PL201512B1 - Pochodne trifenyloetylenowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne - Google Patents

Pochodne trifenyloetylenowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Info

Publication number
PL201512B1
PL201512B1 PL355708A PL35570800A PL201512B1 PL 201512 B1 PL201512 B1 PL 201512B1 PL 355708 A PL355708 A PL 355708A PL 35570800 A PL35570800 A PL 35570800A PL 201512 B1 PL201512 B1 PL 201512B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
chloro
enyl
nmr
phenoxy
Prior art date
Application number
PL355708A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355708A1 (pl
Inventor
Marja-Liisa Sodervall
Arja Kalapudas
Lauri Kangas
Risto Lammintausta
Pirkko Harkonen
Kalervo Vaananen
Original Assignee
Hormos Medical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hormos Medical Ltd filed Critical Hormos Medical Ltd
Publication of PL355708A1 publication Critical patent/PL355708A1/pl
Publication of PL201512B1 publication Critical patent/PL201512B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowego zwi azku b ed acego selektywnym modulatorem receptora estrogenu o wzorze I, w którym R1 oznacza H, fluorowiec, OCH 3 , OH; R2 oznacza podane ni zej a), gdzie i) X oznacza NH lub S; a n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4; i R4 i R5, które s a takie same lub ró zne, oznaczaj a 1 do 4 w egli alkilowych, H, -CH 2 C = CH lub -CH 2 CH 2 OH; lub gdzie ii) X oznacza O, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, jeden z R4 i R5 oznacza -CH 2 C = CH lub -CH 2 CH 2 OH, a drugi oznacza H lub C 1-4 -alkil lub R4 i R5 tworz a pier scie n imidazolowy lub sze sciocz lonowy pier scie n zawieraj acy N; lub R2 oznaczam b) -Y- (CH 2 ) n CH 2 -O-R6, gdzie i) Y oznacza O, n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4; i R6 oznacza -CH 2 CH 2 OH, lub -CH 2 CH 2 Cl; lub gdzie ii) Y oznacza NH lub S i n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, i R6 oznacza H, -CH 2 CH 2 OH lub -CH 2 CH 2 Cl, lub R2 oznacza c) 2,3-dihydroksypropoksy, 2-metylotioetoksy lub 2-chloroetoksy; 1-etylo-2- -hydroksyetoksy lub 2,2-dietylo-2-hydroksyetoksy; i R3 oznacza H, fluorowiec, OH lub -OCH lub ich nietoksyczne farmaceutycznie akceptowalne sole i estry oraz ich mieszaniny, które to zwi azki wykazuj a cenne w la sciwo sci farmaceutyczne. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 355708 (11) 201512 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 01.11.2000 (51) Int.Cl. C07C 43/23 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 01.11.2000, PCT/FI00/00946 C07C 217/18 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 25.05.2001, WO01/36360 PCT Gazette nr 21/01
(54) Pochodne trifenyloetylenowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne
(73) Uprawniony z patentu: HORMOS MEDICAL Limited.,Turku,FI
(30) Pierwszeństwo: 16.11.1999,US,60/165,828 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Marja-Liisa Sodervall,Oulu,FI Arja Kalapudas,Oulu,FI Lauri Kangas,Lieto,FI
17.05.2004 BUP 10/04 Risto Lammintausta,Turku,FI
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 Pirkko Harkonen,Turku,FI Kalervo Vaananen,Turku,FI (74) Pełnomocnik: Bogdan Barbara, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Wynalazek dotyczy nowego związku będącego selektywnym modulatorem receptora estrogenu o wzorze I,
w którym R1 oznacza H, fluorowiec, OCH3, OH; R2 oznacza podane niżej a), \ / R4
a) / —X-(CH2)n—CH2-N ' R5 gdzie i) X oznacza NH lub S; a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; i R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają 1 do 4 węgli alkilowych, H, -CH2C = CH lub -CH2CH2OH; lub gdzie ii) X oznacza O, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, jeden z R4 i R5 oznacza -CH2C = CH lub -CH2CH2OH, a drugi oznacza H lub C-M-alkil lub R4 i R5 tworzą pierścień imidazolowy lub sześcioczłonowy pierścień zawierający N; lub R2 oznaczam b) -Y- (CH2)nCH2-O-R6, gdzie i) Y oznacza O, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; i R6 oznacza -CH2CH2OH, lub -CH2CH2Cl; lub gdzie ii) Y oznacza NH lub S i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, i R6 oznacza H, -CH2CH2OH lub -CH2CH2Cl, lub R2 oznacza c) 2,3-dihydroksypropoksy, 2-metylotioetoksy lub 2-chloroetoksy; 1-etylo-2-hydroksyetoksy lub 2,2-dietylo-2-hydroksyetoksy; i R3 oznacza H, fluorowiec, OH lub -OCH lub ich nietoksyczne farmaceutycznie akceptowalne sole i estry oraz ich mieszaniny, które to związki wykazują cenne właściwości farmaceutyczne.
PL 201 512 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych trifenyloetylenowych jako selektywnych modulatorów receptora estrogenu (SERMs) oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej te pochodne. Publikacje i inne materiały przywołane tutaj w celu wyjaśnienia tła wynalazku, a zwłaszcza te z nich, które podają dodatkowe szczegóły w odniesieniu do praktyki wprowadza się jako odnośniki.
Wiadomo, że estrogeny są żeńskimi hormonami płciowymi. Jednakże, ostatnio opisano wiele właściwości tkanek specyficznych dla estrogenów w organach, których klasycznie nie uważa się jako wrażliwych na estrogen lub odpowiadających na estrogen. W czasie menopauzy wydzielanie się estrogenów gwałtownie maleje. W związku z tym starsze kobiety doświadczają zwykle objawów klimakteryjnych, w tym uderzenia gorąca, pocenie się, bezsenność, depresja, ból głowy, suchość pochwy, objawy sercowo-naczyniowe, niemożność utrzymania moczu, odczucie obrzmienia, poczucie braku tchu i zmęczenie. Długotrwały niedobór estrogenu powoduje zaburzenia sercowo-naczyniowe i osteoporozę, która zwiększa ryzyko złamania kości i hospitalizację, która jest kosztowna dla społeczeństwa. Stosowanie estrogenów w leczeniu objawów klimakteryjnych wzrasta, ale z drugiej strony stosowanie estrogenu zwiększa ryzyko raka macicy i piersi (Lobo, 1995). Wykazano, że estrogenami można również zapobiegać chorobie Alzheimera (Henderson, 1997) i obniżać poziom LDL-cholesterolu, a dzięki temu zapobiegać chorobom naczyniowokrążeniowym (Grodstein & Stampfer, 1998). Pożądane są terapie, które wykorzystują estrogeny, ale nie powodują ryzyka raka. Odkryto, że wymagania te spełniają selektywne modulatory receptora estrogenu (Macgregor & Jordan, 1998). Jednakże, właściwości obecnie stosowanych SERMs są dalekie od optymalnych. Na przykład, stosowanie raloxifenu jest ograniczone z uwagi na jego silne właściwości antyestrogenowe, które powodują i zwię kszają objawy klimakteryjne, chociaż daje on korzystne skutki, jeś li chodzi o koś ci (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Najbardziej pożądany byłby rozwój estrogenów właściwych tkankowo, które możnaby stosować u kobiet w leczeniu objawów klimakteryjnych, osteoporozy, choroby Alzheimera i chorób naczyniowokrążeniowych bez ryzyka powodowania raka. Najlepiej, aby nowe SERMs mogły chronić ludzi przed osteoporozą, chorobami naczyniowo-krążeniowymi bez niekorzystnych estrogenicznych zdarzeń (usunięcie narządów rodnych, obniżenie libido, itd.).
Pierwszym celem wynalazku jest dostarczenie nowych selektywnych modulatorów receptora estrogenu.
Następnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej skuteczną ilość, wystarczającą do spowodowania tkankowo specyficznego estrogenicznego i/lub antyestrogenicznego skutku, tego nowego związku będącego selektywnym modulatorem receptora estrogenu lub jego nietoksycznej farmaceutycznie akceptowalnej soli i jego farmaceutycznie kompatybilny akceptowalny nośnik. Tak więc, zgodnie z pierwszym aspektem wynalazek dotyczy nowych pochodnych trifenyloetylenowych będących selektywnymi modulatorami receptora estrogenu o ogólnym wzorze (I):
R2
R1
R3
Cl w którym R1 oznacza H, fluorowiec, OCH3, OH; R2 oznacza
a) —X— (CH2)— ch2—n
gdzie i) X oznacza NH lub S; a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; i
PL 201 512 B1
R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają 1 do 4 węgli alkilowych, H, -CH2C CH lub -CH2CH2OH; lub gdzie ii) X oznacza O, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, jeden z R4 i R5 oznacza -CH2C CH lub -CH2CH2OH, a drugi oznacza H lub C1-4-alkil lub
R4 i R5 tworzą pierścień imidazolowy lub sześcioczłonowy pierścień zawierający N; lub R2 oznacza
b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 gdzie i) Y oznacza O, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; i R6 oznacza -CH2CH2OH, lub -CH2CH2Cl; lub gdzie ii) Y oznacza NH lub S i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, i R6 oznacza H, -CH2CH2OH lub -CH2CH2Cl, lub R2 oznacza
c) 2,3-dihydroksypropoksy, 2-metylotioetoksy lub 2-chloroetoksy; 1-etylo-2-hydroksyetoksy lub 2,2-dietylo-2-hydroksyetoksy; i
R3 oznacza H, fluorowiec, OH lub -OCH3;
lub ich nietoksycznych farmaceutycznie akceptowalnych soli i estrów oraz ich mieszanin. Korzystnie R2 oznacza —X— (CH2)n— ch2—N
R4
R5
Korzystnie w powyższym wzorze X oznacza O, a jeszcze korzystniej n oznacza 1, jeden z R4 i R5 oznacza -CH2C CH lub -CH2CH2O, a drugi oznacza H lub C1-4-alkil, lub R4 i R5 tworzą pierścień piperydynowy lub imidazolowy.
Korzystną grupą związków są pochodne o wzorze (I), w którym X oznacza S lub NH.
Korzystnie pochodne stanowią związki:
1- {2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]etylo}-1H-imidazol, {2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloprop-2-ynyloamina,
2- ({2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloamino)etanol,
3- {4-chloro-1-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo}fenol,
1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna,
1-(2-{4-[4-chloro-2-(3-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna, i
1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna, a także
1- [4-(2-dimetyloaminoetylotio)fenylo]-1,2-difenylo-4-chloro-but-1-en oraz
N-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diamina.
Kolejną grupą korzystnych związków są te, w których we wzorze (I) R2 oznacza -Y-(CH2)nCH2-O-R6, a jeszcze korzystniej Y oznacza wtedy O, S lub NH.
Najkorzystniejszymi związkami są wtedy:
2- {2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etoksy}etanol,
1-(4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-en,
1- (4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylo-but-1-en,
2- [4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)-fenylo[tio]etanol,
2- [4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenylamino]etanol,
3- [4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksymetylo]pentan-3-ol,
2- [4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]butan-1-ol,
3- [4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]propano-1,2-diol,
3- {4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-enylo]fenoksy}propano-1,2-diol,
4- chloro-1-[4-(2-metylosulfanyloetoksy)fenylo]-1,2-difenylo-but-1-en, i
4-chloro-1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)-but-1-en.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość, wystarczającą do spowodowania tkankowo specyficznego estrogenicznego i/lub antyestrogenicznego skutku, pochodnej trifenyloetylenowej o wzorze (I) określonej wyżej stanowiącej selektywny modulator receptora estrogenu i jej farmaceutycznie kompatybilny akceptowalny nośnik.
Związki według wynalazku można stosować u mężczyzn i kobiet jako nowe selektywne modulatory receptora estrogenu (SERMs) do leczenia chorób i objawów degeneratywnych spowodowanych niedoborem estrogenu. Zwykle SERMs działają jako estrogeny w układzie kostnym i naczyniowo4
PL 201 512 B1
-krążeniowym, podczas gdy są antyestrogeniczne w tkance piersi. SERMs mają również skutek agonistyczny i antagonistyczny w innych tkankach. W zależności od ich budowy chemicznej i ich właściwości hormonalnych niektóre związki mogą być szczególnie użyteczne dla starszych kobiet do zapobiegania osteoporozy, podczas gdy inne (które nie są żeńskimi estrogenami) mogą być również użyteczne u mężczyzn w zapobieganiu osteoporozy, chorób naczyniowo-krążeniowych, chorobie Alzheimera. Niektóre związki są szczególnie użyteczne do leczenia objawów klimakteryjnych w trakcie menopauzy u kobiet. Wspólną właściwością opisywanych nowych związków jest to, że są one antyestrogeniczne w gruczołach ssaków i inhibitują proliferację komórek rakowych piersi. Są one również słabe w macicy i nie powodują raka macicy, skutku ubocznego dobrze znanego SERMu, tamoxifenu.
Nowe SERMs według wynalazku mają więc specyficzne tkankowo estrogeniczne i/lub antyestrogeniczne działanie in vitro i in vivo i są użyteczne do zapobiegania i leczenia osteoporozy, chorób naczyniowo-krążeniowych i choroby Alzheimera u mężczyzn i kobiet oraz w leczeniu objawów klimakteryjnych i raka piersi u kobiet.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć w procesie, który polega na reakcji związku o wzorze
w którym R7 ma to samo znaczenie jak podano wyż ej dla R1 lub R2 jako to lub jest zabezpieczoną taką grupą, R3' oznacza R3 jak podano wyżej lub zabezpieczonym OH, R8 oznacza benzyl lub tetrahydropiranyl, ze związkiem organometalicznym o wzorze
Μ ( III ) w którym R9 oznacza H, R1 lub R2 o znaczeniu podanym wyż ej lub oznaczają zabezpieczoną taką grupę i M oznacza -Mg-fluorowiec lub Li, z wytworzeniem związku o wzorze
w którym R3', R7, R8 i R9 mają wyż ej podane znaczenie. R8 oznacza tetrahydropiranyl, gdy R7 lub R9 oznacza -X-(CH2)nCH2-OR6, w którym X i n mają znaczenie podane dla wzoru (I). Związek (IV) dehydratuje się za pomocą odpowiedniego kwasowego katalizatora, korzystnie bezwodnika acetylowego/chlorka acetylu z wytworzeniem pochodnej trifenyloetylenowej o wzorze
PL 201 512 B1 w którym R8' oznacza H lub benzyl, R7' i R9' oznaczaj ą R1 lub R2 lub benzylowo chroniony OH lub benzylowe chroniony -XCH2CH2OR6. Ewentualnie chroniące grupy tetrahydropiranylowe w R3, R7, R8 i R9 usuwa się w tym procesie z wytworzeniem rodników R3, R7', R8' i R9'.
