MXPA02002154A - Derivados de trifenilalqueno y su uso como moduladores selectivos del receptor estrogenico. - Google Patents

Derivados de trifenilalqueno y su uso como moduladores selectivos del receptor estrogenico.

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MXPA02002154A
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Abstract

El invento proporciona nuevos compuestos moduladores selectivos del receptor estrogenico, de formula general: (ver formula) en la que Rl y R2, que son iguales o diferentes, son: a) H, halogeno, OCH3, OH; o (ver formula) formula en que X es O NH o S, n es un numero entero de 1 a 4, y R4 y R5, que son iguales o diferentes, son un alquilo de 1 a 4 carbonos, H, -CH2C?CH o -CH2CH2OH, o R4 y R5 forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene N o un anillo heteroaromatico; o c) -Y- (CH2) nCH2-0-R6 formula en que Y es O, NH o S, n es un numero entero de 1 a 4, y R6 es H, -CH2CH2OH o - CH2CH2Cl; o d) 2,3-dihidroxipropoxi, 2-metilsulfamiletoxi, 2-cloroeto-xi, 1-etil-2- hidroxietoxi, 2,2-dietil-2-hidroxietoxi o carboximetoxi; y R3 es H., halogeno, OH o -OCH3; y sus sales y esteres atoxicos y farmaceuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, compuestos que presentan propiedades farmacologicas valiosas.

Description

DERIVADOS DE TRIFENILALQUENO Y SU USO COMO MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO CAMPO DEL INVENTO Este invento se refiere a derivados de trifenilal- queno y a su uso como moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERMs; del inglés, selective estrogen receptor modulators) .
ANTECEDENTES DEL INVENTO Las publicaciones y demás materiales aqui usados para ilustrar los antecedentes del invento y, en particular, los casos usados para proporcionar detalles adicionales relativos a la práctica se incorporan por referencia. Los estrógenos han sido conocidos como hormonas sexuales femeninas.- Sin embargo, se han descrito últimamente muchas propiedades tisular ente especificas de los estrógenos en órganos que no son considerados clásicamente como sensibles a los estrógenos ni susceptibles de la acción de los estrógenos. La secreción de estrógenos disminuye drásticamen-te durante la menopausia. Posteriormente, las mujeres mayores desarrollan síntomas comúnmente climatéricos que incluyen sofocos, sudación, insomnio, depresión, cefalea, sequedad vaginal, síntomas cardiovasculares, incontinencia urinaria, sensación de hinchazón, sensibilidad mamaria y fatiga. A largo plazo, la deficiencia de estrógenos provoca trastornos cardiovasculares y osteoporosis, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas y hospitalizaciones que son muy costosas para la sociedad. Los estrógenos se utilizan cada vez más en el tratamiento de síntomas climatéricos pero, por otra parte, el uso de estrógenos aumenta el riesgo de los cánceres de útero y mama (Lobo, 1.995) . Se ha mostrado también que los estrógenos son beneficiosos' en la prevención de la enfermedad de Alzheimer (Henderson, 1.997) y en la reducción de los valores de lipoproteínas de baja densidad-colesterol y, por ello, en la prevención de enfermedades cardiovasculares (Grodstein y Stampfer, 1.998) . Se requieren nuevas terapias que tengan las ventajas de los estrógenos pero no sus riesgos carcinógenos. Se han desarrollado moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERMs) para satisfacer estas necesidades (Macgre-gor y Jordán, 1.998). Sin embargo, los SERMs actualmente usados tienen unas propiedades que están alejadas de las óptimas. Por ejemplo, el uso de raloxifeno viene limitado por sus intensas propiedades antiestrogénicas, las cuales causan y empeoran los síntomas climatéricos, aunque los efectos sobre el hueso son beneficiosos (Khovidhunkit y Shoback, 1.999). Sería muy deseable el desarrollo de estrógenos tisu-larmente específicos que pudieran ser utilizados sin riesgo carcinógeno en mujeres para el tratamiento de síntomas climatéricos, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades cardiovasculares. En el mejor de los casos, los nuevos SERMs podrían ser administrados a hombres para protegerlos de la osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y la enferme-dad de Alzheimer sin efectos estrogénicos negativos (gineco-mastia, libido disminuida, etc.).
OBJETO Y SUMARIO DEL INVENTO Un objeto del presente invento es proporcionar nuevos moduladores selectivos del receptor estrogénico. Otru objeto del presente invento es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad, eficaz para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogéni-co tisularmente específico, de dicho nuevo compuesto modula-dor selectivo del receptor estrogénico o de una sal atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente compatible y aceptable para el mismo. Un objeto adicional del presente invento es proporcionar un método para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico tisularmente específico en un sujeto en el que se desea dicho efecto, que comprende administrar dicho nuevo compuesto modulador selectivo del receptor estrogénico o una sal atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho sujeto en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto, este invento trata de nuevos compuestos moduladores selectivos del receptor estrogénico, de fórmula general en la que Rl y R2, que son iguales o diferentes, son: a) H, halógeno, OCH3, OH; o fórmula en que X es O, NH o S, n es un número entero de 1 a 4, y R4 y R5, que son iguales o diferentes, son un alquilo de 1 a 4 carbonos, H, -CH2C=CH o -CH2CH2OH, o R4 y R5 fori.ian un anillo de cinco o seis miembros que contiene N o un anillo heteroaromático; o c) -Y- (CH2 ) nCH2-0-R6 fórmula en que Y es O, NH o S, n es un número entero de 1 a 4, y R6 es H, -CH2CH2OH o -CH2CH2Cl; o d) 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-metilsulfamiletoxi, 2-cloroeto- xi, l-etil-2-hidroxietoxi, 2, 2-dietil-2-hidroxietoxi o carboximetoxi; y R3 es H, halógeno, OH o -OCH3; y sus sales y esteres atóxicos y farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, con tal que a) cuando R2 es en la posición 4 del fe- nilo, fórmula en la que R4 y R5: i) son iguales, metilo o etilo; o ii) forman un anillo de cinco miembros que contiene N; Rl y R3 no pueden entonces ser simultáneamente H; y b) cuando R2 es en la posición 4 del fe- nilo, fórmula en la que R4 y R5, que son iguales o dife- rentes, son metilo o H; o cuando R2 es -0-CH2CH2-OH o -0-CH2COOH en la posición 4 del fenilo, Rl y R3 no pueden entonces ser simultáneamente H, ni OH en la posición 4 del fenilo; y si Rl es OH en la posición 4 del fenilo, R3 no puede ser H. De acuerdo con otro aspecto, el invento trata de una " composición farmacéutica que comprende una cantidad, eficaz para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogéni-co tisularmente específico, de dicho nuevo compuesto modulador selectivo del receptor estrogénico o de una sal atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente compatible y aceptable para el mismo. De acuerdo con un aspecto adicional, el invento trata de un método para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico tisularmente específico en un sujeto en el que se desea dicho efecto, que comprende administrar dicho nuevo compuesto modulador selectivo del receptor estrogénico - / o una sal atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho sujeto en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO Este invento se refiere al uso de nuevos moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERMs) y sus preparaciones farmacéuticas en hombres y mujeres para el tratamiento de enfermedades y síntomas degenerativos debidos a una deficiencia de estrógenos. Típicamente, los SERMs actúan como estrógenos en el hueso y el sistema cardiovascular mientras son antiestrogénicos en el tejido mamario. Además, los SERMs pueden ejercer efectos agonistas y antagonistas en otros tejidos. Dependiendo de su estructura química y sus propieda- 15 des hormonales, algunos compuestos pueden ser especialmente adecuados para las mujeres mayores en cuanto a prevenir la osteoporosis mientras que otros (que no son estrógenos femi- nizantes) pueden ser también utilizados en hombres para prevenir la osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y la enfermedad de Alzheimer. Algunos compuestos son especialmente adecuados para el tratamiento de síntomas climatéricos en las mujeres menopáusicas . La propiedad común de los nuevos compuestos descritos es que son antiestrogénicos en la glándula mamaria e inhiben la proliferación de células de cáncer de mama. Son además estrógenos débiles en el útero y no provocan cánceres de útero, el efecto secundario del tamoxifeno, un SERM bien conocido. Por lo tanto, los nuevos SERMs del presente invento producen efectos estrogénicos y/o antiestrogénicos tisular- 30 mente específicos in vi tro e in vivo y son útiles en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y la enfermedad de Alzheimer en hombres y mujeres, así como en el tratamiento de síntomas climatéricos y el cáncer de mama en mujeres.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula en la que R7 es igual que un Rl o R2 como el anteriormente definido o es dicho grupo protegido, R3' es un R3 como el anteriormente definido o un OH protegido, y R8 es bencilo o tetrahidropiranilo, con un compuesto organometálico de fórmula R9 > M ( ip) en la que R9 es H, un Rl o R2 como el anteriormente definido o es dicho grupo protegido, y M es —Mg—halógeno o Li, para obtener una compuesto de fórmula en la que R3', R7, R8 y R9 son como se definieron antes. R8 es tetrahidropiranilo cuando R7 o R9 es —X— (CH2) nCH2—OR6 en el que X y n son como se definieron en (I) . El compuesto (IV) es deshidratado mediante un catalizador ácido apropiado, preferiblemente con anhídrido acético/cloruro de acetilo, para obtener un derivado de trifeniletileno de fórmula en la que R8' es H o bencilo, y R7' y R9 ' son Rl y R2 u OH protegido con bencilo o —XCH2CH2OR6 protegido con bencilo. Los posibles grupos tetrahidropiranilo protectores de R3, R7, R8 y R9 son eliminados en este proceso para obtener los radicales R3, R7\ R8' y R9' . La eliminación del posible R8' bencílico puede ser llevada a cabo mediante tratamiento con Zn y cloruro de acetilo en tolueno para obtener el trifenilbutenol de fórmula El hidroxicompuesto (VI) puede ser convertido en el correspondiente cloruro mediante tratamiento con cloruro de tionilo o con trifenilfosfina-tetracloruro de carbono en un disolvente orgánico para obtener el compuesto de fórmula Los compuestos (I) reivindicados son preparados a partir de los compuestos de fórmula (VII) en que R7' y/o R9' son —XCH2CH2OR6 protegido con bencilo, mediante tratamiento con Zn y cloruro de acetilo en un disolvente orgánico o mediante hidrogenación catalítica. Otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (IV) es la reacción de hidroaluminación de un derivado de "estireno" de fórmula en la que RIO es —CHO, —CH2OH, —COOH o un éster correspon-diente, y R3 es como se definió anteriormente, con un derivado de benzofenona de fórmula Aún otro procedimiento para la preparación de los compuestos del invento comprende la O-alquilación del com-puesto de fórmula (V) en que R7 ' y/o R9' es OH, con un derivado de haluro de alquilo de fórmula Rll-(CH2)m-halógeno (X) en la que m es un número entero de 1 a 5, y Rll es halógeno, o —0R6' en que R6' es R6 o R6 protegido, o —COOR para obtener un compuesto de fórmula El compuesto de fórmula (XI) en que Rll es halógeno es hecho reaccionar con una amina de fórmula para obtener un compuesto de fórmula Aún otro procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (VII) comprende la reacción de McMurry de un derivado de benzofenona de fórmula en la que R7' y R9' son como se definieron anteriormente, con un derivado de 3-cloropropiofenona de fórmula en la que R3 es como se definió anteriormente. El compuesto reivindicado de fórmula (I) en que Rl 0 R2 es 2, 2-dietil-2-hidroxietoxi puede ser preparado mediante la reacción del compuesto de fórmula (XI), en la que m es 1 y Rll es —COOR, con bromuro de etilmagnesio. El compuesto reivindicado de fórmula (I) en que Rl o R2 es l-etil-2-hidroxietoxi puede ser preparado por O-al-quilación del compuesto de fórmula (V), en la que R7 ' o R9' es OH, con -bromobutirato de etilo y por reducción del éster formado mediante hidruro de litio y aluminio.
Sección experimental Métodos Evaluación de las propiedades estrogénicas y antiestrogénicas de los compuestos en experimentos de desarrollo de células MCF-7 in vi tro Se mantuvieron células de cáncer de mama humano sensibles a estrógenos, MCF-7 (clon de McGrath) , en medio RPMI-1640 complementado con suero de ternera fetal al 10 %, L-glutamina 2 mM, 10 µg/ml de insulina y 10 µg/ml de gentami-ciña. Las células fueron desarrolladas como cultivos en mono- capa, en un frasco de plástico para cultivo tisular de 75 cm2 (Nunc, Roskilde, Dinamarca), en 25 ml de medio, a 37°C y en una atmósfera de aire al 95 % y C02 al 5 %, y fueron subcul-tivadas dos veces a la semana. Para los experimentos que comprendían un tratamiento hormonal o antihormonal, las células en fase de desarrollo exponencial fueron precultivadas en ausencia de estradiol durante un día. Se sembraron células en placas para microtitulación de 96 pocilios (Nunclon, Roskilde, Dinamarca) , con una densidad de 3,5 x 103 células/pocilio, y se incubaron durante 24 horas a 37°C, en aire al 95 , C02 al 5 %, medio RPMI-1640 (L-glutamina y gentamicina como antes) con suero de ternera fetal descargado (descargado dos veces con carbón vegetal revestido de dextrano para eliminar los esteroides) al 5 % y sin rojo de fenol. El medio fue eliminado después del periodo de incubación. Se inició inmediatamente la exposición a los fármacos en estudio añadiendo medio fresco con suero descargado al 5 .. La mitad de las células fueron cultivadas con estradiol, la otra mitad sin estradiol. Se aña-dieron los compuestos en estudio (disueltos en etanol en una concentración 0,01 M y diluidos con el medio de cultivo cuando era apropiado) . Las concentraciones finales de los compuestos fueron 1, 10 y 100 nM, y 1 y 10 µM. Las células fueron incubadas durante cuatro días. Se midió la cantidad de células vivas después de 4 días por luminometría basándose en la cantidad de reacción de ATP y luciferasa, del modo descrito por Kangas et al., 1.984. Este método permite la evaluación de la estrogenicidad basándose en la capacidad de los compuestos para estimular, en ausencia de estradiol, el desarrollo de las células dependientes de estrógenos. La estrogenicidad se estimó comparando el estímulo máximo de desarrollo (en cualquier concentración) del compuesto en estudio como porcentaje del estímulo de desarrollo debido al estradiol (estímulo del 100 %) . En los presentes estudios, el antagonismo se estimó en una concentración de 1 micromol/1 como porcentaje del antagonismo teórico total (100 %), el cual significaría una inhibición completa del estímulo del estradiol. En concentraciones eleva-das, las moléculas pueden mostrar también toxicidad. La toxicidad se estimó como la fracción de células muertas (es decir, 100 % significa que todas las células han muerto durante la exposición). Los resultados se presentan en la Tabla 2.
Estimación de la estrogenicidad y la antiestrogenicidad in vivo El método clásico para evaluar los efectos estrogénico y antiestrogénico es el del útero de ratón o rata inmaduros (Terenius, 1.971). A los 18 días de edad, los animales fueron expuestos durante 3 días a los compuestos en investigación. Al cuarto día, se asfixiaron los animales con C02 y se registraron el peso corporal y el peso uterino. Los estrógenos aumentan el tamaño y el peso del útero (efecto utero-trópico) , mientras que los antiestrógenos inhiben esta ac-ción. Por lo tanto, los compuestos se administran solos y con estradiol con objeto de evaluar tanto el efecto agonista como el antagonista. Los resultados se muestran en la Tabla 3 como porcentaje de la estimulación estrogénica (100 %) y como inhibición de la acción estrogénica (la inhibición total es el 100 %) . Los valores se dan con dos niveles de dosis: bajo, es decir, 3-5 mg/kg; y alto, es decir, 10-50 mg/kg. La actividad estrogénica pueden ser también estimada después de un tratamiento de 4 semanas de ratas sometidas a ovariectomía, basándose en el tamaño del útero. Este ensayo se llevó a cabo con moléculas seleccionadas, como se muestra en la Tabla 4.
