CZ304738B6 - Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny - Google Patents

Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny Download PDF

Info

Publication number
CZ304738B6
CZ304738B6 CZ2002-1623A CZ20021623A CZ304738B6 CZ 304738 B6 CZ304738 B6 CZ 304738B6 CZ 20021623 A CZ20021623 A CZ 20021623A CZ 304738 B6 CZ304738 B6 CZ 304738B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
chloro
enyl
phenoxy
nmr
Prior art date
Application number
CZ2002-1623A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021623A3 (cs
Inventor
Marja-Liisa Södervall
Arja Kalapudas
Lauri Kangas
Risto Lammintausta
Pirkko Härkönen
Kalervo Väänänen
Original Assignee
Hormos Medical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hormos Medical Corporation filed Critical Hormos Medical Corporation
Publication of CZ20021623A3 publication Critical patent/CZ20021623A3/cs
Publication of CZ304738B6 publication Critical patent/CZ304738B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

Řešení poskytuje trifenylalkenové deriváty selektivních modulátorů pro estrogen obecného vzorce I, kde R1 je H, halogen, OCH.sub.3.n., OH; a R2 je vzorec II, kde i) X je NH nebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou alkyl s 1 až 4 uhlíky, H, -CH.sub.2.n.C.=.CH nebo -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.OH; nebo R4 a R5 tvoří pěti- nebo šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh, nebo kde ii) X je O a n je celé číslo od 1 do 4; a jeden z R4 a R5 je -CH.sub.2.n.C.=.CH nebo -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.OH a ten druhý je H nebo alkyl s 1 až 4 uhlíky; nebo R4 a R5 tvoří imidazolový kruh, šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh; nebo R2 je b) –Y-(CH.sub.2.n.).sub.n.n.CH.sub.2.n.-O-R6, kde i) Y je O a n je celé číslo od 1 do 4; a R6 je -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.OH nebo -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.Cl; nebo kde ii) Y je NH nebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a R6 je H, -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.OH nebo -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.Cl; nebo R2 je c) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-methylthioethoxy, 2-chlorethoxy, 1-ethyl-2-hydroxyethoxy nebo 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy; a R3 je H, halogen, OH nebo -OCH.sub.3.n.; nebo jejich netoxická farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester nebo jejich směs.

Description

Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny
Oblast techniky
Tento vynález se zabývá trifenylalkenovými deriváty ajejich použitím jako selektivní modulátory receptorů pro estrogen (ŠERM).
Dosavadní stav techniky
Publikace a další materiály použité v tomto dokumentu sloužící k osvětlení dosavadního stavu techniky a zejména případy, které poskytují další detaily týkající se praxe, jsou zde zahrnuty odkazem.
Estrogeny jsou známy jako ženské pohlavní hormony. Avšak v poslední době byly popsány mnohé tkáňové-specifické vlastnosti pro estrogeny v orgánech, které nejsou klasicky považovány za estrogen senzitivní nebo estrogen responzivní. V průběhu menopauzy sekrece estrogenů dramaticky klesá. V důsledku toho se u starších žen objeví běžné klimakterické symptomy zahrnující návaly horka, pocení, nespavost, deprese, bolesti hlavy, vaginální suchost, kardiovaskulární symptomy, močovou inkontinenci, pocity opuchání, citlivost prsou a únavu. Dlouhodobý nedostatek estrogenů může přivodit kardiovaskulární poruchy a osteoporózu, která zvyšuje riziko zlomenin kostí a hospitalizace, které jsou pro společnost velmi drahé. Estrogeny se stále více používají pro léčení klimakterických symptomů, ale na druhé straně použití estrogenů zvyšuje riziko rakoviny dělohy a prsou (Lobo, 1995). Estrogeny se také ukázaly prospěšné pro prevenci Alzheimerovy choroby (Henderson, 1997) a pro snížení hladiny LDL-cholesterolu a tedy při prevenci kardiovaskulárních onemocnění (Grodstein & Stampfer, 1998). Je potřeba najít nové terapie, které by měly výhody estrogenů, ale bez karcinogenních rizik. Byly vyvinuty selektivní modulátory receptorů pro estrogen (ŠERM), které jsou schopny splnit tyto požadavky (Macrogregor & Jordna, 1998). Přesto v současnosti používané ŠERM mají vlastnosti, které jsou daleko od vlastností optimálních. Např. použití raloxifenu je limitováno jeho silnými antiestrogenními vlastnostmi, které způsobují a zhoršují klimakterické symptomy, ačkoli účinky na kosti jsou prospěšné (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Bylo by velice žádoucí vyvinout tkáňové specifické estrogeny, které by mohly být použity u žen při léčení klimakterických symptomů, osteoporózy, Alzheimerovy choroby a/nebo kardiovaskulárních nemocí bez karcinogenních rizik. Nej lepší nové ŠERM by mohly být podávány mužům na ochranu proti osteoporóze, kardiovaskulárním nemocem a Alzheimerově chorobě, bez estrogenové neočekávané příhody (gynekomastie, snížení libida atd.).
Podstata vynálezu
Jedním cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové selektivní modulátory receptorů pro estrogen.
Dalším cílem předkládaného vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici, zahrnující novou sloučeninu se selektivním modulátorem receptoru pro estrogen, nebo její netoxickou farmaceuticky přijatelnou sůl, a to v množství účinném pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku, a dále farmaceuticky přijatelný kompatibilní nosič.
Dalším cílem tohoto vynálezu je poskytnout způsob produkce tkáňové specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku u jedince, kde je tento účinek žádoucí, což sestává z podávání zmíněné nové sloučeniny selektivních modulátorů receptoru pro estrogen nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli zmíněnému jedinci v množství postačujícím k vytvoření požadovaného účinku.
- 1 CZ 304738 B6
Proto podle jednoho aspektu se tento vynález zabývá trifenylalkenovými deriváty o obecném vzorci I jako selektivními modulátory receptorů pro estrogen:
kde Rl je H, halogen, OCH3, OH a
R2 je y R4 —X— (CH2)n—CH2—iZ (||)
R5 kde i) X je NH nebo S; a nje celé číslo od 1 do 4; a
R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou alkyl s 1 až 4 uhlíky, H, -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH; nebo R4 a R5 tvoří pěti- nebo šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh, nebo kde ii) X je O a n je celé číslo od 1 do 4; a jeden z R4 a R5 je -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH a ten druhý je H nebo alkyl s 1 až 4 uhlíky; nebo R4 a R5 tvoří imidazolový kruh, šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh; nebo R2 je
b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 kde i) Y je O a n je celé číslo od 1 do 4; a
R6 je -CH2CH2OH nebo -CH2CH2C1; nebo kde ii) Y je NH nebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a
R6 je H, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2C1; nebo R2 je
c) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-methylthioethoxy, 2-chlorethoxy, 1-ethyl-2-hydroxyethoxy nebo 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy; a
R3 je H, halogen, OH nebo -OCH3;
nebo jejich netoxická farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester nebo jejich směs.
S výhodou trifenylalkenový derivát obecného vzorce I, jak je definován výše, nese R2, kterým je y R4 —X—(CH2)n—'CH2—N (II),
R5
-2CZ 304738 B6 a X, n, R4 a R5 jsou jak definovány výše; výhodněji X je O; nejlépe n je 1, jeden z R4 a R5 je -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH a ten druhý je H nebo alkyl s 1 až 4 uhlíky; nebo R4 a R5 tvoří piperidinový kruh nebo imidazolový kruh.
Dále je výhodný trifenylalkenový derivát obecného vzorce I, jak je definován výše, kde X je S nebo NH.
Dále je výhodný trifenylalkenový derivát obecného vzorce I, jak je definován výše, kde R2 je
-Y-(CH2)nCH2-O-R6 a Y, n a R6 jsou definovány výše, přičemž Y je s výhodou O, S nebo NH.
Mezi výhodné trifenylalkenové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu patří:
- {2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbuty 1-1 -enyl)fenoxy] ethyl} -1 H-imidazol, {2-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbutyl-1 -eny l)fenoxy] ethyl} methylprop-2-yny lamin,
2- ( {2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbuty 1-1 -eny l)fenoxy] ethyl} methy lamino)ethanol,
3- {4-chlor-1 -[4-(2-imidazol-1 -y l-ethoxy)feny l]-2-feny lbut-1 -eny 1} fenol,
-(2- {4-[4-chlor-2-(2-chlorfeny 1)-1 -feny lbut-1 -eny 1] fenoxyjethy l)p iper id in,
-(2-{ 4-[4-chlor-2-(3-methoxyfeny 1)-1 -feny lbut-1 -eny 1] fenoxy]ethyl)piperidin,
-(2- {4-[4-chlor-2-(2-methoxyfeny 1)-1 -fenylbut-1 -eny 1] fenoxy ] ethyl)piperidin,
1- [4-(2-dimethylaminoethylthio)fenyl]-l,2-difenyl-4-chlorbut-l-en,
N-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbut-1 -enyl)feny 1]-N' ,N '-dimethy lethan-1,2-diamin,
2- {2-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbut-1 -eny l)fenoxy] ethoxy} ethanol, specificky (Z)—2—{2-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbut-1 -eny l)fenoxy] ethoxy} ethanol,
1- (4-{2-[(2-chlorethoxy]ethoxy}fenyl)-4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-en,
-(4-{ 2-[(2-chlorethoxy] ethoxy} feny lj-4-chlor-1 -(4-fluorfeny l)-2-fenylbut-1 -en,
2- [4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenylthio]ethanol,
2- [4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenylamino]ethanol,
3- [4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol,
2- [4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]butan-l-ol,
3- [4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]propan-l ,2-diol,
3- {4-[4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}propan-l,2-diol,
4- chlor-l-[4-(2-methylthioethoxy)fenyl]-l ,2-difenylbut-l-en, a
4-chlor-l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-l,2-bis(4-chlorfenyl)but-l-en.
Podle dalšího aspektu se tento vynález zabývá farmaceutickou kompozicí, obsahující množství účinné pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku trifenylalkenového derivátu podle vynálezu jako selektivního modulátoru receptoru pro estrogen nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných solí a nosičů, které jsou pro ně farmaceuticky kompatibilní a přijatelné.
Tento vynález se týká použití trifenylalkenového derivátu podle vynálezu jako selektivních modulátorů receptoru pro estrogen (ŠERM) a jejich farmaceutických přípravků pro muže a ženy pro léčení degenerativních chorob a symptomů způsobených nedostatkem estrogenů. Normálně se
-3 CZ 304738 B6
ŠERM v kostech a kardiovaskulárním systému chovají jako estrogeny, avšak v prsní tkáni jsou antiestrogenní. ŠERM mohou mít agonistický a antagonistický účinek také na další tkáně. V závislosti na chemické struktuře a hormonálních vlastnostech mohou být některé sloučeniny zvláště vhodné u starších žen pro prevenci osteoporózy, zatímco jiné (které nejsou feminizujícími estrogeny) mohou být také použity u mužů pro prevenci osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a Alzheimerovy choroby. Některé sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení klimakterických symptomů u žen v menopauze. Je běžnou vlastností těchto popisovaných nových sloučenin, že jsou v prsní žláze antiestrogenní a inhibují bujení rakovinných buněk v prsu. Jsou také slabými estrogeny v děloze a nevyvolávají rakoviny dělohy, tak jako dobře známý ŠERM tamoxifen, který má takové vedlejší účinky.
ŠERM podle tohoto vynálezu tedy vykazují tkáňové specifický estrogenní a/nebo antiestrogenní účinek in vitro a in vivo a jsou užitečné při prevenci a léčení osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a Alzheimerovy choroby u mužů a žen, stejně tak jako při léčení klimakterických symptomů a rakoviny prsu u žen.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
Metody
Hodnocení estrogenních a antiestrogenních vlastností sloučenin při růstových experimentech buněk MCF-7 in vitro
Lidské rakovinné buňky prsu, citlivé na estrogen, MCF-7 (McGrath klon), se uchovávají na médiu RPMI-1640, vyživované 10% plodovým telecím sérem, 2mM L-glutaminem, 10 μg/ml insulinem a 10 μg/ml gentamycinem. Buňky rostou jako jednovrstvé kultury v 75cm2 plastové baňce s tkáňovou kulturou (Nunc, Roskilde, Dánsko) ve 25 ml média při 37 C°, v atmosféře 95 % vzduchu, 5 % CO2 a přeočkovávají se dvakrát za týden.
Pro experimenty týkající se hormonálního a antihormonálního léčení se buňky v exponenciální růstové fázi předkultivují jeden den za nepřítomnosti estradiolu. Buňky se zaočkují v hustotě 3,5xl03 buněk/jamku na 96-jamkových mikrotitračních destičkách (Nunclon, Roskilde, Dánsko) a inkubují se 24 hodin při 37 °C, 95 % vzduchu, 5 % CO2, médium RPMI-1640 (L-glutamin a gentamycin, jakje uvedeno výše), s 5 % odstředěného plodového telecího séra (odstředěno dvakrát přes dextranem potažené aktivní uhlí pro odstranění steroidů) a bez fenolové červeně. Po inkubační době se médium odstraní. Expozice studovaným léčivům se začne ihned po přidání čerstvého média s 5 % odstředěného séra. Polovina buněk roste s estradiolem, druhá polovina bez estradiolu. Přidají se studované sloučeniny (rozpuštěné v ethanolu o koncentraci 0,01M a vhodně zředěné růstovým médiem). Výsledné koncentrace sloučenin jsou 1,10 a lOOnM a 10μΜ. Buňky se inkubují čtyři dny.
Množství živých buněk se změřilo po 4 dnech luminometrem založeném na měření množství ATP a reakci luciferázy, jak popsal Kangas a kol., 1984. Tento způsob dovoluje vyhodnocovat estrogenicitu na základě schopnosti sloučenin stimulovat růst estrogen-dependentních buněk za nepřítomnosti estradiolu. Estrogenicita se stanovuje pomocí porovnání maximálního růstového stimulu (při jakékoli koncentraci) studované sloučeniny jako procento růstového stimulu vyvolaného estradiolem (100% stimul). V těchto studiích se antagonismus stanovuje při koncentracích od 1 μιηοΐ/ΐ jako procenta teoreticky úplného (100%) antagonismu, což by znamenalo úplnou inhibici estradiolového stimulu. Při vysokých koncentracích mohou molekuly vykazovat také toxicitu. Toxicita se stanovuje jako frakce mrtvých buněk (tj. 100 % znamená, že všechny buňky zemřely během expozice). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
-4CZ 304738 B6
Stanovení estrogenicity a antiestrogenicity in vivo
Estrogenní a antiestrogenní účinek se vyhodnocoval klasickou metodou na nedospělé myší nebo na krysí děloze (Terenius, 1971). Zvířata stará 18 dní byla vystavena působení zkoumaných sloučenin po dobu 3 dnů. Na čtvrtý den byla zvířata udušena CO2 a zaznamenala se váha těla a dělohy. Estrogeny zvětšily velikost a váhu dělohy (uterotropický účinek), zatímco antiestrogeny tento efekt inhibují. Sloučeniny byly proto podávány samotné a s estradiolem, za účelem vyhodnotit jak agonistický, tak i antagonistický účinek. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3, oba jako procenta estrogenové stimulace (100 %) a jako inhibice estrogenového efektu (úplná inhibice je 100 %). Hodnoty jsou udány ve dvou dávkových hladinách, dolní, tj. 3 až 5 mg/kg, a horní, tj. 10 až 50 mg/kg. Estrogenová aktivita může být také stanovena po 4 týdnech léčení krys s odejmutými vaječníky na základě velikosti dělohy. Tato analýza byla provedena na vybraných molekulách, jak je ukázáno v tabulce 4.
