NO328010B1 - Trifenylalkylen-derivater og farmasøytisk sammensetning - Google Patents

Trifenylalkylen-derivater og farmasøytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO328010B1
NO328010B1 NO20022317A NO20022317A NO328010B1 NO 328010 B1 NO328010 B1 NO 328010B1 NO 20022317 A NO20022317 A NO 20022317A NO 20022317 A NO20022317 A NO 20022317A NO 328010 B1 NO328010 B1 NO 328010B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
phenyl
nmr
enyl
cdcl
Prior art date
Application number
NO20022317A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022317D0 (no
NO20022317L (no
Inventor
Marja-Liisa Södervall
Risto Lammintausta
Pirkko Härkönen
Arja Kalapudas
Lauri Kangas
Kalervo VÄÄNÄNEN
Original Assignee
Hormos Medical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hormos Medical Corp filed Critical Hormos Medical Corp
Publication of NO20022317D0 publication Critical patent/NO20022317D0/no
Publication of NO20022317L publication Critical patent/NO20022317L/no
Publication of NO328010B1 publication Critical patent/NO328010B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår trifenylalkenderivater og farmasøytisk sammensetning.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Publikasjonene og andre materialer anvendt her for å belyse bakgrunnen for oppfinnelsen og spesielt, tilfeller for å gi ytterligere detaljer vedrørende praksis er inkorporert her ved referanse.
Østrogener er kjent som kvinnelige kjønnshormoner. Imidlertid, er det i den senere tid blitt beskrevet mange vevs-spesifikke egenskaper for østrogener i organer, som ikke er klassisk betraktet å være østrogen-sensitive eller østrogen-mottagelige. I løpet av menopausen blir sekresjonen av østrogener dramatisk redusert. Deretter utvikler eldre kvinner vanlige klimakterie symptomer omfattende hetetokter, svetting, søvnløshet, depresjon, hodepine, vaginal tørrhet, kardiovaskulære symptomer, urininkontinens, følelse av oppsvulmethet, ømme bryster og tretthet. Ved langvarig østrogen mangel fremkalles kardiovaskulære lidelser og osteoporose som øker risiko for benbrudd og sykehus innleggelser, som er meget dyre for samfunnet. Østrogener blir i økende grad anvendt for behandling av klimakterie symptomer, men på den annen side øker østrogen anvendelse risiko for uterin og brystkreft (Lobo, 1995). Østrogener er vist å være fordelaktig også ved forhindring av Alzheimer's sykdom (Henderson, 1997) og ved nedsettelse av LDL-kolesterolverdier og således forhindring av kardiovaskulære sykdommer (Grodstein & Stampfer, 1998). Nye terapier som ville ha fordelene til østrogener, men ikke de karsinogene riskoene er påkrevet. Selektive østrogen reseptor modulatorer (SERM) er utviklet for å oppfylle disse krav (Macgregor & Jordan, 1998). Imidlertid, har foreliggende anvendte SERMs egenskaper som er langt fra optimale. F.eks. er raloxifen anvendelsen begrenset av dennes sterke antiøstrogene egenskaper, som forårsaker og forverrer klimakterie symptomer, selv om effektene på ben er fordelaktig (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Det ville være mest ønskelig å utvikle vevs-spesifikke østrogener, som vil kunne anvendes hos kvinner ved behandling av klimakterie symptomer, osteoporose, Alzheimer's sykdom og/eller kardiovaskulær sykdommer uten karsinogen risiko.
Fortrinnsvis vil nye SERMs kunne bli gitt til men for å beskytte mot osteoporose, kardiovaskulære sykdommer og Alzheimer's sykdom uten de ugunstige hendelser ved østrogen (gynecomastia, redusert libido etc.).
Hensikt og oppsummering av oppfinnelsen
En hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse er å gi nye selektive østrogen reseptor modulatorer.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å gi et farmasøytisk preparat omfattende en mengde som er effektiv for å produsere en vevs spesifikk østrogen og/eller antiøstrogen effekt av nevnte nye selektive østrogen reseptor modulator forbindelse eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk kompatibel akseptabel bærer derfor.
Således, i henhold til ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse nye selektive østrogen reseptor modulator forbindelser med den generelle formel:
hvor RI erH, halogen, OCH3, OH; og
R2 er
hvor i) X er NH eller S; og n er et helt tall fra 1 til 4; og R4 og R5, som er like eller forskjellige, er en 1 til 4 karbonalkyl, H,
-CH2OCH eller -CH2CH2OH; eller
R4 og R5 danner en N-inneholdende fem- eller seks-leddet ring eller heteroaromatisk ring; eller
hvor ii) X er 0, og n er et tall fra 1 til 4; og
en av R4 og R5 er -CH2C=CH eller -CH2CH2OH og den andre er H eller en Cl-C4-alkyl; eller R4 og R5 danner en imidazolring, en N-inneholdende seks-leddet ring eller heteroaromatisk ring; eller R2 er
b) -Y-(CH2)nCH2-0-R6
hvor i) Y er O og n er et tall fra 1 til 4; og
R6 er -CH2CH2OH eller -CH2CH2C1: eller
hvor ii) Y er NH eller S og n er et tall fra 1 til 4 og R6 er H, - CH2CH2OH eller - CH2CH2C1; eller R2 er
c) 2,3-dihydroksypropoksy, 2-metyltioetoksy, 2-kloretoksy, l-etyl-2-hydroksyetoksy eller 2,2-dietyl-2-hydroksyetoksy; og
R3 er H, halogen, OH eller -OCH3;
eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav eller blandinger derav.
I henhold til et annet aspekt angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde som er effektiv til å produsere et spesifikt østrogen og/eller antiøstrogeneffekt av nevnte nye selektive østrogenreseptormodulator-forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk kompatibel akseptabel bærer derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av nye selektive østrogen reseptor modulatorer (SERMs) og deres farmasøytiske preparater i menn og kvinner for behandling av degenerative sykdommer og symptomer på grunn av østrogen mangel. Typisk virker SERMs som østrogener i ben og kardiovaskulært system mens de er antiøstrogen i brystvev. SERMs kan ha agonistiske og antagonistiske effekter i andre vev også. Avhengig av deres kjemiske struktur og hormonell egenskaper kan noen forbindelser være spesielt egnet for eldre kvinner for forhindring av osteoporose, mens andre (som ikke er feminiserende østrogener) kan også anvendes i menn ved forhindring av osteoporose, kardiovaskulær sykdommer og Alzheimer's sykdom. Noen forbindelser er spesifikt egnet for behandling av klimakterie symptomer i menopausale kvinner. Det er en vanlig egenskap ved de beskrevne nye forbindelser at de er anti-østrogen i brystkjertelen og hemmer proliferasjonen av brystkreft celler. De er også svake østrogener i livmoren og fremkaller ikke uterinkreft, bivirkning av velkjent SERM, tamoxifen.
Ny SERMs ifølge foreliggende oppfinnelse har således vevs-spesifikke østrogen og/ eller antiøstrogen effekter in vitro og in vivo og er anvendelige ved forebygging og behandling av osteoporose, kardiovaskulær sykdommer og Alzheimer's sykdom hos menn og kvinner, så vel som ved behandling av klimakterie symptomer og brystkreft hos kvinner.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter reaksjon av en forbindelse med formelen
hvor R7 er RI eller R2 som definert før eller er en beskyttet slik gruppe, R3' er R3 som definert før eller en beskyttet OH, R8 er benzyl eller tetrahydropyranyl, med en organometallisk forbindelse med formelen hvor R9 er H, RI eller R2 som definert før eller er en beskyttet slik gruppe og M er -Mg-halogen eller Li, hvilket gir en forbindelse med formelen hvor R3', R7, R8 og R9 er som definert ovenfor. R8 er tetrahydropyranyl når R7 eller R9 er -X-(CH2)nCH2-OR6 hvor X og n er som definert i (I). Forbindelsen (IV) blir dehydratisert av en passende syre katalysator fortrinnsvis med eddiksyreanhydrid/ acetylklorid, hvilket gir et trifenyletylenderivat med formelen
hvor R8' er H eller benzyl, R7' og R9' er RI og R2 eller benzyl beskyttet OH eller benzyl beskyttet -XCH2CH2OR6. De mulige beskyttende tetrahydropyranyl-gruppene i R3, R7, R8 og R9 fjernes i denne prosessen, hvilket gir restene R3, R7', R8' ogR9'.
Fjerning av de mulige benzyliske R8' kan utføres ved behandling med Zn og acetylklorid i toluen, hvilket gir trifenylbutenol med formelen Hydroksyforbindelsen (VI) kan omdannes til en tilsvarende klorid ved behandling med tionylklorid eller med trifenyl fosfin-karbontetraklorid i organisk løsningsmiddel, hvilket gir forbindelsen med formelen De krevde forbindelser (I) blir fremstilt fra forbindelsene med formel (VII) hvor R7' og/eller R9' er benzyl beskyttet -XCH2CH2OR6 ved behandling med Zn og acetyl-klorid i organisk løsningsmiddel eller ved katalytisk hydrogenering.
En annen prosess for å fremstille forbindelser med formel (IV) er hydroalumineringsomsetning av et "styren" derivat med formelen
hvor RIO er -CHO, -CH2OH, -COOH eller en tilsvarende ester og R3 er som definert før med et benzofenonderivat med formelen En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter O-alkylering av forbindelsen med formel (V) hvor R7' og/eller R9' er OH med et alkylhalogenidderivat med formelen hvor m er et helt tall fra 1 til 5 og RI 1 er halogen, eller -OR6' hvor R6' er R6 eller beskyttet R6 eller -COOR, hvilket gir en forbindelse med formelen Forbindelsen med formel (XI) hvor RI 1 er halogen blir omsatt med et amin med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen En ytterligere annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (VII) omfatter McMurry omsetning av et benzofenonderivat med formelen hvor R7' og R9 er som definert før, med et 3-klorpropiofenonderivat med formelen
hvor R3 er som definert før.
Den krevde forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved reaksjon av forbindelsen med formel (XI), hvor m er 1 og RI 1 er -COOR, med etylmagnesiumbromid.
Den krevde forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved O-alkylering av forbindelsen med formel (V), hvor R7' eller R9' er OH med etyl oc-brombutyrat og ved reduksjon av dannet ester av litiumaluminium-hydrid.
Eksperimentelle del
Metoder
Evaluering av østrogen og antiøstrogen egenskaper av forbindelser i MCF-7 cellevekstforsøk in vitro
Østrogen-sensitive humane brystkreft celler, MCF-7 (McGrath klon), ble holdt i RPMI-1640 medium supplert med 10 % føtalt kalveserum, 2 raM L-glutamin, 10 H-g/ml insulin og 10 |ig/ml gentamicin. Cellene ble dyrket som monolag kulturer i 75 cm<2> plast vevskultur kolbe (Nunc, Roskilde, Denmark) i 25 ml medium ved 37 °C i en atmosfære av 95 % luft, 5 % C02 og subdyrket to ganger pr uke.
For forsøk som involverer hormon eller anti-hormon behandling, ble cellene i eksponentiell vekstfase prekultivert i fravær av estradiol i én dag. Celler ble utplatet med en tetthet på 3,5 x 103 celler/brønn i 96-brønn mikrotiter plater (Nunclon, Roskilde, Denmark) og inkubert i 24 timer ved 37 °C, 95 % luft, 5 % C02, RPMI-1640 medium (L-glutamin og gentamicin som ovenfor) med 5 % strippet føtalt kalveserum (strippet to ganger med dekstran-belagt trekull for å fjerne steroider) og uten fenolrød. Etter inkuberingsperioden ble mediet fjernet. Eksponering for studie-medikamenter ble startet umiddelbart ved tilsetning av friskt medium med 5 % strippet serum. Halvparten av cellene ble dyrket med estradiol, halvparten uten estradiol. Studieforbindelser (oppløst i etanol i 0,01 M konsentrasjon og fortynnet med vekst-mediet som passende) ble tilsatt. De endelige konsentrasjoner av forbindelsene var 1, 10 og 100 nM og 1 og 10 uM. Cellene ble inkubert i fire dager.
Mengden av levende celler ble målt etter 4 dager ved luminometer basert på mengden av ATP og luciferase reaksjon som beskrevet av Kangas et al, 1984. Denne metoden tillater evaluering av østrogenisiteten basert på evnen som forbindelsene har til å stimulere veksten av østrogen-avhengige celler i fravær av estradiol. Østrogenisiteten ble beregnet ved å sammenligne maksimal vekst stimulus (ved hvilken som helst konsentrasjon) av studieforbindelse som prosent fra vekst stimulus av estradiol (100 % stimulus). I foreliggende undersøkelser ble antagonisme beregnet ved konsentrasjonen av 1 |j.mol/l som prosent av teoretisk full (100 %) antagonism, som ville bety full-stendig hemning av estradiol-stimulus. Ved høye konsentrasjoner kan molekyler også vise toksisitet. Toksisitet ble beregnet som fraksjonen av døde celler (dvs. 100 % betyr at alle celler har dødd i løpet av eksponeringen). Resultatene er presentert i Tabell 2.
Beregning av østrogenisitet og antiøstrogenisitet in vivo
Den klassiske fremgangsmåte for å bedømme østrogen og antiøstrogen effekt er umoden muse eller rottelivmor (Terenius, 1971). Dyrene ble eksponert i 3 dager for forbindelsene som skal bli undersøkt ved alderen på 18 dager. På den fjerde dagen ble dyrene asphyxikert med C02 og kroppsvekt og uterinvekt ble registrert. Østrogener øker størrelsen og vekten til livmoren (uterotropisk effekt) mens anti-østrogener hemmer denne virkningen. Forbindelsene blir derfor gitt alene og med estradiol for å evaluere både agonistiske og antagonistiske effekter. Resultatene er vist i Tabell 3 begge som prosent av østrogen stimulering (100 %) og som hemning av østrogen virkning (full hemning er 100 %). Verdiene er gitt i to dosenivåer, lav dvs. 3-5 mg/kg og høy dvs. 10-50 mg/kg. Østrogenaktivitet kan beregnes også etter en 4 uker lang behandling av ovariektomiserte rotter basert på uterinstørrelse. Dette forsøket ble utført i valgte molekyler som vist i Tabell 4.