Usunięcie ewentualnej benzylowej R8' można poprowadzić za pomocą potraktowania Zn i chlorkiem acetylu w toluenie z wytworzeniem trifenylobutenolu o wzorze
Związek hydroksy (VI) można konwertować do odpowiedniego chlorku traktując chlorkiem tionylu lub za pomocą trifenylofosfiny-tetrachlorku węgla w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze
Zastrzegane związki (I) wytwarza się ze związków o wzorze (VII), w którym R7' i/lub R9' są chronione benzylowo -XCH2CH2OR6 za pomocą potraktowania Zn i chlorkiem acetylu w rozpuszczalniku organicznym lub poprzez katalityczne uwodornienie.
Innym sposobem wytwarzania związków o wzorze (IV) jest reakcja wodoroglinowania pochodnej „styrenu” o wzorze
w którym R10 oznacza -CHO, -CH2OH, -COOH lub korespondujący ester i R3 ma znaczenie podane wyżej za pomocą pochodnej benzofenonowej o wzorze
Jeszcze inny sposób wytwarzania związków według wynalazku polega na O-alkilowaniu związku o wzorze (V), w którym R7' i/lub R9' oznacza OH za pomocą pochodnej fluorowcoalkilowej o wzorze
R11-(CH2)m-halogen (X) /R4 —Ν\ gdzie m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 i R11 oznacza fluorowiec R5 lub -OR6' w którym R6' oznacza R6 lub chroniony R6, lub -COOR z wytworzeniem związku o wzorze
PL 201 512 B1
Związek o wzorze (XI), w którym R11 oznacza fluorowiec poddaje się reakcji z aminą o wzorze z wytworzeniem związku o wzorze
Jeszcze innym sposób wytwarzania związków o wzorze (VII) polega na reakcji McMurru pochodnej benzofenonowej o wzorze
w którym R7' i R9' mają wyżej podane znaczenie, z pochodną 3-chloropropiofenonu o wzorze
w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
Zastrzegane związki o wzorze (I), w których R1 lub R2 oznacza 2,2-dietylo-2-hydroksyetoksy mogą być wytwarzane za pomocą reakcji związku o wzorze (XI), w którym m oznacza 1 i R11 oznacza -COOR, z bromkiem etylomagnezowym.
Zastrzegane związki o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznacza 1-etylo-2-hydroksyetoksy można wytwarzać za pomocą O-alkilowania związku o wzorze (V), w którym R7' lub R9' oznacza OH z α-bromomaślanem etylu i redukcję utworzonego estru za pomocą wodorku litoglinowego.
Część doświadczalna
Metody
Ocena właściwości estrogenicznych i antyestrogenicznych związków w doświadczeniach z komórkami wzrostu MCF-7 in vitro
Wrażliwe estrogenowo ludzkie komórki rakowe piersi, MCF-7 (Klon McGrath) umieszczono w środowisku RPMI-1640 uzupełnionym 10% płodową surowicą cielęcą, 2 mM L-glutaminy, 10 μg/ml insuliny i 10 μg/ml gentamycyny. Komórki wzrastały jako monowarstwowe kultury w 75 cm2 plastikowej kolbie do kultur tkankowych (Nunc, Roskilde, Denmark) w 25 ml środowiska w 37°C w atmosferze składającej się z 95% powietrza i 5% CO2 i poddano hodowli następczej dwa razy w tygodniu.
PL 201 512 B1
Do doświadczeń wymagających hormonalnego i antyhormonalnego traktowania, komórki w wykładnikowej fazie wzrostu prekultywowano pod nieobecność estradiolu w ciągu 1 dnia. Komórki osadzały się przy gęstości 3,5 x 103 komórek/dołek w 96-dołkowej płycie do mikromiareczkowania (Nunclon, Roskilde, Denmark) i inkubatowane w ciągu 24 godzin w 37°C, 95% powietrza, 5% CO2, środowisko RPMI-1640 (L-glutamina i gentamycyna jak powyżej) z 5% podczyszczoną płodową surowicą cielęcą (podczyszczono dwukrotnie za pomocą węgla drzewnego pokrytego dekstranem w celu usunięcia steroidów) i bez czerwieni fenolowej. Po okresie inkubacji usunięto środowisko. Ekspozycję do badania leku rozpoczęto natychmiast dodając świeże środowisko z 5% podczyszczoną surowicą. Połowa komórek wzrastała z estradiolem, połowa bez estradiolu. Dodano badane związki (rozpuszczone w etanolu w stężeniu 0,01 M i rozcieńczone za pomocą środowiska wzrostu, jeśli było to celowe). Końcowe stężenia związków wynosiły 1, 10 i 100 nM, i 1 i 10 μΜ. Komórki inkubatowano w ciągu czterech dni.
Ilość żywych komórek zmierzono po 4 dniach za pomocą luminometru w oparciu o ilość ATP i reakcję lucyferazy jak to opisał Kangas i in., 1984. Metoda ta pozwala na ocenę estrogeniczności w oparciu o zdolność związków do stymulowania wzrostu komórek zależnych od estrogenu pod nieobecność estradiolu. Estrogeniczność określono poprzez porównanie maksymalnego bodźca wzrostu (przy dowolnym stężeniu) badanych związków jako procent bodźca wzrostu za pomocą estradiolu (100% bodziec). W badaniach antagonizm określono przy stężeniu 1 μmol/l jako procent teoretycznie pełnego (100%) antagonizmu, który mógłby oznaczać całkowite inhibitowanie bodźca estradiolowego. Przy wysokim stężeniu molekuły mogą również wykazywać toksyczność. Toksyczność oszacowano jako frakcję martwych komórek (tj. 100% oznacza, że wszystkie komórki umarły w czasie ekspozycji). Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
Obliczanie estrogeniczności i antyestrogeniczności in vivo
Klasyczną metodą oszacowywania efektu estrogenicznego i antyestrogenicznego jest macica niedojrzałej myszy lub szczura (Terenius, 1971). Zwierzęta, gdy miały 18 dni, wystawiano na działanie badanych związków, w ciągu 3 dni. Czwartego dnia zwierzęta uduszono za pomocą 5% CO2 i zanotowano wagę ciał i macic. Estrogeny zwiększają rozmiar i wagę macicy (efekt uerotropowy), podczas gdy antyestrogeny wstrzymują to działanie. Tak więc, związki podawano same i z estradiolem w celu oceny skutków zarówno agonistycznych jak i antagonistycznych. Wyniki przedstawiono w Tabeli 3 zarówno jako procent stymulacji estrogenowej (100%) jak i inhibitowania działania estrogenowego (pełne inhibitowanie wynosi 100%). Wartości podano przy dwu poziomach dawki, niższej, to jest 3-5 mg/kg i wyższej, to jest 10-50 mg/kg. Działanie estrogenowe można oszacować także po 4 tygodniach traktowania szczurów, którym usunięto jajniki w oparciu o rozmiar macicy. Próbę tę przeprowadzono w wybranych molekułach jak to przedstawiono w Tabeli 4.
Ocena skutków w stosunku do cholesterolu i kości
Związki podawano p.o. samicom szczura w ciągu 4 lub 5 tygodni codziennie. Na zakończenie pobrano próbki krwi. Surowicę oddzielono za pomocą odwirowania i zamrożono do czasu analizy całkowitej ilości cholesterolu. Próbki kości pobrano z kręgu i piszczeli. Fizyczną wytrzymałość kości badano tak jak opisał Peng i in., 1994. Ocena kości obejmowała:
Waga popiołu nasady kości piszczelowej:
Spreparowano ostrożnie nasadę jednej piszczeli i spalono. Próbki spalono, aby usunąć wodę i substancję organiczną. Waga popiołu odnosi się do mineralnej zawartości kości. Ponadto pobrano próbki kości w celu zbadania histomorfometrii. W kilku przypadkach budowę kości zbadano wstrzykując tetracyklinę (50 mg/kg, i.p. 10 dni przed uśmierceniem) i kalceinę (20 mg/kg i.p. 3 dni przed uśmierceniem). Metodę oparto na pernamentnym wiązaniu tetracykliny w rosnącej kości i jej wykrywaniu fluorescencyjnym (Peng i in., 1994).
Mechaniczne badanie kości
Mechaniczne badanie kości przeprowadzono za pomocą urządzenia badającego substancję skonstruowanego w Oulu University (Technical Services Department of the Medical Faculty). Urządzenie badające oparto na zasadzie ramienia dźwigni. Umocowano jeden koniec stalowej dźwigni. Pręt naciskowy i silnik ruchu połączono z ramieniem dźwigni przy stosunku momentu wynoszącym 12,5 cm/50 cm = 1/4. Jako silnik ruchu zastosowano liniowy rozrusznik (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Szwajcaria), aby uzyskać stały ruch pionowy (0,62 cm/s). Wymienną głowicę ściskania zamontowano na pręcie naciskowym dla różnych badań przenoszących siłę ściskania do próbki, i poruszano przy stałej prędkości wynoszącej 0,155 mm/s aż do maksymalnej pojemności załadowania wynoszącej 1200 N. Pręt naciskowy poprowadzono przez osiowe kule, aby utrzymać ruch pionowy.
PL 201 512 B1
Siłę ściskania zmierzono za pomocą czujnika temperatura-kompensacja siły, który jest przyłączony do stacjonarnej części elementu ściskającego. Pomiary elektroniczne obejmują kalibrację sensora i adjustację .
Wytrzymałość szyjki udowej
Maksymalne obciążenie szyjki udowej zmierzono za pomocą testu ugięcia belki. Podporą dla kości była gruba płyta z polimetakrylanu metylu, w której wydrążono kilką dziur o różnych rozmiarach. Po jednej stronie każdej dziury wyryto rowek dla trzeciego krętarza kości udowej. Kość udową przecięto dokładnie pomiędzy środkowym i niższym trzecim krętarzem trzonu. Kość wprowadzono prostopadle i ciasno do odpowiedniej dziury podpory. Mniejszy krętarz każdej kości dotykał powierzchni płyty. Procedura ta pozwala na szybkie i trwałe unieruchomienie kości bez potrzeby stosowania dodatkowej substancji osadzającej. Wklęsłą głowicę ściskającą o średnicy 2,5 wykonano z aluminium. Zespół główka-szyjka szyjki udowej badano aż do braku obciążenia główki za pomocą siły równoległej do trzonu.
Ocena działania antyrakowego in vivo
Antyrakowe działanie oceniono stosując model DMBA (dimetylobenz[a]antracen). Jedna pojedyncza dawka doustna DMBA (12 mg) inicjuje powstawanie raka sutka ssaków. Nowe leki podawano w ciągu 5 tygodni, gdy pojawiły się guzy towarzyszące. Rozmiar guzów i liczbę nowych guzów obliczano dokładnie raz w tygodniu aż do śmierci. Model opisał szczegółowo Kangas i in., 1986. Wzrost guza mierzono raz w tygodniu. Wszystkie guzy sklasyfikowano zgodnie z ich właściwościami wzrostu odnośnie progresji, stabilności i regresu. Osobno policzono guzy, które zaniknęły. Uznano, że nastąpiła progresja guza, jeśli objętość guza zwiększyła się więcej niż 8 razy w ciągu 5 tygodni okresu dawkowania, a nastąpiła regresja guza, gdy objętość guza zmniejszyła się do jednej czwartej lub mniej w stosunku do objętości początkowej. Jeśli objętość guza zmieniła się mniej lub pozostała niezmienna uznano, że guz był stabilny.
Wyniki
Oceniono 46 związków metodami opisanymi powyżej, których listę ponumerowano i przedstawiono w Tabeli 1
Tabela 1
Odnośne numery (nr) i nazwy przykładowych związków
Nr Związek
1 2
(E)-(2-{4-[4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Z)-(2-{4-[4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (E)-(2-{4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (E)-(2-{4-[4-chloro-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Z)-(2-{4-[4-chloro-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (E)-4-chloro-1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-en (Z)-4-chloro-1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-en (E)-2-{4-[4-chloro-2-fenylo-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol (E)-2-{4-[4-chloro-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol (E)-3-{4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}propano-1,2-diol (Z)-4-chloro-1-[4-(2-metylosulfanyloetoksy)fenylo]-1,2-difenylobut-1-en
Kwas (E)-{4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}octowy
Kwas (Z)-{4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}octowy (E)-1-(4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-en (E)-1-(4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-en
2-(4-{4-chloro-1-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylobut-1-enylo}fenoksy)-1-etanol (E)-2-{4-[4-chloro-2-fenylo-1-(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol
PL 201 512 B1 cd. tabeli 1
2 (Z)-2-[3-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etanol (Z)-2-{2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etoksy}etanol (Z)-3-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]propano-1,2-diol (Z)-1-{2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}-1H-imidazol (Z)-2-({2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloamino)etanol (Z)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (E)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Z)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-fluorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Z)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (E)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Z)-1-(2-{4-[4-chloro-2-(3-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (E)-1-(2-{4-[4-chloro-2-(3-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (Z)-1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (E)-1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (Z)-1-[4-(2-dimetyloaminoetylosulfanylo)fenylo]-1,2-difenylo-4-chlorobut-1-en (Z)-{2-[3- (4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}dimetyloamina (E)-{4-chloro-1-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylobut-1-enylo}fenol (Z)-3-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]propan-1-ol (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenylosulfanylo]etanol (Z)-2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-enylo]-fenoksy}etanol (Z)-1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (E)-3-{4-chloro-1-[4-(2-imidazol-1-iloetoksy)fenylo]-2-fenylobut-1-enylo}fenol (Z)-3-{4-chloro-1-[4-(2-imidazol-1-iloetoksy)fenylo]-2-fenylobut-1-enylo}fenol (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenyloamino]etanol (Z)-4-{1-(2-chloroetylo)-2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylowinylo}fenol (E)-4-{1-(2-chloroetylo)2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylowinylo} fenol (Z)-{2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloprop-2-ynyloamina (Z)-3-[4-)4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksymetylo]pentan-3-ol (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]butan-1-ol
N-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diamina
Budowę przykładowych związków podsumowano poniżej:
Związki z ogonem dimetyloaminoetoksy
PL 201 512 B1
PL 201 512 B1
Związki z ogonem dimetyloaminoetoksy
R1 R3 R Nr
H H CH2CH2imidazolil 21
H H CH2CH2N(CH)3CH2CH2OH 22
H 3-OCH3 CH2CH2piperydynyl 28 i 29
H 4-OCH3 CH2CH2piperydynyl 30 i 31
H 2-Cl CH2CH2piperydynyl 38
3-OH H CH2CH2imidazolil 39 i 40
H H CH2CH2N(CH)3CH2CeCH 44
Alkohole
R1 R3 Nr
4-F H 1 i 2
4-Cl H 3
4-Cl 4-Cl 4 i 5
H 4-Cl 23 i 24
H 4-F 25
4-OCH3 4-Cl 26 i 27
PL 201 512 B1
R1 R3 R Nr
4-Cl 4-Cl CH2CH2Cl 6 i 7
4-Cl H Ch2CH(OH)CH2OH 10
H H CH2CH2SCH3 11
4-Cl H CH2COOH 12 i 13
4-Cl H CH2CH2OCH2CH2Cl 14
4-F H CH2CH2OCH2CH2Cl 15
H H CH2CH2OCH2CH2OH 19
H H CH2CH(OH)CH2OH 20
H H CH2CH2CH2OH 35
H H CHC(OH)(CH2CH3)2 45
H H CH(CH2CH3)CH2OH 46
PL 201 512 B1
Działanie estrogeniczne, antyestrogeniczne i cytotoksyczne kilku związków in vitro przedstawiono w Tabeli 2. Można zauważyć, że spektrum działania hormonalnego związków zmienia się i dlatego możliwe jest stosowanie związków w różnych stanach klinicznych.