Stanovení účinku na cholesterol a na kosti
Sloučeniny byly podávány p.o. samicím krys denně 4 až 5 týdnů. Na konci byl odebrán vzorek krve. Sérum se oddělilo centrifugací a zmrazilo do analýzy pro určení celkového obsahu cholesterolu. Vzorky kostí se odebraly z páteře a kosti holenní. Fyzická pevnost kostí se studovala, jak je popsáno od Peng et al., 1994. Stanovení z kostí zahrnuje:
Hmotnost popela epiíyz tibie
Konec zjedné kosti holenní se opatrně připraví a spálí. Vzorky se spálí pro odstranění vody a organického materiálu. Hmotnost popela se vztahuje na minerální obsah kosti. Navíc se vzorky kostí odebírají pro studium histomorfometrie. V některých případech se stavba kosti studuje vstříknutím tetracyklinu (50 mg/kg i.p. 10 dní před pitvou) a kalceinu (20 mg/kg i.p. 3 dny před pitvou). Metoda je založena na trvalém navázání tetracyklinu na rostoucí kost a jeho detekci pomocí fluorescence (Peng et al., 1994).
Mechanické zkoušení kostí
Mechanické zkoušení kostí se provádí strojem ke zkoušení materiálů, vyrobeným interně na Univerzitě v Oulu (Technical Services Department of the Medical Faculty). Zkušební stroj je založen na principu ramen páky. Jeden konec ocelového ramene je upevněn. Tlaková tyč a hnací motor jsou připojeny na rameno páky s poměrem momentů 12,5 cm/50 cm = lA. Jako hnací motor se používá lineární pohon (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG Švýcarsko) pro docílení konstantního vertikálního pohybu (0,62 cm/s). Výměnná kompresní hlavice je nasazena na tlakovou tyč pro různé testy přenosu tlakové síly na vzorek a pohybuje se konstantní rychlostí 0,155 mm/s až do maximální zátěže 1 200 N. Tlaková tyč se řídí pomocí axiálního kuličkového ložiska, aby pohyb zůstal vertikální. Tlaková síla se měří pomocí teplotně kompenzovaného snímače tlaku, který je připojen na stacionární část kompresního stupně. Měřící elektronika obsahuje kalibraci a nastavení snímače.
Síla femorálního krčku
Maximální zatížení femorálního krčku se měří pomocí zkoušky ohybu. Kost podepírá tlustá polymethylmethakrylátová destička, do které se vyvrtá několik děr o různé velikosti. Na jedné straně každé díry se vyryje drážka pro třetí trochantér stehenní kosti. Stehenní kost se uřízne přesně mezi středem a dolní třetinou diafyzy. Kost se vloží kolmo a pevně do vhodné díry na podložku. Menší trochantér každé kosti se dotýká povrchu destičky. Tento postup umožňuje rychlou a stabilní fixaci kosti bez použití dalších upevňovacích materiálů. Konkávní kompresní hlavice o průměru 2,5 mm se vyrobila z hliníku. Komplex femorální hlavice a krčku se testuje až do poškození zatížením hlavice silou rovnoběžnou k diafyze.
-5CZ 304738 B6
Stanovení protinádorové aktivity in vivo
Protinádorová aktivita se stanovila pomocí modelu DMBA (dimethylbenz[a]anthracen). Jediná perorální dávka DMBA (12 mg) inicializuje karcinogenezi prsní žlázy. Nové sloučeniny se podávají po dobu 5 týdnů, kdy se objeví zřetelné nádory. Jednou týdně se pečlivě sleduje velikost nádorů a počet nových nádorů až do ukončení testu. Model detailně popsal Kangas et al., 1986. Růst nádorů se měří jednou za týden. Všechny nádory byly roztříděny podle svých růstových vlastností na progresivní, stabilní a ustupující. Samostatně se počítají zaniklé nádory. Jako progresivní nádory se počítaly ty, jejichž objem se zvětšil více než 8krát po dobu dávkování 5 týdnů, a jako ustupující se počítaly ty, u kterých klesl původní objem na čtvrtinu nebo méně. Pokud se objem nádoru změnil méně nebo zůstal nezměněný, nádory se berou jako stabilní.
Sloučeniny, které jdou nad rámec rozsahu sloučenin definovaných patentovými nároky, jsou zde uvedeny pouze informativně.
Výsledky
Celkově 46 sloučenin se vyhodnotilo způsoby, které jsou popsány výše. Tyto sloučeniny jsou očíslovány a uvedeny v seznamu příkladných sloučenin v tabulce I.
Tabulka 1 Referenční čísla a jména příkladných sloučenin.
Č. Sloučenina (E)-(2-{4-[4-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (Z)-(2-{4-[4-Chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-l ,2-bis(4-chlorfenyl)but-l -enyljfenoxy} ethy l)dimethy lamin (Z)-(2-{4-[4-Chlor-l,2-bis(4—chlorfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-4-Chlor-1 -[4-(2-chlorethoxy)feny 1]-1,2-bis(4-ch lorfeny 1)—but— 1 -en (Z)-4-Chlor-l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-l,2-bis(4-chlorfenyl)-but-l-en (E)-2-{4-[4-Chlor-2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)but-l-enyl)fenoxy}ethanol (E)-2-{4-[4-Chlor-l,2-bis(4-chlorfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethanol (E)-3-{4-[4-Chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-but-l-enyl]fenoxy}propan-l ,2-diol (Z)-4-Chlor-l-[4-(2-methylsulfanyl-ethoxy)fenyl]-l ,2-difenylbut-l-en (E)- {4-[4-Chlor-1 -(4-chlorfeny l)-2-feny lbut-1 -eny 1] fen oxy } octová kyše 1 ina (Z)— {4-[4-Chlor-1 -(4-chlorfeny l)-2-feny lbut-1 -eny 1] fenoxy} octová kysel ina (Ε)-1 -(4- {2-[(2-Chlorethoxy] ethoxy} feny l)-4-chlor-1 -(4-fluorofeny l)-2-feny lbut-1 -en
2-(4-{ 4-Chlor-1 -[4-(2-hydroxy ethoxy )feny l]-2-feny lbut-1 -eny 1} fenoxy)-1 -ethanol (E)_2- {4-[4-Chlor-2-feny 1-1 -(4-chlorfeny l)b ut— 1 -eny 1] fenoxy} ethanol (Z)-2-[3-{4-Chlor-l ,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]ethanol (Z)-2-{2-[4-(4-Chlor-l,2-difeny lbut-1-eny l)fenoxy] ethoxy} ethanol (Z)-3-[4-(4-Chlor-l ,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]propan-l ,2-diol (Z)_l-{2-[4-(4-Chlor-l ,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]ethyl}-l H-imidazol (Zý-2-({2-[4-(4-Chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]ethyl}methylamino)ethanol (Z)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylmain
-6CZ 304738 B6 (Z)-(2- {4-[4-Chlor-2-(4-fluorofeny 1)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethy l)dimethylamin (Z)-(2- {4-[4-Chlor-2-(4-chlorfeny 1)-1 -(4-methoxyfenyl)but-1 -enyl] fenoxy} ethy 1)dimethylamin (E)-(2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethyl)5 dimethylamin
8 (Z)-1 -(2- {4—[4-Chlor-2-(3-methoxyfeny 1)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethy l)piperidin 29 (E)-l-(2-{4—[4-Chlor-2-(3-methoxyfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)piperidin
0 (Z)-1 -(2- {4-[4-Chlor-2-(2-methoxyfeny 1)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethyl)piperidin (Ε)-1 -(2- {4-[4-Chlor-2-(2-methoxyfeny 1)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethy l)piperidin ío 32 (Z)-l-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)fenyl]-l ,2-difenyl-4-chlor-but-l-en 33 (Z)-{2-[3-(4-Chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]ethyl}dimethylamin 3 4 (E)-3- {4-Chlor-1 -[4-(2-hydroxyethoxy)feny l]-2-feny 1-but-1 -enyl} fenol (Z)-3-[4-(4-Chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]propan-l-ol (Z)-2-[4-(4-Chlor-l ,2-difenyl-but-l-enyl)-fenylsulfanyl]ethanol
37 (Z)-2-{4-[4-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-I-(4-methoxyfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethanol (Z)— 1 -(2- {4-[4-Chlor-2-(2-chlorfenyl)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethy l)piperidin 3 9 (E)-3- {4-Chlor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-ethoxy)fenyl]-2-feny 1-but-1 -enyl} fenol (Z)-3-{4-Chlor-l-[4-(2-imidazol-l-yl-ethoxy)fenyl]-2-fenyl-but-l-enyl}fenol (Z)-2-[4-(4-Chlor-l ,2-difenyl-but-l-enyl)fenylamino]ethanol
42 (Z)-4-{ l-(2-Chlorethyl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylvinyl} fenol (E)-4-{l-(2-Chlorethyl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylvinyl}fenol (Z)-{2-[4-(4-Chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]ethyl} methylprop-2-ynylamin (Z)-3-[4-(4-Chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol (Z)-2-[4-(4-Chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]butan-l-ol
47 N-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N',N'-dimethylethan-l ,2-diamin
-7CZ 304738 B6
Struktury příkladných sloučenin jsou shrnuty následovně:
Sloučeniny s dimethylaminoethoxy koncem
R1 R3 C.
4-F H 1 a2
4-CI H 3
4-CI 4-CI 4 a5
H 4-CI 23 a 24
H 4-F 25
4-OCHg 4-CI 26 a 27
Č. 32
Č. 33
8CZ 304738 B6
Č. 47
Sloučeniny $ dimethylaminoethoxy koncem
R1 R3 R Č.
H H CH2CH2imidazolyl 21
H H CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH 22
H 3-OCH3 CH2CH2piperÍclinyl 28 a 29
H 4-OCH3 CH2CH2piperidinyi 30 a 31
H 2-CI CH2CH2piperidinyl 38
3-OH H CH2CH2imidazoiyl 39 a 40
H H CH2CH2N(CH3)CH2CsCH 44
-9CZ 304738 B6
Alkoholy
- 10CZ 304738 B6
R1 R3 R
4-CI 4-CI CH2CH2CI 6a7
4-CI H CH2CH(OH)CH2OH 10
H H ch2ch2sch3 11
4-CI H CH2COOH 12 a 13
4-CI H CH2CH2OCH2CH2CI 14
4-F H CH2CH2OCH2CH2CI 15
H H CH2CH2OCH2CH2OH 19
H H CH2CH(OH)CH2OH 20
H H CH2CH2CH2OH 35
H H CHC(OH)(CH2CH3)2 45
H H CH(CH2CH3)CH2OH 46
δ. 36
Estrogenní a antiestrogenní, stejně tak jako cytotoxické účinky různých sloučenin in vitro jsou uvedeny v tabulce 2. Je zřejmé, že spektrum hormonální aktivity sloučenin je různé, a proto dává možnost použití těchto sloučenin za různých klinických podmínek.
Sloučeniny s nízkou hormonální aktivitou, které účinně zabíjí MCF-7 buňky (lidské buňky rakoviny prsu) při nejvyšších zkoumaných koncentracích (ΙΟμΜ), by mohly být s výhodou použity
-11 CZ 304738 B6 na léčbu rakoviny prsu. Takovéto sloučeniny jsou, mimo jiné, sloučeniny č. 1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 a 40 (tabulka 2). Tyto a několik jiných sloučenin jsou méně účinnými estrogeny a antiestrogeny, než dobře známé léky na rakovinu prsu tamoxifen a toremifen (tabulka 3). Obzvláště sloučenina č. 19 je ve středu zájmu, protože je to účinnější protirakovinový lék in vivo v DMBA-indukovaném modelu nádoru prsu krysy, dokonce již při velmi nízkých dávkách, než klinicky používaný tamoxifen a toremifen (tabulka 6).
Sloučeniny se slabým estrogenním a žádným antiestrogenním účinkem by mohly být obzvláště vhodné pro prevenci a léčení osteoporózy a klimakterických symptomů. Takovými sloučeninami jsou (mezi jinými) sloučeniny č. 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 a 44 (tabulky 2, 3 a 4).
Sloučeniny, které snižují cholesterol, by mohly být užitečné jako kardiovaskulární léky. U žen může být určitá estrogenicita pro takové sloučeniny povolena, ale sloučeniny, které nejsou estrogeny, nebo jen velmi slabé estrogeny a snižují cholesterol, by se mohly také použít u mužů pro prevenci a léčení kardiovaskulárních chorob. Mezi takové sloučeniny patří (mezi jinými) sloučeniny č. 3, 19, 20 (také pro muže) a 33 (pro ženy) (tabulka 4). Očekává se, že tytéž sloučeniny jsou také užitečné při léčení nebo prevenci Alzheimerovy choroby. U léčby Alzheimerovy choroby by měl být cytotoxický účinek slabý, jako například u sloučeniny č. 33 (tabulka 2). Je třeba poznamenat, že sloučenina č. 19 nevykazuje žádný estrogenní účinek na hmotnost prostaty při dávkách, které jsou účinné při DMBA-indukovaném modelu nádoru prsu (tabulky 6 a 7). Proto by měla pro muže velký užitek a kromě toho by mohla mít užitek při léčení rakoviny prostaty.
Hormonální profil těchto sloučenin může být v některých případech různý in vitro a in vivo, například sloučenina č. 1 nemá žádný estrogenní účinek in vitro (tabulka 2), aleje slabě estrogenní in vivo (tabulka 3). Proto by se měly výše uvedené příklady chápat jako příklady užitečnosti při různých stavech. Neměly by se brát jako omezení jejich možného využití při různých klinických indikacích.