Beregning av effekter på kolesterol og ben
Forbindelser ble gitt p.o. til hunnrotter i 4 eller 5 uker daglig. Etter dette ble en blodprøve tatt. Serum ble separert ved sentrifugering og frosset inntil analysert for total mengde av kolesterol. Benprøver ble tatt fra vertebra og tibia. Fysisk styrke av ben ble studert som beskrevet av Peng et al, 1994. Vurdering av ben omfattet:
Askevekt av tibial epifyser
Epipfyser av én tibia ble forsiktig fremstilt og brent. Prøver ble brent for å fjerne vann og organisk materiale. Askevekt angår mineralinnhold av ben. I tillegg ble benprøver tatt for å studere histomorfometri. I noen tilfeller ble bendannelse studert ved å injisere tetracyclin (50 mg/kg i.p. 10 dager før autopsi) og calcein (20 mg/kg i.p. 3 dager før autopsi). Metoden er basert på permanent binding av tetra-cyclin inn i voksende ben og dens deteksjon av fluorescens (Peng et al, 1994).
Mekanisk testing av ben
Mekanisk testing av ben ble utført i material teste maskin, konstruert i huset ved Oulu University (Teknisk Services Department of Medisinsk Faculty). Teste maskinen er basert på lever arm prinsipet. En ende av en stål lever er fiksert. Pressende stav og drivmotor er forbundet med lever armen med et moment forhold på 12,5 cm/50 cm = Va. Som en drivmotor blir en lineær aktuator (SEY 10 Magnetisk Elektromotoren AG, Switzerland) anvendt for å oppnå konstant vertikal bevegelse (0,62 cm/s). Innbyrdes skiftbart kompresjonshode er montert på press staven for at forskjellige tester over-fører kompresjonskrefter til prøven og beveges ved en konstant hastighet på 0,155 mm/s opptil en maksimal belastningskapasitet på 1200 N. Press staven er ledet via en axial ball som bærer for å holde bevegelsen vertikal. Kompresjonskraften blir målt ved en temperaturkompensert kraftsensor, som er bundet til den stasjonære del av kompresjonsstadiet. Måle elektronikken omfatter sensor kalibrering og justeringer.
Styrke til femoral hals
Maksimal belastning på femoral hals ble målt ved cantilever bending test. Bæreren for ben var en tykk polymetylmetakrylat plate hvor mange hull med forskjellige størrelser ble drillet. På én side av hvert hull ble fordypning utmeislet for tredje
trochanter av femur. Femur ble kuttet nøyaktig mellom midtre og lavere tredje del av skaftet. Ben ble innsatt vinkelrett og tett inn i et egnet hull på bæreren. Mindre trochanter av hvert ben berørte overflaten av platen. Denne prosedyren muliggjorde rask og stabil fiksering av ben uten anvendelse av noen som helst ytterligere omfattende materialer. Konkavt sammenpressingshode, 2,5 mm i diameter, ble dannet av aluminium. Femoral hode-hals kompleks ble testet inntil svikt ved å belaste hode med en kraft parallel med skaftet.
Vurdering av antitumor aktivitet in vivo
Antitumor aktivitet ble beregnet ved anvendelse av DMBA (dimetylbenz[]-antraca) modell. En enkel peroral dose av DMBA (12 mg) initierer brystkjertel carcinogenesis. Nye forbindelser ble administrert i 5 uker når palperbare tumorer fremkom. Størrelse på tumorene og antall nye tumorer ble forsiktig beregnet én gang pr uke inntil avsluttning. Modellen er beskrevet i detalj av Kangas et al, 1986. Veksten av tumorene ble målt én gang pr uke. Alle tumorer ble klassifisert i henhold til deres vekstegenskaper i økende, stabile og tilbakevendende. Tumorer som forsvant ble beregnet separat. Tumorene ble betraktet å være økende hvis tumorens volum vokste mer enn 8-ganger i løpet av 5 ukers doseringsperiode og tilbakevendende hvis tumorens volum ble redusert til én fjerde del eller mindre fra volumet i begynnelsen. Hvis tumorvolumet forandret seg mindre eller forble uendret, ble tumorene betraktet å være stabile.
Resultater
Alt i alt ble 46 forbindelser evaluert ved metodene beskrevet ovenfor som er omfattet i listen av eksempelforbindelser nummererte og ført opp i Tabell 1.
Strukturene til eksempelforbindelser er oppsummert som følger:
Forbindelser med en dimetylaminoetoksyhale Forbindelser med en dimetylaminoetoksyhale
Alkoholer
Østrogen og antiøstrogen så vel som cytotoksiske effekter av mange forbindelser in vitro er presentert i Tabell 2. Det kan sees at spektret av hormonell aktivitet til forbindelsene varierer og således gir muligheten for å anvende forbindelsene ved forskjellige kliniske betingelser.
Forbindelser med svak hormonell aktivitet, som drepe MCF-7 celler (humane brystkreft celler) effektivt ved høyest undersøkt konsentrasjon (10 |iM) kan anvendes fortrinnsvis ved behandling av brystkreft. Slike forbindelser er blant andre forbindelser Nr. 1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 og 40 (Tabell 2). Disse forbindelser og mange andre er mindre effektive østrogener og antiøstrogener enn velkjente brystkreft medikamenter tamoxifen og toremifen (Tabell 3). Spesielt forbindelse Nr. 19 er av interesse, fordi den er et mer effektivt anticancer medikament in vivo i DMBA-fremkalt rotte brysttumor modell selv ved meget lave doser enn klinisk anvendt tamoxifen og toremifen (Tabell 6).
Forbindelser med svak østrogen og ingen antiøstrogen virkning kan være spesielt egnet for forebygging og behandling av osteoporose og klimakterie symptomer. Slike forbindelser er (blant andre) forbindelser Nr. 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 og 44 (Tabeller 2, 3 og 4).
Forbindelser, som reduserer kolesterol kan være anvendelige som kardiovaskulære medikamenter. For kvinner kan viss østrogenisitet for slike forbindelser være tillatt, men forbindelser som ikke er østrogener eller er meget svake østrogener og reduserer kolesterol, kan også anvendes hos menn for forebygging og behandling av kardio-vaskulære sykdommer. Slike forbindelser omfatter (blant andre) forbindelser Nr. 3,19, 20 (også for menn) og 33 (for kvinner) (Tabell 4). Samme forbindelser er forventet å være anvendelige også for behandling eller forebygging av Alzheimer's sykdom. I det sistnevnte tilfellet skal den cytotoksiske virkning av forbindelsene være svak, som med f.eks. forbindelse Nr. 33 (Tabell 2). Det er å bemerke at forbindelse Nr. 19 ikke viser noen som helst østrogen virkning på vekten av prostata kjertelen i doser som er aktive i DMBA-fremkalt brysttumor modell (Tabeller 6 og 7). Derfor kan den være av spesiell fordel hos menn og kan være fordelaktig i tillegg til ovennevnte tilstander ved behandling av prostatakreft.
Den hormonelle profilen av forbindelsene kan i noen tilfeller være forskjellig in vitro og in vivo, f.eks. har forbindelse Nr. 1 ingen østrogen virkning in vitro (Tabell 2), men er en svak østrogen in vivo (Tabell 3). Derfor skal eksemplene ovenfor forståes som eksempler på anvendeligheten i forskjellige tilstander. De skal ikke forståes som begrensninger for deres mulig anvendelse i forskjellig kliniske indikasjoner.
TABELL 2 Østrogen, antiøstrogen og cytotoksiske effekter av studie
forbindelser i MCF-7 celler. Detaljene for beregningene er gitt i teksten. Maksimal østrogen agonisme i fravær av estradiol ble beregnet i persent av estradiol-stimulus (100 %). Antiøstrogen egenskap ble evaluert ved konsentrasjonen på 1 |imol/l ved å betrakte teoretisk full antagonism som 100 prosent. Toksisitet ved konsentrasjonen på 10 umol/1 ble evaluert som en fraksjon av døde celler når sammenlignet med kontrollen (dvs. 100 betyr at alle celler er døde). Kjente antiøstrogener ble anvendt som referanser.
TABELL 3 Uterotropisk (f.eks. østrogen) og østrogen antagonistisk effekt av studieforbindelser i 3 dag uterotropisk forsøk i umodne hunn rotter. Østrogen effekt blir beregnet som pr. cent av maksimal, østrogen-fremkalt, virkning. Antiøstrogen effekt er presentert som pr. cent av teoretisk fullstendig hemning av østrogen virkning (100 %).
TABELL 3 (fortsatt)
Størrelse på livmoren etter en 4 uker behandling av ovariektomisert rotter med de nye forbindelsene (peroral daglig doser angitt i mg/kg). Narre-opererte, estradiol behandlete og raloxifen behandlete ovariektomiserte rotter virket som kontroller.
TABELL 4 Effekt av forbindelse Nr. 3, 19 og 20 på rotte serum kolesterol nivå i ovariektomisert (OVX) rotter etter 4 uker dosering. Estradiol ble gitt til én gruppe for sammenligning. Resultatene indikerer at ovariektomi forårsaker økning av kolesterol nivået. Estradiol, forbindelse Nr. 3, 19 og 20 kan forhindre denne økningen selv ved meget lav dose og redusere nivået under narre opererte nivå. Antall dyr var 8 i hver gruppe.
TABELL 5 Effekt av forbindelser Nr. 3, 19 og 20 på ben i ovariektomiserte rotter etter 4 uker dosering. Rotter ble ovariektomisert (kontroller narre operert). Forbindelser ble gitt i 4 uker ved angitte doser (mg/kg) p.o. begynnende én uke etter ovariektomi. Tibial epiphyses og femoral hals ble fremstilt for vurdering av kvaliteten av ben.
TABELL 6 Antitumor effekt til forbindelse Nr. 19 på DMBA-fremkalt rotte brystkjertelkreft. Forbindelse Nr. 19 ble gitt p.o. daglig i 5 uker ved angitte doser. Tumorer ble klassifisert som voksende, stabile, reduserende og borte som beskrevet i teksten. Antall tumorer i hver gruppe ble tellet og beregnet som prosent av totale antall tumorantall. Antall dyr i hver gruppe var 7. Forbindelse Nr.
19 hadde ikke noen innvirkning på kroppsvekten til dyrene når sammenlignet med kontrollene.
For formålet ifølge foreliggende oppfinnelse, kan de nye SERMs eller deres farmasøytisk akseptable salter administreres ved forskjellige veier. Egnete administreringsformer omfatter, for eksempel orale preparater, parenterale injeksjoner omfattende intravenøse, intramuskulære, intradermale og subkutane injeksjoner; og transdermale eller rektale preparater. Egnete oral preparater omfatter f.eks. konven-sjonelle eller langsomt-frigjørende tabletter og gelatinkapsler.
Nødvendig dosering av de nye SERMs vil variere med den spesielle lidelsen som behandles, alvorlighetsgraden av lidelsen, varigheten av behandlingen, administre-ringsvei og spesifikke forbindelser som anvendes. Typisk vil den daglige dosen for en voksen person være 5-200 mg, fortrinnsvis 20-100 mg. SERMs kan bli gitt som tabletter eller andre preparater som gelatinkapsler alene eller blandet i hvilke som helst klinisk akseptable ikke-aktive bestanddeler som blir anvendt i farmasøytisk industri.
EKSEMPLER
Eksempel 1
a) O-alkylering av 4-hydroksybenzofenonderivater
I fase overføringskatalyse (PTC) betingelser
[ 4-( 2- dimetylaminoetoksv) fenvll-( 4- fluorfenvl) metanon 4-hydroksybenzofenon (28,1 g, 0,13 mol) blir oppløst i toluen (140 ml). Tetrabutyl-ammoniumbromid (TBABr) (2,1 g) blir tilsatt. Vandig 48 % natriumhydroksyd (140 ml) blir tilsatt ved 50-55 °C. Blandingen blir oppvarmet til 80 °C og 2-klor-etyldi-metylamin-hydroklorid (total 20,0 g, 0,14 mol) blir tilsatt i små porsjoner og reaksjonsblandingen blir omrørt ved 97-100 °C i 3 timer. Lag blir separert og det organiske laget blir vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Utbytte 33,0 g, 88 %. Produktet blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDCI3): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,27-7,83 (m, 4H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
( 4- Clorofenyl')- r4-( 2- dimetylaminoetoksv') fenvllmetanon
'H NMR (CDCI3): 2,36 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,45 (2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)
r4-( 2- benzvloksyetoksv) fenvll-( 4- fluorfenvl) metanon
'H NMR (CDC13): 3,87 (dist.t, 2H), 4,24 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,76-7,83 (m, 4H)
r4-( 2- benzvloksvetoksv) fenyll-( 4- klorfenyl) metanon
'H NMR (CDCI3): 3,86 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Av syrekatalyse
( 4- klorfenvl)- r4-( tetrahvdropvranvloksy) fenyllmetanon 4-klor-4'-hydroksybenzofenon (50 g, 0,215 mol) blir oppløst i diklormetan (400 ml). 3,4-dihydro-2H-pyran (21,7 g, 0,257 mol) og en katalytisk mengde av p-toluensulfon-syre blir satt til løsningen. Løsningen blir omrørt i 6 timer ved romtemperatur og fikk deretter stå natten over. 1 N vandig natrium-hydroksydløsning (100 ml) blir satt til reaksjonsblandingen og omrørt i 15 minutter. Organisk lag blir separert og vasket to ganger med 1 N vandig natriumhydroksyd-løsning og én gang med vann. Diklormetan løsningen blir tørket og inndampet til tørrhet. Utbytte 68,6 g.
<*>H NMR (CDCI3): 1,52-2,20 (m, 6H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,8-3,94 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse fremstilt:
Bisr4-( tetrahvdropvranvloksv) fenvllmetanon
'H NMR (CDCI3): 1,55-2,20 (m, 12H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,8^1,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,11 (d, 4H), 7,78 (d, 4H)
NaH som en base
( 4- klorfenvl)- f4-( 2. 2- dimetvl- ri. 31dioksolan- 4- vlmetoksv)- fenvll- metanon Natriumhydrid (3,4 g, 0,072 mol) i olje blir vasket med heptan og blandet med dimetylformamid (DMF) (120 ml). 4-klor-4'-hydroksybenzofenon (12 g, 0,052 mol) i DMF blir satt dråpevis til løsningen og reaksjonsblandingen blir omrørt i en time ved romtemperatur. Deretter blir toluen-4-sulfonsyre 2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-yl metylester (17,7 g, 0,0618 mol, fremstilt fra
S-l,2-0-isopropyl glycerol og p-toluen-sulfonylklorid) i DMF satt dråpevis til løsningen i løpet av en time. Blandingen blir oppvarmet til 60 °C og omrørt ved den temperaturen i to dager. 1 N vandig natriumhydroksyd-løsning (200 ml) blir satt til reaksjonsblanding og løsningen blir ekstrahert tre ganger med toluen (60 ml). Toluenlag samles og blir vasket to ganger med vann (60 ml), tørket og inndampet til tørrhet. Residuet blir krystallisert fra metanol. Utbytte 13,7 g, 76,7 %.
