CZ20021623A3 - Trifenylalkenové deriváty a jejich pouľití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogen - Google Patents

Trifenylalkenové deriváty a jejich pouľití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogen Download PDF

Info

Publication number
CZ20021623A3
CZ20021623A3 CZ20021623A CZ20021623A CZ20021623A3 CZ 20021623 A3 CZ20021623 A3 CZ 20021623A3 CZ 20021623 A CZ20021623 A CZ 20021623A CZ 20021623 A CZ20021623 A CZ 20021623A CZ 20021623 A3 CZ20021623 A3 CZ 20021623A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
chloro
phenoxy
enyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ20021623A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304738B6 (cs
Inventor
Marja-Liisa Södervall
Arja Kalapudas
Lauri Kangas
Risto Lammintausta
Pirkko Härkönen
Kalervo VÄÄNÄNEN
Original Assignee
Hormos Medical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hormos Medical Corporation filed Critical Hormos Medical Corporation
Publication of CZ20021623A3 publication Critical patent/CZ20021623A3/cs
Publication of CZ304738B6 publication Critical patent/CZ304738B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se zabývá trifenylalkenovými deriváty a jejich použitím jako selektivní modulátory receptorů pro estrogen (ŠERM).
Dosavadní stav techniky
Publikace a další materiály použité v tomto dokumentu sloužící k osvětlení dosavadního stavu techniky a zejména případy, které poskytují další detaily týkající se praxe, jsou zde zahrnuty odkazem.
Estrogeny jsou známy jako ženské pohlavní hormony. Avšak v poslední době byly popsány mnohé tkáňově-specifické vlastnosti pro estrogeny v orgánech, které nejsou klasicky považovány za estrogen senzitivní nebo estrogen responzivní. V průběhu menopauzy sekrece estrogenů dramaticky klesá. V důsledku toho se u starších žen objeví běžné klimakterické symptomy zahrnující návaly horka, pocení, nespavost, deprese, bolesti hlavy, vaginální suchost, kardiovaskulární symptomy, močovou inkontinenci, pocity opuchání, citlivost prsou a únavu. Dlouhodobý nedostatek estrogenů může přivodit kardiovaskulární poruchy a osteoporózu, která zvyšuje riziko zlomenin kostí a hospitalizace, které jsou pro společnost velmi drahé. Estrogeny se stále více používají pro léčení klimakterických symptomů, ale na druhé straně použití estrogenů zvyšuje riziko rakoviny dělohy a prsou (Lobo, 1995). Estrogeny se také ukázaly prospěšné pro prevenci Alzheimerovy choroby (Henderson, 1997) a pro snížení hladiny LDL-cholestorolu a tedy při prevenci kardiovaskulárních onemocnění (Grodstein & Stampfer, 1998). Je potřeba najít nové terapie, které by měly výhody estrogenů, ale bez karcinogenních rizik. Byly vyvinuty selektivní modulátory receptorů pro estrogen (ŠERM), které jsou schopny splnit tyto požadavky (Macgregor & Jordán, 1998). Přesto v současnosti používané ŠERM mají vlastnosti, které jsou daleko od vlastností optimálních. Např. použití raloxifenu je limitováno jeho silnými antiestrogenními vlastnostmi, které způsobují a zhoršují klimakterické symptomy, ačkoli účinky na kosti jsou prospěšné (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Bylo by velice žádoucí vyvinout tkáňově specifické estrogeny, které by mohly být použity u žen při léčení klimakterických symptomů, osteoporózy, Alzheimerovy choroby a/nebo kardiovaskulárních nemocí bez karcinogenních rizik. Nejlepší nové ŠERM by mohly být
podávány mužům na ochranu proti osteoporóze, kardiovaskulárním nemocem a Alzheimervě chorobě, bez estrogenové neočekávané příhody (gynekomastie, snížení libida atd.).
Podstata vynálézu
Jedním cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové selektivní modulátory receptorů pro estrogen.
Dalším cílem předkládaného vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici, zahrnující novou sloučeninu se selektivním modulátorem receptoru pro estrogen, nebo její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl, a to v množství účinném pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku, a dále farmaceuticky přijatelný kompatibilní nosič.
Dalším cílem tohoto vynálezu je poskytnout způsob produkce tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku u jedince, kde je tento účinek žádoucí, což sestává z podávání zmíněné nové sloučeniny selektivních modulátorů receptoru pro estrogen nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli zmíněnému jedinci v množství postačujícím k vytvoření požadovaného účinku.
Proto podle jednoho aspektu se tento vynález zabývá novými sloučeninami selektivních modulátorů receptorů pro estrogen o obecném vzorci:
kde R1 a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou
a) H, halogen, OCH3, OH; nebo
b) / R4 —X—(CH2)— ch2—i/
R5 • · kde X je O, NH nebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a
R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou 1- až 4-uhlíkatý alkyl, H, CH2CSCH nebo -CH2CH2OH; nebo
R4 a R5 tvoří pěti- nebo šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh; nebo
c) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 kde Y je O, NH nebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a R6 je H, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2CI; nebo
d) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-methylsulfamylethoxy, 2-chlorethoxy, 1-ethyl-2-hydroxyethoxy, 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy nebo karboxymethoxy skupina; a
R3 je H, halogen, OH nebo -OCH3; a jejich netoxické farmaceuticky přijatelné soli a estery a jejich směsi, za předpokladu že /R4
a) když R2 je —o—CH2-ch2—-N na fenylu v poloze 4 ^R5 kde R4 a R5
i) jsou stejné, buď methyl nebo ethyl; nebo ii) tvoří pětičlenný kruh obsahující N; potom R1 a R3 nemohou být současně H; a /R4
b) když R2 je —O-CH2-ch2—N na fenylu v poloze 4,
R5 kde R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou methyl nebo H; nebo když R2 je -O-CH2CH2-OH nebo -O-CH2COOH na fenylu v poloze 4, potom R1 a R3 nemohou být současně H nebo OH na fenylu v poloze 4; a jestliže R1 je OH na fenylu v poloze 4, pak R3 nemůže být H.
Podle dalšího aspektu se tento vynález zabývá farmaceutickou kompozicí, obsahující množství účinné pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku nové sloučeniny selektivního modulátoru receptorů pro estrogen nebo jejích netoxických farmaceuticky přijatelných solí a nosičů, které jsou pro ně farmaceuticky kompatibilní přijatelné.
• · • ·
Podle dalšího aspektu se tento vynález zabývá způsobem produkce tkáňově specifického a/nebo antiestrogenního účinku u jedince, kde je tento účinek žádoucí, což sestává z podávání zmíněné nové sloučeniny selektivních modulátorů receptoru pro estrogen nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli zmíněnému jedinci v množství postačujícím k vytvoření požadovaného účinku.
Tento vynález se týká použití nových selektivních modulátorů receptoru pro estrogen (ŠERM) a jejich farmaceutických přípravků pro muže a ženy pro léčení degenerativních chorob a symptomů způsobených nedostatkem estrogenu. Normálně se ŠERM v kostech a kardiovaskulárním systému chovají jako estrogeny, avšak v prsní tkáni jsou antiestrogenní. ŠERM mohou mít agonistický a antagonistický účinek také na další tkáně. V závislosti na chemické struktuře a hormonálních vlastnostech mohou být některé sloučeniny zvláště vhodné u starších žen pro prevenci osteoporózy, zatímco jiné (které nejsou feminizujícími estrogeny) mohou být také použity u mužů pro prevenci osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a Alzheimerovy choroby. Některé sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení klimakterických symptomů u žen v menopauze. Je běžnou vlastností těchto popisovaných nových sloučenin, že jsou v prsní žláze antiestrogenní a inhibují bujení rakovinových buněk v prsu. Jsou také slabými estrogeny v děloze a nevyvolávají rakoviny dělohy, tak jako dobře známý ŠERM tamoxifen, který má takové vedlejší účinky.
Nové ŠERM tohoto vynálezu tedy vykazují tkáňově specifický estrogenní a/nebo antiestrogenní účinek in vitro a in vivo a jsou užitečné při prevenci a léčení osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a Alzheimerovy chroby u mužů a žen, stejně tak jako při léčení klimakterických symptomů a rakoviny prsu u žen.
Sloučeniny o obecném vzorci (I) mohou být připraveny procesem, který zahrnuje reakci sloučeniny o obecném vzorci (Π)
R7
R8 kde R7 je stejné jako R1 nebo R2, jak je definováno výše, nebo je takováto chráněná skupina, R3'je R3, jak je definováno výše, nebo chráněný OH, R8 je benzyl nebo tetrahydropyranyl, s organokovovou sloučeninou o obecném vzorci /A-m (ΠΙ)
R9 ^==/
44 • · · 4
4 4 • 44 • · 4 4 4 4 kde R9 je H, R1 nebo R2 jsou definovány výše nebo to je chráněná výše uvedená skupina a M je -Mg-halogen nebo Li, za poskytnutí sloučeniny o obecném vzorci
kde R3', R7, R8 a R9 jsou definovány výše. R8 je tetrahydropyranyl, když R7 nebo R9 je -X-(CH2)nCH2-OR6, kde X a n jsou definovány v (I). Sloučenina (IV) je dehydratována vhodným kyselým katalyzátorem, výhodně acetanhydrid/acetylchloridem za poskytnutí derivátu trifenylethylenu o obecném vzorci
kde R8 je H nebo benzyl, R7’ a R9 jsou R1 a R2 nebo benzyl chráněný OH nebo benzyl chráněný -XCH2CH2OR6. Možné ochranné tetrahydropyranylové sku0 «0 00 0·*0 00 ·· 0000 009 000·
000 00000 00 9
000 00 09 909 00 0000 piny v R3, R7, R8 a R9 jsou v tomto procesu odstraněny za poskytnutí radikálů R3, R7, Rs a Rg.
Odstranění možné benzylové skupiny R8' může být provedeno reakcí se Zn a acetylchloridem v toluenu za poskytnutí trifenylbutenolu o obecném vzorci
(VI)
Hydroxy sloučenina (VI) může být převedena na odpovídající chlorid reakcí s thionylchloridem nebo s trifenylfosfin-tetrachlormethanem v organickém rozpouštědle za poskytnutí sloučeniny o obecném vzorci
Nárokované sloučeniny (I) jsou připraveny ze sloučenin o obecném vzorci (VII), kde R7' a/nebo Rg' jsou benzylem chráněné -XCH2CH2OR6 reakcí se Zn a acetylchloridem v organickém rozpouštědle nebo katalytickou hydrogenací.
Dalším procesem pro přípravu sloučenin o obecném vzorci (IV) je hydroaluminační reakce na styrenovém derivátu o obecném vzorci \
R3
( VIII)
R10 ·« ···· > · · • · · 4 · kde R10 je -CHO, -CH2OH, -COOH nebo odpovídající ester a R3 je definován výše s benzofenonovým derivátem o obecném vzorci o
R7
R9 (IX)
Ještě další proces přípravy sloučenin vynálezu zahrnuje o-alkylaci sloučeniny o obecném vzorci (V), kde R? a/nebo Rg' je OH s alkylhalogenidovým derivátem o obecném vzorci
R11-(CH2)m-halogen (X) kde m je celé číslo od 1 do 5 a R11 je halogen, _nebo ^R5
-OR6', kde R6 je R6 nebo chráněný R6, nebo -COOR za poskytnutí sloučeniny o obecném vzorci
(xi)
Sloučenina o obecném vzorci (XI), kde R11 je halogen reaguje s aminem o obecném vzorci _n'/R4 za poskytnutí sloučeniny o obecném vzorci • 9« 99 9999 99 99 • 999 9·· · · 9 9 • 9 9 · 9 9 9 9 ·· 9
999 99 99 9«· ·· 9··9
(XII)
Ještě další proces přípravy sloučenin o obecném vzorci (VII) zahrnuje McMurryho reakci benzofenonového derivátu o obecném vzorci r;
(XIII) kde R7 θ R9 jsou definovány výše, s 3-chlorpropiofenonovým derivátem o obecném vzorci
R3
Cl (XIV) kde R3 je definováno výše.
Nárokovaná sloučenina o obecném vzorci (I), kde R1 nebo R2 je 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy skupina, může být připravena reakcí sloučeniny o obecném vzorci (XI), kde m je 1 a R11 je -COOR, s ethylmagnesiumbromidem.
Nárokovaná sloučenina o obecném vzorci (I), kde R1 nebo R2 je 1-ethyl-2-hydroxyethoxy skupina, může být připravena o-alkylací sloučeniny o obecném vzorci (V), kde R7' nebo Rg' je OH s ethyl-a-brombutyrátem a redukcí vytvořeného esteru pomocí lithiumaluminiumhydridu.
fr· frfrfr· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · • · · · * · ·· ··* ·« ····
Experimentální část
Metody
Hodnocení estrogenních a antiestrogenních vlastností sloučenin při růstových experimentech buněk MCF-7 in vitro
Lidské rakovinné buňky prsu, citlivé na estrogen, MCF-7 (McGrath klon), se uchovávají na mediu RPMI-1640, vyživované 10% plodovým telecím sérem, 2 mM L-glutaminem, 10 μρ^Ι insulinem a 10 μ9^Ι gentamicinem. Buňky rostou jako jednovrstvé kultury v 75 cm2 plastové baňce s tkáňovou kulturou (Nunc, Roskilde, Dánsko) ve 25 ml media při 37 °C, v atmosféře 95 % vzduchu, 5 % CO2 a přeočkovávají se dvakrát za týden.
Pro experimenty týkající se hormonálního a antihormonálního léčení se buňky v exponenciální růstové fázi předkultivují jeden den za nepřítomnosti estradiolu. Buňky se zaočkují v hustotě 3,5x103 buněk/jamku na 96-jamkových mikrotitračních destičkách (Nunclon, Roskilde, Dánsko) a inkubují se 24 hodin při 37 °C, 95 % vzduchu, 5 % CO2, medium RPMI-1640 (L-glutamin a gentamicin, jak je uvedeno výše), s 5 % odstředěného plodového telecího séra (odstředěno dvakrát přes dextranem potažené aktivní uhlí pro odstranění steroidů) a bez fenolové červeně. Po inkubační době se medium odstraní. Expozice studovaným léčivům se začne ihned po přidání čerstvého média s 5 % odstředěného séra. Polovina buněk roste s estradiolem, druhá polovina bez estradiolu. Přidají se studované sloučeniny (rozpuštěné v ethanolu o koncentraci 0,01 M a vhodně zředěné růstovým médiem). Výsledné koncentrace sloučenin jsou 1, 10 a 100 nM a 1 a 10 μΜ. Buňky se inkubují čtyři dny.