Tabulka 2 Estrogenní, antiestrogenní a cytotoxické účinky studovaných sloučenin v buňkách MCF-7. Detaily stanovení jsou dány v textu. Maximální estrogenní agonismus za absence estradiolu se vypočítal v procentech estradiol-stimulu (100 %). Antiestrogenní vlastnost se vyhodnotila při koncentraci 1 pmol/l, přičemž teoretický úplný antagonismus se považoval za 100 procent. Toxicita při koncentraci 10 pmol/l se vyhodnotila jako frakce mrtvých buněk v porovnání s kontrolním vzorkem (tj. 100 znamená, že všechny buňky jsou mrtvé). Pro porovnání se použily známé antiestrogeny.
- 12CZ 304738 B6
Sloučenina bez estradiolu (E2) s estrád iolem (E2)
č. Maximální agonismus (% z E2) maximální úmrtnost buněk {% frakce mrtvých buněk) Antagonismus pn 1^M (% celkového antagonismu) maximální úmrtnost buněk {% frakce mrtvých buněk)
1 1 100 8 100
2 100 32 29 100
3 1 100 1 94
4 10 90 10 100
5 11 100 31 100
6 0 47 16 40
8 31 2 92 52
9 14 45 9 62
10 34 7 0 35
11 14 26 0 55
14 12 10 27 57
15 74 82 5 9
16 22 90 23 96
17 0 44 17 38
18 30 10 1 40
19 14 14 21 50
20 8 5 25 60
21 5 80 0 91
22 1 15 12 41
23 14 89 5 93
24 46 89 4 98
25 17 42 6 27
26 0 97 11 98
27 0 99 5 100
28 3 86 18 92
30 5 91 4 92
32 11 86 0 90
33 20 0 58 80
34 0 0 0 0
35 45 50 14 50
36 8 17 13 37
37 4 39 0 41
38 0 99 68 100
39 0 68 17 78
40 0 63 3 46
41 54 0 10 47
42 9 23 13 54
43 78 80 6 22
44 24 78 8 95
45 15 6 3 19
46 18 15 23 51
T amoxifen 31 100 43 100
Toremifen 37 100 44 100
FC-1271a 23 50 21 80
ICI 164,384 9 100 100 100
- 13 CZ 304738 B6
Tabulka 3 Uterotropní (například estrogenní) a estrogen antagonistické účinky studovaných sloučenin při třídenní uterotropní zkoušce na nedospělých samičích krysách. Estrogenní účinek se vyhodnotí jako procenta maximálního, estrogenem indukovaného působení. Antiestrogenní účinek je uveden jako procenta teoretické kompletní inhibice estrogenového působení (100 %).
Sloučenina Č. dávka Uterotropní účinek (% estradiolu) bez estradiolu Estrogenní antagonismus (% inhibice estradiolu) s estradiolem
3-5 mg/kg 10-50 mg/kg 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg
1 42 74 26 31
3 44 54 65 38
19 13 37 10 44
20 33 62 5 20
20 48 72 26 39
21 26 39 10 20
35 43 66 35 32
36 14 29 0 w
38 73 72 0 12
39 9 19 50 70
40 13 9 45 54
44 55 75 bez dávky 42
45 43 62 30 30
46 77 100 0 0
Tamoxifen 44 51 51 58
Toremifen 26 44 45 58
Raloxifen 11 13 90 92
Velikost dělohy krys zbavených vaječníků po 4 týdnech léčení novými sloučeninami (perorální denní dávky dané v mg/kg). Slepě operované, estradiolem léčené a raloxifenem léčené krysy zbavené vaječníků sloužily pro porovnání.
Skupina_velikost dělohy (g)
Slepě operované Zbavené vaječníků 0,497 ±0,103 0,099 ±0,016 0,140 ±0,006 0,192 ±0,029 0,221 ± 0,023 0,133 ±0,032
č. 3 č. 19 č. 19 č. 20 3,0 mg/kg 1,0 mg/kg 5,0 mg/kg 1,0 mg/kg
Raloxifen 3,0 mq/kq 0,141 ±0,021
FC-1271a 5 mg/kg 0,411 +0,042
Tabulka 4 Účinek sloučenin č. 3, 19 a 20 na hladinu krysího sérového cholesterolu u krys zbavených vaječníků (OVX) po 4 týdnech podávání dávek. Jedné skupině se podával estradiol pro porovnání. Výsledky ukazují, že zbavení vaječníků způsobuje nárůst hladiny cholesterolu. Estradiol a sloučeniny č. 3, 19 a 20 mhou předejít tomuto vzrůstu i při velmi malých dávkách a snížit hladinu cholesterolu pod hladinu slepě operovaných krys. V každé skupině bylo 8 zvířat.
- 14CZ 304738 B6
Skupina hladina cholesterolu (mmol/l) v séru
Slepě operovaná krysa 3,8 ±0,4
OVX krysa 4,6 ±0,7
OVX krysa + estradiol 3 pg/kg 4,0 ±0,4
OVX krysa + č. 3 3 mg/kg 3,1 ±0,4
OVX krysa + č. 19 0,3 mg/kg 3,6 ± 0,4
OVX krysa + č. 19 10 mg/kg 3,9 ±0,6
OVX krysa + č. 20 1 mg/kg 3,3 ±0,6
OVX krysa + č. 20 5 mg/kg 2,3 ±0,4
Tabulka 5 Účinek sloučenin č. 3, 19 a 20 na kosti krys zbavených vaječníků po 4 týdnech podávání dávek. Krysy byly zbaveny vaječníků (srovnávací krysy byly operovány slepě). Sloučeniny se podávaly po dobu 4 týdnů v uvedených dávkách (mg(kg) p.o., počínaje 1 týden po odnětí vaječníků. Epiiyzy tibie a krček femuru se připravily pro vyhodnocení kvality kosti.
Skupina a dávka (mg/kg) hmotnost popela (mg) epifýz tibie maximální zátěž (N) na krček femuru
Slepě (n=10) 34,0 ±2,9 86,7 ± 10,4*
operovaná
krysa
OVX (n=10) 32,2 ± 2,8 68,4 ± 8,5
č. 3 3,0 mg/kg (n=22) 36,0 ± 3.4* 92,5 ±11,1*
č. 19 1,0 mg/kg (n=10) 34.8 ±1,3* 81,6 ±7,9*
č. 19 5,0 mg/kg (n=10) 34,9 ±1,9* 85,7 ± 17,0*
č. 20 3,0 mg/kg (n=20) 35,0 ±3,2 81,7 ±15,2*
Raloxifen 3,0 mg/kg (n=10) 34,9 ±3,5 84,2 ± 18,4*
*udává statisticky významný (p<0,05) rozdíl od zvířat s odejmutými vaječníky
Tabulka 6 Protinádorový účinek sloučeniny č. 19 na DMBA-indukovanou rakovinu prsu krysy. Sloučenina č. 19 se podávala p.o. denně po dobu 5 týdnů v uvedených dávkách. Nádory se klasifikovaly jako rostoucí, stabilní, ustupující a zaniklé, jak je popsáno v textu. Počet nádorů v každé skupině se spočítal a vypočítala se procenta z celkového počtu nádorů. V každé skupině bylo 7 zvířat. Sloučenina č. 19 neměla vliv na tělesnou hmotnost zvířat v porovnání se srovnávanými zvířaty.
Skupina Rostoucí Stabilní Ustupující Zaniklé
Srovnávací 82% 18% 0% 0%
vzorek
Č. 19 3 mg/kg 20% 20% 40% 20%
Č. 19 15 mg/kg 14% 14% 57% 14%
Tamoxifen 3 mg/kg 36% 56% 8% 0%
Toremifen 3 mg/kg 31 % 51 % 11 % 10%
Tabulka 7 Účinek sloučeniny č. 19 na hmotnost prostaty u nedotčených a kastrovaných sam15 čích krys po 4 týdnech denní léčby se dvěma různými dávkami. Kastrace významně snížila hmotnost prostaty a o estrogenech se ví, že dělají to samé. Sloučenina č. 19 nemá estrogenní účinek při dávce o velikosti 0,5 mg/kg a je slabě estrogenní při dávce 5,0 mg/kg. Stojí za povšimnutí, že tato sloučenina má silné protinádorové působení v DMBA-indukovaném modelu rakoviny prsu při dávkování 0,5 mg/kg (tabulka 6).
- 15CZ 304738 B6
Skupina hmotnost prostaty (mg) průměr a směrodatná odchylka
Srovnávací vzorek 2,60 ±0,77
Kastrované krysy 0,59 ± 0,07
Č. 19 0,5 mg/kg 2,66 ±0,21
Č. 19 5,0 mg/kg 1,58 ±0,50
Č. 19 0,5 mg/kg kastrovaným krysám 0,59 + 0.07
Č. 19 5,0 mg/kg kastrovaným krysám 0,62 ± 0,07
Pro účely tohoto vynálezu lze podávat nové ŠERM nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli různými způsoby. Mezi vhodné formy podávání patří například orální formulace, parenterální injekce včetně intravenózních, intramuskulámích, intradermálních a subkutánních injekcí; a transdermální nebo rektální formulace. Mezi vhodné orální formulace patří např. konvenční tablety nebo tablety s pomalým uvolňováním nebo želatinové tobolky.
Požadované dávkování nových ŠERM může záviset na konkrétním léčeném stavu, vážnosti stavu, trvání léčby, způsobu podávání a na specifických sloučeninách, které se použijí. Pro dospělého člověka je denní dávka 5 až 200 mg, výhodně 20 až 100 mg. ŠERM lze podávat ve formě tablet nebo jiných formulací, jako jsou samotné želatinové kapsle nebo ve směsi s jinými, klinicky přijatelnými neaktivními ingrediencemi, které se používají ve farmaceutickém průmyslu.
Příklad 1
a) o-alkylace 4-hydroxybenzofenonových derivátů
Za podmínek katalýzy fázového přenosu (PTC) [4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-(4-fluorfenyl)methanon
4-hydroxybenzofenon (28,1 g, 0,13 mol) se rozpustí v toluenu (140 ml). Přidá se tetrabutylamonium-bromid (TBABr) (2,1 g). Při 50 až 55 °C se přidá vodný 48% hydroxid sodný (140 ml). Směs se zahřeje na 80 °C a přidá se 2-chlorethyldimethylammhydrochlorid (celkově 20,0 g, 0,14 mol) po malých částech a reakční směs se míchá při 97 až 100 °C po dobu 3 hodin. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Výtěžek 33,0 g, 88 %. Produkt se použije v dalším kroku bez dalšího přečištění.
*H NMR (CDC13): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,27 - 7,83 (m, 4H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
(4-chlorfenyl)-[4-(dimethylaminoethoxy)fenyl]methanon ’H NMR (CDC13): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H) [4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-(4-fluorfenyl)methanon 'H NMR (CDCh): 3,87 (dist. t, 2H), 4,24 (dist. t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,32 - 7,39 (m, 5H), 7,76 - 7,83 (m, 4H) [4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-(4-chlorfenyl)methanon
- 16CZ 304738 B6 'H NMR (CDC13): 3,86 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Při kyselé katalýze (4-chlorfenyl)-[4-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]methanon
4-chlor-4'-hydroxybenzofenon (50 g, 0,215 mol) se rozpustí v dichlormethanu (400 ml). K roztoku se přidá 3,4-dihydro-2H-pyran (21,7 g, 0,257 mol) a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc. K reakční směsi se přidá 1M vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a míchá se 15 minut. Organická vrstva se oddělí a dvakrát promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 68,6 g.
]H NMR (CDCI3): 1,52 - 2,20 (m, 6H), 3,60 - 3,67 (m, IH), 3,8 - 3,94 (m, IH), 5,5 -5,6 (m, IH), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučenina: Bis[4-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]methanon 'H NMR (CDCb): 1,55 - 2,20 (m, 12H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 5,5 - 5,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d,4H)
Při NaH jako báze (4-chlorfenyl)-[4-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-yl-methoxy)fenyl]methanon
Hydrid sodný (3,4 g, 0,072 mol) v oleji se promyje heptanem a smíchá s dimethylformamidem (DMF) (120 ml). Po kapkách se k roztoku přidá 4-chlor—ť-hydroxybenzofenon (12 g, 0,052 mol) v DMF a reakční směs se míchá hodinu při teplotě místnosti. Potom se během hodiny k roztoku po kapkách přidá 2,2-dimethyl-[l,3]-dioxolan-4-ylmethylester toluen-4-sulfonové kyseliny (17,7 g, 0,0618 mol, připravený z S-l,2-o-isopropylglycerolu a p-toluensulfonylchloridu) v DMF. Směs se zahřeje na 60 °C a míchá se při teplotě místnosti dva dny. K reakční směs se přidá 1M vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml) a roztok se třikrát extrahuje toluenem (60 ml). Toluenové vrstvy se spojí a dvakrát promyjí vodou (60 ml), vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se nechá vykrystalizovat z methanolu. Výtěžek 13,7 g, 76,7 %.
*H NMR (CDCI3): 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,90 - 4,24 (m, 4H), 4,52 (kvintet, IH), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)
b) Hydroaluminační reakce benzofenonových derivátů s aldehydem kyseliny skořicové nebo methyl-cinnamátem l-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbutan-l,4-diol
Lithiumaluminiumhydrid (2,6 g, 0,068 mol) se přidá k bezvodému tetrahydrofuranu (120 ml) pod dusíkovou atmosférou. Přidá se aldehyd kyseliny skořicové (13,8 g, 0,1 mol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) při 24 až 28 °C. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Při 50 až 55 °C se přidá [4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-(4-fluorfenyl)methanon (29,6 g, 0,103 mol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 3 hodin. Většina tetrahydrofuranu se odpaří. Přidá se toluen (300 ml), 48% vodný roztok hydroxidu sodného (118 ml) a voda (30 ml). Směs se refluxuje po dobu 10 minut a vodná vrstva se za tepla oddělí. Opakuje se reakce s NaOH. Toluenová vrstva se dvakrát promyje horkou vodou. Produkt se nechá vykrystalizovat z toluenu jako směs stereoizomerů (26,4 g, 62 %).
- 17CZ 304738 B6 'H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 a 2,37 (2s, dohromady 6H), 2,68 a 2,77 (2t, dohromady, 2H), 3,31 - 3,48 (m, 2H), ve kterém je signál CHCH? druhého diastereoizomerů, 3,80 (dd, CHCH? druhý diastereoizomer), 3,95 a 4,08 (2t, dohromady 2H), 6,62 a 6,91 (2d, dohromady 2H), 7,03 a 6,72 (2t, dohromady 2H), 7,05 - 7,20 (m, 7H), 7,51 (m, 2H).
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
l-(4-chlorfenyl)-l-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]-2-fenylbutan-l,4-diol, směs stereoizomerů.
’H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 a 2,33 (2s, dohromady 6H), 2,66 a 2,75 (2t, dohromady 2H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,62 a 3,84 (t a dd, dohromady 1H), 3,93 a 4,04 (2t, dohromady 2H), 6,6 - 7,6 (13H) l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbutan-l,4-diol, směs stereoizomerů.