Związki o słabym działaniu hormonalnym, które zabijają skutecznie komórki MCF-7 (ludzkie komórki raka piersi) przy najwyższym badanym stężeniu (10 μΜ) mogą być z korzyścią stosowane w leczeniu raka sutka. Takimi związkami są między innymi związki nr 1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 i 40 (Tabela 2). Te związki i kilka innych są mniej skuteczne jako estrogeny i antyestrogeny niż dobrze znane leki raka piersi tamoksyfen i toremifen (Tabela 3). Zwłaszcza związek nr 19 jest interesujący, ponieważ jest bardziej skutecznym lekiem antyrakowym in vivo w indukowanym DMBA modelu guza sutka szczurzego nawet przy bardzo niskiej dawce niż kliniczne stosowany tamoksyfen i toremifene (Tabela 6).
Związki o słabym działaniu estrogenicznym i nie wykazujące działania antyestrogenicznego mogą być zwłaszcza użyteczne w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy i objawów klimakteryjnych. Takimi związkami są (między innymi) związki nr 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 i 44 (Tabele 2, 3, i 4). Związki, które obniżają cholesterol mogą być użyteczne jako leki sercowo-naczyniowe. Dla kobiet pewna estrogeniczność tych związków może być dopuszczalna, ale związki, które nie są estrogenami lub są bardzo słabymi estrogenami i obniżają cholesterol mogą być również użyteczne w zapobieganiu i leczeniu chorób naczyniowo-krążeniowych u mężczyzn. Do takich związków należą (między innymi) związki nr 3, 19, 20 (również dla mężczyzn) i 33 (dla kobiet) (Tabela 4). Można spodziewać się, że niektóre związki będą użyteczne w leczeniu i zapobieganiu choroby Alzheimera. W tym ostatnim przypadku działanie cytotoksyczne związku powinno być słabe, tak jak, np. związku nr 33 (Tabela 2). Należy zauważyć, że związek nr 19 nie wykazuje żadnego działania estrogenicznego na wagę gruczołu prostaty przy dawkach, które dają aktywność w modelu DMBA-indukowanym raka sutka (Tabele 6 i 7). Dlatego może on być korzystny zwłaszcza u mężczyzn, i może być użyteczny poza wyżej wymienionymi stanami w leczeniu raka prostaty. Hormonalny profil związków w niektórych przypadkach jest różny in vitro i in vivo, np. związek nr 1 nie ma działania estrogenicznego in vitro (Tabela 2), ale jest słabym estrogenem in vivo (Tabela 3). Dlatego też, przykłady powyższe należy rozumieć jako przykłady użyteczności w różnych stanach. Nie należy rozumieć tego jako ograniczenie dla ich możliwego stosowania w różnych klinicznych wskazaniach.
PL 201 512 B1
Tabela 2
Działanie estrogeniczne, antyestrogeniczne i cytotoksyczne badanych związków w komórkach MCF-7. Szczegóły obliczeń podano w tekście. Maksymalny agonizm estrogeniczny pod nieobecność estradiolu obliczono jak procent estradiol-bodziec (100%). Właściwości antyestrogeniczne oceniono przy stężeniu wynoszącym 1 μmol/l uznając teoretyczny pełny antagonizm jako 100%. Toksyczność przy stężeniu 10 pimol/l została obliczono jak frakcja martwych komórek w porównaniu do kontrolnej (tj. 100 oznacza, że wszystkie komórki są martwe). Znane antyestrogeny zastosowano jako odnośniki.
Związek Bez estradiolu (E2) Z estradiolem (E2)
Maksymalny agonizm (% E2) Maksymalne komórki zabite (% frakcji zabitych komórek) Anatagonizm przy 1 μΜ (% pełnego antagonizmu) Maksymalne zabite komórki (% frakcji zabitych komórek)
1 2 3 4 5
1 1 100 8 100
2 100 32 29 100
3 1 100 1 94
4 10 90 10 100
5 11 100 31 100
6 0 47 16 40
8 31 2 92 52
9 14 45 9 62
10 34 7 0 35
11 14 26 0 55
14 12 10 27 57
15 74 82 5 9
16 22 90 23 96
17 0 44 17 38
18 30 10 1 40
19 14 14 21 50
20 8 5 25 60
21 5 80 0 91
22 1 15 12 41
23 14 89 5 93
24 46 89 4 98
25 17 42 6 27
26 0 97 11 98
27 0 99 5 100
28 3 86 18 92
30 5 91 4 92
32 11 86 0 90
33 20 0 58 80
34 0 0 0 0
PL 201 512 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
35 45 50 14 50
36 8 17 13 37
37 4 39 0 41
38 0 99 68 100
39 0 68 17 78
40 0 63 3 46
41 54 0 10 47
42 9 23 13 54
43 78 80 6 22
44 24 78 8 95
45 15 6 3 19
46 18 15 23 51
Tamoksifen 31 100 43 100
Toremifene 37 100 44 100
FC-1271a 23 50 21 80
ICI 164, 384 9 100 100 100
Tabela 3 Uterotropowe (np. estrogeniczne) i antagonistyczne estrogenowo działanie badanych związków w 3-dniowej uterotropowej próbie u niedojrzałych samic szczura. Działanie estrogeniczne obliczono jako procent maksymalnego, indukowanego estrogenem, działania. Działanie antyestrogeniczne przedstawiono jako procent teoretycznie całkowitego inhibitowania działania estrogenowego (100%)
Związek nr Działanie uterotropowe (% estradiolu) Podany bez estradiolu Antagonizm estrogenowy (% inhibitowania estradiolu) Podany z estradiolem
dawka: 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg
1 2 3 4 5
1 42 74 26 31
3 44 54 65 38
19 13 37 10 44
20 33 62 5 20
20 48 72 26 39
21 26 39 10 20
35 43 66 35 32
36 14 29 0 5
38 73 72 0 12
39 9 19 50 70
40 13 9 45 54
44 55 75 nd? 42
45 43 62 30 30
46 77 100 0 0
PL 201 512 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
Tamoxifen 44 51 51 58
Toremifen 26 44 45 58
Raloxifen 11 13 90 92
Tabela 3 cd.
Rozmiar macicy po 4 tygodniach leczenia szczurów, którym usunięto jajniki, za pomocą nowych związków (doustnie dzienna dawka podana w mg/kg). Szczury pozornie operowane, traktowane estradiolem i szczury, którym usunięto jajniki, traktowane raloxifenem, stanowiły odniesienie.
Grupa Rozmiar macicy (g)
Kontrolne pozorne 0,497 ± 0,103
Z usuniętymi jajnikami 0,099 ± 0,016
Nr 3 3,0 mg/kg 0,140 ± 0,006
Nr 19 1,0 mg/kg 0,192 ± 0,029
Nr 19 5,0 mg/kg 0,221 ± 0,023
Nr 20 1,0 mg/kg 0,133 ± 0,032
Raloxifen 3,0 mg/kg 0,141 ± 0,021
FC-1271a 5 mg/kg 0,411 ± 0,042
Tabela 4 Działanie związku nr 3, 19 i 20 na poziom cholesterolu w surowicy szczurzej u szczurów, którym usunięto jajniki (OVX), po 4 tygodniach dawkowania. Dla porównania jednej grupie podano estradiol. Wyniki pokazują, że usunięcie jajników powoduje wzrost poziomu cholesterolu. Estradiol, związek nr 3, 19 i 20 może zapobiegać temu wzrostowi nawet przy bardzo małej dawce i obniżać poziom poniżej poziomu pozornie operowanych. Liczba zwierząt w każdej grupie wynosiła 8.
Grupa Poziom cholesterolu (mmol/l) w surowicy
Pozornie operowane szczury 3,8 ± 0,4
Szczury OVX 4,6 ± 0,7
Szczury OVX + estradiol 3 μg/kg 4,0 ± 0,4
OVX + Nr 3 3 mg/kg 3,1 ± 0,4
OVX + nr 19 0,3 mg/kg 3,6 ± 0,4
OVX + nr 19 10 mg/kg 3,9 ± 0,6
OVX + nr 20 1 mg/kg 3,3 ± 0,6
OVX + nr 20 5 mg/kg 2,3 ± 0,4
Tabela 5 Działanie związków nr 3, 19 i 20 na kość u szczurów, którym usunięto jajniki, po 4 tygodniach dawkowania. Szczurom usunięto jajniki (kontrolne pozornie operowano). Związki podawano w ciągu 4 tygodni we wskazanych dawkach (mg/kg) p.o. zaczynając jeden tydzień po usunięciu jajników. Spreparowano nasadę kości piszczelowej i szyjkę udową do oceny jakości kości.
Grupa i dawka Waga popiołu (mg) Maks. obciążenie (N)
(mg/kg) nasady kości piszczelowej szyjki udowej
1 2 3
Pozornie operowane (n=10) 34,0 ± 2,9 86,7 ± 10,4*
OVX (n=10) 32,2 ± 2,8 68,4 ± 8,5
PL 201 512 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
Nr 3 3,0 mg/kg (n=22) 36,0 ± 3,4* 92,5 ± 11,1*
Nr 19 1,0 mg/kg (n=10) 34,8 ± 1,3* 81,6 ± 7,9*
Nr 19 5,0 mg/kg (n=10) 34,9 ± 1,9* 85,7 ± 17,0*
Nr 20 3,0 mg/kg (n=20) 35,0 ± 3,2 81,7 ± 15,2*
Raloxifen 3,0 mg/kg (n=10) 34,9 ± 3,5 84,2 ± 18,4* * wskazuje statystycznie znaczną (p<0,05) róż nicę w stosunku do zwierząt z usuniętymi jajnikami
Tabela 6
Antyrakowe działanie związku nr 19 na raka gruczołu mlecznego szczura indukowanego DMBA. Związek nr 19 podawano p.o. codziennie w ciągu 5 tygodni we wskazanych dawkach. Guzy sklasyfikowano jako rosnące, stabilne, malejące i zanikające, tak jak to opisano w tekście. Liczbę guzów w każdej grupie policzono i obliczono procentowo całkowitą liczbę guzów. Liczba zwierząt w każdej grupie wynosiła 7. Związek nr 19 nie miał wpływu na wagę ciała zwierząt w porównaniu z odniesieniem.
Grupa Wzrastające Stabilne Malejące Zanikające
Porównawcza 82% 18% 0% 0%
Nr 19 3 mg/kg 20% 20% 40% 20%
Nr 19 15 mg/kg 14% 14% 57% 14%
Tamoxifen 3 mg/kg 36% 56% 8% 0%
Toremifen 3 mg/kg 31% 51% 11% 10%
Tabela 7: Działanie związku nr 19 na wagę gruczołu prostaty u nieruszanych szczurów i wykastrowanych samców szczurów po 4 tygodniach podawania codziennie dwu różnych dawek. Kastracja zmniejszyła znacznie wagę prostaty i jak wiadomo tak samo działają estrogeny. Związek nr 19 nie ma działania estrogenicznego przy dawce 0,5 mg/kg i jest słabo estrogeniczny przy dawce 5,0 mg/kg. Należy zauważyć, że związek ten ma znaczące działanie antyrakowe w modelu raka sutka indukowanego DMBA przy dawce 0,5 mg/kg (Tabela 6).
Grupa Waga gruczołu prostaty (mg) średnio i odchylenia
Porównawcze 2,60 ± 0,77
Szczury wykastrowane 0,59 ± 0,07
Nr 19 0,5 mg/kg 2,66 ± 0,21
Nr 19 5,0 mg/kg 1,58 ± 0,50
Nr 19 0,5 mg/kg na kastrowane szczury 0,59 ± 0,07
Nr 19 5,0 mg/kg na kastrowane szczury 0,62 ± 0,07
Dla celów wynalazku, nowe SERM lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole mogą być podawane różnymi drogami. Odpowiednie postacie podawania obejmują, na przykład, preparaty doustne, iniekcje pozajelitowe, w tym dożylne, domięśniowe, przezskórne i podskórne; i preparaty przezskórne i doodbytnicze. Odpowiednimi preparatami doustnymi są, na przykład, konwencjonalne tabletki lub tabletki z powolnym uwalnianiem i kapsułki żelatynowe.
Wymagana dawka nowych SERM będzie zmieniać się ze stanem wymagającym leczenia, ostrością stanu, czasem leczenia, drogą podawania i rodzajem zastosowanego związku. Zwykle, dzienna dawka dla osoby dorosłej wynosi 5 - 200 mg, korzystnie 20 - 100 mg. SERM można podawać jako tabletkę lub inny preparat jak kapsułki żelatynowe sam lub zmieszany z dowolnym klinicznie akceptowalnym nieaktywnym składnikiem, który stosuje się w przemyśle farmaceutycznym.
