ES2253268T3 - Derivados de trifenilelqueno y su uso como moduladores selectivos de receptores estrogenicos. - Google Patents

Derivados de trifenilelqueno y su uso como moduladores selectivos de receptores estrogenicos.

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ES2253268T3
ES2253268T3 ES00972945T ES00972945T ES2253268T3 ES 2253268 T3 ES2253268 T3 ES 2253268T3 ES 00972945 T ES00972945 T ES 00972945T ES 00972945 T ES00972945 T ES 00972945T ES 2253268 T3 ES2253268 T3 ES 2253268T3
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Lauri Kangas
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Kalervo Vaananen
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Abstract

Un compuesto de fórmula: ( I ) (I) en la que R1 es H, halógeno, OCH3, OH; y R2 es a) en el que i) X es NH o S; y n es un número entero de 1 a 4; y R4 y R5, que son los mismos o diferentes, son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, -CH2C=CH o ¿CH2CH2OH; o R4 y R5 forman un anillo de 5 ó 6 miembros o anillo heteroaromático que contiene N; o en el que ii) X es O, y n es un número entero de 1 a 4; y uno de R4 y R5 es -CH2C=CH o ¿CH2CH2OH, y el otro es H o un alquilo C1-C4; o R4 y R5 forman un anillo de imidazol, un anillo de seis miembros o anillo heteroaromático que contiene N; o R2 es b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6 en el que i) Y es O y n es un número entero de 1 a 4; y R6 es -CH2CH2OH, o ¿CH2CH2Cl; o en el que ii) Y es NH o S, y n es un número entero de 1 a 4 y R6 es H, -CH2CH2OH, o ¿CH2CH2Cl; o R2 es c) 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-metiltioetoxi, 2-cloroetoxi, 1- etil-2-hidroxietoxi o 2, 2-dietil-2-hidroxietoxi; y R3 es H, halógeno, OH o ¿OCH3; o sus sales o ésteres atóxicos farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.

Description

Derivados de trifenilalqueno y su uso como moduladores selectivos de receptores estrogénicos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de trifenilalqueno y su uso como moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM).
Antecedentes de la invención
Los estrógenos se han conocido como hormonas del sexo femenino. Sin embargo, se han descrito recientemente muchas propiedades específicas de tejido para los estrógenos en órganos, que no eran considerados clásicamente como sensibles a los estrógenos o con respuesta a los estrógenos. Durante la menopausia, la secreción de estrógenos disminuye considerablemente. Después, las mujeres mayores desarrollan comúnmente síntomas climatéricos, que incluyen sofocos, sudor, insomnio, depresión, cefalea, sequedad vaginal, síntomas cardiovasculares, incontinencia urinaria, sensación de hinchazón, mastalgia, y fatiga. A largo plazo, la falta de estrógenos induce trastornos cardiovasculares y osteoporosis, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas y hospitalizaciones, que son muy costosas para la sociedad. Los estrógenos se están usando cada vez más para el tratamiento de los síntomas climatéricos, pero por otra parte el uso de estrógenos aumenta el riesgo de cánceres de útero y mama (Lobo, 1995). Los estrógenos han mostrado ser también beneficiosos en la prevención de la enfermedad de Alzheimer (Henderson, 1997) y en la reducción de los valores de colesterol LDL, previniendo de este modo enfermedades cardiovasculares (Grodstein y Stampfer, 1998). Se solicitan nuevas terapias que tengan las ventajas de los estrógenos, pero no sus riesgos carcinogénicos. Se han desarrollado moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) para satisfacer estos requisitos (Macgregor y Jordan, 1998). Sin embargo, los SERM usados en la actualidad tienen propiedades que están lejos de las óptimas. Por ejemplo, el uso de raloxifeno está limitado por sus fuertes propiedades antiestrogénicas, que provocan y agravan los síntomas climatéricos, aunque los efectos sobre los huesos son beneficiosos (Khovidhunkit y Shoback, 1999). Sería más deseable desarrollar estrógenos específicos de tejido, que se podrían usar en mujeres en el tratamiento de los síntomas climatéricos, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades cardiovasculares sin riesgo carcinogénico. En el mejor de los casos, se podría proporcionar SERM a los hombres para protegerlos frente a la osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedad de Alzheimer, sin los acontecimientos adversos estrogénicos (ginecomastia, disminución de la libido, etc.).
Objeto y sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos moduladores selectivos de receptores estrogénicos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico específico de tejido de dicho nuevo compuesto modulador selectivo de receptores estrogénicos, o de una sal atóxica farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente compatible para el mismo.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico específico de tejido en un sujeto en el que se desea tal efecto, que comprende administrar a dicho sujeto dicho nuevo compuesto modulador selectivo de receptores estrogénicos, o una sal atóxica farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado.
De este modo, conforme a un aspecto, esta invención concierne a nuevos compuestos moduladores selectivos de receptores estrogénicos de fórmula general:
1
en la que R1 es H, halógeno, OCH_{3}, OH; y
R2 es
a)
2
en el que i) X es NH o S; y n es un número entero de 1 a 4; y
R4 y R5, que son los mismos o diferentes, son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, -CH_{2}C\equivCH o -CH_{2}CH_{2}OH; o
R4 y R5 forman un anillo de 5 ó 6 miembros o anillo heteroaromático que contiene N; o
en el que ii) X es O, y n es un número entero de 1 a 4; y
uno de R4 y R5 es -CH_{2}C\equivCH o -CH_{2}CH_{2}OH, y el otro es H o un alquilo C1-C4; o R4 y R5 forman un anillo de imidazol, un anillo de seis miembros o anillo heteroaromático que contiene N; o R2 es
b)
-Y-(CH_{2})_{n}CH_{2}-O-R6
en el que i) Y es O y n es un número entero de 1 a 4; y
R6 es -CH_{2}CH_{2}OH, o -CH_{2}CH_{2}Cl; o
en el que ii) Y es NH o S, y n es un número entero de 1 a 4 y
R6 es H, -CH_{2}CH_{2}OH, o -CH_{2}CH_{2}Cl; o R2 es
c)
2,3-dihidroxipropoxi, 2-metiltioetoxi, 2-cloroetoxi, 1-etil-2-hidroxietoxi o 2,2-dietil-2-hidroxietoxi; y
R3 es H, halógeno, OH o -OCH_{3};
o sus sales o ésteres atóxicos farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.
Conforme a otro aspecto, la invención concierne a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico específico de tejido de dicho nuevo compuesto modulador selectivo de receptores estrogénicos, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente compatible.
Se han publicado anteriormente ciertos moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) de estructura de trifeniletileno. El documento de patente EP-A-0095875 describe grupos de derivados de trifenil-alcano y -alqueno que son valiosos como agentes estrógenos, antiestrógenos y progestágenos. El compuesto relacionado más estrechamente con los compuestos de esta invención es el toremifeno (4-cloro-1,2-difenil-1-[4-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi]fenil]-1-buteno, isómero Z). El toremifeno tiene, sin embargo, una mayor actividad estrógena que los compuestos relacionados estructuralmente de la presente invención. El documento de patente WO-A-96/07402 describe el compuesto deaminohidroxitoremifeno (2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]etanol), conocido también con el código FC-1271a, y dos derivados sustituidos con hidroxi del mismo, como útiles en la prevención y tratamiento de osteoporosis. Los compuestos relacionados más estrechamente de la presente invención son mucho menos estrógenos que el deaminohidroxitoremifeno. El documento de patente WO-A-97/32574 describe el uso de deaminohidroxitoremifeno, que es el isómero Z, para usar como agente reductor de colesterol. El documento de patente WO-A-99/42427 describe el correspondiente isómero E del deaminohidroxitoremifeno, y su uso como agente reductor de colesterol. La publicación de N.H. Simberg et al., J Steroid Biochem., Vol. 36, nº 3, pp. 197-202, describe la unión de toremifeno y ciertos derivados de toremifeno, así como de tamoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno, al receptor estrogénico del útero de ratas.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere al uso de nuevos moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) y sus preparaciones farmacéuticas en hombres y mujeres, para el tratamiento de enfermedades degenerativas y síntomas debidos a la carencia de estrógenos. Típicamente, los SERM actúan como estrógenos en huesos y el sistema cardiovascular mientras que son antiestrógenos en el tejido mamario. Los SERM pueden tener también efectos agonistas y antagonistas en otros tejidos. Dependiendo de su estructura química y propiedades hormonales, algunos compuestos pueden adaptarse especialmente para mujeres mayores para la prevención de osteoporosis, mientras que otros (que no son estrógenos feminizantes) pueden usarse también en hombres para la prevención de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedad de Alzheimer. Algunos compuestos están adaptados específicamente para el tratamiento de síntomas climatéricos en mujeres menopáusicas. La propiedad común de los nuevos compuestos descritos es que son antiestrógenos en las mamas e inhiben la proliferación de las células del cáncer de mama. También son estrógenos débiles en el útero y no inducen cáncer de útero, que es el efecto secundario del tamoxifeno, SERM bien conocido.
Los nuevos SERM de la presente invención tienen de este modo efectos estrogénicos y/o antiestrogénicos específicos de tejido in vitro e in vivo, y son útiles en la prevención y tratamiento de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedad de Alzheimer en hombres y mujeres, así como en el tratamiento de síntomas climatéricos y cáncer de mama en mujeres.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula:
3
en la que R7 es el mismo que R1 o R2 como se ha definido anteriormente, o es uno de tales grupos protegido, R_{3}' es R3 como se ha definido anteriormente o un grupo OH protegido, R8 es bencilo o tetrahidropiranilo, con un grupo organometálico de fórmula:
4
en la que R9 es H, R1 o R2 como se ha definido anteriormente, o es uno de tales grupos protegido, y M es -Mg-halógeno o Li, para proporcionar un compuesto de fórmula:
5
en la que R_{3}', R7, R8, y R9 son como se ha definido anteriormente. R8 es tetrahidropiranilo cuando R7 o R9 es -X-(CH_{2})_{n}CH_{2}-OR6 en el que X y n son como se ha definido en (I). El compuesto (IV) es deshidratado mediante un catalizador ácido apropiado, preferiblemente con anhídrido acético/cloruro de acetilo, para proporcionar un derivado de trifeniletileno de fórmula:
6
en la que R_{8}' es H o bencilo, R_{7}' y R_{9}' son R1 y R2 u OH protegido con bencilo, o -XCH_{2}CH_{2}OR6 protegido con bencilo. Los posibles grupos de tetrahidropiranilo protectores en R3, R7, R8 y R9 son retirados en este procedimiento para proporcionar radicales R3, R_{7}', R_{8}' y R_{9}'.
La retirada del posible R_{8}' bencílico puede llevarse a cabo por tratamiento con Zn y cloruro de acetilo en tolueno, para proporcionar el trifenil-butenol de fórmula:
7
El compuesto hidroxi (VI) puede convertirse en el correspondiente cloruro por tratamiento con cloruro de tionilo o con trifenilfosfina-tetracloruro de carbono en un disolvente orgánico, para proporcionar el compuesto de fórmula:
8
Los compuestos reivindicados (I) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (VII), en la que R_{7}' y/o R_{9}' son -XCH_{2}CH_{2}OR6 protegidos con bencilo, por tratamiento con Zn y cloruro de acetilo en un disolvente orgánico, o por hidrogenación catalítica.
Otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (IV) es la reacción de hidroaluminación de un derivado de "estireno" de fórmula:
9
en la que R10 es -CHO, -CH_{2}OH, -COOH o un éster correspondiente, y R3 es como se ha definido anteriormente, con un derivado de benzofenona de fórmula:
10
Aun otro procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención comprende la O-alquilación del compuesto de fórmula (V), en la que R_{7}' y/o R_{9}' es OH, con un derivado de haluro de alquilo de fórmula:
(X)R11-(CH_{2})_{m}-halógeno
en la que m es un número entero de 1 a 5, y R11 es halógeno, 11 o -OR_{6}', en el que R_{6}' es R6 o R6 protegido, o -COOR, para proporcionar un compuesto de fórmula:
12
El compuesto de fórmula (XI), en la que R11 es halógeno, se hace reaccionar con una amina de fórmula
11 , para proporcionar un compuesto de fórmula:
13
Aun otro procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (VII) comprende la reacción de McMurry de un derivado de benzofenona de fórmula:
14
en la que R_{7}' y R_{9}' son como se ha definido anteriormente, con un derivado de 3-cloropropiofenona de fórmula:
15
en la que R3 es como se ha definido anteriormente.
El compuesto reivindicado de fórmula (I), en la que R1 o R2 es 2,2-dietil-2-hidroxietoxi puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula (XI), en la que m es 1 y R11 es -COOR, con bromuro de etilmagnesio.
El compuesto reivindicado de fórmula (I), en la que R1 o R2 es 1-etil-2-hidroxietoxi, puede prepararse mediante O-alquilación del compuesto de fórmula (V), en la que R_{7}' o R_{9}' es OH, con a-bromobutirato de etilo, y por reducción del éster formado con hidruro de aluminio y litio.
Parte experimental Métodos Determinación de las propiedades estrogénicas y antiestrogénicas de los compuestos en experimentos de proliferación de células MCF-7 in vitro
Células humanas de cáncer de mama sensibles a los estrógenos, MCF-7 (clon Mc Grath), se mantuvieron en un medio RPMI-1640 complementado con 10% de suero de ternero fetal, L-glutamina 2 mM, 10 \mug/ml de insulina y 10 \mug/ml de gentamicina. Las células proliferaron como cultivos en monocapa en un frasco plástico de 75 cm^{2} para cultivo de tejidos (Nunc, Roskilde, Dinamarca), en 25 ml de medio a 37ºC, en una atmósfera de 95% de aire, 5% de CO_{2}, y se subcultivaron dos veces por semana.
Para los experimentos que implicaban tratamiento con hormonas y antihormonas, las células en fase de crecimiento exponencial se precultivaron en ausencia de estradiol durante un día. Las células se colocaron en placas con una densidad de 3,5 x 10^{3} células/pocillo, en placas de microvaloración de 96 pocillos (Nunclon, Roskilde, Dinamarca), y se incubaron durante 24 horas a 37ºC, 95% de aire, 5% de CO_{2}, medio RPMI-1640 (L-glutamina y gentamicina como anteriormente), con 5% de suero de ternero fetal separado (separado dos veces con carbón revestido con dextran para retirar los esteroides) y sin rojo de fenol. Después del periodo de incubación, se retiró el medio. Comenzó inmediatamente la exposición a los fármacos de estudio, añadiendo medio nuevo con 5% de suero separado. La mitad de las células proliferaron con estradiol, y la otra mitad sin estradiol. Se añadieron los compuestos de estudio (disueltos en etanol con una concentración 0,01 M, y diluidos lo apropiado con el medio de proliferación). Las concentraciones finales de los compuestos fueron 1, 10, y 100 nM, y 1 y 10 \muM. Las células se incubaron durante cuatro días.
Se midió la cantidad de células vivas después de 4 días con un luminómetro, basado en la cantidad de ATP y reacción de luciferasa, como está descrito por Kangas et al., 1984. Este método permite la determinación de la estrogenicidad basado en la capacidad de los compuestos para estimular la proliferación de las células dependientes de estrógenos en ausencia de estradiol. La estrogenicidad fue estimada comparando el máximo estímulo de proliferación (a cualquier concentración) del compuesto de estudio como tanto por ciento del estímulo de proliferación con estradiol (estímulo de 100%). En los presentes estudios, el antagonismo se estimó a la concentración de 1 \mumol/l como tanto por ciento del antagonismo máximo teórico (100%), que significaría la inhibición completa del estímulo con estradiol. A altas concentraciones las moléculas pueden mostrar también toxicidad. La toxicidad se estimó como la fracción de células muertas (es decir, 100% significa que todas las células han muerto durante la exposición). Los resultados se presentan en la tabla 2.
Estimación de estrogenicidad y antiestrogenicidad in vivo
El método clásico para determinar el efecto estrogénico y antiestrogénico es el útero de ratones o ratas jóvenes (Terenius, 1971). Los animales se expusieron durante 3 días a los compuestos a investigar, a la edad de 18 días. Al cuarto día, los animales fueron asfixiados con CO_{2}, y se registró el peso corporal y el peso del útero. Los estrógenos aumentan el tamaño y peso del útero (efecto uterotrófico), mientras que los antiestrógenos inhiben esta acción. Por tanto, los compuestos se proporcionan solos y con estradiol para determinar los efectos tanto agonistas como antagonistas. Los resultados se han mostrado en la tabla 3, tanto como porcentaje de estimulación con estrógeno (100%), como inhibición de la acción del estrógeno (la inhibición máxima es 100%). Se proporcionan los valores con dos dosis diferentes, baja, es decir 3-5 mg/kg, y alta, es decir 10-50 mg/kg. La actividad estrogénica puede estimarse también después de un tratamiento durante 4 semanas de ratas ovariectomizadas, basándose en el tamaño del útero. Esta prueba se llevó a cabo con moléculas seleccionadas, como se muestra en la tabla 4.
Estimación de los efectos en el colesterol y huesos
Se proporcionaron los compuestos diariamente por vía oral a ratas hembras durante 4 ó 5 semanas. Al final, se tomó una muestra de sangre. Se separó el suero mediante centrifugación, y se congeló hasta que se analizó para determinar la cantidad total de colesterol. Se tomaron muestras de hueso de vértebra y tibia. Se estudió la resistencia física de los huesos, como se describe por Peng et al., 1994. Las evaluaciones de los huesos incluyeron:
Peso de las cenizas de las epífisis tibiales
Se prepararon concienzudamente epífisis de una tibia y se incineraron. Las muestras se incineraron para retirar agua y material orgánico. El peso de las cenizas está relacionado con el contenido mineral del hueso. Además, se tomaron muestras de huesos para estudiar la histomorfometría. En algunos casos, se estudio la formación de los huesos inyectando tetraciclina (50 mg/kg i.p. 10 días antes de la autopsia) y calceína (20 mg/kg i.p. 3 días antes de la autopsia). El método está basado en la unión permanente de tetraciclina en huesos en desarrollo, y en su detección mediante fluorescencia (Peng et al., 1994).
Ensayos mecánicos sobre huesos
Los ensayos mecánicos sobre huesos se llevaron a cabo con una máquina de ensayos de materiales, de construcción propia, en la Universidad de Oulu (Departamento de Servicios Técnicos de la Facultad de Medicina). La máquina de ensayos está basada en el principio de la palanca. Se fija un extremo de una palanca de acero. El vástago de presión y el motor de impulsión están conectados al brazo de la palanca con una relación de momentos de 12,5 cm/50 cm = ¼.
Se usa como motor de impulsión un actuador lineal (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Suiza) para obtener un movimiento vertical constante (0,62 cm/s). El cabezal de compresión intercambiable está montado sobre el vástago de presión para que en los diferentes ensayos se transmita una fuerza de compresión sobre la muestra, y se mueve a una velocidad constante de 0,155 mm/s hasta una capacidad máxima de carga de 1200 N. El vástago de presión es guiado por medio de un cojinete de bolas axial para mantener el movimiento vertical. La fuerza de compresión se mide mediante un sensor de fuerza con compensación de temperatura, que es unido a la parte fija de la etapa de compresión. La electrónica de medición incluye calibración y ajustes del sensor.
Resistencia del cuello femoral
Se midió la carga máxima sobre el cuello femoral mediante el ensayo de flexión del voladizo. El soporte del hueso fue una placa gruesa de poli(metacrilato de metilo), en la que se taladraron varios agujeros de diferentes tamaños. Sobre un lado de cada agujero se grabó una ranura para el tercer trocánter del fémur. El fémur se cortó exactamente entre la mitad y el tercio inferior de la diáfisis. El hueso se insertó de manera perpendicular y fuertemente en un agujero adecuado sobre el soporte. El trocánter menor de cada hueso tocaba la superficie de la placa. Este procedimiento permitió una fijación rápida y estable del hueso, sin usar ningún material adicional para inclusión. El cabezal de compresión cóncavo, de 2,5 mm de diámetro, estaba hecho de aluminio. Se ensayó el complejo cabeza-cuello femoral hasta su fallo, sometiendo la cabeza a una carga con una fuerza paralela a la diáfisis.
Estimación de la actividad antitumoral in vivo
Se midió la actividad antitumoral usando el modelo de DMBA (dimetilbenz[a]antraceno). Una única dosis por vía oral de DMBA (12 mg) inicia la carcinogenia de las mamas. Los nuevos compuestos se administraron durante 5 semanas cuando aparecieron los tumores palpables. El tamaño de los tumores y el número de nuevos tumores se estimaron minuciosamente una vez por semana hasta el final. El modelo ha sido descrito en detalle por Kangas et al., 1986. El crecimiento de los tumores se midió una vez por semana. Todos los tumores se clasificaron conforme a sus propiedades de crecimiento, como progresivos, estables y remisivos. Los tumores que desaparecieron se calcularon por separado. Los tumores se consideraron progresivos, si el volumen tumoral creció más de 8 veces durante el periodo de administración de 5 semanas, y remisivos si el volumen tumoral disminuyó a la cuarta parte o menos del volumen al comienzo. Si el volumen tumoral cambió menos o permaneció inalterado, los tumores se consideraron estables.
Resultados
Los compuestos se evaluaron mediante los métodos descritos anteriormente, y se incluyen en la lista de compuestos de ejemplo, numerados y listados en la tabla 1.