Estimación de los efectos sobre el colesterol y el hueso Los compuestos se administraron diariamente por vía oral a ratas hembra durante 4 ó 5 semanas. Al final se tomó una muestra de sangre. El suero fue separado por centrifugación y fue congelado hasta ser analizado en cuanto a la cantidad total de colesterol. Se tomaron muestras óseas de vértebra y tibia. La fortaleza física de los huesos fue estudia-da del modo descrito por Peng et al., 1.994. Las evaluaciones del hueso incluían: Peso de las cenizas de epífisis tibiales Se prepararon y calcinaron cuidadosamente las epífisis de una tibia. Las muestras fueron calcinadas para eli-minar el agua y la materia orgánica. El peso de las cenizas está relacionado con el contenido mineral del hueso. Además, se tomaron muestras óseas para estudiar la histomorfometría. En algunos casos, se estudió la formación ósea inyectando tetraciclina (50 mg/kg, intraperitonealmente, 10 días antes de la autopsia) y calceína (20 mg/kg, intraperitonealmente, 3 días antes de la autopsia) . El método se basa en la fijación permanente de la tetraciclina al hueso en desarrollo y en su detección por fluorescencia (Peng et al., 1.994). Análisis mecánico de los huesos El análisis mecánico de los huesos fue llevado a cabo mediante una máquina para analizar materiales construida en la Universidad de Oulu (Departamento de Servicios Técnicos de la Facultad de Medicina) . La máquina de análisis se basa en el principio del brazo de palanca. Se fija un extremo de una palanca de acero. Se conectan la barra de presión y el motor de impulsión al brazo de palanca con una relación de momentos = 1/4 (12,5 cm/50 cm) . Como motor de impulsión se usa un dispositivo impulsor lineal (SEY 10 Magnetic Elektro-motoren AG, Suiza) para obtener un movimiento vertical cons-tante (0,62 cm/s) . El cabezal de compresión intercambiable es montado sobre la barra de presión para que en los diferentes ensayos transmita una fuerza de compresión a la muestra y se mueva a una velocidad constante de 0,155 mm/s hasta una capa-cidad de carga máxima de 1.200 N. La barra de presión es guiada por medio de un cojinete axial de bolas para mantener vertical el movimiento. La fuerza de compresión es medida mediante un sensor de fuerzas con compensación de temperatura que es fijado a la parte estacionaria del sector de compresión. La electrónica de medición incluye ajustes y calibración del sensor. Resistencia del cuello femoral La carga máxima sobre el cuello femoral fue medida mediante el ensayo de flexión en voladizo. El soporte para el hueso era una chapa gruesa de poli (metacrilato de metilo) en la que se habían hecho varios agujeros de diferentes tamaños mediante un taladro. En un lado de cada agujero se abrió una acanaladura para el tercer trocánter del fémur. El fémur fue cortado exactamente entre la mitad y el tercio inferior del cuerpo del hueso. El hueso fue insertado perpendicular y ajustadamente en un agujero adecuado del soporte. El trocánter menor de cada hueso tocaba la superficie de la chapa. Este procedimiento permitía una fijación rápida y estable del hueso sin que se utilizaran materiales para encastrar adicionales. El cabezal de compresión cóncavo, de 2,5 mm de diámetro, estaba hecho de aluminio. El complejo de cabeza-cuello femorales fue sometido a ensayo hasta su fallo cargando la cabeza con una fuerza paralela al cuerpo del hueso.
Estimación de la actividad antitumoral in vivo La actividad antitumoral fue estimada utilizando el modelo del DMBA (dimetilbenz [a] antraceno) . Una única dosis de DMBA (12 mg) por vía oral inicia una carcinogénesis en la glándula mamaria. Se administraron nuevos compuestos durante 5 semanas cuando aparecieron tumores palpables. Se estimaron cuidadosamente el tamaño de los tumores y el número de nuevos tumores una vez a la semana hasta la finalización del ensayo.
El modelo ha sido descrito con detalle por Kangas et al., 1.986. El desarrollo de los tumores fue medido una vez a la semana. Todos los tumores fueron clasificados de acuerdo con sus propiedades de desarrollo en: progresivos, estables y regresivos. Los tumores desaparecidos fueron calculados separadamente. Se consideró que los tumores eran progresivos si el volumen del tumor crecía hasta más del óctuple del inicial durante el periodo de dosificación de 5 semanas, y regresivos si el volumen del tumor disminuía hasta la cuarta parte o menos del volumen del inicio. Si el volumen del tumor cambiaba menos o permanecía inalterado, se consideraba que los tumores eran estables.
Resultados En total se evaluaron 46 compuestos mediante los métodos anteriormente descritos, compuestos que se incluyen en la lista de compuestos ejemplares numerados y enumerados en la Tabla 1.
TABLA 1 Números (N°) de referencia y nombres de compuestos ejemplares N° Compuesto 1 - (E)-(2-{4-[4-cloro-l-(4-fluorofenil)-2-fenilbut-l-enil]- fenoxi.etil) dimetilamina 2 (Z) - (2- {4- [4-cloro-l- (4-fluorofenil) -2-fenilbut-1-enil] - fenoxi} etil) dimetilamina 3 (E)-(2-{4-[4-cloro-l-(4-clorofenil)-2-fenilbut-l-enil]- fenoxi} etil) dimetilamina 4 (E) -(2-{4-[4-cloro-l, 2-bis (4-clorofenil)but-l-enil] fenoxi } etil) dimetilamina 5 (Z) -(2- {4- [4-cloro-l, 2-bis (4-clorofenil)but-l-enil] fenoxi} etil) dimetilamina TABLA 1 (continuación) Compuesto (E) -4-cloro-l- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -1, 2-bis (4-cloro- fenil) -but-1-eno (Z)-4-cloro-l-[4-(2-cloroetoxi) fenil] -1, 2-bis (4-cloro- fenil) -but-1-eno (E)-2-{4-[4-cloro-2-fenil-l-(4-fluorofenil)but-l-enil]- fenoxi} etanol (E) -2-{4- [4-cloro-l, 2-bis (4-clorofenil) but-1-enil] fenoxi} etanol (E)-3-{4-[4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenil-but-l-enil] - fenoxi}propano-l, 2-diol (Z) -4-cloro-l- [4- (2-metilsulfanil-etoxi) fenil] -1, 2-di- fenil-but-1-eno ácido (E)-{4-[4-cloro-l-(4-clorofenil)-2-fenilbut-l- -enil] fenoxi} acético ácido (Z)-{4-[4-cloro-l-(4-clorofenil)-2-fenilbut-l- -enil] fenoxi } acético (E) -1- (4- {2- [2-cloroetoxi] etoxi } fenil) -4-cloro-l- (4-clo- rofenil) -2-fenil-but-l-eno (E)-l- (4-{2-[2-cloroetoxi]etoxi}fenil) -4-cloro-l- (4- fluorofenil) -2-fenil-but-l-eno - 2-(4-{4-cloro-l-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-fenil-but-l- -enil} fenoxi) -1-etanol (E) -2-{4- [4-cloro-2-fenil-l- (4-clorofenil) but-1-enil] - fenoxi}etanol (Z) -2- [3- (4-cloro-l, 2-difenil-but-1-enil) fenoxi] etanol (Z) -2-{2- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoxi] etoxi}etanol (Z)-3-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoxi]propa- no-1, 2-diol TABLA 1 (continuación) Compuesto (Z)-l-{2-[4- ( 4-cloro-1, 2-difenil-but-1-enil) fenoxi] etil }-lH-imidazol (Z)-2- ({2- [4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etiljmetilamino) etanol (Z)-(2-{4-[4-cloro-2-(4-clorofenil)-l-fenilbut-l-enil]' fenoxi}etil) dimetilamina (E)-(2-{4-[4-cloro-2-(4-clorofenil)-l-fenilbut-l-enil]- fenoxi}etil) dimetilamina (Z) - (2- {4- [4-cloro-2- (4-fluorofenil) -1-fenilbut-1-enil] • fenoxi}etil) dimetilamina (Z)- (2-{4-[4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) • but-1-enil] fenoxi}etil) dimetilamina (E) - (2-{4- [4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) - but-1-enil] fenoxijetil) dimetilamina (Z)-l-(2-{4-[4-cloro-2-(3-metoxifenil) -1-fenilbut-1- enil] fenoxi} etil) piperidina (E) -1- (2-{4- [4-cloro-2- (3-metoxifenil) -1-fenilbut-1- enil] fenoxi } etil) piperidina (Z) -1- (2-{4-[4-cloro-2- (2-metoxifenil ) -1-fenilbut-1- enil] fenoxijetil) piperidina - (E) -1- (2-{4-[4-cloro-2- (2-metoxifenil) -1-fenilbut-1- enil] fenoxi} etil) piperidina (Z) -1- [4- (2-dimetilaminoetilsulfanil) fenil] -1, 2-difenil- -4-cloro-but-l-eno (Z)-{2-[3-(4-cloro-l,2-difenilbut-l-enil) fenoxi] etil}dimetilamina (E)-3-{4-cloro-l-[4- (2-hidroxietoxi) fenil] -2-fenil-but- -l-enil}-fenol (Z)-3-[4-(4-cloro-l,2-difenilbut-l-enil) fenoxi]propan-l- -ol TABLA 1 (continuación) Compuesto (Z) -2- [4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) -fenilsulfa- nil] etanol (Z) -2-{4- [4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil)but- -1-enil] fenoxi} etanol (Z)-l- (2-{4-[4-cloro-2- (2-clorofenil) -1-fenilbut-1- enil] fenoxi}etil) piperidina (E)-3-{4-cloro-l-[4-(2-imidazol-l-il-etoxi) fenil]-2-fe- nil-but-1-enil}-fenol (Z)-3-{4-cloro-l-[4-(2-imidazol-l-il-etoxi) fenil] -2-fe- nil-but-1-enil}-fenol (Z)-2-[4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenilamino] etanol (Z) -4-{l- (2-cloroetil) -2- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -2-fe- nilvinil} fenol (E)-4-{l-(2-cloroetil)-2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-fe- nilvinil} fenol (Z) - [ 2- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoxi] etil}me- tilprop-2-inilamina (Z) -3- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoximetil]pen- tan-3-ol - (Z)-2-[4-(4-cloro-l,2-difenilbut-l-enil) fenoxi] butan-1- -ol N-[4- (4-cloro-l,2-difenilbut-l-enil) fenil]-N' ,N'-dime- tiletano-1, 2-diamina Las estructuras de los compuestos ejemplares se resumen del modo siguiente: Compuestos con una cola de dimetilaminoetoxi N° 33 Compuestos con una cola de dimetilaminoetoxi Rl R3 R N° H H CH2CH2imidazolilo 21 H H CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH 22 H 3-OCH3 CH2CH2piperidinilo 28 y 29 H 4-OCH3 CH2CH2piperidinilo 30 y 31 H 2-C1 CH2CH2piperidinilo 38 3-OH H CH2CH2imidazolilo 39 y 40 H H CH2CH2N(CH3)CH2C=CH 44 Alcoholes H 4-OH 42 y 43 N° 18 Rl R3 R N° -C1 4-C1 CH2CH2C1 6 y 7 -C1 H CH2CH(OH)CH2OH 10 H H CH2CH SCH 11 -C1 H CH2CHOOH 12 y 13 -C1 H CH2CH20CH2CH2C1 14 -F H CH2CH20CH2CH2C1 15 H H CH2CH2OCH2CH2OH 19 H H CH2CH(OH)CH2OH 20 H H CH2CH2CH2OH 35 H H CHC(OH) (CH2CH3)2 45 H H CH(CH2CH3)CH2OH 46 N° 36 En la Tabla 2 se presentan los efectos estrogénicos y antiestrogénicos, así como los efectos citotóxicos, in vitro de varios compuestos. Puede verse que el espectro de actividad hormonal de los compuestos varía y, por lo tanto, proporciona la posibilidad de usar los compuestos en diferentes estados clínicos. Los compuestos con actividad hormonal débil, que matan eficazmente las células MCF-7 (células de cáncer de mama humano) en la mayor concentración investigada (10 µM) , podrían ser preferiblemente utilizados en el tratamiento del cáncer de mama. Dichos compuestos son, entre otros, los compuestos nos 1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 y 40 (Tabla 2) . Estos compuestos y otros distintos son estrógenos y antiestrógenos menos eficaces que el tamoxifeno y el toremifeno, unos fár a-eos bien conocidos para tratar el cáncer de mama (Tabla 3) . El compuesto n° 19 es especialmente interesante porque, en el modelo del tumor mamario de rata provocado mediante DMBA, es un fármaco anticanceroso más eficaz in vivo, incluso en dosis muy bajas, que el tamoxifeno y el toremifeno clínicamente usados (Tabla 6) . Los compuestos con acción estrogénica débil y sin acción antiestrogénica podrían ser especialmente adecuados para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y los síntomas climatéricos. Dichos compuestos son (entre otros) los compuestos nos 3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 y 44 (Tablas 2, 3 y 4) . Los compuestos que disminuyen el nivel de colesterol podrían ser útiles como fármacos cardiovasculares. Para las mujeres puede permitirse cierta estrogenicidad en dichos compuestos, pero los compuestos que no son estrógenos o son estrógenos muy débiles y disminuyen el nivel de colesterol podrían ser también usados en los hombres para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Dichos compuestos incluyen (entre otros) los compuestos nos 3, 19, 20 (también para hombres) y 33 (para mujeres) (Tabla 4) . Se espera que los mismos compuestos sean también útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer. En el último caso, la acción citotóxica de los compuestos debe-ría ser débil, como ocurre, por ejemplo, con el compuesto n° 33 (Tabla 2) . Ha de advertirse que el compuesto n° 19 no presenta acción estrogénica alguna sobre el peso de la glándula prostática en las dosis que son activas en el modelo del tumor mamario provocado mediante DMBA (Tablas 6 y 7) . Por lo tanto, podría ser especialmente beneficioso para los hombres y, además de en los estados anteriormente mencionados, podría ser beneficioso en el tratamiento del cáncer de próstata. En algunos casos, el perfil hormonal de los compuestos puede ser diferente in vitro e in vivo; por ejemplo, el compuesto n° 1 no ejerce acción estrogénica alguna in vitro (Tabla 2) pero es un estrógeno débil in vivo (Tabla 3) . Por lo tanto, los ejemplos anteriores deberían entenderse como ejemplos de la utilidad en diferentes estados; no deberían entenderse como limitaciones en cuanto a su posible uso en diferentes circunstancias clínicas.
TABLA 2 Efectos estrogénico, antiestrogénico y citotóxico de los compuestos en estudio, en células MCF-7. Los detalles de las estimaciones se exponen en el texto. El agonismo estrogénico máximo en ausencia de estradiol se calculó como porcentaje del estímulo del estradiol (100 %) . La propiedad antiestrogé-nica se evaluó en la concentración de 1 micromol/1 considerando el antagonismo teórico total como el 100 por ciento. La toxicidad en la concentración de 10 micromoles/1 se evaluó como la fracción de células muertas con respecto a las halladas con el testigo (es decir, 100 significa que todas las células están muertas) . Se usaron antiestrógenos conocidos como referencias.
Compuesto Sin estradiol (E2) Con estradiol (E2) Muer •te celu- Antagonismo Muerte celu- lar • máxima en 1 µM lar máxima Agonismo (fracción (% del (fracción máximo de células antagonismo de células Nc (% de E2) muertas, %) total) muertas, %) 1 1 100 8 100 2 100 32 29 100 3 1 100 1 94 4 10 90 10 100 5 11 100 31 100 6 0 47 16 40 -8 31 2 92 52 9 14 45 9 62 34 7 0 35 11 14 26 0 55 14 12 10 27 57 15 74 82 5 9 16 22 90 23 96 17 0 44 17 38 18 30 10 1 40 19 14 14 21 50 20 8 5 25 60 21 5 80 0 91 TABLA 2 (continuación) Compuesto Sin estradiol (E2) Con estradiol (E2) Muerte celuAntagonismo Muerte celular máxima en 1 µM lar máxima Agonismo (fracción {% del (fracción máximo de células antagonismo de células N° {% de E2) muertas, %) total) muertas, %) 22 1 15 12 41 23 14 89 5 93 24 46 89 4 98 25 17 42 6 27 26 0 97 11 98 27 0 99 5 100 28 3 86 18 92 30 5 91 4 92 32 11 86 0 90 33 20 0 58 80 34 0 0 0 0 35 45 50 14 50 36 8 17 13 37 37 4 39 0 41 38 0 99 68 100 39 0 68 17 78 40 0 63 3 46 " 41 54 0 10 47 42 9 23 13 54 43 78 80 6 22 44 24 78 8 95 45 15 6 3 19 46 18 15 23 51 Tamoxifeno 31 100 43 100 Toremifeno 37 100 44 100 FC-1271a 23 50 21 80 ICI 164.384 9 100 100 100 TABLA 3 Efectos uterotrópico (por ejemplo, estrogénico) y antagónico de estrógenos de los compuestos en estudio, en el ensayo uterotrópico de 3 días en ratas hembra inmaduras. El efecto estrogénico es estimado como porcentaje de la máxima acción provocada por estrógenos. El efecto antiestrogénico es presentado como porcentaje de la inhibición teórica completa de la acción estrogénica (100 %) .
Efecto uterotrópico Antagonismo estrogénico (% de estradiol) (% de inhibición N° de Sin estradiol del estradiol) compuesto administrado Estradiol administrado dosis: 3-5 mg/kg 10-50 mg/kg 3--5 mg/kg 10-•50 mg/kg 1 42 74 26 31 3 44 54 65 38 19 13 37 10 44 33 62 5 20 48 72 26 39 21 26 39 10 20 43 66 35 32 36 14 29 0 5 38 73 72 0 12 39 9 19 50 70 40 13 9 45 54 44 55 * 75 n.r . 42 45 43 62 30 30 46 77 100 0 0 Tamoxifeno 44 51 51 58 Toremifeno 26 44 45 58 Raloxifeno 11 13 90 92 * n.r. significa "no realizado".