'H NMR (CDC13): 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,9(M,24 (m, 4H), 4,52 (kvintett, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H)
b) Hydroalumineringsomsetning av benzofenonderivater med cinnamaldehvd eller en metvlcinnamat 1 - r4-( 2- N. N- dimetylaminoetoks ytfenyil- 1 -( 4- fluorfenvlV2- fenylbutan- 1. 4- diol Litiumaluminiumhydrid (2,6 g, 0,068 mol) blir tilsatt i tørr tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen-atmosfære. Cinnamaldehyd (13,8 g, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) blir tilsatt ved 24-28 °C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved omgivelses-temperatur i 1 time. [4-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl]-(4-fluorfenyl)- metanon (29,6 g, 0,103 mol) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) blir tilsatt ved 50-55 °C. Reaksjons-blandingen blir omrørt ved 60 °C i 3 timer. Mesteparten av tetrahydrofuran blir inndampet. Toluen (300 ml), 48 % vandig natriumhydroksyd (118 ml) og vann (30 ml) blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 10 min og det vandige laget blir separert mens varm. NaOH behandling blir gjentatt. Toluenlaget blir vasket to ganger med varmt vann. Produktet blir krystallisert fra toluen som en blanding av stereoisomerer (26,4 g, 62 %).
'H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30 og 2,37 (2s, sammen 6H), 2,68 og 2,77 (2t, sammen 2H), 3,31-3,48 (m, 2H) under som signalet av CHCH? av andre diastereoisomer, 3,80 (dd, CHCH9 andre
diastereoisomer), 3,95 og 4,08 (2t, sammen 2H), 6,62 og 6,91 (2d, sammen 2H), 7,03 og 6,72 (2t, sammen 2H), 7,05-7,20 (m, 7H), 7,51 (m, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: l- r4- klorfenvl')- l- r4-( 2- N. N- dimetvlaminoetoksv) fenvn- 2- fenvlbutan 1. 4-diol. blanding av stereoisomerer. <l>H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,10 (m, 2H), 2,27 og 2,33 (2s, sammen 6H), 2,66 og 2,75 (2t, sammen 2H), 3,25-3,50 (m, 2H), 3,62 og 3,84 (t og dd, sammen 1H), 3,93 og 4,04 (2t, sammen 2H), 6,6-7,6 (13H) l- r4-( 2- benzvloksvetoksv') fenvll- l-( 4- fluorfenvl')- 2- fenvlbutan- 1. 4- diol. blanding av stereoisomerer.
'H NMR (CDCI3): 1,92-2,15 (m, 2H), 3,30-3,48 og 3,48-3,66 (2m, sammen 2H), 3,74 og 3,83 (2 dist.t, sammen 2H), 4,02 og 4,15 (2 dist.t, sammen 2H), under to siste si<g>nal<g>rupper CHCH?. 4,58 og 4,63 (2s, sammen 2H), 6,6-7,6
(18H)
1 - r4-( 2- benzyloksvetoksy) fenyl1- 1, 2- bis( 4- klorfenvl) butan- 1, 4- diol, blanding av stereoisomerer.
4-klorkanelsyre-metylester blir anvendt istedenfor cinnamaldehyd.
'H NMR (CDCI3): 1,80-2,15 (m, 2H), 3,2-3,4 og 3,4-3,6 (2m, sammen 2H), 3,75 og 3,82 (21, sammen 2H), 3,95 (dist.t, 1H), 4,00 og 4,14 (21, sammen 2H), 4,59 og 4,63 (2s, sammen 2H), 6,80-7,55 (17 H)
1, 2- bis( 4- klorfenyD- 1 - r4-( 2- dimetvlaminoetoksy) fenyllbutan- 1, 4- diol. blanding av stereoisomerer.
4-klorkanelsyre-metylester blir anvendt istedenfor cinnamaldehyd.
'H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1,85-2,20 (m, 2H), 2,35 og 2,37 (2s, sammen 6H), 2,77 og 2,82 (2t, sammen 2H), 3,20-3,45 (m, sammen 2H), 3,81 og 3,85 (2 dist. t, sammen 1H), 4,10 og 4,21 (21, sammen 2H), 6,9-7,8 (m, 12 H)
1, 1 - bisr4-( tetrahvdropvranvloksy) fenyn- 2- fenvlbutan- 1, 4- diol
'H NMR (CDCI3): 1,5-2,1 (m, 14 H), 3,3-4,1 (m, 7H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 9H), 7,47 (d, 2H) 1 -( 4- klorfenyP- 2- fenyl- 1 - r4-( tetrahydrop vranyloks v) fenyll - butan- 1, 4- diol
'H NMR (CDCI3 ): 1,5-2,1 (m, 8H), 3,2^,0 (m, 5H), 5,27 (m, 1H), 6,79 (d,
2 H), 6,9-7,32 (m, 9H), 7,5 (d, 2H)
l-( 4- klorfenvn)- r4-( 2. 2- dimetvl- n. 31dioksolan- 4- vlmetoksv)- fenvll- 2- fenvlbutan- l, 4- diol
'H NMR (CDCI3 ): 1,37 og 1,40 og 1,42 og 1,46 (4s, sammen 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,2-4,5 (m, 8H), 6,6-7,55 (m, 13H)
1, 2- difenyl- 1 - r3-( tefrahvdropyranyloksy) fenyll - butan- 1, 4- diol blir fremstilt ved å starte fra fenyl-[3-(tetrahydropyranyloksy)fenyl]metanon og cinnamaldehyd. Forbindelsen blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
c) Dehvdratisering av l, l, 2- triarylbutan- 1. 4- diol derivater
4- r4-( 2- dimetylaminoetoksy) fenvll- 4-( 4- fluorfenyl')- 3- fenvlbut- 3- en- l- ol
l-[4-(2-N,N-dimetylaminoetoksy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbutan-1,4-diol (8,46 g, 0,02 mol) blir tilbakeløpskokt i 80 ml eddiksyreanhydrid i 3 timer. Blandingen blir avkjølt til 60 °C og acetylklorid (7,85 g, 0,1 mol) blir tilsatt. Blandingen blir omrørt ved 80-90 °C i 4 timer. Løsningsmidlene blir inndampet. Løsning inne-holdende 5 % av natriumhydroksyd i 80 % vandig metanol blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 2 timer ved RT. Metanol blir inndampet. Vann blir tilsatt og produktet blir ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget blir vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet (9,5 g) er blanding av E- og Z-isomerer av produktet. Isomerene blir separert ved flash kromatografi (elueringsmiddel: toluen:trietylamin9:l).
E- isomer, <*>H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7,18 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z- isomer. 'H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,17 (m, 5H), 7,20 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: 4-( 4- klorfenyD- 4- r4-( 2- dimetylaminoetoksv) fenvll- 3- fenylbut- 3- en- l- ol E- isomer. 'H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,10-7,34 (m, 9H)
4- r4-( 2- benzvloksvetoksv) fenvll- 4-( 4- fluorfenvlV3- fenvlbut- 3- en- l- ol E- isomer. 'H NMR (CDCI3): 2,74 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,74 (dist.t, 2H), 4,01 (dist.t, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 14H) hvor i fra signalet 7,03 (t, 2H) kan identifiseres.
Z- isomer. <*>H NMR (CDCI3): 2,79 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,00-7,45 (m, 14H) hvor i fra signalet 7,20 (d, 2H) kan identifiseres.
4- r4-( 2- benzvloks vetoksv') fenvn- 3. 4- bis( 4- klorfenvl')- but- 3- en- 1 - ol
E- isomer, <!>H NMR (CDCI3): 2,70 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,75 (dist.t, 2H), 4,03 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 13H) 3. 4- bis( 4- klorfenvl')- 4- r4-( 2- hvdroks vetoksv) fenvllbut- 3- en- 1 - ol er produsert som et sideprodukt i dehydratiseringsomsetningen av l-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-1,2-bis(4-klorfenyl)butan-1,4-diol.
E- isomer, <!>H NMR (CDCI3): 2,72 (t, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80-3,96 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 8H)
Z- isomer, <*>H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (d,2H),7,19(d, 2H),
3. 4- bis( 4- klorfenvl)- 4- r4-( 2- dimetvlaminoetoksv) fenyllbut- 3- en- l- ol
E- isomer, 'H NMR (CDCI3): 2,29 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H)
Z- isomer, HCl-salt, <*>H NMR (MeOH-d4):), 2,77 (t, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (d, 2H)
4. 4- bis( 4- hvdroksvfenyl)- 3- fenylbut- 3- en- 1 - ol
beskyttende tetrahydropyranyl (THP) grupper fjernes i dehydratiseringsreaksj onen.
'H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 7H)
4-( 4- klorfenyl)- 4-( 4- hvdroksyfenyl)- 3- fenvlbut- 3- en- 1 - ol beskyttende THP-gruppe blir fjernet i dehydratiseringsreaksjonen.
E- isomer <!>H NMR (CDCI3): 2,65 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z- isomer 'H NMR (CDCI3): 2,79 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 7H)
4-( 4- klorfenvl)- 4- r4-( 2, 3- dihydroksvpropvloksv) fenyll- 3- fenylbut- 3- en- l- ol 2,2-dimetyl-[l,3]dioksolanring er spaltet i reaksjonen.
E- isomer <]>H NMR (CDCI3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 3,87-4,05 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 9H) 3-( 4- hvdroksy- 1. 2- difenvlbut- 1 - envDfenol
beskyttende THP-gruppe blir fjernet i dehydratiseringsreaksjonen.
Z- isomer 'H NMR (CDCI3): 2,73 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,4-7,4 (m, 12H)
d) Omdannelse av hydroksygruppen med 3,3,4-triarylbut-3-en-l-oler til klor Av tionylklorid ( E)-( 2- ( 4- r4- klor- 1 -( 4- fluorfenvn- 2- fenylbut- 1 - envllfenoksv 1 etvl-dimetylamin (Nr, 1)
(E)-4-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol (0,8 g, 2 mmol) blir oppløst i toluen (30 ml) og tionylklorid (0,7 g, 6 mmol) blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt i en time. Toluen blir delvis inndampet. Krystallisert hydrokloridsalt av produktet blir filtrert fra og fellingen blir vasket med toluen. Utbyttet er 0,79 g, 86 %.
<*>H NMR (HC1 salt, MeOH-d4): 2,90 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,49 (dist.t, 2H), 4,21 (dist.t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (t, 2H), 7,12-7,22 (m, 5H), 7,32 (dd, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
( Z)-( 2- ( 4- r4- klor- 1 -( 4- fluorfenvlV2- fenvlbut- 1 - envllfenoks v) etvl-dimetvlamin ( Nr. 2)
'H NMR (HC1 salt, MeOH-d4): 2,93 (t, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 3,61 (dist.t, 2H), 4,39 (dist.t, 2H), 6,73 (t, 2H), 6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,12-7.22 (m, 5H), 7,29 (d, 2H)
( EH2- ( 4- r4- klor- 1 -( 4- klorfenvn- 2- fenvlbut- 1 - envllfenoks v 1 - etvDdimetylamin ( Nr. 3)
'H NMR (CDCI3): 2,30 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H)
( 2- ( 4- r4- klor- 1, 2- bis( 4- klorfenvDbut- 1 - envllfenoks v 1 etvDdimetylamin ( Nr. 4 og 5)
E- isomer ( Nr. 4), HCl- salt. 'H NMR (CDCI3): 2,90 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 4H), 4,38 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7,35 (d, 2H)
Z- isomer ( Nr. 5). HCl- salt. 'H NMR (MeOH-d4)0, 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,41 (t, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H) 4,56-4,65 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)
( E)- 1 - r4-( 2- benzyloksyetoksy) fenvll - 4- klor- 1 -( 4- fluorfenyll- 2- fenvlbut- 1 - en
'H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,74 (dist.t, 2H), 4,01 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H)
( E)- 1 - r4-( 2- benzyloksvetoksy) fenvn- 4- klor- 1, 2- bis( 4- klorfenvl)- but- 1 - en
'H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (distt, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) 7,25-7,4 (m, 7H)
4- klor- l-[ 4-( 2- kloretoksv) fenvll- 1. 2- bis( 4- klorfenvlVbut- l- en ( Nr. 6 og 7)
er fremstilt fra 3,4-bis(4-klorfenyl)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]but-3-en-l-ol.
E- isomer ( Nr. 6). 'H NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H)
Z- isomer ( Nr. 7). 'H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (d, 2H)
Av trifenylfosfin-karbontetraklorid
1 -( 2, 2- dimetyl- r 1. 31dioksolan- 4- ylmetoksy) fenyl- 4- klor- 1 -( 4- klorfenvD- 2- fenvl- but- l- en
Trifenyl fosfin (0,19 g, 0,73 mmol) blir oppløst i acetonitril (4 ml). Karbontetraklorid (0,237 g, 1,3 mmol) og trietylamin (0,043 g, 0,43 mmol) blir satt til løsningen og blandingen blir omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur. 4-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)fenyl-4-(4-klorfenyl)-3-fenyl-but-3-en-l-ol (0,2 g, 0,43 mmol, fremstilt fra 4-(4-klorfenyl)-4-[4-(2,3-dihydroksypropyloksy)fenyl]-3-fenylbut-3-n-1 -ol av beskyttende diolgruppe som acetonid) blir oppløst i acetonitril, satt til reaksjonsblandingen og omrøring blir fortsatt i ytterligere 2 timer. Deretter blir løsningsmidlet avdampet og residuet blir oppløst i 20 ml metanol-vann-løsning (8:2). Løsning blir ekstrahert to ganger med petroleter (20 ml) ved kokepunkt. Petrol-eterfaser samles og vaskes én gang igjen med varm metanol-vann løsning. Utbytte 0,07 g.