TABLA 1 Números de referencia (Nº) y nombres de los compuestos de ejemplo
Nº Compuesto
6 (E)-4-Cloro-1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)-but-1-eno
7 (Z)-4-Cloro-1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)-but-1-eno
10 (E)-3-{4-[4-Cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-enil]fenoxi}-propano-1,2-diol
11 (Z)-4-Cloro-1-[4-(2-metiltio-etoxi)fenil]-1,2-difenil-but-1-eno
14 (E)-1-(4-{2-[(2-Cloroetoxi]etoxi}fenil)-4-cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-eno
15 (E)-1-(4-{2-[(2-Cloroetoxi]etoxi}fenil)-4-cloro-1-(4-fluorofenil)-2-fenil-but-1-eno
19 (Z)-2-{2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etoxi}etanol
20 (Z)-3-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]propane-1,2-diol
21 (Z)-1-{2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}-1H-imidazol
22 (Z)-2-({2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}metilamino)etanol
28 (Z)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(3-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina
29 (E)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(3-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina
30 (Z)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(2-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina
31 (E)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(2-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina
32 (Z)-1-[4-(2-Dimetilaminoetiltio)fenil]-1,2-difenil-4-cloro-but-1-eno
TABLA 1 (continuación)
Nº Compuesto
36 (Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-feniltio]etanol
38 (Z)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(2-clorofenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina
39 (E)-3-{4-Cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol
40 (Z)-3-{4-Cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol
41 (Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamino]etanol
42 (Z)-4-{1-(2-Cloroetil)-2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-fenilvinil}fenol
45 (Z)-3-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoximetil]pentan-3-ol
46 (Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]butan-1-ol
47 N-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
Las estructuras de los compuestos de ejemplo se sumarian como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
R1 R3 R Nº
H H CH_{2}CH_{2}imidazolilo 21
H H CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OH 22
H 3-OCH_{3} CH_{2}CH_{2}piperidinilo 28 y 29
H 4-OCH_{3} CH_{2}CH_{2}piperidinilo 30 y 31
H 2-Cl CH_{2}CH_{2}piperidinilo 38
3-OH H CH_{2}CH_{2}imidazolilo 39 y 40
H H CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}C\equivCH 44
19
R1 R3 R Nº
4-Cl 4-Cl CH_{2}CH_{2}Cl 6 y 7
4-Cl CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH 10
H H CH_{2}CH_{2}SCH_{3} 11
4-Cl H CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Cl 14
4-F H CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Cl 15
H H CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OH 19
H H CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH 20
H H CHC(OH)(CH_{2}CH_{3})_{2} 45
H H CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}OH 46
20
21
Los efectos estrogénicos y antiestrogénicos, así como los efectos citotóxicos in vitro de varios compuestos están presentados en la tabla 2. Puede verse que varía el espectro de la actividad hormonal de los compuestos, y de este modo da la posibilidad de usar los compuestos en diferentes estados clínicos.
Los compuestos con actividad hormonal débil, que destruyen eficazmente células MCF-7 (células humanas de cáncer de mama) a la mayor concentración investigada (10 \muM), podrían usarse preferiblemente en el tratamiento del cáncer de mama. Tales compuestos son entre otros, los compuestos Nº 19, 39 y 40 (tabla 2). Estos compuestos y varios otros son estrógenos y antiestrógenos menos eficaces que los bien conocidos fármacos para el cáncer de mama tamoxifeno y toremifeno (tabla 3). Especialmente, el compuesto Nº es de interés, porque es un antineoplásico más eficaz in vivo en el modelo de tumor mamario en ratas inducido con DMBA, incluso a dosis muy bajas, que los usados clínicamente tamoxifeno y toremifeno (tabla 6).
Los compuestos con acción estrógena débil y sin acción antiestrógena podrían ser especialmente adecuados para la prevención y tratamiento de osteoporosis y síntomas climatéricos. Tales compuestos son (entre otros), los compuestos Nº 10, 11, 19, 20, 32, 36 y 44 (tablas 2, 3 y 4).
Los compuestos, que reducen el colesterol, podrían ser útiles como fármacos cardiovasculares. Para las mujeres, puede permitirse algo de estrogenicidad para tales compuestos, pero los compuestos que no son estrógenos o son estrógenos muy débiles y reducen el colesterol, podrían usarse también en hombres para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Tales compuestos incluyen (entre otros), los compuestos Nº 19 y 20 (también para hombres) (tabla 4). Se espera que los mismos compuestos sean también útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. En el último caso, la acción citotóxica de los compuestos debe ser débil. Debe notarse que el compuesto Nº 19 no muestra ninguna acción estrógena sobre el peso de la próstata con dosis que son activas en el modelo de tumor mamario inducido con DMBA (tablas 6 y 7). Por lo tanto, podría ser especialmente beneficioso en hombres y podría ser beneficioso además de las condiciones mencionadas anteriormente en el tratamiento del cáncer de próstata.
El perfil hormonal de los compuestos puede ser diferente en algunos casos in vitro e in vivo. Por lo tanto, los ejemplos anteriores deben entenderse como ejemplos de la utilidad en diferentes condiciones. No deben entenderse como limitaciones para su posible uso en diferentes indicaciones clínicas.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Efectos estrogénicos, antiestrogénicos y citotóxicos de los compuestos de estudio en células MCF-7. Los detalles de estimaciones se dan en el texto. El máximo agonismo estrogénico en ausencia de estradiol se calculó en tanto por ciento del estímulo con estradiol (100%). La propiedad antiestrogénica se determinó a la concentración de 1 \mumol/l, considerando el antagonismo máximo teórico como 100 por ciento. Se determinó la toxicidad a la concentración de 10 \mumol/l como la fracción de células muertas comparadas con el testigo (es decir, 100 significa que todas las células están muertas). Se usaron antiestrógenos conocidos como referencias 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Sin estradiol (E2) Con estradiol (E2)
Nº Agonismo máximo Destrucción celular Antagonismo a 1 \muM Destrucción celular
(% de E2) máxima (fracción en (% de antagonismo máxima (fracción en
% de células muertas) máximo) % de células muertas)
6 0 47 16 40
10 34 7 0 35
11 14 26 0 55
14 12 10 27 57
15 74 82 5 9
19 14 14 21 50
20 8 5 25 60
21 5 80 0 91
22 1 15 12 41
28 3 86 18 92
30 5 91 4 92
32 11 86 0 90
36 8 17 13 37
38 0 99 68 100
39 0 68 17 78
TABLA 2 (continuación)
Compuesto Sin estradiol (E2) Con estradiol (E2)
Nº Agonismo máximo Destrucción celular Antagonismo a 1 \muM Destrucción celular
(% de E2) máxima (fracción en (% de antagonismo máxima (fracción en
% de células muertas) máximo) % de células muertas)
40 0 63 3 46
41 54 0 10 47
44 24 78 8 95
45 15 6 3 19
46 18 15 23 51
Tamoxifeno 31 100 43 100
Toremifeno 37 100 44 100
FC-1271a 23 50 21 80
ICI 164384 9 100 100 100 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Efecto uterotrófico (por ejemplo, estrogénico) y efecto antagonista de estrógenos de los compuestos de estudio en el ensayo uterotrófico de 3 días en ratas hembra jóvenes. El efecto estrogénico se estima como tanto por ciento de la acción máxima, inducida con estrógeno. El efecto antiestrogénico se presenta como tanto por ciento de la inhibición completa teórica de la acción del estrógeno (100%)
Compuesto Nº Efecto uterotrófico (% de estradiol) Antagonismo de estrógeno (% de inhibición
Dado sin estradiol de estradiol) Dado con estradiol
dosis: 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg
19 13 37 10 44
20 33 62 5 20
20 48 72 26 39
21 26 39 10 20
36 14 29 0 5
38 73 72 0 12
39 9 19 50 70
40 13 9 45 54
44 55 75 n.d. 42
45 43 62 30 30
46 77 100 0 0
Tamoxifeno 44 51 51 58
Toremifeno 26 44 45 58
Raloxifeno 11 13 90 92
TABLA 3 (continuación) Tamaño del útero después de un tratamiento de 4 semanas de ratas ovariectomizadas con los nuevos compuestos (dosis diarias por vía oral indicadas en mg/kg). Sirvieron como testigos ratas con operación simulada, tratadas con estradiol y tratadas con raloxifeno ovariectomizadas
Grupo Tamaño uterino (g)
Testigos con operación simulada 0,497 \pm 0,103
Ovariectomizadas 0,099 \pm 0,016
Nº 19 \hskip1,5cm 1,0 mg/kg 0,192 \pm 0,029
Nº 19 \hskip1,5cm 5,0 mg/kg 0,221 \pm 0,023
Nº 20 \hskip1,5cm 1,0 mg/kg 0,133 \pm 0,032
Raloxifeno \hskip1,3cm 3,0 mg/kg 0,141 \pm 0,021
FC-1271a \hskip1,5cm 5 mg/kg 0,411 \pm 0,042 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Efecto de los compuestos Nº 19 y 20 en la concentración de colesterol en el suero de ratas en ratas ovariectomizadas (OVX) después de una administración de 4 semanas. Se dio estradiol a un grupo para comparación. El resultado indica que la ovariectomía provoca un aumento de la concentración de colesterol. El estradiol, los compuestos Nº 19 y 20 pueden impedir este aumento, incluso con una dosis muy baja, y reducir el nivel por debajo de la concentración de las de con operación simulada. El número de animales fue 8 en cada grupo
Grupo Concentración de colesterol (mmoles/l)
en el suero
Ratas con operación simulada 3,8 \pm 0,4
Ratas OVX 4,6 \pm 0,7
Ratas OVX + 3 \mug/kg de estradiol 4,0 \pm 0,4
OVX + 0,3 mg/kg de Nº 19 3,6 \pm 0,4
OVX + 10 mg/kg de Nº 19 3,9 \pm 0,6
OVX + 1 mg/kg de Nº 20 3,3 \pm 0,6
OVX + 5 mg/kg de Nº 20 2,3 \pm 0,4 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Efecto de los compuestos Nº 19 y 20 sobre los huesos, en ratas ovariectomizadas después de una administración de 4 semanas. Las ratas fueron ovariectomizadas (los testigos con operación simulada). Se dieron los compuestos por vía oral durante 4 semanas a las dosis indicadas (mg/kg), comenzando una semana después de la ovariectomía. Se prepararon las epífisis tibiales y el cuello femoral para la estimación de la calidad del hueso
Grupo y dosis (mg/kg) Peso de las cenizas (mg) Carga máxima (N) del
de las epífisis tibiales hueso femoral
Testigos con operación simulada (n=10) 34,0 \pm 2,9 86,7 \pm 10,4*
OVX (n=10) 32,2 \pm 2,8 68,4 \pm 8,5
Nº 19 1,0 mg/kg (n=10) 34,8 \pm 1,3* 81,6 \pm 7,9*
Nº 19 5,0 mg/kg (n=10) 34,9 \pm 1,9* 85,7 \pm 17,0*
Nº 20 3,0 mg/kg (n=20) 35,0 \pm 3,2 81,7 \pm 15,2*
Raloxifeno 3,0 mg/kg (n=10) 34,9 \pm 3,5 84,2 \pm 18,4*
* indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con relación a animales ovariectomizados.