1II NMR (CDCI3): 1,92 - 2,15 (m, 2H), 3,30 - 3,48 a 3,48 a 3,66 (2m, dohromady 2H), 3,74 a 3,83 (2 dist. t, dohromady 2H), 4,02 a 4,15 (2 dist. t, dohromady 2H), pod posledními dvěma skupinami signálů CHCH2, 4,58 a 4,63 (2s, dohromady, 2H), 6,6 - 7,6 (18H) l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-l ,2-bis(4-chlorfenyl)butan-l ,4-diol, směs stereoizomerů.
Namísto aldehydu kyseliny skořicové se použije methylester 4-chlorskořicové kyseliny.
’H NMR (CDCI3): 1,80 - 2,15 (m, 2H), 3,2 - 3,4 a 3,4 - 3,6 (2m, dohromady 2H), 3,75 a 3,82 (21, dohromady 2H), 3,95 (dist. t, 1H), 4,00 a 4,14 (2 t, dohromady 2H), 4,59 a 4,63 (2s, dohromady 2H), 6,80 - 7,55 (17 H) l,2-bis(4-chlorfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]butan-l,4-diol, směs stereoizomerů.
Namísto aldehydu kyseliny skořicové se použije methylester 4-chlorskořicové kyseliny.
*H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85 - 2,20 (m, 2H), 2,35 a 2,37 (2s, dohromady 6H), 2,77 a 2,82 (2t, dohromady 2H), 3,20 - 3,45 (m, dohromady 2H), 3,81 a 3,85 (2 dist. t, dohromady 1H), 4,10 a 4,21 (21, dohromady 2H), 6,9 - 7,8 (m, 12 H)
1, l-bis[4-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]-2-fenylbutan-l ,4-diol ]H NMR (CDCI3): 1,5 - 2,1 (m, 14 H), 3,3 - 4,1 (m, 7H), 5,25 - 5,28 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 9H), 7,47 (d, 2H) l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l-[4-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]butan-l,4-diol *H NMR (CDCI3): 1,5 - 2,1 (m, 8H), 3,2 - 4,0 (m, 5H), 5,27 (m, 1H), 6,79 (d, 2 H), 6,9 - 7,32 (m, 9H), 7,5 (d, 2H) l-(4-chlorfenyl)-[4-(2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-yl-methoxy)fenyl]-2-fenyl-butan-l ,4diol ’H NMR (CDCI3): 1,37 a 1,40 a 1,42 a 1,46 (4s, dohromady 6H), 1,9 -2,1 (m, 2H), 3,2 - 4,5 (m, 8H), 6,6-7,55 (m, 13H)
-18CZ 304738 B6
1.2- difenyl-l-[3-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]butan-l ,3-diol připraví se z výchozího fenyl-[3-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]methanonu a aldehydu kyseliny skořicové. Sloučenina je použita v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění,
c) Dehydratace l,l,2-triarylbutan-l,4-diolových derivátů
4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]^l-(4-fluorfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol l-[4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbutan-l ,4-diol (8,46 g, 0,02 mol) se refluxuje v 80 ml acetanhydridu po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na 60 °C a přidá se acetylchlorid (7,85 g, 0,1 mol). Směs se míchá při 80 až 90 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odpaří. Přidá se roztok obsahující 5 % hydroxidu sodného v 80% vodném roztoku methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti. Methanol se odpaří. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek (9,5 g) je směs E- a Z-izomerů produktu. Izomery se oddělí mžikovou chromatografií (eluent: toluen: triethylamin 9:1).
E-izomer, *H NMR (CDC13): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H),
6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H),
Z-izomer, Ή NMR (CDC13): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 5H), 7,20 (d, 2H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
4-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-3-fenylbut-3-en-l-ol
E-izomer, 'H NMR (CDC13): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10 - 7,34 (m, 9H)
4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol
E-izomer, 'H NMR (CDC13): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (dist. t, 2H), 4,01 (dist. t, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 14H), ze kterého lze identifikovat signál 7,03 (t, 2H).
Z-izomer, ’H NMR (CDC13): 2,79 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (dist. t, 2H), 4,17 (dist. t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,00 - 7,45 (m, 14H) ze kterého lze identifikovat signál 7,20 (d, 2H).
4-[4-(2-benzy loxyethoxy)feny l]-3,4-bi s(4-chlorfenyl)-but-3-en-1 -ol
E-izomer, *H NMR (CDC13): 2,70 (t, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 2H), 3,75 (dist. t, 2H), 4,03 (dist. t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 13H)
3,4-b is(4-ch lorfeny l)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)feny 1] but-3-en-1 -ol je produkován jako vedlejší produkt při dehydratační reakci l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]1.2- bis(4-chlorfenyl)butan-l ,4-diolu.
E-izomer, 'H NMR (CDC13): 2,72 (t, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 2H), 3,80 - 3,96 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 8H)
-19CZ 304738 B6
Z-izomer, *H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (t, 2H),
6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
3.4- bis(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]but-3-en-l-ol
E-izomer, 'H NMR (CDC13): 2,29 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)
Z-izomer, HCl-sůl, 'H NMR (MeOH-d4):) 2,77 (t, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (d, 2H)
4.4- bis(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-1 -ol
Chrániči tetrahydropyranylové (THP) skupiny jsou odstraněny při dehydratační reakci.
’H NMR (CDC13): 2,76 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 7H)
4-(4-chlorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-1 -ol
Chrániči THP-skupina se odstraní při dehydratační reakci.
E-izomer 'H NMR (CDC13): 2,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 7,00 - 7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-izomer ’H NMR (CDC13): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 2H),
7.1- 7,2 (m, 7H)
4-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2,-dihydroxypropyloxy)fenyl]-3-fenylbut-3-en-l-ol
2.2- dimethyl-[l,3]dioxolanový kruh se rozštěpí při reakci.
E-izomer ]H NMR (CDC13): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,60 - 3,77 (m, 2H), 3,87 - 4,05 (m, 3H),
6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,1 - 7,35 (m, 9H)
3-(4-hydroxy-1,2-difenylbut-1 -eny l)fenol
Chrániči THP-skupina se odstraní při dehydratační reakci.
Z-izomer *H NMR (CDCf): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,4 - 7,4 (m, 12H)
d) Konverze hydroxylové skupiny 3,3,4-triarylbut-3-en-l-olu na chlor Pomocí thionyl chloridu (E)-2-{4-[4-chlor-1 -(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-1 -eny 1]fenoxy} ethy 1 )d i methylamin (č. 1) (E)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol (0,8 g, 2 mmol) se rozpustí v toluenu (30 ml) a přidá se thionylchlorid (0,7 g, 6 mmol). Směs se refluxuje po dobu jedné hodiny. Toluen se částečně odpaří. Vykrystalizovaná chlorovodíková sůl produktu se odfiltruje a sraženina se promyje toluenem. Výtěžek je 0,79 g, 86 %.
*H NMR (HC1 sůl, MeOH-d4): 2,90 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,49 (dist. t, 2H), 4,21 (dist. t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,12 - 7,22 (m, 5H), 7,32 (dd, 2H)
-20CZ 304738 B6
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
(Z)-(2-{4-[4-chlor-1 -(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-1 -eny 1]fenoxy} ethyl)dimethylamin (č. 2) ’H NMR (HCI sůl, MeOH-d4): 2,93 (t, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 3,61 (dist. t, 2H), 4,39 (dist. t, 2H), 6,73 (t, 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,12 - 7,22 (m, 5H), 7,29 (d, 2H) (E)-(2-{4-[4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (č. 3) *H NMR (CDCb): 2,30 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H) (2-{4-[4-chlor-l,2-bis(4-chlorfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (č. 4 a 5)
E-izomer (č. 4), HCl-sůl, 'H NMR (CDC13): 2,90 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 4H), 4,38 (t, 2H),
6.59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H)
Z-izomer (č. 5), HCl-sůl, Ή NMR (MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,41 (t, 2H), 3,48 3.58 (m, 2H), 4,56 - 4,65 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) (E)-l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-l-en ’H NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,74 (dist. t, 2H), 4,01 (dist. t, 2H), 4,59 (s, 2H),
6.58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 12H) (E)-l-[4-(2-benzyloxyethoxy)enyl]-4-chlor-l,2-bis(4-chlorfenyl)-but-l-en 'H NMR (CDC13): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,76 (dist. t, 2H), 4,04 (dist. t, 2H), 4,60 (s, 2H),
6.60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 7H) 4-chlor-l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-l,2-bis(4-chlorfenyl)-but-l-en (č. 6 a 7) je připraven z 3,4-bis(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]but-3-en-l-olu.
E-izomer (č. 6), ’H NMR (CDC13): 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-izomer (č. 7), *H NMR (CDC13): 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H)
Pomocí trifenylfosfin-tetrachlormethanu l-(2,2-dimethyI-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl—4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-but-len
Trifenylfosfm (0,19 g, 0,73 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (4 ml). K roztoku se přidá tetrachlormethan (0,237 g, 1,3 mmol) a triethylamin (0,043 g, 0,43 mmol) a směs se míchá půl hodiny při teplotě okolí. 4-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl-4-(4-chlorfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol (0,2 g, 0,43 mmol, připravený z 4-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2,3-dihydroxypropyloxy)fenyl]-3-fenylbut-3-n-l-olu chráněním diolové skupiny jako acetonid) se rozpustí v acetonitrilu, přidá se k reakční směsi a pokračuje se v míchání po dobu dalších 2 hodin. Poté se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve 20 ml roztoku methanol-voda (8:2). Roztok se extrahuje dvakrát petroletherem (20 ml) při teplotě varu. Petroletherové fáze se spojí a znovu se promyjí horkým roztokem methanol-voda. Výtěžek 0,07 g.
-21 CZ 304738 B6
E-izomer 1H NMR (CDC13): 1,37 a 1,41 (2s, dohromady 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70 4,14 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,05 - 7,4 (m, 9H)
e) Odstranění chránících skupin (E)-2-{4-[4-chlor-2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethanol (č. 8) (E)-l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-l-en (400 mg, 0,8 mmol) se rozpustí v toluenu. Pod dusíkovou atmosférou se přidají Zn (106 g, 1,6 mmol) a acetylchlorid (126 mg, 1,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 80% vodném roztoku methanolu obsahujícím 5 % hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a methanol se odpaří. Přidá se trocha vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Směs se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen:methanol 9:1).
'HNMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,87 - 3,95 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,31 (m, 7H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny obsažené v tomto vynálezu:
(E)-2-{4-[(Z)-4-chlor-l,2-bis(4-ehlorfenyl)but-l-enyl]fěnoxy}ethanol (č. 9) ‘H NMR (CDC13): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 4H), 6,61 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1 - 7,26 (m, 4H), 7,35 (d, 2H) (E)-3-{4-[(Z)-4-ehlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-but-l-enyl]fenoxy}propan-l,2-diol (č. 10) l-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy)fenyM-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-en (0,5 g, 1,0 mmol) se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Směs se zahřeje na 40 °C a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Poté se odpaří ethanol a produkt se extrahuje toluenem, který se promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 0,45 g.
’H NMR (CDC13): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,60 - 4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1 -7,4 (m, 9H)
Příklad 2
a) o-alkylace 4-( 1,2-diary 1—4-hydroxybut-l-enyl)fenolových derivátů
4,4-bis[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-3-fenylbut-3-en-l-ol je připraven z 4,4-bis(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-olu (Příklad lc) a benzyl-2-bromethyletheru PTC reakcí podle metody popsané v příkladu la.
'H NMR (CDC13): 2,78 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 a 4,17 (4 dist. t, dohromady 8H),
4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09 - 7,40 (m, 17H)
Použitím stejné metody se připraví následující sloučeniny:
(E)-4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]^l—(4-chlorfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol
-22CZ 304738 B6 ’Η NMR (CDC13): 2,74 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,71 -3,76 (m, 2H), 3,98 - 4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 14H) (Z)-4-[3-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol *H NMR (CDC13): 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63 - 3,66 (m, 2H), 3,81 - 3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-4-[4-(2-methylsulfanylethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol
Sloučenina se připraví použitím způsobu popsaného v příkladu la, vycházející z 4-(4-hydroxyfenyl)-3,4-difenylbut-3-en-l-olu (příprava popsána v patentu US 4 996 225) a 2-chlorethylmethylsulfidu.
*H NMR (CDCb): 2,16 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,55 (d, 2H),
6,79 (d, 2H), 7,05 - 7,40 (m, 10H) (Z)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol je připraven stejným způsobem použitím benzyl-3-brompropyletheru jako reagencie.
'H NMR (CDClj): 2,00 (kvint., 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11 - 7,40 (m, 15H) (F.)-4-(4-chlorfenyl)-3-fenylN-(4-{2-[2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy]ethoxy}fenyl)but-3en-l-ol
NaH (0,09 g, 2,69 mmol) se smíchá s dimethylformamidem (DMF) (30 ml). (E)-4-(4-chlorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol se rozpustí v roztoku a směs se zahřeje na 60 °C a míchá se po dobu půl hodiny. K roztoku se přidá 2-[2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy]ethylchlorid (0,83 g, 4,03 mmol) rozpuštěný v DMF (5 ml) a zahřívání pokračuje 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml) a toluen (30 ml) a míchání pokračuje 10 minut. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem (30 ml). Toluenové fáze se spojí a promyjí 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a třikrát vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 1,4 g, 99 %.
'H NMR (CDCI3): 1,40 - 1,90 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,4 - 3,94 (m, 10H), 3,95 -4,05 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 9H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(Z)-3,4-difeny 1—4—(4— {2-[(2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy] ethoxy} feny l)but-3-en-1 -ol je připraven stejným způsobem jako předchozí sloučenina vycházející z 4-(4—hydroxyfenyl)3,4-difenylbut-3-en-l-olu (příprava je popsána v patentu US 4 996 225) a 2-[2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy]ethylchloridu.
*H NMR (CDCb): 1,40 -1,91 (m, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,4 - 4,0 (m, 12H), 4,61 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 10H)
4-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-3-(4-{2-[2-(tetrahydropyranyloxy)ethoxy]ethoxy}fenyl)but-3-en-lol
E-izomer *H NMR (CDC13): 1,38 - 1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32 - 4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00 - 7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
-23CZ 304738 B6
Z-izomer ’Η NMR (CDC13): 1,40 - 1,90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43 - 4,03 (m, 10H), 4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,05 - 7,20 (m, 5H), 7,19 (d, 2H) (Z)-4-[4-(2,2-dimethyl-[l,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol 'H NMR (CDC13): 1,37 a 1,41 (2s, dohromady 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70 - 4,10 (m, 4H), 4,39 (kvintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 10H)
Ethylester {4-[l-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}octové kyseliny
Připravený z 4-(4-chlorfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-olu (Příklad lc.) a ethylbromacetátu podle postupu popsaného v příkladu la za použití NaH jako báze.