E- isomer 'H NMR (CDCI3): 1,37 og 1,41 (2s, sammen 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70-4,14 (m, 4H), 4,39 (kvintett, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,05-7,4 (m, 9H)
e) Fjerning av beskyttelsesgruppene
( E)- 2- f 4- r4- klor- 2- fenvl- 1 -( 4- fluorfenvnbut- 1 - envllfenoksv 1 etanol ( Nr. 8)
(E)-l-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-4-klor-l-(4-fluorfenyl)-2-fenylbut-l-en (400 mg, 0,8 mmol) blir oppløst i toluen. Zn (106 mg, 1,6 mmol) og
acetylklorid (126 mg, 1,6 mmol) blir tilsatt under nitrogenatmosfære. Blandingen blir omrørt ved rom-temperatur i 6 timer. Blandingen blir filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet blir oppløst i 80 % vandig metanol inneholdende 5 % av natrium-hydroksyd. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer og metanol blir inndampet. Noe vann blir tilsatt og produktet blir ekstrahert med etylacetat. Blandingen blir tørket og løsningsmidlet blir avdampet. Produktet blir renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel toluen:metanol 9:1).
'H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H,), 3,41 (t, 2H), 3,87-3,95 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,10-7,31 (m, 7H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse omfattet av oppfinnelsen fremstilt:
( E)- 2- ( 4- r( ZV4- klor- 1. 2- bis( 4- klorfenvl) but- 1 - envllfenoksv) etanol ( Nr. 9)
'H NMR (CDC13): 2,90 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,85^,05 (m, 4H), 6,61 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 4H), 7,35 (d, 2H)
( EV3- ( 4- r( Z)- 4- klor- 1 -( 4- Morfenvl>2- fenvl- but- 1 - envllfenoksv 1 propan-1, 2- diol ( Nr. 10) 1 -(2,2-dimetyl- [ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)fenyl-4-klor-1 -(4-klorfenyl)-2-fenyl-but-l-en (0,5 g, 1,0 mmol) blir oppløst i etanol og 2 N vandig hydrogenklorid (5 ml) blir satt til løsningen. Blandingen blir oppvarmet til 40 °C og omrøring blir fortsatt for en time. Deretter blir etanol inndampet og produktet blir ekstrahert i toluen, som blir vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Utbytte 0,45 g.
'H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,60-4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 9H)
Eksempel 2
a) O-alkylering av 4-(l,2-diaryl-4-hydroksybut-l-enyl)fenol derivater
4, 4- bisr4-( 2- benzvloksyetoksv) fenvll- 3- fenvl but- 3- en- l- ol er fremstilt fra 4,4-bis(4-hydroksyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol (eksempel lc) og benzyl 2-brometyleter av PTC reaksjonen i henhold til metoden beskrevet i eksempel la.
'H NMR (CDCI3): 2,78 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,74, 3,84, 4,02 og 4,17 (4 dist.t, sammen 8H), 4,59 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7,40 (m, 17H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: ( E)- 4- r4-( 2- benzvlok:svetoksv) fenvll- 4-( 4- klorfenvl)- 3- fenvl- but- 3- en- l- ol
'H NMR (CDCI3): 2,74 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98^4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H)
( Z)- 4- r3-( 2- benzyloksyetoksy) fenvll- 3, 4- difenvl- but- 3- en- l- ol
'H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H)
( ZV4- r4-( 2- metvlsulfanvletoksv') fenvn- 3. 4- difenvl- but- 3- en- l- ol Forbindelsen blir fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel la ved å starte fra 4-(4-hydroksyfenyl)-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol (fremstilling beskrevet i US patent nr. 4,996,225) og 2-kloretylmetylsulfid.
'H NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H)
( Z)- 4- r4-( 3- benzyloksypropoksv) fenvll- 3, 4- difenyl- but- 3- en- l- ol er fremstilt ved samme fremgangsmåte ved anvendelse av benzyl 3-brompropyleter som et reagens.
'H NMR (CDCI3): 2,00 (kint., 2H), 2,75 (t, 2H), 3,59 (2x t, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H)
( E)- 4-( 4- klorfenvl')- 3- fenvl- 4-( 4-( 2- r2-( tetrahvdropvranvloksv) etoksvl-etoks v 1 fenvl) but- 3- en- 1 - ol
NaH (0,09 g, 2,69 mmol) blir blandet med dimetylformamid (DMF) (30 ml). (E)-4-(4-Klorfenyl)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol blir oppløst i løsningen og blandingen blir oppvarmet til 60 °C og omrørt i halv en time.
2-[(2-(Tetrahydro-pyranyloksy)etoksy]etylklorid (0,83 g, 4,03 mmol) oppløst i DMF (5 ml) blir satt til løsningen og oppvarmning blir fortsatt i 3 timer. Mettet vandig ammoniumklorid-løsning (30 ml) og toluen (30 ml) blir satt til
den avkjølte reaksjonsblandingen og omrøring blir fortsatt i 10 minutter. Lag blir separert og vandig lag blir ekstrahert med toluen (30 ml). Toluenfaser samles og vaskes med 2 N vandig natrium-hydroksyd og tre ganger med vann. Organisk fase blir tørket og inndampet til tørrhet. Utbytte 1,4 g, 99 %.
'H NMR (CDCI3): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,4-3,94 (m, 10H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 9H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
( Z)- 3, 4- difenvl- 4-( 4-( 2-[( 2-( tetrahvdropvranvloksy) etoksvletoksv) fenvl)-but- 3- en- l- ol
er fremstilt ved samme fremgangsmåte som tidligere forbindelse ved å starte fra 4-(4-hydroksyfenyl)-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol (fremstilling beskrevet i US patent nr. 4,996,225) og 2-[2-(tetrahydropyranyloksy)etoksy]etylklorid
'H NMR (CDCI3): 1,40-1,91 (m, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,4-4,0 (m, 12H), 4,61 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
4-( 4- fluorfenvl)- 3- fenvl- 4-( 4-{ 2- r2-( tetrahvdropvranvloksv) etoksvl-etoks v) fenvl) but- 3- en- 1 - ol
E- isomer lR NMR (CDCI3): 1,38-1,90 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,32-4,03 (m, 10H), 4,00 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
Z- isomer 'H NMR (CDCI3): 1,40-1,90 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,43-4,03 (m, 10H), 4,15 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,69 (t, 2H), 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,19 (d, 2H)
( ZV4-[ 4-( 2, 2- dimetvl-[ l, 31- dioksolan- 4- vlmetoksv¥envll- 3. 4- difenvlbut- 3- en- l-Ql
'H NMR (CDCI3): 1,37 og 1,41 (2s, sammen 6H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H), 4,39 (kvintett, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
( 4- f 1 -( 4- klorfenyl)- 4- hydroksy- 2- fenylbut- 1 - envllfenoksv) eddiksyre etylester er fremstilt fra 4-(4-klorfenyl)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-fenylbut-3-en-l-ol (eksempel lc.) og etylbromacetat i henhold til metoden beskrevet i eksempel la ved anvendelse av NaH som en base.
E- isomer <*>H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z- isomer <*>H NMR (CDCI3): 1,31 (t, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H) b) Omdannelse av hydroksylgruppen til klor
1. 1 - bis[ 4-( 2- benzvloksyetoksy) fenyn- 4- klor- 2- fenvl- but- l- en
Omdannelse av hydroksygruppen til klor blir utført ved anvendelse av tionylklorid som et reagens i henhold til metoden beskrevet i eksempel ld.
'H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,73 og 3,83 (2 dist.t., sammen 4H), 4,00 og 4,16 (2 dist.t., sammen 4H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 17H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: ( E)- 1 - r4-( 2- benzyloksvetoksy) fenvll- 4- klor- 1 -( 4- klorfenyl)- 2- fenyl- but- 1 - en
'H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98^,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H)
( ZV4- klor- l- r4-( 2- metvlsulfanvletoksv) fenvn- 1. 2- difenvl- but- l- en ( Nr. 11)
'H NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,45 (m, 10H)
( Z)- 1 - r3-( 2- benzvloksyetoksy) fenyll - 4- klor- 1, 2- difenvl- but- 1 - en
'H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,47-7,40 (m, 19H)
( Z )- 1 - r4-( 3- benzyloksypropoksy) f enyll - 4- klor- 1, 2- difenyl- but- 1 - en NMR (CDCI3): 2,0 (kvintett, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 15H)
{ 4- T4- klor- 1 -( 4- klorfenyl)- 2- fenvlbut- 1 - envllfenoksv) eddiksyreetylester og tilsvarende syre ( Nr. 12 og 13)
E- isomer. etvlester <*>H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H) Esteren blir hydrolysert til tilsvarende syre i 80 % vandig metanol inneholdende 5 % av natriumhydroksyd.
E- isomer. syre ( Nr. 12) 'H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H)
Z- isomer. etvlester 'H NMR (CDCI3): 1,31 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H)
Z- isomer. syre ( Nr. 13) *H NMR (CDCI3): 2,95 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 7H)
( Z )- 1. 2- difenvl- 4- klor- 4-( 4- ( 2- r2-( tetrahvdropvranvloks vletoks vi -
etoks v 1 fenyP- but- 1 - en
Omdannelse av hydroksygruppe til klor blir utført ved anvendelse av PI13P og CCI4 som reagenser i henhold til metoden beskrevet i eksempel ld.
'H NMR (CDCI3): 1,30-1,90 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,4^1,0 (m, 10H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,05-7,35 (m, 10H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: ( Z)- 4- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvl- but- 1 - envl) fenoksvmetvll- 2. 2- dimetvl-ri. 31dioksolan
'H NMR (CDCI3): 1,37 og 1,41 (2s, sammen 6H), 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,7^,1 (m, 4H), 4,39 (kvintett, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H)
( EV 1 -( 4- 12- r( 2- kloretoks vi etoks v 1 fenvl)- 4- klor- 1 -( 4- klorfenvl)- 2- fenvl- but-1- en ( Nr. 14)
tetrahydropyranyloksygruppe blir også omdannet til klor i reaksjonen. 'H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,65 (dist. t, 2H), 3,8-3,85 (m, 4H), 4,0-4,06 (m, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H)
( E)- 1 -( 4- ( 2- r( 2- kloretoksvletoksv) fenvl)- 4- klor- 1 -( 4- fluorfenvl)- 2- fenvl- but-1- en ( Nr. 15)
tetrahydropyranyloksygruppe blir også omdannet til klor i reaksjonen.
'H NMR (CDCI3): 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,62 (dist. t, 2H), 3,74-3,85 (m, 4H), 4,01 (dist.t, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 7,09-7,22 (m, 5H), 7,27 (dd, 2H)
c) Fjerning av beskyttelsesgruppene 2-( 4- { 4- klor- 1 - r4-( 2- hvdroksvetoksv) fenyl1- 2- fenvl- but- 1 - cnvl) - f enoks v)- 1 - etanol ( Nr. 16)
Benzylgruppene fjernes ved anvendelse av Zn og AcCl som reagenser i henhold til metoden beskrevet i eksempel le.
<*>H NMR (CDC13): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80-4,20 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,26 (m, 7H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser omfattet i oppfinnelsen fremstilt: ( E)- 2- 14- r4- klor- 2- fenvl- 1 -( 4- klorfenvDbut- 1 - envllfenoksv} etanol ( Nr. 17) lE NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H)
( Z)- 2- r3-( 4- klor- 1. 2- difenvl- but- l- envl) fenoksvletanol ( Nr. 18)
<!>H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,40-7,40 (m, 14 H)
( Z)- 2-( 2- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvlbut- l- envl) fenoksvletoksv) etanol ( Nr. 19)
tetrahydropyranyleter er spaltet med H<+>/EtOH ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel le.
<*>H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,61, 3,68, 3,77 (3 dist.t, 6H), 4,00 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse omfattet i oppfinnelsen fremstilt:
( Z)- 3- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvl- but- l- envl) fenoksv1propan- 1. 2- diol ( Nr. 20)
'H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58^,10 (m, 5H), 6,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H)
Eksempel 3
a)(Z)-4-[4-(2-Irmdazol4-yl-etoksy)fenyl]-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol (Z)-4- [4-(2-brometoksy)fenyl] -3,4-difenylbut-3-en-1 -ol (fremstilling
beskrevet i US patent nr. 4,996,225) (4,97 g, 0,0117 mol) blir oppløst i metyletylketon (50 ml) og kaliumkarbonat (4,8 g, 0,035 mol) og imidazolnatriumsalt (2,11 g, 0,0234 mol) blir satt til løsningen. Blanding blir omrørt og tilbakeløpskokt i fem timer. Deretter blir løsningen filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i etylacetat, vasket med 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning og med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet blir omkrystallisert fra blandingen av toluen og acetonitril.
'H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,59 (dist. t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,23 (dist. t, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 10H), 7,51 (s, 1H)
( Z)- 4- r4-( 2- metvlaminoetoksv) fenvn- 3, 4- difenylbut- 3- en- l- ol (Z)-4-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-3,4-difenylbut-3-en-l-ol (fremstilt som (Z)-4- [4-(2-brometoksy)fenyl] -3,4-difenylbut-3-en-1 -og lignende, fremstilling som er beskrevet i US patent nr. 4,996,225)(2,0 g, 0,0052 mol) og metylamin i 40 % vandig løsning (5 ml, 0,065 mol) blir blandet med dimetylformamid (8 ml). Blanding blir opp-varmet i et forseglet rør ved 60 °C i 8 timer. Til blandingen blir det tilsatt 60 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat fase blir vasket med vandig 2 N
hydrogenkloridløsning. Vannfasen blir gjort alkalisk med 2 N natrium-hydroksyd-løsning og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat fasen blir vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Utbytte 1,5 g-
'H NMR (CDCI3): 2,39 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
b) (Z)-4-(4- {2-[(2-benzyloksyetyl)metylamino]etoksy}fenyl)-3,4-difenyl-but-3-en-l-ol
Fremstilt ved anvendelse av samme PTC fremgangsmåte som i eksempel la ved anvendelse av benzyl 2-brometyleter som et reagens.