Množství živých buněk se změřilo po 4 dnech luminometrem založeném na měření množství ATP a reakci luciferázy, jak popsal Kangas a kol., 1984. Tento způsob dovoluje vyhodnocovat estrogenicitu na základě schopnosti sloučenin stimulovat růst estrogen-dependentních buněk za nepřítomnosti estradiolu. Estrogenicita se stanovuje pomocí porovnání maximálního růstového stimulu (při jakékoli koncentraci) studované sloučeniny jako procento růstového stimulu vyvolaného estradiolem (100% stimul). V těchto studiích se antagonismus stanovuje při koncentracích od 1 pmol/l jako procenta teoreticky úplného (100%) antagonismu, což by znamenalo • 44 ·· 4*44 44 44 • 444 444 4444
444 44444 44 4
444 4 444 4 4
444 44 4 444
444 44 44 444 44 4444 úplnou inhibici estradiolového stimulu. Při vysokých koncentracích mohou molekuly vykazovat také toxicitu. Toxicita se stanovuje jako frakce mrtvých buněk (tj. 100 % znamená, že všechny buňky zemřely během expozice). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Stanovení estrogenicity a antiestrogenicity in vivo
Estrogenní a antiestrogenní účinek se vyhodnocoval klasickou metodou na nedospělé myší nebo na krysí děloze (Terenius, 1971). Zvířata stará 18 dní byla vystavena působení zkoumaných sloučenin po dobu 3 dnů. Na čtvrtý den byla zvířata udušena CO2 a zaznamenala se váha těla a dělohy. Estrogeny zvětšily velikost a váhu dělohy (uterotropický účinek), zatímco antiestrogeny tento efekt inhibují. Sloučeniny byly proto podávány samotné a s estradiolem, za účelem vyhodnotit jak agonistický, tak i antagonistický účinek. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3, oba jako procenta estrogenové stimulace (100 %) a jako inhibice estrogenového efektu (úplná inhibice je 100%). Hodnoty jsou udány ve dvou dávkových hladinách, dolní, tj.
3-5 mg/kg, a horní, tj. 10-50 mg/kg. Estrogenová aktivita může být také stanovena po 4 týdnech léčení krys s odejmutými vaječníky na základě velikosti dělohy. Tato analýza byla provedena na vybraných molekulách, jak je ukázáno v tabulce 4.
Stanovení účinku na cholesterol a na kosti
Sloučeniny byly podávány p.o. samicím krys denně 4 až 5 týdnů. Na konci byl odebrán vzorek krve. Sérum se oddělilo centrifugací a zmrazilo do analýzy pro určení celkového obsahu cholesterolu. Vzorky kostí se odebraly z páteře a kosti holenní. Fyzická pevnost kostí se studovala jak je popsáno od Peng et al, 1994. Stanovení z kostí zahrnuje:
Hmotnost popela epifýz tibie
Konec z jedné kosti holenní se opatrně připraví a spálí. Vzorky se spálí pro odstranění vody a organického materiálu. Hmotnost popela se vztahuje na minerální obsah kosti. Navíc se vzorky kostí odebírají pro studium histomorfometrie. V některých případech se stavba kosti studuje vstříknutím tetracyklinu (50 mg/kg i.p. 10 dní před pitvou) a kalceinu (20 mg/kg i.p. 3 dny před pitvou). Metoda je založena na trvalém navázání tetracyklinu na rostoucí kost a jeho detekci pomocí fluorescence (Peng et al, 1994).
• ·· 0· 0000 00 00 0* 00 000 0000
000 00000 ·0 0
000 0 000 0 0 000 00 0 0 0 0
000 00 00 000 00 0000
Mechanické zkoušení kostí
Mechanické zkoušení kostí se provádí strojem ke zkoušení materiálů, vyrobeným interně na Univerzitě v Oulu (Technical Services Department of the Medical Faculty). Zkušební stroj je založen na principu ramen páky. Jeden konec ocelového ramene je upevněn. Tlaková tyč a hnací motor jsou připojeny na rameno páky s poměrem momentů 12,5 cm/50 cm = Jako hnací motor se používá lineární pohon (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Švýcarsko) pro docílení konstantního vertikálního pohybu (0,62 cm/s). Výměnná kompresní hlavice je nasazena na tlakovou tyč pro různé testy přenosu tlakové síly na vzorek a pohybuje se konstantní rychlostí 0,155 mm/s až do maximální zátěže 1200 N. Tlaková tyč se řídí pomocí axiálního kuličkového ložiska, aby pohyb zůstal vertikální. Tlaková síla se měří pomocí teplotně kompenzovaného snímače tlaku, který je připojen na stacionární část kompresního stupně. Měřící elektronika obsahuje kalibraci a nastavení snímače.
Síla femorálního krčku
Maximální zatížení femorálního krčku se měří pomocí zkoušky ohybu. Kost podepírá tlustá polymethylmethakrylátová destička, do které se vyvrtá několik děr o různé velikosti. Na jedné straně každé díry se vyryje drážka pro třetí trochantér stehenní kosti. Stehenní kost se uřízne přesně mezi středem a dolní třetinou diafýzy. Kost se vloží kolmo a pevně do vhodné díry na podložku. Menší trochantér každé kosti se dotýká povrchu destičky. Tento postup umožňuje rychlou a stabilní fixaci kosti bez použití dalších upevňovacích materiálů. Konkávní kompresní hlavice o průměru 2,5 mm se vyrobila z hliníku. Komplex femorální hlavice a krčku se testuje až do poškození zatížením hlavice silou rovnoběžnou k diafýze.
Stanovení protinádorové aktivity in vivo
Protinádorová aktivita se stanovila pomocí modelu DMBA (dimethylbenz[a]anthracen). Jediná perorální dávka DMBA (12 mg) inicializuje karcinogenezi prsní žlázy. Nové sloučeniny se podávají po dobu 5 týdnů, kdy se objeví zřetelné nádory. Jednou týdně se pečlivě sleduje velikost nádorů a počet nových nádorů až do ukončení testu. Model detailně popsal Kangas et al, 1986. Růst nádorů se měří jednou za týden. Všechny nádory byly roztříděny podle svých růstových vlastností na progresivní, stabilní a ustupující. Samostatně se počítají zaniklé nádory. Jako progresivní nádory se počítaly ty, jejichž objem se zvětšil více než 8krát po dobu dáv12 • φ* φφ φ«φφ ·* φφ
ΦΦΦΦ φφφ ««φφ φφφ φφφφφ φφ φ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ kování 5 týdnů, a jako ustupující se počítaly ty, u kterých klesl původní objem na čtvrtinu nebo méně. Pokud se objem nádoru změnil méně nebo zůstal nezměněný, nádory se berou jako stabilní.
Výsledky
Celkově 46 sloučenin se vyhodnotilo způsoby, které jsou popsány výše. Tyto sloučeniny jsou očíslovány a uvedeny v seznamu příkladných sloučenin v tabulce I. Tabulka 1 Referenční čísla a jména příkladných sloučenin.
Č. Sloučenina (E)-(2-{4-[4-Chlor-1 -(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (Z)-(2-{4-[4-Chlor-1 -(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (Z)-(2-{4-[4-Chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-4-Chlor-1 -[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-1,2-bis(4-chlorfenyl)-but-1 -en (Z)-4-Chlor-1 -[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-1,2-bis(4-chlorfenyl)-but-1 -en (E)-2-{4-[4-Chlor-2-fenyl-1 -(4-fluorofenyl)but-1 -enyl)fenoxy}ethanol (E)-2-{4-[4-Chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1 -enyl)fenoxy}ethanol (E)-3-{4-[4-Chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenyl-but-1 -enyl)fenoxy}propan-1,2-diol (Z)-4-Chlor-1 -[4-(2-methylsulfanyl-ethoxy)fenyl]-1,2-d ifeny I but-1 -en (E)-{4-[4-Chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1 -enyl]fenoxy}octová kyselina (Z)-{4-[4-Chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1 -enyl]fenoxy}octová kyselina (E)-1-(4-{2-[(2-Chlorethoxy]ethoxy}fenyl)-4-chlor-1-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1-en (E)-1 -(4-{2-[(2-Chlorethoxy]ethoxy}fenyl)-4-chlor-1 -(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-1 -en
2-(4-{4-Chlor-1 -[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylbut-1 -enyl}fenoxy}-1 -ethanol (E)-2-{4-[4-Chlor-2-fenyl-1 -(4-chlorfenyl)but-1 -enyl]fenoxy}ethanol (Z)-2-[3-(4-Chlor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoxy]ethanol (Z)-2-{2-[4-(4-Chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]ethoxy}ethanol (Z)-3-[4-(4-Chlor-1,2-d ifenyl-but-1 -enyl)fenoxy]propan-1,2-diol (Z)-1-{2-[4-(4-Chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]ethyl}-1 H-imidazole (Z)-2-({2-[4-(4-Chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]ethyl}methylamino)ethanol (Z)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (Z)-(2- {4-[4-Chlor-2-(4-fluorofenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin
• »* «9 9 9 ·»·» 9 ··* • 9 99 9 ♦ • 9 C 9
• 1 9 9 · 9 • 9
• 9 • « 9 9 9 9 9
• 99 99 9 · 9 <9 ··»·
(Z)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-1 -(4-methoxyfenyl)but-1 -enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (Z)-1 -(2-{4-[4-Chlor-2-(3-methoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidine (E)-1 -(2-{4-[4-Chlor-2-(3-methoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl)fenoxy}ethyl)piperidine (Z)-1 -{2-{4-[4-Chlor-2-(2-methoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidine (E)-1 -(2-{4-[4-Chlor-2-(2-methoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidine (Z)-1 -[4-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)fenyl]-1,2-difenyl-4-chlor-but-1 -en (Z)-{2-[3-(4-Chlor-1,2-d ifenyl but-1 -enyl)fenoxy)ethyl}dimethylamin (E)-3-{4-Chlor-1 -[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyljfenol (Z)-3-(4-(4-Chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]propan-1 -ol (Z)-2-[4-(4-Chlor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)-fenylsulfanyl]ethanol (Z)-2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)but-1-enyl]fenoxy}ethanol (Z)-1 -{2-{4-[4-Chlor-2-(2-chlorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidine (E)-3-{4-Chlor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-ethoxy)fenyl)-2-fenyl-but-1 -enyljfenol (Z)-3-{4-Chlor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-ethoxy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyljfenol (Z)-2-[4-(4-Chlor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenylamino]ethanol (Z)-4-{1-(2-Chlorethyl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylvinyl}fenol (E)-4-{1-(2-Chlorethyl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylvinyl]fenol (Z)-{2-[4-(4-Chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]ethyl}methylprop-2-ynylamin (Z)-3-[4-(4-Chlor-1,2-d ifenyl but-1 -enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol (Z)-2-[4-(4-Chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]butan-1 -ol
N-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenyl]-N',N'-dimethylethan-1,2-diamin
Struktury příkladných sloučenin jsou shrnuty následovně:
• · · ·
Sloučeniny s dimethylaminoethoxy koncem
R1 R3 Č.
4-F H 1 a2
4-CI H 3
4-CI 4-CI 4 a 5
H 4-CI 23 a 24
H 4-F 25
4-OCHs 4-CI 26 a 27
č. 32
č. 33 • ·· ··· · · · ·· • · · · ···· • · · · · · ·· · ···· ···· ·
č. 47
Sloučeniny s dimethylaminoethoxy koncem
R1 R3 R Č.
H H CH2CH2imidazolyl 21
H H CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH 22
H 3-OCHs CH2CH2piperidinyl 28 a 29
H 4-OCH3 CH2CH2piperidinyl 30 a 31
H 2-CI CH2CH2piperidinyl 38
3-OH H CH2CH2imidazolyl 39 a 40
H H CH2CH2N(CH3)CH2C CH 44
• 0 0 «
0 0
Alkoholy
Cl
R1 R3 R č.
4-CI 4-CI CH2CH2CI 6a7
4-CI H CH2CH(OH)CH2OH 10
H H ch2ch2sch3 11
4-CI H ch2chooh 12 a 13
4-CI H ch2ch2och2ch2ci 14
4-F H ch2ch2och2ch2ci 15
H H ch2ch2och2ch2oh 19
H H CH2CH(OH)CH2OH 20
H H ch2ch2ch2oh 35
H H CHC(OH)(CH2CH3)2 45
H H CH(CH2CH3)CH2OH 46
Cl • · 9 9* 9 · 9 · 99 99
9·· · · · 9 · · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
Estrogenní a antiestrogenní, stejně tak jako cytotoxické účinky různých sloučenin in vitro jsou uvedeny v tabulce 2. Je zřejmé, že spektrum hormonální aktivity sloučenin je různé, a proto dává možnost použití těchto sloučenin za různých klinických podmínek.
Sloučeniny s nízkou hormonální aktivitou, které účinně zabíjí MCF-7 buňky (lidské buňky rakoviny prsu) při nejvyšších zkoumaných koncentracích (10 μΜ), by mohly být s výhodou použity na léčbu rakoviny prsu. Takovéto sloučeniny jsou, mimo jiné, sloučeniny č. 1,3, 16, 19, 26, 27, 39 a 40 (tabulka 2). Tyto a několik jiných sloučenin jsou méně účinnými estrogeny a antiestrogeny, než dobře známé léky na rakovinu prsu tamoxifen a toremifen (tabulka 3). Obzvláště sloučenina č. 19 je ve středu zájmu, protože je to účinnější protirakovinový lék in vivo v DMBA-indukovaném modelu nádoru prsu krysy, dokonce již při velmi nízkých dávkách, než klinicky používaný tamoxifen a toremifen (tabulka 6).
Sloučeniny se slabým estrogenním a žádným antiestrogenním účinkem by mohly být obzvláště vhodné pro prevenci a léčení osteoporézy a klimakterických symptomů. Takovými sloučeninami jsou (mezi jinými) sloučeniny č. 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 a 44 (tabulky 2,3 a 4).
Sloučeniny, které snižují cholesterol, by mohly být užitečné jako kardiovaskulární léky. U žen může být určitá estrogenicita pro takové sloučeniny povolena, ale sloučeniny, které nejsou estrogeny, nebo jen velmi slabé estrogeny a snižují cholesterol, by se mohly také použít u mužů pro prevenci a léčení kardiovaskulárních chorob. Mezi takové sloučeniny patří (mezi jinými) sloučeniny č. 3, 19, 20 (také pro muže) a 33 (pro ženy) (tabulka 4). Očekává se, že tytéž sloučeniny jsou také užitečné při léčení nebo prevenci Alzheimerovy choroby. U léčby Alzheimerovy choroby by měl být cytotoxický účinek slabý, jako například u sloučeniny č. 33 (tabulka 2). Je třeba poznamenat, že sloučenina č. 19 nevykazuje žádný estrogenní účinek na hmotnost prostaty při dávkách, které jsou účinné při DMBA-indukovaném modelu nádoru prsu (tabulky 6 a 7). Proto by měla pro muže velký užitek a kromě toho by mohla mít užitek při léčení rakoviny prostaty.
Hormonální profil těchto sloučenin může být v některých případech různý in vítro a in vivo, například sloučenina č. 1 nemá žádný estrogenní účinek in vitro (tabulka 2), ale je slabě estrogenní in vivo (tabulka 3). Proto by se měly výše uvedené příklady chápat jako příklady užitečnosti při různých stavech. Neměly by se brát jako omezení jejich možného využití při různých klinických indikacích.
Tabulka 2 Estrogenní, antiestrogenní a cytotoxické účinky studovaných sloučenin v buňkách MCF-7. Detaily stanovení jsou dány v textu. Maximální estrogenní agonismus za absence estradiolu se vypočítal v procentech estradiol-stimulu (100%). Antiestrogenní vlastnost se vyhodnotila při koncentraci 1 pmol/l, přičemž teoretický úplný antagonismus se považoval za 100 procent. Toxicita při koncentraci 10 μίτιοΙ/Ι se vyhodnotila jako frakce mrtvých buněk v porovnání s kontrolním vzorkem (tj. 100 znamená, že všechny buňky jsou mrtvé). Pro porovnání se použily známé antiestrogeny.