E-izomer *H NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,48 (s, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0 - 7,04 (m, 9H)
Z-izomer ’H NMR (CDC13): 1,31 (t, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (s, 2H),
6,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 7H)
b) Konverze hydroxylové skupiny na chlor
1,1 -bis [4-(2-benzy loxyethoxy )fenyl]-4-ch lor-2-feny I but-1 -en
Konverze hydroxylové skupiny na chlor se provádí použitím thionylchloridu jako reagencie podle postupu popsaného v příkladu ld.
’H NMR (CDC13): 2,94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 a 3,83 (2 dist.t., dohromady 4H), 4,00 a 4,16 (2 dist.t, dohromady 4H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10 -7,40 (m, 17H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(E)-l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-en *H NMR (CDC13): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71 - 3,76 (m, 2H), 3,98 - 4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 14H) (Z)-4-chlor-l-[4-(2-methylsulfanylethoxy)fenyl]-l,2-difenylbut-l-en (č. 11) ’H NMR (CDC13): 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05 - 7,45 (m, 10H) (Z)-1 -[3-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-l ,2-difenylbut-l -en 'H NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,63 - 3,67 (m, 2H), 3,81 - 3,85 (m, 2H), 4,55 (s,2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-l-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]^l-chlor-l,2-difenylbut-l-en *H NMR (CDC13): 2,0 (kvintet, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11 - 7,40 (m, 15H)
Ethylester {4-[4-chlor-l-(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-l-enyl]fenoxy}octové kyseliny a odpovídající kyselina (č. 12 a 13)
-24CZ 304738 B6
E-izomer, ethylester 'H NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 9H)
Ester se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu v 80% vodném roztoku methanolu obsahujícím 5 % hydroxidu sodného.
E-izomer, kyselina (č. 12) 'H NMR (CDC13): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 9H)
Z-izomer, ethylester Ti NMR (CDC13): 1,31 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 7H)
Z-izomer, kyselina (č. 13) *H NMR (CDC13): 2,95 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 7H) (Z)-1,2-difeny IN—ch lor-A—(4- {2-[2-(tetrahydropyrany loxy)ethoxy] ethoxy} feny l)but— 1 -en
Konverze hydroxylové skupiny na chlor se provádí použitím Ph3P a CC14 jako reagencií podle postupu popsaného v příkladu 1 d.
'H NMR (CDC13): 1,30 - 1,90 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4 - 4,0 (m, 10H), 4,62 - 4,65 (m, IH), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 10H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(Z)-4-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymethyl]-2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan *H NMR (CDC13): 1,37 a 1,41 (2s, spolu 6H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7 - 4,1 (m, 4H), 4,39 (kvintet, IH), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10 - 7,41 (m, 10H) (Ε)-1 -(4- {2-[(2-chlor)ethoxy] ethoxy} fenyl)-4-chlor-1 -(4-chlorfeny l)-2-fenylbut-1 -en (č. 14)
Tetrahydropyranyloxy skupina také konvertuje na chlor při reakci.
’H NMR (CDC13): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (dist. t, 2H), 3,8 - 3,85 (m, 4H), 4,0 - 4,06 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 9H) (E)-l-{4-{2-[(2-chlor)ethoxy]ethoxy}fenyl)-4-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-l-en (č. 15) Tetrahydropyranyloxy skupina také konvertuje na chlor při reakci.
’H NMR (CDC13): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (dist. t, 2H), 3,74 - 3,85 (m, 4H), 4,01 (dist. t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,09 - 7,22 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
c) Odstranění chránících skupin
2-(4-{ 4-Chlor-1 -[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylbut-1 -enyl} fenoxy)-1 -ethanol (č. 16)
Benzylové skupiny se odstraní použitím Zn a AcCl jako reagencií podle postupu popsaného v příkladu le.
]H NMR (CDC13): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 - 4,20 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 7H)
-25CZ 304738 B6
Použitím stejného postupu se připraví následující sloučeniny obsažené v tomto vynálezu:
(E)-2-{4-[4-chlor-2-fenyl-l-(4-chlorfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethanol (č. 17) 'H NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H) (Z)-2-[3-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoxy]ethanol (č. 18) 'H NMR (CDC13): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 6,40 - 7,40 (m, 14 H) (Z)-2-{2-[4-(4-chlor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoxy]ethoxy} ethanol (č. 19)
Tetrahydropyranylether se rozštěpí pomocí H+/EtOH použitím způsobu popsaného v příkladu le.
‘H NMR (CDCls): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3,77 (3 dist. t, 6H), 4,00 (dist. t, 2H),
6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 10H)
Použitím stejného postupu se připraví následující sloučeniny obsažené v tomto vynálezu:
(Z)-3-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]propan-l ,2-diol (č. 20) ’H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 - 4,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10 -7,41 (m, 10H)
Příklad 3
a) (Z)-4-[4-(2-imidazol-l-yl-ethoxy)fenyl]-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol (Z)-4-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol (příprava popsána v patentu US 4 996 225) (4,97 g, 0,011 7 mol) se rozpustí v methylethylketonu (50 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (4,8 g, 0,035 mol) a sodná sůl imidazolu (2,11 g, 0,023 4 mol). Směs se zamíchá a refluxuje po dobu pěti hodin. Poté se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi toluenu a acetonitrilu.
'H NMR (CDC13): 2,75 (t, 2H), 3,59 (dist. t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,23 (dist. t, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 - 7,40 (m, 10H), 7,51 (s, 1H) (Z)-4-[4-(2-methylaminoethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-1 -ol (Z)-4-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol (připravený jako (Z)-4-[4-(2bromoethoxy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol, jehož příprava je popsána v patentu US 4 996 225) (2,0 g, 0,005 2 mol) a methylamin ve 40% vodném roztoku (5 ml, 0,065 mol) se smíchají s dimethylformamidem (8 ml). Směs se zahřívá v zatavené zkumavce při 60 °C po dobu 8 hodin. Ke směsi se přidá 60 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Výtěžek 1,5 g.
’H NMR (CDC13): 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,59 (d, 2H),
6,77 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 10H)
-26CZ 304738 B6
b) (Z)-4-(4-{2-[(2-benzyloxyethyl)methylamino]ethoxy}fenyl}-3,4-difenylbut-3-en-l-ol
Připravený použitím stejného PTC postupu jako v příkladu la použitím benzyl-2-bromethyletheru jako reagencie.
'H NMR (CDC13): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3 t, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 7,25 - 7,35 (m, 10H)
c) (Z)-l-{2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]ethyl}-lH-imidazol (č. 21) je připraven podle příkladu ld použitím trifenylfosfinu a tetrachlormethanu jako reagencií. Purifikace produktu se provede odpařením acetonitrilu a rozpuštěním zbytku do kyselého roztoku methanol-voda (8:2) a extrahováním trifenylfosfinu toluenem (třikrát, teplota místnosti). Roztok methanol-voda se zalkalizuje a produkt se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se dvakrát promyje vodou a odpaří do sucha. Produkt vykrystalizuje z ethylacetátu jako HCI sůl. Výtěžek 46 %.
*H NMR (HCl-sůl, MeOH-d4): 2,89 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (d, 2H),
6,80 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 10H), 7,54 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,98 (s, 1H) (Z)-(2-benzy loxy ethyl)- {2-[4-(4-chlor-1,2-difenyl-but—enyl)fenoxyethy 1} methy lamin je připraven podle Příkladu ld použitím thionylchloridu jako reagencie.
'H NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,79 (2 t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 15H)
d) (Z)—2—({2—[—4-{4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]ethyl}methylamino)-ethanol (č. 22) je připraven podle Příkladu le použitím Zn a acetylchloridu jako reagencií.
'H NMR (CDCfi): 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05 - 7,40 (m, 10H)
Příklad 4
a) 2-(4-chlorfeny 1)-1 -(4-methoxyfeny l)ethanon
Anisol (13,9 g, 0,13 mol) se přidá k míchanému roztoku 4-chlorfenyloctové kyseliny (20,0 g, 0,12 mol) v anhydridu kyseliny trifluoroctové (16,5 ml, 0,12 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Přidá se ledová voda a vykrystalizovaný produkt se shromáždí na sintru a promyje vodou. Produkt rekrystalizuje z ethanolu. Výtěžek 20,4 g, 67 %.
'H NMR (CDCI3): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
2-(4-fluorfeny 1)-1 -(4-methoxyfenyl)ethanon *H NMR (CDCI3): 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,99 (d, 2H)
-27 CZ 304738 B6
-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon lH NMR (CDC13): 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2H)
b) 2-(4-chlorfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)ethanon
Chlorid hlinitý (29,8 g, 0,223 mol) se přidá po malých částech k míchanému roztoku 2-(4chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)ethanonu (19,4 g, 0,074 mol) v toluenu (300 ml). Směs se zahřeje na 60 °C a míchání pokračuje 2 hodiny. K ochlazené směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Přidá se ethylacetát pro rozpuštění produktu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se rekrystalizuje z toluenu. Výtěžek 17 g, 93 %.
’H NMR (CDCh + MeOH-d4): 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
2-(4-fluorfenyl)_ 1 -(4-hydroxy feny l)ethanon 'H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H)
-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon 'H NMR (CDCh + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,90 (d, 2H) b) o-alkylace 4-hydroxydesoxybenzoinových derivátů Při PTC podmínkách
2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]ethanon
10% vodný roztok hydroxidu sodného se přidá ke směsi obsahující 2-(4-chlorfenyl)-l-(4hydroxyfenyl)ethanon (6,0 g, 0,024 mol), TBABr (0,9 g) v toluenu (60 ml) při 60 °C. Směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se N,N-dimethyIaminoethylchloridhydrochlorid (3,6 g, 0,025 mol) a míchání pokračuje při 70 až 75 °C po dobu 3 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené toluenové fáze se odpaří za poskytnutí produktu (1,85 g, 24 %).
’H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-2-(4-fluorfenyl)ethanon JH NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,98 (d, 2H)
S K2CO3 v 2-butanonu l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-2-fenylethanon l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon (17 g, 0,08 mol) se rozpustí v 2-butanonu (200 ml) a k roztoku se přidají uhličitan draselný (33,1 g, 0,24 mol) a 2-benzyloxyethylbromid (25,8 g,
-28CZ 304738 B6
0,12 mol). Směs se míchá a refluxuje po dobu tří hodin. Poté se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v toluenu, promyje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří do sucha. Produkt se krystalizuje z ethanolu. Výtěžek 23,2 g, 84 %.
*Η NMR (CDC13): 3,80 - 3,86 (m, 2H), 4,20 - 4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
1- [4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-2-(4-chlorfenyl)ethanon 'H NMR (CDC13): 3,84 (dist. t., 2H), 4,20 (dist. t., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 (d, 2H),
7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,30 - 7,45 (m, 5H), 7,96 (d, 2H)
2- (3-methoxyfeny 1)-1 -[4-(2-piperidin-1 -y lethoxy)feny 1] ethanon
1- (4-hydroxyfenyl)-2-(3-methoxyfenyl)ethanon a l-(2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid se použily jako výchozí materiály.
lH NMR (CDCI3): 1,37 - 1,52 (m, 2H), 1,52 - 1,68 (m, 4H), 2,50 (br.t, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,73 - 6,90 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2- (2-methoxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]ethanon l-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methoxyfenyl)ethanon a l-(2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid se použily jako výchozí materiály.
'H NMR (CDCI3): 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,53 - 1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,84 - 7,00 (m, dohromady 4H) pod kterým je 6,92 (d, 2H), 7,14 - 7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H)
c) C-alkylace desoxybenzoinových derivátů
4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]butan-l-on
Směs obsahující 2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]ethanon (6,3 g, 0,020 mol) a TBABr (0,5 g) v toluenu (70 ml) se zahřeje na 70 °C a přidá se 48% vodný roztok hydroxidu sodného (70 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut a při 85 až 90 °C se po kapkách přidá (2-bromethoxymethyl)benzen (5,5 g, 0,025 mol). Reakční směs se míchá při 95 až 100 °C po dobu 3 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytkový produkt (9,0 g) se použije v dalším reakčním kroku bez dalšího přečištění.
’H NMR (CDCI3): 1,93 - 2,15 a 2,38 - 2,58 a 2,38 - 2,58 (2m, dohromady 2H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,25 - 3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 - 7,40 (m,9H), 7,92 (d,2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
4-benzyloxy-1 -[4-(2-dimethy laminoethoxy)feny l]-2-(4-fluorfenyl)butan-1 -on 'H NMR (CDCI3): 1,95-2,15 a 2,40-2,60 (2m, dohromady 2H), 2,31 (s, 6H),2,71 (t, 2H), 3,25 - 3,55 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94 (t, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 7H), 7,93 (d, 2H)
-29CZ 304738 B6
4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-1 -(4-methoxyfeny l)butan-1 -on 'H NMR (CDC13): 1,95 - 2,15 a 2,35 - 2,55 (2m, dohromady 2H), 3,30 - 3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, IH), 6,85 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H) l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-2-fenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-on 'H NMR (CDCfi): 1,4 - 1,9 (m, 6H), 2,0 - 2,2 (m, IH), 2,4 - 2,65 (m, IH), 3,2 - 4,05 (m, 6H),
4,1 - 4,2 (m, 2H), 4,45 -4,5 (m, IH), 4,60 (s, 2H), 4,80 (t, IH), 6,88 (d, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
1- [4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-2-(4-chlorfenyl)-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-on ’H NMR (CDCI3): 1,30 - 1,90 (m, 6H), 1,95 - 2,15 a 2,38 - 2,58 (2m, dohromady 2H), 3,20 4,05 (m, 6H), 4,16 (dist. t„ 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,80 (t, IH), 6,88 (d, 2H), 7,13 - 7,40 (m, 9H), 7,94 (d, 2H)
1,2-bisfeny l-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1 -on ’H NMR (CDCh): 1,4 - 1,9 (m, 6H), 2,0 - 2,2 (m, IH), 2,4 - 2,65 (m, IH), 3,2 - 3,9 (m, 4H), 4,45 -4,5 (m, 1 H), 4,85 (t, IH), 7,1 -7,5 (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
2- (3-methoxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-lon ’H NMR (CDCh): 1,40 - 1,90 (m, 13H), 1,95 - 2,2 (m, IH), 2,48 (br.t, 4H), 2,75 (t, 2H),
3,20 - 3,90 (m, 4H) pod kterým je 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, IH), 4,77 (m, IH), 6,73 (dd, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 4H), 7,21 (t, IH), 7,96 (d, 2H)
2-(2-methoxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]—4-(tetrahydropyranyloxy)butan-lon ‘H NMR (CDCI3): 1,30 - 1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 (m, IH), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H),
3,20 - 4,00 (m, 4H) pod kterým je 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,45 - 4,55 (m, IH), 5,22 (m, IH), 6,73 - 6,90 (m, 4H), 7,14 - 7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H)
d) Grignardovy reakce s desoxybenzoinovými deriváty
4-benzyloxy-2-(4_chlorfenyl)-1 -[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-l -fenylbutan-1 -ol
4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-l -[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]butan-l-on (9,4 g, 0,021 mol) se přidá ke Grignardovým reagentům připravených zbrombenzenu (13,1 g, 0,083 mol) a Mg pilin (2,0 g, 0,83 mol) v suchém tetrahydrofuranu. Směs se refluxuje 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, THF vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a rozpouštědla se odpaří. Zbytkový produkt (10,7 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
4-benzyloxy-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-2-(4-fluorfenyl)-l-fenlybutan-l-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
-30CZ 304738 B6
4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-l-(4-methoxyfenyl)butan-1 —ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
l-(3-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-2-fenyl-A-(tetrahydropyranyloxy)butan-1—ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
1- [4-(benzyloxyethoxy)fenyl]-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
2- (3-methoxyfenyl)-l-fenyl-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1—ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
2-(2-methoxyfenyl)-l -fenyl-1 —[4—(2—p iperidin-1 -y lethoxyjfeny l]-4-(tetrahydropyrany loxy)butan-l-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
-[3-(2-dimethylaminoethoxy)feny 1]-1,2-difeny l-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-1 -ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
l-[4-(2-benzyloxyethylsulfanyl)fenyl]-l,2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
l-[4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)fenyl]-l ,2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-ol se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění,
f) Dehydratace triarylbutandiolových derivátů (2-{4-[4-benzyloxy-2-{4-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin
4-benzyloxy-2-(4-chlorfeny 1)-1 -[4—(2-dimethylaminoethoxy )fenyl]-1 -fenylbutan-1 -ol (10,7 g) se rozpustí v methanolu (70 ml) a pro okyselení roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě místnosti a potom při 50 °C 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se přečistí flash chromatografií (eluent toluemtriethylamin 24:1). Výtěžek 5,6 g je směs E- a Z-izomerů (1:2).