TABLA 3 (continuación) Tamaño del útero de ratas sometidas a ovariectomía, después de un tratamiento de 4 semanas con los nuevos compuestos (dosis diarias por vía oral indicadas en mg/kg) . Ratas sometidas a ovariectomía tratadas con estradiol, tratadas con raloxifeno y ficticiamente operadas sirvieron como testigos.
Grupo Tamaño del útero (g) Testigo ficticio 0,497 ± 0,103 Con ovariectomía 0,099 ± 0,016 N° 3, 3,0 mg/kg 0,140 ± 0,006 N° 19, 1,0 mg/kg 0,192 ± 0,029 N° 19, 5,0 mg/kg 0,221 ± 0,023 N° 20, 1,0 mg/kg 0,133 ± 0,032 Raloxifeno, 3,0 mg/kg 0,141 ± 0,021 FC-1271a, 5 mg/kg 0,411 ± 0,042 TABLA 4 Efecto de los compuestos nos 3, 19 y 20 sobre el nivel sérico de colesterol en ratas sometidas a ovariectomía (OVX) , después de una dosificación de 4 semanas. Por comparación, se administró estradiol a un grupo. El resultado indica que la ovariectomía causa un aumento del nivel de colesterol. El estradiol y los compuestos nos 3, 19 y 20 pueden prevenir este aumento incluso en una dosis muy baja y pueden disminuir el nivel por debajo del nivel de la rata testigo ficticiamente operada. El número de animales fue 8 en cada grupo.
Nivel de colesterol Grupo (milimoles/1) en suero Rata ficticiamente operada 3.8 ± 0,4 Rata OVX 4, 6 ± 0,7 Rata OVX + estradiol, 3 µg/kg 4.0 ± 0,4 Rata OVX + N° 3, 3 mg/kg 3.1 ± 0,4 Rata OVX + N° 19, 0,3 mg/kg 3,6 ± 0,4 Rata OVX + N° 19, 10 mg/kg 3.9 ± 0,6 Rata OVX + N° 20, 1 mg/kg 3, 3 ± 0, 6 Rata OVX + N° 20, 5 mg/kg 2,3 ± 0,4 TABLA 5 Efecto de los compuestos nos 3, 19 y 20 sobre el hueso en ratas sometidas a ovariectomía, después de una dosificación de 4 semanas. Se sometieron ratas a ovariectomía (testigos ficticiamente operados) . Los compuestos se administraron por vía oral durante 4 semanas en las dosis indicadas (mg/kg) , comenzando una semana después de la ovariectomía. Se prepararon epífisis tibiales y cuellos femorales para la estimación de la calidad del hueso.
Peso (mg) de las Carga máxima cenizas de epí(N) del cue¬ Grupo y dosis (mg/kg) fisis tibiales llo femoral Testigo ficticio (n=10) 34,0 ± 2,9 86,7 ± 10,4 OVX (n=10) 32,2 ± 2,8 68,4 ± 8,5 N° 3 3,0 mg/kg (n=22) 36,0 ± 3,4* 92,5 ± 11,1* N° 19 1, 0 mg/kg (n=10) 34,8 ± 1,3* 81, 6 ± 7,9* N° 19 5,0 mg/kg (n=10) 34,9 ± 1,9* 85,7 ± 17,0* N° 20 3,0 mg/kg (n=20) 35,0 ± 3,2 81,7 ± 15,2* Raloxifeno 3,0 mg/kg (n=10) 34,9 ± 3,5 84,2 ± 18,4 * Indica una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto a los animales sometidos a ovariectomía TABLA 6 Efecto antitumoral del compuesto n° 19 sobre el cáncer de glándula mamaria de rata provocado mediante DMBA. El compuesto n° 19 se administró diariamente por vía oral durante 5 semanas en las dosis indicadas. Como se describe en el texto, los tumores fueron clasificados en: progresivos, estables, regresivos y desaparecidos. El número de tumores en cada grupo fue contado y calculado como porcentaje del número total de tumores. El número de animales en cada grupo fue 7. El compuesto n° 19 no influyó en el peso corporal de los animales cuando se comparó con los testigos.
Grupo Progresivo Estable Regresivo Desaparecido Testigo 82 % 18 % 0 % 0 % N° 19 3 mg/kg 20 % 20 % 40 % 20 % N° 19 15 mg/kg 14 % 14 % 57 % 14 % Tamoxifeno 3 mg/kg 36 % 56 % 8 % 0 % Toremifeno 3 mg/kg 31 % 51 % 11 % 10 % TABLA 7 Efecto del compuesto n° 19 sobre el peso de la glándula pros-tática en ratas macho intactas y castradas, después de un tratamiento diario de 4 semanas con dos dosis diferentes. La castración disminuye notablemente el peso de la próstata, y se sabe que los estrógenos hacen lo mismo. El compuesto n° 19 no ejerce efecto estrogénico alguno en la dosis de 0,5 mg/kg y es débilmente estrogénico en la dosis de 5,0 mg/kg. Adviértase que, en la dosis de 0,5 mg/kg, este compuesto ejerce una significativa acción antitumoral en el modelo del cáncer mamario provocado mediante DMBA (Tabla 6) .
Peso (mg) de la glándula prostática (media y Grupo desviación estándar) Testigo 2,60 ± 0,77 Ratas castradas 0,59 ± 0,07 N° 19, 0,5 mg/kg 2,66 ± 0,21 N° 19, 5,0 mg/kg 1,58 ± 0,50 N° 19, 0,5 mg/kg a ratas castradas 0,59 ± 0,07 N° 19, 5,0 mg/kg a ratas castradas 0,62 ± 0,07 Para el fin de este invento, los nuevos SERMs o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por diversas vías. Las formas de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, formulaciones orales, inyecciones parenterales, incluyendo las inyecciones intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, y formulaciones transdérmicas o rectales. Las formulaciones orales adecuadas incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina y tabletas convencionales y de liberación lenta. La dosificación requerida de los nuevos SERMs variará con el estado concreto que se trata, la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la vía de administración y los compuestos específicos que se empleen. Típicamente, la dosis diaria para una persona adulta es 5-200 mg, preferiblemente 20-100 mg. Los SERMs pueden administrarse en forma de tabletas u otras formulaciones, como cápsulas de gelatina, solos o mezclados con cualesquier ingredientes no activos y clínicamente aceptables que se usen en la industria farmacéutica.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 a) O-alauilación de derivados de 4-hidroxibenzofenona En condiciones de catálisis por transferencia de fase (PTC; del inglés, phase transfer catalysis) ,4- (2-dimetilaminoetoxi) feni11- (4-fluorofenil) metanona Se disuelve 4-hidroxibenzofenona (28,1 g, 0,13 moles) en tolueno (140 ml) . Se añade bromuro de tetrabutilamonio (TBABr; 2,1 g) . Se añade una disolución acuosa de hidróxido sódico al 48 % (140 ml) a 50-55°C. Se calienta la mezcla a 80°C, se añade hidrocloruro de 2-cloroetildimetil-amina (20,0 g en total, 0,14 moles) en pequeñas porciones y se agita la mezcla de reacción a 97-100°C durante 3 horas. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada con agua, secada sobre sulfato sódico y sometida a evaporación a sequedad. Producción: 33,0 g (88 ) . El producto se usa en la siguiente operación sin una purificación ulterior. Resonancia magnética nuclear de 1H (1H-NMR; del inglés, 1H nuclear magnetic resonance) (CDC13) : 2,36 (s, 6H) , 2,77 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,99 (d, 2H) , 7,15 (t, 2H) , 7-27-7,83 (m, 4H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (4-clorofenil) - .4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill etanona l-H-NMR (CDCI3) : 2,36 (s, 6H) , 2,77 (t, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,45 (2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) . ,4- (2-benciloxietoxi) fenil1- (4-fluorofenil) etanona XH-NMR (CDCI3) : 3,87 (t dist., 2H) , 4,24 (t dist., 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,15 (t, 2H) , 7-32-7,39 (m, 5H) , 7,76-7,83 (m, 4H) . .4- (2-benciloxietoxi) fenill - (4-clorofenil)metanona 1H-NMR (CDCI3) : 3,86 (t, 2H) , 4,24 (t, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 7,3-7,4 (m, 5H) , 7,45 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) .
Por catálisis acida (4-clorofenil) - .4- (tetrahidropiraniloxi) fenillmetanona Se disuelve 4-cloro-4'-hidroxibenzofenona (50 g, 0,215 moles) en diclorometano (400 ml) . Se añaden 3,4-dihi-dro-2H-pirano (21,7 g, 0,257 moles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico a la disolución. La disolución es agitada a temperatura ambiental durante 6 horas y es luego dejada en reposo durante la noche. Se añade una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (100 ml) a la mezcla de reacción y se agita la mezcla durante 15 minutos. La capa orgánica es separada y es lavada dos veces con una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y una vez con agua. La disolución en diclorometano es secada y es sometida a evaporación a sequedad. Producción: 68,6 g. ^-NMR (CDCI3) : 1,52-2,20 (m, 6H) , 3,60-3,67 (m, 1H) , 3,8--3,94 (m, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se prepara el compuesto siguiente : Bis f4- (tetrahidropiraniloxi) fenillmetanona ^-H-NMR (CDCI3) : 1,55-2,20 (m, 12H) , 3,6-3,7 (m, 2H) , 3,8-4,0 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H) , 7,11 (d, 4H) , 7,78 (d, 4H) .
NaH como una base (4-clorofenil) - , 4- (2, 2-dimetil) -TI, 31 dioxolan-4-ilmetoxi) -fenil1 -metanona Hidruro sódico (3,4 g, 0,072 moles) en aceite es lavado con heptano y es mezclado con dimetilformamida (DMF, 120 ml) . Se añade gota a gota 4-cloro-4 '-hidroxibenzofenona (12 g, 0,052 moles) en DMF a la disolución y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante una hora. Luego se añade gota a gota, durante una hora, éster 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfó-nico (17,7 g, 0,0618 moles, preparado a partir de S-1,2-0--isopropil-glicerol y cloruro de p-toluenosulfonilo) en DMF a la disolución. La mezcla es calentada a 60°C y es agitada a esa temperatura durante dos días. Se añade una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (200 ml) a la mezcla de reac-ción y se somete tres veces la disolución a extracción con tolueno (60 ml) . Las capas toluénicas son combinadas, lavadas dos veces con agua (60 ml), secadas y sometidas a evaporación a sequedad. El residuo en cristalizado en metanol. Producción: 13,7 g, 76,7 %. ^-H-NMR (CDCI3) : 1,42 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 3,90-4,24 (m, 4H) , 4,52 (quint., 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H) . b) Reacción de hidroaluminación de derivados de benzofenona con cinamaldehído o un cinamato de metilo 1-.4-(2-N-N-dimetilaminoetoxi) fenill-1- (4-fluorofenil) -2-fe-nilbutano-1 , 4-diol Se añade hidruro de litio y aluminio (2,6 g, 0,068 moles) a tetrahidrofurano seco (120 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade cina aldehído (13,8 g, 0,1 moles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 24-28°C. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 1 hora. Se añade [4- (2-dimetilaminoetoxi) fenil] - (4-fluorofenil) metanona (29, 6 g, 0,103 moles) en tetrahidrofurano seco (60 ml) a 50-55°C. Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante 3 horas. Se evapora la mayor parte del tetrahidrofurano. Se añaden tolueno (300 ml), una disolución acuosa de hidróxido sódico al 48 % (118 ml) y agua (30 ml) . Se hace refluir la mezcla durante 10 minutos y se separa la capa acuosa mientras está caliente. Se repite el tratamiento con NaOH. Se lava dos veces la capa toluénica con agua caliente. El producto es cristalizado en tolueno en forma de mezcla de estereoisómeros (26,4 g, 62 %) . 1H- MR (CDC13 + MeOH-d4) : 1,95-2,12 (m, 2H) , 2,30 y 2,37 (2s, 6H conjuntos), 2,68 y 2,77 (2t, 2H conjuntos), 3,31-3,48 (m, 2H) bajo la cual está la señal de CHCH2 del otro diastereoi-sómero, 3,80 (dd, CHCH2 del otro diastereoisómero) , 3,95 y 4,08 (2t, 2H conjuntos), 6,62 y 6,91 (2d, 2H conjuntos), 7,03 y 6,72 (2t, 2H conjuntos), 7,05-7,20 (m, 7H) , 7,51 (m, 2H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 1- (4-clorofenil) -1- ,4- (2-N, N-dimetilaminoetoxi) feni11 -2- PT.i 1 butano-1 - 4-diol, mezcla de estereoisómeros. XH-NMR (CDCI3 + MeOH-d4) : 1,85-2,10 (m, 2H) , 2,27 y 2,33 (2s, 6H conjuntos), 2,66 y 2,75 (2t, 2H conjuntos), 3,25-3,50 (m, 2H) , 3,62 y 3,84 (t y dd, 1H conjunto), 3,93 y 4,04 (2t, 2H conjuntos), 6,6-7,6 (13H) . 1- .4- (2-benciloxietoxi) fenill-1- (4-fluorofenil) -2-fenilbuta-no-1, 4-diol, mezcla de estereoisómeros. ^-NMR (CDCI3) : 1,92-2,15 (m, 2H) , 3,30-3,48 y 3,48-3,66 (2m, 2H conjuntos), 3,74 y 3,83 (2t dist., 2H conjuntos), 4,02 y 4,15 (2t dist., 2H conjuntos), bajo los dos últimos grupos señal CHCH2, 4,58 y 4,63 (2s, 2H conjuntos), 6,6-7,6 (18H) . 1- ,4- (2-benciloxietoxi) fenil1 -1, 2-bis (4-clorofenil) butano--1, 4-diol, mezcla de estereoisómeros. Se usa el éster metílico del ácido 4-clorocinámico en vez del cinamaldehído. ^-NMR (CDC13) : 1,80-2,15 (m, 2H) , 3,2-3,4 y 3,4-3,6 (2m, 2H conjuntos), 3,75 y 3,82 (2t, 2H conjuntos), 3,95 (t dist., 1H) , 4,00 y 4,14 (2t, 2H conjuntos), 4,59 y 4,63 (2s, 2H conjuntos), 6,80-7,55 (17H) . 1, 2-bis (4-clorofenil) -1- f4- (2-dimetilaminoetoxi) fenillbutano--1 , 4-diol, mezcla de estereoisómeros. Se usa el éster metílico del ácido 4-clorocinámico en vez del cinamaldehído. 1-H-NMR (CDCI3 + MeOH-d4) : 1,85-2,20 (m, 2H) , 2,35 y 2,37 (2s, 6H conjuntos), 2,77 y 2,82 (2t, 2H conjuntos), 3,20-3,45 ( , 2H conjuntos), 3,81 y 3,85 (2t dist., 1H conjunto), 4,10 y 4,21 (2t, 2H conjuntos) , 6,9-7,8 ( , 12H) . 1, 1-bis f4- (tetrahidropiraniloxi) fenill -2-fenilbutano-l, 4-diol ^- MR (CDCI3) : 1,5-2,1 (m, 14H) , 3,3-4,1 (m, 7H) , 5,25-5,28 ( , 1H) , 6,77 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) , 7,1-7,2 (m, 9H) , 7,47 (d, 2H) . 1- (4-clorofenil) -2-fenil-l- [4- (tetrahidropiraniloxi) fenill --butano-1 , 4-diol ^-NMR (CDCI3) : 1,5-2,1 (m, 8H) , 3,2-4,0 (m, 5H) , 5,27 ( , 1H) , 6,79 (d, 2H), 6,9-7,32 (m, 9H) ) , 7,5 (d, 2H) . 1- (4-clorofenil) - .4- (2 , 2-dimetil- .1, 31 dioxolan-4-ilmetoxi) --fenill -2-fenilbutano-1, 4-diol 1H- MR (CDCI3) : 1,37 y 1,40 y 1,42 y 1,46 (4s, 6H conjuntos), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,2-4,5 (m, 8H) , 6,6-7,55 (m, 13H) . 1, 2-difenil-l- ,3- (tetrahidropiraniloxi) fenill -butano-1, 4-diol Se prepara a partir de fenil- [3- (tetrahidropiraniloxi) fenillmetanona y cinamaldehído. El compuesto se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. c) Deshidratación de derivados de 1 , 1 ,2-triarilbutano-l ,4--diol 4- .4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -4- (4-fluorofenil) -3-fenil-but-3-en-l-ol Se hace refluir 1- [4- (2-N,N-dimetilaminoetoxi) fenil] -1- (4-fluorofenil) -2-fenilbutano-l, 4-diol (8,46 g, 0,02 moles) en 80 ml de anhídrido acético durante 3 horas. Se enfría la mezcla a 60°C y se añade cloruro de acetilo (7,85 g, 0,1 moles). Se agita la mezcla a 80-90°C durante 4 horas. Se evaporan los disolventes. Se añade una disolución que contiene 5 % de hidróxido sódico en metanol acuoso al 80 % y se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 2 horas. Se evapora el metanol. Se añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. La capa orgánica es lavada con agua, secada y sometida a evaporación. El residuo (9,5 g) es una mezcla de los isómeros E y Z del producto. Los isómeros son separados por cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno-trietila ina, 9:1). Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 2,27 (s, 6H) , 2,64 (t, 2H) , 2,74 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 7,10-7-18 (m, 5H) , 7,27 (dd, 2H) . Isómero Z: ^-NMR (CDC13) : 2,34 (s, 6H) , 2,74 (t, 2H) , 2,79 (t, -2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 (t, 2H) , 6,69 (t, 2H) , 6,84 (dd, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,09-7-17 (m, 5H) , 7,20 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 4- (4-clorofenil) -4- f 4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -3-fenil-but-3-en-l-ol Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 2,27 (s, 6H) , 2,64 (t, 2H) , 2,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (t, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,74 (d, 2H) , 7,10-7-34 (m, 9H) . 4- f4- (2-benciloxietoxi) fenill -4- (4-fluorofenil) -3-fenilbut-3- -en-l-ol Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 2,74 (t, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,74 (t dist., 2H), 4,01 (t dist., 2H) , 4,58 (s, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,00-7,40 (m, 14H) en el que puede identificarse la señal 7,03 (t, 2H) . Isómero Z: 1H-NMR (CDC13) : 2,79 (t, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,84 (t dist., 2H), 4,17 (t dist., 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,69 (t, 2H) , 6,83 (dd, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 7,00-7,45 (m, 14H) en el que puede identificarse la señal 7,20 (d, 2H) . 4- .4- (2-benciloxietoxi) fenill-3- 4-bis (4-clorofenil) -but-3-en- -l-ol Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 2,70 (t, 2H) , 3,50-3,65 (m, 2H) , 3,75 (t dist., 2H), 4,03 (t dist., 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,59 (d, 2H), 6,73 (d, 2H) , 7,00-7,40 (m, 13H) . 3, 4-bis (4-clorofenil)-4-f4- (2-hidroxietoxi) fenil1but-3-en-l--ol Se produce como un producto secundario en la reacción de deshidratación de 1- [4- (2-benciloxietoxi) fenil] -1, 2-bis (4-clorofenil)butano-l, 4-diol. Isómero E: ^- MR (CDC13) : 2,72 (t, 2H) , 3,50-3,65 (m, 2H) , 3,80-3,96 (m, 4H) , 6,59 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,00-7,40 (m, 8H) ." Isómero Z: 1H-NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 2,75 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H), 3,95 (t, 2H) , 4,09 (t, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 7,01 (d, 2H), 7,05 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) . 3, 4-bis (4-clorofenil) -4- ,4- (2-dimetilaminoetoxi) fenillbut-3--en-l-ol Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 2,29 (s, 6H) , 2,66 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 6,73 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) .