TABLA 6 Efecto antitumoral del compuesto Nº 19 sobre el cáncer de mama en ratas inducido con DMBA. Se dio el compuesto Nº 19 por vía oral diariamente durante 5 semanas a las dosis indicadas. Los tumores se clasificaron como progresivos, estables, remisivos y desaparecidos, como se describe en el texto. Se contó el número de tumores en cada grupo, y se calculó como tanto por ciento del número total de tumores. El número de animales en cada grupo fue 7. El compuesto Nº 19 no influyó en el peso corporal de los animales, cuando se compara con los testigos
Grupo Progresivos Estables Remisivos Desaparecidos
Testigo 82% 18% 0% 0%
Nº 19 3 mg/kg 20% 20% 40% 20%
Nº 19 15 mg/kg 14% 14% 57% 14%
Tamoxifeno 3 mg/kg 36% 56% 8% 0%
Toremifeno 3 mg/kg 31% 51% 11% 10% 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7 Efecto del compuesto Nº 19 sobre el peso de la próstata en ratas macho intactas y castradas, después de 4 semanas de tratamiento diario con dos dosis diferentes. La castración redujo notablemente el peso de la próstata, y se conoce que los estrógenos hacen lo mismo. El compuesto Nº 19 no tiene efecto estrogénico con una dosis de 0,5 mg/kg, y es débilmente estrogénico con una dosis de 5,0 mg/kg. Nótese que este compuesto tiene una acción antitumoral significativa en el modelo de cáncer de mama inducido con DMBA, con una dosis de 0,5 mg/kg (Tabla 6)
Grupo Peso de la próstata (mg), media
y desviación típica
Testigo 2,60 \pm 0,77
Ratas castradas 0,59 \pm 0,07
Nº 19 0,5 mg/kg 2,66 \pm 0,21
Nº 19 5,0 mg/kg 1,58 \pm 0,50
Nº 19 0,5 mg/kg a ratas castradas 0,59 \pm 0,07
Nº 19 5,0 mg/kg a ratas castradas 0,62 \pm 0,07 
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Para el propósito de esta invención, los nuevos SERM o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por diversas vías. Las formas de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, formulaciones orales, inyecciones parenterales que incluyen inyecciones intravenosas, intramusculares, intradérmicas y subcutáneas; y formulaciones transdérmicas o rectales. Las formulaciones orales adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos convencionales o de liberación lenta y cápsulas de gelatina.
La dosificación requerida de los nuevos SERM variará con el estado particular que se está tratando, la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la vía de administración, y los compuestos específicos que se están empleando. Típicamente, la dosis diaria para un adulto es de 5-200 mg, preferiblemente de 20-100 mg. Los SERM pueden proporcionarse como comprimidos u otras formulaciones, como cápsulas de gelatina, solos o mezclados en cualquier ingrediente inactivo clínicamente aceptable que se use en la industria farmacéutica.
Ejemplos Ejemplo 1 a) O-alquilación de derivados de 4-hidroxibenzofenona Condiciones de catálisis por transferencia de fase (PTC) [4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-(4-fluorofenil)metanona
Se disuelve 4-hidroxibenzofenona (28,1 g, 0,13 moles) en tolueno (140 ml). Se añade bromuro de tetrabutilamonio (TBABr) (2,1 g). Se añade hidróxido sódico acuoso al 48% (140 ml) a 50-55ºC. La mezcla de reacción se calienta a 80ºC, y se añade hidrocloruro de 2-cloroetildimetilamina (20,0 g en total, 0,14 moles) en pequeñas porciones, y la mezcla de reacción se agita a 97-100ºC durante 3 h. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico, y se evapora a sequedad. Rendimiento, 33,0 g, 88%. El producto se usa para la siguiente etapa sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,27-7,83 (m, 4H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
(4-Clorofenil)-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-(4-fluorofenil)metanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,87 (t dist., 2H), 4,24 (t dist., 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,76-7,83 (m, 4H).
[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-(4-clorofenil)metanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,86 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Mediante catálisis ácida (4-Clorofenil)-[4-(tetrahidropiraniloxi)fenil]metanona
Se disuelve 4-cloro-4'-hidroxibenzofenona (50 g, 0,215 moles) en diclorometano (400 ml). Se añaden a la disolución 3,4-dihidro-2H-pirano (21,7 g, 0,257 moles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La disolución se agita durante 6 horas a temperatura ambiente, y luego se deja estar durante la noche. Se añade una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (100 ml) a la mezcla de reacción, y se agita durante 15 minutos. Se separa la capa orgánica y se lava dos veces con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N, y una vez con agua. La disolución de diclorometano se seca y se evapora a sequedad. Rendimiento, 68,6 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,52-2,20 (m, 6H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,8-3,94 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Se prepara el siguiente compuesto usando el mismo método:
Bis[4-(tetrahidropiraniloxi)fenil]metanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,55-2,20 (m, 12H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d, 4H).
NaH como base (4-Clorofenil)-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metoxi)-fenil]metanona
Se lava con heptano hidruro sódico (3,4 g, 0,072 moles) en aceite, y se mezcla con dimetilformamida (DMF) (120 ml). Se añade gota a gota a la disolución 4-cloro-4'-hidroxibenzofenona (12 g, 0,052 moles) en DMF, y la mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. Luego se añade gota a gota a la disolución durante una hora el éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (17,7 g, 0,0618 moles, preparado a partir de S-1,2-O-isopropil-glicerol y cloruro de p-toluensulfonilo) en DMF. La mezcla de reacción se calienta a 60ºC y se agita a esa temperatura durante dos días. Se añade a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidróxico sódico 1 N (200 ml), y la disolución se extrae tres veces con tolueno (60 ml). Las capas de tolueno se combinan, y se lavan dos veces con agua (60 ml), se secan y se evaporan a sequedad. El residuo se cristaliza en metanol. Rendimiento, 13,7 g, 76,7%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,90-4,24 (m, 4H), 4,52 (quintuplete, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
b) Reacción de hidroaluminación de derivados de benzofenona con cinamaldehído o un cinamato de metilo 1-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-fenil-butano-1,4-diol
Se añade hidruro de aluminio y litio (2,6 g, 0,068 moles) en tetrahidrofurano seco (120 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añade cinamaldehído (13,8 g, 0,1 moles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 24-28ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade [4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-(4-fluorofenil)-metanona (29,6 g, 0,103 moles) en tetrahidrofurano seco (60 ml) a 50-55ºC. La mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 3 h. Se evapora la mayor parte del tetrahidrofurano. Se añaden tolueno (300 ml), hidróxido sódico acuoso al 48% (118 ml) y agua (30 ml). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 10 min, y la capa acuosa se separa mientras está caliente. Se repite el tratamiento con NaOH. La capa de tolueno se lava dos veces con agua caliente. El producto se cristaliza en tolueno como una mezcla de estereoisómeros (26,4 g, 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 y 2,37 (2s, juntos 6H), 2,68 y 2,77 (2t, juntos 2H), 3,31-3,48 (m, 2H) bajo el cual está la señal de CHCH_{2} del otro diastereoisómero, 3,80 (dd, CHCH_{2}, el otro diastereoisómero), 3,95 y 4,08 (2t, juntos 2H), 6,62 y 6,91 (2t, juntos 2H), 7,03 y 6,72 (2t, juntos 2H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,51
(m, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
1-(4-Clorofenil)-1-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)fenil]-2-fenil-butano-1,4-diol, mezcla de estereoisómeros
^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 y 2,33 (2s, juntos 6H), 2,66 y 2,75 (2t, juntos 2H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,62 y 3,84 (t y dd, juntos 1H), 3,93 y 4,04 (2t, juntos 2H), 6,6-7,6 (13H).
1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-fenil-butano-1,4-diol, mezcla de estereoisómeros
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,92-2,15 (m, 2H), 3,30-3,48 y 3,48-3,66 (2m, juntos 2H), 3,74 y 3,83 (2t dist., juntos 2H), 4,02 y 4,15 (2t dist., juntos 2H), bajo los dos últimos grupos de señales CHCH_{2}, 4,58 y 4,63 (2s, juntos 2H), 6,6-7,6 (18H).
1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)butano-1,4-diol, mezcla de estereoisómeros
Se usa el éster metílico del ácido 4-clorocinámico en vez de cinamaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,80-2,15 (m, 2H), 3,2-3,4 y 3,4-3,6 (2m, juntos 2H), 3,75 y 3,82 (2t, juntos 2H), 3,95 (t dist., 1H), 4,00 y 4,14 (2t, juntos 2H), 4,59 y 4,63 (2s, juntos 2H), 6,80-7,55 (17H).
1,2-Bis(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-butano-1,4-diol, mezcla de estereoisómeros
Se usa el éster metílico del ácido 4-clorocinámico en vez de cinamaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 1,85-2,20 (m, 2H), 2,35 y 2,37 (2s, juntos 6H), 2,77 y 2,82 (2t, juntos 2H), 3,20-3,45 (m, juntos 2H), 3,81 y 3,85 (2t dist., juntos 1H), 4,10 y 4,21 (2t, juntos 2H), 6,9-7,8 (m, 12H).
1,1-Bis[4-(tetrahidropiraniloxi)fenil)]-2-fenil-butano-1,4-diol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,5-2,1 (m, 14H), 3,3-4,1 (m, 7H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 9H), 7,47 (d, 2H).
1-(4-Clorofenil)-2-fenil-1-[4-(tetrahidropiraniloxi)-fenil)]-butano-1,4-diol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,5-2,1 (m, 8H), 3,2-4,0 (m, 5H), 5,27 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,9-7,32 (m, 9H), 7,5 (d, 2H).
1-(4-Clorofenil)-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metoxi)-fenil]-2-fenil-butano-1,4-diol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,37 y 1,40 y 1,42 y 1,46 (4s, juntos 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,2-4,5 (m, 8H), 6,6-7,55 (m, 13H).
1,2-Difenil-1-[3-(tetrahidropiraniloxi)fenil)]-butano-1,4-diol
Se prepara partiendo de fenil-[3-(tetrahidro-piraniloxi)fenil]metanona y cinamaldehído. El compuesto se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
c) Deshidratación de derivados de 1,1,2-triarilbutano-1,4-diol 4-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol
Se somete a reflujo 1-[4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)-fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-fenil-butano-1,4-diol (8,46 g, 0,02 moles) en 80 ml de anhídrido acético durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 60ºC y se añade cloruro de acetilo (7,85 g, 0,1 moles). La mezcla de reacción se agita a 80-90ºC durante 4 h. Se evaporan los disolventes. Se añade una disolución que contiene hidróxido sódico al 5% en metanol acuoso al 80%, y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se evapora el metanol. Se añade agua, y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo (9,5 g) es una mezcla de isómeros E y Z del producto. Los isómeros se separan mediante cromatografía de desarrollo rápido (fase móvil: tolueno:trietilamina 9:1).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,17 (m, 5H), 7,20 (d, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
4-(4-Clorofenil)-4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-1-ol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10-7,34 (m, 9H).
4-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (t dist., 2H), 4,01 (t dist., 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 14H), del cual puede identificarse la señal a 7,03 (t, 2H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (t dist., 2H), 4,17 (t dist., 2H), 4,65 (s, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,00-7,45 (m, 14H), del cual puede identificarse la señal a 7,20 (d, 2H).
4-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-3,4-bis(4-clorofenil)-but-3-en-1-ol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,70 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,75 (t dist., 2H), 4,03 (t dist., 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 13H).