’H NMR (směs Z- a E-izomerů, CDC13): 2,28 a 2,34 (2s, 6H), 2,64 a 2,73 (2t, 2H), 2,78 a 2,83 (2t, 2H), 3,40 a 3,42 (2t, 2H), 3,93 a 4,07 (2t, 2H), 4,36 a 4,38 (2s, 2H), 6,55 - 7,40 (m, 18H) z kterého může být identifikován 6,58 a 6,75 (2d, 4H).
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
(2- {4-[4-benzy loxy-2-(4-fluorfeny 1)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethyl)dimethylamin
-31 CZ 304738 B6 'H NMR (směs Z- a E-izomerů, CDC13): 2,28 a 2,34 (2s, 6H), 2,65 a 2,74 (2t, 2H), 2,78 a 2,83 (2t, 2H), 3,41 a 3,43 (2t, 2H), 3,93 a 4,07 (2t, 2H), 4,37 a 4,39, (2s, 2H), 6,50 - 7,40 (m, 18 H) z kterého může být identifikován 6,58 a 6,75 (2d, 4H).
(2-{4-[4-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethy lamin *H NMR (směs Z- a E-izomerů, CDC13): 2,30 a 2,35 (2s, 6H), 2,67 a 2,76 (2t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,69 a 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,56 a 6,86 (2d, 2H), 6,58 a 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 11H)
4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-3-(4-chlorfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)but-3-en-l-ol je připraven podle postupu z příkladu lc. Z- a E-izomery se oddělí mžikovou chromatografií, eluent toluen:methanol 99:1.
Z-izomer !H NMR (CDC13): 2,76 (t, 2H), 3,57 (br.t, 2H), 3,75 (dist.t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 5H)
E-izomer ‘H NMR (CDC13): 2,76 (t, 2H), 3,58 (br.t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 5H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
3-(3-methoxyfenyl)-4-fenyM-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]but-3-en-l-ol
Z-izomer: ’H NMR (CDC13): 1,33 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 4H), 2,45 (br.t, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63 - 6,77 (m, 3H),
6,79 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 5H)
E-izomer: 'H NMR (CDC13): 1,40 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,6 - 7,25 (m, 13H) 3-(2-methoxyfenyl)-4-fenyl-4-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]but-3-en-l-ol
Z-izomer: Ή NMR (CDC13): 1,33 - 1,48 (m, 2H), 1,48 - 1,65 (m, 4H), 2,43 (br.t, 4H), 2,20 2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43 - 3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,70 - 6,90 (m, 2H) pod kterým je 6,82 (d, 2H), 7,05 — 7,43 (m, 7H)
E-izomer: 'H NMR (CDC13): 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,52 - 1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t, 4H), 2,38 2,58 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,45 - 3,65 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,6 - 7,35 (m, 13H) (E)-4-(3-benzyloxyfenyl)-4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-3-fenylbut-3-en-l-ol 'H NMR (CDC13): 2,73 (t, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,7 - 3,76 (m, 2H), 4,0 - 4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8 - 6,95 (m, 2H), 7,05 - 7,35 (m, 17H) (Z)-4-[4-(2-benzyloxyethylsulfanyl)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol 'H NMR (CDC13): 2,75 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 15H)
-32CZ 304738 B6 (Z)-4-[4-(2-dimethylammoethylsulfanyl)fenyl]-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol
MS: El, m/e 403 (M+, 1 %), 332 (1 %), 72 (12 %), 58 (100 %)
g) Odstranění chránící benzylové skupiny
3- (4-chlorfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-fenylbut-3-en-l-ol (2- {4-[4-benzy loxy-2-(4-chlorfeny 1)-1 -feny lbut-1 -enyl] fenoxy} ethyl)dimethy lamin (1,1 g,
2,1 mmol) se rozpustí v toluenu, přidá se Zn prášek (0,4 g, 6,1 mmol) a acetylchlorid (0,6 g, 7,6 mmol) a směs se míchá při 40 °C po dobu 3 hodiny. Přidá se další Zn (0,5 g) a acetylchlorid (0,6 g) a míchání pokračuje dalších 5 hodin. Přidá se ethylacetát a sraženina se odfiltruje. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu. Acetátový ester jako produkt se hydrolyzuje alkalizací směsi 48% vodným roztokem hydroxidu sodného a mícháním směsi při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Methanol se odpaří, zbytek se rozpustí v toluenu a promyje vodou. Toluen se odpaří a izomery se oddělí mžikovou chromatografií. Výtěžek Z-izomeru je 0,25 g a E-izomeru 0,15 g.
Z-izomer: ’H NMR (CDC13): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H)
E-izomer: 'H NMR (CDC13): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,80-7,30 (m, 13H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
4- [4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-3-(4-fluorfenyl)-4-fenylbut-3-en-l-ol
Z-izomer: ]H NMR (CDC13): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 7H)
E-izomer: ]H NMR (E-izomer, CDC13): 2,35 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75 - 7,40 (m, 13H)
3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4-(4-methoxyfenyl)but-3-en-l-ol
Z-izomer: *H NMR (CDC13): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-izomer: *H NMR (CDC13): 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (d, 2H)
h) Konverze hydroxylové skupiny na chlor (Z)-(2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (č. 23) (Z)-3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-4—fenylbut-3-en-l-ol (0,22 g, 0,5 mmol) se rozpustí v toluenu. Přidá se thionylchlorid (0,2 g, 1,7 mmol) a směs se refluxuje 45 minut. Toluen se částečně odpaří a sraženina chlorovodíkové soli produktu se zfiltruje. Výtěžek 0,2 g.
'H NMR (HC1 sůl, CDC13): 2,88 a 2,90 (s, dohromady 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20 - 7,50 (m, 5H).
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
-33CZ 304738 B6 (E)-2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (č. 24) 'H NMR (HC1 sůl, CDC13): 2,35 - 3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 3,35 - 3,55 (m, 4H), 4,46 - 4,60 (m, 2H), 6,75-7,30 (m, 13H) (Z)-(2-{4-[4-chlor-2-(4-fluorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (č. 25) ‘H NMR (HC1 sůl, CDCE): 2,88 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 6,56 (d, 2H),
6,80 (d, 2H), 6,91 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H)
2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)bur-l-enyl]fenoxy}ethyl)dimethylamin (č. 26 a 27)
Z-izomer (č. 26): *H NMR (HC1 sůl, CDC13 + MeOH-d4): 2,89 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-izomer (č. 27): ’H NMR (HC1 sůl, CDC13 + MeOH-d4): 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,41 (t, H), 3,54 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) l-(2-{4-[4-chlor-2-(3-methoxyfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)piperidm (č. 28 a 29)
Z-izomer (č. 28): 'H NMR (HC1 sůl, MeOH-d4): 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 - 3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (dist.t, 2H), 6,70 - 6,85 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-izomer (č. 29): ‘H NMR (HC1 sůl, MeOH-d4): 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58 - 3,75 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (dist.t., 2H), 6,65 - 6,83 (m, 3H), 6,90 - 6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,31 (d, 2H) l-(2-{4-[4-chlor-2-(2-methoxyfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)piperidin (č. 30 a 31)
Z-izomer (č. 30): !H NMR (HC1 sůl, MeOH-d4): 1,50 - 2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45 - 3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (dist.t., 2H), 6,65 - 6,79 (m, 3H), 6,88 - 7,00 (m, 4H), 7,20 (dt, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H)
E-izomer (č. 31): ‘H NMR (HC1 sůl, MeOH-d4): 1,55 - 2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58 - 3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (dist.t., 2H), 6,73 (dt, 1H), 6,89 -7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,32 (d, 2H) (Z)-l-[4-(2-benzyloxyethylsulfanyl)fenyl]-l,2-difényl-4-chlorbut-l-en ’H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 15H) (Z)-l-[4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)fenyl]-l ,2-difenyl-4-chlor-but-l-en (č. 32) ’H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,46 (dist. t, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 4H), 3,41 (dist. t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 10H) l-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)but-l-en
-34CZ 304738 B6
Z-izomer, ]H NMR (CDC13): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 5H)
E-izomer 'H NMR (CDC13): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (dist.t, 2H), 4,18 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 5H) (Ε)-1 -(3-benzy loxyfeny 1)-1 -[4-(2-benzy loxyethoxy)feny l]^f-chlor-3-feny lbut-1 -en
Sloučenina se připravila za použití způsobu popsaného v příkladu ld za použití Ph3P a CC14 jako reagencií.
’H NMR (CDClj): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71 - 3,76 (m, 2H), 3,98 - 4,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85 - 7,50 (m, 19H) (Z)— {2-[3-(4-chlor-1,2-difeny lbut-1 -enyl)fenoxy] ethyl} dimethy lamin (č. 3 3)
-[3-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-1,2-difenyl-4—(tetrahyxdropyranyloxy)butan-1 -ol (0,93 g, 1,9 mmol) se rozpustí v toluenu (10 ml). K roztoku se přidá triethylamin (1,9 mmol) a směs se ochladí na -10 °C. Při -10 až ±0 °C se ke směsi přidá thionylchlorid (5,8 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 až 5 °C, zahřeje se na 80 °C a míchá se při této teplotě po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v toluenu, promyje 2M NaOH a vodou. Z-izomer produktu vykrystalizuje z ethylacetátu jako HCI sůl. Výtěžek 0,15 g.
Ή NMR (HCI sůl, CDC13):2 ,79 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,12 4,20 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,51 - 6,62 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H)
i) Odstranění chránících skupin (E)—3—{4-chlor-l -[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl }-fenol (č. 34) (E)-4-(3-bnezyloxyfenyl)-4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-4-chlor-3-fenylbut-l -en (1,95 g, 3,39 mmol) se hydrogenuje v ethanol-ethylacetátu (5 ml: 20 ml) obsahujícím triethylamin (3,4 mmol) a 10% palladium na aktivním uhlí (0,195 g) jako katalyzátor. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií a vykrystalizuje z toluenu:methanolu (9:1). Výtěžek 0,23 g.
*H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,75 - 6,82 (m, 4H), 7,10 - 7,25 (m, 7H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
(Z)-3-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]propan-l-ol (č. 35) ’H NMR (CDC13): 1,96 (kvint., 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11 - 7,40 (m, 10H) (Z)-2-[4-(4-chlor-l,2-difenyl-but-l-enyl)-fenylsulfanyl]ethanol (č. 36) je připraven podle postupu z příkladu 2g.
'HNMRÍCDCh): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 10H)
-35CZ 304738 B6
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
(Z)-2-{4-[4-chlor-2-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)but-l-enyl]fenoxy}ethanol (č. 37) 'HNMR(CDC13): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 -4,00 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
Příklad 5
a) 1 -[4-(2-chlorethoxy)feny l]-2-(2-chlorfenyl)ethanon l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-2-(2-chlorfenyl)ethanon se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 4a za použití 2-chlorethoxybenzenu a 2-chlorfenyloctové kyseliny jako výchozích látek.
'H NMR (CDC13): 3,85 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 3H), 7,39 - 7,50 (m, 1H), 8,04 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-2-fenylethanon ‘H NMR (CDCh): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H)
b) 2-(2-chlorfenyl)-l-[4-(2-piperidylethoxy)fenyl]ethanon
Směs l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-2-(2-chlorfenyl)ethanonu (4 g, 13 mmol) a piperidinu (5,8 g, 68 mmol) v 80% vodném roztoku acetonu (50 ml) se refluxuje po dobu 12 hodin. Ke směsi se třikrát ve 4 hodinových intervalech přidají další 0,3 g části piperidinu. Rozpouštědla se odpaří. Přidá se diethylether a sraženina piperidinhydrochloridu se odfiltruje. Diethylether se odpaří a zbytek produktu se přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen: triethylamin 9:1). Výtěžek
4.1 g, 89 %.
'H NMR (CDCh): 1,38 - 1,56 (m, 2H), 1,56 -1,68 (m, 4H), 2,45 - 2,62 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,19 - 7,25 a 3,37 - 7,44 (2m, dohromady 4H), 8,01 (d, 2H)
1— [4—(2—imidazol—1—yl—ethoxy)fenyl]—2—fenylethanon se připraví z l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-2-fenylethanonu a imidazolu v DMF za použití hydridu sodného jako báze podle postupu popsaného v příkladu la.