Isómero Z, sal HCl: 1H-NMR (MeOH-d4) : 2,77 (t, 2H) , 3,03 (s, 6H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H) , 4,42 (t, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) . 4, 4-bis (4-hidroxifenil) -3-fenilbut-3-en-l-ol Los grupos protectores tetrahidropiranilo (THP) se eliminan en la reacción de deshidratación. ^-NMR (CDC13) : 2,76 (t, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 6,46 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 7,0-7,2 (m, 7H) . 4- (4-clorofenil) -4- (4-hidroxifenil) -3-fenilbut-3-en-l-ol El grupo protector THP se elimina en la reacción de deshidratación. Isómero E: ^-NMR (CDC13) : 2,65 (t, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 6,29 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H) , 7,24 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) . Isómero Z: 1H-NMR (CDC13) : 2,79 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 6,81 (d, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 7,1-7,2 (m, 7H) . 4- (4-clorofenil) -4- [4- (2.3-dihidroxipropiloxi) fenill -3-fenil-but-3-en-l-ol El anillo de 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolano es escindido en la reacción. Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 2,73 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,60--3,77 (m, 2H), 3,87-4,05 ( , 3H) , 6,56 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,1-7,35 (m, 9H) . 3- (4-hidroxi-l, 2-difenilbut-l-enil) fenol El grupo protector THP se elimina en la reacción de deshidratación. Isómero Z: XH-NMR (CDC13) : 2,73 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 6,4--7,4 (m, 12H) . d) Conversión del grupo hidroxilo de 3 ,3,4-triarilbut-3-en-l- -oles en cloro Mediante cloruro de tionilo (E) - (2-14- .4-cloro-l- (4-fluorofenil) -2-fenilbut-l-enill feno-xiletil) dimetilamina (n° 1) Se disuelve (E) -4- [4- (2-dimetilaminoetoxi) fenil] -4-- (4-fluorofenil) -3-fenilbut-3-en-l-ol (0,8 g, 2 milimoles) en tolueno (30 ml) y se añade cloruro de tionilo (0,7 g, 6 mili-moles) . Se hace refluir la mezcla durante una hora. Se evapo-ra parcialmente el tolueno. La sal de hidrocloruro cristalizada del producto es separada por filtración, y el precipitado es lavado con tolueno. La producción es 0,79 g, 86 % . ifí-NMR (sal HCl, MeOH-d4) : 2,90 (t, 2H) , 2,92 (s, 6H) , 3,40 (t, 2H) , 3,49 (t dist., 2H) , 4,21 (t dist., 2H) , 6,70 (d, 2H), 6,85 (d, 2H) , 7,11 (t, 2H) , 7,12-7,22 (m, 5H) , 7,32 (dd, 2H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (Z) - (2-14- .4-cloro-l- (4-fluorofenil) -2-fenilbut-1-enill feno-xiletil) dimetilamina (n° 2) ^-H-NMR (sal HCl, MeOH-d4) : 2,93 (t, 2H) , 2,99 (s, 6H) , 3,42 (t, 2H) , 3,61 (t dist., 2H) , 4,39 (t dist., 2H) , 6,73 (t, 2H),~6,88 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H) , 7,12-7,22 (m, 5H) , 7,29 (d, 2H) . (E) - (2-Í4- , 4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenilbut-l-enill fenoxi} etil) dimetilamina (n° 3) ^•H-NMR (CDC13) : 2,30 (s, 6H) , 2,66 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H), 3,94 (t, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,1--7,4 (m, 9H) . (2- (4- r4-cloro-1, 2-bis (4-clorofenil)but-l-enill fenoxi} etil) -dimetilamina (nos 4 y 5) Isómero E (n° 4), sal HCl: XH-NMR (CDC13) : 2,90 (s, 6H) , 2,94 (t, 2H) , 3,40 (t, 4H) , 4,38 (t, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) . Isómero Z (n° 5), sal HCl: 1H-NMR (MeOH-d4) : 2,95 (t, 2H) , 3,41 (s, 6H) , 3,41 (t, 2H) , 3,48-3,58 (m, 2H) , 4,56-4,65 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,92 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) . (E)-l-.4- (2-benciloxietoxi) fenill -4-cloro-l- (4-fluorofenil) -2-fenil-but-l-eno 1H- R (CDC13) : 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,74 (t dist., 2H), 4,01 (t dist., 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,06 (t, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H) . (E) -1- f4- (2-benciloxietoxi) fenill -4-cloro-l, 2-bis (4-clorofe-nil) -but-1-eno XH-NMR (CDCI3) : 2,90 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 3,76 (t dist., 2H), 4,04 (t dist., 2H), 4,60 (s, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 6,74 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 7,25-7,4 (m, 7H) . 4-cloro-l- . 4- (2-cloroetoxi ) fenill -1 , 2-bis ( 4-clorof enil) -but- -1-eno n os 6 y 7) Se prepara a partir de 3, 4-bis (4-clorofenil) -4- [4-(2-hidroxietoxi) fenil]but-3-en-l-ol . Isómero E (n° 6): XH-NMR (CDC13) : 2,90 (t, 2H) , 3,39 ( , 2H) , 3,73 (t, 2H), 4,10 (t, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) . Isómero Z (n° 7): 1H-N R (CDC13) : 2,94 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 3,83 (t, 2H), 4,25 (t, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) .
Mediante trif enilf osf ina-tetracloruro de carbono 1- ( 2 , 2-dimetil- f 1, 31 dioxolan-4-ilmetoxi) fenil-4-cloro-l- (4- -clorofenil) -2-fenil-but-l-eno Se disuelve trifenilfosfina (0,19 g, 0,73 milimo- les) en acetonitrilo (4 ml) . Se añaden tetracloruro de carbono (0,237 g, 1,3 milimoles) y trietilamina (0,043 g, 0,43 milimoles) a la disolución, y se agita la mezcla a temperatura ambiental durante media hora. Se disuelve 4- (2, 2-dimetil-- [1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi) fenil-4- (4-clorofenil) -3-fenilbut--3-en-l-ol [0,2 g, 0,43 milimoles, preparado a partir de 4-- (4-clorofenil) -4- [4- (2, 3-dihidroxipropiloxi) fenil] -3-fenil-but-3-en-l-ol protegiendo el grupo diol en forma de acetóni-do] en acetonitrilo, se añade esta disolución a la mezcla de reacción y se continúa la agitación durante 2 horas más. Luego se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en 20 ml de una disolución de metanol-agua (8:2). Se somete dos veces la disolución a extracción con éter de petróleo (20 ml) en ebullición. Las fases de éter de petróleo son combinadas y son lavadas una vez más con disolución caliente de meta-nol-agua. Producción: 0,07 g. Isómero E: ^-H-NMR (CDC13) : 1,37 y 1,41 (2s, 6H conjuntos), 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H) , 3,70-4,14 (m, 4H) , 4,39 (quint., 1H) ,- 6,56 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,05-7,4 (m, 9H) . e) Eliminación de los grupos protectores (E) -2-f 4- , 4-cloro-2-fenil-l- (4-fluorofenil) but-1-enill feno-xiletanol (n° 8) Se disuelve (E) -1- [4- (2-benciloxietoxi) fenil] -4--cloro-1- (4-fluorofenil)-2-fenil-but-l-eno (400 mg, 0, 8 mili-moles) en tolueno. Se añaden Zn (106 mg, 1,6 milimoles) y cloruro de acetilo (126 mg, 1,6 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 6 horas. Se filtra la mezcla y se evapora el disol-vente. El residuo se disuelve en metanol acuoso al 80 % que contiene 5 % de hidróxido sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 2 horas y se evapora el metanol. Se añade algo de agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se seca la mezcla y se evapora el disolvente. El producto se purifica por cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno:metanol, 9:1). 1H- MR (CDC13) : 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,87-3,95 ( , 4H) , 6,57 (d, 2H), 6,78 (d, 2H) , 7,06 (t, 2H) , 7,10-7,31 ( , 7H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en el invento: (E)-2-,4-í (Z)-4-cloro-l, 2-bis (4-clorofenil) but-1-enill fenoxi} etanol (n° 9) l-H-NMR (CDCI3) : 2,90 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 3,85-4,05 (m, 4H), 6,61 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 7,1-7,26 ( , 4H), 7,35 (d, 2H) . (E) -3-(4- r (Z) -4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenil-but-1-enill -fenoxi }propano-l , 2-diol (n° 10) Se disuelve 1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilme-toxi) fenil-4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenil-but-l-eno (0,5 g, 1,0 milimoles) en etanol, y se añade una disolución acuosa 2 N "de cloruro de hidrógeno (5 ml) a la disolución. Se calienta la mezcla a 40°C y se continúa la agitación durante una hora. Luego se evapora el etanol y se extrae el producto con tolueno. El producto de extracción es lavado con agua, secado y sometido a evaporación a sequedad. Producción: 0,45 g-l-H-NMR (CDCI3) : 2,91 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,60-4,15 (m, 5H), 6,56 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,1-7,4 ( , 9H) .
EJEMPLO 2 a) O-alcruilación de derivados de 4- (1 ,2-diaril-4-hidroxibut- -1-enil) fenol 4 - 4-bis ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -3-fenil-but-3-en-l-ol Se prepara a partir de 4, 4-bis (4-hidroxifenil) -3- -fenilbut-3-en-l-ol (Ejemplo lc) y bencil-2-bromoetil-éter mediante una reacción de PTC, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo la. ^-NMR (CDC13) : 2,78 (t, 2H) , 3,59 (q, 2H) , 3,74, 3,84, 4,02 y 4,17 (4t dist., 8H conjuntos), 4,59 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 7,09-7,40 (m, 17H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (E) -4- ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -4- (4-clorofenil) -3-fenil--but-3-en-l-ol XH-NMR (CDCI3) : 2,74 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 3,71-3,76 ( , 2H) , 3,98-4,03 ( , 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 14H) . (Z) -4- ,3- (2-benciloxietoxi) fenill -3, 4-difenil-but-3-en-l-ol XH-NMR (CDCI3) : 2,75 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 3,63-3,66 ( , 2H) , 3,81-3,85 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 6,47-7,40 (m, 19H) .
(Z)-~4-.4-(2-metilsulfaniletoxi) fenill -3, 4-difenil-but-3-en-l--ol El compuesto se prepara a partir de 4- (4-hidroxifenil) -3, 4-difenil-but-3-en-l-ol (preparación descrita en la Patente de EE.UU. n° 4.996.225) y sulfuro de 2-cloroe-tilo y metilo utilizando el método descrito en el Ejemplo la. 1H-NMR (CDCI3) : 2,16 (s, 3H) , 2,75 (t, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 3,59 (q, 2H), 4,02 (t, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 7,05-7,40 (m, 10H) .
( Z) -4- , 4- ( 3-benciloxipropoxi ) fenil l -3 , 4-dif enil-but-3-en-l-ol Se prepara mediante el mismo método utilizando bencil-3-bromopropil-éter como reactivo . 1H-NMR (CDC13) : 2 , 00 (quint . , 2H) , 2 , 75 ( t , 2H) , 3 , 59 (2x t, 4H) , 3, 95 ( t, 2H) , 4 , 48 ( s , 2H) , 6, 54 (d, 2H) , 6, 78 (d, 2H) , 7 , 11-7 , 40 (m, 15H) . (E) -4- (4-clorofenil) -3-fenil-4- (4-Í2- ,2- (tetrahidropiraniloxi) etoxi1 etoxi} fenil) but-3-en-l-ol Se mezcla NaH (0,09 g, 2,69 milimoles) con dimetil- formamida (DMF; 30 ml) . Se disuelve (E) -4- (4-clorofenil) -4- - (4-hidroxifenil) -3-fenilbut-3-en-l-ol en la disolución, y la mezcla se calienta a 60°C y se agita durante media hora. Se añade cloruro de 2- [2- (tetrahidropiraniloxi) etoxi] etilo (0,83 g, 4,03 milimoles) disuelto en DMF (5 ml) a la disolu-ción y se continúa el calentamiento durante 3 horas. Se añaden una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml) y tolueno (30 ml) a la mezcla de reacción enfriada y se continúa la agitación durante 10 minutos. Se separan las capas y se somete la capa acuosa a extracción con tolueno (30 ml) . Las fases toluénicas son combinadas y son lavadas con una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico y tres veces con agua. La fase orgánica es secada y es sometida a evaporación a sequedad. Producción: 1,4 g, 99 % . XH-NMR (CDCI3) : 1,40-1,90 (m, 6H) , 2,70 (t, 2H) , 3,4-3,94 ( , 10H), 3,95-4,05 (m, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 6,74 (d, 2H) , 7,05-7,35 (m, 9H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (Z) -3, 4-difenil-4- (4-(2- ,2- (tetrahidropiraniloxi) etoxil eto-xi}fenil)but-3-en-l-ol Se prepara a partir de 4- (4-hidroxifenil) -3, 4-di-fenil-but-3-en-l-ol (preparación descrita en la Patente de EE.UU. n° 4.996.225) y cloruro de 2- [2- (tetrahidropiranil- oxi) etoxi] etilo mediante un método igual al del compuesto previo. XH-NMR (CDCI3) : 1,40-1,91 (m, 6H) , 2,74 (t, 2H) , 3,4-4,0 (m, 12H) , 4,61 (m, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,05-7,35 (m, 10H) . 4- (4-fluorofenil) -3-fenil-4- (4-f2- ,2- (tetrahidropiraniloxi) -etoxi1 etoxi} fenil) but-3-en-l-ol Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 1,38-1,90 (m, 6H) , 2,75 (t, 2H) , 3,32-4,03 (m, 10H) , 4,00 (m, 2H) , 4,62 ( , 1H) , 6,56 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H), 7,04 (t, 2H) , 7,00-7,20 (m, 5H) , 7,27 (dd, 2H) . Isómero Z: 1H-NMR (CDC13) : 1,40-1,90 (m, 6H) , 2,79 (t, 2H) , 3,43-4,03 (m, 10H) , 4,15 (m, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 6,69 (t, 2H) , 6,83 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H) , 7,05-7,20 (m, 5H) , 7,19 (d, 2H) .