3,4-Bis(4-clorofenil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-but-3-en-1-ol
Se prepara como subproducto en la reacción de deshidratación de 1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)butano-1,4-diol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,72 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80-3,96 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
3,4-Bis(4-clorofenil)-4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-but-3-en-1-ol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,29 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).
Isómero Z, sal de HCl, ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 2,77 (t, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (d, 2H).
4,4-Bis(4-hidroxifenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol
Los grupos de tetrahidropiranilo (THP) protectores se retiran en la reacción de deshidratación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 7H).
4-(4-Clorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol
El grupo de THP protector se retira en la reacción de deshidratación.
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H).
4-(4-Clorofenil)-4-[4-(2,3-dihidroxipropiloxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-1-ol
En la reacción se escinde el anillo de 2,2-dimetil-[1,3]dioxolano.
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 3,87-4,05 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 9H).
3-(4-Hidroxi-1,2-difenil-but-1-enil)fenol
El grupo de THP protector se retira en la reacción de deshidratación.
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,4-7,4 (m, 12H).
d) Conversión del grupo hidroxi de 3,3,4-triarilbut-3-en-1-oles en cloro Mediante cloruro de tionilo (E)-1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-1-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-but-1-eno
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,74 (t dist., 2H), 4,01 (t dist., 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H).
(E)-1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-1,2-bis(4-cloro-fenil)-but-1-eno
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,76 (t dist., 2H), 4,04 (t dist., 2H), 4,60 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25-7,4 (m, 7H).
4-Cloro-1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)-but-1-eno (Nº 6 y 7)
Se prepara a partir de 3,4-bis(4-clorofenil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]but-3-en-1-ol.
Isómero E (Nº 6), ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
Isómero Z (Nº 7), ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
Mediante trifenilfosfina-tetracloruro de carbono 1-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metoxi)fenil-4-cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-eno
Se disuelve trifenilfosfina (0,19 g, 0,73 mmoles) en acetonitrilo (4 ml). Se añaden tetracloruro de carbono (0,237 g, 1,3 mmoles) y trietilamina (0,043 g, 0,43 mmoles) a la disolución, y la mezcla de reacción se agita durante media hora a temperatura ambiente. Se disuelve en acetonitrilo 4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metoxi)fenil-4-(4-clorofenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol (0,2 g, 0,43 mmoles, preparado a partir de 4-(4-clorofenil)-4-[4-(2,3-dihidroxipropiloxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-1-ol protegiendo el grupo diol como acetonida), se añade a la mezcla de reacción y la agitación continúa durante 2 horas más. Luego, se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en 20 ml de una disolución metanol-agua (8:2). La disolución se extrae dos veces con éter de petróleo (20 ml) en ebullición. Se combinan las fases de éter de petróleo y se lavan una vez más con una disolución de agua:metanol caliente. Rendimiento, 0,07 g.
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,37 y 1,41 (2s, juntos 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70-4,14 (m, 4H), 4,39 (quintuplete, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,05-7,4 (m, 9H).
e) Retirada de los grupos protectores (E)-3-{4-[(Z)-4-Cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-enil]fenoxi}-propano-1,2-diol (Nº 10)
Se disuelve 1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metoxi)fenil-4-cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-eno (0,5 g, 1,0 mmol) en etanol, y se añade cloruro de hidrógeno acuoso 2 N (5 ml) a la disolución. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC, y la agitación continúa durante una hora. Luego, se evapora el etanol, y el producto se extrae con tolueno, que se lava con agua, se seca, y se evapora a sequedad. Rendimiento, 0,45 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,60-4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H).
Ejemplo 2 a) O-alquilación de derivados de 4-(1,2-diaril-4-hidroxi-but-1-enil)fenol 4,4-Bis[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-1-ol
Se prepara a partir de 4,4-bis(4-hidroxifenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol (ejemplo 1c) y bencil-2-bromoetil-éter mediante reacción de catálisis por transferencia de fase (PTC), conforme al método descrito en el ejemplo 1a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78 (t, 2H), 3,59 (c, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 y 4,17 (4t dist., juntos 8H), 4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,40 (m, 17H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
(E)-4-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-(4-clorofenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H).
(Z)-4-[3-(2-Benciloxietoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H).
(Z)-4-[4-(2-Metiltioetoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
El compuesto se prepara usando el método descrito en el ejemplo 1a, partiendo de 4-(4-hidroxifenil)-3,4-difenil-but-3-en-1-ol (preparación descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.996.225) y sulfuro de 2-cloroetilo y metilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,16 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,59 (c, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H).
(Z)-4-[4-(3-Benciloxipropoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
Se prepara por el mismo método, usando bencil-3-bromopropil-éter como reactivo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,00 (quintuplete, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H).
(E)-4-(4-Clorofenil)-3-fenil-4-(4-{2-[2-(tetrahidro-piraniloxi)etoxi]-etoxi}fenil)but-3-en-1-ol
Se mezcla NaH (0,09 g, 2,69 mmoles) con dimetilformamida (DMF) (30 ml). Se disuelve (E)-4-(4-clorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol en la disolución, y la mezcla se calienta a 60ºC y se agita durante media hora. Se añade a la disolución cloruro de 2-[(2-(tetrahidropiraniloxi)etoxi]etilo (0,83 g, 4,03 mmoles) disuelto en DMF (5 ml), y el calentamiento continúa durante 3 horas. Se añade a la mezcla de reacción enfriada una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y tolueno (30 ml), y la agitación continúa durante 10 minutos. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae con tolueno (30 ml). Las fases de tolueno se combinan y se lavan con hidróxido sódico acuoso 2 N, y tres veces con agua. La fase orgánica se seca y se evapora a sequedad. 1,4 g de rendimiento, 99%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,4-3,94 (m, 10H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 9H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
(Z)-3,4-Difenil-4-(4-{2-[(2-(tetrahidropiraniloxi)etoxi]-etoxi}fenil)but-3-en-1-ol
Se prepara por el mismo método que el compuesto anterior, partiendo de 4-(4-hidroxifenil)-3,4-difenil-but-3-en-1-ol (preparación descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.996.225) y cloruro de 2-[2-(tetrahidro-piraniloxi)etoxi]etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,91 (m, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 12H), 4,61 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H).
4-(4-Fluorofenil)-3-fenil-4-(4-{2-[2-(tetrahidropiranil-oxi)etoxi]-etoxi}fenil)but-3-en-1-ol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,38-1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32-4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43-4,03 (m, 10H), 4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,19 (d, 2H).
(Z)-4-[4-(2,2-Dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,37 y 1,41 (2s, juntos 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H), 4,39 (quintuplete, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Éster etílico del ácido {4-[1-(4-clorofenil)-4-hidroxi-2-fenil-but-1-enil]fenoxi}acético
Se prepara a partir de 4-(4-clorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-but-3-en-1-ol (ejemplo 1c.) y bromoacetato de etilo, conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, usando NaH como base.
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,22 (c, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,31 (t, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,29 (c, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H).
b) Conversión del grupo hidroxílico en cloro 1,1-Bis[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-2-fenil-but-1-eno
La conversión del grupo hidroxi en cloro se lleva a cabo usando cloruro de tionilo como reactivo, conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1d.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 y 3,83 (2t dist., juntos 4H), 4,00 y 4,16 (2t dist., juntos 4H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 17H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
(E)-1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-eno
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H).
(Z)-4-Cloro-1-[4-(2-metiltioetoxi)fenil]-1,2-difenil-but-1-eno (Nº 11)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,45 (m, 10H).
(Z)-1-[3-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-1,2-difenil-but-1-eno
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H).
(Z)-1-[4-(3-Benciloxipropoxi)fenil]-4-cloro-1,2-difenil-but-1-eno
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,0 (quintuplete, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H).
(Z)-1,2-Difenil-4-cloro-4-(4-{2-[2-(tetrahidropiranil-oxi)etoxi]etoxi}fenil)-but-1-eno
La conversión del grupo hidroxi en cloro se lleva a cabo usando Ph_{3}P y CCl_{4} como reactivos, conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1d.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,30-1,90 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 10H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
(Z)-4-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoximetil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,37 y 1,41 (2s, juntos 6H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7-4,1 (m, 4H), 4,39 (quintuplete, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H).
(E)-1-(4-{2-[(2-Cloroetoxi]etoxi}fenil)-4-cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-eno (Nº 14)
El grupo tetrahidropiraniloxi se convierte también en cloro en la reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (t dist., 2H), 3,8-3,85 (m, 4H), 4,0-4,06 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H).
(E)-1-(4-{2-[(2-Cloroetoxi]etoxi}fenil)-4-cloro-1-(4-fluorofenil)-2-fenil-but-1-eno (Nº 15)
El grupo tetrahidropiraniloxi se convierte también en cloro en la reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (t dist., 2H), 3,74-3,85 (m, 4H), 4,01 (t dist., 2H ), 6,57 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H).
c) Retirada de los grupos protectores (Z)-2-{2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etoxi}etanol (Nº 19)
El éter tetrahidropiranílico se escinde con H^{+}/EtOH, usando el método descrito en el ejemplo 1e.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3,77 (3t dist., 6H), 4,00 (t dist., 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).
Se prepara el siguiente compuesto incluido en la invención usando el mismo método:
(Z)-3-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]propano-1,2-diol (Nº 20)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58-4,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H).
Ejemplo 3 a) (Z)-4-[4-(2-Imidazol-1-il-etoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
Se disuelve (Z)-4-[4-(2-bromoetoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol (preparación descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.996.225) (4,97 g, 0,0117 moles) en metil-etil-cetona (50 ml), y se añaden carbonato potásico (4,8 g, 0,035 moles) y la sal sódica de imidazol (2,11 g, 0,0234 moles). La mezcla de reacción se agita y se somete a reflujo durante cinco horas. Luego, la disolución se filtra y las aguas de filtrado se evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N y con agua, se seca y se evapora a sequedad. El residuo se recristaliza en una mezcla de tolueno y acetonitrilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,75 (t, 2H), 3,59 (t dist., 2H), 4,07 (t dist., 2H), 4,23 (t dist., 2H), 6,51 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 10H), 7,51 (s, 1H).
(Z)-4-[4-(2-Metilaminoetoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
Se mezclan (Z)-4-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol (preparado como el (Z)-4-[4-(2-bromoetoxi)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol, cuya preparación está descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.996.225) (2,0 g, 0,0052 moles) y metilamina en disolución acuosa al 40% (5 ml, 0,065 moles) con dimetilformamida (8 ml). La mezcla se calienta en un tubo sellado a 60ºC durante 8 horas. Se añaden 60 ml de agua a la mezcla de reacción, y se extraen con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N. La fase acuosa se alcaliniza con una disolución de hidróxido sódico 2 N, y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se evapora a sequedad. Rendimiento, 1,5 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
b) (Z)-4-(4-{2-[(2-Benciloxietil)metilamino]etoxi}-fenil)-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
Preparado usando el mismo método de catálisis por transferencia de fase (PTC) que en el ejemplo 1a, usando bencil-2-bromoetil-éter como reactivo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3t, 6H), 3,56 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 10H).
c) (Z)-1-{2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]-etil}-1H-imidazol (Nº 21)
Se prepara conforme al ejemplo 1d, usando trifenilfosfina y tetracloruro de carbono como reactivos. La purificación del producto se realiza evaporando acetonitrilo y disolviendo el residuo en una disolución ácida de metanol-agua (8:2), y extrayendo la trifenilfosfina con tolueno (tres veces, a temperatura ambiente). La disolución de metanol-agua se alcaliniza, y el producto se extrae con tolueno. La fase de tolueno se lava dos veces con agua, y se evapora a sequedad. El producto se cristaliza en acetato de etilo como sal de HCl. Rendimiento, 46%.