Sloučenina bez estradiolu (E2) s estradiolem (E2)
č. Maximální agonismus (% z E2) maximální úmrtnost buněk (% frakce mrtvých buněk) Antagonismus při 1 μΜ (% celkového antagonismu) maximální úmrtnost buněk (% frakce mrtvých buněk)
1 1 100 8 100
2 100 32 29 100
3 1 100 1 94
4 10 90 10 100
5 11 100 31 100
6 0 47 16 40
8 31 2 92 52
9 14 45 9 62
10 34 7 0 35
11 14 26 0 55
14 12 10 27 57
15 74 82 5 9
16 22 90 23 96
17 0 44 17 38
18 30 10 1 40
19 14 14 21 50
20 8 5 25 60
21 5 80 0 91
22 1 15 12 41
23 14 89 5 93
24 46 89 4 98
25 17 42 6 27
26 0 97 11 98
27 0 99 5 100
28 3 86 18 92
30 5 91 4 92
32 11 86 0 90
33 20 0 58 80
34 0 0 0 0
35 45 50 14 50
36 8 17 13 37
37 4 39 0 41
38 0 99 68 100
39 0 68 17 78
40 0 63 3 46
41 54 0 10 47
42 9 23 13 54
43 78 80 6 22
44 24 78 8 95
45 15 6 3 19
46 18 15 23 51
Tamoxifen 31 100 43 100
Toremifen 37 100 44 100
FC-1271a 23 50 21 80
ICI 164,384 9 100 100 100
Tabulka 3 Uterotropní (například estrogenní) a estrogen antagonistické účinky studovaných sloučenin při třídenní uterotropní zkoušce na nedospělých samičích krysách. Estrogenní účinek se vyhodnotí jako procenta maximálního, estrogenem indukovaného působení. Antiestrogenní účinek je uveden jako procenta teoretické kompletní inhibice estrogenového působení (100 %).
Sloučenina Č. dávka Uterotropní účinek (% estradiolu) bez estradiolu Estrogenní antagonismus (% inhibice estradiolu) s estradiolem
3-5 mg/kg l 10-50 mg/kg 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg
1 42 74 26 31
3 44 54 65 38
19 13 37 10 44
20 33 62 5 20
20 48 72 26 39
21 26 39 10 20
35 43 66 35 32
36 14 29 0 5
38 73 72 0 12
39 9 19 50 70
40 13 9 45 54
44 55 75 bez dávky 42
45 43 62 30 30
46 77 100 0 0
Tamoxifen 44 51 51 58
Toremifen 26 44 45 58
Raloxifen 11 13 90 92
Velikost dělohy krys zbavených vaječníků po 4 týdnech léčení novými sloučeninami (perorální denní dávky dané v mg/kg). Slepě operované, estradiolem léčené a raloxifenem léčené krysy zbavené vaječníků sloužily pro porovnání.
Skupina velikost dělohy (g)
Slepě operované 0,497 ±0,103
Zbavené vaječníků 0,099 ±0,016
č. 3 3,0 mg/kg 0,140 ±0,006
č. 19 1,0 mg/kg 0,192 ±0,029
č. 19 5,0 mg/kg 0,221 ± 0,023
č. 20 1,0 mg/kg 0,133 ±0,032
Raloxifen 3,0 mg/kg 0,141 ±0,021
FC-1271a 5 mg/kg 0,411 ±0,042
» • 9 ·· 9999 99 ··
• · · • • • • 9 • • ·
• · • • • 9 9 · 9 • •
• · • · • • 9 9 9 • •
• · · • · • · • · · 9 9 • · · 9
Tabulka 4 Účinek sloučenin č. 3, 19 a 20 na hladinu krysího sérového cholesterolu u krys zbavených vaječníků (OVX) po 4 týdnech podávání dávek. Jedné skupině se podával estradiol pro porovnání. Výsledky ukazují, že zbavení vaječníků způsobuje nárůst hladiny cholesterolu. Estradiol a sloučeniny č. 3, 19 a 20 mohou předejít tomuto vzrůstu i při velmi malých dávkách a snížit hladinu cholesterolu pod hladinu slepě operovaných krys. V každé skupině bylo 8 zvířat.
Skupina hladina cholesterolu (mmol/l) v séru
Slepě operovaná krysa 3,8 ± 0,4
OVX krysa 4,6 ±0,7
OVX krysa + estradiol 3 pg/kg 4,0 ± 0,4
OVX krysa + č. 3 3 mg/kg 3,1 ±0,4
OVX krysa + č. 19 0,3 mg/kg 3,6 ± 0,4
OVX krysa + č. 19 10 mg/kg 3,9 ±0,6
OVX krysa + č. 20 1 mg/kg 3,3 ± 0,6
OVX krysa + č. 20 5 mg/kg 2,3 ± 0,4
Tabulka 5 Účinek sloučenin č. 3, 19 a 20 na kosti krys zbavených vaječníků po 4 týdnech podávání dávek. Krysy byly zbaveny vaječníků (srovnávací krysy byly operovány slepě). Sloučeniny se podávaly po dobu 4 týdnů v uvedených dávkách (mg/kg) p.o., počínaje 1 týden po odnětí vaječníků. Epifýzy tibie a krček femuru se připravily pro vyhodnocení kvality kosti.
Skupina a dávka (mg/kg) hmotnost popela (mg) epifýz tibie maximální zátěž (N) na krček femuru
Slepě (n=10) 34,0 ± 2,9 86,7 ± 10,4*
operovaná krysa OVX (n=10) 32,2 ± 2,8 68,4 ± 8,5
č. 3 3,0 mg/kg (n=22) 36,0 ± 3,4* 92,5± 11,1*
č. 19 1,0 mg/kg (n=10) 34,8 ± 1,3* 81,6 ±7,9*
č. 19 5,0 mg/kg (n=10) 34,9 ± 1,9* 85,7 ± 17,0*
č. 20 3,0 mg/kg (n=20) 35,0 ± 3,2 81,7 ± 15,2*
Raloxifen 3,0 mg/kg (n=10) 34,9 ± 3,5 84,2 ± 18,4*
*udává statisticky významný (p<0,05) rozdíl od zvířat s odejmutými vaječníky
Tabulka 6 Protinádorový účinek sloučeniny č. 19 na DMBA-indukovanou rakovinu prsu krysy. Sloučenina č. 19 se podávala p.o. denně po dobu 5 týdnů v uvedených dávkách. Nádory se klasifikovaly jako rostoucí, stabilní, ustupující a zaniklé, jak je popsáno v textu. Počet nádorů v každé skupině se spočítal a vypočítala se procenta z celkového počtu nádorů. V každé skupině bylo 7 zvířat. Sloučenina č. 19 neměla vliv na tělesnou hmotnost zvířat v porovnání se srovnávanými zvířaty.
999·
9 9 • 9 9 9 9
9 9
9 9
99
9 9 9
Skupina Rostoucí Stabilní Ustupující Zaniklé
Srovnávací 82 % 18% 0% 0%
vzorek
Č. 19 3 mg/kg 20% 20% 40% 20%
Č. 19 15 mg/kg 14% 14% 57% 14%
Tamoxifen 3 mg/kg 36% 56% 8% 0%
Toremifen 3 mg/kg 31 % 51 % 11 % 10%
Tabulka 7: Účinek sloučeniny č. 19 na hmotnost prostaty u nedotčených a kastrovaných samčích krys po 4 týdnech denní léčby se dvěma různými dávkami. Kastrace významně snížila hmotnost prostaty a o estrogenech se ví, že dělají to samé. Sloučenina č. 19 nemá estrogenní účinek při dávce o velikosti 0,5 mg/kg a je slabě estrogenní při dávce 5,0 mg/kg. Stojí za povšimnutí, že tato sloučenina má silné protinádorové působení v DMBA-indukovaném modelu rakoviny prsu při dávkování 0,5 mg/kg (tabulka 6).
Skupina hmotnost prostaty (mg) průměr a směrodatná odchylka
Srovnávací vzorek 2,60 ± 0,77
Kastrované krysy 0,59 ± 0,07
Č. 19 0,5 mg/kg 2,66 ±0,21
Č. 19 5,0 mg/kg 1,58 ±0,50
Č. 19 0,5 mg/kg kastrovaným krysám 0,59 ± 0,07
Č. 19 5,0 mg/kg kastrovaným krysám 0,62 ± 0,07
Pro účely tohoto vynálezu lze podávat nové ŠERM nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli různými způsoby. Mezi vhodné formy podávání patří například orální formulace, parenterální injekce včetně intravenózních, intramuskulárních, intradermálních a subkutánních injekcí; a transdermální nebo rektální formulace. Mezi vhodné orální formulace patří např. konvenční tablety nebo tablety s pomalým uvolňováním nebo želatinové tobolky.
Požadované dávkování nových ŠERM může záviset na konkrétním léčeném stavu, vážnosti stavu, trvání léčby, způsobu podávání a na specifických sloučeninách, které se použijí. Pro dospělého člověka je denní dávka 5-200 mg, výhodně 20100 mg. ŠERM lze podávat ve formě tablet nebo jiných formulací, jako jsou samotné želatinové kapsle nebo ve směsi s jinými, klinicky přijatelnými neaktivními ingrediencemi, které se používají ve farmaceutickém průmyslu.
* 99 99 ···· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 · ······ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 9999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) o-alkylace 4-hvdroxybenzofenonových derivátů
Za podmínek katalýzy fázového přenosu (PTC) í4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenyl]-(4-fluorofenvl)methanon
4-hydroxybenzofenon (28,1 g, 0,13 mol) se rozpustí v toluenu (140 ml). Přidá se tetrabutylamonium-bromid (TBABr) (2,1 g). Při 50 až 55 °C se přidá vodný 48% hydroxid sodný (140 ml). Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se 2-chlorethyldimethylaminhydrochlorid (celkově 20,0 g, 0,14 mol) po malých částech a reakční směs se míchá při 97 až 100 °C po dobu 3 hodin. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Výtěžek 33,0 g, 88 %. Produkt se použije v dalším kroku bez dalšího přečištění.
1H NMR (CDCI3): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,27-7,83 (m, 4H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
(4-chlorfenyl)-f4-(dimethvlaminoethoxv)fenvl1methanon 1H NMR (CDCI3): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H) [4-(2-benzvloxvethoxy)fenvn-(4-fluorfenvl)methanon 1H NMR (CDCI3): 3,87 (dist. t, 2H), 4,24 (dist. t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H),
7,15 (t, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,76-7,83 (m, 4H) [4-(2-benzvloxyethoxv)fenvn-(4-chlorfenvl)methanon 1H NMR (CDCI3): 3,86 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Při kyselé katalýze (4-chlorfenvl)-í4-(tetrahvdropyranvloxy)fenvl1methanon
4-chlor-4’-hydroxybenzofenon (50 g, 0,215 mol) se rozpustí v dichlormethanu (400 ml). K roztoku se přidá 3,4-dihydro-2H-pyran (21,7 g, 0,257 mol) a katalytické
»· ···· ·· ·* * · · · · · · ····· · · · ··· · · · · · • · · · · · ·· ·«· ·· ···· množství p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc. K reakční směsi se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a míchá se 15 minut. Organická vrstva se oddělí a dvakrát promyje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 68,6 g.
1H NMR (CDCb): 1,52-2,20 (m, 6H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,8-3,94 (m, 1H), 5,55,6 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78(d, 2H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučenina: Bis[4-(tetrahvdropvranvloxv)fenyl1methanon 1H NMR (CDCÍ3): 1,55-2,20 (m, 12H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,55,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d, 4H)
Při NaH jako báze (4-chlorfenvl)-[4-(2,2-dimethvl-F1,31dioxolan-4-vl-methoxv)fenyl1methanon
Hydrid sodný (3,4 g, 0,072 mol) v oleji se promyje heptanem a smíchá s dimethylformamidem (DMF) (120 ml). Po kapkách se k roztoku přidá 4-chlor-4’-hydroxybenzofenon (12 g, 0,052 mol) v DMF a reakční směs se míchá hodinu při teplotě místnosti. Potom se během hodiny k roztoku po kapkách přidá 2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethylester toluen-4-sulionové kyseliny (17,7 g, 0,0618 mol, připravený z S-1,2-o-isopropylglycerolu a p-toluensulfonylchloridu) v DMF. Směs se zahřeje na 60 °C a míchá se při teplotě místnosti dva dny. K reakční směsi se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml) a roztok se třikrát extrahuje toluenem (60 ml). Toluenové vrstvy se spojí a dvakrát promyjí vodou (60 ml), vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se nechá vykrystalizovat z methanolu. Výtěžek 13,7 g, 76,7 %.
1H NMR (CDCÍ3): 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,90-4,24 (m, 4H), 4,52 (kvintet,
1H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H ), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)
b) Hydroaluminační reakce benzofenonových derivátů s aldehydem kyseliny skořicové nebo methyl-cinnamátem
1-r4-(2-N,N-dimethvlaminoethoxv)fenvíl-1-(4-fluorfenvl)-2-fenylbutan-1,4-diol
Lithiumaluminiumhydrid (2,6 g, 0,068 mol) se přidá k bezvodému tetrahydrofuranu (120 ml) pod dusíkovou atmosférou. Přidá se aldehyd kyseliny skořicové • ·» ·· · 9 9 · • · · · · « · · » · · • · · · · ··· ·· ·· ·· » · · · · ··· · · ·' • · « · · • 9 · ·
999 99 99·9 ·· 9999 (13,8 g, 0,1 mol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) při 24 až 28 °C. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Při 50 až 55 °C se přidá [4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-(4-fluorfenyl)methanon (29,6 g, 0,103 mol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 3 hodin. Většina tetrahydrofuranu se odpaří. Přidá se toluen (300 ml), 48% vodný roztok hydroxidu sodného (118 ml) a voda (30 ml). Směs se refluxuje po dobu 10 minut a vodná vrstva se za tepla oddělí. Opakuje se reakce s NaOH. Toluenová vrstva se dvakrát promyje horkou vodou. Produkt se nechá vykrystalizovat z toluenu jako směs stereoizomerů (26,4 g, 62 %).
1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 a 2,37 (2s, dohromady 6H), 2,68 a 2,77 (2t, dohromady 2H), 3,31-3,48 (m, 2H), ve kterém je signál CHCH? druhého diastereoisomeru, 3,80 (dd, CHCH? druhý diastereoisomer), 3,95 a 4,08 (2t, dohromady 2H), 6,62 a 6,91 (2d, dohromady 2H), 7,03 a 6,72 (2t, dohromady 2H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,51 (m, 2H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
1-(4-chlorfenvl)-1-[4-(2-N,N-dimethvlaminoethoxv)fenvl1-2-fenylbutan-1,4diol, směs stereoisomerů.
1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 a 2,33 (2s, dohromady 6H), 2,66 a 2,75 (2t, dohromady 2H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,62 a 3,84 (t a dd, dohromady 1H), 3,93 a 4,04 (2t, dohromady 2H), 6,6-7,6 (13H)
1-[4-(2-benzvloxvethoxv)fenvn-1-(4-fluorfenvl)-2-fenylbutan-1,4-diol. směs stereoisomerů.
1H NMR (CDCI3): 1,92-2,15 (m, 2H), 3,30-3,48 a 3,48-3,66 (2m, dohromady 2H), 3,74 a 3,83 (2 dist. t, dohromady 2H), 4,02 a 4,15 (2 dist. t, dohromady 2H), pod posledními dvěmi skupinami signálů CHCH?, 4,58 a 4,63 (2s, dohromady 2H), 6,67,6 (18H)
-í4-(2-benzyloxvethoxy)fenvn-1,2-bis(4-chlorfenyl)butan-1,4-diol, směs stereoisomerů.
Namísto aldehydu kyseliny skořicové se použije methylester 4-chlorskořicové kyseliny.