'H NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,75, 2,79 (3 t, 6H), 3,56 (t, 2H),
3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 10H)
c) (Z)-l-{2-[4-(4-klor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoksy]etyl}-lH-imidazol (Nr. 21)
er fremstilt i henhold til eksempel ld ved anvendelse av trifenylfosfin og karbon-tetraklorid som reagenser. Rensning av produkt blir utført ved avdampning av acetonitril og oppløsning av residuet til sur metanol-vann (8:2) løsning og ekstra-hering av trifenylfosfin med toluen (tre ganger, ved romtemperatur). Metanol-vann-løsning ble gjort alkalisk og produktet ble ekstrahert med toluen. Toluenfasen ble vasket to ganger med vann og inndampet til tørrhet. Produktet ble krystallisert fra etylacetat som HCl-salt. Utbytte 46 %.
'H NMR (HCl-salt, MeOH-d4): 2,89 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H), 7,54 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,98 (s, 1H)
( Z)-( 2- benzvloksvetvlV ( 2- r4-( 4- klor- 1, 2- difenvl- but- 1 - envDfenoks v-etyllmetvl- amin
er fremstilt i henhold til eksempel ld ved anvendelse av tionylklorid som et reagens.
'H NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 2,70, 2,79 (2 t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H)
d)(Z)-2-({2-[-4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenoksy]etyl}-metylamino)etanol (Nr. 22)
er fremstilt ved samme fremgangsmåte som le ved anvendelse av Zn og acetyl-klorid som reagenser.
'H NMR (CDCI3): 2,32 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 10H)
Eksempel 4
a) 2-(4-klorfenyl)-1 -(4-metoksyfenyl)etanon
Anisole (13,9 g, 0,13 mol) blir satt til en omrørt løsning av 4-klorfenyleddiksyre (20,0 g, 0,12 mol) i trifluoreddiksyreanhydrid (16,5 ml, 0,12 mol). Blandingen blir omrørt i romtemperatur i 24 timer. Isvann blir tilsatt og krystallisert produkt blir oppsamlet på en sinter og vasket med vann. Produktet blir omkrystallisert fra etanol. Utbyttet er 20,4 g, 67 %.
'H NMR (CDCI3): 3,86 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
2-( 4- fluorfenyl)- 1 -( 4- metoksyfenvl) etanon
'H NMR (CDCI3): 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,99 (d, 2H)
1 -( 4- metoksyfenvl)- 2- fenyl- etanon
'H NMR (CDCI3): 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,99 (d, 2H)
b) 2-(4-klorfenyl)- l-(4-hydroksyfenyl)etanon
Aluminiumklorid (29,8 g, 0,223 mol) blir tilsatt i små porsjoner til en omrørt
løsning av 2-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksyfenyl)etanon (19,4 g, 0,074 mol) i toluen (300 ml). Blandingen blir oppvarmet til 60 °C og omrøring blir fortsatt i 2 timer. Fortynnet saltsyre blir satt til den avkjølte blandingen. Etylacetat blir tilsatt for å oppløse produktet. Lag blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser blir tørket og løsningsmidlene blir inndampet. Produktet blir omkrystallisert fra toluen. Utbyttet er 17 g, 93 %.
'H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,19 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
2-( 4- fluorfenyl)- 1 -( 4- hvdroksyfenyl) etanon
'H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H)
l-( 4- hvdroksyfenyl)- 2- fenyl etanon
'H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) 7,90 (d, 2H)
c) O-alkylering av 4-hydroksydesoksybenzoinderivater I PTC-betingelser 2-( 4- klorfenvl')- l-[ 4-( 2- dimetylaminoetoksv) fenvlletanon 10 % Vandig natriumhydroksyd blir satt til blandingen inneholdende 2-(4-klorfenyl)-l-(4-hydroksyfenyl)etanon (6,0 g, 0,024 mol), TBABr (0,9 g) i toluen (60 ml) ved 60 °C. Blandingen blir omrørt i 30 min. N,N-dimetylaminoetylklorid hydroklorid (3,6 g, 0,025 mol) blir tilsatt og omrøring blir fortsatt ved 70-75 °C i 3 timer. Lag blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med toluen. De samlede toluenfaser blir inndampet, hvilket gir produktet (1,85 g, 24 %).
'H NMR (CDC13): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse fremstilt:
1 - r4-( 2- dimetylaminoetoksy) fenyll - 2-( 4- fluorfenyl) etanon
'H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,98 (d, 2H)
Med K2CO3 i 2-butanon
1 - r4-( 2- benzyloksyetoksv) fenvn- 2- fenyl etanon l-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyletanon (17 g, 0,08 mol) blir oppløst i 2-butanon (200 ml) og kaliumkarbonat (33,1 g, 0,24 mol) og 2-benzyloksyetylbromid (25,8 g, 0,12 mol) blir satt til løsningen. Blanding blir omrørt og tilbakeløpskokt i tre timer. Der-etter blir løsningen filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i toluen, vasket med 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning og med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Produktet blir krystallisert fra etanol. Utbytte 23,2 g, 84 %.
'H NMR (CDCI3): 3,80-3,86 (m, 2H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
1- [ 4-( 2- benzyloksyetoksv) fenyll- 2-( 4- klorfenyl) etanon
'H NMR (CDCI3): 3,84 (dist.t., 2H), 4,20 (dist.t., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,96 (d, 2H)
2- ( 3- metoksyfenyP- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yletoksy) fenyll etanon 1 -(4-hydroksyfenyl)-2-(3-metoksyfenyl)etanon og 1 -(2-kloretyl)piperidin hydroklorid blir anvendt som utgangsmaterialer.
<*>H NMR (CDCI3): 1,37-1,52 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 4H), 2,50 (br.t, 4H), 2.78 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2-( 2- metoksvfenyl)- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yletoksy) fenvlletanon l-(4-hydroksyfenyl)-2-(2-metoksyfenyl)etanon og l-(2-kloretyl)piperidin hydroklorid blir anvendt som utgangsmaterialer.
'H NMR (CDCI3): 1,40-1,53 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2,51 (br.t, 4H), 2.79 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,84-7,00 (m, sammen 4H) under som 6,92 (d, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 8,00 (d, 2H)
d) C-alkylering av desoksybenzoinderivater
4- benzyloks v- 2-( 4- klorfenyl)- 1 - r4-( 2- dimetylaminoetoksv) fenyllbutan- 1 - on
Blandingen inneholdende 2-(4-klorfenyl)-l-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl]-etanon (6,3 g, 0,020 mol) og TBABr (0,5 g) i toluen (70 ml) blir oppvarmet til 70 °C og 48 % vandig natriumhydroksyd (70 ml) blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i 30 min. og (2-brometoksymetyl)benzen (5,5 g, 0,025 mol) blir tilsatt dråpevis ved 85-90 °C. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 95-
100 °C i 3 timer. Lag blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med toluen. De samlede organiske faser blir vasket med vann og løsningsmidlet blir avdampet. Det gjenværende produkt (9,0 g) blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
<!>H NMR (CDCI3): 1,93-2,15 og 2,38-2,58 (2m, sammen 2H), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15-7,40 (m, 9H), 7,92 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
4- benzyloksy- 1 - r4-( 2- dimetvlaminoetoksy') fenvll- 2-( 4- fluorfenvl) butan- 1 - on lU NMR (CDCI3): 1,95-2,15 og 2,40-2,60 (2m, sammen 2H), 2,31 (s, 6H), 2,71 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,93 (d, 2H)
4- benzyloksy- 2-( 4- klorfenvD- 1 -( 4- metoksvfenvDbutan- 1 - on
'H NMR (CDCI3): 1,95-2,15 og 2,35-2,55 (2m, sammen 2H), 3,30-3,55 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 9H), 7,93 (d, 2H)
1 - r4-( 2- benzyloks vetoksy^ fenyll - 2- fenyl- 4-( tetrahvdropyranyloks v~) butan- 1 - on
'H NMR (CDCI3 ): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-4,05 (m, 6H), 4,1—4,2 (m, 2H), 4,45^1,5 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
1 - [ 4-( 2- benzvloks vetoks v) fenvll - 2-( 4- klorfenvl)- 4-( tetrahvdro-pyranvloksylbutan- 1 - on
'H NMR (CDCI3 ): 1,30-1,90 (m, 6H), 1,95-2,15 og 2,38-2,58 (2m, sammen 2H), 3,20-4,05 (m, 6H), 4,16 (dist.t., 2H), 4,75^1,85 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,13-7,40 (m, 9H), 7,94 (d, 2H)
1, 2- bisfenyl- 4-( tetTahydropyranyloksy) butan- 1 - on
'H NMR (CDCI3 ): 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,45-4,5 (m, 1H), 4,85 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 8,00 (d, 2H)
2-( 3- metoksyfenyD- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vletoksv) fenvll- 4-( tetrahydrop yranvloks v)- butan- 1 - on
'H NMR (CDCI3 ): 1,40-1,90 (m, 13H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,48 (br.t, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,90 (m, 4H) under som 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,96 (d, 2H)
2-( 2- metoksyfenvl)- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vletoksv) fenvl1- 4-( tetrahvdro-p vranvloksy) butan- 1 - on
'H NMR (CDCI3 ): 1,30-1,90 (m, 13H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,20-4,00 (m, 4H) under som 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,73-6,90 (m, 4H) 7,14-7,30 (m, 2H), 7,97 (d, 2H)
e) Grignard omsetning med desoksybenzoinderivater
4- benzyloksy- 2-( 4- klorfenvl)- 1 - [ 4-( 2- dimetvlaminoetoks v)-fenyll- 1 - fenvlbutan- 1 - ol
4-benzyloksy-2-(4-klorfenyl)-1 - [4-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl]butan-1 -on (9,4 g, 0,021 mol) blir satt til Grignard reagens fremstilt fra brombenzen (13,lg, 0,083mol) og Mg spon (2,0 g, 0,083 mol) i tørr tetrahydrofuran. Blandingen blir tilbakeløps-kokt i 3 timer. Mettet ammoniumklorid-løsning blir satt til den avkjølte reaksjons-blandingen, THF lag blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med toluen. De samlede organiske faser blir vasket med vann og løsningsmidlene blir inn-dampet. Det gjenværende produkt (10,7 g) blir anvendt i neste reaksjons trinn uten ytterligere rensning.
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: 4- benzvloksv- l-[ 4-( 2- dimetvlaminoetoksv) fenvll- 2-(' 4- fluorfenyl)- 1 - fenylbutan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning
4- benzvloksv- 2-( 4- klorfenvD- l- r4-( 2-dimetvlaminoetoks v) fenyl1 - 1 -( 4- metoks v- fenyPbutan- 1 - ol blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning
1- ( 3- benzvloksyfenyl)- l-[ 4-( 2- benzvloksyetoksy) fenvn- 2- fenvl- 4-( tetrahvdropyranyloks v) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
1 - r4-( Benzvloksvetoksv) fenyll - 2-( 4- klorfenyl)- 1 -( 4- metoksyfenvl)- 4-( tetrahydropyranvloks v) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
2- ( 3- metoksyfenyl)- 1 - fenyl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yletoks v) fenyll - 4-( tetrahydrop yranvloksy) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
2-( 2- metoksyfenyl)- 1 - fenvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yletoksy) fenyll- 4-( tetra-hydropyranvloksv) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
1 - [ 3-( 2- dimetvlaminoetoksv) f enyll - 1, 2- dif envl- 4-( tetrahydro-pyranvloks v) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
l- f4-( 2- benzyloksyetylsulfanvl) fenvl1- l, 2- dife^ pyranyloksv) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
1 - | 4-( 2- dimetvlaminoetvlsulf anyDf enyll - 1, 2- difenyl- 4-( tetrahydro-pyranyloks v) butan- 1 - ol
blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning
f) Dehydratisering av triarylbutandiolderivater
( 2-( 4-[ 4- benzvloksv- 2-( 4- klorfenvl')- l- fenvlbut- l- envll-fenoksy) etvDdimetvlamin
4-benzyloksy-2-(4-klorfenyl)-l-[4-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl]-l-fenylbutan-l-ol (10,7 g) blir oppløst i metanol (70 ml) og konsentrert saltsyre blir satt til for å gjøre løsningen sur. Blandingen blir omrørt i 4,5 timer ved romtemperatur og deretter ved 50 °C i 1 time. Løsningsmidlet blir avdampet og produktet blir renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel toluemtrietylamin 24:1). Utbyttet er 5,6 g som er en blanding av E- og Z-isomerer (1:2).
'H NMR (blanding av Z- og E-isomerer, CDCI3): 2,28 og 2,34 (2s, 6H), 2,64 og 2,73 (2t, 2H), 2,78 og 2,83 (2t, 2H), 3,40 og 3,42 (2t, 2H), 3,93 og 4,07 (2t, 2H), 4,36 og 4,38 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H) hvor i fra kan identifiseres 6,58 og 6,75 (2d, 4H).
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: ( 2- ( 4- r4- benzvloksy- 2-( 4- fluorfenvl)- 1 - fenylbut- 1 - enyll f enoks v 1 - etvDdimetvlamin
'H NMR (blanding av Z- og E-isomerer, CDCI3): 2,28 og 2,34 (2s, 6H), 2,65 og 2,74 (2t, 2H), 2,78 og 2,83 (2t, 2H), 3,41 og 3,43 (2t, 2H), 3,93 og 4,07
(2t, 2H), 4,37 og 4,39, (2s, 2H), 6,50-7,40 (m, 18 H) hvor i fra kan identifiseres 6,58 og 6,75 (2d, 4H).
( 2- i 4- r4- benzyloksy- 2-( 4- klorfenvl)- 1 -( 4- metoksyfenyl) but- 1 - envllfenoksv 1 - etvlVdimetylamin
'H NMR (blanding av Z- og E-isomerer, CDCI3): 2,30 og 2,35 (2s, 6H), 2,67 og 2,76 (2t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,69 og 3,81 (2s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,56 og 6,86 (2d, 2H), 6,58 og 6,85 (2d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 11H)
4- r4-( 2- benzyloksvetoksv) fenvn- 3-( 4- klorfenyl)- 4-( 4- metoksvfenyl) but- 3- en-l- ol
er fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel lc. Z- og E-isomerer blir separert ved flash kromatografi, elueringsmiddel toluemmetanol 99:1.
Z- isomer 'H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,57 (br.t, 2H), 3,75 (dist.t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
E- isomer 'H NMR (CDCI3): 2,76 (t, 2H), 3,58 (br.t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (dist.t, 2H), 4,17 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt.