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1
a) O-alkilowanie pochodnych 4-hydroksybenzofenonu
PL 201 512 B1
W warunkach katalizy przejścia fazowego (PTC)
[4-(2-Dimetyloaminoetoksy)fenylo]-(4-fluorofenylo)metanon
4-Hydroksybenzofenon (28,1 g, 0,13 mola) rozpuszczono w toluenie (140 ml). Dodano bromku tetrabutylamonu (TBABr) (2,1 g). Dodano wodny 48% wodorotlenek sodu (140 ml) w 50-55°C. Mieszaninę ogrzewano do 80°C i małymi porcjami dodano chlorowodorek 2-chloroetylodimetylaminy (całość 20,0 g, 0,14 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 97-100°C w ciągu 3 godzin. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Wydajność 33,0 g, 88%. Produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,27-7,83 (m, 4H) Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki: (4-Chlorofenylo)-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]metanon 1H NMR (CDCl3): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H),
7,79 (d, 2H)
[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-(4-fluorofenylo)metanon 1H NMR (CDCl3): 3,87 (dist.t, 2H), 4,24 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,327,39 (m, 5H), 7,76-7,83 (m, 4H)
[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-(4-chlorofenylo)metanon 1H NMR (CDCl3): 3,86 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Za pomocą katalizy kwaśnej (4-Chlorofenylo)-[4-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]metanon 4-Chloro-4'-hydroksybenzofenon (50 g, 0,215 mola) rozpuszczono w dichlorometanie (400 ml).
Dodano do roztworu 3,4-dihydro-2H-piran (21,7 g, 0,257 mola) i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej i następnie pozostawiono na noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml) i mieszano w cią gu 15 minut. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie 1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i raz wodą. Roztwór dichlorometanu wysuszono i odparowano do sucha. Wydajność 68,6 g.
1H NMR (CDCl3): 1,52-2,20 (m, 6H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,8-3,94 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujący związek: Bis[4-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]metanon 1H NMR (CDCl3): 1,55-2,20 (m, 12H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d, 4H)
NaH jako zasada (4-Chlorofenylo)-[4-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)fenylo]-metanon
Wodorek sodu (3,4 g, 0,072 mola) w oleju przemyto heptanem i zmieszano z dimetyloformamidem (DMF) (120 ml). Do roztworu wkroplono 4-chloro-4'-hydroksybenzofenon (12 g, 0,052 mola) w DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu wkroplono w ciągu jednej godziny ester 2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylometylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego (17,7 g, 0,0618 mola, wytworzony z S-1,2-O-izopropyloglicerolu i chlorku p-toluenosulfonylu) w DMF. Mieszaninę ogrzano do 60°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu dwu dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór 1 N wodorotlenku sodu (200 ml) i roztwór ekstrahowano trzy razy toluenem (60 ml). Warstwy toluenowe połączono i przemyto dwukrotnie wodą (60 ml), wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Wydajność 13,7 g, 76,7%.
1H NMR (CDCl3): 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,90-4,24 (m, 4H), 4,52 (quintet, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)
b) Reakcja hydroglinowania pochodnych benzofenonu za pomocą aldehydu cynamonowego lub cynamonianu metylu
1-[4-(2-N,N-dimetylaminoetoksy)fenylo]-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobutano-1,4-diol Wodorek litowoglinowy (2,6 g, 0,068 mola) dodano do suchego tetrahydrofuranu (120 ml) w atmosferze azotu. Dodano aldehyd cynamonowy (13,8 g, 0,1 mola) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) w 24-28°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w cią gu 1 godziny. Dodano [4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]-(4-fluorofenylo)metanon (29,6 g, 0,103 mola) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) w 50-55°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C w ciągu 3 godzin. Większość tetraPL 201 512 B1 hydrofuranu odparowano. Dodano toluen (300 ml), 48% wodny wodorotlenek sodu (118 ml) i wodę (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 10 minut i na ciepło oddzielono warstwę wodną. Powtórzono obróbkę NaOH. Warstwę toluenową przemyto dwukrotnie gorącą wodą. Produkt krystalizowano z toluenu jako mieszaninę stereoizomerów (26,4 g, 62%).
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 i 2,37 (2s, razem 6H), 2,68 i 2,77 (2t, razem 2H), 3,31-3,48 (m, 2H) przy którym sygnał CHCH2 innego diastereoizomeru, 3,80 (dd, CHCH2 inny diastereoizomer), 3,95 i 4,08 (2t, razem 2H), 6,62 i 6,91 (2d, razem 2H), 7,03 i 6,72 (2t, razem 2H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,51 (m, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
1-(4-Chlorofenylo)-1-[4-(2-N,N-dimetylaminoetoksy)fenylo]-2-fenylobutano-1,4-diol, mieszanina stereoizomerów.
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 i 2,33 (2s, razem 6H), 2,66 i 2,75 (2t, razem 2H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,62 i 3,84 (t i dd, razem 1H), 3,93 i 4,04 (2t, razem 2H), 6,6-7,6 (13H)
1-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobutano-1,4-diol, mieszanina steroizomerów.
1H NMR (CDCl3): 1,92-2,15 (m, 2H), 3,30-3,48 i 3,48-3,66 (2m, razem 2H), 3,74 i 3,83 (2 dist.t, razem 2H), 4,02 i 4,15 (2 dist.t, razem 2H), przy dwu ostatnich sygnalnych grupach CHCH2, 4,58 i 4,63 (2s, razem 2H), 6,6-7,6 (18H)
1-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)butano-1,4-diol, mieszanina steroizomerów.
Zastosowano ester metylowy kwasu 4-chlorocynamonowego zamiast aldehydu cynamonowego.
1H NMR (CDCl3): 1,80-2,15 (m, 2H), 3,2-3,4 i 3,4-3,6 (2m, razem 2H), 3,75 i 3,82 (2 t, razem 2H), 3,95 (dist,t, 1H), 4,00 i 4,14 (2 t, razem 2H), 4,59 i 4,63 (2s, razem 2H), 6,80-7,55 (17H)
1,2-Bis(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]butano-1,4-diol, mieszanina steroizomerów.
Ester metylowy kwasu 4-chlorocynamonowego zastosowano zamiast aldehydu cynamonowego.
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 1,85-2,20 (m, 2H), 2,35 i 2,37 (2s, razem 6H), 2,77 i 2,82 (2t, razem 2H), 3,20-3,45 (m, razem 2H), 3,81 i 3,85 (2 dist, t, razem 1H), 4,10 i 4,21 (2 t, razem 2H), 6,9-7,8 (m, 12H)
1.1- Bis[4-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]-2-fenylobutano-1,4-diol 1H NMR (CDCl3): 1,5-2,1 (m, 14H), 3,3-4,1 (m, 7H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 9H), 7,47 (d, 2H)
1-(4-Chlorofenylo)-2-fenylo-1-[4-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]-butano-1,4-diol, 1H NMR (CDCl3): 1,5-2,1 (m, 8H), 3,2-4,0 (m, 5H), 5,27 (m, 1H), 6,79 (d, 2 HN), 6,9-7,32 (m, 9H), 7,5 (d, 2H)
1-(4-Chlorofenylo))-[4-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)fenylo]-2-fenylobutano-1,4-diol 1H NMR (CDCl3): 1,37 i 1,40 i 1,42 i 1,46 (4s, razem 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,2-4,5 (m, 8H),
6,6-7,55 (m, 13H)
1.2- Difenylo-1-[3-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]-butano-1,4-diol wytwarza się wychodząc z fenylo-[3-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]metanonu i aldehydu cynamonowego. Związek jest stosowany w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
c) Dehydratacja pochodnych 1,1,2-triarylobutano-1,4-diolu 4-[4-(2-Dimetylaminoetoksy)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-3-fenylobut-3-en-1-ol
1-[4-(2-N,N-Dimetylaminoetoksy)fenylo]-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobutano-1,4-diol (8,46 g, 0,02 mol) ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w 80 ml bezwodnika octowego w ciągu 3 godzin. Mieszaninę schłodzono do 60°C i dodano chlorek acetylu (7,85 g, 0,1 mola). Mieszaninę mieszano w 80-90°C w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalniki odparowano. Dodano roztwór zawierający 5% wodorotlenek sodu w 80% wodnym metanolu i mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol odparowano. Dodano wodę i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość (9,5 g) stanowiła mieszaninę E- i Z-izomerów produktu. Izomery rozdzielono za pomocą chromatografii rzutowej (eluent:toluen:trietyloamina 9:1).
E-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,17 (m, 5H), 7,20 (d, 2H)
PL 201 512 B1
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
4-(4-Chlorofenylo)-4-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]-3-fenylobut-3-en-1-ol
E-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10-7,34 (m, 9H)
4-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-3-fenylobut-3-en-1-ol
E-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (dist,t, 2H), 4,01 (dist,t, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 14H) z którego sygnał 7,03 (t, 2H) może być zidentyfikowany,
Z-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,79 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (dist,t, 2H), 4,17 (dist,t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,00-7,45 (m, 14H) z którego sygnał 7,20 (d, 2H) może być zidentyfikowany.
4-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-3,4-bis(4-chlorofenylo)-but-3-en-1-ol
E-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,70 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,75 (dist,t, 2H), 4,03 (dist,t, 2H),
4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 13H)
3.4- Bis(4-chlorofenylo)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]but-3-en-1-ol wytwarza się jako produkt uboczny w reakcji dehydratacji 1-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)butano-1,4-diolu.
E-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,72 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80-3,96 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H)
Z-izomer, 1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H),
3.4- Bis (4-Chlorofenylo)-4-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]but-3-en-1-ol
E-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,29 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)
Z-izomer, HCl-sól, 1H NMR (MeOH-d4): 2,77 (t, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (d, 2H)
4.4- Bis (4-hydroksyfenylo)-3-fenylobut-3-en-1-ol
Zabezpieczające grupy tetrahydropiranylowe (THP) usuwa się w reakcji dehydratacji.
1H NMR (CDCl3): 2,76 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 7H)
4-(4-Chlorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-fenylobut-3-en-1-ol
Zabezpieczające grupy THP usuwa się w reakcji dehydratacji.
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H)
4-(4-Chlorofenylo)-4-[4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenylo]-3-fenylobut-3-en-1-ol
Pierścień 2,2-dimetylo-[1,3]dioksolanu rozrywa się w reakcji.
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 3,87-4,05 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 9H)
3-(4-Hydroksy-1,2-difenylobut-1-enylo)fenol
Grupy ochronne THP usuwa się w reakcji dehydratacji.
Z-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,4-7,4 (m, 12H)
d) Przekształcanie grup hydroksylowych 3,3,4-triarylobut-3-en-1-oli w chlor za pomocą chlorku tionylu (E)-(2-{4-[4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylodimetylamina (Nr 1) (E)-4-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-3-fenylobut-3-en-1-ol (0,8 g, 2 mmola) rozpuszczono w toluenie (30 ml) i dodano chlorku tionylu (0,7 g, 6 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu jednej godziny. Toluen częściowo odparowano. Wykrystalizowaną sól chlorowodorkową produktu, odfiltrowano i wytrącenia przemyto toluenem. Wydajność wyniosła 0,79 g, 86%.
1H NMR (HCl sól, MeOH-d4): 2,90 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,49 (dist,t, 2H), 4,21 (dist,t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,32 (dd, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
(Z)-(2-{4-[4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylodimetylamina (Nr 2) 1H NMR (HCl sól, MeOH-d4): 2,93 (t, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 3,61 (dist,t, 2H), 4,39 (dist,t, 2H), 6,73 (t, 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,29 (d, 2H) (E)-(2-{4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetylamina (Nr 3)
PL 201 512 B1 1H NMR (CDCl3): 2,30 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,57 (d, 2H),
6,75 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H) (2-{4-[4-Chloro-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetylamina (Nr 4 i 5)
E-izomer (Nr 4), HCl-sól, 1H NMR (CDCl3): 2,90 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 4H), 4,38 (t, 2H),
6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H)
Z-izomer (Nr 5), HCl-sól, 1H NMR (MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,41 (t, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H) 4,56-4,65 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) (E)-1-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-en 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,74 (dist,t, 2H), 4,01 (dist,t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H) (E)-1-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-1,2-bis(4-chlorofenylo)-but-1-en 1H NMR (CDCl3):
2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,76 (dist,t, 2H), 4,04 (dist,t, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) 7,25-7,4 (m, 7H)
4-Chloro-1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)-but-1-en (Nr 6 i 7) wytworzono z 3,4-bis(4-chlorofenylo)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]but-3-en-1-olu.
E-izomer (Nr 6), 1H NMR (CDCl3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z-izomer (Nr 7), 1H NMR (CDCl3): 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H)
Za pomocą trifenylofosfina-tetrachlorek węgla
1-(2,2-Dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)fenylo-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-en Trifenylofosfinę (0,19 g, 0,73 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (4 ml). Tetrachlorek węgla (0,237 g, 1,3 mmola) i trietyloaminę (0,043 g, 0,43 mmola) dodano do roztworu i mieszaninę mieszano w ciągu pół godziny w temperaturze otoczenia. 4-(2,2-Dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)fenylo-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-but-3-en-1-ol (0,2 g, 0,43 mmola, wytworzony z 4-(4-chlorofenylo)-4-[4-(2,33-dihydroksypropyloksy)fenylo]-3-fenylobut-3-n-1-ol poprzez grup diolowych jako acetonid) rozpuszczono w acetonitrylu, dodano do mieszaniny reakcyjnej i kontynuowano mieszanie w ciągu dodatkowych 2 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w 20 ml roztworu metanol-woda (8:2). Roztwór ekstrahowano dwukrotnie za pomocą eteru petroleum (frakcja ropy naftowej wrząca w temperaturze 20 - 135°C) (20 ml) w temperaturze wrzenia. Fazy eteru petroleum połączono i ponownie przemyto gorącym roztworem metanol-woda. Wydajność 0,07 g.
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 1,37 i 1,41 (2s, razem 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70-4,14 (m, 4H), 4,39 (quintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,05-7,4 (m, 9H)
e) Usuwanie grup ochronnych (E)-2-{4-[4-Chloro-2-fenylo-1-(4-fluorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol (Nr 8) (E)-1-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylobut-1-en (400 mg, 0,8 mmola) rozpuszczono w toluenie. Dodano Zn (106 mg, 1,6 mmola) i chlorek acetylu (126 mg, 1,6 mmola) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Mieszaninę odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 80% wodnym metanolu zawierającym 5% wodorotlenek sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i metanol odparowano. Dodano troch ę wody i produkt ekstrahowano do octanu etylu. Mieszaninę wysuszono i rozpuszczalnik odparowano produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (eluent toluen:metanol 9:1).