^{1}H RMN (sal de HCl, MeOH-d_{4}): 2,89 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H), 7,54 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
(Z)-(2-Benciloxietil)-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi-etil}metilamina
Se prepara conforme al ejemplo 1d, usando cloruro de tionilo como reactivo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,79 (2t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H).
d) (Z)-2-({2-[-4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]etil}metilamino)etanol (Nº 22)
Se prepara por el mismo método que 1e, usando Zn y cloruro de acetilo como reactivos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H).
Ejemplo 4 a) 2-(4-Clorofenil)-1-(4-metoxifenil)etanona
Se añade anisol (13,9 g, 0,13 moles) a una disolución agitada de ácido 4-clorofenilacético (20,0 g, 0,12 moles) en anhídrido trifluoroacético (16,5 ml, 0,12 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se añade agua de hielo, y el producto cristalizado se recoge en un material sinterizado, y se lava con agua. El producto se recristaliza en etanol. El rendimiento es de 20,4 g, 67%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
2-(4-Fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)etanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,99 (d, 2H).
1-(4-Metoxifenil)-2-fenil-etanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2H).
b) 2-(4-Clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)etanona
Se añade cloruro de aluminio (29,8 g, 0,223 moles) en pequeñas porciones a una disolución agitada de 2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)etanona (19,4 g, 0,074 moles) en tolueno (300 ml). La mezcla se calienta a 60ºC, y la agitación continúa durante 2 h. Se añade ácido clorhídrico diluido a la mezcla enfriada. Se añade acetato de etilo para disolver el producto. Se separan las capas y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan, y se evaporan los disolventes. El producto se recristaliza en tolueno. El rendimiento es de 17 g, 93%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
2-(4-Fluorofenil)-1-(4-hidroxifenil)etanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H).
1-(4-Hidroxifenil)-2-fenil-etanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) 7,90 (d, 2H).
c) O-Alquilación de derivados de 4-hidroxidesoxibenzoína En condiciones de catálisis por transferencia de fase (PTC) 2-(4-Clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]etanona
Se añade hidróxido sódico acuoso al 10% a una mezcla que contiene 2-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxifenil)etanona (6,0 g, 0,024 moles), TBABr (0,9 g) en tolueno (60 ml) a 60ºC. La mezcla de reacción se agita durante 30 min. Se añade hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilaminoetilo (3,6 g, 0,025 moles), y la agitación continúa a 70-75ºC durante 3 h. Se separan las capas, y la fase acuosa se extrae con tolueno. Las fases de tolueno combinadas se evaporan para proporcionar el producto (1,85 g, 24%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
Se prepara el siguiente compuesto usando el mismo método:
1-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-2-(4-fluorofenil)-etanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,98 (d, 2H).
Con K_{2}CO_{3} en 2-butanona 1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-2-fenil-etanona
Se disuelve 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-etanona (17 g, 0,08 moles) en 2-butanona (200 ml), y se añaden carbonato potásico (33,1 g, 0,24 moles) y bromuro de 2-benciloxietilo (25,8 g, 0,12 moles) a la disolución. La mezcla de reacción se agita y se somete a reflujo durante tres horas. Luego, la disolución se filtra y las aguas de filtrado se evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en tolueno, se lava con una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N y con agua, se seca y se evapora a sequedad. El producto se cristaliza en etanol. Rendimiento, 23,2 g, 84%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,80-3,86 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-2-(4-clorofenil)etanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,84 (t dist., 2H), 4,20 (t dist., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H ), 7,96 (d, 2H).
2-(3-Metoxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-etanona
Se usan 1-(4-hidroxifenil)-2-(3-metoxifenil)etanona e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina como materiales de partida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,37-1,52 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 2,50 (ta, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H).
2-(2-Metoxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-etanona
Se usan 1-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxifenil)etanona e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina como materiales de partida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2,51 (ta, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,84-7,00 (m, juntos 4H), bajo el cual a 6,92 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H).
d) C-Alquilación de derivados de desoxibenzoína 4-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]butan-1-ona
Una mezcla que contiene 2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)fenil]-etanona (6,3 g, 0,020 moles) y TBABr (0,5 g) en tolueno (70 ml) se calienta a 70ºC y se añade hidróxido sódico acuoso al 48% (70 ml). La mezcla de reacción se agita durante 30 min, y se añade gota a gota (2-bromoetoximetil)benceno (5,5 g, 0,025 moles) a 85-90ºC. La mezcla de reacción se agita a 95-100ºC durante 3 h. Se separan las capas, y la fase acuosa se extrae con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, y se evapora el disolvente. El producto residual (9,0 g) se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,93-2,15 y 2,38-2,58 (2m, juntos 2H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15-7,40 (m, 9H), 7,92 (d, 2H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
4-Benciloxi-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-2-(4-fluorofenil)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,95-2,15 y 2,40-2,60 (2m, juntos 2H), 2,31 (s, 6H), 2,71 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,93 (d, 2H).
4-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,95-2,15 y 2,35-2,55 (2m, juntos 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H).
1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-2-fenil-4-(tetrahidro-piraniloxi)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-4,05 (m, 6H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,96 (d, 2H).
1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-2-(4-clorofenil)-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,30-1,90 (m, 6H), 1,95-2,15 y 2,38-2,58 (2m, juntos 2H), 3,20-4,05 (m, 6H), 4,16 (t dist., 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,13-7,40 (m, 9H ), 7,94 (d, 2H).
1,2-Bisfenil-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,85 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 8,00 (d, 2H).
2-(3-Metoxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,90 (m, 13H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,48 (ta, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,90 (m, 4H), bajo el cual a 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,96 (d, 2H).
2-(2-Metoxifenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,30-1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,20-4,00 (m, 4H), bajo el cual a 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,73-6,90 (m, 4H) 7,14-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H).
e) Reacción de Grignard con derivados de desoxibenzoína 4-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-1-fenil-butan-1-ol
Se añade 4-benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]butan-1-ona (9,4 g, 0,021 moles) a reactivo de Grignard preparado a partir de bromobenceno (13,1 g, 0,083 moles) y virutas de Mg (2,0 g, 0,083 moles) en tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 h. Se añade una disolución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción enfriada, se separa la capa de THF, y la fase acuosa se extrae con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, y se evaporan los disolventes. El producto residual (10,7 g) se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
4-Benciloxi-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-2-(4-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
4-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-1-(4-metoxifenil)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
1-(3-Benciloxifenil)-1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-2-fenil-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
1-[4-(Benciloxietoxi)fenil]-2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
2-(3-Metoxifenil)-1-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
2-(2-Metoxifenil)-1-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
1-[3-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-1,2-difenil-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
1-[4-(2-Benciloxietilsulfanil)fenil]-1,2-difenil-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
1-[4-(2-Dimetilaminoetilsulfanil)fenil]-1,2-difenil-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
f) Deshidratación de derivados de triarilbutanodiol (2-{4-[4-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-fenil-but-1-enil]-fenoxi}etil)dimetilamina
Se disuelve 4-benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-1-fenil-butan-1-ol (10,7 g) en metanol (70 ml), y se añade ácido clorhídrico concentrado para acidificar la disolución. La mezcla de reacción se agita durante 4,5 h a temperatura ambiente, y luego a 50ºC durante 1 h. Se evapora el disolvente y el producto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (fase móvil, tolueno:trietilamina 24:1). El rendimiento es de 5,6 g, como mezcla de isómeros E y Z (1:2).
^{1}H RMN (mezcla de isómeros Z y E, CDCl_{3}): 2,28 y 2,34 (2s, 6H), 2,64 y 2,73 (2t, 2H), 2,78 y 2,83 (2t, 2H), 3,40 y 3,42 (2t, 2H), 3,93 y 4,07 (2t, 2H), 4,36 y 4,38 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H), del cual pueden identificarse 6,58 y 6,75 (2d, 4H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
(2-{4-[4-Benciloxi-2-(4-fluorofenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)dimetilamina
^{1}H RMN (mezcla de isómeros Z y E, CDCl_{3}): 2,28 y 2,34 (2s, 6H), 2,65 y 2,74 (2t, 2H), 2,78 y 2,83 (2t, 2H), 3,41 y 3,43 (2t, 2H), 3,93 y 4,07 (2t, 2H), 4,37 y 4,39, (2s, 2H), 6,50-7,40 (m, 18 H), del cual pueden identificarse 6,58 y 6,75 (2d, 4H).
(2-{4-[4-Benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)but-1-enil]fenoxi}-etil)dimetilamina
^{1}H RMN (mezcla de isómeros Z y E, CDCl_{3}): 2,30 y 2,35 (2s, 6H), 2,67 y 2,76 (2t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,69 y 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,56 y 6,86 (2d, 2H), 6,58 y 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 11H).
4-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxi-fenil)but-3-en-1-ol
Se prepara conforme al procedimiento del ejemplo 1c. Los isómeros Z y E se separan mediante cromatografía de desarrollo rápido, fase móvil tolueno:metanol 99:1.
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76 (t, 2H), 3,57 (ta, 2H), 3,75 (t dist., 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (t dist., 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76 (t, 2H), 3,58 (ta, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (t dist., 2H), 4,17 (t dist., 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H ), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
3-(3-Metoxifenil)-4-fenil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]but-3-en-1-ol
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,45 (ta, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63-6,77 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,51 (ta, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,6-7,25 (m, 13H).
3-(2-Metoxifenil)-4-fenil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]but-3-en-1-ol
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}):1,33-1,48 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 4H), 2,43 (ta, 4H), 2,20-2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43-3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 2H), bajo el cual a 6,82 (d, 2H), 7,05-7,43 (m, 7H).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 2,51 (ta, 4H), 2,38-2,58 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,6-7,35 (m, 13H).
(E)-4-(3-Benciloxifenil)-4-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-3-fenil-but-3-en-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,73 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7-3,76 (m, 2H), 4,0-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 17H).
(Z)-4-[4-(2-Benciloxietilsulfanil)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,75 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 15H).