‘H NMR (CDCI3): 4,22 (s, 2H), 4,20 - 4,37 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,97 (d, 2H)
c) 2-(2-chlorfenyl)-l-[4-(2-piperidylethoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-on
2- (2-chlorfenyl)-l -[4-<2-piperidylethoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloxy)butan-l -on se připraví PTC reakcí podle způsobu popsaného v příkladu 4d za použití 2-(2-chlorfenyl)-l-[4-(2piperidylethoxy)fenyl]ethanonu (1,5 g, 4,2 mmol) a 2-tetrahydropyranyloxy-l-jodethanu (1,3 g,
5.1 mmol) jako výchozích materiálů. Produkt (1,6 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
-36CZ 304738 B6 ]H NMR (CDCh): z komplexního spektra lze identifikovat 2,40 - 2,60 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50 - 4,62 (m, 1H), 5,24 - 5,36 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10 - 7,25 a 3,37 - 7,44 (2m, dohromady 4H), 7,98 (d, 2H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
l-[4-(2-imidazol-l-yl-ethoxy)fenyl]-2-fenyl-M-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-on ’H NMR (CDCI3): 1,4-1,9 (m, 6H), 1,95 - 2,2 (m, 1H), 2,4 - 2,60 (m, 1H), 3,2 - 3,9 (tn, 4H),
4,2 - 4,37 (m, 4H), 4,45 - 4,55 (m, 1H), 4,79 (dt, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H)
d) 2-(2-chlorfeny 1-1 -fenyl-1 -[4-(2-piper idy I ethoxyjfeny l]-4-(tetrahydropy raný loxy jbutan1—ol se připraví podle postupu popsaného v příkladu 4e. Produkt se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučeniny:
1- [4-(2-imidazol-l-yl-ethoxy)fenyl]-2-fěnylM-(tetrahydropyranyloxy)-l-[3-(tetrahydropyranyloxy)fenyl]butan-l -ol
Sloučenina se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
e) 3-(2-chlorfenyl)-4-fěnyl-4-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]but-3-en-l-ol
2- (2-chlorfenyl)-l-fenyl-l-[4-(2-piperidylethoxy)fenyl]M-(tetrahydropyranyloxy)butan-l-ol se dehydratuje podle postupu popsaném v příkladu lc. Z-izomer produktu se přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen-triethylamin 13:1)
Z-izomer: ’H NMR (CDC13): 1,35 - 1,48 (m, 2H), 1,48 - 1,68 (m, 4H), 2,38 - 2,48 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,58 - 2,87 (m, 2H), 3,47 - 3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,07-7,41 (m, 9H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
3- { 4-hydroxy-1 -[4-(2-imidazol-1 -y l-ethoxy)feny l]-2-feny lbut-1 -eny 1} fenol
E-izomer: ’H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (dist. t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,66 - 6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 - 7,32 (m, 5H), 7,36 (s, 1H)
Z-izomer: *H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,73 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,23 - 4,4 (m, 4H), 6,35 7,23 (m, 15H), 7,55 (s, 1H)
f) (Z)-l-(2-{4-[4-chlor-2-(2-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy}ethyl)piperidin (č. 38) se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1 d.
*H NMR (CDCI3): 1,33 - 1,49 (m, 2H), 1,49 - 1,68 (m, 4H), 2,40 - 2,50 (m, 4H), 2,67 (t, 2H),
2,80 - 3,50 (m, 2H), 3,25 - 3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06 - 7,43 (m, 9H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
-37CZ 304738 B6
3-{4-chlor-l-[4-(2-imidazol-l-yl-ethoxy)fenyl]-2-fenylbut-l-enyl}fenol (č. 39 a 40)
E-izomer (č. 39): 'H NMR (CDC13): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70 - 6,81 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,10 - 7,24 (m, 7H), 7,51 (s, IH)
Z-izomer (č. 40): 'HNMR(CDCl3+MeOH-d4, HCl-sůl): 2,90 (dist.t, 2H), 3,40 (dist.t, 2H), 4,33 (dist. t, 2H), 4,65 (dist.t, 2H), 6,35 - 7,25 (m, 13H), 7,38 (s, IH), 7,48 (s, IH), 9,20 (s, IH)
Příklad 6
a) (4-aminofenyl)fenylmethanon
4-nitrobenzofenon (5,0 g, 0,022 mol) se rozpustí v ethanol-dichlormethanu (40 ml: 30 ml) a hydrogenuje se při teplotě místnosti s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,5 g) jako katalyzátor. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění. Výtěžek 5,2 g.
lH NMR (CDC13): 6,67 (d, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,7 - 7,6 (m, 4H)
b) McMurryho reakce
4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l -enyl)fenylamin
Zinek (10,0 g, 0,154 mol) a tetrahydrofuran (THF) (120 ml) se dají do reakční baňky a ochladí na -10 °C. Ke směsi se po kapkách přidá tetrachlorid titaničitý (14,4 g, 0,076 mol) při asi -10 °C. Po skončení adice se směs refluxuje dvě hodiny. Poté se ochladí na 40 °C a ke směsi se přidají (4-aminofenyl)fenylmethanon (5,1 g, 0,025 8 mol) a 3-chlorpropiofenon (4,36 g, 0,025 8 mol) rozpuštěné v THF (50 ml). Refluxování pokračuje po přídavku 3,5 hodiny. Ochlazená reakční směs se nalije do vodného roztoku uhličitanu draselného (14 g K2CO3 + 140 ml vody) a nechá se stát přes noc. Směs se zfiltruje a sraženina se třikrát promyje THF. Filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. Výtěžek 9,6 g Z-izomeru, který je jediným izomerem.
Z-izomer: Ή NMR (CDC13): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 10H)
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina zahrnutá v tomto vynálezu:
N-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N',N'-dimethylethan-l,2-diamin (č. 47) vycházející z [4-(2-dimethylaminoethylamino)fenyl]fenylmethanonu (příprava je popsána v patentu US 5 693 674) a 3-chlorpropiofenonu.
Z-izomer: ]H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 6,90 - 7,10 (m, 4H), 7,15 - 7,40 (m, 10H)
c) Ethylester (Z)-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenylamino]octové kyseliny (Z)-4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenylamin (2,0 g, 5,99 mmol), ethanol (30 ml), ethylbromacetát (2,5 g, 15mmol) a acetát sodný (2,4 g, 17,9 mmol) se dají do reakční nádobky a refluxují se tři hodiny. Potom se rozpouštědla odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 2,9 g.
-38CZ 304738 B6 'H NMR (CDCfi): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,68 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 10H)
d) (Z)-2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenylamino]ethanol (č. 41)
Ethylester (Z)-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenylamino]octové kyseliny (2,9 g, 6,9 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu a během patnácti minut se v malých částech přidá lithiumaluminiumhydrid (0,34 g, 8,97 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří dosucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. Ethylacetátová fáze se odpaří do sucha a produkt se přečistí mžikovou chromatografií roztokem toluemmethanoktriethylamin (10:0,3:0,3) jako eluentem. Výtěžek 0,47 g.
’H NMR (CDCh): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,67 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 10H)
Příklad 7
a) 4-{2-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-l-(2-chlorethyl)-2-fenylvinyl}fenol se připraví podle postupu popsaného v příkladu 6b za použití [(4-benzyloxyethoxy)fenyl]fenylmethanonu a 3-chlor-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-onu jako výchozích materiálů. Produkt je směs Z- a E-izomerů.
’H NMR (CDCI3): 2,88 a 2,93 (2t, 2H), 3,42 a 3,43 (2t, 2H), 3,74 a 3,84 (2dist.t, 2H), 4,01 a 4,16 (2dist.t, 2H), 4,58 a 4,65 (2s, 2H), 6,55 - 7,40 (m, 18H)
b) 4-{ l-(2-chlorethyl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-fenylvinyl}fenol (č. 42 a 43) se připraví podle postupu popsaného v příkladu le. Izomery se přečistí mžikovou chromatografií (eluent dichlormethan-methanol-triethylamin 98:2:1)
Z-izomer (č. 42): Ή NMR (CDC13): 2,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,83 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,97 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H)
E-izomer (č. 43) ’H NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,90 - 4,02 (m, 2H), 4,03 - 4,14 (m, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,85 - 7,17 (m, 5H)
Příklad 8 {2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyI)fenoxy]ethyl}methylprop-2-ynylamin (č. 44) se připraví podle příkladu 1 a vychází z Z-4-chlor-l,2-difenyl-l-[4-[2-(N-methylamino)ethoxy]fenyl]-1-butenu (příprava je popsána v patentu US 5 491 173) a propargylbromidu.
Ή NMR (citrátová sůl, MeOH-<14): 2,74 (s, 3H), 2,82 a 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,29 (dist. t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15-7,47 (m, 10H)
-39CZ 304738 B6
Příklad 9
a) Ethylester (Z)-[4-(4-hydroxy-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenyloxy]octové kyseliny se připraví ze (Z)-(4-hydroxy-l,2-difenylbut-l-enyl)fenolu (příprava je popsána v patentu US 4 996 225) a ethylbromacetátu podle postupu popsaného v příkladu la za použití NaH jako báze.
’H NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,10 - 7,45 (m, 10H)
Ethylester (Z)-2-[4-(4-hydroxy-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]máselné kyseliny se připraví podle stejného postupu za použití ethyl-2-brombutyrátu jako alkylační reagencie.
*H NMR (MeOH-d4): 0,98 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 10H)
b) Ethylester (Z)-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl]fenoxy)octové kyseliny se připraví podle postupu popsaného v příkladu ld za použití Ph3P a CC14 jako reagencií.
*H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10 - 7,45 (m, 10H
Použitím stejného způsobu se připraví následující sloučenina:
Ethylester (Z)-2-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]máselné kyseliny ’H NMR (MeOH-d4): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 10H)
c) (Z)-3-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol (č. 45)
Grignardovo činidlo se připraví z Mg pilin (0,29 g, 12 mmol) a bromethanu (1,25 g, 12 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Při teplotě místnosti se přidá ethylester (Z)-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl]fenoxy)octové kyseliny (1,0 g, 23 mmol, z Příkladu 9b) v tetrahydrofuranu (11 ml) a reakční směs se refluxuje 2 hodiny. Přidá se nasycený chlorid amonný a odpaří se tetrahydrofuran. Produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří do sucha. Výtěžek 1,0 g.
*H NMR (CDCb): 0,87 (t, 6H), 1,58 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10 - 7,45 (m, 10H)
Příklad 10 (Z)-2_[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]butan-l-Ol (č. 46)
Ethylester Z-2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]máselné kyseliny (0,98 g, 2,2 mmol) se redukuje lithiumaluminiumhydridem (0,041 g, 1,1 mmol) v tetrahydrofuranu. Přidá se ledová voda a tetrahydrofuran se odpaří. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Výtěžek 0,55 g.
-40CZ 304738 B6 ‘H NMR (CDC13): 0,89 (t, 3H), 1,54 - 1,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58 - 3,76 (m, 2H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 10H).
Příklad 11
E-3-(4-chlor-1 - {4-[2-(2-hyxdroxyethoxy)ethoxy] fenyl} -2-feny lbut-1 -enyl)fenol
a) 1 - {4-[2-(2-benzy loxyethoxy)ethoxy] fenyl} -2-fenylethanon se připraví podle příkladu 4c, kde výchozí látka je l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon (připravený podle příkladů 4 a-b) (10,0 g, 47,1 mmol) a 2-(2-benzyloxyethoxy)ethyl chlorid (11,0 g, 51,8 mmol). Produkt se třikrát rozetře v teplém heptanu pro oddělení vedlejších produktů. Výtěžek 9,6 g, 52 %.
’H NMR (CDCI3): 3,60 - 3,79 (m, 4H), 3,85 (dist. t, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20 - 7,41 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
b) 1 - {4-[2-(2-benzy loxyethoxy)ethoxy] fenyl} -2-feny l^t-(tetrahydropyran-2-yloxy )butan1-on se připraví za použití způsobu popsaného v příkladu 4d vycházející z l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-2-fenylethanonu (8,4 g, 21,5 mmol) a z 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyljodidu (6,6 g, 25,8 mmol). Produkt (11,7 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
'H NMR (CDCI3): 1,40 - 1,95 (m, 6H), 2,00 - 2,20 a 2,40 - 2,60 (2m, dohromady 2H), 3,60 3,80 (m, 8H), 3,83 (dist.t, 2H), 4,13 (dist.t, 2H), 4,45 - 4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,14 - 7,39 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
c) l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-2-fenyM-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-[3(tetrahydropyran-2-yloxy)feny 1] butan-1 -ol se připraví použitím způsobu popsaného v příkladu 4e, přičemž se vychází z l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxyjethoxy] fenyl }-2-fenyM-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan-l-onu (10 g, 19,2 mmol) a 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenylbromidu (9,8 g, 38 mmol). Produkt se přečistí mžikovou chromatografií toluenem—methanolem (50:1) jako eluentem. Výtěžek 5,7 g, 43 %.
’H NMR (CDCI3): 1,40 - 2,20 (m, 10H), 3,5 - 4,1 (m, 14H), 4,30 - 4,50 (2m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90 - 7,40 (m, 16H).
d) Z,E-3-(l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}—4-hydroxy-2-fenylbut-l-enyl)fenol se připraví z l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]butan-l-olu (5,7 g, 8,2 mmol) za použití způsobu popsaného v příkladu lc až na to, že toluen se použije místo acetanhydridu (30 ml) a přidá se triethylamin (0,91 g, 0,9 mmol). Produkt (3,8 g) se použije v následujícím reakčním kroku bez dalšího přečištění.
'H NMR (CDCI3): 2,78 (t, 2H), 3,55 - 4,20 (m, 10H), 4,55 a 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73 6,93 (m, 3H), 7,1 - 7,4 (m, 13H).
-41 CZ 304738 B6
e) Z,E-3-( l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-4-chlor-2-fenylbut-l-enyl)fenol se připraví z Z,E-3-(l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}-4-hydroxy-2-fenylbut-lenyl)fenolu (3,8 g, 7,4 mmol) za použití způsobu popsaného v příkladu 4h až na to, že se k reakční směsi přidá triethylamin (1,64 g, 16,2 mmol). Produkt se přečistí mžikovou chromatografií. Výtěžek 2,5 g.
'H NMR (CDC13): 2,92 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58 - 4,17 (m, 8H), 4,53 - 4,57 (2s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,71 - 6,9 (m, 6H), 7,1 - 7,4 (m, 10H).
f) E-3-(4-chlor-1 - {4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy] fenyl} -2-fenylbut-1 -enyl)fenol
Z,E-3-(l-{4-[2-(2-benzyloxyethoxy)ethoxy]fenyl}^l-chlor-2-fenylbut-l-enyl)fenol (2,0 g, 3,78 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Pod dusíkovou atmosférou se přidají Zn (0,062 g, 0,95 mmol) a acetylchlorid (0,74 g, 9,5 mmol). Směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 80% vodném roztoku methanolu obsahujícím 3 % hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a methanol odpaří. Přidá se voda (5 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (10 ml). Směs se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se nejdříve přečistí mžikovou chromatografií (eluent toluen:methanol 9:1) a potom krystalizuje ztoulenu a rekrystalizuje z toluen-acetonu. Výtěžek 0,15 g.