(Z) -4- .4- (2 , 2-dimetil- fl, 31 dioxoIan-4-ilmetoxi) fenill -3, 4-di-fenilbut-3-en-l-ol ifí-NMR (CDCI3) : 1,37 y 1,41 (2s, 6H conjuntos) , 2,75 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H) , 4,39 (quint., 1H) , 6,56 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,10-7,40 ( , 10H) . Éster etílico del ácido f 4- f1- (4-clorofenil) -4-hidroxi-2-fe-nilbut-1-enill fenoxi}acético Se prepara a partir de 4- (4-clorofenil) -4- (4-hidroxifenil) -3-fenilbut-3-en-l-ol (Ejemplo lc) y bromoacetato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo la, usando NaH como base. Isómero E: 1H- MR (CDC13) : 1,25 (t, 3H) , 2,74 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 4,22 (q, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H) . Isómero Z: 1H-NMR (CDC13) : 1,31 (t, 3H) , 2,78 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H), 4,29 (q, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,15-7,30 ( , 7H) . b) Conversión del grupo hidroxilo en cloro 1- 1-bis f4- (2-benciloxietoxi) fenil1-4-cloro-2-fenil-but-l-eno La conversión del grupo hidroxilo en cloro se lleva a cabo usando cloruro de tionilo como reactivo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Id. iH-NMR (CDC13) : 2,94 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,73 y 3,83 (2 t dist., 4H conjuntos), 4,00 y 4,16 (2 t dist., 4H conjuntos), 4.58 (s, 2H), 4,65 (s, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 17H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (E) -1- 14- (2-benciloxietoxi) fenill -4-cloro-l- (4-clorofenil) -2--feni1-but-l-eno iH-NMR (CDCI3) : 2,91 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 3,71-3,76 ( , 2H), 3,98-4,03 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 14H) . (Z) -4-cloro-l- .4- (2-metilsulfaniletoxi) fenill -1, 2-difenil--but-1-eno (n° 11) ^•H-NMR (CDCI3) : 2,16 (s, 3H) , 2,79 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,05-7,45 (m, 10H) . (Z) --1- ,3- (2-benciloxietoxi) fenill -4-cloro-l, 2-difenil-but-l--eno 1H-N R (CDCI3) : 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,63-3,67 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 6,47-7,40 ( , 19H) .
(Z) -1- .4- (3-benciloxipropoxi) fenill -4-cloro-l, 2-difenil-but- -1-eno 1H- MR (CDCI3) : 2,0 (quint., 2H) , 2,92 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3.59 (t, 2H), 3,94 (t, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 6,54 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,11-7,40 (m, 15H) . Éster etílico del ácido f 4- ,4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fe- nilbut-1-enill fenoxi} acético y el ácido correspondiente (nos 12 y 13) Isómero E, éster etílico: XH-NMR (CDCl3) : 1,25 (t, 3H) , 2,91 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,21 (q, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,0-7,4 ( , 9H) . El éster es hidrolizado hasta el ácido correspondiente en metanol acuoso al 80 % que contiene 5 % de hidróxido sódico. Isómero E, ácido (n° 12): XH-NMR (CDC13) : 2,91 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,0-7,4 (m, 9H) . Isómero Z, éster etílico: XH-NMR (CDC13) : 1,31 (t, 3H) , 2,95 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (q, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,15-7,30 (m, 7H) . Isómero Z, ácido (n° 13): ^-NMR (CDC13) : 2,95 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,79 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,10-7,30 (m, 7H) . (Z)-l,2-difenil-4-cloro-4-(4-f2-f2- (tetrahidropiraniloxi) eto-xil etoxi} fenil) -but-1-eno La conversión del grupo hidroxilo en cloro se lleva a cabo usando Ph3P y CC14 como reactivos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Id. ^- MR (CDC13) : 1,30-1,90 (m, 6H) , 2,92 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H), 3,4-4,0 ( , 10H) , 4,62-4,65 ( , 1H) , 6,55 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,05-7,35 (m, 10H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (Z)-4-.4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoximetill -2.2-di-metil- ,1, 31 dioxolano XH-NMR (CDCI3) : 1,37 y 1,41 (2s, 6H conjuntos), 2,91 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,7-4,1 (m, 4H) , 4,39 (quint., 1H) , 6,55 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,10-7,41 (m, 10H) .
(E) -1- (4-f 2- ,2-cloroetoxil etoxi} fenil) -4-cloro-l- (4- clorofenil) -2-fenil-but-1-eno (n° 14) El grupo tetrahidropiraniloxi se convierte también en cloro en la reacción. ^-NMR (CDC13) : 2,94 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,65 (t dist., 2H) , 3,8-3,85 (m, 4H) , 4,0-4,06 (m, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 9H) . (E)-l- (4-f 2- .2-cloroetoxil etoxi} fenil)-4-cloro-l- (4-fluorofenil) -2-fenil-but-l-eno (n° 15) El grupo tetrahidropiraniloxi se convierte también en cloro en la reacción. -H-NMR (CDCI3) : 2,91 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,62 (t dist., 2H) , 3,74-3,85 (m, 4H) , 4,01 (t dist., 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H), 7,06 (t, 2H) , 7,09-7,22 (m, 5H) , 7,27 (dd, 2H) . c) Eliminación de los grupos protectores 2- (4-f 4-cloro-1- ,4- (2-hidroxietoxi) feni11 -2-fenil-but-1-enil } fenoxi) -1-etanol (n° 16) Los grupos bencilo se eliminan utilizando Zn y AcCl como reactivos, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo le. ^-NMR (CDCI3) : 2,95 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,80-4,20 (m, 8H),~ 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,10-7,26 (m, 7H) . Utilizando el mismo método se preparan los siguientes compuestos incluidos en el invento: (E)-2-f4-, 4-cloro-2-fenil-l- (4-clorofenil) but-1-enill feno-xi}etanol (n° 17) 1H- MR (CDCI3) : 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,80-4,00 ( , 4H), 6,57 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 9H) . (Z) -2- ,3- (4-cloro-l-2-difenilbut-l-enill fenoxi letanol (n° 18) XH-NMR (CDCI3) : 2,93 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,70-3,80 (m, 4H) , 6,40-7,40 (m, 14H) .
(Z)-2-12-.4- (4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi 1 etoxi }- etanol (n° 19) El éter tetrahidropiranílico se escinde con H+/EtOH usando el método descrito en el Ejemplo le. XH-NMR (CDC13) : 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,61, 3,68, 3,77 (3 t dist., 6H), 4,00 (t dist., 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en el invento: (Z) -3- ,4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-1-enil) fenoxilpropano-1, 2- -diol (n° 20) ^•H-NMR (CDCI3) : 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,58-4,10 ( , 5H) , 6,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H) , 7, 10-7, 41 (m, 10H) .
EJEMPLO 3 (Z) -4- .4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenill -3, 4-difenil-but-3-en--l-ol Se disuelve (Z)-4- [4- (2-bromoetoxi) fenil) -3, 4-di-fenilbut-3-en-l-ol (preparación descrita en la Patente de EE.UU. n° 4.996.225; 4,97 g, 0,0117 moles) en metil-etil-ce-tona (50 ml) y se añaden carbonato potásico (4,8 g, 0,035 moles) y sal sódica de imidazol (2,11 g, 0,0234 moles) a la disolución. La mezcla es agitada y hecha refluir durante cinco horas. Luego se filtra la disolución y se somete el producto de filtración a evaporación a sequedad. El residuo es disuelto en acetato de etilo, y la disolución es lavada con una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico y con agua, secada y sometida a evaporación a sequedad. El residuo es recristalizado en una mezcla de tolueno y acetonitrilo. XH-NMR (CDCI3) : 2,75 (t, 2H) , 3,59 (t dist., 2H) , 4,07 (t dist., 2H) , 4,23 (t dist., 2H) , 6,51 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H) , 7,05-7,40 (m, 10H) , 7,51 (s, 1H) .
(Z) -4- ,4- (2-metilaminoetoxi) fenill -3, 4-difenilbut-3-en-l-ol Se mezclan (Z) -4- [4- (2- (cloroetoxi) fenil] -3, 4-di- fenilbut-3-en-l-ol (preparado como el (Z) -4- [4- (2- (bromoeto-xi) fenil] -3, 4-difenilbut-3-en-l-ol, cuya preparación se des-cribe en la Patente de EE.UU. n° 4.996.225; 2,0 g, 0,0052 moles) y metilamina en disolución acuosa al 40 % (5 ml, 0,065 moles) con dimetilformamida (8 ml) . La mezcla se calienta a 60°C, durante 8 horas, en un tubo herméticamente cerrado. Se añaden 60 ml de agua a la mezcla y se somete ésta a extrac-ción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo es lavada con una disolución acuosa 2 N de cloruro de hidrógeno. La fase acuosa es alcalinizada con una disolución 2 N de hidróxido sódico y es sometida a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo es lavada con agua, secada con sulfato magnésico y sometida a evaporación a sequedad. Producción: 1,5 g. 1H-NMR (CDC13) : 2,39 (s, 3H) , 2,70 (t, 2H) , 2,84 (t, 2H) , 3,48 (t, 2H), 3,93 (t, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,10-7,40 ( , 10H) . bl (Z)-4- (4- 12— T (2-benciloxietil) metilamino 1 etoxi} fenil) -3, 4-di-fenil-but-3-en-l-ol Preparado utilizando el mismo método de PTC que en el Ejemplo la, usando bencil-2-bromoetil-éter como reactivo. 1H-NMR (CDCI3) : 2,35 (s, 3H) , 2,70, 2,75, 2,79 (3t, 6H) , 3,56 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H), 3,94 (t, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6,54 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H) , 7,25-7,35 ( , 10H) . c (Z) -1-f 2- .4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoxil etil }-lH-imidazol (n° 21) Se prepara de acuerdo con el Ejemplo Id utilizando trifenilfosfina y tetracloruro de carbono como reactivos. La purificación del producto se realiza evaporando el acetonitrilo, disolviendo el residuo en una disolución acida de metanol-agua (8:2) y extrayendo la trifenilfosfina con tolueno (tres veces, a temperatura ambiental) . Se alcaliniza la disolución de metanol-agua y se extrae el producto con tolueno. La fase toluénica es lavada dos veces con agua y es sometida a evaporación a sequedad. El producto se cristaliza en acetato de etilo en forma de sal HCl. Rendimiento: 46 %. ^-NMR (sal HCl, MeOH-d4) : 2,89 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 4,23 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 10H), 7,54 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) . (Z) - (2-benciloxietil) -f2- ,4- (4-cloro-l - 2-difenil-but-l-enil) -fenoxi } etilamina Se prepara de acuerdo con el Ejemplo Id usando cloruro de tionilo como reactivo. XH-NMR (CDC13) : 2,35 (s, 3H) , 2,70, 2,79 (2t, 4H) , 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,56 (t, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 6,54 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 15H) . dj. (Z)-2-(f2-f4- (4-cloro-1, 2-difeni1-but-l-enil) fenoxi 1 etil 1-metilamino) etanol (n° 22) Se prepara mediante el mismo método que en le usando Zn y cloruro de acetilo como reactivos. 1H-NMR (CDCI3) : 2,32 (s, 3H) , 2,60 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H), 3,42 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 6,54 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,05-7,40 (m, 10H) .
EJEMPLO 4 2- ( 4-clorofenil ) -1- ( 4-metoxifenil ) etanona Se añade anisol ( 13, 9 g, 0, 13 moles ) a una disolución agitada de ácido 4-clorofenilacético (20 , 0 g, 0, 12 o- les) en anhídrido trifluoroacético (16,5 ml, 0,12 moles). La mezcla se agita a temperatura ambiental durante 24 horas. Se añade agua con hielo, y el producto cristalizado se recoge en un filtro de material sinterizado y se lava con agua. El producto se recristaliza en etanol. La producción es 20,4 g, 67 %. ^-NMR (CDC13) : 3,86 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,98 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se preparan los compues-tos siguientes: 2- (4-fluorofenil) -1- (4-?t?etoxifenil) etanona ^-NMR (CDCI3) : 3,87 (s, 3H) , 4,21 (s, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,01 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H) , 7,99 (d, 2H) . 1- (4-metoxifenil) -2-fenil-etanona XH-NMR (CDCI3) : 3,84 (s, 3H) , 4,23 (s, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,20-7,40 (m, 5H) , 7,99 (d, 2H) . l 2- (4-clorofenil) -1- (4-hidroxifenil) etanona Se añade cloruro de aluminio (29,8 g, 0,223 moles) en pequeñas porciones a una disolución agitada de 2-(4-clo-rofenil) -1- (4-metoxifenil) etanona (19,4 g, 0,074 moles) en tolueno (300 ml) . Se calienta la mezcla a 60°C y se continúa la agitación durante 2 horas. Se añade ácido clorhídrico diluido a la mezcla enfriada. Se añade acetato de etilo para disolver el producto. Se separan las capas y se somete la fase acuosa a extracción con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas y se evaporan los disolventes. El producto se recristaliza en tolueno. La producción es 17 g, 93 %. XH-NMR (CDCI3 + MeOH-d4) : 4,19 (s, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) .
Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 2- (4-fluorofenil) -1- (4-hidroxifenil) etanona 1H-NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 4,20 (s, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 7,00 (t, 2H), 7,22 (dd, 2H) , 7,91 (d, 2H) . 1- (4-hidroxifenil) -2-fenil-etanona XH-NMR (CDCI3 + MeOH-d4) : 4,20 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,90 (d, 2H) . c) O-alsuilación de derivados de 4-hidroxidesoxibenzoína En condiciones de PTC 2- (4-clorofenil) -1- .4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill etanona Se añade una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10 % a una mezcla que contiene 2- (4-clorofenil) -1- (4-hi-droxifenil) etanona (6,0 g, 0,024 moles) y TBABr (0,9 g) en tolueno (60 ml) a 60°C. Se agita la mezcla durante 30 minutos. Se añade hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilaminoeti-lo (3,6 g, 0,025 moles) y se continúa la agitación a 70-75°C durante 3 horas. Se separan las capas y se somete la fase acuosa a extracción con tolueno. Las fases toluénicas combinadas son sometidas a evaporación para obtener el producto (1,85 g, 24 %) . l-H-NMR (CDCI3) : 2,34 (s, 6H) , 2,75 (t, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 4,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,97 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se prepara el compuesto siguiente : 1- . 4- (2-dimetilaminoetoxi ) fenil l -2- ( 4-f luorofenil ) etanona XH-NMR (CDCI3) : 2 , 34 (s , 6H) , 2, 75 (t, 2H) , 4 , 12 ( t, 2H) , 4 , 21 (s , 2H) , 6, 96 (d, 2H) , 7 , 01 (t, 2H) , 7 , 22 (dd, 2H) , 7 , 98 (d, 2H) .
Con K2C03 en 2-butanona 1- í4- (2-benciloxietoxi) fenill -2-fenil-etanona Se disuelve 1- (4-hidroxifenil) -2-fenil-etanona (17 g, 0,08 moles) en 2-butanona (200 ml) y se añaden carbonato potásico (33,1 g, 0,24 moles) y bromuro de 2-benciloxietilo (25,8 g, 0,12 moles) a la disolución. La mezcla es agitada y hecha refluir durante tres horas. Luego se filtra la disolución y se somete el producto de filtración a evaporación a sequedad. El residuo es disuelto en tolueno, y la disolución es lavada con una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico y con agua, secada y sometida a evaporación a sequedad. El producto es cristalizado en etanol. Producción: 23,2 g, 84 %. 1H-NMR (CDC13) : 3,80-3,86 (m, 2H) , 4,20-4,22 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 4,63 (s, 2H), 6,90 (d, 2H) , 7,20-7,40 (m, 10H) , 7,90 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 1- ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -2- (4-clorofenil) etanona ^•H-NMR (CDCI3) : 3,84 (t dist., 2H) , 4,20 (t dist., 2H) , 4,20 (s, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,30-7,45 ( , 5H) , 7,96 (d, 2H) . 2- (3-metoxifenil) -1- .4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill etanona Se utilizan 1- (4-hidroxifenil) -2- (3-metoxifenil) -etanona e hidrocloruro de 1- (2-cloroetil) piperidina como materiales de partida. XH-NMR (CDCI3) : 1,37-1,52 ( , 2H) , 1,52-1,68 (m, 4H) , 2,50 (t ancho, 4H) , 2,78 (t, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,14 (t, 2H) , 4,19 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H) , 6,90 (d, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,96 (d, 2H) . 2- (2-metoxifenil) -1- f4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill etanona Se utilizan 1- (4-hidroxifenil) -2- (2-metoxifenil) -etanona e hidrocloruro de 1- (2-cloroetil) piperidina como materiales de partida.