(Z)-4-[4-(2-Dimetilaminoetilsulfanil)fenil]-3,4-difenil-but-3-en-1-ol
EM: IE, m/e 403 (M^{+}, 1%), 332 (1%), 72 (12%), 58 (100%).
g) Retirada del grupo bencílico protector 3-(4-Clorofenil)-4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-fenil-but-3-en-1-ol
Se disuelve (2-{4-[4-benciloxi-2-(4-clorofenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}etil)dimetilamina (1,1 g, 2,1 mmoles) en tolueno, se añaden Zn en polvo (0,4 g, 6,1 mmoles) y cloruro de acetilo (0,6 g, 7,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a 40ºC durante 3 h. Se añaden más Zn (0,5 g) y cloruro de acetilo (0,6 g), y la agitación continúa durante otras 5 h. Se añade acetato de etilo y se filtra el precipitado. Los disolventes se evaporan y el residuo se disuelve en metanol. El éster de acetato del producto es hidrolizado alcalinizando la mezcla con hidróxido sódico acuoso al 48%, y agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se evapora el metanol, el residuo se disuelve en tolueno y se lava con agua. Se evapora el tolueno, y los isómeros del producto se separan mediante cromatografía de desarrollo rápido. El rendimiento del isómero Z es de 0,25 g, y el del isómero E es de 0,15 g.
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,80-7,30 (m, 13H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
4-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]-3-(4-fluorofenil)-4-fenil-but-3-en-1-ol
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00-7,40 (m, 7H).
Isómero E, ^{1}H RMN (isómero E, CDCl_{3}): 2,35 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75-7,40 (m, 13H).
3-(4-Clorofenil)-4-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-4-(4-metoxi-fenil)but-3-en-1-ol
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
h) Conversión del grupo hidroxílico en cloro 1-(2-{4-[4-Cloro-2-(3-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina (Nº 28 y 29)
Isómero Z (Nº 28), ^{1}H RMN (sal de HCl, MeOH-d_{4}): 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47-3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (t dist., 2H), 6,70-6,85 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,30-7,50
(m, 5H).
Isómero E (Nº 29), ^{1}H RMN (sal de HCl, MeOH-d_{4}): 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (t dist., 2H), 6,65-6,83 (m, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,31 (d, 2H).
1-(2-{4-[4-Cloro-2-(2-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina (Nº 30 y 31)
Isómero Z (Nº 30), ^{1}H RMN (sal de HCl, MeOH-d_{4}): 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (t dist., 2H), 6,65-6,79 (m, 3H), 6,88-7,00 (m, 4H), 7,20 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H).
Isómero E (Nº 31), ^{1}H RMN (sal de HCl, MeOH-d_{4}): 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (t dist., 2H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,32 (d, 2H).
(Z)-1-[4-(2-Benciloxietiltiol)fenil]-1,2-difenil-4-cloro-but-1-eno
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H).
(Z)-1-[4-(2-Dimetilaminoetiltio)fenil]-1,2-difenil-4-cloro-but-1-eno (Nº 32)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,28 (s, 6H), 2,46 (t dist., 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,41 (t dist., 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 10H).
1-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-2-(4-clorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)but-1-eno
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (t dist., 2H), 4,04 (t dist., 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (t dist., 2H), 4,18 (t dist., 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H).
(E)-1-(3-Benciloxifenil)-1-[4-(2-benciloxietoxi)fenil]-4-cloro-3-fenil-but-1-eno
El compuesto se prepara usando el método descrito en los ejemplos 1d, usando Ph_{3}P y CCl_{4} como reactivos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85-7,50 (m, 19H).
(Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-feniltio]-etanol (Nº 36)
Se prepara conforme al procedimiento del ejemplo 2g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Ejemplo 5 a) 1-[4-(2-Cloroetoxi)fenil]-2-(2-clorofenil)etanona
Se prepara 1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(2-clorofenil)etanona conforme al método descrito en el ejemplo 4a, usando 2-cloroetoxibenceno y ácido 2-clorofenilacético como materiales de partida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,85 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 1H), 8,04 (d, 2H).
Se prepara el siguiente compuesto usando el mismo método:
1-[4-(2-Cloroetoxi)fenil]-2-feniletanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H).
b) 2-(2-Clorofenil)-1-[4-(2-piperidiniletoxi)fenil]-etanona
La mezcla de 1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(2-clorofenil)etanona (4 g, 13 mmoles) y piperidina (5,8 g, 68 mmoles) en acetona acuosa al 80% (50 ml) se somete a reflujo durante 12 h. Se añade a la mezcla más porciones de 0,3 g de piperidina, tres veces en intervalos de 4 h. Se evaporan los disolventes. Se añade éter dietílico, y se filtra el hidrocloruro de piperidina precipitado. Se evapora el éter dietílico y el producto residual se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (fase móvil, tolueno:trietilamina 9:1). El rendimiento es de 4,1 g, 89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,38-1,56 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,19-7,25 y 3,37-7,44 (2m, juntos 4H), 8,01 (d, 2H).
1-[4-(2-Imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-etanona
Se prepara a partir de 1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-fenil-etanona e imidazol en DMF, usando hidruro sódico como base, conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1a.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,22 (s, 2H), 4,20-4,37 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,97 (d, 2H).
c) 2-(2-Clorofenil-1-[4-(2-piperidinil-etoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona
Se prepara 2-(2-clorofenil-1-[4-(2-piperidinil-etoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona por reacción de catálisis en transferencia de fase (PTC), conforme al método descrito en el ejemplo 4d, usando 2-(2-clorofenil)-1-[4-(2-piperidinil-etoxi)fenil]-etanona (1,5 g, 4,2 mmoles) y 2-tetrahidropiraniloxi-1-iodoetano (1,3 g, 5,1 mmoles) como materiales de partida. El producto (1,6 g) se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): a partir del espectro complejo pueden identificarse 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10-7,25 y 3,37-7,44 (2m, juntos 4H), 7,98 (d, 2H).
Se prepara el siguiente compuesto usando el mismo método:
1-[4-(2-Imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-4-(tetrahidro-piraniloxi)butan-1-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,4-1,9 (m, 6H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,4-2,60 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,2-4,37 (m, 4H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,79 (dt, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H).
d) 2-(2-Clorofenil-1-fenil-1-[4-(2-piperidiniletoxi)-fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol
Se prepara conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 4e. El producto se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Se preparan los siguientes compuestos usando el mismo método:
1-[4-(2-Imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-4-(tetra-hidropiraniloxi)-1-[3-(tetrahidropiraniloxi)fenil]-butan-1-ol
Es compuesto se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
e) 3-(2-Clorofenil)-4-fenil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]but-3-en-1-ol
Se deshidrata 2-(2-clorofenil-1-fenil-1-[4-(2-piperidiniletoxi)fenil]-4-(tetrahidropiraniloxi)butan-1-ol conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1c. El isómero Z del producto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (fase móvil, tolueno-trietilamina 13:1).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,35-1,48 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,58-2,87 (m, 2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,07-7,41 (m, 9H).
Se prepara el siguiente compuesto usando el mismo método:
3-{4-Hidroxi-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol
Isómero E, ^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (t dist., 2H), 4,20 (t, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,66-6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08-7,32 (m, 5H), 7,36 (s, 1H).
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}): 2,73 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,23-4,4 (m, 4H), 6,35-7,23 (m, 15H), 7,55 (s, 1H).
f) (Z)-1-(2-{4-[4-Cloro-2-(2-clorofenil)-1-fenil-but-1-enil]fenoxi}-etil)piperidina (Nº 38)
Se prepara conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1d.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33-1,49 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,80-3,50 (m, 2H), 3,25-3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06-7,43 (m, 9H).
Usando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en la invención.
3-{4-Cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol (Nº 39 y 40)
Isómero E (Nº 39), ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (t dist., 2H), 4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70-6,81 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 7H), 7,51 (s, 1H).
Isómero Z (Nº 40), ^{1}H RMN (CDCl_{3}+MeOH-d_{4}, sal de HCl): 2,90 (t dist., 2H), 3,40 (t dist., 2H), 4,33 (t dist., 2H), 4,65 (t dist., 2H), 6,35-7,25 (m, 13H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 6 a) (4-Amino-fenil)fenil-metanona
Se disuelve 4-nitrobenzofenona (5,0 g, 0,022 moles) en etanol-diclorometano (40 ml:30 ml), y se hidrogena a temperatura ambiente con paladio al 10% sobre carbón (0,5 g) como catalizador. Se filtra el catalizador y las aguas de filtrado se evaporan a sequedad. El producto se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación. Rendimiento, 5,2 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,67 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,6 (m, 4H).
b) Reacción de McMurry 4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamina
Se añaden zinc (10,0 g, 0,154 moles) y tetrahidrofurano (THF) (120 ml) al recipiente de reacción, y se enfrían a -10ºC. Se añade gota a gota tetracloruro de titanio (14,4 g, 0,076 moles) a la mezcla de reacción, a aproximadamente -10ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se somete a reflujo durante dos horas. Luego, se enfría a 40ºC, y se disuelven en THF (50 ml) (4-amino-fenil)fenil-metanona (5,1 g, 0,0258 moles) y 3-cloropropiofenona (4,36 g, 0,0258 moles), y se añaden a la mezcla de reacción. El reflujo continúa durante 3,5 horas más. La mezcla de reacción enfriada se vierte en una disolución acuosa de carbonato potásico (14 g de K_{2}CO_{3} + 140 ml de agua), y se deja estar durante la noche. La mezcla de reacción se filtra, y el precipitado se lava tres veces con THF. Las aguas de filtrado se evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en acetatode etilo, y se lava con agua. Rendimiento, 9,6 g, siendo el isómero Z el único isómero.
Isómero Z, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H).
Usando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en la invención:
N-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (Nº 47)
Partiendo de [4-(2-dimetilaminoetilamino)fenil]-fenil-metanona (preparación descrita en la patente de EE.UU. Nº 5.693.674) y 3-cloropropiofenona.
Isómero Z, ^{1}H RMN (como sal de HCl, MeOH-d_{4}): 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,40 (m, 10H).
c) Éster etílico del ácido (Z)-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamino]-acético
Se añaden al recipiente de reacción (Z)-4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamina (2,0 g, 5,99 mmoles), etanol (30 ml), bromoacetato de etilo (2,5 g, 15 mmoles y acetato sódico (2,4 g, 17,9 mmoles), y se someten a reflujo durante tres horas. Luego, se evapora el disolvente, y el residuo se disuelve en agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca y se evapora a sequedad. Rendimiento, 2,9 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,20 (c, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
d) (Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamino]-etanol (Nº 41)
Se disuelve en tetrahidrofurano el éster etílico del ácido (Z)-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamino]-acético (2,9 g, 6,9 mmoles), y se añade en pequeñas porciones hidruro de aluminio y litio (0,34 g, 8,97 mmoles) durante quince minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, el disolvente es evapora a sequedad y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. La fase de acetato de etilo se evapora a sequedad y el producto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido con una disolución de tolueno:metanol:trietilamina (10:0,3:0,3) como fase móvil. Rendimiento, 0,47 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Ejemplo 7 a) 4-{2-[4-(2-Benciloxietoxi)fenil]-1-(2-cloroetil)-2-fenilvinil}fenol
Se prepara conforme al método del ejemplo 6b, usando [(4-benciloxietoxi)-fenil]-fenilmetanona y 3-cloro-1-(4-hidroxifenil)propan-1-ona como materiales de partida. El producto es una mezcla de los isómeros Z y E.
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^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,88 y 2,93 (2t, 2H), 3,42 y 3,43 (2t, 2H), 3,74 y 3,84 (2t dist., 2H), 4,01 y 4,16 (2t dist., 2H), 4,58 y 4,65 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H).