’H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59 - 3,63 (m, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 2H), 3,78 (dist.t, 2H), 4,01 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 7,1 - 7,3 (m, 6H).
ODKAZY
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19-26, 1998.
Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman's risk of Alzheimeťs disease. Am J Med 103(3A):l 1S-18S, 1997.
Kangas L, Grónroos M, Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol. 65: 338-343, 1984.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Grónroos M, Kallio S, Karjalainen A, Perilá M, Sódervall M, Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. II. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol 17: 109—113, 1986.
Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intem Med 130(5): 431^139, 1999.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replaceement therapy. Am J Obstet Gynecol 173: 982-990, 1995.
Macgregor JI, Jordán VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol. Rev 50:151-196, 1998.
Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H, Jámsá T, Vaanánen K: The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis Bone 15: 523-532, 1994.
Terenius L: Structure-activity relationship of anti-oestrogens with regard to interaction with 17P-estradiol in the mouše uterus a vagína. Acta Endocrinol 66: 431—447, 1971.

Claims (18)

1. Trifenylalkenový derivát obecného vzorce:
R2
Rt
R3
Cl (I), kde Rl je H, halogen, OCH3, OH; a
R2 je (lf), kde i) X je NH nebo S; a n je celé číslo od 1 do 4; a
R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, jsou alkyl s 1 až 4 uhlíky, H, -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH; nebo R4 a R5 tvoří pěti- nebo šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh, nebo kde ii) X je O a n je celé číslo od 1 do 4; a jeden z R4 a R5 je -CH2CsCH nebo -CH2CH2OH a ten druhý je H nebo alkyl s 1 až 4 uhlíky; nebo R4 a R5 tvoří imidazolový kruh, šesti-členný kruh obsahující N nebo heteroaromatický kruh; nebo R2 je
b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 kde i) Y je O a n je celé číslo od 1 do 4; a
R6 je -CH2CH2OH nebo -CH2CH2C1; nebo kde ii) Y je NH nebo S a n je celé číslo od 1 do 4; a
R6 je H, -CH2CH2OH nebo -CH2CH2C1; nebo R2 je
c) 2,3-dihydroxypropoxy, 2-methylthioethoxy, 2-chlorethoxy, 1-ethy 1-2-hydroxy ethoxy nebo 2,2-diethyl-2-hydroxyethoxy; a
R3 je H, halogen, OH nebo -OCH3;
nebo jejich netoxická farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester nebo jejich směs.
-43CZ 304738 B6
2. Trifenylalkenový derivát podle nároku 1, kde R2 je y R4 —-x— {CH2)„— ch2—f/ ([)),
R5 a X, n, R4 a R5 jsou jak definovány v nároku 1.
3. Trifenylalkenový derivát podle nároku 2, kde Xje O.
4. Trifenylalkenový derivát podle nároku 3, kde n je 1, jeden z R4 a R5 je -CH2C=CH nebo -CH2CH2OH a ten druhý je H nebo alkyl s 1 až 4 uhlíky; nebo R4 a R5 tvoří piperidinový kruh nebo imidazolový kruh.
5. Trifenylalkenový derivát podle nároku 2, kde Xje S.
6. Trifenylalkenový derivát podle nároku 2, kde X je NH.
7. Trifenylalkenový derivát podle nároku 4, která je vybrána ze skupiny sestávající z
1 - {2-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbutyl-1 -eny l)fenoxy ] ethyl} -1 H-imidazol, {2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbutyl-l-enyl)fenoxy]ethyl}methylprop-2-ynylamin,
2~( {2-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbutyl-1 -eny ljfenoxy] ethyl} methy lamino)ethanol,
3-{4-chlor-l-[4-(2-imidazol-l -yl-ethoxy)fenyl]-2-fenylbut-l-enyl} fenol, l-(2-{4-[4-chlor-2-(2-chlorfenyl)-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy]ethyl)piperidin,
1 -(2- {4-[4-chlor-2-(3-methoxyfeny 1)-1 -fenylbut-1 -eny 1] fenoxy] ethy l)p i per i d in, a l-(2-{4-[4-chlor-2-(2-methoxyfeny])-l-fenylbut-l-enyl]fenoxy]ethyl)piperidin.
8. Trifenylalkenový derivát podle nároku 5, který je
1- [4-(2-dimethylaminoethylthio)fenyl]-l,2-difenyM-chlorbut-l-en.
9. Trifenylalkenový derivát podle nároku 6, který je
N-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N',N'-dimethylethan-l,2-diamin.
10. Trifenylalkenový derivát podle nároku 1, kde R2 je
-Y-(CH2)nCH2-O-R6 a Y, n a R6 jsou definovány v nároku 1.
11. Trifenylalkenový derivát podle nároku 10, kde Y je O.
12. Trifenylalkenový derivát podle nároku 10, kde Y je S.
13. Trifenylalkenový derivát podle nároku 10, kde Y je NH.
14. Trifenylalkenový derivát podle nároku 11, který je vybrán ze skupiny sestávající z:
2- {2-[4-(4-chlor-1,2-difeny lbut-1 -eny l)fenoxy] ethoxy} ethanol, specificky (Z)-2-{2-[4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]ethoxy}ethanol,
-44CZ 304738 B6
1 -(4-{2-[(2-chlorethoxy]ethoxy} fenyl)-4-chlor-1 -(4-chlorfenyl)-2-fenylbut-1 -en, a 1 -(4- {2-[(2-chlorethoxy] ethoxy} feny l)-4-chlor-1 -(4-fluorfeny l)-2-feny lbut-1 -en.
15. Trifenylalkenový derivát podle nároku 12, který je 5
2- [4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenylthio]ethanol.
16. Trifenylalkenový derivát podle nároku 13, který je ío 2-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenylamino]ethanol.
17. Trifenylalkenový derivát podle nároku 1, kteráje vybrána ze skupiny sestávající z:
3- [4-(4-chlor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoxymethyl]pentan-3-ol,
15 2-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]butan-l-ol,
3-[4-(4-chlor-l ,2-difenylbut-l-enyl)fenoxy]propan-l ,2-diol,
3- {4-[4-chlor-1 -(4-ehlorfenyl)-2-feny lbut-1 -eny 1] fenoxy} propan-1,2-diol,
4- chlor-l-[4-(2-methylthioethoxy)fenyl]-l,2-difenylbut-1-en, a
4-chlor-l-[4-(2-chlorethoxy)fenyl]-l,2-bis(4-chlorfenyl)but-l-en.
18. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství účinné pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku trifenylalkenového derivátu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky kompatibilní a přijatelný nosič.
25 19. Použití trifenylalkenového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro produkci tkáňově specifického estrogenního a/nebo antiestrogenního účinku.
CZ2002-1623A 1999-11-16 2000-11-01 Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny CZ304738B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16582899P 1999-11-16 1999-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021623A3 CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
CZ304738B6 true CZ304738B6 (cs) 2014-09-17

Family

ID=22600649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-1623A CZ304738B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-01 Trifenylalkenové deriváty a jejich použití jako selektivní modulátory receptorů pro estrogeny

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6576645B1 (cs)
EP (1) EP1235776B1 (cs)
JP (1) JP4202647B2 (cs)
KR (2) KR100877487B1 (cs)
CN (2) CN100441556C (cs)
AT (1) ATE317378T1 (cs)
AU (1) AU778296B2 (cs)
BG (1) BG65853B1 (cs)
BR (1) BRPI0014901B8 (cs)
CA (1) CA2390116C (cs)
CZ (1) CZ304738B6 (cs)
DE (1) DE60025938T2 (cs)
DK (1) DK1235776T3 (cs)
EE (1) EE05126B1 (cs)
ES (1) ES2253268T3 (cs)
HK (1) HK1051850A1 (cs)
HR (1) HRP20020223C1 (cs)
HU (1) HU228512B1 (cs)
IL (2) IL148198A0 (cs)
MX (1) MXPA02002154A (cs)
NO (2) NO328010B1 (cs)
NZ (1) NZ518542A (cs)
PL (1) PL201512B1 (cs)
PT (1) PT1235776E (cs)
RU (1) RU2247715C2 (cs)
SK (1) SK287752B6 (cs)
TW (1) TW593256B (cs)
UA (1) UA76409C2 (cs)
WO (1) WO2001036360A1 (cs)
ZA (1) ZA200201433B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CN1856461A (zh) 2003-07-28 2006-11-01 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
AU2005279178A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Hormos Medical Ltd Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency
CN101304738A (zh) * 2005-11-09 2008-11-12 霍尔莫斯医疗有限公司 非培米芬的制剂
JP2009516694A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007062151A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20080234199A1 (en) * 2005-11-22 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
EP1951043A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2652783C (en) 2006-05-22 2015-07-14 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
KR101510646B1 (ko) 2007-02-14 2015-04-10 호르모스 메디칼 리미티드 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법
WO2008157335A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
UA96076C2 (en) 2007-10-16 2011-09-26 Репрос Терапьютикс Инк. Use of trans-clomiphene
WO2009120999A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
BR112012017845A2 (pt) * 2010-01-19 2016-03-29 Cambrex Karlskoga Ab novo processo para produção de derivados de benzofenona
EP2571923B1 (de) * 2010-05-20 2014-12-17 Basf Se Derivate von tris(2-hydroxyphenyl)methan, deren herstellung und verwendung
DE102010027016A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Universitätsklinikum Jena Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CN102532073A (zh) * 2011-12-30 2012-07-04 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
JP2015508825A (ja) 2012-02-29 2015-03-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法
US9499538B2 (en) 2012-03-20 2016-11-22 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US20150321983A1 (en) 2012-10-19 2015-11-12 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
IN2013MU00646A (cs) * 2013-03-04 2015-06-26 Intas Pharmaceuticals Ltd
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
CA2962186A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing triphenylbutene derivative
WO2016106146A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 The Regents Of The University Of California Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
JPWO2017159669A1 (ja) 2016-03-15 2019-01-24 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
CN109563054B (zh) * 2016-06-27 2022-08-05 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR102052133B1 (ko) * 2017-08-10 2019-12-05 고려대학교 산학협력단 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2019103989A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
SG11202105256QA (en) * 2018-11-21 2021-06-29 Accutar Biotechnology Inc Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
WO2021133886A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Accutar Biotechnology Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
US11413270B2 (en) * 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
WO2022029657A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Novmetahealth Co., Ltd. Method for treatment of cytokine release syndrome

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095875A2 (en) * 1982-05-27 1983-12-07 Farmos Group Ltd. Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
EP0260066A1 (en) * 1986-09-11 1988-03-16 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
WO1996007402A1 (en) * 1994-09-07 1996-03-14 Orion-Yhtymä Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
WO1997032574A1 (en) * 1996-03-04 1997-09-12 Orion-Yhtymä Oy Serum cholesterol lowering agent
WO1999042427A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Orion Corporation E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (cs) 1962-09-13
GB2042519B (en) * 1979-01-17 1983-03-23 Biorex Laboratories Ltd 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
JPH06504522A (ja) 1990-10-01 1994-05-26 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 高親和性タモキシフェン誘導体とその使用
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
EP0794771A1 (en) 1994-11-29 1997-09-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) * 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095875A2 (en) * 1982-05-27 1983-12-07 Farmos Group Ltd. Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
EP0260066A1 (en) * 1986-09-11 1988-03-16 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
WO1996007402A1 (en) * 1994-09-07 1996-03-14 Orion-Yhtymä Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
WO1997032574A1 (en) * 1996-03-04 1997-09-12 Orion-Yhtymä Oy Serum cholesterol lowering agent
WO1999042427A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Orion Corporation E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Simberg N.H. et al.: In vitro and in vivo binding of toremifene and its metabolites in rat uterus. 1990 J Steroid Biochem. 36, 197-202, abstrakt *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1235776T3 (da) 2006-04-10
CA2390116C (en) 2009-04-07
NO20022317L (no) 2002-05-15
JP2003514786A (ja) 2003-04-22
PL355708A1 (en) 2004-05-17
MXPA02002154A (es) 2002-09-18
NO332328B1 (no) 2012-08-27
HRPK20020223B3 (en) 2006-11-30
AU1150301A (en) 2001-05-30
HK1051850A1 (en) 2003-08-22
TW593256B (en) 2004-06-21
NO20022317D0 (no) 2002-05-15
NO328010B1 (no) 2009-11-09
PL201512B1 (pl) 2009-04-30
CN1263720C (zh) 2006-07-12
BRPI0014901B8 (pt) 2021-05-25
EE200200190A (et) 2003-06-16
BR0014901A (pt) 2002-06-11
DE60025938T2 (de) 2006-08-10
HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
KR20080015924A (ko) 2008-02-20
BG106413A (bg) 2002-11-29
EP1235776A1 (en) 2002-09-04
WO2001036360A1 (en) 2001-05-25
PT1235776E (pt) 2006-05-31
KR20020072278A (ko) 2002-09-14
CN1399622A (zh) 2003-02-26
KR100877487B1 (ko) 2009-01-12
US6875775B2 (en) 2005-04-05
CA2390116A1 (en) 2001-05-25
IL148198A (en) 2009-05-04
ES2253268T3 (es) 2006-06-01
EE05126B1 (et) 2009-02-16
NO20093175L (no) 2002-05-15
ZA200201433B (en) 2003-04-30
SK287752B6 (sk) 2011-08-04
SK6712002A3 (en) 2002-09-10
US6576645B1 (en) 2003-06-10
EP1235776B1 (en) 2006-02-08
UA76409C2 (uk) 2006-08-15
NZ518542A (en) 2003-06-30
HRP20020223A2 (en) 2005-02-28
JP4202647B2 (ja) 2008-12-24
CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
DE60025938D1 (de) 2006-04-20
HU228512B1 (en) 2013-03-28
HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
RU2247715C2 (ru) 2005-03-10
AU778296B2 (en) 2004-11-25
IL148198A0 (en) 2002-09-12
HRP20020223C1 (en) 2012-12-31
ATE317378T1 (de) 2006-02-15
BG65853B1 (bg) 2010-03-31
US20030225130A1 (en) 2003-12-04
CN100441556C (zh) 2008-12-10
BRPI0014901B1 (pt) 2016-08-02
CN1861555A (zh) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6576645B1 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
RU2165924C2 (ru) Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений
McCague et al. Derivatives of tamoxifen. Dependence of antiestrogenicity on the 4-substituent
JPH10204028A (ja) １−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法
RO121849B1 (ro) Liganzi nesteroidieni pentru receptor estrogen
DK163144B (da) Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf
EP1705169A2 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6599921B2 (en) Non-steroidal estrogen receptor ligands
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
US20020161007A1 (en) Non-steroidal modulators of estrogen receptors
JPH1087578A (ja) ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181101