^•H-NMR (CDCI3) : 1,40-1,53 (m, 2H) , 1,53-1,70 (m, 4H) , 2,51 (t ancho, 4H) , 2,79 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 4,16 (t, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 6,84-7,00 (m, 4H conjuntos) bajo el cual está 6,92 (d, 2H) , 7,14-7,30 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H) . d) C-alauilación de derivados de desoxibenzoína 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- f4- (2-dimetilaminoetoxi) fe-nill butan-1-ona Se calienta a 70°C una mezcla que contiene 2- (4--clorofenil) -1- [4- (2-dimetilaminoetoxi) fenil] etanona (6,3 g, 0,020 moles) y TBABr (0,5 g) en tolueno (70 ml) y se añade una disolución acuosa de hidróxido sódico al 48 % (70 ml) . Se agita la mezcla durante 30 minutos y se añade gota a gota (2-bromoetoximetil) benceno (5,5 g, 0,025 moles) a 85-90°C. Se agita la mezcla de reacción a 95-100°C durante 3 horas. Se separan las capas y se somete a la fase acuosa a extracción con tolueno. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y el disolvente es evaporado. El producto residual (9,0 g) se usa en la siguiente operación de reacción sin una puri-ficación ulterior. 1H-NMR (CDCI3) : 1,93-2,15 y 2,38-2,58 (2m, 2H conjuntos), 2,32 (s, 6H) , 2,72 (t, 2H) , 3,25-3,55 (m, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 4,42- (s, 2H), 4,82 (t, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7,15-7,40 (m, 9H) , 7,92 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 4-benciloxi-l- f4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -2- (4-fluorofe-nil) butan-1-ona 1H-NMR (CDCI3) : 1,95-2,15 y 2,40-2,60 (2m, 2H conjuntos), 2,31 (s, 6H), 2,71 (t, 2H) , 3,25-3,55 (m, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 4,42 (s, 2H), 4,83 (t, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 6,94 (t, 2H) , 7,10-7,40 (m, 7H) , 7,93 (d, 2H) . 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) butan-1-ona 1H-NMR (CDCI3) : 1,95-2,15 y 2,35-2,55 (2m, 2H conjuntos), 3,30-3,55 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,42 (s, 2H) , 4,82 (t, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,10-7,40 ( , 9H) , 7,93 (d, 2H) . 1- ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -2-fenil-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona ^•H-NMR (CDCI3) : 1,4-1,9 ( , 6H) , 2,0-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,65 (m, 1H), 3,2-4,05 (m, 6H) , 4,1-4,2 (m, 2H) , 4,45-4,5 (m, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 4,80 (t, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7,1-7,4 (m, 10H) , 7,96 (d, 2H) . 1- f4- (2-benciloxietoxi) fenill -2- (4-clorofenil) -4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona ^-NMR (CDCI3) : 1,30-1,90 (m, 6H) , 1,95-2,15 y 2,38-2,58 (2m, 2H conjuntos), 3,20-4,05 ( , 6H) , 4,16 (t dist., 2H) , 4,75-4,85 (m, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 4,80 (t, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7,13-7,40 (m, 9H) , 7,94 (d, 2H) . 1, 2-bisfeni1-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona ^-NMR (CDCI3) : 1,4-1,9 ( , 6H) , 2,0-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,65 ( , 1H) , 3,2-3,9 (m, 4H) , 4,45-4,5 (m, 1H) , 4,85 (t, 1H) , 7,1-7,5 (m, 8H) , 8,00 (d, 2H) . 2- (3-metoxifenil) -1- .4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill -4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona 1H-NMR (CDCI3) : 1,40-1,90 ( , 13H) , 1,95-2,2 (m, 1H) , 2,48 (t ancho, 4H) , 2,75 (t, 2H) , 3,20-3,90 (m, 4H) bajo el cual está 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 4,77 (m, 1H) , 6,73 (dd, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H) , 7,21 (t, 1H) , 7,96 (d, 2H) . 2- (2-metoxifenil) -1- ,4- (2-piperidin-1-iletoxi) fenil 1-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona l-H-NMR (CDCI3) : 1,30-1,90 (m, 13H) , 1,95-2,15 (m, 1H) , 2,48 (m, 4H), 2,74 (t, 2H) , 3,20-4,00 (m, 4H) bajo el cual está 3,88 (s, 3H), 4,09 (t, 2H) , 4,45-4,55 ( , 1H) , 5,22 (m, 1H) , 6,73-6,90 (m, 4H) , 7,14-7,30 (m, 2H) , 7,97 (d, 2H) . e) Reacción de Grignard con derivados de desoxibenzoína 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- f 4- (2-dimetilaminoetoxi ) - fenill -1-fenilbutan-1-ol Se añade 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- [4- (2-di-metilaminoetoxi) fenil] butan-1-ona (9,4 g, 0,021 moles) a un reactivo de Grignard preparado a partir de bromobenceno (13,1 g, 0,083 moles) y virutas de Mg (2,0 g, 0,083 moles) en tetrahidrofurano seco. Se hace refluir la mezcla durante 3 horas. Se añade una disolución saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción enfriada, se separa la capa de THF y se somete la fase acuosa a extracción con tolueno. Se lavan con agua las fases orgánicas combinadas y se evaporan los disolventes. El producto residual (10,7 g) se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 4-benciloxi-l- .4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -2- (4-fluorofenil) -1-fenilbutan-l-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- .4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -1- (4-metoxifenil)butan-l-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 1- (3-benciloxifenil) -1- [4- (2-benciloxietoxi) fenill-2-fenil-4-- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 1- [4- (benciloxietoxi) fenill -2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxife-nil) -4- (tetrahidropiraniloxi)butan-l-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 2- (3-metoxifenil) -1-fenil-l- .4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill -4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 2- (2-metoxifenil) -1-fenil-l- f 4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill -4- (tetrahidropiraniloxi) butan-l-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 1- f3- (2-dimetilaminoetoxi) fenil1-1, 2-difeni1-4- (tetrahidro-piraniloxi ) butan-1-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 1- [4- (2-benciloxietilsulfanil) fenill -1- 2-difenil-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. 1- .4- (2-dimetilaminoetilsulfanil) fenill -1, 2-difenil-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ol Se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. f) Deshidratación de los derivados de triarilbutanodiol (2-f 4- , 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1-fenilbut-l-enill fenoxi} etil) dimetilamina Se disuelve 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- [4- (2- -dimetilaminoetoxi) fenil] -1-fenilbutan-1-ol (10,7 g) en metanol (70 ml) y se añade ácido clorhídrico concentrado para acidificar la disolución. La mezcla se agita a temperatura ambiental durante 4,5 horas y luego a 50°C durante 1 hora. Se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno: trietilamina, 24:1) . La producción es 5,6 g en forma de mezcla de los isómeros E y Z (1:2) . 1H-NMR (mezcla de los isómeros Z y E, CDC13) : 2,28 y 2,34 (2s, 6H) , 2,64 y 2,73 (2t, 2H) , 2,78 y 2,83 (2t, 2H) , 3,40 y 3,42 (2t, 2H), 3,93 y 4,07 (2t, 2H) , 4,36 y 4,38 (2s, 2H) , 6,55-7,40 (m, 18H) en el que pueden identificarse 6,58 y 6,75 (2d, 4H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: (2-f 4- , 4-benciloxi-2- (4-fluorofenil) -1-fenilbut-l-enill feno-xiletil) dimetilamina ^-NMR (mezcla de los isómeros Z y E, CDC13) : 2,28 y 2,34 (2s, 6H) , 2,65 y 2,74 (2t, 2H) , 2,78 y 2,83 (2t, 2H) , 3,41 y 3,43 (2t, 2H), 3,93 y 4,07 (2t, 2H) , 4,37 y 4,39 (2s, 2H) , 6,50-7,40 (m, 18H) en el que pueden identificarse 6,58 y 6,75 (2d, 4H) . (2-f 4- , 4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) but-1-enill fenoxiletil) dimetilamina 1H-NMR (mezcla de los isómeros Z y E, CDC13) : 2,30 y 2,35 (2s, 6H) , 2,67 y 2,76 (2t, 2H) , 2,81 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,69 y 3,81 (2s, 3H) , 4,38 (s, 2H) , 6,56 y 6,86 (2d, 2H) , 6,58 y 6,85 (2d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,0-7,4 (m, 11H)\ 4- .4- (2-benciloxietoxi) fenill -3- (4-clorofenil) -4- (4-metoxi-fenil) but-3-en-l-ol Se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo lc. Los isómeros Z y E se separan por cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno :metanol, 99:1). Isómero Z: XH-NMR (CDC13) : 2,76 (t, 2H) , 3,57 (t ancho, -2H) , 3,75 (t dist., 2H), 3,81 (s, 3H) , 4,03 (t dist., 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,76 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7,27-7,40 (m, 5H) .
Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 2,76 (t, 2H) , 3,58 (t ancho, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,84 (t dist., 2H) , 4,17 (t dist., 2H) , 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) , 7,27-7,40 (m, 5H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 3- (3-metoxifenil) -4-fenil-4- ,4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill -but-3-en-l-ol Isómero Z: ^-NMR (CDC13) : 1,33-1,50 (m, 2H) , 1,50-1,65 (m, 4H), 2,45 (t ancho, 4H) , 2,67 (t, 2H) , 2,73 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,96 (t, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,63-6,77 (m, 3H) , 6,79 (d, 2H) , 7,10 (t, 1H) , 7,20-7,40 (m, 5H) . Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 1,40-1,55 (m, 2H) , 1,55-1,70 (m, 4H) , 2,51 (t ancho, 4H) , 2,77 (t, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 3,61 (s, 3H), 3,62 (t, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 6,6-7,25 (m, 13H) . 3- (2-metoxifenil) -4-fenil-4- ,4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenill -but-3-en-l-ol Isómero Z: XH-NMR (CDC13) : 1,33-1,48 (m, 2H) , 1,48-1,65 (m, 4H) , 2,43 (t ancho, 4H) , 2,20-2,50 (t, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 3,43-3,60 (t, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3,93 (t, 2H) , 6,52 (d, 2H) , 6,70-6,90 (m, 2H) bajo el cual está 6,82 (d, 2H) , 7,05-7,43 ( , 7H) . Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 1,38-1,52 (m, 2H) , 1,52-1,70 ( , 4H) , 2,51 (t ancho, 4H) , 2,38-2,58 (t, 2H) , 2,77 (t, 2H) , 3,59 (s, 3H), 3,45-3,65 (m, 2H) , 4,10 (t, 2H) , 6,6-7,35 (m, 13H) . (E) -4- (3-benciloxifenil) -4- ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -3-fe-nil-but-3-en-l-ol ^-NMR (CDC13) : 2,73 (t, 2H) , 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,7-3,76 (m, 2H) , 4,0-4,03 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,8-6,95 (m, 2H) , 7,05-7,35 ( , 17H) .
( Z ) -4- , 4- ( 2-benciloxietilsulfanil ) fenil l -3 , 4-difenil-but-3- -en-l-ol l-H-NMR (CDC13 ) : 2 , 75 (t, 2H) , 3, 02 (t, 2H) , 3 , 56 ( t, 4H) , 4 , 47 (s , 2H) , 6, 78 (d, 2H) , 6, 96 (d, 2H) , 7 , 1-7 , 4 (m, 15H) .
(Z) -4-f4- (2-dimetilaminoetilsulfanil) fenill -3, 4-difenil-but- -3-en-l-ol Espectrometría de masas por impacto electrónico (EI-MS; del inglés, electrón impact mass spectrometry) : m/e, 403 (M+, 1 %), 332 (1 %), 72 (12 %) , 58 (100 %) . g) Eliminación del grupo protector bencilo 3- (4-clorofenil) -4- .4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -4-fenilbut--3-en-l-ol Se disuelve (2-{4- [4-benciloxi-2- (4-clorofenil) -1--fenilbut-1-enil] fenoxi}etil) dimetilamina (1,1 g, 2,1 milimoles) en tolueno, se añaden Zn en polvo (0,4 g, 6,1 milimoles) y cloruro de acetilo (0,6 g, 7,6 milimoles} y se agita la mezcla a 40°C durante 3 horas. Se añaden más Zn (0,5 g) y cloruro de acetilo (0,6 g) y se continúa la agitación durante otras 5 horas. Se añade acetato de etilo y se separa el precipitado por filtración. Se evaporan los disolventes y se disuelve el residuo en metanol. El éster acetato del producto es hidrolizado alcalinizando la mezcla con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 48 % y agitando la mezcla a temperatura ambiental durante 2 horas. Se evapora el metanol, se disuelve el residuo en tolueno y se lava la disolución con agua. Se evapora el tolueno y se separan los isómeros del producto por cromatografía de resolución rápida. La producción del isómero Z es 0,25 g y la del isómero E es 0,15 g. Isómero Z: 1H-NMR (CDC13) : 2,28 (s, 6H) , 2,65 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,94 (t, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7,20-7,40 ( , 5H) .
Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 2,34 (s, 6H) , 2,74 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 3,59 (t, 2H), 4,07 (t, 2H) , 6,80-7,30 (m, 13H) . Utilizando el mismo método se preparan los compuestos siguientes: 4- f - (2-dimetilaminoetoxi) fenill -3- (4-fluorofenil) -4-fenil-but-3-en-l-ol Isómero Z: 1H-NMR (CDC13) : 2,27 (s, 6H) , 2,64 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H), 6,86 (t, 2H) , 7,00-7,40 (m, 7H) . Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 2,35 (s, 6H) , 2,75 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,08 (t, 2H) , 6,75-7,40 (m, 13H) . 3- (4-clorofenil) -4- ,4- (2-dimetilaminoetoxi) fenill -4- (4-meto-xifenil) but-3-en-l-ol Isómero Z: XH-NMR (CDC13) : 2,28 (s, 6H) , 2,65 (t, 2H) , 2,75 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,94 (t, 2H) , 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) . Isómero E: XH-NMR (CDC13) : 2,33 (s, 6H) , 2,74 (t, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 4,07 (t, 2H) , 6,56 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,88 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,13 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) . h) Conversión del grupo hidroxilo en cloro (Z)-(2-f4- f 4-cloro-2- (4-clorofenil) -1-fenilbut-1-enill feno-xiletil) dimetilamina (n° 23) Se disuelve (Z) -3- (4-clorofenil) -4- [4- (2-dimetil-aminoetoxi) fenil] -4-fenilbut-3-en-l-ol (0,22 g, 0,5 milimoles) en tolueno. Se añade cloruro de tionilo (0,2 g, 1,7 milimoles) y se hace refluir la mezcla durante 45 minutos. Se evapora parcialmente el tolueno y se separa la precipitada sal hidrocloruro del producto por filtración. La producción es 0,2 g.
^•H-NMR (sal HCl, CDC13) : 2,88 y 2,90 (s, 6H conjuntos), 2,91 (t, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 4,40 ( , 2H) , 6,58 (d, 2H) , 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7,20-7,50 (m, 5H) . Utilizando el mismo método se preparan los compues-tos siguientes: (E) - (2-f 4- .4-cloro-2- (4-clorofenil) -1-fenilbut-l-enill fenoxi letil) dimetilamina (n° 24) l-H-NMR (sal HCl, CDCI3) : 2,35-3,02 (m, 2H) , 2,95 (s, 6H) , 3,35-3,55 (m, 4H) , 4,46-4,60 (m, 2H) , 6,75-7,30 (m, 13H) . (Z)-(2-f4-.4-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-fenilbut-l-enipfeno-xiletil) dimetilamina (n° 25) -NMR (sal HCl, CDC13) : 2,88 (s, 6H) , 2,94 (t, 2H) , 3,41 (m, 4H), 4,39 ( , 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 6,91 (t, 2H) , 7,10 (dd, 2H) , 7,20-7,40 (m, 5H) . 2-f4- ,4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) but-1-enill-fenoxiletil) dimetilamina (nos 26 y 27) Isómero Z (n° 26): 1H-NMR (sal HCl, CDC13 + MeOH-d4): 2,89 (s, 6H) , 2,94 (t, 2H), 3,41 (m, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 4,34 (m, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,81 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) . Isómero E (n° 27): 1H-NMR (sal HCl, CDC13 + MeOH-d4) : 2,91 (t, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,41 (t, H) , 3,54 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H), 4,45 (m, 2H) , 6,59 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) . 1- (2-f - , 4-cloro-2- (3-metoxifenil) -1-f enilbut-1-enill fenoxi 1-etiPpiperidina (nos 28 y 29) Isómero Z (n° 28) : ^-NMR (sal HCl, MeOH-d4) : 1,45-2,10 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,06 (dt, 2H) , 3,44 (t, 2H) , 3,47-3,66 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,27 (t dist., 2H) , 6,70-6,85 ( , 5H) , 6,92 (d, 2H), 7,15 (dt, 1H) , 7,30-7,50 (m, 5H) . Isómero E (n° 29): XH-NMR (sal HCl, MeOH-d4): 1,45-2,15 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,12 (dt, 2H) , 3,47 (t, 2H) , 3,58-3,75 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 4,44 (t dist., 2H) , 6,65-6,83 (m, 3H) , 6,90-6,97 (m, 2H) , 7,01-7,18 (m, 6H) , 7,31 (d, 2H) . 1- (2-f 4- , 4-cloro-2- (2-metoxifenil) -1-fenilbut-l-enill fenoxi}-etil) piperidina (nos 30 y 31) Isómero Z (n° 30) : XH-NMR (sal HCl, MeOH-d4) : 1,50-2,05 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,45-3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (t dist., 2H) , 6,65-6,79 ( , 3H) , 6,88-7,00 (m, 4H) , 7,20 (dt, 1H) , 7,30-7,50 (m, 5H) . Isómero E (n° 31) : XH-NMR (sal HCl, MeOH-d4) : 1,55-2,20 (m, 6H), 2,92 (t, 2H), 3,13 (dt, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,58-3,75 (m, 4H), 3,84 (s, 3H) , 4,45 (t dist., 2H) , 6,73 (dt, 1H) , 6,89--7,30 (m, 7H) , 7,08 (d, 2H) , 7,18 (dt, 1H) , 7,32 (d, 2H) .