3-( 3- metoksvfenyl)- 4- fenvl- 4- r4-( 2- piperidin- 1 - vletoks v) fenyllbut- 3- en- 1 - ol
Z- isomer: 'H NMR (CDCI3): 1,33-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,45 (bromtemperarur, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (t, 2H,), 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H ), 3,96 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,63-6,77 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E- isomer: 'H NMR (CDCI3): 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,51 (bromtemperatur, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,6-7,25 (m, 13H)
3-( 2- metoksvfenvl)- 4- fenvl- 4- r4-( 2- piperidin- 1 - yletoksylfenyllbut- 3- en- 1 - ol
Z- isomer: <!>H NMR (CDCI3): 1,33-1,48 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 4H), 2,43 (bromtemperatur, 4H), 2,20-2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43-3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 2H) under som 6,82 (d, 2H), 7,05-7,43 (m, 7H)
E- isomer: 'H NMR (CDCI3): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,52-1,70 (m, 4H), 2,51 (bromtemperatur, 4H), 2,38-2,58 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,6-7,35 (m, 13H)
( E)- 4-( 3- benzyloksyfenyD- 4- r4-( 2- benzvloksvetoksy) fenyn- 3- fenyl- but- 3- en-l- ol
'H NMR (CDCI3 ): 2,73 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7-3,76 (m, 2H), 4,0-4,03 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 17H)
( Z)- 4-[ 4-( 2- benzvloksyetvlsulfanvl') fenvn- 3. 4- difenyl- but- 3- en- l- ol
'H NMR (CDCI3): 2,75 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,47 (s, 2H),
6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 15H)
( Z)- 4- r4-( 2- dimetvlaminoetvlsulfanvl') fenvll- 3. 4- difenvl- but- 3- en- l- ol MS: EI, m/e 403 (M<+>, 1 %), 332 (1 %), 72 (12 %), 58 (100 %)
g) Fjerning av beskyttende benzylgruppe
3- ( 4- klorfenvl)- 4- r4-( 2- dimetvlaminoetoksv) fenyll- 4- fenylbut- 3- en- 1 - ol
(2- {4-[4-benzyloksy-2-(4-klorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoksy} etyl)di-metylamin (1,1 g, 2,1 mmol) blir oppløst i toluen, Zn pulver (0,4 g, 6,1 mmol) og acetylklorid (0,6 g, 7,6 mmol) blir tilsatt og blandingen blir omrørt ved 40 °C i 3 timer. Ytterligere Zn (0,5 g) og acetylklorid (0,6 g) blir tilsatt og omrøringen blir fortsatt i ytterligere 5 timer. Etylacetat blir tilsatt og fellingen blir filtrert fra. Løsningsmidlene blir inndampet og residuet blir oppløst i metanol. Acetatester av produktet blir hydrolysert av og dette gjør blandingen alkalisk med 48 % vandig natriumhydroksyd og omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Metanol blir inndampet, residuet blir oppløst i toluen og vasket med vann. Toluen blir inndampet og isomerene av produktet blir separert ved flash kromatografi. Utbyttet av Z-isomer er 0,25 g og av E-isomer 0,15 g.
Z- isomer: <*>H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E- isomer: 'H NMR (CDCI3): 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,80-7,30 (m, 13H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt:
4- r4-( 2- dimetvlaminoetoksv) fenvll- 3-( 4- fluorfenyl)- 4- fenylbut- 3- en- l- ol
Z- isomer: 'H NMR (CDCI3): 2,27 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H), 7,00-7,40 (m, 7H) E- isomer: <*>H NMR (E-isomer, CDCI3): 2,35 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,75-7,40 (m, 13H)
3-( 4- klorfenvl)- 4- r4-( 2- dimetylaminoetoksv) fenvll- 4-( 4- metoksyfenvl') but- 3-en- l- ol
Z- isomer: <!>H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E- isomer: <*>H NMR (CDCI3): 2,33 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (d, 2H)
h) Omdannelse av hydroksylgruppen til klor
( ZU2- ( 4- r4- klor- 2-( 4- klorfenvl> 1 - fenvlbut- 1 - envllfenoksv letvl)-dimetylamin ( Nr. 23)
(Z)-3-(4-klorfenyl)-4- [4-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl] -4-fenylbut-3-en-1 -ol (0,22 g, 0,5 mmol) blir oppløst i toluen. Tionylklorid (0,2 g, 1,7 mmol) blir tilsatt og blandingen blir tilbakeløpskokt i 45 min. Toluen blir delvis inndampet og utfelt hydrokloridsalt av produktet blir filtrert. Utbyttet er 0,2 g-<*>H NMR (HC1 salt, CDCI3): 2,88 og 2,90 (s, sammen 6H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: ( E)-( 2- ( 4- r4- klor- 2-( 4- klorfenvP- 1 - fenvlbut- 1 - envllfenoksv) etvl)-dimetvlamin ( Nr. 24)
lU NMR (HC1 salt, CDCI3): 2,35-3,02 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 3,35-3,55 (m, 4H), 4,46^,60 (m, 2H), 6,75-7,30 (m, 13H)
( Z)-( 2- ( 4- r4- klor- 2-( 4- fluorfenvl)- 1- fenvlbut- 1 - envllfenoksv} - etvDdimetvlamin ( Nr. 25)
'H NMR (HC1 salt, CDCI3): 2,88 (s, 6H), 2,94 (t, 2H,), 3,41 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,91 (t, 2H), 7,10 (dd, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
2- ( 4- r4- klor- 2-( 4- klorfenvD- 1 -( 4- metoksvfenvDbut- 1 - envllfenoksv I - etvDdimetvl- amin ( Nr. 26 og 27)
Z- isomer ( Nr. 26) : 'H NMR (HC1 salt, CDCI3 + MeOH-d4): 2,89 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
E- isomer ( Nr. 27) : 'H NMR (HC1 salt, CDCI3 + MeOH-d4): 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,41 (t, H), 3,54 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H)
1 -( 2- { 4-[ 4- klor- 2-( 3- metoksvfenyD- 1- fenylbut- 1 - enyllfenoks v) etvDpiperidin ( Nr. 28 og 29)
Z- isomer ( Nr. 28) : <*>H NMR (HC1 salt, MeOH-d4): 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47-3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (dist.t., 2H), 6,70-6,85 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E- isomer ( Nr. 29V. <*>H NMR (HC1 salt, MeOH-d4): 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,44 (dist.t., 2H, 6,65-6,83 (m, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 6H), 7,31 (d, 2H)
1 -( 2- ( 4- r4- klor- 2-( 2- metoksvfenyl)- 1 - fenylbut- 1 - envllfenoksv) etyPpiperidin ( Nr. 30 og 31)
Z- isomer ( Nr. 30) : 'H NMR (HC1 salt, MeOH-d4): 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (dist.t., 2H), 6,65-6,79 (m, 3H), 6,88-7,00 (m, 4H), 7,20 (dt, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H)
E- isomer ( Nr. 31) : 'H NMR (HC1 salt, MeOH-d4): 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,13 (dt, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,45 (dist.t., 2H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-7,30 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,32 (d, 2H)
( Z)- 1 - r4-( 2- benzyloksyetvlsulfanvDfenyll- 1, 2- difenyl- 4- klor- but- 1 - en
'H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 15H)
( Z)- 1 - r4-( 2- dimetvlaminoetvlsulfanvDfenyll - 1, 2- difenyl- 4- klor- but- 1 - en ( Nr. 32}
'H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 6H), 2,46 (dist. t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,41 (dist. t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00-7,40 (m, 10H)
1 - [ 4-( 2- benzyloksyetoksy) fenyll - 4- klor- 2-( 4- klorfenyl)- 1 -( 4- metoksyfenyl) but- l- en
Z- isomer, 'H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (dist.t, 2H), 4,04 (dist.t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
E- isomer 'H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (dist.t, 2H), 4,18 (dist.t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H)
( EV l-( 3- benzvloksyfenylV1 - r4-( 2- benzyloksyetoksy) fenvl1- 4- klor-3- fenvl- but- l- en
Forbindelsen blir fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksemplene ld ved anvendelse av PI13P og CCI4 som reagenser.
'H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85-7,50 (m, 19H)
( ZV12-[ 3-( 4- klor- 1. 2- difenvlbut- 1 - envDfenoksvletvl) dimetvlamin ( Nr. 33) l-[3-(2-dimetylaminoetoksy)fenyl]-l,2-difenyl-4-(tetrahydropyranyloksy)-butan-l-ol (0,93 g, 1,9 mmol) blir oppløst i toluen (10 ml). Trietylamin (1,9 mmol) blir satt til løsningen og blandingen blir avkjølt til -10 °C.
Tionylklorid (5,8 mmol) blir satt til blandingen ved -10 - ±0 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0-5 °C, oppvarmet opptil 80 °C og omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Løsningsmiddel ble inndampet, residuet ble oppløst til toluen, vasket med 2 N NaOH og med vann. Z-isomer av produktet ble krystallisert fra etylacetat som HC1 salt. Utbytte 0,15 g
'H NMR (HC1 salt, CDCI3): 2,79 (s, 6H), 2,94 (t, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,12^1,20 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,51-6,62 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H)
i) Fjerning av beskyttelsesgruppene
( EV 3- ( 4- klor- 1 - r4-( 2- hvdroksvetoks v) fenvll- 2- fenvl- but- 1 - enyl) - fenol ( Nr. 34)
(E)-4-(3-benzyloksyfenyl)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-4-klor-3-fenyl-but-l-en (1,95 g, 3,39 mmol) blir hydrogenen i etanol-etylacetat
(5 ml:20 ml) inneholdende trietylamin (3,4 mmol) og 10 % palladium på karbon (0,195 g) som en katalysator. Katalysatoren blir filtrert fra og løsningsmidlet blir avdampet. Produktet blir renset med flash kromatografi og krystallisert fra toluen-metanol (9:1). Utbytte 0,23 g.
'H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,8^1,0 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,75-6,82 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 7H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse omfattet av oppfinnelsen fremstilt:
( Z)- 3- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvlbut- 1 - envDfenoksvlpropan- 1 - ol ( Nr. 35)
'H NMR (CDCI3): 1,96 (kint., 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,11-7,40 (m, 10H)
( Z)- 2- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvl- but- l- envl)- fenvlsulfanvlletanol ( Nr. 36) er fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 2 g.
'H NMR (CDCI3): 2,93 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse omfattet av oppfinnelsen fremstilt.
( Z)- 2- ( 4- f 4- klor- 2-( 4- klorfenvl)- 1 -( 4- metoks vfenvDbut- 1 - envllfenoksv) etanol ( Nr. 37)
'H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 6,59 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,19 (d, 2H)
Eksempel 5
a) 1 - [4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-(2-klorfenyl)etanon
1- [4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-(2-klorfenyl)etanon blir fremstilt i henhold til
metoden beskrevet i eksempel 4a ved anvendelse av 2-kloretoksybenzen og 2- klorfenyleddiksyre som utgangsmaterialer.
'H NMR (CDCI3): 3,85 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 1H), 8,04 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse fremstilt:
1 - r4-( 2- kloretoksv) fenyll - 2- fenvletanon
'H NMR (CDCI3): 3,83 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,00 (d, 2H)
b) 2-(2-klorfenyl)-l-[4-(2-piperidinyletoksy)fenyl]etanon
Blandingen av l-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-(2-klorfenyl)etanon (4 g,
13 mmol) og piperidin (5,8 g, 68 mmol) i 80% vandig aceton (50 ml) blir tilbakeløpskokt i 12 timer. Ytterligere porsjoner av 0,3 g piperidin blir tilsatt tre ganger i 4 timer lange intervaller til blandingen. Løsningsmidlene blir inndampet. Dietyleter blir tilsatt og utfelt piperidinhydroklorid blir filtrert fra. Dietyleter blir inndampet og det gjenværende produkt blir renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel toluen:trietylamin 9:1). Utbyttet er 4,1 g, 89%.
'H NMR (CDCI3): 1,38-1,56 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,19-7,25 og 3,37-7,44 (2m, sammen 4H), 8,01 (d, 2H)
1- f4-( 2- Imidazol- l- yl- etoksv) fenyll- 2- fenvletanon
er fremstilt fra l-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-fenyletanon og imidazol i DMF ved anvendelse av natriumhydrid som en base i henhold til metoden beskrevet i eksempel la.
'H NMR (CDCI3): 4,22 (s, 2H), 4,20-4,37 (m, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,97 (d, 2H)
c) 2-(2-klorfenyl-l-[4-(2-piperidinyletoksy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyloksy)-butan-l-on
2- (2-klorfenyl-l-[4-(2-piperidinyletoksy)fenyl]-4-(tetrahydropyranyl-oksy)butan-l-on blir fremstilt ved PTC reaksjon i henhold til metoden beskrevet i eksempel 4d ved anvendelse av 2-(2-klorfenyl)-l-[4-(2-piperidinyletoksy)fenyl]-etanon (1,5 g, 4,2 mmol) og 2-tetrahydropyranyloksy-l-jodetan (1,3 g, 5,1 mmol) som utgangs-materialene. Produktet (1,6 g) blir anvendt for de følgende reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDCI3): fra det komplekse spektrum kan identifiseres 2,40-2,60 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,5(M,62 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10-7,25 og 3,37-7,44 (2m, sammen 4H), 7,98 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse fremstilt.
l- r4-( 2- Imidazol- l- yl- etoksv) fenyll- 2- fenyl- 4-( tetrahydro-pyranvloksv) butan- 1 - on
<*>H NMR (CDCI3): 1,4-1,9 (m, 6H), 1,95-2,2 (m, 1H), 2,4-2,60 (m, 1H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,2-4,37 (m, 4H), 4,45^,55 (m, 1H), 4,79 (dt, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H)
d) 2-(2-klorfenyl-1 -fenyl-1 - [4-(2-piperidinyletoksy)fenyl] -4-(tetrahydro-pyranyloksy)-butan-1 -ol
er fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 4e. Produktet blir anvendt i de følgende reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir de følgende forbindelser fremstilt: 1 - r4-( 2- Imidazol- 1 - vl- etoks v) fenyll- 2- fenvl- 4-( tetrahydro- pvranvloksy)-1 - f 3-( tetrahvdro- pvranvloks v) f enyl] - butan- 1 - ol
Forbindelsen blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
e) 3-(2-klorfenyl)-4-fenyl-4-[4-(2-piperidin-1 -yletoksy)fenyl]but-3-en-1 -ol
2- (2-klorfenyl-1 -fenyl-1 - [4-(2-piperidinyletoksy)fenyl]-4-(tetrahydro-pyranyloksy)-butan-l-ol er dehydratisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel lc. Z-isomer av produktet blir renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel toluen-trietylamin 13:1)
Z- isomer: 'H NMR (CDCI3): 1,35-1,48 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 4H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,58-2,87 (m, 2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,07-7,41 (m, 9H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse fremstilt.