1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,87-3,95 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,31 (m, 7H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku: (E)-2-{4-[(Z)-4-chloro-1,2-bis(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol (Nr 9) 1H NMR (CDCl3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,85-4,05 (m, 4H), 6,61 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 4H), 7,35 (d, 2H) (E)-3-{4-[(Z)-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-enylo]fenoksy}propano-1,2-diol (Nr 10)
1-(2,2-Dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)fenylo-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-en (0,5 g, 1,0 mmola) rozpuszczono w etanolu i do roztworu dodano 2 N wodny chlorowodór (5 ml). Mieszaninę ogrzewano do 40°C i kontynuowano mieszanie w ciągu jednej godziny. Następnie odparowano etanol i produkt ekstrahowano w toluenie, który przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Wydajność 0,45 g.
PL 201 512 B1 1H NMR (CDCl3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,60-4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H)
P r z y k ł a d 2
a) O-alkilowanie pochodnych 4-(1,2-diarylo-4-hydroksybut-1-enylo)fenolu
4,4-Bis[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-3-fenylobut-3-en-1-ol wytworzono z 4,4-bis(4-hydroksyfenylo)-3-fenylobut-3-en-1-olu (Przykład 1c) i eteru benzylo-2-bromoetylowego za pomocą reakcji PTC zgodnie z metodą opisaną w Przykładzie 1a.
1H NMR (CDCl3): 2,78 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 i 4,17 (4 dist,t, razem 8H), 4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,40 (m, 17H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
(E)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-but-3-en-1-ol 1H NMR (CDCl3): 2,74 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H),
6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) (Z)-4- [3-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol 1H NMR (CDCl3): 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-4-[4-(2-metylosulfanyloetoksy)fenylo]-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol
Związek wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 1a wychodząc z 4-(4-hydroksyfenylo)-3,4-difenylo-but-3-en-1-olu (wytwarzanie opisane w patencie US Nr 4,996,225) i 2-siarczku chloroetylometylowego.
1H NMR (CDCl3): 2,16 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,55 (d, 2H),
6,79 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H) (Z)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol wytworzono tą samą metodą stosując eter benzylo-3-bromopropylowy jako reagent.
1H NMR (CDCl3): 2,00 (quint,, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H) (E)-4-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-4-(4-{2-[2-(tetrahydropiranyloksy)etoksy]etoksy}fenylo)but-3-en-1-ol NaH (0,09 g, 2,69 mmola) zmieszano z dimetylformamidem (DMF) (30 ml). (E)-4-(4-chlorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-fenylobut-3-en-1-ol rozpuszczono w roztworze i mieszaninę ogrzano do 60°C i mieszano w ciągu pół godziny. Chlorek 2-[2-(tetrahydropiranyloksy)etoksy]etylu (0,83 g, 4,03 mmola) rozpuszczony w DMF (5 ml) dodano do roztworu i kontynuowano ogrzewanie w ciągu 3 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (30 ml) i toluen (30 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu 10 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano toluenem (30 ml). Fazy toluenowe połączono i przemyto 2 N wodnym wodorotlenkiem sodu i trzy razy wodą. Fazę organiczną wysuszono i odparowano do sucha. Wydajność 1,4 g, 99%.
1H NMR (CDCl3): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,4-3,94 (m, 10H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 9H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
(Z)-3,4-difenylo-4-(4-{2-[(2-(tetrahydropiranyloksy)-etoksy]etoksy}fenylo)but-3-en-1-ol
Wytworzono tą samą metodą jak wcześniejszy związek wychodząc z 4-(4-hydroksyfenylo)-3,4-difenylo-but-3-en-1-olu (wytwarzanie opisano w patencie US Nr 4,996,225) i chlorku 2-[2-(tetrahydropiranyloksy)etoksy]etylu 1H NMR (CDCl3): 1,40-1,91 (m, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 12H), 4,61 (m, 1H), 6,55 (d, 2H),
6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
4-(4-Fluorofenylo)-3-fenylo-4-(4-{2-[2-(tetrahydropiranyloksy)etoksy]etoksyl}fenylo)but-3-en-1-ol
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 1,38-1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32-4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z-izomer 1H NMR (CDCl3): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43-4,03 (m, 10H), 4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,19 (d, 2H) (Z)-4-[4-(2,2-Dimetylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy)fenylo]-3,4-difenylobut-3-en-1-ol 1H NMR (CDCl3): 1,37 i 1,41 (2s, razem 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H), 4,39 (quintet, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Ester etylowy kwasu {4-[1-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}octowego
Wytworzono z 4-(4-chlorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-fenylobut-3-en-1-olu (Przykład 1c) i bromooctanu etylu zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1a stosując NaH jako zasadę.
PL 201 512 B1
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z-izomer 1H NMR (CDCl3): 1,31 (t, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
b) Przekształcanie grupy hydroksylowej w chlor 1,1-Bis[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-2-fenylo-but-1-en
Przekształcanie grupy hydroksylowej w chlor prowadzi się stosując chlorek tionylu jako reagent zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1d.
1H NMR (CDCl3): 2,94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 i 3,83 (2 dist,t,, razem 4H), 4,00 i 4,16 (2 dist,t,, razem 4H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 17H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
(E)-1-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-en 1H NMR (CDCl3): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H),
6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) (Z)-4-chloro-1-[4-(2-metylosulfanyloetoksy)fenylo]-1,2-difenylo-but-1-en (Nr 11) 1H NMR (CDCl3): 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,55 (d, 2H),
6,78 (d, 2H), 7,05-7,45 (m, 10H) (Z)-1-[3-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-1,2-difenylo-but-1-en 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H),
6,47-7,40 (m, 19H) (Z)-1-[4-(3-benzyloksypropoksy)fenylo]-4-chloro-1,2-difenylo-but-1-en 1H NMR (CDCl3): 2,0 (quintet, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H)
Ester etylowy kwasu {4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylobut-1-enylo]fenoksy}octowego i odpowiadający kwas (Nr 12 i 13)
E-izomer, etylowy ester 1H NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,21 (q, 2H),
4,49 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Ester hydrolizowano do odpowiedniego kwasu w 80% wodnym metanolu zawierającym 5% wodorotlenku sodu.
E-izomer, acid (Nr 12) 1H NMR (CDCl3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (d, 2H),
6,78 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z-izomer, ester etylowy 1H NMR (CDCl3): 1,31 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (q, 2H),
4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
Z-izomer, kwas (Nr 13) 1H NMR (CDCl3): 2,95 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H),
6,94 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 7H) (Z)-1,2-difenylo-4-chloro-4-(4-{2-[2-(tetrahydropiranyloksy)etoksy]etoksy}fenylo)-but-1-en Przekształcenie grupy hydroksylowej w chlor prowadzono stosując Ph3P i CCl4 jako reagenty zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1d.
1H NMR (CDCl3): 1,30-1,90 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 10H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki: (Z)-4-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksymetylo]-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan 1H NMR (CDCl3): 1,37 i 1,41 (2s, razem 6H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7-4,1 (m, 4H), 4,39 (quintet, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H) (E)-1-(4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-en (Nr 14) Grupę tetrahydropiranyloksylową również przekształcono w chlor w reakcji.
1H NMR (CDCl3): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (dist, t, 2H), 3,8-3,85 (m, 4H), 4,0-4,06 (m, 2H),
6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H) (E)-1-(4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylo-but-1-en (Nr 15) Grupę tetrahydropiranyloksylową również przekształcono w chlor w reakcji.
1H NMR (CDCl3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (dist, t, 2H), 3,74-3,85 (m, 4H), 4,01 (dist,t, 2H),
6,57 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
c) Usuwanie grup ochronnych
2-(4-{4-Chloro-1-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylo-but-1-enyl}fenoksy)-1-etanol (Nr 16) Grupy benzylowe usuwa się stosując Zn i AcCl jako reagenty zgodnie z metodą opisaną w Przykł adzie 1e.
PL 201 512 B1 1H NMR (CDCl3): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80-4,20 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 7H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku:
(E)-2-{4-[4-chloro-2-fenylo-1-(4-chlorofenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol (Nr 17) 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,107,40 (m, 9H) (Z)-2-[3-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]etanol (Nr 18) 1H NMR (CDCl3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,40-7,40 (m, 14H) (Z)-2-{2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etoksy}etanol (Nr 19)
Eter tetrahydropiranylowy rozszczepiono za pomocą H/EtOH stosując metodę opisaną w Przykładzie 1e.
1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3,77 (3 dist,t, 6H), 4,00 (dist, t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku:
(Z)-3-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]propano-1,2-diol (Nr 20) 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58-4,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,107,41 (m, 10H)
P r z y k ł a d 3
a) (Z)-4-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol (Z)-4-[4-(2-bromoetoksy)fenylo]-3,4-difenylobut-3-en-1-ol (wytwarzanie opisano w patencie US
Nr 4,996,225) (4,97 g, 0,0117 mola) rozpuszczono w ketonie metyloetylowym (50 ml) i do roztworu dodano węglan potasu (4,8 g, 0,035 mola) i sól sodową imidazolu (2,11 g, 0,0234 mola). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu pięciu godzin. Następnie roztwór odfiltrowano i filtrat odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 2 N wodnym roztworem wodorotlenkiem sodu i wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny toluenu i acetonitrylu.
1H NMR (CDCl3): 2,75 (t, 2H), 3,59 (dist, t, 2H), 4,07 (dist, t, 2H), 4,23 (dist, t, 2H), 6,51 (d, 2H),
6.79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 10H), 7,51 (s, 1H) (Z)-4-[4-(2-metyloaminoetoksy)fenylo]-3, 4-difenylobut-3-en-1-ol (Z)-4-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-3,4-difenylobut-3-en-1-ol (wytworzony jako (Z)-4-[4-(2-bromoetoksy)fenylo]-3,4-difenylobut-3-en-1-ol którego wytwarzanie opisano w patencie US Nr 4, 996,225) (2,0 g, 0,0052 mol) i metyloaminę w 40% wodnym roztworze (5 ml, 0,065 mola) wymieszano z dimetylformamidem (8 ml). Mieszaninę ogrzewano w uszczelnionej rurze w 60°C w ciągu 8 godzin. Do mieszaniny dodano 60 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu przemyto 2 N wodnym roztworem chlorowodorku. Fazę wodną doprowadzono do odczynu alkalicznego za pomocą 2 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Wydajność 1,5 g.
1H NMR (CDCl3): 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
b) (Z)-4-(4-{2-[(2-benzyloksyetylo)metylamino]etoksy}fenylo)-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol
Wytworzono stosując tę samą metodę PTC jak w Przykładzie 1a stosując jako reagent eter benzylo-2-bromoetylowy.
1H NMR (CDCl3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3 t, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 10H)
c) (Z)-1-{2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}-1H-imidazol (Nr 21) wytworzono zgodnie z Przykładem 1d stosując jako reagenty trifenylofosfinę i tetrachlorek węgla. Oczyszczanie produktu przeprowadzono za pomocą odparowania acetonitrylu i rozpuszczenia pozostałości w zakwaszonym roztworze metanol-woda (8:2) i ekstrahowaniu trifenylofosfiny za pomocą toluenu (trzy razy, w temperaturze pokojowej). Roztwór metanol-woda doprowadzono do odczynu alkalicznego i produkt ekstrahowano toluenem. Fazę toluenową przemyto dwukrotnie wodą i odparowano do sucha. Produkt krystalizowano z octanu etylu jako HCl-sól. Wydajność 46%.
1H NMR (HCl-sól, MeOH-d4): 2,89 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (d, 2H),
6.80 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H), 7,54 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,98 (s, 1H) (Z)-(2-benzyloksyetylo)-{2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksyetylo}metyloamina wytworzona zgodnie z Przykładem 1d stosując chlorek tionylu jako reagent.
PL 201 512 B1 1H NMR (CDCl3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,79 (2 t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H)
d) (Z)-2-({2-[-4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]etylo}metylamino)etanol (Nr 22) wytworzono tą samą metodą jak 1e stosując jako reagenty Zn i chlorek acetylu.
1H NMR (CDCl3): 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H)
P r z y k ł a d 4
a) 2- (4-Chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)etanon
Anizol (13,9 g, 013 mola) dodano to mieszanego roztworu kwasu 4-chlorofenylooctowego (20,0 g, 0,12 mola) w bezwodniku trifluorooctowym (16,5 ml, 0,12 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Dodano wodę z lodem i wykrystalizowany produkt zebrano na spieku i przemyto wodą. Produkt rekrystalizowano z etanolu. Wydajność wyniosła 20,4 g, 67%.
1H NMR (CDCl3): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)etanon 1H NMR (CDCl3): 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,99 (d, 2H)
1- (4-Metoksyfenylo)-2-fenylo-etanon 1H NMR (CDCl3): 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2H)
b) 2-(4-Chlorofenylo)-1-(4-hydroksyfenylo)etanon
Chlorek glinu (29,8 g, 0,223 mola) dodano małymi porcjami do mieszanego roztworu 2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)etanonu (19,4 g, 0,074 mola) w toluenie (300 ml). Mieszaninę ogrzano do 60°C i kontynuowano mieszanie w ciągu 2 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Produkt rozcieńczono octanem etylu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano rozpuszczalniki. Produkt rekrystalizowano z toluenu. Wydajność wyniosła 17 g, 93%.
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
2- (4-Fluorofenylo)-1-(4-hydroksyfenylo)etanon 1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H) 1-(4-Hydroksyfenylo)-2-fenylo etanon 1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,90 (d, 2H)
c) O-Alkilowanie pochodnych 4-hydroksydezoksybenzoin
W warunkach PTC
2-(4-Chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]etanon
10% wodny wodorotlenek sodu dodano do mieszaniny zawierającej 2-(4-chlorofenylo)-1-(4-hydroksyfenylo)etanon (6,0 g, 0,024 mola), TBABr (0,9 g) w toluenie (60 ml) w 60°C. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut. Dodano chlorowodorek chlorku N,N-dimetylaminoetylu (3,6 g, 0,025 mola) i kontynuowano mieszanie w 70-75°C w ciągu 3 godzin. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano toluenem. Połączone fazy toluenowe odparowano z wytworzeniem produktu (1,85 g, 24%).
1H NMR (CDCl3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujący związek:
1-[4-(2-Dimetylaminoetoksy)fenylo]-2-(4-fluorofenylo)etanon 1H NMR (CDCl3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,98 (d, 2H)
Za pomocą K2CO3 w 2-butanonie
1-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-2-fenyloetanon
1-(4-Hydroksyfenylo)-2-fenyloetanon (17 g, 0,08 mola) rozpuszczono w 2-butanonie (200 ml) i wę glanie potasu (33,1 g, 0,24 mola) i do roztworu dodano bromek 2-benzyloksyetylu (25,8 g, 0,12 mola). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu trzech godzin. Następnie roztwór odfiltrowano i filtrat odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w toluenie, przemyto 2 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Produkt krystalizowano z etanolu. Wydajność 23,2 g, 84%.