1H NMR (CDCI3): 1,80-2,15 (m, 2H), 3,2-3,4 a 3,4-3,6 (2m, dohromady 2H),
3,75 a 3,82 (2 t, dohromady 2H), 3,95 (dist. t, 1H) , 4,00 a 4,14 (2 t, dohromady 2H),
4,59 a 4,63 (2s, dohromady 2H), 6,80-7,55 (17 H)
1,2-bis(4-chlorfenyl)-1 -f4-(2-dimethylaminoethoxy)fenvnbutan-1,4-diol, směs stereoisomerů.
Namísto aldehydu kyseliny skořicové se použije methylester 4-chlorskořicové kyseliny.
1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,20 (m, 2H), 2,35 a 2,37 (2s, dohromady 6H), 2,77 a 2,82 (2t, dohromady 2H), 3,20-3,45 (m, dohromady 2H), 3,81 a 3,85 (2 dist. t, dohromady 1H), 4,10 a 4,21 (21, dohromady 2H), 6,9-7,8 (m, 12 H)
1.1- bis[4-(tetrahvdropvranvloxv)fenvl1-2-fenylbutan-1,4-diol 1H NMR (CDCI3): 1,5-2,1 (m, 14 H), 3,3^,1 (m, 7H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 9H), 7,47 (d, 2H)
-(4-chlorfenvl)-2-fenvl-1 -[4-(tetrahvdropyranvloxv)fenvl1butan-1,4-diol 1H NMR (CDCI3 ): 1,5-2,1 (m, 8H), 3,2^,0 (m, 5H), 5,27 (m, 1H), 6,79 (d, 2 H), 6,9-7,32 (m, 9H), 7,5 (d, 2H)
1-(4-chlorfenvl)-f4-(2.2-dimethvl-f1.3jdioxolan-4-vl-methoxv)fenvH-2-fenvl-butan-1,4-diol 1H NMR (CDCI3 ): 1,37 a 1,40 a 1,42 a 1,46 (4s, dohromady 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,2-4,5 (m, 8H), 6,6-7,55 (m, 13H)
1.2- difenvl-1-f3-(tetrahvdropvranvloxv)fenvnbutan-1,4-diol připraví se z výchozího fenyl-[3-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]methanonu a aldehydu kyseliny skořicové. Sloučenina je použita v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
ΦΦ φφφ« • · « φφφ * »· r· » · • · · • < · • φφ »· • · » · 4 *Φ Φ « ·
ΦΦ >· » > t ·
Φ Φ ·
Φ · « »
ΦΦΦ φ« Φ«·Φ
c) Dehydratace 1,1,2-triarylbutan-1,4-diolovych derivátů
4-f4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvll-4-(4-fluorfenvl)-3-fenylbut-3-en-1-ol
1-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)-2-fenylbutan-1,4-diol (8,46 g, 0,02 mol) se refluxuje v 80 ml acetanhydridu po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na 60 °C a přidá se acetylchlorid (7,85 g, 0,1 mol). Směs se míchá při 80 až 90 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odpaří. Přidá se roztok obsahující 5 % hydroxidu sodného v 80% vodném roztoku methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti. Methanol se odpaří. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek (9,5 g) je směs E- a Z-izomerů produktu. Izomery se oddělí mžikovou chromatografií (eluent: toluen: triethylamin 9:1).
E-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H),
3,92 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H) Z-isomer. 1H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (t, 2H),
4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,17 (m, 5H), 7,20 (d, 2H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny: 4-(4-chlorfenvl)-4-í4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvl1-3-fenylbut-3-en-1-ol
E-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10-7,34 (m, 9H)
4-í4-(2-benzvloxvethoxv)fenvn-4-(4-fluorfenvl)-3-fenylbut-3-en-1-ol
E-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (dist. t, 2H), 4,01 (dist. t, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 14H), ze kterého lze identifikovat signál 7,03 (t, 2H).
Z-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,79 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H ), 7,00-7,45 (m, 14H) ze kterého lze identifikovat signál 7,20 (d, 2H).
4-í4-(2-benzvloxvethoxv)fenvn-3,4-bis(4-chlorfenyl)-but-3-en-1-ol
E-isomer. 1H NMR (CDCI3): 2,70 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,75 (dist. t, 2H),
4,03 (dist. t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 13H) • «· • · » · · : ι :. :
* · · ·
3,4-bis(4-chlorfenvl)-4-[4-(2-hvdroxyethoxv)fenvnbut-3-en-1-ol je produkován jako vedlejší produkt při dehydratační reakci 1 -[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-1,2-bis(4-chlorfenyl)butan-1,4-diolu.
E-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,72 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80-3,96 (m,
4H), 6,59 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H)
Z-isomer, 1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H),
4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
3.4- bis(4-chlorfenvl)-4-í4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenyl1but-3-en-1-ol
E-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,29 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H),
3,94 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)
Z-isomer, HCI-sůl, 1H NMR (MeOH-d4):), 2,77 (t, 2H), 3,03 (s, 6H ), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (d, 2H)
4.4- bis(4-hvdroxyfenvl)-3-fenylbut-3-en-1-ol
Chránící tetrahydropyranylové (THP) skupiny jsou odstraněny při dehydratační reakci.
1H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 7H)
4-(4-chlorfenvl)-4-(4-hvdroxyfenvl)-3-fenvlbut-3-en-1-ol
Chránící THP-skupina se odstraní při dehydratační reakci.
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,49 (d,
2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,81 (d, 2H),
6,97 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H)
4-(4-chlorfenvl)-4-f4-(2.3-dihvdroxypropvloxv)fenvn-3-fenvlbut-3-en-1-ol
2,2-dimethyl-[1,3]dioxolanový kruh se rozštěpí při reakci.
4' ·
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 3,874,05 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 9H)
3-(4-hydroxv-1,2-difenylbut-1 -envDfenol
Chránící THP-skupina se odstraní při dehydratační reakci.
Z-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,4-7,4 (m, 12H)
d) Konverze hydroxylové skupiny 3,3,4-triarvlbut-3-en-1-olu na chlor
Pomocí thionyl chloridu (E)-(2-{4-F4-chlor-1-(4-fluorfenvl)-2-fenylbut-1-envnfenoxv)ethvl(dimethyl)amin
ÍČJ) (E)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-3-fenylbut-3-en-1-ol (0,8 g, 2 mmol) se rozpustí v toluenu (30 ml) a přidá se thionylchlorid (0,7 g, 6 mmol). Směs se refluxuje po dobu jedné hodiny. Toluen se částečně odpaří. Vykrystalizovaná chlorovodíková sůl produktu se odfiltruje a sraženina se promyje toluenem. Výtěžek je 0,79 g, 86 %.
1H NMR (HCl sůl, MeOH-d4): 2,90 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,49 (dist. t, 2H), 4,21 (dist. t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,32 (dd, 2H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
(Z)-(2-{4-í4-chlor-1-(4-fluorfenvl)-2-fenvlbut-1-enynfenoxv)ethvldimethylamin
ÍL2) 1H NMR (HCl sůl, MeOH-d4): 2,93 (t, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 3,61 (dist. t, 2H), 4,39 (dist. t, 2H), 6,73 (t, 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,29 (d, 2H) (E)-(2-{4-í4-chlor-1-(4-chlorfenvl)-2-fenvlbut-1-envllfenoxv)ethvl)dimethviamin
ÍL3) 1H NMR (CDCI3): 2,30 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H)
l
(2-{4-í4-chlor-1,2-bis(4-chlorfenvl)but-1-enyllfenoxv)ethvl)dimethvlamin (č. 4 a
5)
E-isomer (č. 4), HCI-sůl, 1H NMR (CDCI3): 2,90 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 4H), 4,38 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H)
Z-isomer (č. 5), HCI-sůl, 1H NMR (MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 6H ), 3,41 (t, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,56-4,65 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) (E)-1 -í4-(2-benzvloxvethoxy)fenvH-4-chlor-1 -(4-fluorfertvl)-2-fenylbut-1 -en 1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,74 (dist. t, 2H), 4,01 (dist. t, 2H),
4.59 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H) (E)-1 -[4-(2-benzvloxvethoxv)fenyl1-4-chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)-but-1 -en 1H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (dist.t, 2H),
4.60 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) 7,257,4 (m, 7H)
4-chlor-1-F4-(2-chlorethoxy)fenvn-1,2-bis(4-chlorfenvl)-but-1-en (č. 6 a 7) je připraven z 3,4-bis(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyljbut-3-en-1-olu.
E-isomer (č.6), 1H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-isomer (č. 7). 1H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H)
Pomocí trífenylfosfin-tetrachlormethanu
1-(2,2-dimethvl-M,31dioxolan-4-vlmethoxy)fenvl-4-chlor-1-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-but-1 -en
Trifenylfosfin (0,19 g, 0,73 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (4 ml). K roztoku se přidá tetrachlormethan (0,237 g, 1,3 mmol) a triethylamin (0,043 g, 0,43 mmol) a směs se míchá půl hodiny při teplotě okolí. 4-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl-4-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-but-3-en-1-ol (0,2 g, 0,43 mmol, připravený z 4-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2,3-dihydroxypropyloxy)fenyl]-3-fenylbut-3-n-1-olu chráněním • · • · s :
« « diolové skupiny jako acetonid) se rozpustí v acetonitrilu, přidá se k reakční směsi a pokračuje se v míchání po dobu dalších 2 hodin. Poté se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve 20 ml roztoku methanol-voda (8:2). Roztok se extrahuje dvakrát petroletherem (20 ml) při teplotě varu. Petroletherové fáze se spojí a znovu se promyjí horkým roztokem methanol-voda. Výtěžek 0,07 g.
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,41 (2s, dohromady 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70-4,14 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,05-7,4 (m, 9H)
e) Odstranění chránících skupin (E)-2“(4-|4-chlor-2-fenyl-1 -(4-fluorfenyl)but-1 -enyljfenoxylethanol (č. 8) (E)-1-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-1-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-1-en (400 mg, 0,8 mmol) se rozpustí v toluenu. Pod dusíkovou atmosférou se přidají Zn (106 mg, 1,6 mmol) a acetylchlorid (126 mg, 1,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 80% vodném roztoku methanolu obsahujícím 5 % hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a methanol se odpaří. Přidá se trocha vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Směs se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se přečistí mžikovou chromatografii (eluent toluen:methanol 9:1).
1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H, ), 3,41 (t, 2H), 3,87-3,95 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,31 (m, 7H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny obsažené v tomto vynálezu:
(E)-2-(4-[(Z)-4-chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1-envnfenoxv)ethanol (č. 9) 1H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,85-4,05 (m, 4H), 6,61 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 4H), 7,35 (d, 2H) (E)-3-{4-í(Z)-4-chlor-1-(4-chlorfenvl)-2-fenvl-but-1-enyl1fenoxv)propan-1,2-diol (á_10)
-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl-4-chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1-en (0,5 g, 1,0 mmol) se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá 2N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Směs se zahřeje na 40 °C a míchání pokra32 · 4 ·4 ··* · · · ♦ · «444 4 · 4 4 · 4 4 > 44 4 · 4 4 4 44 · «4444 ·44< 4
U <4 fr · 4 · fc · ·
444 · « 44 4 4♦ · t ·4·· čuje po dobu 1 hodiny. Poté se odpaří ethanol a produkt se extrahuje toluenem, který se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 0,45 g.
1H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,60-4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H),
6,77 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H)
Příklad 2
a) o-alkylace 4-(1.2-diarvl-4-hvdroxvbut-1-envl)fenolových derivátů
4,4-bisF4-(2-benzvloxyethoxv)fenvl1-3-fenvlbut-3-en-1-ol je připraven z 4,4-bis(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-1-olu (Příklad 1c) a benzyl-2-bromethyletheru PTC reakcí podle metody popsané v příkladu 1a.
1H NMR (CDCI3): 2,78 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 a 4,17 (4 dist.t, dohromady 8H), 4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,40 (m, 17H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
(E)-4-f4-(2-benzvloxvethoxv)fenvll-4-(4-chlorfenvl)-3-fenylbut-3-en-1-ol 1H NMR (CDCI3): 2,74 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m,
2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) (Z)-4-í3-(2-benzvloxvethoxv)fenyl1-3,4-difenvlbut-3-en-1-ol 1H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,81-3,85 (m,
2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-4-f4-(2-methvlsulfanylethoxv)fenvl1-3,4-difenvlbut-3-en-1-ol
Sloučenina se připraví použitím způsobu popsaného v příkladu 1a, vycházející z 4-(4-hydroxyfenyl)-3,4-difenylbut-3-en-1-olu (příprava popsána v US patentu č.
996 225) a 2-chlorethylmethylsulfidu.
1H NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 4,02 (t,
2H), 6,55 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H) « 9 9 9 · • 99*
(Z)-4-[4-(3-benzvloxvpropoxv)fenvl1-3,4-difenylbut-3-en-1-ol je připraven stejným způsobem použitím benzyl-3-brompropyletheru jako reagencie.
1H NMR (CDCI3): 2,00 (kvint., 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H) (E)-4-(4-chlorfenvl)-3-fenvl-4-(4-f2-í2-(tetrahvdropyranvloxy)ethoxv1ethoxvl·fenyl)but-3-en-1-ol
NaH (0,09 g, 2,69 mmol) se smíchá s dimethylformamidem (DMF) (30 ml). (E)-4-(4-chlorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-1-ol se rozpustí v roztoku a směs se zahřeje na 60 °C a míchá se po dobu půl hodiny. K roztoku se přidá 2-[(2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy]ethylchlorid (0,83 g, 4,03 mmol) rozpuštěný v DMF (5 ml) a zahřívání pokračuje 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml) a toluen (30 ml) a míchání pokračuje 10 minut. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem (30 ml). Toluenové fáze se spojí a promyjí 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a třikrát vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 1,4 g, 99 %.
1H NMR (CDCI3): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,4-3,94 (m, 10H), 3,954,05 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 9H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(Z)-3,4-difenvl-4-(4~f2-í(2-(tetrahvdropyranvloxv)ethoxv1ethoxv)fenvl)but-3-en-1-ol je připraven stejným způsobem jako předchozí sloučenina vycházející z 4_(4-hydroxyfenyl)-3,4-difenylbut-3-en-1-olu (příprava je popsána v US patentu č. 4 996 225) a 2-[2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy]ethylchloridu.
1H NMR (CDCI3): 1,40-1,91 (m, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 12H), 4,61 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H) ··* ·
4-(4-fluorfenvl)-3-fenvl-4-(4-(2-[2-(tetrahvdropyranvloxv)ethoxv1ethoxv)fenvl)but-3-en-1-ol
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 1,38-1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32-4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z-isomer 1H NMR (CDCI3): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43-4,03 (m, 10H), 4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,19 (d,2H) (Z)-4-[4-(2.2-dimethvl-ri,31-dioxolan-4-vlmethoxv)fenvl1-3.4-difenvlbut-3-en-1-ol 1H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,41 (2s, dohromady 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Ethylester (4-Γ1 -(4-chlorfenvl)-4-hvdroxv-2-fenvlbut-1 -enyljfenoxyloctové kyseliny
Připravený z 4-(4-chlorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-1-olu (Příklad 1c.) a ethylbromacetátu podle postupu popsaného v příkladu 1a za použití NaH jako báze.