3- ( 4- hvdroksy- 1 - r4-( 2- imidazol- 1 - vl- etoksy) fenyll - 2- fenyl- but- 1 - enyl} - fenol
E- isomer: <*>H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,83 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (dist. t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,48 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,66-6,9 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08-7,32 (m, 5H), 7,36 (s, 1H)
Z- isomer: 'H NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2,73 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,23-^,4 (m, 4H), 6,35-7,23 (m, 15H), 7,55 (s, 1H)
f) (Z)-1 -(2- {4-[4-klor-2-(2-klorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyljfenoksy}-etyl)piperidin (Nr. 38)
er fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel ld.
<*>H NMR (CDCI3): 1,33-1,49 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,80-3,50 (m, 2H), 3,25-3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06-7,43 (m, 9H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse omfattet av oppfinnelsen fremstilt.
3- f 4- klor- 1 - r4-( 2- imidazol- 1 - yl- etoksy) fenyll - 2- fenyl- but- 1 - enyl 1 - fenol ( Nr.
39 og 40)
E- isomer ( Nr. 39): <l>H NMR (CDCI3): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,07 (dist. t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,70-6,81 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 7H), 7,51 (s, 1H)
Z- isomer ( Nr. 40): 'H NMR (CDCl3+MeOH-d4, HCl-salt): 2,90 (dist.t, 2H), 3,40 (distt, 2H), 4,33 (dist. t, 2H), 4,65 (dist.t, 2H), 6,35-7,25 (m, 13H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,20 (s, 1H)
Eksempel 6
a) (4-amino-fenyl)fenyl-metanon
4-nitrobenzofenon (5,0 g, 0,022 mol) blir oppløst i etanol-diklormetan (40 ml
: 30 ml) og hydrogenert ved romtemperatur med 10 % palladium på karbon (0,5 g) som en katalysator. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet blir inndampet til tørrhet. Produktet blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning. Utbytte 5,2g.
'H NMR (CDC13): 6,67 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7-7,6 (m, 4H)
b) McMurry reaksjon
4-( 4- klor- 1, 2- difenyl- but- 1 - enyPfenylamin
Sink (10,0 g, 0,154 mol) og tetrahydrofuran (THF) (120 ml) blir satt til reaksjons-karet og avkjølt til -10 °C. Til blandingen blir det tilsatt dråpevis titantetraklorid (14,4 g, 0,076 mol) ved omtrent -10 °C. Når tilsetningen er fullført blir blandingen tilbakeløpskokt i to timer. Deretter blir det avkjølt til 40 °C og (4-aminofenyl)-fenyl-metanon (5,1 g, 0,0258 mol) og 3-klorpropiofenon (4,36 g, 0,0258 mol) oppløses i THF (50 ml) og satt til blandingen. Tilbakeløpsbehandling blir fortsatt i ytterligere 3,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen blir hellet i vandig kaliumkarbonat-løsning (14 g K2CO3 + 140 ml vann) og fikk stå natten over. Blandingen blir filtrert og fellingen blir vasket tre ganger med THF. Filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i etylacetat og vasket med vann. Utbytte 9,6 g Z-isomer er eneste isomer.
Z- isomer: lU NMR (CDCI3): 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,32 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse omfattet av oppfinnelsen fremstilt
N- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvl- but- 1 - envl)- fenvll- N'. N'- dimetvletan- 1. 2- diamin ( Nr. 47)
ved å starte fra [4-(2-dimetylaminoetylamino)fenyl]fenyl metanon (fremstilling beskrevet i US patent nr. 5,693,674) og 3-klorpropiofenon.
Z- isomer: <*>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4): 2,95 (s, 6H), 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,15-7,40 (m, 10H)
c) ( Z)- f4-( 4- klor- 1, 2- difenvl- but- 1 - envDfenylaminoleddiksyre etvlester (Z)-4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenylamin (2,0 g, 5,99 mmol), etanol
(30 ml), etylbromacetat (2,5 g, 15 mmol) og natriumacetat (2,4 g, 17,9 mmol) blir satt til reaksjonskaret og tilbakeløpskokt i tre timer. Deretter blir løsningsmidlet avdampet og residuet blir oppløst i vann og etylacetat. Etylacetatfasen blir tørket og inndampet til tørrhet. Utbytte 2,9 g.
'H NMR (CDCI3): 1,26 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
d) (Z)-2-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenylamino]etanol (Nr. 41)
(Z)-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl)fenylamino]eddiksyre etylester (2,9 g,
6,9 mmol) blir oppløst i tetrahydrofuran og litiumaluminiumhydrid (0,34 g, 8,97 mmol) blir tilsatt i små porsjoner i løpet av femten minutter. Blandingen blir
omrørt ved romtemperatur i to timer. Deretter blir løsningsmidlet avdampet til tørrhet og residuet blir oppløst i etylacetat og vasket med vann. Etylacetatfasen
blir inndampet til tørrhet og produktet blir renset ved flash kromatografi med toluen:metanol:trietylamin-løsning (10:0,3:0,3) som en elueringsmiddel. Utbytte 0,47 g.
'H NMR (CDCI3): 2,89 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Eksempel 7
a) 4- {2- [4-(2-benzyloksyetoksy)fenyl]-1 -(2-kloretyl)-2-fenylvinyl} fenol blir fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 6b ved anvendelse av
[(4-benzyloksyetoksy)fenyl]fenylmetanon og 3-klor-l-(4-hydroksyfenyl)propan-l-on som utgangsmaterialer. Produktet er blanding av Z- og E-isomerer.
'H NMR (CDCI3): 2,88 og 2,93 (2t, 2H), 3,42 og 3,43 (2t, 2H), 3,74 og 3,84 (2dist.t, 2H), 4,01 og 4,16 (2dist.t, 2H), 4,58 og 4,65 (2s, 2H), 6,55-7,40 (m, 18H)
b) 4- {1 -(2-kloretyl)-2- [4-(2-hydroksyetoksy)fenyl] -2-fenylvinyl} fenol (Nr. 42 og 43)
er fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel le. Isomerene blir renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel diklormetan-metanol-trietylamin 98:2:1)
Z- isomer ( Nr. 42): 'H NMR (CDCI3): 2,87 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
E- isomer ( Nr. 43): <!>H NMR (CDCI3): 2,92 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,90-4,02 (m, 2H), 4,03-^,14 (m, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,85-7,17 (m, 5H)
Eksempel 8
( 2- f4-( 4- klor- 1, 2- difenylbut- 1 - envDfenoks vi etyl I metvlprop- 2- vnvlamin ( Nr.
44)
er fremstilt i henhold til eksempel 1 a ved å starte fra Z-4-klor-l,2-difenyl-l[4-[2-(N-metylamino)etoksy]-fenyl]-l-buten (fremstilling beskrevet i US patent Nr 5,491173) og propargylbromid.
'H NMR (citratsalt, MeOH-d4): 2,74 (s, 3H), 2,82 og 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,29 (dist. t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15-7,47 (m, 10H)
Eksempel 9
a) (Z)- [4-(4-hydroksy-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenyloksy] eddiksyreetylester er fremstilt fra (Z)-(4-hydroksy-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenol (fremstilling
beskrevet i US patent nr. 4,996,225) og etylbromacetat i henhold til metoden beskrevet i eksempel la ved anvendelse av NaH som en base.
'H NMR (CDC13): 1,25 (t, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
( Z)- 2- r4-( 4- hvdroksy- 1, 2- difenylbut- 1 - envDfenoks vi smørs vreetvlester er fremstilt i henhold til samme prosedyre ved anvendelse av etyl 2-brombutyrat som et alkyleringsreagens.
'H NMR (MeOH-dO: 0,98 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
b) (Z)-[4-(4-klor-1,2-difenylbut-1 -enyl]fenoksy)eddiksyreetylester
er fremstilt i henhold til prosedyre beskrevet i eksempel ld ved anvendelse av PI13P og CCI4 som reagenser.
'H NMR (CDCI3): 1,25 (t, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Ved anvendelse av samme fremgangsmåte blir den følgende forbindelse fremstilt
( Z)- 2- r4-( 4- klor- 1, 2- difenylbut- 1 - envDfenoksvl smørsyreetylester
'H NMR (MeOH-dO: 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H)
c) (Z)-3-[4-(4-klor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoksymetyl]pentan-3-ol (Nr. 45)
Grignard reagens blir fremstilt fra Mg spon (0,29 g, 12 mmol) og brometan
(1,25 g, 12 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml). (Z)-[4-(4-klor-l,2-difenyl-but-l-enyl]fenoksy)-ddiksyre etylester (1,0 g, 23 mmol, fra eksempel 9b) i tetrahydrofuran (11 ml) blir tilsatt i romtemperatur og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer. Mettet ammoniumklorid blir tilsatt og tetrahydrofuran blir inndampet. Produktet blir ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget blir tørket og inndampet til tørrhet. Utbyttet er 1,0 g .
'H NMR (CDCI3): 0,87 (t, 6H), 1,58 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10-7,45 (m, 10H)
Eksempel 10
( Z)- 2- r4-( 4- klor- 1. 2- difenvlbut- 1 - envDfenoksvlbutan- 1 - ol ( Nr. 46) Z-2-[4-(4-klor-l,2-difenylbut-l-enyl)fenoksy]smørsyreetylester (0,98 g, 2,2 mmol) blir redusert ved litiumaluminiumhydrid (0,041 g, 1,1 mmol) i tetrahydrofuran. Is-vann blir tilsatt og tetrahydrofuran blir inndampet. Produktet blir ekstrahert med etylacetat, tørket og løsningsmidlet blir avdampet. Utbytte 0,55 g.
'H NMR (CDCI3): 0,89 (t, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,58-3,76 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 10H)
Eksempel 11
E- 3- ( 4- klor- 1 - i 4- r2-( 2- hvdroksvetoksv) etoksvlfenvl 1 - 2- fenvlbut- 1 - envDfenol
a) 1 - ( 4- [ 2-( 2- benzyloksvetoks v) etoksylfenyl) - 2- fenvletanon er fremstilt i henhold til eksempel 4c ved å starte fra l-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyletanon (fremstilt ifølge eksemplene 4 a-b)(10,0 g, 47,1 mmol) og 2-(2-benzyloksyetoksy)etylklorid (11,0 g, 51,8 mmol). Produktet ble utgnidd tre ganger med varm heptan for å fjerne biprodukter. Utbytte 9,6 g, 52 %.
<*>H NMR (CDCI3): 3,60-3,79 (m, 4H), 3,85 (dist. t, 2H), 4,16 (dist. t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,20-7,41 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
b) 1 - f 4- r2-( 2- benzyloksvetoksy) etoksylfenyl I - 2- fenyl- 4-( tetrahvdropvran- 2-yl- oksy) butan- 1 - on
er fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 4d ved å starte fra l-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenyl}-2-fenyletanon (8,4 g, 21,5 mmol) og 2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyljodid (6,6 g, 25,8 mmol).
Produktet (11,7 g) blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
<*>H NMR (CDCI3 ): 1,40-1,95 (m, 6H), 2,00-2,20 og 2,40-2,60 (2m, sammen 2H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,83 (dist.t, 2H), 4,13 (dist.t, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H), 7,96 (d, 2H)
c) 1- 14- r2-( 2- benzyloksvetoksv) etoksvlfenvl I - 2- fenvl- 4-( tetrahydropyran- 2-yl- ksy)- 1 - r3-( tetrahvdropyran- 2- yloksy) fenyllbutan- 1 - ol
er fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 4e ved å starte fra 1 - {4- [2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenyl} -2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-
yloksy)butan-l-on (10 g, 19,2 mmol) og 3-(tetrahydropyran-2-yloksy)fenyl bromid (9,8 g, 38 mmol). Produktet blir renset ved flash kromatografi med toluen-metanol (50:1) som elueringsmiddel. Utbytte 5,7 g, 43 %.
<l>H NMR (CDCI3 ): 1,40-2,20 (m, 10H), 3,5-4,1 (m, 14H), 4,30-4,50 (2m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,90-7,40 (m, 16H).
d) Z. E- 3-( 1 - ( 4- r2-( 2- benzvloksvetoksv) etoksvlfenvl) - 4- hvdroksv- 2- fenvlbut-l- envl) fenol
er fremstilt fra l-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenyl}-2-fenyl-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)-1 - [3-(tetrahydropyran-2-yloksy)fenyl]butan-1 -ol (5,7 g, 8,2 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel lc bortsett fra at toluen blir anvendt istedenfor eddiksyreanhydrid (30 ml) og trietylarnin (0,91 g, 0,9 mmol) blir tilsatt. Produktet (3,8 g) blir anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning.
<*>H NMR (CDCI3 ): 2,78 (t, 2H), 3,55-4,20 (m, 10H), 4,55 og 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73-6,93 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 13H).
e) Z, E- 3- ( 1 - ( 4- r2-( 2- benzyloksyetoksy) etoksylfenyl)- 4- klor- 2- fenvlbut- 1 - envD- enol
er fremstilt fra Z,E-3- (l-{4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenyl}-4-hydroksy-2-fenylbut-l-enyl)fenol (3,8 g, 7,4 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 4 timer bortsett fra at trietylarnin (1,64 g, 16,2 mmol) blir satt til reaksjonsblandingen. Produktet blir renset ved flash kromatografi. Utbytte 2,5 g.