1H NMR (CDCl3): 3,80-3,86 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
PL 201 512 B1
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
1- [4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-2-(4-chlorofenylo)etanon 1H NMR (CDCl3): 3,84 (dist,t, 2H), 4,20 (dist,t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,96 (d, 2H)
2- (3-Metoksyfenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-yletoksy)fenylo]etanon
1- (4-hydroksyfenylo)-2-(3-metoksyfenylo)etanon i chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)piperydyny zastosowano jako substancje wyjściowe.
1H NMR (CDCl3): 1,37-1,52 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 2,50 (br,t, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,14 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2- (2-Metoksyfenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-yletoksy)fenylo]etanon
1-(4-hydroksyfenylo)-2-(2-metoksyfenylo)etanon i chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)piperydyny zastosowano jako substancje wyjściowe.
1H NMR (CDCl3): 1,40-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2,51 (br,t, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,79 (s, 3H),
4,16 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,84-7,00 (m, razem 4H) pod którą 6,92 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H)
d) C-Alkilowanie pochodnych dezoksybenzoin
4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]butan-1-on
Mieszaninę zawierającą 2-(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]etanon (6,3 g,
0,020 mola) i TBABr (0,5 g) w toluenie (70 ml) ogrzewano do 70°C i dodano 48% wodnego wodorotlenku sodu (70 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut i wkroplono (2-bromoetoksymetylo)benzen (5,5 g, 0,025 mola) w 85-90°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 95-100°C w ciągu 3 godzin. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano toluenem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i odparowano rozpuszczalnik. Pozostały produkt (9,0 g) zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3): 1,93-2,15 i 2,38-2,58 (2m, razem 2H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15-7,40 (m, 9H), 7,92 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
4-Benzyloksy-1-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenylo]-2-(4-fluorofenylo)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,95-2,15 i 2,40-2,60 (2m, razem 2H), 2,31 (s, 6H), 2,71 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,93 (d, 2H) 4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,95-2,15 i 2,35-2,55 (2m, razem 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H)
1-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-2-fenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-4,05 (m, 6H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
1- [4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-2-(4-chlorofenylo)-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,30-1,90 (m, 6H), 1,95-2,15 i 2,38-2,58 (2m, razem 2H), 3,20-4,05 (m, 6H),
4,16 (dist,t,, 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,13-7,40 (m, 9H), 7,94 (d, 2H) 1,2-Bisfenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,85 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
2- (3-Metoksyfenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,40-1,90 (m, 13H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,48 (br,t, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,90 (m, 4H) pod którym 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2-(2-Metoksyfenylo)-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1,30-1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,20-4,00 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,73-6,90 (m, 4H) 7,14-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H)
e) Reakcja Grignard'a z pochodnymi dezoksybenzoin
4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]-1-fenylobutan-1-ol 4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]butan-1-on (9,4 g, 0,021 mola) dodano do reagenta Grignard'a wytworzonego z bromobenzenu (13,1 g, 0,083 mola) i wiórków Mg (2,0 g, 0,083 mola) w suchym tetrahydrofuranie. Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór nasyconego chlorku amonu, warstwę THF oddzielono i fazę wodną ekstrahowano toluenem. Połączone fazy organiczne
PL 201 512 B1 przemyto wodą i odparowano rozpuszczalniki. Pozostały produkt (10,7 g) zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
4-Benzyloksy-1-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]-2-(4-fluorofenylo)-1-fenylobutan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania
4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)-fenylo]-1-(4-metoksyfenylo)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania
1-(3-Benzyloksyfenylo)-1-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-2-fenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1- [4-(Benzyloksyetoksy)fenylo]-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-4-(tetrahydro-piranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
2- (3-Metoksyfenylo)-1-fenylo-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
2- (2-Metoksyfenylo)-1-fenylo-1-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1-[3-(2-Dimetyloaminoetoksy)fenylo]-1,2-difenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1-[4-(2-Benzyloksyetylosulfanylo)fenylo]-1,2-difenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1-[4-(2-Dimetyloaminoetylosulfanylo)fenylo]-1,2-difenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania
f) Dehydratacja pochodnych triarylobutandiolu (2-{4-[4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]-fenoksy}etylo)dimetyloamina
4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]-1-fenylobutan-1-ol (10,7 g) rozpuszczono w metanolu (70 ml) i zakwaszono roztwór stężonym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę mieszano w ciągu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej i następnie w 50°C w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (eluent toluen:trietyloamina 24:1). Wydajność wyniosła 5,6 g jako mieszanina E- i Z-izomerów (1:2).
1H NMR (mieszanina Z- i E-izomerów, CDCl3): 2,28 i 2,34 (2s, 6H), 2,64 i 2,73 (2t, 2H), 2,78 i 2,83 (2t, 2H), 3,40 i 3,42 (2t, 2H), 3,93 i 4,07 (2t, 2H), 4,36 i 4,38 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H) z którego może być zidentyfikowany 6,58 i 6,75 (2d, 4H).
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
(2-{4-[4-Benzyloksy-2-(4-fluorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina 1H NMR (mieszanina Z- i E-izomerów, CDCl3): 2,28 i 2,34 (2s, 6H), 2,65 i 2,74 (2t, 2H), 2,78 i 2,83 (2t, 2H), 3,41 i 3,43 (2t, 2H), 3,93 i 4,07 (2t, 2H), 4,37 i 4,39, (2s, 2H), 6,50-7,40 (m, 18H) z którego może być zidentyfikowany 6,58 i 6,75 (2d, 4H).
(2-{4-[4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina 1H NMR (mieszanina Z- i E-izomerów, CDCl3): 2,30 i 2,35 (2s, 6H), 2,67 i 2,76 (2t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,69 i 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,56 i 6,86 (2d, 2H), 6,58 i 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 11H)
4-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-3-(4-chlorofenylo)-4-(4-metoksyfenylo)but-3-en-1-ol wytworzono zgodnie z procedurą Przykładu 1c. Z- i E-izomery rozdzielono za pomocą chromatografii rzutowej, eluent toluen:metanol 99:1.
Z-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,76 (t, 2H), 3,57 (br,t, 2H), 3,75 (dist,t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (dist,t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,277,40 (m, 5H)
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,76 (t, 2H), 3,58 (br,t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (dist,t, 2H), 4,17 (dist,t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki.
3- (3-Metoksyfenylo)-4-fenylo-4-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]but-3-en-1-ol
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3): 1,33-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,45 (br,t,, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H, ), 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63-6,77 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H)
PL 201 512 B1
E-izomer: 1H NMR (CDCl3): 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,51 (br,t,, 4H), 2,77 (t, 2H),
2,80 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,6-7,25 (m, 13H)
3-(2-Metoksyfenylo)-4-fenylo-4-[4-(2-piperydyn-1-yletoksy)fenylo]but-3-en-1-ol
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3) 1,33-1,48 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 4H), 2,43 (br,t,, 4H), 2,20-2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43-3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 2H) pod którym 6,82 (d, 2H), 7,05-7,43 (m, 7H)
E-izomer: 1H NMR (CDCl3): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 2,51 (br,t,, 4H), 2,38-2,58 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,6-7,35 (m, 13H) (E)-4-(3-benzyloksyfenylo)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-3-fenylo-but-3-en-1-ol 1H NMR (CDCl3): 2,73 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7-3,76 (m, 2H), 4,0-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H),
5,05 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 17H) (Z)-4-[4-(2-benzyloksyetylosulfanylo)fenylo]-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol 1H NMR (CDCl3): 2,75 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H),
7,1-7,4 (m, 15H) (Z)-4-[4-(2-dimetyloaminoetylosulfanylo)fenylo]-3,4-difenylo-but-3-en-1-ol MS: El, m/e 403 (M+, 1%), 332 (1%), 72 (12%), 58 (100%) g)
g) Usuwanie zabezpieczających grup benzylowych
3- (4-Chlorofenylo)-4-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]-4-fenylobut-3-en-1-ol (2-{4-[4-Benzyloksy-2-(4-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloaminę (1,1 g,
2,1 mmola) rozpuszczono w toluenie, dodano sproszkowany Zn (0,4 g, 6,1 mmola) i chlorek acetylu (0,6 g, 7,6 mmola) i mieszaninę mieszano w 40°C w ciągu 3 godzin. Dodatkowo dodano Zn (0,5 g) i chlorek acetylu (0,6 g) i kontynuowano mieszanie w ciągu kolejnych 5 godzin. Dodano octan etylu i wytrącenia odfiltrowano. Rozpuszczalniki odparowano i pozostało ść rozpuszczono w metanolu. Ester octanowy produktu hydrolizowano doprowadzając mieszaninę do odczynu alkalicznego za pomocą 48% wodnego wodorotlenku sodu i mieszając mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Metanol odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i przemyto wodą. Toluen odparowano i izomery produktu rozdzielono za pomocą chromatografii rzutowej. Wydajność Z-izomeru wyniosła 0,25 g i E-izomeru 0,15 g.
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-izomer: 1H NMR (CDCl3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H),
6,80-7,30 (m, 13H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
4- [4-(2-Dimetyloaminoetoksy)fenylo]-3-(4-fluorofenylo)-4-fenylobut-3-en-1-ol
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00-7,40 (m, 7H)
E-izomer: 1H NMR (E-izomer, CDCl3): 2,35 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75-7,40 (m, 13H)
3-(4-Chlorofenylo)-4-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]-4-(4-metoksyfenylo)but-3-en-1-ol Z-izomer: 1H NMR (CDCl3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-izomer: 1H NMR (CDCl3): 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 3H),
4,07 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (d, 2H)
h) Przekształcenie grupy hydroksylowej w chlor (Z)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Nr 23) (Z)-3-(4-chlorofenylo)-4-[4-(2-dimetyloaminoetoksy)fenylo]-4-fenylobut-3-en-1-ol (0,22 g, 0,5 mmol) rozpuszczono w toluenie. Dodano chlorek tionylu (0,2 g, 1,7 mmol) i mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 45 minut. Toluen częściowo odparowano i odfiltrowano wytrąconą sól chlorowodorkową produktu. Wydajność wyniosła 0,2 g.
1H NMR (HCl sól, CDCl3): 2,88 i 2,90 (s, razem 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,40 (m, 2H),
6,58 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki: (E)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Nr 24) 1H NMR (HCl sól, CDCl3): 2,35-3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 3,35-3,55 (m, 4H), 4,46-4,60 (m, 2H),
6,75-7,30 (m, 13H) (Z)-(2-{4-[4-chloro-2-(4-fluorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Nr 25)
PL 201 512 B1 1H NMR (HCl sól, CDCl3): 2,88 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 6,56 (d, 2H),
6,80 (d, 2H), 6,91 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
2-{4-[4-Chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-enylo]fenoksy}etylo)dimetyloamina (Nr 26 i 27)
Z-izomer (Nr 26): 1H NMR (HCl sól, CDCl3 + MeOH-d4): 2,89 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E-izomer (Nr 27): 1H NMR (HCl sól, CDCl3 + MeOH-d4): 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,41 (t, H), 3,54 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,177,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H)
1-(2-{4-[4-Chloro-2-(3-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (Nr 28 i 29)
Z-izomer (Nr 28): 1H NMR (HCl sól, MeOH-d4): 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47-3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (dist,t,, 2H), 6,70-6,85 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-izomer (Nr 29): 1H NMR (HCl sól, MeOH-d4): 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (dist,t,, 2H, 6,65-6,83 (m, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,31 (d, 2H)
1-(2-{4-[4-Chloro-2-(2-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (Nr 30 i 31)
Z-izomer (Nr 30): 1H NMR (HCl sól, MeOH-d4): 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (dist,t,, 2H), 6,65-6,79 (m, 3H), 6,88-7,00 (m, 4H), 7,20 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E-izomer (Nr 31): 1H NMR (HCl sól, MeOH-d4): 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (dist,t,, 2H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,32 (d, 2H) (Z)-1-[4-(2-benzyloksyetylosulfanylo)fenylo]-1,2-difenylo-4-chloro-but-1-en 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H) (Z)-1-[4-(2-dimetyloaminoetylosulfanylo)fenylo]-1,2-difenylo-4-chloro-but-1-en (Nr 32) 1H NMR (CDCl3): 2,28 (s, 6H), 2,46 (dist, t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,41 (dist, t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 10H)
1-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-en
Z-izomer, 1H NMR (CDCl3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (dist,t, 2H), 4,04 (dist,t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,277,40 (m, 5H)
E-izomer 1H NMR (CDCl3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (dist,t, 2H), 4,18 (dist,t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,277,40 (m, 5H) (E)-1-(3-benzyloksyfenylo)-1-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-3-fenylo-but-1-en
Związek wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 1d stosując Ph3P i CCl4 jako reagenty.
1H NMR (CDCl3): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85-7,50 (m, 19H) (Z)-{2-[3-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}dimetylamina (Nr 33)
1-[3-(2-Dimetyloaminoetoksy)fenylo]-1,2-difenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol (0,93 g, 1,9 mmol) rozpuszczono w toluenie (10 ml). Do roztworu dodano trietyloaminę (1,9 mmola) i mieszaninę schłodzono do -10°C. Do mieszaniny dodano chlorek tionylu (5,8 mmola) w -10 - ±0°C. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w 0-5°C, ogrzano do 80°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie, przemyto 2 N NaOH i wodą. Z-izomer produktu krystalizowano z octanu etylu jako sól HCl. Wydajność 0,15 g 1H NMR (HCl sól, CDCl3): 2,79 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,51-6,62 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H)
i) Usuwanie grup ochronnych (E)-3-{4-chloro-1-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylo-but-1-enyl}-fenol (Nr 34) (E)-4-(3-benzyloksyfenylo)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenylo]-4-chloro-3-fenylo-but-1-en (1,95 g, 3,39 mmola) uwodorniono w etanol-octan etylu (5 ml:20 ml) zawierającym trietyloaminę (3,4 mmola) i 10% pallad na węglu (0,195 g) jako katalizator. Katalizator odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano.
PL 201 512 B1
Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej i krystalizowano z toluen-metanolu (9:1). Wydajność 0,23 g.