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z-isomer 1H NMR (CDCI3): 1,31 (t, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
b) Konverze hydroxylové skupiny na chlor
1,1-bis[4-(2-benzvloxyethoxv)fenvl1-4-chlor-2-fenvlbut-1-en
Konverze hydroxylové skupiny na chlor se provádí použitím thionylchloridu jako reagencie podle postupu popsaného v příkladu 1d.
1H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 a 3,83 (2 dist.t., dohromady 4H), 4,00 a 4,16 (2 dist.t., dohromady 4H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H),
6,76 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 17H) ♦ «·· 9 · · * * * 4 ; ς · j ; ···. «Jí »* ««V 4 · · · V · ··· «· ·* ··♦ ·» ····
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny: (E)-1-f4-(2-benzvloxvethoxv)fenvn-4-chlor-1-(4-chlorfenvl)-2-fenylbut-1-en 1H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m,
2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) (Z)-4-chlor-1-í4-(2-methvlsulfanvlethoxv)fenvl1-1.2-difenvlbut-1-en (č. 11) 1H NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,01 (t,
2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,45 (m, 10H) (Z)-1 -f3-(2-benzvloxvethoxv)fenvH-4-chlor-1,2-difenylbut-1 -en 1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,81-3,85 (m,
2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-1 -f4-(3-benzvloxvpropoxy)fenvn-4-chlor-1,2-difenylbut-1 -en 1H NMR (CDCI3): 2,0 (kvintet, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H)
Ethylester (4-[4-chlor-1 -(4-chlorfenvl)-2-fenylbut-1 -enyllfenoxyloctové kyseliny a odpovídající kyselina (č. 12 a 13)
E-isomer, ethylester 1H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H),
4,21 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Ester se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu v 80% vodném roztoku methanolu obsahujícím 5 % hydroxidu sodného.
E-isomer, kyselina (č. 12) 1H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,47 (s,
2H), 6,58 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z-isomer, ethylester 1H NMR (CDCI3): 1,31 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H),
4,30 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
Z-isomer, kyselina (č. 13) 1H NMR (CDCI3): 2,95 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,65 (s,
2H), 6,79 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 7H) (Z)-1,2-difenvl-4-chlor-4-(4~f2-í2-(tetrahvdropyranvloxv)ethoxvlethoxv)fenyl)but-1-en • ·
Konverze hydroxylové skupiny na chlor se provádí použitím Ph3P a CCU jako reagencií podle postupu popsaného v příkladu 1d.
1H NMR (CDCI3): 1,30-1,90 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4-4,0 (m,
10H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
«9 *
9 · · 9 • 9 99 • »9 ·
9 * • 99 • · 9 · 9 9 9 9
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny: (Z)-4-[4-(4-chlor-1,2-difenvlbut-1-envl)fenoxvmethvn-2,2-dimethvl-[1,31dioxolan 1H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,41 (2s, splu 6H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7-4,1 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H) (E)-1-(4-f2-IY2-chlor)ethoxv1ethoxy)fenvl)-4-chlor-1-(4-chlorfenvl)-2-fenvlbut-1en (č. 14)
Tetrahydropyranyloxy skupina také konvertuje na chlor při reakci.
1H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (dist. t, 2H), 3,8-3,85 (m, 4H),
4,0-4,06 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H) (E)-1 -(4-{2-[(2-chlor)ethoxv1ethoxv)fenyl)-4-chlor-1 -(4-fluorfenvl)-2-fenylbut-1 -en (č. 15)
Tetrahydropyranyloxy skupina také konvertuje na chlor při reakci.
1H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (dist. t, 2H), 3,74-3,85 (m,
4H), 4,01 (dist .t, 2H ), 6,57 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
c) Odstranění chránících skupin
2-(4-{4-Chlor-1 -f4-(2-hydroxvethoxv)fenvl1-2-fenylbut-1 -enyl)fenoxv)-1 -ethanol (č- 1.6)
Benzylové skupiny se odstraní použitím Zn a AcCI jako reagencií podle postupu popsaného v příkladu 1e.
1H NMR (CDCI3): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80-4,20 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 7H)
Použitím stejného postupu se připraví následující sloučeniny obsažené v tomto vynálezu:
·*««·* ·» 0»
0 0 · · 0*0» • « 000*0 12 · 0 »00 · ♦*· I ♦ (E)-2-{4-[4-chlor-2-fenyl-1 -(4-chlorfenyl)but-1 -enyllfenoxylethanol (č. 17) 1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 6,57 (d, 2H),
6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H) (Z)-2-f3-(4-chlor-1,2-difenvl-but-1-enyl)fenoxv1ethanol (č, 18) 1H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,40-7,40 (m,
H) (Z)-2~f2-í4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-envl)fenoxvlethoxv)ethanol (č. 19)
Tetrahydropyranylether se rozštěpí pomocí H+/EtOH použitím způsobu popsaného v příkladu 1e.
1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3,77 (3 dist.t, 6H), 4,00 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H)
Použitím stejného postupu se připraví následující sloučeniny obsažené v tomto vynálezu:
(Z)-3-í4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-envl)fenoxv1oropan-1,2-diol (č. 20) 1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58-4,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H),
6,78 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H)
Příklad 3
a) (Z)-4-|4-(2-imidazol-1-vl-ethoxy)fenvn-3.4-difenvl-but-3-en-1-ol (Z)-4-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-1-ol (příprava popsána v US patentu č. 4 996 225) (4,97 g, 0,0117 mol) se rozpustí v methylethylketonu (50 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (4,8 g, 0,035 mol) a sodná sůl imidazolu (2,11 g, 0,0234 mol). Směs se zamíchá a refluxuje po dobu pěti hodin. Poté se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi toluenu a acetonitrilu.
1H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,59 (dist. t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,23 (dist. t, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 10H), 7,51 (s, 1H) • * « · » » * r
:.:: ···.. i i / t * · · * i·· *·· · · ·· ··· · · ·»«· (Z)-4-[4-(2-methylaminoethoxv)fenvn-3,4-difenvlbut-3-en-1-ol (Z)-4-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-1 -ol (připravený jako (Z)-4-[4-(2-bromoethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-1-ol, jehož příprava je popsána v US patentu č. 4 996 225) (2,0 g, 0,0052 mol) a methylamin ve 40% vodném roztoku (5 ml, 0,065 mol) se smíchají s dimethylformamidem (8 ml). Směs se zahřívá v zatavené zkumavce při 60 °C po dobu 8 hodin. Ke směsi se přidá 60 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Výtěžek 1,5 g.
1H NMR (CDCÍ3): 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t,
2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H )
b) (Z)-4-(4-f2-f(2-benzvloxvethvl)methvlamino1ethoxv)fenvl)-3.4-difenylbut-3-en-1-ol
Připravený použitím stejného PTC postupu jako v příkladu 1a použitím benzyl-2-bromethyletheru jako reagencie.
1H NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3 t, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,60 (t,
2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,257,35 (m, 10H )
c) (Z)-1-f2-f4-(4-chlor-1,2-difenvlbut-1-enyl)fenoxv1ethvl}-1H-imidazol (č. 21) je připraven podle Příkladu 1d použitím trifenylfosfinu a tetrachlormethanu jako reagencií. Purifikace produktu se provede odpařením acetonitrilu a rozpuštěním zbytku do kyselého roztoku methanol-voda (8:2) a extrahováním trifenylfosfinu toluenem (třikrát, teplota místnosti). Roztok methanol-voda se zalkalizuje a produkt se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se dvakrát promyje vodou a odpaří do sucha. Produkt vykrystalizuje z ethylacetátu jako HCl sůl. Výtěžek 46 %.
1H NMR (HCI-sůl, MeOH-d4): 2,89 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t,
2H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H ), 7,54 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,98 (s, 1H) • ·· ·· ··*« *· ♦ · ♦ φ Λ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9·· · · (Z)-(2-benzvloxyethvl)-{2-[4-(4-chlor-1,2-difenvl-but-1-envl)fenoxvethyDmethylamin je připraven podle Příkladu 1d použitím thionylchloridu jako reagencie.
1H NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,79 (2 t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H)
d) (Z)-2-({2-|-4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxv1ethvl)methylamino)-ethanol (č. 22) je připraven podle Příkladu 1e použitím Zn a acetylchloridu jako reagencií.
1H NMR (CDCI3): 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H)
Příklad 4
a) 2-(4-chlorfenyl)-1 -(4-methoxyfenvl)ethanon
Anisol (13,9 g, 0,13 mol) se přidá k míchanému roztoku 4-chlorfenyloctové kyseliny (20,0 g, 0,12 mol) v anhydridů kyseliny trifluoroctové (16,5 ml, 0,12 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Přidá se ledová voda a vykrystalizovaný produkt se shromáždí na sintru a promyje vodou. Produkt rekrystalizuje z ethanolu. Výtěžek 20,4 g, 67 %.
1H NMR (CDCI3): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
2-(4-fluorfen yl)-1 -(4-methoxyfenyl jethanon 1H NMR (CDCI3): 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,99 (d, 2H)
1-(4-methoxvfenyl)-2-fenvlethanon 1H NMR (CDCI3): 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2H) • ·· «♦«·►» ♦ » ·· • · · · · · · · · · « ··« t ♦ ♦© · 9 9 9
b) 2-(4-chlorfenyl)-1 -(4-hydroxyfenvl)ethanon
Chlorid hlinitý (29,8 g, 0,223 mol) se přidá po malých částech k míchanému roztoku 2-(4-chlorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (19,4 g, 0,074 mol) v toluenu (300 ml). Směs se zahřeje na 60 °C a míchání pokračuje 2 hodiny. K ochlazené směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Přidá se ethylacetát pro rozpuštění produktu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se rekrystalizuje z toluenu. Výtěžek 17 g, 93 %.
1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
2-(4-fluorfenvl)-1-(4-hvdroxyfenvl)ethanon 1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H)
1- (4-hydroxvfenvl)-2-fenylethanon 1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H ) 7,90 (d, 2H)
b) o-alkylace 4-hvdroxvdesoxvbenzoinových derivátů
Při PTC podmínkách
2- (4-chlorfenvl)-1-f4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvnethanon
10% vodný roztok hydroxidu sodného se přidá ke směsi obsahující
2-(4-chlorfenyl)-1-(4-hydroxyfenyl)ethanon (6,0 g, 0,024 mol), TBABr (0,9 g) v toluenu (60 ml) při 60 °C. Směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se N,N-dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (3,6 g, 0,025 mol) a míchání pokračuje při 70 až 75 °C po dobu 3 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené toluenové fáze se odpaří za poskytnutí produktu (1,85 g, 24 %).
1H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
9 ·· • 9 * · • • • • • 4 • 4 9999 9 99 9 • 4 99 9
4 • 4 •
1 · • 4 • 4 4 9
»· ·· 9 9 9 9 * • « 999
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
1-f4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvl1-2-(4-fluorfenyl)ethanon 1H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,98 (d, 2H)
S K2CO3 v 2-butanonu
1-í4-(2-benzvloxvethoxv)fenvl1-2-fenylethanon
1-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon (17 g, 0,08 mol) se rozpustí v 2-butanonu (200 ml) a k roztoku se přidají uhličitan draselný (33,1 g, 0,24 mol) a
2-benzyloxyethylbromid (25,8 g, 0,12 mol). Směs se míchá a refluxuje po dobu tří hodin. Poté se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v toluenu, promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří do sucha. Produkt se krystalizuje z ethanolu. Výtěžek 23,2 g, 84 %.
1H NMR (CDCI3): 3,80-3,86 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H ), 7,90 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
1- |4-(2-benzvloxvethoxv)fenvn-2-(4-chlorfenyl)ethanon 1H NMR (CDCI3): 3,84 (dist.t., 2H), 4,20 (dist.t., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H ), 7,96 (d, 2H)
2- (3-methoxvfenyl)-1 -|4-(2-piperidin-1 -ylethoxyjfenvnethanon
-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-methoxyfenyl)ethanon a 1 -(2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid se použily jako výchozí materiály.
1H NMR (CDCI3): 1,37-1,52 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 2,50 (br.t, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d,2H) ·· ·9«« ·· « · 9 9 • · « · · · · • 9 9 · 9 · « « 9 · ·
9 99 9 9-«
2-(2-methoxyfenyl)-1 -í4-(2-piperidin-1 -ylethoxyjfenyHethanon 1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyfenyl)ethanon a 1 -(2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid se použily jako výchozí materiály.
1H NMR (CDCI3): 1,40-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,84-7,00 (m, dohromady 4H) pod kterým je 6,92 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H)
c) C-alkylace desoxybenzoinových derivátů
4-benzvloxv-2-(4-chlorfenvl)-1-í4-(2-dimethylaminoethoxv)fenyllbutan-1-on
Směs obsahující 2-(4-chlorfenyl)-1 -[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]ethanon (6,3 g, 0,020 mol) a TBABr (0,5 g) v toluenu (70 ml) se zahřeje na 70 °C a přidá se 48% vodný roztok hydroxidu sodného (70 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut a při 85 až 90 °C se po kapkách přidá (2-bromethoxymethyl)benzen (5,5 g, 0,025 mol). Reakční směs se míchá při 95 až 100 °C po dobu 3 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytkový produkt (9,0 g) se použije v dalším reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1H NMR (CDCI3): 1,93-2,15 a 2,38-2,58 (2m, dohromady 2H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15-7,40 (m, 9H), 7,92 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
4-benzvloxv-1-f4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvn-2-(4-fluorofenyl)butan-1-on 1H NMR (CDCI3): 1,95-2,15 a 2,40-2,60 (2m, dohromady 2H), 2,31 (s, 6H), 2,71 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94 (t, 2H ), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,93 (d, 2H)
4-benzyloxv-2-(4-chlorfenyl)-1 -(4-methoxyfenyl)butan-1 -on 1H NMR (CDCI3): 1,95-2,15 a 2,35-2,55 (2m, dohromady 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H) ·· ··»♦»· ·8 ·« ♦ · · ♦ » · » « * · «
44« »44«« 4« ♦
4 · 9 9 4 · * · · 4
1-í4-(2-benzvloxvethoxv)fenvn-2-fenvl-4-(tetrahvdropvranvloxv)butan-1-on 1Η NMR (CDCI3 ): 1,4-1,9 (m, 6Η), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,24,05 (m, 6H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
1- [4-(2-benzvloxvethoxv)fenvl1-2-(4-chlorfenvl)-4-(tetrahvdropvranyloxv)butan-1-on 1H NMR (CDCI3 ): 1,30-1,90 (m, 6H), 1,95-2,15 a 2,38-2,58 (2m, dohromady 2H), 3,20-4,05 (m, 6H), 4,16 (dist.t., 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,13-7,40 (m, 9H ), 7,94 (d, 2H)
1,2-bisfenvl-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1 -on 1H NMR (CDCI3 ): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,85 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
2- (3-methoxvfenvl)-1-í4-(2-piperídin-1-vlethoxv)fenvn-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1-on 1H NMR (CDCI3 ): 1,40-1,90 (m, 13H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,48 (br.t, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,90 (m, 4H) pod kterým je 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, 1H),
4,77 (m, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2-(2-methoxvfenvl)-1-[4-(2-piperídin-1-vlethoxv)fenvn-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1-on 1H NMR (CDCI3 ): 1,30-1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,20-4,00 (m, 4H) pod kterým je 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H),
5,22 (m, 1H), 6,73-6,90 (m, 4H) 7,14-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H)
d) Grignardovy reakce s desoxybenzoinovymi deriváty
4-benzvloxv-2-(4-chlorfenvl)-1-r4-(2-dimethylaminoethoxv)fenvl1-1-fenvlbutan-1-ol
4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]butan-1-on (9,4 g, 0,021 mol) se přidá ke Grignardovým reagentům připravených z brombenzenu • 4· ····«« • 4 4 4 4 4 4
4 4 4444 (13,1 g, 0,083 mol) a Mg pilin (2,0 g, 0,083 mol) v suchém tetrahydrofuranu. Směs se refluxuje 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, THF vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a rozpouštědla se odpaří. Zbytkový produkt (10,7 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
4-benzvloxv-1-f4-(2-dimethylaminoethoxv)fenvn-2-(4-fluorfenvl)-1-fenylbutan-1-oí se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
4-benzvloxv-2-(4-chlorfenvl)-1-|4-(2-dimethvlaminoethoxy)fenvn-1-(4-methoxvfenvl)butan-1-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1-(3-benzvloxvfenvl)-1-í4-(2-benzvloxyethoxv)fenvl1-2-fenvl-4-(tetrahvdropyranvloxy)butan-1 -ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1- í4-(benzvloxvethoxv)fenvn-2-(4-chlorfenvl)-1-(4-methoxvfenyl)-4-(tetrahvdropyranyloxv)butan-1 -ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
2- (3-methoxyfenyl)-1 -fenyl-1 -í4-(2-piperidin-1 -ylethoxv)fenvl1-4-(tetrahydropyranyloxv)butan-1 -ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
2-(2-methoxyfenyl)-1-fenyl-1-f4-(2-piperidin-1-vlethoxv)fenvn-4-(tetrahydropyranyloxv)butan-1 -ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
• ·· ·· ··»· 99 ··
• · · • • • • • 9 9 9
• · • • • • · ♦ • 9 9
• · • · • • • • 9 9 9
·· · • · • · • · · • » 9 99 ·
1-[3-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvn-1.2-difenvl-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1-[4-(2-benzvloxvethvlsulfanvl)fenyn-1.2-difenvl-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1-í4-(2-dimethvlaminoethvlsulfanvl)fenvl1-1.2-difenvl-4-(tetrahvdropvranvloxy)butan-1-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
f) Dehydratace triarylbutandiolových derivátů (2-{4-í4-benzyloxv-2-(4-chlorfenyl)-1-fenylbut-1-envllfenoxy}ethvl)dimethvlamin
4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-1-fenylbutan-1-ol (10,7 g) se rozpustí v methanolu (70 ml) a pro okyselení roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě místnosti a potom při 50 °C 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se přečistí flash chromatografií (eluent toluen:triethylamin 24:1). Výtěžek 5,6 g je směs E- a Z-izomerů (1:2).