<J>H NMR (CDCI3 ): 2,92 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,58-4,17 (m, 8H) 4,53 og 4,57 (2s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,71-6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 10H).
f) E- 3- ( 4- klor- 1 - ( 4- r2-( 2- hvdroksvetoksv) etoksvlfenyl 1 - 2- fenvlbut- 1 - enyDfenol
Z,E-3-( 1 - {4-[2-(2-benzyloksyetoksy)etoksy]fenyl} -4-klor-2-fenylbut-1-enyl)fenol (2,0 g, 3,78 mmol) blir oppløst i etylacetat (30 ml). Zn (0,062 g, 0,95 mmol) og acetylklorid (0,74 g, 9,5 mmol) blir tilsatt under nitrogen-atmosfære. Blandingen blir omrørt ved 50 C° i 3 timer. Blandingen blir filtrert og løsningsmidlet blir avdampet. Residuet blir oppløst i 80 % vandig metanol inneholdende 3% av natriumhydroksyd. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer og metanol blir inndampet. Vann (5 ml) blir tilsatt og produktet blir ekstrahert med etylacetat (10 ml). Blandingen blir tørket og løsningsmidlet blir avdampet. Produktet blir renset først ved flash kromatografi (elueringsmiddel toluemmetanol 9:1) og deretter krystallisert fra toluen og omkrystallisert fra toluen-aceton. Utbytte 0,15 g.
<l>H NMR (CDC13 ): 2,94 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,78 (dist.t, 2H), 4,01 (dist.t, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 6H).
REFERANSER
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19-26,1998.
Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman's risk of Alzheimer's disease. Am J Med 103(3A):11S-18S, 1997.
Kangas L, Gronroos M, Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol 65: 338-343, 1984.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Gronroos M, Kallio S, Karjalainen A, Perilå M, Sodervall M, Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. II. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol 17: 109-113,1986.
Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 130(5): 431-439, 1999.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 173:982-990, 1995.
Macgregor JI, Jordan VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol Rev 50:151-196, 1998.
Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H, Jamsa T, Våananen K: The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis. Bone 15: 523-532,1994.
Terenius L: Structure-activity relationship of anti-oestrogens with regard to interaction with 17P-oestradiol in the mouse uterus and vagina. Acta Endocrinol 66: 431-447, 1971.

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor RI er H, halogen, OCH3, OH; og R2 er hvor i) X er NH eller S; og n er et helt tall fra 1 til 4; og R4 og R5, som er like eller forskjellige, er en 1 til 4 karbonalkyl, H, -CH2C=CH eller-CH2CH2OH; eller R4 og R5 danner en N-inneholdende fem- eller seks-leddet ring eller heteroaromatisk ring; eller hvor ii) X er O, og n er et tall fra 1 til 4; og enavR4ogR5er -CH2C=CH eller-CH2CH2OH og den andre er H eller en Cl-C4-alkyl; eller R4 og R5 danner en imidazolring, en N-inneholdende seks-leddet ring eller heteroaromatisk ring; eller R2 er b) -Y-(CH2)nCH2-0-R6 hvor i) Y er O og n er et tall fra 1 til 4; og R6 er -CH2CH2OH eller -CH2CH2C1: eller hvor ii) Y er NH eller S og n er et tall fra 1 til 4 og R6 er H, - CH2CH2OH eller - CH2CH2C1; eller R2 er c) 2,3-dihydroksypropoksy, 2-metyltioetoksy, 2-kloretoksy, l-etyl-2-hydroksyetoksy eller 2,2-dietyl-2-hydroksyetoksy; og R3 er H, halogen, OH eller -OCH3; eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav eller blandinger derav.
2. Trifenyletylen ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er og X, n, R4 og R5 er som definert i krav 1.
3. Trifenyletylen ifølge krav 2, karakterisert ved at X er O.
4. Trifenyletylen ifølge krav 3, karakterisert ved atnerl,enavR4 og R5 er -CH2C=CH eller -CH2CH2OH eller den andre er H eller en Cl-C4-alkyl; eller R4 og R5 danner en piperidinring eller en imidazolring.
5. Trifenyletylen ifølge krav 2, karakterisert ved at X er S.
6. Trifenyletylen ifølge krav 2, karakterisert ved at X er NH.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
1 -{2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl) fenoksy]etyl}-lH-imidazol, {2- [4-(4-klor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoksy]etyl} metylprop-2-ynylarnin, 2- ( {2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but- l-enyl)fenoksy]etyl} metylamino)-etanol 3- {4-klor-l-[4-(2-imidazol-l-yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-l-enyl}-fenol l-(2- {4- [4-klor-2-(2-klorfenyl)-1 -fenylbut-1 -enyl]fenoksy} etyl)-piperidin, l-(2- {4-[4-klor-2-(3-metoksyfenyl)- 1-fenylbut-1 -enyl]fenoksy} etyl)-piperidin, og l-(2- {4-[4-klor-2-(2-metoksyfenyl)- 1-fenylbut-1 -enyl]fenoksy} etyl)-piperidin.
8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er 1- [4-(2-dimetylaminoetyltio)fenyl]-1,2-difenyl-4-klor-but- l-en.
9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er N-[4-(4-klor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenyl]-N', N'-dimetyletan-1,2-diamin.
10. Trifenyletylen ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er -Y-(CH2)„CH2-0-R6 og Y, n og R6 er som definert i krav 1.
11. Trifenyletylen ifølge krav 10, karakterisert ved at YerO.
12. Trifenyletylen ifølge krav 10, karakterisert ved at YerS.
13. Trifenyletylen ifølge krav 10,karakterisert ved at YerNH.
14. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 2- {2-[4-(4-klor-1,2-difenylbut- l-enyl]fenoksy]etoksy} etanol, 1 -(4- {2-[(2-kloretoksy]etoksy} fenyl)-4-klor- l-(4-klorfenyl)-2-fenyl-but-1-en og 1 -(4- {2-[(2-kloretoksy]etoksy} fenyl)-4-klor-1 -(4-fluorfenyl)-2-fenyl-but-1-en.
15. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er 2- [4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenyltio]etanol.
16. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er 2- [4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl]fenylamino]etanol.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 3- [4-(4-klor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoksymetyl]pentan-3-ol, 2- [4-(4-klor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoksy]butan-1 -ol, 3- [4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoksy]propan-1,2-diol, 3- {-4-[4-klor-l-(4-klorfenyl)-2-fenyl-but-l-enyl]fenoksy}propan-l,2 diol, 4- klor-l-[4-(2-metyltio-etoksy)fenyl]-l 1,2-difenyl-but-l-en, og 4-klor- l-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-1,2-bis(4-klorfenyl)-but- l-en.
18. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en mengde som er effektiv til å produsere et spesifikt østrogen og/eller antiøstrogeneffekt av nevnte nye selektive østrogenreseptormodulator-forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk kompatibel akseptabel bærer derav.
NO20022317A 1999-11-16 2002-05-15 Trifenylalkylen-derivater og farmasøytisk sammensetning NO328010B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16582899P 1999-11-16 1999-11-16
PCT/FI2000/000946 WO2001036360A1 (en) 1999-11-16 2000-11-01 Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022317D0 NO20022317D0 (no) 2002-05-15
NO20022317L NO20022317L (no) 2002-05-15
NO328010B1 true NO328010B1 (no) 2009-11-09

Family

ID=22600649

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022317A NO328010B1 (no) 1999-11-16 2002-05-15 Trifenylalkylen-derivater og farmasøytisk sammensetning
NO20093175A NO332328B1 (no) 1999-11-16 2009-10-20 "Anvendelse av trifenylalkylen-derivater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle osteoporose, kardiovaskulære sykdommer eller Alzheimer's sykdom".

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20093175A NO332328B1 (no) 1999-11-16 2009-10-20 "Anvendelse av trifenylalkylen-derivater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle osteoporose, kardiovaskulære sykdommer eller Alzheimer's sykdom".

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6576645B1 (no)
EP (1) EP1235776B1 (no)
JP (1) JP4202647B2 (no)
KR (2) KR20080015924A (no)
CN (2) CN1263720C (no)
AT (1) ATE317378T1 (no)
AU (1) AU778296B2 (no)
BG (1) BG65853B1 (no)
BR (1) BRPI0014901B8 (no)
CA (1) CA2390116C (no)
CZ (1) CZ304738B6 (no)
DE (1) DE60025938T2 (no)
DK (1) DK1235776T3 (no)
EE (1) EE05126B1 (no)
ES (1) ES2253268T3 (no)
HK (1) HK1051850A1 (no)
HR (1) HRP20020223C1 (no)
HU (1) HU228512B1 (no)
IL (2) IL148198A0 (no)
MX (1) MXPA02002154A (no)
NO (2) NO328010B1 (no)
NZ (1) NZ518542A (no)
PL (1) PL201512B1 (no)
PT (1) PT1235776E (no)
RU (1) RU2247715C2 (no)
SK (1) SK287752B6 (no)
TW (1) TW593256B (no)
UA (1) UA76409C2 (no)
WO (1) WO2001036360A1 (no)
ZA (1) ZA200201433B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US7560589B2 (en) 2003-07-28 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
KR20070059110A (ko) * 2004-09-03 2007-06-11 호르모스 메디칼 리미티드 안드로겐 결핍의 치료 또는 예방에 사용하는 제제의 제조를위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자의 용도
AU2006339325A1 (en) * 2005-11-09 2007-09-07 Hormos Medical Ltd. Formulations of fispemifene
WO2007062145A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007062148A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2009516746A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007062151A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007135547A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
US7504530B2 (en) 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
JP5363344B2 (ja) 2007-02-14 2013-12-11 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
WO2008157335A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
WO2009120999A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
WO2010098994A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US9085519B2 (en) * 2010-01-19 2015-07-21 Cambrex Karlskoga Ab Processes for producing benzophenone derivatives
CA2797286C (en) * 2010-05-20 2018-02-27 Basf Se Derivatives of tris(2-hydroxyphenyl)methane, their preparation and use
DE102010027016A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Universitätsklinikum Jena Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
CN102532073A (zh) * 2011-12-30 2012-07-04 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EA201491530A1 (ru) 2012-03-20 2015-07-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
WO2014060639A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
WO2014060640A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
IN2013MU00646A (no) * 2013-03-04 2015-06-26 Intas Pharmaceuticals Ltd
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
MX2017003290A (es) * 2014-09-16 2017-06-21 Shionogi & Co Proceso para la preparacion de derivados de trifenilbuteno.
WO2016106146A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 The Regents Of The University Of California Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
BR112018017117B1 (pt) 2016-03-15 2021-11-16 Shionogi & Co., Ltd. Metodo de produqao para derivados de fenoxietanol
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
ES2919557T3 (es) * 2016-06-27 2022-07-27 Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Found Nuevo derivado de aril etano y composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo
KR102052133B1 (ko) * 2017-08-10 2019-12-05 고려대학교 산학협력단 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2019103989A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
AU2019384807A1 (en) 2018-11-21 2021-05-20 Accutar Biotechnology Inc. Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
JP2023508357A (ja) 2019-12-23 2023-03-02 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド エストロゲン受容体分解剤とサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との癌治療用組み合わせ
US11413270B2 (en) * 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
EP4192461A4 (en) 2020-08-04 2024-07-10 Novmetapharma Co Ltd METHODS OF TREATING CYTOKINE RELEASE SYNDROME

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095875A2 (en) * 1982-05-27 1983-12-07 Farmos Group Ltd. Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (no) 1962-09-13
GB2042519B (en) * 1979-01-17 1983-03-23 Biorex Laboratories Ltd 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
EP0260066B1 (en) * 1986-09-11 1990-05-09 National Research Development Corporation Tamoxifen derivatives
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
EP0551434B1 (en) 1990-10-01 1995-11-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
JPH10509962A (ja) 1994-11-29 1998-09-29 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) * 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
GB9803521D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0095875A2 (en) * 1982-05-27 1983-12-07 Farmos Group Ltd. Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
US20030225130A1 (en) 2003-12-04
CA2390116C (en) 2009-04-07
JP4202647B2 (ja) 2008-12-24
IL148198A0 (en) 2002-09-12
UA76409C2 (uk) 2006-08-15
AU1150301A (en) 2001-05-30
HRPK20020223B3 (en) 2006-11-30
TW593256B (en) 2004-06-21
IL148198A (en) 2009-05-04
SK6712002A3 (en) 2002-09-10
EE200200190A (et) 2003-06-16
HK1051850A1 (en) 2003-08-22
US6875775B2 (en) 2005-04-05
PL355708A1 (en) 2004-05-17
JP2003514786A (ja) 2003-04-22
NO332328B1 (no) 2012-08-27
EP1235776B1 (en) 2006-02-08
KR100877487B1 (ko) 2009-01-12
WO2001036360A1 (en) 2001-05-25
CA2390116A1 (en) 2001-05-25
AU778296B2 (en) 2004-11-25
DE60025938T2 (de) 2006-08-10
CZ304738B6 (cs) 2014-09-17
CN100441556C (zh) 2008-12-10
HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
SK287752B6 (sk) 2011-08-04
US6576645B1 (en) 2003-06-10
NO20022317D0 (no) 2002-05-15
ATE317378T1 (de) 2006-02-15
HU228512B1 (en) 2013-03-28
KR20020072278A (ko) 2002-09-14
PL201512B1 (pl) 2009-04-30
MXPA02002154A (es) 2002-09-18
CN1263720C (zh) 2006-07-12
CN1861555A (zh) 2006-11-15
ES2253268T3 (es) 2006-06-01
HRP20020223A2 (en) 2005-02-28
HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
EE05126B1 (et) 2009-02-16
ZA200201433B (en) 2003-04-30
NZ518542A (en) 2003-06-30
BR0014901A (pt) 2002-06-11
BRPI0014901B8 (pt) 2021-05-25
RU2247715C2 (ru) 2005-03-10
EP1235776A1 (en) 2002-09-04
HRP20020223C1 (en) 2012-12-31
NO20022317L (no) 2002-05-15
KR20080015924A (ko) 2008-02-20
CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
DE60025938D1 (de) 2006-04-20
CN1399622A (zh) 2003-02-26
DK1235776T3 (da) 2006-04-10
NO20093175L (no) 2002-05-15
BG106413A (bg) 2002-11-29
BG65853B1 (bg) 2010-03-31
PT1235776E (pt) 2006-05-31
BRPI0014901B1 (pt) 2016-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328010B1 (no) Trifenylalkylen-derivater og farmasøytisk sammensetning
McCague et al. Derivatives of tamoxifen. Dependence of antiestrogenicity on the 4-substituent
FI77839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
KR20060129277A (ko) 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제
DK163144B (da) Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf
NO159079B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater.
EP1705169A2 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6599921B2 (en) Non-steroidal estrogen receptor ligands
US20040116538A1 (en) Method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy}ethanol and its isomers
JPH1087578A (ja) ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法
MXPA06008291A (en) Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: FORENDO PHARM LTD., FI

MK1K Patent expired