Ejemplo 8 {2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}metil-prop-2-inil-amina (Nº 44)
Se prepara conforme al ejemplo 1a, a partir de Z-4-cloro-1,2-difenil-1-[4-[2-(N-metilamino)etoxi]-fenil]-1-buteno (preparación descrita en la patente de EE.UU. Nº 5.491.173) y bromuro de propargilo.
^{1}H RMN (citrato, MeOH-d_{4}): 2,74 (s, 3H), 2,82 y 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,29 (t dist., 2H), 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (t dist., 2H), 6,68 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15-7,47 (m, 10H).
Ejemplo 9 a) Éster etílico del ácido (Z)-[4-(4-hidroxi-1,2-difenil-but-1-enil)feniloxi]acético
Se prepara a partir de (Z)-(4-hidroxi-1,2-difenil-but-1-enil)-fenol (preparación descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.996.225) y bromoacetato de etilo, conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1a, usando NaH como base.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,23 (c, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H).
Éster etílico del ácido (Z)-2-[4-(4-hidroxi-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]butírico
Se prepara conforme al mismo procedimiento, usando 2-bromobutirato de etilo como agente alquilante.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 0.98 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H).
b) Éster etílico del ácido (Z)-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil]fenoxi)acético
Se prepara conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1d, usando Ph_{3}P y CCl_{4} como reactivos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,23 (c, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H).
Se prepara el siguiente compuesto usando el mismo procedimiento:
Éster etílico del ácido (Z)-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]butírico
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H).
c) (Z)-3-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi-metil]pentan-3-ol (Nº 45)
Se prepara reactivo de Grignard a partir de virutas de Mg (0,29 g, 12 mmoles) y bromoetano (1,25 g, 12 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml). Se añade éster etílico del ácido (Z)-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil]fenoxi)acético (1,0 g, 23 mmoles, del ejemplo 9b) en tetrahidrofurano (11 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 h. Se añade cloruro de amonio saturado, y se evapora el tetrahidrofurano. El producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca y se evapora a sequedad. El rendimiento es 1,0 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,87 (t, 6H), 1,58 (c, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H).
Ejemplo 10 (Z)-2-[4-(4-Cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]butan-1-ol (Nº 46)
El éster etílico del ácido Z-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]butírico (0,98 g, 2,2 mmoles) es reducido con hidruro de aluminio y litio (0,041 g, 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano. Se añade agua-hielo y se evapora el tetrahidrofurano. El producto se extrae con acetato de etilo, se seca y el disolvente se evapora. Rendimiento, 0,55 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,89 (t, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Ejemplo 11 E-3-(4-Cloro-1-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-but-1-enil)fenol a) 1-{4-[2-(2-Benciloxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-etanona
Se prepara conforme al ejemplo 4c, partiendo de 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-etanona (preparada conforme a los ejemplos 4a-b) (10,0 g, 47,1 mmoles) y cloruro de 2-(2-benciloxietoxi)etilo (11,0 g, 51,8 mmoles). El producto se trituró tres veces con heptano caliente para retirar los subproductos. Rendimiento, 9,6 g, 52%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,60-3,79 (m, 4H), 3,85 (t dist., 2H), 4,16 (t dist., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,41 (m, 10H), 7,96 (d, 2H).
b) 1-{4-[2-(2-Benciloxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butan-1-ona
Se prepara usando el método descrito en el ejemplo 4d, partiendo de 1-{4-[2-(2-benciloxietoxi)etoxi]fenil}-2-feniletanona (8,4g, 21,5 mmoles) y ioduro de 2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etilo (6,6 g, 25,8 mmoles). El producto (11,7 g) se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-1,95 (m, 6H), 2,00-2,20 y 2,40-2,60 (2m, juntos 2H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,83 (t dist., 2H), 4,13 (t dist., 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H), 7,96 (d, 2H).
c) 1-{4-[2-(2-Benciloxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenil]butan-1-ol
Se prepara usando el método descrito en el ejemplo 4e, partiendo de 1-{4-[2-(2-benciloxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butan-1-ona (10 g, 19,2 mmoles) y bromuro de 3-(tetrahidropiran-2-iloxi)fenilo (9,8 g, 38 mmoles). El producto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido con tolueno-metanol (50:1) como fase móvil. Rendimiento, 5,7 g, 43%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40-2,20 (m, 10H), 3,5-4,1 (m, 14H), 4,30-4,50 (2m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90-7,40 (m, 16H).
d) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Benciloxietoxi)etoxi]fenil}-4-hidroxi-2-fenil-but-1-enil)fenol
Se prepara a partir de 1-{4-[2-(2-benciloxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1-[3-(tetrahidro-
piran-2-iloxi)fenil]butan-1-ol (5,7 g, 8,2 mmoles), usando el método descrito en el ejemplo 1c, excepto que se usa tolueno en vez de anhídrido acético (30 ml), y se añade trietilamina (0,91 g, 0,9 mmoles). El producto (3,8 g) se usa en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78 (t, 2H), 3,55-4,20 (m, 10H), 4,55 y 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73-6,93 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 13H).
e) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Benciloxietoxi)etoxi]fenil}-4-cloro-2-fenil-but-1-enil)fenol
Se prepara a partir de Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benciloxietoxi)etoxi]fenil}-4-hidroxi-2-fenil-but-1-enil)fenol (3,8 g, 7,4 mmoles), usando el método descrito en el ejemplo 4h, excepto que se añade trietilamina (1,64 g, 16,2 mmoles) a la mezcla de reacción. El producto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido. Rendimiento, 2,5 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,92 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58-4,17 (m, 8H) 4,53 y 4,57 (2s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,71-6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H).
f) E-3-(4-Cloro-1-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}-2-fenil-but-1-enil)fenol
Se disuelve Z,E-3-(1-{4-[2-(2-benciloxietoxi)-etoxi]fenil}-4-cloro-2-fenil-but-1-enil)fenol (2,0 g, 3,78 mmoles) en acetato de etilo (30 ml). Se añaden Zn (0,062 g, 0,95 mmoles) y cloruro de acetilo (0,74 g, 9,5 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reación se agita a 50ºC durante 3 h. La mezcla se filtra y se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en metanol acuoso al 80%, que contiene 3% de hidróxido sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y se evapora el metanol. Se añade agua (5 ml), y el producto se extrae con acetato de etilo (10 ml). La mezcla se seca y el disolvente se evapora. El producto se purifica en primer lugar mediante cromatografía de desarrollo rápido (fase móvil, tolueno:metanol 9:1), y luego se cristaliza en tolueno y se recristaliza en tolueno-acetona. Rendimiento, 0,15 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,78 (t dist., 2H), 4,01 (t dist., 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 6H).
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Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula:
22
en la que R1 es H, halógeno, OCH_{3}, OH; y
R2 es
a)
23
en el que i) X es NH o S; y n es un número entero de 1 a 4; y
R4 y R5, que son los mismos o diferentes, son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H, -CH_{2}C\equivCH o -CH_{2}CH_{2}OH; o
R4 y R5 forman un anillo de 5 ó 6 miembros o anillo heteroaromático que contiene N; o
en el que ii) X es O, y n es un número entero de 1 a 4; y
uno de R4 y R5 es -CH_{2}C\equivCH o -CH_{2}CH_{2}OH, y el otro es H o un alquilo C1-C4; o R4 y R5 forman un anillo de imidazol, un anillo de seis miembros o anillo heteroaromático que contiene N; o R2 es
b)
-Y-(CH_{2})_{n}CH_{2}-O-R6
en el que i) Y es O y n es un número entero de 1 a 4; y
R6 es -CH_{2}CH_{2}OH, o -CH_{2}CH_{2}Cl; o
en el que ii) Y es NH o S, y n es un número entero de 1 a 4 y
R6 es H, -CH_{2}CH_{2}OH, o -CH_{2}CH_{2}Cl; o R2 es
c)
2,3-dihidroxipropoxi, 2-metiltioetoxi, 2-cloroetoxi, 1-etil-2-hidroxietoxi o 2,2-dietil-2-hidroxietoxi; y
R3 es H, halógeno, OH o -OCH_{3};
o sus sales o ésteres atóxicos farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.
2. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 1, en el que R2 es
24
y X, n, R4 y R5 son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 2, en el que X es O.
4. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 3, en el que n es 1, uno de R4 y R5 es -CH_{2}C\equivCH o -CH_{2}CH_{2}OH y el otro es H o un alquilo C1-C4; o R4 y R5 forman un anillo de piperidina o un anillo de imidazol.
5. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 2, en el que X es S.
6. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 2, en el que X es NH.
7. Un compuesto conforme a la reivindicación 4, que se selecciona del grupo que consiste en
1-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}-1H-imidazol,
{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}-metilprop-2-inil-amina,
2-({2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}-metilamino)-etanol,
3-{4-cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol,
1-(2-{4-[4-cloro-2-(2-clorofenil)-1-fenil-but-1-enil]-fenoxi}etil)-piperidina,
1-(2-{4-[4-cloro-2-(3-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]-fenoxi}etil)-piperidina, y
1-(2-{4-[4-cloro-2-(2-metoxifenil)-1-fenil-but-1-enil]-fenoxi}etil)-piperidina.
8. Un compuesto conforme a la reivindicación 5, que es
1-[4-(2-dimetilaminoetiltio)fenil]-1,2-difenil-4-cloro-but-1-eno.
9. Un compuesto conforme a la reivindicación 6, que es
N-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina.
10. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 1, en el que R2 es
-Y-(CH_{2})_{n}CH_{2}-O-R6 y Y, n y R6 son como se ha definido en la reivindicación 1.
11. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 10, en el que Y es O.
12. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 10, en el que Y es S.
13. Un trifeniletileno conforme a la reivindicación 10, en el que Y es NH.
14. Un compuesto conforme a la reivindicación 11, que se selecciona del grupo que consiste en
2-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etoxi}etanol, 1-(4-{2-[(2-cloroetoxi]etoxi}fenil)-4-cloro-1-(4-cloro-fenil)-2-fenil-but-1-eno y
1-(4-{2-[(2-cloroetoxi]etoxi}fenil)-4-cloro-1-(4-fluorofenil)-2-fenil-but-1-eno.
15. Un compuesto conforme a la reivindicación 12, que es
2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-feniltio]etanol.
16. Un compuesto conforme a la reivindicación 13, que es
2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenilamino]etanol.
17. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en
3-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoximetil]pentan-3-ol,
2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]butan-1-ol,
3-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]propano-1,2-diol,
3-{4-[4-cloro-1-(4-clorofenil)-2-fenil-but-1-enil]fenoxi}-propano-1,2 diol,
4-cloro-1-[4-(2-metiltio-etoxi)fenil]-1,2-difenil-but-1-eno, y
4-cloro-1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-1,2-bis(4-clorofenil)-but-1-eno.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico específico de tejido de dicho nuevo compuesto modulador selectivo de receptores estrogénicos conforme a la reivindicación 1, y un vehículo aceptable farmacéuticamente compatible para el mismo.
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