1H NMR (směs Z- a E-isomerů, CDCI3): 2,28 a 2,34 (2s, 6H), 2,64 a 2,73 (2t, 2H), 2,78 a 2,83 (2t, 2H), 3,40 a 3,42 (2t, 2H), 3,93 a 4,07 (2t, 2H), 4,36 a 4,38 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H) z kterého může být identifikován 6,58 a 6,75 (2d, 4H).
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(2-{4-í4-benzvloxv-2-(4-fluorfenvl)-1-fenvlbut-1-envnfenoxv)ethvl)dimethylamin 1H NMR (směs Z- a E-isomerů, CDCI3): 2,28 a 2,34 (2s, 6H), 2,65 a 2,74 (2t, 2H), 2,78 a 2,83 (2t, 2H), 3,41 a 3,43 (2t, 2H), 3,93 a 4,07 (2t, 2H), 4,37 a 4,39, (2s, 2H), 6,50-7,40 (m, 18 H) z kterého může být identifikován 6,58 a 6,75 (2d, 4H).
• ·· ·· 9 • V ···· • · • ·· · ·· • · « e
9 · · • · • · 9 • • 9 ♦ • 9 9 • • •
• •
• · · 9 9 99 9 9 · • · 9999
(2-f4-[4-benzvloxy-2-(4-chlorfenvl)-1-(4-methoxyfenvl)but-1-envHfenoxy)ethvDdimethylamin 1H NMR (směs Z- a E-isomerů, CDCI3): 2,30 a 2,35 (2s, 6H), 2,67 a 2,76 (2t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,69 a 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,56 a 6,86 (2d, 2H),
6,58 a 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 11H)
4-[4-(2-benzvloxvethoxv)fenvl1-3-(4-chlorfenvl)-4-(4-methoxvfenvl)but-3-en-1-ol je připraven podle postupu z Příkladu 1c. Z- a E-isomery se oddělí mžikovou chromatografií, eluent toluen:methanol 99:1.
Z-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,57 (br.t, 2H), 3,75 (dist.t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,58 (br.t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
3-(3-methoxvfenvl)-4-fenvl-4-[4-(2-piperidin-1-vlethoxv)fenvnbut-3-en-1-ol
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 1,33-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,45 (br.t., 4H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H, ), 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H ), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63-6,77 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-isomer: 1H NMR (CDCI3): 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t., 4H), 2,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,6-7,25 (m, 13H)
3-(2-methoxvfenvl)-4-fenvl-4-[4-(2-piperidin-1-vlethoxy)fenvnbut-3-en-1-ol
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 1,33-1,48 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 4H), 2,43 (br.t., 4H), 2,20-2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43-3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H ), 3,93 (t, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 2H) pod kterým je 6,82 (d, 2H), 7,05-7,43 (m, 7H)
E-isomer: 1H NMR (CDCI3): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t., 4H), 2,38-2,58 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H ), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,10 (t, 2H),
6,6-7,35 (m, 13H) • 00 00 00*0 00
0 0 0 0 0 · .- 9 9 9 · 9 0·4 4
000000400
0 0 0 0 0 0
000 00 0· 0*0 04 (E)-4-(3-benzvloxvfenvl)-4-[4-(2-benzyloxvethoxv)fenvn-3-fenvlbut-3-en-1-ol 1Η NMR (CDCI3 ): 2,73 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7-3,76 (m, 2H), 4,0-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,057,35 (m, 17H) (Z)-4-í4-(2-benzvloxyethvlsulfanvl)fenvn-3,4-difenvlbut-3-en-1-ol 1H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 15H) (Z)-4-í4-(2-dimethvlaminoethvlsulfanvl)fenvn-3,4-difenyl-but-3-en-1-ol
MS: El, m/e 403 (M+, 1 %), 332 (1 %), 72 (12 %), 58 (100 %)
g) Odstranění chránící benzylové skupiny
3-(4-chlorfenvl)-4-f4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvll-4-fenylbut-3-en-1-ol (2-{4-[4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-1-fenylbut-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (1,1 g, 2,1 mmol) se rozpustí v toluenu, přidá se Zn prášek (0,4 g, 6,1 mmol) a acetylchlorid (0,6 g, 7,6 mmol) a směs se míchá při 40 °C po dobu 3 hodiny. Přidá se další Zn (0,5 g) a acetylchlorid (0,6 g) a míchání pokračuje dalších 5 hodin. Přidá se ethylacetát a sraženina se odfiltruje. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu. Acetátový ester jako produkt se hydrolyzuje alkalizací směsi 48% vodným roztokem hydroxidu sodného a mícháním směsi při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Methanol se odpaří, zbytek se rozpustí v toluenu a promyje vodou. Toluen se odpaří a izomery se oddělí mžikovou chromatografii. Výtěžek Z-izomeru je 0,25 g a E-izomeru 0,15 g.
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-isomer: 1H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,80-7,30 (m, 13H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
9« • 9 99*9
9 9
9 99 9
9 9 ·
9 9
9 ·»·
9
9
9
9
9
4-[4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvn-3-(4-fluorfenyl)-4-fenvlbut-3-en-1-ol
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H),
3,93 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00-7,40 (m, 7H)
E-isomer: 1H NMR (E-isomer, CDCI3): 2,35 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,78 (t, 2H),
3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75-7,40 (m, 13H)
3-(4-chlorfenvl)-4-r4-(2-dimethvlaminoethoxv)fenvl1-4-(4-methoxvfenyl)but-3-en-1-ol
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d,2H), 7,19 (d, 2H)
E-isomer: 1H NMR (CDCI3): 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,13 (d,2H), 7,17 (d,2H)
h) Konverze hydroxylové skupiny na chlor (Z)-(2-{4-í4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-1-fenvlbut-1-envnfenoxv>ethvl)dimethvlamin
ÍL23) (Z)-3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-fenylbut-3-en-1-ol (0,22 g, 0,5 mmol) se rozpustí v toluenu. Přidá se thionylchlorid (0,2 g, 1,7 mmol) a směs se refluxuje 45 minut. Toluen se částečně odpaří a sraženina chlorovodíkové soli produktu se zfiltruje. Výtěžek 0,2 g.
1H NMR (HCl sůl, CDCI3): 2,88 a 2,90 (s, dohromady 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(E)-(2-f4-[4-chlor-2-(4-chlorfenvl)-1-fenvlbut-1-envnfenoxv)ethyl)dimethvlamin (ά24) 1H NMR (HCl sůl, CDCI3): 2,35-3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 3,35-3,55 (m, 4H), 4,46-4,60 (m, 2H), 6,75-7,30 (m, 13H)
• *· ·· • • • • * · ·· • 4 • • ·· • · Φ
* · · • · • • • •
• · • • a • Φ Φ Φ
• · · ·· ·»< ·· • ·· ·
(Z)-(2-{4-f4-chlor-2-(4-fluorfenvl)-1-fenvlbut-1-envnfenoxy|ethvl)dimethvlamin (^2,5) 1H NMR (HCl sůl, CDCI3): 2,88 (s, 6H), 2,94 (t, 2H, ), 3,41 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,91 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
2-(4-f4-chlor-2-(4-chlorfenvl)-1-(4-methoxvfenvl)but-1-envnfenoxv)ethyl)dimethylamin (č. 26 a 27)
Z-isomer (č. 26): 1H NMR (HCl sůl, CDCI3 + MeOH-d4): 2,89 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-isomer (č. 27): 1H NMR (HCl sůl, CDCI3 + MeOH-d4): 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,41 (t, H), 3,54 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H),
6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H)
1-(2-(4-[4-chlor-2-(3-methoxvfenvl)-1-fenvlbut-1-envl1fenoxv)ethyl)piperidin (č, a 29)
Z-isomer (č. 28): 1H NMR (HCl sůl, MeOH-d4): 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47-3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (dist.t., 2H), 6,706,85 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-isomer (č. 29): 1H NMR (HCl sůl, MeOH-d4): 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H),
3.12 (dt, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (dist.t, 2H), 6,656,83 (m, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,31 (d, 2H)
1-(2-f4-[4-chlor-2-(2-methoxyfenvl)-1-fenvlbut-1-envnfenoxv)ethyl)piperidin (č.
a 31)
Z-isomer (č. 30): 1H NMR (HCl sůl, MeOH-d4): 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (dist.t., 2H), 6,656,79 (m, 3H), 6,88-7,00 (m, 4H ), 7,20 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-isomer (č. 31): 1H NMR (HCl sůl, MeOH-d4): 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H),
3.13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (dist.t., 2H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,32 (d, 2H) » · · • ft « ··
4*
4 4 · · · >44 4
4 4
4444 (Ζ)-1 -[4-(2-benzvloxvethylsulfanvl)fenvn-1,2-difenyl-4-chlorbut-1 -en 1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,47 (s,
2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H) (Z)-1-r4-(2-dimethvlaminoethvlsulfanvl)fenvn-1,2-difenyl-4-chlor-but-1-en (č.
32) 1H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,46 (dist. t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,41 (dist. t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 10H)
1-f4-(2-benzyloxvethoxv)fenvn-4-chlor-2-(4-chlorfenv0-1-(4-methoxvfenyl)but-1-en
Z-isomer, 1H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
E-isomer 1H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (dist.t, 2H), 4,18 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (d, 2H),
7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H) (E)-1 -(3-benzyloxvfenyl)-1 -í4-(2-benzyloxvethoxv)fenvn-4-chlor-3-fenylbut-1 -en
Sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného v příkladu 1d za použití Ph3P a CCI4 jako reagencií.
1H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85-7,50 (m, 19H) (Z)-(2-f3-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-envl)fenoxv1ethvl)dimethylamin (č, 33)
1-[3-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-1,2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1-ol (0,93 g, 1,9 mmol) se rozpustí v toluenu (10 ml). K roztoku se přidá triethylamin (1,9 mmol) a smě se ochladí na -10 °C. Při -10 až ±0 °C se ke směsi přidá thionylchlorid (5,8 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 až 5 °C, zahřeje se na 80 °C a míchá se při této teplotě po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v toluenu, promyje 2N NaOH a vodou. Z-izomer produktu vykrystalizuje z ethylacetátu jako HCl sůl. Výtěžek 0,15 g.
«* ·· »· 4···
9 1 9 9 9
9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99 999 1H NMR (HCl sůl, CDCI3): 2,79 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,51-6,62 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,10-7,45 (m,10H) ·· • · · • ·
999
i) Odstranění chránících skupin (E)-3-{4-chlor-1 -f4-(2-hydroxvethoxv)fenvn-2-fenyl-but-1 -enylf-fenol (č, 34) (E)-4-(3-benzyloxyfenyl)-4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-3-fenylbut-1-en ( 1,95 g, 3,39 mmol) se hydrogenuje v ethanol-ethylacetátu (5 ml:20 ml) obsahujícím triethylamin (3,4 mmol) a 10% palladium na aktivním uhlí (0,195 g) jako katalyzátor. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií a vykrystalizuje z toluenu:methanolu (9:1). Výtěžek 0,23 g.
1H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,75-6,82 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 7H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
(Z)-3-[4-(4-chlor-1,2-difenvlbut-1-enyl)fenoxvlpropan-1-ol (č. 35) 1H NMR (CDCI3): 1,96 (kvint., 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H),
3,98 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 10H ) (Z)-2-f4-(4-chlor-1,2-difenvl-but-1-envl)-fenvlsulfanvl1ethanol (č. 36) je připraven podle postupu z Příkladu 2g.
1H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
(Z)-2-{4-í4-chlor-2-(4-chlorfenvl)-1-(4-methoxyfenvl)but-1-envnfenoxy)ethanol
LL.37) 1H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H),
6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) ·· ·· · ·· · ·· ·· ·· ··· · · · · • · ·*··· ·· «·
Příklad 5
a) 1 -í4-(2-chlorethoxv)fenvn-2-(2-chlorfenyl)ethanon
1-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-2-(2-chlorfenyl)ethanon se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 4a za použití 2-chlorethoxybenzenu a 2-chlorfenyloctové kyseliny jako výchozích látek.
1H NMR (CDCI3): 3,85 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,227,26 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 1H), 8,04 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
1-|4-(2-chlorethoxy)fenvn-2-fenylethanon 1H NMR (CDCI3): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H)
b) 2-(2-chlorfenyl)-1 -f4-(2-piperidinvlethoxv)fenvnethanon
Směs 1-[4-(2-chlorethoxy)fenylj-2-(2-chlorfenyl)ethanonu (4 g, 13 mmol) a piperidinu (5,8 g, 68 mmol) v 80% vodném roztoku acetonu (50 ml) se refluxuje po dobu 12 hodin. Ke směsi se třikrát ve 4 hodinových intervalech přidají další 0,3g části piperidinu. Rozpouštědla se odpaří. Přidá se diethylether a sraženina piperidinhydrochloridu se odfiltruje. Diethylether se odpaří a zbytek produktu se přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen: triethylamin 9:1). Výtěžek 4,1 g, 89%.