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,8-4,0 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,75-6,82 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 7H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku:
(Z)-3-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]propan-1-ol (Nr 35) 1H NMR (CDCl3): 1,96 (quint,, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 10H) (Z)-2-[4-(4-Chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)-fenylosulfanylo]etanol (Nr 36) wytworzono zgodnie z procedurą Przykładu 2g, 1H NMR (CDCl3): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 10H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku.
(Z)-2-{4-[4-chloro-2-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)but-1-enylo]fenoksy}etanol (Nr 37) 1H NMR (CDCl3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
P r z y k ł a d 5
a) 1-[4-(2-Chloroetoksy)fenylo]-2-(2-chlorofenylo)etanon
1-[4-(2-Chloroetoksy)fenylo]-2-(2-chlorofenylo)etanon wytworzono zgodnie z metodą opisaną w Przykładzie 4a stosując 2-chloroetoksybenzen i kwas 2-chlorofenylooctowy jako substancje wyjściowe.
1H NMR (CDCl3): 3,85 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,397,50 (m, 1H), 8,04 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujący związek:
1-[4-(2-Chloroetoksy)fenylo]-2-fenyloetanon 1H NMR (CDCl3): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H)
b) 2-(2-Chlorofenylo)-1-[4-(2-piperydynyloetoksy)fenylo]etanon
Mieszaninę 1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-2-(2-chlorofenylo)etanonu (4 g, 13 mmola) i piperydyny (5,8 g, 68 mmola) w 80% wodnym acetonie (50 ml) ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Do mieszaniny trzykrotnie dodano dodatkowe porcje 0,3 g piperydyny w przerwach 4 godzinnych. Rozpuszczalniki odparowano. Dodano eter dietylowy i odfiltrowano wytrącenia chlorowodorku piperydyny. Eter dietylowy odparowano i pozostały produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (eluent toluen:trietyloamina 9:1). Wydajność wyniosła 4,1 g, 89%.
1H NMR (CDCl3): 1,38-1,56 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,19-7,25 i 3,37-7,44 (2m, razem 4H), 8,01 (d, 2H)
1- [4-(2-Imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenyloetanon wytworzono z 1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-2-fenyloetanonu i imidazolu w DMF stosując jako zasadę wodorek sodu zgodnie z procedurą opisaną w Przykł adzie 1a.
1H NMR (CDCl3): 4,22 (s, 2H), 4,20-4,37 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,207,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,97 (d, 2H)
c) 2-(2-Chlorofenylo-1-f 4-(2-piperydynyloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on
2- (2-Chlorofenylo-1-[4-(2-piperydynyloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on wytworzono w reakcji PTC zgodnie z metodą opisaną w Przykładzie 4d stosując 2-(2-chlorofenylo)-1-[4-(2-piperydynyloetoksy)fenylo]-etanon (1,5 g, 4,2 mmola) i 2-tetrahydropiranyloksy-1-jodoetan (1,3 g,
5,1 mmola) jako substancje wyjściowe. Produkt (1,6 g) zastosowano w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3): może być zidentyfikowany ze spektrum kompleksu 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10-7,25 i 3,37-7,44 (2m, razem 4H), 7,98 (d, 2H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujący związek:
1-[4-(2-Imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-on 1H NMR (CDCl3): 1.4-1.9 (m, 6H), 1.95-2.2 (m, 1H), 2.4-2.60 (m, 1H), 3.2-3.9 (m, 4H), 4.2-4.37 (m, 4H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.79 (dt, 1H), 6.80 (dd, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (d, 2H)
PL 201 512 B1
d) 2-(2-Chlorofenylo-1-fenylo-1-[4-(2-piperydynyloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 4e. Produkt zastosowano w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania.
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki:
1- [4-(2-Imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenylo-4-(tetrahydropiranyloksy)-1-[3-(tetrahydropiranyloksy)fenylo]-butan-1-ol
Związek zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
e) 3-(2-Chlorofenylo)-4-fenylo-4-[4-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylo]but-3-en-1-ol
2- (2-Chlorofenylo-1-fenylo-1-[4-(2-piperydynyloetoksy)fenylo]-4-(tetrahydropiranyloksy)butan-1-ol odwodniono zgodnie z procedurą opisaną Przykładzie 1c. Z-izomer produktu oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (eluent toluen-trietyloamina 13:1)
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3): 1,35-1,48 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,58-2,87 (m, 2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,07-7,41 (m, 9H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujący związek.
3- {4-Hydroksy-1-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo}-fenol
E-izomer: 1H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (dist, t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,66-6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08-7,32 (m, 5H), 7,36 (s, 1H)
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,73 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,23-4,4 (m, 4H), 6,35-7,23 (m, 15H), 7,55 (s, 1H)
f) (Z)-1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna (Nr 38) wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1d.
1H NMR (CDCl3): 1,33-1,49 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,803,50 (m, 2H), 3,25-3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06-7,43 (m, 9H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku.
3- {4-Chloro-1-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo}-fenol (Nr 39 i 40)
E-izomer (Nr 39): 1H NMR (CDCl3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (dist, t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70-6,81 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 7H), 7,51 (s, 1H)
Z-izomer (Nr 40): 1H NMR (CDCl3+MeOH-d4, HCl-sól): 2,90 (dist, t, 2H), 3,40 (dist, t, 2H), 4,33 (dist, t, 2H), 4,65 (dist, t, 2H), 6,35-7,25 (m, 13H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1H)
P r z y k ł a d 6
a) (4-Amino-fenylo)fenylo-metanon
4- Nitrobenzofenon (5,0 g, 0,022 mola) rozpuszczono w etanol-dichlorometan (40 ml : 30 ml) i uwodorniono w temperaturze pokojowej za pomocą 10% palladu na wę glu (0,5 g) jako katalizatora. Katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano do sucha. Produkt zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania. Wydajność 5,2 g.
1H NMR (CDCl3): 6,67 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,6 (m, 4H)
b) reakcja McMurriego
4-(4-Chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenyloamina
Do naczynia reakcyjnego dodano cynk (10,0 g, 0,154 mola) i tetrahydrofuran (THF) (120 ml) i ozię biono do -10°C. Do mieszaniny wkroplono tetrachlorek tytanu (14,4 g, 0,076 mola) w oko ł o -10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu dwu godzin. Następnie ochłodzono do 40°C i do mieszaniny dodano (4-aminofenylo)fenylometanon (5,1 g, 0,0258 mola) i 3-chloropropiofenon (4,36 g, 0,0258 mol) rozpuszczone w THF (50 ml). Kontynuowano ogrzewanie w warunkach powrotu skroplin w ciągu dodatkowych 3,5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu węglanu potasu (14 g K2CO3 + 140 ml wody) i pozostawiono na noc. Mieszaninę odfiltrowano i wytrącenia przemyto trzykrotnie THF. Filtrat odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Wydajność 9,6 g Z-izomer będący jedynym izomerem.
Z-izomer: 1H NMR (CDCl3): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujące związki według wynalazku
N-[4-(4-Chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)-fenylo]-N',N-1-dimetyloetano-1,2-diamina (Nr 47) wychodząc z [4-(2-dimetyloaminoetyloamino)fenylo]fenylometanonu (wytwarzanie opisano w patencie US Nr 5,693,674) i 3-chloropropiofenonu.
Z-izomer: 1H NMR (jako HCl-sól, MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,40 (m, 10H)
PL 201 512 B1
c) Ester etylowy kwasu (Z)-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenyloamino]octowego (Z)-4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenyloaminę (2,0 g, 5,99 mmola), etanol (30 ml), bromooctan etylu (2,5 g, 15 mmola) i octan sodu (2, g, 17, mmola) dodano do naczynia reakcyjnego i ogrzewano w warunkach powrotu skroplin, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i octanie etylu. Fazę octanu etylu wysuszono i odparowano do sucha. Wydajność 2,9 g.
1H NMR (CDCl3): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,68 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 10H)
d) (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenyloamino]etanol (Nr 41)
Ester etylowy kwasu (Z)-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenyloamino]octowego (2,9 g, 6,9 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie i małymi porcjami dodano wodorek litowoglinowy (0,34 g, 8,97 mmola) w ciągu 15 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dwu godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Fazę octanu etylu odparowano do sucha i produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej za pomocą roztworu toluen:metanol:trietyloamina (10:0,3:0,3) jako eluentu. Wydajność 0,47 g.
1H NMR (CDCl3): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,67 (d, 2H),
7,10-7,40 (m, 10H)
P r z y k ł a d 7
a) 4-{2-[4-(2-Benzyloksyetoksy)fenylo]-1-(2-chloroetylo)-2-fenylowinylo}fenol wytworzono zgodnie z metodą Przykładu 6b stosując [(4-benzyloksyetoksy)fenylo]fenylometanon i 3-chloro-1-(4-hydroksyfenylo)propan-1-on jako substancje wyjściowe. Produkt jest mieszaniną Z- i E-izomerów.
1H NMR (CDCl3): 2,88 i 2,93 (2t, 2H), 3,42 i 3,43 (2t, 2H), 3,74 i 3,84 (2dist,t, 2H), 4,01 i 4,16 (2dist,t, 2H), 4,58 i 4,65 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H)
b) 4-{1-(2-Chloroetylo)-2-[4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-2-fenylowinylo}fenol (Nr 42 i 43) wytworzono zgodnie z procedurą Przykładu 1e. Izomery oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (eluent dichlorometan-metanol-trietyloamina 98:2:1)
Z-izomer (Nr 42): 1H NMR (CDCl3): 2,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E-izomer (Nr 43): 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,03-4,14 (m, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,85-7,17 (m, 5H)
P r z y k ł a d 8 {2-[4-(4-Chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloprop-2-ynyloamina (Nr 44) wytworzono zgodnie z Przykładem 1a wychodząc z Z-4-chloro-1,2-difenylo-[4-[2-(N-metylamino)etoksy]fenylo]-1-butenu (wytwarzanie opisano w patencie US nr 5,491173) i bromku propargilu.
1H NMR (sól cytrynianowa, MeOH-d4): 2,74 (s, 3H), 2,82 i 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,29 (dist, t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (dist, t, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,157,47 (m, 10H)
P r z y k ł a d 9
a) Ester etylowy kwasu (Z)-[4-(4-hydroksy-1,2-difenylobut-1-enylo)fenyloksy]octowego wytworzono z (Z)-(4-hydroksy-1,2-difenylobut-1-enylo)fenolu (wytwarzanie opisano w patencie US Nr 4,996,225) i bromooctanu etylu zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1a stosując NaH jako zasadę.
1H NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,56 (d, 2H),
6.79 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H) ester etylowy kwasu (Z)-2-[4-(4-hydroksy-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]masłowego wytworzono zgodnie z tą samą procedurą stosując 2-bromomaślan jako środek alkilujący.
1H NMR (MeOH-d4): 0,98 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
b) Ester etylowy kwasu (Z)-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo]fenoksy)octowego wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1d stosując Ph3P i CCl4 jako reagenty.
1H NMR (CDCl3): 1,25 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, 2H),
6.80 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Stosując tę samą metodę wytworzono następujący związek
Ester etylowy kwasu (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]masłowego 1H NMR (MeOH-d4): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
c) (Z)-3-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksymetylo]pentan-3-ol (Nr 45)
PL 201 512 B1
Reagent Grignard'a wytworzono z wiórek Mg (0,29 g, 12 mmola) i bromoetanu (1,25 g, 12 mmola) w tetrahydrofuranie (4 ml). Dodano ester etylowy kwasu (Z)-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo]fenoksy)octowego (1,0 g, 23 mmola, z Przykładu 9b) w tetrahydrofuranie (11 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Dodano nasycony chlorek amonu i odparowano tetrahydrofuran. Produkt ekstrahowano do octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano do sucha. Wydajność wyniosła 1,0 g.
1H NMR (CDCl3): 0,87 (t, 6H), 1,58 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
P r z y k ł a d 10 (Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]butan-1-ol (Nr 46)
Ester etylowy kwasu Z-2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]masłowego (0,98 g,
2,2 mmola) zredukowano za pomocą wodorku litowoglinowego (0,041 g, 1,1 mmola) w tetrahydrofuranie. Dodano wodę z lodem i odparowano tetrahydrofuran. Produkt ekstrahowano do octanu etylu, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność 0,55 g.
1H NMR (CDCl3): 0,89 (t, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
P r z y k ł a d 11
E-3-(4-chloro-1-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenylobut-1-enylo)fenol
a) 1-{4-[2-(2-Benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenyloetanon wytworzono zgodnie z Przykładem 4c wychodząc z 1-(4-hydroksyfenylo)-2-fenylo etanonu (wytworzonego według Przykładów 4a-b) (10,0 g, 47,1 mmola) i chlorku 2-(2-benzyloksyetoksy)etylu (11,0 g, 51,8 mmola). Produkt ucierano trzykrotnie z ciepłym heptanem, aby usunąć produkty uboczne. Wydajność 9,6 g, 52%.
1H NMR (CDCl3): 3,60-3,79 (m, 4H), 3,85 (dist, t, 2H), 4,16 (dist, t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,41 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
b) 1-{4-[2-(2-Benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenylo-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butan-1-on wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 4d wychodząc z 1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenyloetanonu (8,4 g, 21,5 mmola) i jodku 2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylu (6,6 g, 25,8 mmola). Produkt (11,7 g) zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3): 1,40-1,95 (m, 6H), 2,00-2,20 i 2,40-2,60 (2m, razem 2H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,83 (dist, t, 2H), 4,13 (dist, t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
c) 1-{4-[2-(2-Benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenylo-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)-1-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)fenylo]butan-1-ol wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 4e wychodząc z 1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenylo-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)butan-1-onu (10 g, 19,2 mmola) i bromku 3-(tetrahydropiran-2-yloksy)fenylu (9,8 g, 38 mmola). Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej za pomocą toluen-metanol (50:1) jako eluentu. Wydajność 5,7 g, 43%.
1H NMR (CDCl3): 1,40-2,20 (m, 10H), 3,5-4,1 (m, 14H), 4,30-4,50 (2m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90-7,40 (m, 16H),
d) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-4-hydroksy-2-fenylobut-1-enylo)fenol wytworzono z 1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenylo-4-(tetrahydropiran-2-yloksy)-1-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)fenylo]butan-1-ol (5,7 g, 8,2 mmola) stosując metodę opisaną w Przykładzie 1c z tym wyjątkiem, że zastosowano toluen zamiast bezwodnika octowego (30 ml) i dodano trietyloaminę (0,91 g, 0,9 mmol). Produkt (3,8 g) zastosowano w następnym etapie reakcyjnym bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCl3): 2,78 (t, 2H), 3,55-4,20 (m, 10H), 4,55 i 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73-6,93 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 13H),
e) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-4-chloro-2-fenylobut-1-enyl)fenol wytworzono z Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-4-hydroksy-2-fenylobut-1-enyl)fenolu (3,8 g, 7,4 mmola) stosując metodę opisaną w Przykładzie 4h z wyjątkiem, że do mieszaniny reakcyjnej dodano trietyloaminę (1,64 g, 16,2 mmola). Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej. Wydajność 2,5 g.