(Z) -1- .4- (2-benciloxietilsulfanil) fenill -1, 2-difenil-4-cloro--but-1-eno 1H-NMR (CDC13) : 2,92 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H), 4,47 (s, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,10-7,40 ( , 15H) . (Z) -1- .4- (2-dimetilaminoetilsulfanil) fenill -1 - 2-difenil-4--cloro-but-1-eno (n° 32) ^-H-NMR (CDCI3) : 2,28 (s, 6H) , 2,46 (t dist., 2H) , 2,85-2,95 ( , 4H), 3,41 (t dist., 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,00-7,40 ( , 10H) . 1- ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4--metoxifenil) but-1-eno Isómero Z: 2H-NMR (CDC13) : 2,93 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,83 (s, 2H), 3,76 (t dist., 2H), 4,04 (t dist., 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7,27-7,40 (m, 5H) . Isómero E: 1H-NMR (CDC13) : 2,93 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,70 (s, 3H), 3,85 (t dist., 2H) , 4,18 (t dist., 2H) , 4,65 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,79 (d, 2H) , 6,92 (2H) , 7,06 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) , 7,27-7,40 (m, 5H) .
(E) -1- (3-benciloxifenil) -1- ,4- (2-benciloxietoxi) fenill -4-clo- ro-3-feni1-but-l-eno El compuesto se prepara usando el método descrito en los Ejemplos Id, utilizando Ph3P y CC14 como reactivos. XH-NMR (CDC13) : 2,93 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 3,71-3,76 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 6,60 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,85-7,50 (m, 19H) . (Z) -f 2- f 3- ( 4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi 1 etil } dimetilamina (n° 33) Se disuelve 1- [3- (2-dimetilaminoetoxi) fenil] -1, 2- -difenil-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ol (0,93 g, 1,9 milimoles) en tolueno (10 ml) . Se añade trietilamina (1,9 mili-moles) a la disolución y se enfría la mezcla a -10°C. Se añade cloruro de tionilo (5,8 milimoles) a la mezcla a una temperatura de -10 - ±0°C. La mezcla es agitada a 0-5°C durante 1 hora, calentada hasta 80°C y agitada a esta temperatura durante 3 horas. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en tolueno y se lava la disolución con NaOH 2 N y con agua. El isómero Z del producto se cristaliza en acetato de etilo en forma de sal HCl. Producción: 0,15 g. ^-NMR (sal HCl, CDC13) : 2,79 (s, 6H) , 2,94 (t, 2H) , 3,20-3,29 (m, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 4,12-4,20 (m, 2H) , 6,40 (s, 1H) ,- 6,51-6,62 (m, 2H) , 6,98 (t, 1H) , 7,10-7,45 (m, 10H) . i) Eliminación de los grupos protectores (E) -3-f 4-cloro-1- ,4- (2-hidroxietoxi ) feni11 -2-fenil-but-1-enill-fenol (n° 34) Se hidrogena (E) -4- (3-benciloxifenil) -4- [4- (2-benciloxietoxi) fenil] -4-cloro-3-fenil-but-l-eno (1,95 g, 3,39 milimoles) en etanol-acetato de etilo (5 ml:20 ml)que contienen trietilamina (3,4 milimoles) y paladio al 10 % sobre carbono (0,195 g) como catalizador. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente. El producto se purifica por cromatografía de resolución rápida y se cristaliza en tolueno-metanol (9:1). Producción: 0,23 g. 1H-NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 2,95 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,8-4,0 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,75-6,82 (m, 4H) , 7,10-7,25 (m, 7H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en el invento: (Z) -3- ,4- (4-cloro-1, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi1 propan-1-o1 (n° 35) 1H-NMR (CDCI3) : 1,96 (quint., 2H) , 2,92 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H), 3,80 (q, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,11-7,40 (m, 10H) . (Z) -2- f - (4-cloro-l- 2-difenil-but-l-enil) fenilsulfanill etanol (n° 36) Se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2g. 1H-NMR (CDCI3) : 2,93 (t, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,64 (t, 2H), 6,81 (d, 2H) , 7,01 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 10H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en el invento: (Z) -2-f 4- , 4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) but-1-enill fenoxiletanol (n° 37) ^-NMR (CDCI3) : 2,94 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,85-4,00 (m, 4H) , 6,59 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) .
EJEMPLO 5 al 1- T4- (2-cloroetoxi) fenill -2- (2-clorofenil) etanona La 1- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2- (2-clorofenil) etanona se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4a utilizando 2-cloroetoxibenceno y ácido 2-clorofenil-acético como materiales de partida.
^•H-NMR (CDCI3) : 3,85 (t, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,22-7,26 (m, 3H) , 7,39-7,50 (m, 1H) , 8,04 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto: 1- í4- (2-cloroetoxi) fenill -2-feniletanona ^-NMR (CDCI3) : 3,83 (t, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,28 (t, 2H) , 6,94 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) , 8,00 (d, 2H) . bl 2- (2-clorofenil) -1- ,4- (2-piperidiniletoxi) fenill etanona Se deja en reflujo durante 12 horas una mezcla de 1- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2- (2-clorofenil) etanona (4 g, 13 milimoles) y piperidina (5,8 g, 68 milimoles) en acetona acuosa al 80 % (50 ml) . A la mezcla se añaden tres porciones adicionales de 0,3 g de piperidina en intervalos de 4 horas. Se evaporan los disolventes. Se añade éter dietílico y se separa el precipitado hidrocloruro de piperidina por filtración. Se evapora el éter dietílico y se purifica el producto residual por cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno: trietilamina, 9:1). La producción es 4,1 g, 89 % . ^-NMR (CDCI3) : 1,38-1,56 (m, 2H) , 1,56-1,68 (m, 4H) , 2,45--2,62 (m, 4H) , 2,79 (t, 2H) , 4,17 (t, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,19-7,25 y 7,37-7,44 (2m, 4H conjuntos), 8,01 (d, 2H) . 1- ,4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenill -2-feniletanona Se prepara a partir de 1- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2--feniletanona e imidazol en DMF utilizando hidruro sódico como base, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo la. XH-NMR (CDCI3 ) : 4 , 22 ( s , 2H) , 4 , 20-4 , 37 (m, 4H) , 6 , 88 (d, 2H) , 7 , 03 ( s , 1H) , 7 , 07 ( s , 1H) , 7 , 20-7 , 37 (m, 5H ) , 7 , 60 ( s, 1H) , 7 , 97 ( d, 2H) . cl 2- (2-clorofenil) -1- .4- (2-piperidiniletoxi) fenill -4- (tetrahidropiraniloxi)butan-1-ona La 2- (2-clorofenil) -1- [4- (2-piperidiniletoxi) fe-nil] -4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona se prepara mediante una reacción de PTC de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4d, usando 2- (2-clorofenil) -1- [4- (2-piperidinileto-xi) fenil] etanona (1,5 g, 4,2 milimoles) y 2-tetrahidropira-niloxi-1-yodoetano (1,3 g, 5,1 milimoles) como materiales de partida. El producto (1,6 g) se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. -••H-NMR (CDC13) : del espectro complejo pueden identificarse 2,40-2,60 (m, 4H) , 2,75 (t, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 4,50-4,62 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H) , 6,87 (d, 2H) , 7,10-7,25 y 7,37-7,44 (2m, 4H conjuntos), 7,98 (d, 2H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto: 1- ,4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenill -2-fenil-4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ona ^-NMR (CDCI3) : 1,4-1,9 (m, 6H) , 1,95-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,60 ( , 1H), 3,2-3,9 ( , 4H) , 4,2-4,37 (m, 4H) , 4,45-4,55 (m, 1H), 4,79 (dt, 1H), 6,80 (dd, 2H) , 6,99 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) ," 7,15-7,3 ( , 5H) , 7,55 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H) . d]_ 2- (2-clorofenil) -1-fenil-l- ,4- (2-piperidiniletoxi) fenill-4-- (tetrahidropiraniloxi) butan-l-ol Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4e. El producto se usa en la siguiente opera-ción de reacción sin una purificación ulterior. Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto: 1- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenill -2-fenil-4- (tetrahidropiraniloxi) -1- .3- (tetrahidropiraniloxi) fenill -butan-1-ol El compuesto se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. ej 3- (2-clorofenil) -4-fenil-4- .4- (2-piperidin-l-iletoxi) fenil-1 but-3 -en-l-ol Se deshidrata 2- (2-clorofenil) -1-fenil-l- [4- (2-pi-peridiniletoxi) fenil] -4- (tetrahidropiraniloxi) butan-1-ol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo lc. El isómero Z del producto se purifica por cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno-trietilamina, 13:1). Isómero Z: ^-NMR (CDC13) : 1,35-1,48 (m, 2H) , 1,48-1,68 (m, 4H) , 2,38-2,48 (m, 4H) , 2,66 (t, 2H) , 2,58-2,87 (m, 2H) , 3,47-3,67 (m, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 6,54 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 7,07-7,41 (m, 9H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto: 3- {4-hidroxi-1- .4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenill -2 -fenil-but- -1-enil} -fenol Isómero E: ^-N R (CDC13 + MeOH-d4) : 2,83 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 4,11 (t dist., 2H) , 4,20 (t, 2H) , 6,48 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 6,66-6,9 (m, 4H) , 6,92 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,08-7,32 (m, 5H) , 7,36 (s, 1H) . Isómero Z: ^-NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 2,73 (t, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 4,23-4,4 (m, 4H) , 6,35-7,23 (m, 15H) , 7,55 (s, 1H) . fl (Z) -1- (2-{4- .4-cloro-2- (2-clorofenil) -1-fenilbut-1-enill fenoxi}etil) piperidina (n2 38) Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Id. 1H-NMR (CDCI3) : 1,33-1,49 ( , 2H) , 1,49-1,68 ( , 4H) , 2,40--2,50 ( , 4H), 2,67 (t, 2H) , 2,80-3,50 (m, 2H) , 3,25-3,56 (m, 2H), 3,95 (t, 2H) , 6,54 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,06-7,43 (m, 9H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en el invento: 3-f4-cloro-l- , 4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenill -2-fenil-but-l- -enil}-fenol (nos 39 y 40) Isómero E (n° 39): XH-NMR (CDC13) : 2,94 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H), 4,07 (t dist., 2H) , 4,25 (t, 2H) , 6,50 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 6,70-6,81 (m, 2H) , 6,98 (s, 2H) , 7,10-7,24 (m, 7H) , 7,51 (s, 1H) . Isómero Z (n° 40) : 1H-NMR (CDC13 + MeOH-d4, sal HCl) : 2,90 (t dist., 2H) , 3,40 (t dist., 2H) , 4,33 (t dist., 2H) , 4,65 (t dist., 2H) , 6,35-7,25 (m, 13H) , 7,38 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) .
EJEMPLO 6 l (4-amino-fenil) fenil- etanona Se disuelve 4-nitrobenzofenona (5,0 g, 0,022 moles) en etanol-diclorometano (40 ml:30 ml) y se hidrogena a temperatura ambiental con paladio al 10 % sobre carbono (0,5 g) como catalizador. Se separa el catalizador por filtración y se somete el producto de filtración a evaporación a sequedad. El producto se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. Producción: 5,2 g. ^•H-NMR (CDCI3) : 6,67 (d, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 7,7-7,6 (m, 4H) . b) Reacción de McMurrv 4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-1-enil) fenila ina Se añaden zinc (10,0 g, 0,154 moles) y tetrahidrofurano (THF; 120 ml) al recipiente de reacción y se enfría la mezcla a -10°C. Se añade gota a gota tetracloruro de titanio (14,4 g, 0,076 moles) a aproximadamente -10°C a la mezcla. Una vez completada la adición, se hace refluir la mezcla durante dos horas. Luego se enfría la mezcla a 40°C, se disuelven (4-amino-fenil) fenil-metanona (5,1 g, 0,0258 moles) y 3-cloropropiofenona (4,36 g, 0,0258 moles) en THF (50 ml) y se añade esta disolución a la mezcla. Se continúa el reflujo durante 3,5 horas más. Se vierte la mezcla de reacción enfriada en una disolución acuosa de carbonato potásico (14 g de K2C03 + 140 ml de agua) y se deja la mezcla en reposo durante la noche. Se filtra la mezcla y se lava tres veces el precipitado con THF. Se somete el producto de filtración a evaporación a sequedad. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava la disolución con agua. Producción: 9,6 g, siendo el isómero Z el único isómero. Isómero Z: ^-H-NMR (CDC13) : 2,90 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 6,32 (d, 2H) , 6,64 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 10H) . Utilizando el mismo método se prepara el siguiente compuesto incluido en el invento: N-.4- (4-cloro-l- 2-difenil-but-1-enil) fenil 1-N' ,N'-dimetil-etano-1, 2-diamina (n° 47) Se prepara a partir de [4- (2-dimetilaminoetil-a ino) fenil] fenil-metanona (preparación descrita en la Patente de EE.UU. n° 5.693.674) y 3-cloropropiofenona. Isómero Z: ^-H-NMR (como sal HCl, MeOH-d4) : 2,95 (s, 6H) , 2,99 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,47 (t, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 6,90-7,10 ( , 4H), 7,15-7,40 ( , 10H) . cl Éster etílico del ácido (Z) - f4- (4-cloro-l , 2-difenil-but-1- -enil) fenilaminol acético Se añaden (Z) -4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-l-enil) fe-nilamina (2,0 g, 5, 99 milimoles) , etanol (30 ml), bromoacetato de etilo (2,5 g, 15 milimoles) y acetato sódico (2,4 g, 17,9 milimoles) al recipiente de reacción y se hace refluir la mezcla durante tres horas. Luego se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo es secada y es sometida a evaporación a sequedad. Producción: 2,9 g. ^-NMR (CDC13) : 1,26 (t, 3H) , 2,90 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 4,20 (q, 2H), 6,25 (d, 2H) , 6,68 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 10H) . di (Z) -2- í4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-1-enil) fenilaminol etanol (n° 41) Se disuelve éster etílico del ácido (Z) - [4- (4-clo-ro-1, 2-difenil-but-1-enil) fenilamino] acético (2,9 g, 6,9 milimoles) en tetrahidrofurano y se añade hidruro de litio y aluminio (0,34 g, 8,97 milimoles) en pequeñas porciones a la disolución durante quince minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante dos horas. Luego se evapora el disolvente hasta sequedad, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava la disolución con agua. Se somete la fase de acetato de etilo a evaporación a sequedad y se purifica el producto por cromatografía de resolución rápida, con una disolución de tolueno :metanol : trietilamina (10:0,3:0,3) como eluyente. Producción: 0,47 g. XH-NMR (CDC13) : 2,89 (t, 2H) , 3,17 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,73 (t, 2H), 6,29 (d, 2H) , 6,67 (d, 2H) , 7,10-7,40 ( , 10H) .
EJEMPLO 7 al 4-f 2- r4- (2-benciloxietoxi) fenil1-1- (2-cloroetil) -2-fenilvinil} fenol Se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 6b utilizando [ (4-benciloxietoxi) fenil] fenilmetanona y 3-cloro--1- (4-hidroxifenil)propan-l-ona como materiales de partida. El producto es una mezcla de los isómeros Z y E. ^-NMR (CDC13) : 2,88 y 2,93 (2t, 2H) , 3,42 y 3,43 (2t, 2H) , 3,74 y 3,84 (2t dist., 2H) , 4,01 y 4,16 (2t dist., 2H) , 4,58 y 4,65 (2s, 2H) , 6,55-7,40 ( , 18H) . l 4- f l- (2-cloroetil) -2- , - (2-hidroxietoxi ) fenil l -2-fenilvinil }-fenol (nos 42 y 43 ) Se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo le. Los isómeros son purificados por cromatografía de resolución rápida (eluyente: diclorometano-metanol-trietil-amina, 98:2:1) . Isómero Z (n° 42): XH-NMR (CDC13) : 2,87 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,83-3,90 (m, 2H) , 3,90-3,97 (m, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,66 (d, -2H), 6,80 (d, 2H), 6,96 (d, 2H) , 7,20-7,40 (m, 5H) . Isómero E (n° 43): ^-NMR (CDC13) : 2,92 (t, 2H) , 3,38 (t, 2H), 3,90-4,02 (m, 2H) , 4,03-4,14 (m, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 6,85-7,17 (m, 5H) .