1H NMR (CDCI3): 1,38-1,56 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 4H),
2,79 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,19-7,25 a 3,37-7,44 (2m, dohromady 4H), 8,01 (d, 2H)
-Í4-(2-imidazol-1 -yl-ethoxv)fenvn-2-fenylethanon se připraví z 1-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-2-fenylethanonu a imidazolu v DMF za použití hydridu sodného jako báze podle postupu popsaného v příkladu 1a.
1H NMR (CDCI3): 4,22 (s, 2H), 4,20-4,37 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,97 (d, 2H) • ·* * · ·· · · · ♦ · » • · · · ··· ····
c) 2-(2-chlorfenvl-1-r4-(2-piperidinvlethoxv)fenvn-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1-on
2-(2-chlorfenyl-1-[4-(2-piperidinylethoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1-on se připraví PTC reakcí podle způsobu popsaného v příkladu 4d za použití 2-(2-chlorfenyl)-1-[4-(2-piperidinylethoxy)fenyl]ethanonu (1,5 g, 4,2 mmol) a 2-tetrahydropyranyloxy-1-jodethanu (1,3 g, 5,1 mmol) jako výchozích materiálů. Produkt (1,6 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1H NMR (CDCI3): z komplexního spektra lze identifikovat 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,107,25 a 3,37-7,44 (2m, dohromady 4H), 7,98 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
-f4-(2-imidazol-1 -vl-ethoxv)fenvl1-2-fenvl-4-(tetrahvdropyranvloxv)butan-1 -on 1H NMR (CDCI3): 1,4-1,9 (m, 6H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,4-2,60 (m, 1H), 3,23,9 (m, 4H), 4,2-4,37 (m, 4H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,79 (dt, 1H), 6,80 (dd, 2H),
6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,3 ( m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H)
d) 2-(2-chlorfenvl-1-fenvl-1-f4-(2-piperidinylethoxv)fenvn-4-(tetrahvdropvranyloxy)butan-1-ol se připraví podle postupu popsaného v příkladu 4e. Produkt se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
1- [4-(2-imidazol-1-vl-ethoxv)fenvl1-2-fenvl-4-(tetrahvdropvranyloxv)-1 -[3-(tetrahydropyranvloxv)fenvnbutan-1 -ol
Sloučenina se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
e) 1 -(2-{4-r-(2-chlorfenvl)-4-fenyl-4-[4-(2-piperidin-1 -ylethoxv)fenvl1but-3-en-1 =Pl
2- (2-chlorfenyl-1-fenyl-1-[4-(2-piperidinylethoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1-ol se dehydratuje podle postupu popsaném v příkladu 1c. Z-isomer produktu se přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen-triethylamin 13:1) • *
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 1,35-1,48 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,58-2,87 (m, 2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,54 (d, 2H),
6,84 (d, 2H), 7,07-7,41 (m, 9H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
3-{4-hydroxy-1 -f4-(2-imidazol-1 -yl-ethoxv)fenyll-2-fenvlbut-1 -enyQfenol
E-isomer: 1H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (dist. t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,66-6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08-7,32 ( m, 5H), 7,36 (s, 1H)
Z-isomer: 1H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,73 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,23-4,4 (m, 4H), 6,35-7,23 (m, 15H), 7,55 (s, 1H)
f) (Z)-1-(2-f4-i4-chlor-2-(2-chlorfenvl)-1-fenvlbut-1-enyΠfenoxvΐethvl)piperidin (č. 38) se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1d.
1H NMR (CDCI3): 1,33-1,49 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,80-3,50 (m, 2H), 3,25-3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06-7,43 (m, 9H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
3-(4-chlor-1-r4-(2-imidazol-1-vl-ethoxv)fenvn-2-fenylbut-1-enyQfenol (č. 39 a
40)
E-isomer (č. 39): 1H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (dist t, 2H),
4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70-6,81 (m, 2H ), 6,98 (s, 2H), 7,10-7,24 (m,7H), 7,51 (s, 1H)
Z-isomer (č, 40): 1H NMR (CDCÍ3+MeOH-d4, HCI-sůl): 2,90 (dist.t, 2H), 3,40 (dist.t, 2H), 4,33 (dist. t, 2H), 4,65 (dist.t, 2H), 6,35-7,25 (m, 13H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1H)
Příklad 6
a) (4-aminofenyl)fenylmethanon
4-nitrobenzofenon (5,0 g, 0,022 mol) se rozpustí v ethanol-dichlormethanu (40 ml : 30 ml) a hydrogenuje se při teplotě místnosti s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,5 g) jako katalyzátor. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění. Výtěžek 5,2 g.
1H NMR (CDCI3): 6,67 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,6 (m, 4H)
b) McMurryho reakce
4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyljfenylamin
Zinek (10,0 g, 0,154 mol) a tetrahydrofuran (THF) (120 ml) se dají do reakční baňky a ochladí na -10 °C. Ke směsi se po kapkách přidá tetrachlorid titaničitý (14,4 g, 0,076 mol) při asi -10 °C. Po skončení adice se směs refluxuje dvě hodiny. Poté se ochladí na 40 °C a ke směsi se přidají (4-aminofenyl)fenylmethanon (5,1 g, 0,0258 mol) a 3-chlorpropiofenon (4,36 g, 0,0258 mol) rozpuštěné v THF (50 ml). Refluxování pokračuje po přídavku 3,5 hodiny. Ochlazená reakční směs se nalije do vodného roztoku uhličitanu draselného (14 g K2CO3 + 140 ml vody) a nechá se stát přes noc. Směs se zfiltruje a sraženina se třikrát promyje THF. Filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. Výtěžek 9,6 g Z-izomeru, který je jediným izomerem.
Z-isomer: 1H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
N-[4-(4-chlor-1 .Ž-difenylbut-l-envDfenyn-WK-dimethylethan-l ,2-diamin (č. 47) vycházející z [4-(2-dimethylaminoethylamino)fenyl]fenylmethanonu (příprava je popsána v US patentu č. 5 693 674) a 3-chlorpropiofenonu.
Z-isomer: 1H NMR (jako HCI-sůl, MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,40 (m, 10H) • · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ··
0 0 0 · 0 · 0 · · 0
0·· 00000 ·0 ·
c) Ethylester (Z)-í4-(4-chlor-1.2-difenvlbut-1-envl)fenvlamino1octové kyseliny (Z)-4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenylamin (2,0 g, 5,99 mmol), ethanol (30 ml), ethylbromacetát (2,5 g, 15 mmol) a acetát sodný (2,4 g, 17,9 mmol) se dají do reakční nádobky a refluxují se tři hodiny. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 2,9 g.
1H NMR (CDCI3): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
d) (Z)-2-í4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-envl)fenylamino1ethanol (č. 41)
Ethylester (Z)-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenylamino]octové kyseliny (2,9 g, 6,9 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu a během patnácti minut se v malých částech přidá lithiumaluminumhydrid (0,34 g, 8,97 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. Ethylacetátová fáze se odpaří do sucha a produkt se přečistí mžikovou chromatografií roztokem toluen:methanol:triethylamin (10:0,3:0,3) jako eluentem. Výtěžek 0,47 g.
1H NMR (CDCI3): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Příklad 7
a) 4-{2-í4-(2-benzvloxvethoxy)fenvn-1-(2-chlorethyl)-2-fenylvinyl}fenol se připraví podle postupu popsaného v příkladu 6b za použití [(4-benzyloxyethoxy)fenyl]fenylmethanonu a 3-chlor-1 -(4-hydroxyfenyl)propan-1 -onu jako výchozích materiálů. Produkt je směs Z- a E-isomerů.
1H NMR (CDCI3): 2,88 a 2,93 (2t, 2H), 3,42 a 3,43 (2t, 2H), 3,74 a 3,84 (2dist.t, 2H), 4,01 a 4,16 (2dist.t, 2H), 4,58 a 4,65 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H)
b) 4-{1-(2-chlorethvl)-2-[4-(2-hvdroxvethoxv)fenvH-2-fenylvinvl)fenol (č. 42 a
43} se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1e. Izomery se přečistí mžikovou chromatografií (eluent dichlormethan-methanol-triethylamin 98:2:1)
Z-isomer (č, 42): 1H NMR (CDCI3): 2,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,83-3,90 (m,
2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,207,40 (m, 5H)
E-isomer (č. 43): 1H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,90-4,02 (m,
2H), 4,03-4,14 (m, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,857,17 (m,5H)
Příklad 8 {2-[4-(4-chlor-1,2-difenvlbut-1-envl)fenoxv1ethvl)methvlprop-2-vnylamin (č. 44) se připraví podle Příkladu 1 a vychází z Z-4-chlor-1,2-difenyl-1-[4-[2-(N-methylamino)ethoxy]fenyl]-1-butenu (příprava je popsána v US patentu č. 5 491 173) a propargylbromidu.
1H NMR (citrátová sůl, MeOH-d4): 2,74 (s, 3H), 2,82 a 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,29 (dist. t, 2H ), 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15-7,47 (m, 10H)
Příklad 9
a) Ethylester (Z)-[4-(4-hydroxy-1,2-difenvlbut-1-envl)fenyloxv1octové kyseliny se připraví ze (Z)-(4-hydroxy-1,2-difenylbut-1-enyl)fenolu (příprava je popsána v US patentu č. 4 996 225) a ethylbromacetátu podle postupu popsaného v příkladu 1a za použití NaH jako báze.
1H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Ethylester (Z)-2-í4-(4-hydroxy-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxv1máselné kyseliny se připraví podle stejného postupu za použití ethyl-2-brombutyrátu jako alkylační reagencie.
1H NMR (MeOH-d4): 0,98 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
b) Ethylester (Z)-[4-(4-chlor-1.2-difenvlbut-1-envnfenoxy)octové kyseliny
58 • · · • · · 0 • 0 0 • 0 · · · · 0 0 · 0 0 0 0 0 • 0 »· 0 · 0 0 0 0 *
• 0 0 «0 0 0 0 0· • 0 0 0 0 0
se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1d za použití ΡίΐβΡ a CCI4 jako reagencií.
1H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,50 (s,
2H), 6,55 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
Ethylester (Z)-2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxv1máselné kyseliny 1H NMR (MeOH-d4): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
c) (Z)-3-r4-(4-chlor-1,2-difenvlbut-1-envl)fenoxymethvnpentan-3-ol (č. 45)
Grignardovo činidlo se připraví z Mg pilin (0,29 g, 12 mmol) a bromethanu (1,25 g, 12 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Při teplotě místnosti se přidá ethylester (Z)-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl]fenoxy)octové kyseliny (1,0 g, 23 mmol, z Příkladu 9b) v tetrahydrofuranu (11 ml) a reakční směs se refluxuje 2 hodiny. Přidá se nasycený chlorid amonný a odpaří se tetrahydrofuran. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 1,0 g.
1H NMR (CDCI3): 0,87 (t, 6H), 1,58 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Příklad 10 (Z)-2-f4-(4-chlor-1,2-difenvlbut-1-enyl)fenoxvlbutan-1-ol (č. 46)
Ethylester Z-2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]máselné kyseliny (0,98 g, 2,2 mmol) se redukuje lithiumaluminiumhydridem (0,041 g, 1,1 mmol) v tetrahydrofuranu. Přidá se ledová voda a tetrahydrofuran se odpaří. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek 0,55 g.
1H NMR (CDCI3): 0,89 (t, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Příklad 11
E-3- (4-chlor-1 -{4-[2-(2-hvdroxvethoxv)ethoxv1fenvl)-2-fenylbut-1 -enyQfenol
a) 1-{4-í2-(2-benzvloxvethoxv)ethoxv1fenvl)-2-fenylethanon • · · ···· · · ····· ♦··· f se připraví podle příkladu 4c, kde výchozí tátka je 1-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon (připravený podle příkladů 4 a-b) (10,0 g, 47,1 mmol) a 2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl chlorid (11,0 g, 51,8 mmol). Produkt se třikrát rozetře v teplém heptanu pro oddělení vedlejších produktů. Výtěžek 9,6 g, 52 %.
1H NMR (CDCI3): 3,60-3,79 (m, 4H), 3,85 (dist. t, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,41 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
b) 1~f4-f2-(2-benzvloxvethoxv)ethoxv1fenvl)-2-fenyl-4-(tetrahvdropvran-2-vloxy)butan-1-on se připraví za použití způsobu popsaného v příkladu 4d vycházející z 1-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-2-fenylethanonu (8,4 g, 21,5 mmol) a z 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyljodidu (6,6 g, 25,8 mmol). Produkt (11,7 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1H NMR (CDCI3 ): 1,40-1,95 (m, 6H), 2,00-2,20 a 2,40-2,60 (2m, dohromady 2H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,83 (dist.t, 2H), 4,13 (dist.t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
c) 1-{4-[2-(2-benzvloxvethoxv)ethoxv1fenvl)-2-fenvl-4-(tetrahvdropyran-2-yloxy)-1 -f3-(tetrahydropyran-2-vloxy)fenvnbutan-1 -ol se připraví použitím způsobu popsaného v příkladu 4e, přičemž se vychází z
1-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan-1-onu (10 g, 19,2 mmol) a 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenylbromidu (9,8 g, 38 mmol). Produkt se přečistí mžikovou chromatografií toluenem-methanolem (50:1) jako eluentem. Výtěžek 5,7 g, 43 %.
1H NMR (CDCI3 ): 1,40-2,20 (m, 10H), 3,5-4,1 (m, 14H), 4,30-4,50 (2m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90-7,40 (m, 16H).
d) Z.E-3-Í 1 -f4-r2-(2-benzvloxvethoxv)ethoxvlfenvl)-4-hydroxv-2-fenvlbut-1 -envDfenol se připraví z 1-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]butan-1-olu (5,7 g, 8,2 mmol) za použití způsobu popsaného v příkladu 1c až na to, že toluen se použije místo acet60 « «4··· ·· * • 4 · 4 · 4 *·· 9 • 4 · 4 · · · 4 «44 99 99 999 99 9999 anhydridu (30 ml) a přidá se triethylamin (0,91 g, 0,9 mmol). Produkt (3,8 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1H NMR (CDCI3 ): 2,78 (t, 2H), 3,55-4,20 (m, 10H), 4,55 a 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73-6,93 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 13H).
e) Z,E-3-(1-f4-í2-(2-benzvloxvethoxv)ethoxv1fenyl)-4-chlor-2-fenvlbut-1-envl)fenol se připraví ze Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-4-hydroxy-2-fenylbut-1-enyl)fenolu (3,8 g, 7,4 mmol) za použití způsobu popsaného v příkladu 4h až na to, že se k reakční směsi přidá triethylamin (1,64 g, 16,2 mmol). Produkt se přečistí mžikovou chromatografií. Výtěžek 2,5 g.
1H NMR (CDCI3 ): 2,92 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58-4,17 (m, 8H) 4,53 a 4,57 (2s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,71-6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H).
f) E-3-(4-chlor-1-{4-í2-(2-hvdroxvethoxv)ethoxv1fenvl)-2-fenylbut-1-envl)fenol
Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-4-chlor-2-fenylbut-1-enyl)fenol (2,0 g, 3,78 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Pod dusíkovou atmosférou se přidají Zn (0,062 g, 0,95 mmol) a acetylchlorid (0,74 g, 9,5 mmol). Směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 80% vodném roztoku methanolu obsahujícím 3 % hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a methanol odpaří. Přidá se voda (5 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (10 ml). Směs se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se nejdříve přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen:methanol 9:1) a potom krystalizuje z toluenu a rekrystalizuje z toluen-acetonu. Výtěžek 0,15 g.