1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58-4,17 (m, 8H) 4,53 i 4,57 (2s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,71-6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H),
PL 201 512 B1
f) E-3-(4-chloro-1-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]fenylo}-2-fenylobut-1-enylo)fenol
Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenylo}-4-chloro-2-fenylobut-1-enylo)fenol (2,0 g, 3,78 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (30 ml). Dodano Zn (0,062 g, 0,95 mmol) i chlorek acetylu (0,74 g, 9,5 mmol) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w 50°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 80% wodnym metanolu zawierającym 3% wodorotlenek sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i metanol odparowano. Dodano wodę (5 ml) i produkt ekstrahowano do octanu etylu (10 ml). Mieszaninę wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono najpierw za pomocą chromatografii rzutowej (eluent toluen:metanol 9:1) i następnie krystalizując z toluenu i rekrystalizując z toluenacetonu. Wydajność 0,15 g.
1H NMR (CDCl3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,78 (dist,t, 2H), 4,01 (dist,t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, f 6H),
PUBLIKACJE
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19-26, 1998.
Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman's risk of Alzheimer's disease. Am J Med 103 (3A): 11S-18S, 1997.
Kangas L, Gronroos M, Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol 65: 338-343, 1984.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Gronroos M, Kallio S, Karjalainen A, Perila M, Sodervall M, Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. II. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol 17: 109-113, 1986.
Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern
Med 130(5): 431-439, 1999.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 173: 982990, 1995.
Macgregor JI, Jordan VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol Rev
50: 151-196, 1998.
Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H, Jamsa T, Vaananen K: The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis. Bone 15: 523-532, 1994.
Terenius L: Structure-activity relationship of antioestrogens with regard to interaction with 17e-oestradiol in the mouse uterus and vagina. Acta Endocrinol 66: 431-447, 1971.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne trifenyloetylenowe o wzorze (I):
    R2
    R1
    R3
    Cl w którym R1 oznacza H, fluorowiec, OCH3, OH; R2 oznacza
    a) —X—(CH2)n—CH2—N gdzie i) X oznacza NH lub S; a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; i
    PL 201 512 B1
    R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają 1 do 4 węgli alkilowych, H, -CH2C CH lub
    -CH2CH2OH; lub gdzie ii) X oznacza O, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, jeden z R4 i R5 oznacza -CH2C CH lub -CH2CH2OH, a drugi oznacza H lub C1-4-alkil lub R4 i R5 tworzą pierścień imidazolowy lub sześcioczłonowy pierścień zawierający N; lub
    R2 oznacza
    b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 gdzie i) Y oznacza O, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; i R6 oznacza -CH2CH2OH, lub -CH2CH2Cl; lub gdzie ii) Y oznacza NH lub S i n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, i R6 oznacza H, -CH2CH2OH lub -CH2CH2Cl, lub R2 oznacza
    c) 2,3-dihydroksypropoksy, 2-metylotioetoksy lub 2-chloroetoksy; 1-etylo-2-hydroksyetoksy lub 2,2-dietylo-2-hydroksyetoksy; i
    R3 oznacza H, fluorowiec, OH lub -OCH3;
    lub ich nietoksyczne farmaceutycznie akceptowalne sole i estry oraz ich mieszaniny.
  2. 2. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 1, w którym R2 oznacza —X—(CH2)n—CH2—N
    R4
    R5 gdzie X, n, R4 i R5 mają takie samo znaczenia jak w zastrz. 1.
  3. 3. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 2, gdzie X oznacza O.
  4. 4. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 3, gdzie n oznacza 1, jeden z R4 i R5 oznacza -CH2C CH lub -CH2CH2O, a drugi oznacza H lub C1-4-alkil, lub R4 i R5 tworzą pierścień piperydynowy lub imidazolowy.
  5. 5. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 2 gdzie X oznacza S.
  6. 6. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 2 gdzie X oznacza NH.
  7. 7. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 4, która wybrana jest z grupy składającej się z następujących związków:
    1- {2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]etylo}-1H-imidazol, {2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloprop-2-ynyloamina,
    2- ({2-[4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]etylo}metyloamino)etanol,
    3- {4-chloro-1-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)fenylo]-2-fenylo-but-1-enylo}fenol,
    1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-chlorofenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)pipęrydyna,
    1-(2-{4-[4-chloro-2-(3-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna, i
    1-(2-{4-[4-chloro-2-(2-metoksyfenylo)-1-fenylobut-1-enylo]fenoksy}etylo)piperydyna.
  8. 8. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 5, która oznacza
    1- [4-(2-dimetyloaminoetylotio)fenylo]-1,2-difenylo-4-chloro-but-1-en.
  9. 9. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 6, która oznacza N-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminę.
  10. 10. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 1, gdzie R2 oznacza
    -Y-(CH2)nCH2-O-R6, a Y i R6 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  11. 11. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 10, gdzie Y oznacza O.
  12. 12. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 10, gdzie Y oznacza S.
  13. 13. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 10, gdzie Y oznacza NH.
  14. 14. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 11, która wybrana jest z grupy związków
    2- {2-[4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo) fenoksy]etoksy}etanol, 1-(4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-en i
    1- (4-{2-[(2-chloroetoksy]etoksy}fenylo)-4-chloro-1-(4-fluorofenylo)-2-fenylo-but-1-en.
  15. 15. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 12, która oznacza
    2- [4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)-fenylo[tio]etanol.
  16. 16. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 13, która oznacza
    2- [4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenylamino]etanol.
  17. 17. Pochodna trifenyloetylenowa według zastrz. 1, która wybrana jest z grupy następujących związków:
    3- [4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksymetylo]pentan-3-ol,
    PL 201 512 B1
    2- [4-(4-chloro-1,2-difenylobut-1-enylo)fenoksy]butan-1-ol,
    3- [4-(4-chloro-1,2-difenylo-but-1-enylo)fenoksy]propano-1,2-diol,
    3- {4-[4-chloro-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-but-1-enylo]fenoksy}propano-1,2 diol,
    4- chloro-1-[4-(2-metylosulfanyloetoksy)fenylo]-1,2-difenylo-but-1-en,
    4-chloro-1-[4-(2-chloroetoksy)fenylo]-1,2-bis(4-chlorofenylo)-but-1-en.
  18. 18. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość, wystarczającą do spowodowania tkankowo specyficznego estrogenicznego i/lub antyestrogenicznego skutku, pochodnej trifenyloetylenowej określonej w zastrz. 1 stanowiącej selektywny modulator receptora estrogenu i jej farmaceutycznie kompatybilny akceptowalny nośnik.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL355708A 1999-11-16 2000-11-01 Pochodne trifenyloetylenowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne PL201512B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16582899P 1999-11-16 1999-11-16
PCT/FI2000/000946 WO2001036360A1 (en) 1999-11-16 2000-11-01 Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355708A1 PL355708A1 (pl) 2004-05-17
PL201512B1 true PL201512B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=22600649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355708A PL201512B1 (pl) 1999-11-16 2000-11-01 Pochodne trifenyloetylenowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6576645B1 (pl)
EP (1) EP1235776B1 (pl)
JP (1) JP4202647B2 (pl)
KR (2) KR20080015924A (pl)
CN (2) CN100441556C (pl)
AT (1) ATE317378T1 (pl)
AU (1) AU778296B2 (pl)
BG (1) BG65853B1 (pl)
BR (1) BRPI0014901B8 (pl)
CA (1) CA2390116C (pl)
CZ (1) CZ304738B6 (pl)
DE (1) DE60025938T2 (pl)
DK (1) DK1235776T3 (pl)
EE (1) EE05126B1 (pl)
ES (1) ES2253268T3 (pl)
HK (1) HK1051850A1 (pl)
HR (1) HRP20020223C1 (pl)
HU (1) HU228512B1 (pl)
IL (2) IL148198A0 (pl)
MX (1) MXPA02002154A (pl)
NO (2) NO328010B1 (pl)
NZ (1) NZ518542A (pl)
PL (1) PL201512B1 (pl)
PT (1) PT1235776E (pl)
RU (1) RU2247715C2 (pl)
SK (1) SK287752B6 (pl)
TW (1) TW593256B (pl)
UA (1) UA76409C2 (pl)
WO (1) WO2001036360A1 (pl)
ZA (1) ZA200201433B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
US20040248989A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
KR20060066070A (ko) 2003-07-28 2006-06-15 스미스클라인 비참 코포레이션 에스트로겐 수용체의 조절제로서의 시클로알킬리덴 화합물
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
WO2006024689A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Hormos Medical Ltd. Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency
WO2007099410A2 (en) * 2005-11-09 2007-09-07 Hormos Medical Ltd. Formulations of fispemifene
CN101437395A (zh) * 2005-11-22 2009-05-20 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
WO2007062148A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2009519225A (ja) * 2005-11-22 2009-05-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
EP1951043A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007135547A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
ES2389961T3 (es) 2007-02-14 2012-11-05 Hormos Medical Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
US7504530B2 (en) 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
WO2008157335A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
WO2009120999A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
SI2526080T1 (sl) * 2010-01-19 2014-07-31 Cambrex Karlskoga Ab Novi postopki za izdelavo benzofenonskih derivatov
WO2011144643A1 (de) * 2010-05-20 2011-11-24 Basf Se Derivate von tris(2-hydroxyphenyl)methan, deren herstellung und verwendung
DE102010027016A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Universitätsklinikum Jena Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
KR20150039705A (ko) * 2011-12-30 2015-04-13 켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드 신규 아릴알켄 유도체 및 이의 선택성 에스트로겐 수용체 조절제에 있어서의 응용
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CN102532073A (zh) * 2011-12-30 2012-07-04 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
WO2013130832A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
JP6154887B2 (ja) 2012-03-20 2017-06-28 セラゴン ファーマシューティカルズ，インク． エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
EP2909163A1 (en) 2012-10-19 2015-08-26 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
WO2014141292A2 (en) * 2013-03-04 2014-09-18 Intas Pharmaceuticals Limited Endoxifen citrate polymorph and process for preparing the same
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
CN107074722A (zh) * 2014-09-16 2017-08-18 盐野义制药株式会社 三苯基丁烯衍生物的制造方法
CA2971216A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 The Regents Of The University Of California Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
CA3016545A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative
CN109563054B (zh) * 2016-06-27 2022-08-05 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物
KR101819639B1 (ko) 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR102052133B1 (ko) * 2017-08-10 2019-12-05 고려대학교 산학협력단 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2019103989A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
CA3120530A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Accutar Biotechnology Inc. Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
WO2021133886A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Accutar Biotechnology Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
US11413270B2 (en) 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
CN116113409A (zh) 2020-08-04 2023-05-12 诺麦塔制药有限公司 细胞因子释放综合征的治疗方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (pl) 1962-09-13
GB2042519B (en) * 1979-01-17 1983-03-23 Biorex Laboratories Ltd 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
DE3762617D1 (de) * 1986-09-11 1990-06-13 Nat Res Dev Tamoxifenderivate.
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
CA2092996A1 (en) 1990-10-01 1992-04-02 David Yang High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
AU707290B2 (en) 1994-11-29 1999-07-08 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) * 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
GB9803521D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001036360A1 (en) 2001-05-25
BG65853B1 (bg) 2010-03-31
DK1235776T3 (da) 2006-04-10
CN1263720C (zh) 2006-07-12
RU2247715C2 (ru) 2005-03-10
CA2390116A1 (en) 2001-05-25
NO332328B1 (no) 2012-08-27
NO20022317D0 (no) 2002-05-15
BRPI0014901B1 (pt) 2016-08-02
HU228512B1 (en) 2013-03-28
HRPK20020223B3 (en) 2006-11-30
CZ304738B6 (cs) 2014-09-17
HRP20020223C1 (en) 2012-12-31
CN1861555A (zh) 2006-11-15
ES2253268T3 (es) 2006-06-01
HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
JP2003514786A (ja) 2003-04-22
NO20022317L (no) 2002-05-15
KR20080015924A (ko) 2008-02-20
BG106413A (bg) 2002-11-29
NO328010B1 (no) 2009-11-09
US20030225130A1 (en) 2003-12-04
CN100441556C (zh) 2008-12-10
MXPA02002154A (es) 2002-09-18
PL355708A1 (pl) 2004-05-17
HK1051850A1 (en) 2003-08-22
EE200200190A (et) 2003-06-16
KR20020072278A (ko) 2002-09-14
SK287752B6 (sk) 2011-08-04
CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
DE60025938D1 (de) 2006-04-20
KR100877487B1 (ko) 2009-01-12
ATE317378T1 (de) 2006-02-15
JP4202647B2 (ja) 2008-12-24
IL148198A0 (en) 2002-09-12
UA76409C2 (uk) 2006-08-15
PT1235776E (pt) 2006-05-31
ZA200201433B (en) 2003-04-30
US6576645B1 (en) 2003-06-10
AU1150301A (en) 2001-05-30
NO20093175L (no) 2002-05-15
CA2390116C (en) 2009-04-07
BR0014901A (pt) 2002-06-11
AU778296B2 (en) 2004-11-25
DE60025938T2 (de) 2006-08-10
IL148198A (en) 2009-05-04
NZ518542A (en) 2003-06-30
US6875775B2 (en) 2005-04-05
EP1235776A1 (en) 2002-09-04
HRP20020223A2 (en) 2005-02-28
EP1235776B1 (en) 2006-02-08
CN1399622A (zh) 2003-02-26
HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
TW593256B (en) 2004-06-21
BRPI0014901B8 (pt) 2021-05-25
EE05126B1 (et) 2009-02-16
SK6712002A3 (en) 2002-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201512B1 (pl) Pochodne trifenyloetylenowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne
US20030073671A1 (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
JPH10204028A (ja) １−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法
DK163144B (da) Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf
JP2001505187A (ja) ナフチル化合物、中間体、組成物、および使用方法
EP1705169A2 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US20020161007A1 (en) Non-steroidal modulators of estrogen receptors
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
PL200947B1 (pl) Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
IE20020127A1 (en) Non-steroidal Modulators of Estrogen Receptors