EJEMPLO 8 f2— T4— (4-cloro-l, 2-d?fenilbut-l-enil) fenoxi1 etil}metilprop-2--inilamma (n° 44) Se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 a partir de Z-4-cloro-l,2-difenil-l-{4-[2- (N-metilamino) etoxi] -fenil }-l- -buteno (preparación descrita en la Patente de EE.UU. n° 5.491.173) y bromuro de propargilo. XH-NMR (sal de citrato, MeOH-d4) : 2,74 (s, 3H) , 2,82 y 2,86 (2s, 4H), 2,93 (t, 2H) , 3,06 (t, 1H) , 3,29 (t dist., 2H) , 3,44 (t, 2H), 3,85 (d, 2H) , 4,16 (t dist., 2H) , 6,68 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H), 7,15-7,47 ( , 10H) .
EJEMPLO 9 Éster etílico del ácido (Z) - f4- (4-hidroxi-l , 2-difenilbut-1- -enil) feniloxil acético Se prepara a partir de (Z) - (4-hidroxi-l, 2-difenil-but-1-enil) fenol (preparación descrita en la Patente de EE.UU. n° 4.996.225) y bromoacetato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo la, usando NaH como base. ^-NMR (CDC13) : 1,25 (t, 3H) , 2,74 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 4,23 (q, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 7,10-7,45 (m, 10H) . Éster etílico del ácido (Z) -2- ,4- (4-hidroxi-l, 2-difenil-but-1-enil) fenoxilbutírico Se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento usando 2-bromobutirato de etilo como reactivo alquilante.
^-NMR (MeOH-d4) : 0,98 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 1,86 ( , 2H) , 2,70 (t, 2H) , 3,47 (t, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 4,50 (dd, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,0-7,4 (m, 10H) . bl Éster etílico del ácido (Z) - ,4- (4-cloro-l , 2-difenilbut-l--enil) fenoxil acético Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Id, usando Ph3P y CC1 como reactivos.
^-H-NMR (CDCI3) : 1,25 (t, 3H) , 2,92 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 4,23 (q, 2H), 4,50 (s, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 7,10-7,45 (m, 10H) . Utilizando el mismo método se prepara el compuesto siguiente: Éster etílico del ácido (Z) -2- .4- (4-cloro-l.2-difenilbut--1-enil) fenoxi1butírico ^•H-NMR (MeOH-d4) : 1,01 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) , 1,89 ( , 2H) , 2,91 (t, 2H), 3,40 (t, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 4,40 (dd, 1H) , 6,52 (d, 2H) , 6,76 (d, 2H) , 7,0-7,4 (m, 10H) . cl (Z) -3- f4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoximetill entan-3--ol (n° 45) Se prepara un reactivo de Grignard a partir de virutas de Mg (0,29 g, 12 milimoles) y bromoetano (1,25 g, 12 milimoles) en tetrahidrofurano (4 ml) . Se añade éster etílico del ácido (Z) - [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi] acético (1,0 g, 23 milimoles, procedente del Ejemplo 9b) en tetrahidrofurano (11 ml) a temperatura ambiental y se hace refluir la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añade una disolución saturada de cloruro amónico y se evapora el tetrahidrofurano. Se extrae el producto con acetato de etilo. La capa orgánica es secada y es sometida a evaporación a sequedad. La producción es 1,0 g. 1H-NMR (CDCI3) : 0,87 (t, 6H) , 1,58 (q, 4H) , 2,92 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H), 3,68 (s, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,10-7,45 (m, 10H) .
EJEMPLO 10 (Z) -2- í 4- ( 4-cloro-1 , 2-difenilbut-1-enil) fenoxi 1 butan-l-ol (n° 46) Se reduce éster etílico del ácido (Z) -2- [4- (4-clo-ro-1, 2-difenilbut-l-enil) fenoxi] butírico (0,98 g, 2,2 milimoles) con hidruro de litio y aluminio (0,041 g, 1,1 milimoles) en tetrahidrofurano. Se añade agua con hielo y se evapora el tetrahidrofurano. Se extrae el producto con acetato de etilo, se seca el producto de extracción y se evapora el disolvente. Producción: 0,55 g. ^•H-NMR (CDC13) : 0,89 (t, 3H) , 1,54-1,70 (m, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 3,58-3,76 (m, 2H) , 4,10-4,20 (m, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 7,10-7,40 (m, 10H) .
EJEMPLO 11 E-3- (4-cloro-l-f 4- ,2- (2-hidroxietoxi) etoxi 1 fenil} -2-fenilbut--1-enil) fenol a) 1-f 4- ,2- (2-benciloxietoxi) etoxi 1 fenil} -2-fenil-etanona Se prepara a partir de 1- (4-hidroxifenil) -2-fenil-etanona (preparada de acuerdo con los Ejemplos 4a-b; 10,0 g, 47,1 milimoles) y cloruro de 2- (2-benciloxietoxi) etilo (11,0 g, 51,8 milimoles), de acuerdo con el Ejemplo 4c. El producto se tritura tres veces con heptano caliente para eliminar subproductos. Producción: 9, 6 g, 52 % . 1H-NMR (CDCI3) : 3,60-3,79 (m, 4H) , 3,85 (t dist., 2H) , 4,16 (t dist., 2H), 4,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,20-7,41 (m, 10H) , 7,96 (d, 2H) . b) 1-f 4- ,2- (2-benciloxietoxi) etoxil fenil )-2-fenil-4- (tetra-hidropiran-2-iloxi) butan-1-ona Se prepara a partir de l-{4- [2- (2-benciloxietoxi) -etoxi] fenil} -2-feniletanona (8,4 g, 21, 5 milimoles) y yoduro de 2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etilo (6,6 g, 25,8 milimoles) utilizando el método descrito en el Ejemplo 4d. El producto (11,7 g) se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. ^-NMR (CDCI3) : 1,40-1,95 (m, 6H) , 2, 00-2, 20 y 2, 40-2, 60 (2m, 2H conjuntos) , 3,60-3,80 (m, 8H) , 3,83 (t dist., 2H) , 4,13 (t dist., 2H), 4,45-4,55 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 4,80 (t, 1H) , 6,86 (d, 2H), 7,14-7,39 (m, 10H) , 7,96 (d, 2H) . c) 1-f 4- r2- (2-benciloxietoxi) etoxi1 fenil } -2-feni1-4- (tetra-hidropiran-2-iloxi) -1- .3- (tetrahidropiran-2-iloxi) fenillbu-tan-l-ol Se prepara a partir de l-{4- [2- (2-benciloxietoxi) -etoxi] fenil}-2-fenil-4- (tetrahidropiran-2-iloxi) butan-1-ona (10 g, 19,2 milimoles) y bromuro de 3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) fenilo (9,8 g, 38 milimoles) utilizando el método descrito en el Ejemplo 4e. El producto se purifica mediante croma-tografía de resolución rápida con tolueno-metanol (50:1) como eluyente. Producción: 5,7 g, 43 %. ^-NMR (CDCI3) : 1,40-2,20 (m, 10H) , 3,5-4,1 (m, 14H) , 4,30--4,50 (2m, 1H) , 4,52 (s, 1H) , 4,53 (s, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 6,90-7,40 (m, 16H) . d) Z-E-3- (1-f 4- ,2- (2-benciloxietoxi) etoxil fenil )-4-hidroxi--2-fenilbut-l-enil) fenol Se prepara a partir de 1- {4- [2- (2-benciloxietoxi) -etoxi] fenil}-2-fenil-4- (tetrahidropiran-2-iloxi) -1- [3- (tetra-hidropiran-2-iloxi) fenil]butan-l-ol (5,7 g, 8,2 milimoles) utilizando el método descrito en el Ejemplo lc salvo porque se usa tolueno en lugar de anhídrido acético (30 ml) y se añade trietilamina (0,91 g, 0,9 milimoles). El producto (3,8 g) se usa en la siguiente operación de reacción sin una purificación ulterior. XH-NMR (CDCI3) : 2,78 (t, 2H) , 3,55-4,20 (m, 10H) , 4,55 y 4,58 (2s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,73-6,93 (m, 3H) , 7,1-7,4 (m, 13H) . e) Z-E-3- (1-f - ,2- (2-benciloxietoxi) etoxil fenil}-4-cloro-2--fenilbut-1-enil) fenol Se prepara a partir de Z,E-3- (l-{4- [2- (2-bencil-oxietoxi) etoxi] fenil}-4-hidroxi-2-fenilbut-l-enil) fenol (3, 8 g, 7,4 milimoles) utilizando el método descrito en el Ejemplo 4h salvo porque se añade trietilamina (1,64 g, 16,2 milimoles) a la mezcla de reacción. El producto se purifica por cromatografía de resolución rápida. Producción: 2,5 g. ^-NMR (CDC13) : 2,92 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 3,58-4,17 (m, 8H), 4,53 y 4,57 (2s, 2H) , 6,53 (d, 2H) , 6,71-6,9 ( , 6H) , 7,1-7,4 ( , 10H) . f) E-3- (4-cloro-l-f 4- ,2- (2-hidroxietoxi) etoxil fenil )-2-fenil-but-1-enil) fenol Se disuelve Z,E-3- (1- {4- [2- (2-benciloxietoxi) eto-xi]fenil}-4-cloro-2-fenilbut-l-enil) fenol (2,0 g, 3,78 mili-moles) en acetato de etilo (30 ml) . Se añaden Zn (0,062 g, 0,95 milimoles) y cloruro de acetilo (0,74 g, 9,5 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla a 50°C durante 3 horas. Se filtra la mezcla y se evapora el disol-vente. Se disuelve el residuo en metanol acuoso al 80 % que contiene 3 % de hidróxido sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiental durante 2 horas y se evapora el metanol. Se añade agua (5 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (10 ml) . Se seca la mezcla y se evapora el disolvente. El producto se purifica primero mediante cromatografía de resolución rápida (eluyente: tolueno :metanol, 9:1) y luego se cristaliza en tolueno y se recristaliza en tolueno-acetona. Producción: 0,15 g. 1H-N R (CDCI3) : 2,94 (t, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 2H) , 3,78 (t dist., 2H) , 4,01 (t dist., 2H), 6,56 (d, 2H), 6,78 (d, 2H) , 6,70-6,90 (m, 3H) , 7,1-7,3 (m, 6H) .
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Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula: en la que Rl y R2, que son iguales o diferentes, son: a) H, halógeno, OCH3, OH; o fórmula en que X es O, NH o S, n es un número entero de 1 a 4, y R4 y R5, que son iguales o diferentes, son un alquilo de 1 a 4 carbonos, H, -CH2C=CH o -CH2CH20H, o R4 y R5 forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene N o un anillo heteroaromático; o c) -Y- (CH2) nCH2-0-R6 fórmula en que Y es O, NH o S, n es un número entero de 1 a 4, y R6 es H, -CH2CH2OH o -CH2CH2C1; o d) 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-metilsulfamiletoxi, 2-cloroeto- xi, l-etil-2-hidroxietoxi, 2, 2-dietil-2-hidroxietoxi o carboximetoxi; y R3 es H, halógeno, OH o -OCH3; y sus sales y esteres atóxicos y farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, con tal que .R4 a) cuando R2 es -0-CH2-CH2-N en la posición 4 del fe- R5 nilo, fórmula en la que R4 y R5: i) son iguales, metilo o etilo; o ii) forman un anillo de cinco miembros que contiene N; Rl y R3 no pueden entonces ser simultáneamente H; y b) cuando R2 es en la posición 4 del fe- nilo, fórmula en la que R4 y R5, que son iguales o diferentes, son metilo o H; o cuando R2 es -0-CH2CH2-OH o -0-CH2COOH en la posición 4 del fenilo, Rl y R3 no pueden entonces ser simultáneamente H, ni OH en la posición 4 del fenilo; y si Rl es OH en la posición 4 del fenilo, R3 no puede ser H.
  2. 2. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Rl y R2, que son iguales o diferentes, son: a) H, halógeno, OCH3, OH; o .R4 / b) -X-(CH2)n-CH2-N \. R5 fórmula en que X es O, NH o S, n es un número entero de 1 a 4, y R4 y R5, que son iguales o diferentes, son un alquilo de 1 a 4 carbonos, H, -CH2C=CH o -CH2CH2OH, o R4 y R5 forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene N o un anillo heteroaromático.
  3. 3. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es O.
  4. 4. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 3, en el que n es 1, y R4 y R5 son metilo o forman un anillo de piperidina o imidazol.
  5. 5. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es S.
  6. 6. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es NH.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es seleccionado del grupo que consiste en: (2-{4-[4-cloro-l-(4-fluorofenil)-2-fenilbut-l-enil]fenoxiJ-etil) dimetilamina, (2-{4- [4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenilbut-1-enil] fenoxij-etil) dimetilamina, (2-{4- [4-cloro-l, 2-bis (4-clorofenil)but-l-enil] fenoxijetil) -dimetilamina, (2-{4- [4-cloro-2- (4-fluorofenil) -1-fenilbut-l-enil] fenoxijetil) dimetilamina, (2-{4- [4-cloro-2- (4-clorofenil) -1-fenilbut-1-enil] fenoxijetil) dimetilamina, (2-{4-[4-cloro-2-(4-clorofenil)-l-(4-metoxifenil)but-l-enil]-fenoxijetil) dimetilamina, {2- [3- (4-cloro-l, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi] etil} dimetilamina, l-{2-[4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etil}-lH-imi-dazol, {2- [4- (4-cloro-l, 2-dif enilbut-1-enil) fenoxi] etil }metilprop-2- -inilamina, 2- ( {-2- [4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etil Jmetil-amino) etanol, 3-{4-cloro-l- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) fenil] -2-fenil-but-1--enil}-fenol, 1- (2-{4- [4-cloro-2- (2-clorofenil) -1-fenilbut-l-enil] fenoxijetil) piperidina, 1- (2-{4- [4-cloro-2- (3-metoxifenil) -1-fenilbut-l-enil] fenoxij-etil) piperidina, y 1- (2- {4- [4-cloro-2- (2-metoxifenil) -1-fenilbut-l-enil] fenoxijetil) piperidina.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es: 1- [4- (2-dimetilaminoetilsulfanil) fenil] -1, 2-difenil-4-cloro--but-1-eno.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que es : N- [4- (4-cloro-l,2-difenilbut-l-enil) fenil]-N' ,N'-dimetil-etano-1 , 2-diamina .
  10. 10. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindi-cación 1, en el que Rl y R2, que son iguales o diferentes, son: a) H, halógeno, OCH3, OH; o b) -Y- (CH2) nCH2-0-R6 fórmula en que Y es O, NH o S, n es un número entero de 1 a 4, y R6 es H, -CH2CH2OH o -CH2CH2C1.
  11. 11. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y es O.
  12. 12. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y es S.
  13. 13. Un trifeniletileno de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y es NH.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es seleccionado del grupo que consiste en: 2-{4-[4-cloro-2-fenil-l- (4-fluorofenil) but-1-enil] fenoxijeta-nol, 2-{4- [4-cloro-2-fenil-l- (4-clorofenil)but-l-enil] fenoxijeta-nol, 3-{4-cloro-l-[4-(2-hidroxietoxi) fenil] -2-fenil-but-l-enilJ- -fenol, 4- { l- (2-cloroetil) -2- [ 4- (2-hidroxietoxi) fenil] -2-fenilvinil J-fenol 2-{4- [4-cloro-l, 2-bis (4-clorofenil)but-l-enil] fenoxi} etanol, 2- {4- [4-cloro-2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) but-1-enil] -fenoxi} etanol, 2- (4-{4-cloro-l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -2-fenil-but-1-enil}fenoxi) -1-etanol, 2- [3- (4-cloro-l, 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol, 3- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-1-enil) fenoxi] propan-1-ol, 2-{2- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoxi] etoxi}etanol, 3- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoximetil]pentan-3-ol, 1- (4-{2- [2-cloroetoxi] etoxi}fenil) -4-cloro-l- (4-clorofenil) --2-fenil-but-l-eno, y 1- (4-{2- [2-cloroetoxi] etoxi} fenil) -4-cloro-l- (4-fluorofenil) --2-fenil-but-1-eno .
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que es: 2- [4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-1-enil) -fenilsulfanil] etanol.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, que es: 2- [4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-1-enil) fenilamino] etanol .
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es seleccionado del grupo que consiste en: 3- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-1-enil) fenoximetil]pentan-3-ol, 2- [4- (4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil) fenoxi] butan-1-ol, 3- [4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoxi]propano-l, 2-diol, 3-{4-[4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenil-but-1-enil] fenoxi}-propano-1, 2-diol, 4-cloro-l- [4- (2-metilsulfanil-etoxi) fenil] -1, 2-difenil-but-l- -eno, 4-cloro-l- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -1, 2-bis (4-clorofenil) -but- -1-eno, y ácido {4- [4-cloro-l- (4-clorofenil) -2-fenilbut-l- enil] fenoxi}acético.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad, eficaz para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico tisularmente específico, de dicho nuevo compuesto modulador selectivo del receptor estrogénico de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente compatible y aceptable para el mismo.
  19. 19. Un método para producir un efecto estrogénico y/o antiestrogénico tisularmente específico en un sujeto en el que se desea dicho efecto, que comprende administrar dicho nuevo compuesto modulador selectivo del receptor estrogénico de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho sujeto en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado. p,5 H0'RM03 'MEDICAL QY LTf..
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