1H NMR (CDCI3 ): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,78 (dist.t, 2H), 4,01 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H),
7,1-7,3 (m, 6H).
• 9« ·· 9·99 99 *· • 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ··> 9 9 9 9 · 9 9 *
99· 9 999 9 ·
999 99 9 9*9 •9999 99 999 99 99*9
ODKAZY
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19-26, 1998.
Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman’s risk of Alzheimer’s disease. Am J Med 103(3A):11S-18S, 1997.
Kangas L, Grónroos M, Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol 65: 338-343,1984.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Grónroos M, Kallio S, Karjalainen A, Perilá M, Sódervall M, Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. II. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol 17:109-113,1986.
Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 130(5): 431-439, 1999.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 173:982-990, 1995.
Macgregor JI, Jordán VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol Rev 50:151-196,1998.
Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H, Jámsá T, Váánánen K: The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis. Bone 15: 523532, 1994.
Terenius L: Structure-activity relationship of anti-oestrogens with regard to interaction with 17p-oestradiol in the mouše uterus a vagína. Acta Endocrinol 66: 431-447, 1971.
TV V62-T,

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina o obecném vzorci:
    R2
    R1
    Cl kde R1 a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou a) H, halogen, OCH3, OH; nebo —X—(CH2)n—CH2—N kde X je O, NH nebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a
    R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou alkyl s 1 až 4 uhlíky, H, -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH; nebo
    R4 a R5 tvoří N-obsahující pěti- nebo šestičlenný kruh nebo heteroaromatický kruh; nebo
    c) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 , kde Y je O, NH nebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a
    R6je H, -CH2CH2OH, nebo-CH2CH2CI; nebo
    d) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-methylsulfamylethoxy, 2-chlorethoxy, 1-ethyl-2-hydroxyethoxy, 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy nebo karboxymethoxy; a
    R3 je H, halogen, OH nebo -OCH3; a jejich netoxické farmaceuticky přijatelné soli a estery a jejich směsi, za předpokladu, že
    R4
    a) když R2 je —o—ch2-ch2—N na 4. poloze fenylu
    R5 kde R4 a R5
    i) jsou stejné, buď methyl nebo ethyl; nebo ii) tvoří N obsahující pětičlenný kruh;
    potom R1 a R3 nemohou být zároveň H; a
    99 9 9 ··· · 99 9 • 4 4 · 9 « • • 4 9 9 4 • 4 9 • • 4 4 4 4 9 4 4 9 · 9 • • • • 9 9 99 9 9 9 • 4 9 99 9 9 9 4 4 4
    / R4
    b) když R2 je —o—ch2-ch2—N na 4. poloze fenylu
    R5 kde R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou methyl nebo H; nebo když R2 je -O-CH2CH2-OH nebo -O-CH2COOH na 4. poloze fenylu, potom R1 a R3, nemohou být zároveň H, nebo OH na 4. poloze fenylu; a jestliže R1 je OH na 4. poloze fenylu, R3 nemůže být H.
  2. 2. Trifenylethylen podle nároku 1, kde R1 a R2 , které jsou stejné nebo rozdílné, jsou
    a) H, halogen, OCH3, OH; nebo
    b) —X— (CH2)— ch2—n
    R4
    R5 kde X je O, NH nebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou alkyl s 1 až 4 uhlíky, H, -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH; nebo R4 a R5 tvoří N-obsahující pěti- nebo šestičlenný kruh nebo heteroaromatický kruh.
  3. 3. Trifenylethylen podle nároku 2, kde X je O.
  4. 4. Trifenylethylen podle nároku 3, kde n je 1, a R4 a R5 jsou methyl nebo tvoří piperidinový nebo imidazolový kruh.
  5. 5. Trifenylethylen podle nároku 2, kde X je S.
  6. 6. Trifenylethylen podle nároku 2, kde X je NH.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4, která je vybrána ze skupiny sestávající z (2-{4-[4-chlor-1-(4-fluorofenyl)-2-fenylbut-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin, (2-{4-[4-chlor-1-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin, (2-{4-[4-chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin, (2-{4-[4-chlor-2-(4-fluorofenyl)-1-fenylbut-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin, (2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-1-fenylbut-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin,
    • ·· ·· ·«·· 99 ·· t · · • • 9 • 8 8 • · • · • « • 9 99 8 9 • • · • • 9 • 8 8 8 • • ··· ·· 99 • 9 9 9 8 • 88 9 9
    (2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)but-1-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin, {2-[3-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]ethyl}dimethylamin,
    1- {2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]ethyl}-1H-imidazol, {2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]ethyl}methylprop-2-ynylamin,
    2- ({2-[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]ethyl}methylamino)ethanol,
    3- {4-chlor-1-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)fenyl]-2-fenylbut-1-enyl}fenol,
    1 -(2-{4-[4-chlor-2-(2-chlorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidin,
    1 -(2-{4-[4-chlor-2-(3-methoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidin, a 1 -(2-{4-[4-chlor-2-(2-methoxyfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoxy}ethyl)piperidin.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5, která je
    1 -[4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)fenyl]-1,2-difenyl-4-chlorbut-1 -en.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 6, která je
    N-[4-(4-chlor-1,2-d ifenyl but-1 -enyl)fenyl]-N’,N’-dimethylethan-1,2-diamin.
  10. 10. Trifenylethylen podle nároku 1, kde R1 a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou
    a) H, halogen, OCH3, OH; nebo
    b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 kde Y je O, NH nebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a R6 je H, -CH2CH2OH, nebo-CH2CH2CI.
  11. 11. Trifenylethylen podle nároku 10 kde Y je O.
  12. 12. Trifenylethylen podle nároku 10 kde Y je S.
  13. 13. Trifenylethylen podle nároku 10 kde Y je NH.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 11, která je vybrána ze skupiny sestávající z:
    2-{4-[4-chlor-2-fenyl-1-(4-fluorofenyl)but-1-enyl]fenoxy}ethanol,
    2- {4-[4-chlor-2-fenyl-1-(4-chlorfenyl)but-1-enyl]fenoxy}ethanol,
    3- {4-chlor-1-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylbut-1-enyl}fenol,
    4- {1-(2-chlorethyl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylvinyl}fenol,
    0 0« 40 04·· ·· «0
    000« 000 0*0
    00 0 · «000 0 *
    2-{4-[4-chlor-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1 -enyljfenoxyjethanol,
    2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)but-1-enyl]fenoxy}ethanol,
    2-(4-{4-chlor-1 -[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylbut-1 -enyl}fenoxy)-1 -ethanol,
    2- [3-(4-chlor-1,2-difeny l-but-1 -enyl)fenoxy]ethanol,
    3- [4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]propan-1 -ol,
    2- {2-[4-(4-chlor-1,2-d ifenyl but-1 -enyl)fenoxy]ethoxy}ethanol,
    3- [4-(4-chlor-1,2-dífenylbut-1 -enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol,
    1 -(4-{2-[(2-chlorethoxy]ethoxy}fenyl)-4-chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenyl-but-1 -en a 1 -(4-{2-[(2-chlorethoxy]ethoxy}fenyl)-4-chlor-1 -(4-fluorofenyl)-2-fenyl-but-1 -en.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 12, která je
    2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)-fenylsulfanyl]ethanol.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 13, která je
    2-[4-(4-chlor-1,2-d ifenyl but-1 -enyl)fenylamino]ethanol.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny sestávající z:
    3-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol,
    2- [4-(4-chlor-1,2-d ifenyl but-1 -enyl)fenoxy]butan-1 -ol,
    3- [4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxy]propane-1,2-diol,
    3- {4-[4-chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1 -enyl]fenoxy}propan-1,2-diol,
    4- chlor-1-[4-(2-methylsulfanylethoxy)fenyl]-1,2-difenylbut-1-en,
    4-chlor-1 -[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-1,2-bis(4-chlorfenyl)but-1 -en, a {4-[4-chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1 -enyljfenoxyjoctová kyselina.
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství účinné pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku nového selektivního modulátoru receptoru pro estrogen podle nároku 1 nebo jeho netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl a jeho farmaceuticky kompatibilní přijatelný nosič.
  19. 19. Způsob produkce tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku u jedince, u kterého je takového účinku zapotřebí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny selektivního modulátoru receptoru pro estrogen
CZ2002-1623A 1999-11-16 2000-11-01 Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny CZ304738B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16582899P 1999-11-16 1999-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021623A3 true CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
CZ304738B6 CZ304738B6 (cs) 2014-09-17

Family

ID=22600649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1623A CZ304738B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-01 Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6576645B1 (cs)
EP (1) EP1235776B1 (cs)
JP (1) JP4202647B2 (cs)
KR (2) KR100877487B1 (cs)
CN (2) CN100441556C (cs)
AT (1) ATE317378T1 (cs)
AU (1) AU778296B2 (cs)
BG (1) BG65853B1 (cs)
BR (1) BRPI0014901B8 (cs)
CA (1) CA2390116C (cs)
CZ (1) CZ304738B6 (cs)
DE (1) DE60025938T2 (cs)
DK (1) DK1235776T3 (cs)
EE (1) EE05126B1 (cs)
ES (1) ES2253268T3 (cs)
HK (1) HK1051850A1 (cs)
HR (1) HRP20020223C1 (cs)
HU (1) HU228512B1 (cs)
IL (2) IL148198A0 (cs)
MX (1) MXPA02002154A (cs)
NO (2) NO328010B1 (cs)
NZ (1) NZ518542A (cs)
PL (1) PL201512B1 (cs)
PT (1) PT1235776E (cs)
RU (1) RU2247715C2 (cs)
SK (1) SK287752B6 (cs)
TW (1) TW593256B (cs)
UA (1) UA76409C2 (cs)
WO (1) WO2001036360A1 (cs)
ZA (1) ZA200201433B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
WO2005012220A2 (en) 2003-07-28 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
US7196119B2 (en) 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
CA2578852A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Hormos Medical Corporation Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency
JP2009514944A (ja) * 2005-11-09 2009-04-09 ホルモス メディカル リミテッド フィスペミフェン製剤
WO2007062151A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2009516694A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
JP2009516746A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20080234199A1 (en) * 2005-11-22 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
KR101505884B1 (ko) 2006-05-22 2015-03-25 호르모스 메디칼 리미티드 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제
SI2121553T1 (sl) 2007-02-14 2012-11-30 Hormos Medical Ltd Postopek za pripravo terapevtsko uporabnih trifenilbutenskih derivatov
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
WO2008157335A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
WO2009120999A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2526080B1 (en) * 2010-01-19 2014-03-26 Cambrex Karlskoga AB New processes for producing benzophenone derivatives
CN102906156B (zh) * 2010-05-20 2015-09-09 巴斯夫欧洲公司 三(2-羟基苯基)甲烷的衍生物及其制备和用途
DE102010027016A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Universitätsklinikum Jena Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CA2861939A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
CN102532073A (zh) * 2011-12-30 2012-07-04 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
WO2013142266A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
WO2014060640A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
IN2013MU00646A (cs) * 2013-03-04 2015-06-26 Intas Pharmaceuticals Ltd
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
WO2016043189A1 (ja) * 2014-09-16 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 トリフェニルブテン誘導体の製造方法
CA2971216A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 The Regents Of The University Of California Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
EA039048B1 (ru) 2016-03-15 2021-11-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных феноксиэтанола
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
US20190167820A1 (en) 2016-06-27 2019-06-06 Sung Yeoun HWANG Novel aryl ethene derivative and pharmaceutical composition containing same as active ingredient
KR102052133B1 (ko) * 2017-08-10 2019-12-05 고려대학교 산학협력단 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US11325883B2 (en) 2017-11-22 2022-05-10 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Functionalized N,N-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
WO2020106933A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Accutar Biotechnology Inc. Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
EP4081518A4 (en) 2019-12-23 2023-12-27 Accutar Biotechnology, Inc. COMBINATIONS OF ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS AND CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11413270B2 (en) 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
US11850246B2 (en) 2020-08-04 2023-12-26 Novmetapharma Co., Ltd. Method for treatment of cytokine release syndrome

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (cs) 1962-09-13
GB2042519B (en) * 1979-01-17 1983-03-23 Biorex Laboratories Ltd 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB2196003A (en) 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
JPH06504522A (ja) 1990-10-01 1994-05-26 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 高親和性タモキシフェン誘導体とその使用
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
JPH10509962A (ja) 1994-11-29 1998-09-29 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) * 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9604577D0 (en) * 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
GB9803521D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
SK6712002A3 (en) 2002-09-10
CA2390116C (en) 2009-04-07
HU228512B1 (en) 2013-03-28
NO332328B1 (no) 2012-08-27
US6875775B2 (en) 2005-04-05
HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
TW593256B (en) 2004-06-21
AU778296B2 (en) 2004-11-25
HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
NO20022317L (no) 2002-05-15
EE200200190A (et) 2003-06-16
KR20020072278A (ko) 2002-09-14
US20030225130A1 (en) 2003-12-04
IL148198A0 (en) 2002-09-12
BG65853B1 (bg) 2010-03-31
EE05126B1 (et) 2009-02-16
CA2390116A1 (en) 2001-05-25
HRPK20020223B3 (en) 2006-11-30
MXPA02002154A (es) 2002-09-18
PL201512B1 (pl) 2009-04-30
NO20022317D0 (no) 2002-05-15
CN1263720C (zh) 2006-07-12
PT1235776E (pt) 2006-05-31
HRP20020223A2 (en) 2005-02-28
AU1150301A (en) 2001-05-30
KR20080015924A (ko) 2008-02-20
ZA200201433B (en) 2003-04-30
PL355708A1 (en) 2004-05-17
UA76409C2 (uk) 2006-08-15
KR100877487B1 (ko) 2009-01-12
DK1235776T3 (da) 2006-04-10
EP1235776A1 (en) 2002-09-04
JP2003514786A (ja) 2003-04-22
SK287752B6 (sk) 2011-08-04
ES2253268T3 (es) 2006-06-01
BG106413A (bg) 2002-11-29
ATE317378T1 (de) 2006-02-15
NO328010B1 (no) 2009-11-09
CN100441556C (zh) 2008-12-10
HRP20020223C1 (en) 2012-12-31
RU2247715C2 (ru) 2005-03-10
BRPI0014901B1 (pt) 2016-08-02
JP4202647B2 (ja) 2008-12-24
DE60025938T2 (de) 2006-08-10
US6576645B1 (en) 2003-06-10
CN1861555A (zh) 2006-11-15
WO2001036360A1 (en) 2001-05-25
HK1051850A1 (en) 2003-08-22
BRPI0014901B8 (pt) 2021-05-25
NO20093175L (no) 2002-05-15
CN1399622A (zh) 2003-02-26
CZ304738B6 (cs) 2014-09-17
IL148198A (en) 2009-05-04
DE60025938D1 (de) 2006-04-20
BR0014901A (pt) 2002-06-11
EP1235776B1 (en) 2006-02-08
NZ518542A (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6576645B1 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
CH694250A5 (fr) Ligands non-stéroïdes pour récepteur d&#39;oestrogène.
DK163144B (da) Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf
DK163182B (da) Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
NO159079B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater.
EP1705169A2 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6599921B2 (en) Non-steroidal estrogen receptor ligands
US5589500A (en) Substituted 1,1,2-triphenylbutenes and their use in the treatment of cancer
US20020161007A1 (en) Non-steroidal modulators of estrogen receptors
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
JPH1087578A (ja) ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
SI8311239A8 (sl) Postopek za pripravo novih derivatov 1,1,2-trifenil-propana in 1,1,2-trifenil-propena
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181101