MXPA00001519A - Ligandos no esteroidales para el receptor de estrogeno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a novedosos ligando no esteroidales para el receptor de estrógeno, que poseen una actividad estrogénica y antiestrogénica dependiente del tejido, asícomo métodos para fabricarlos, y sus aplicaciones en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad.

Description

X LIGANDOS NO ESTEROIDALES PARA EL RECEPTOR DE ESTROGENO Campo de la Invención La presente invención se refiere a novedosos ligandos no esteroidales para el receptor de estrógeno, los cuales poseen actividad estrogénica y antiestrogénica dependiente del tejido, así como a métodos para fabricarlos, y a sus aplicaciones en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad. Antecedentes de la Invención Los estrógenos son una clase importante de hormonas esteroidales que estimulan el desarrollo y el mantenimiento de las características sexuales fundamentales en los seres humanos. En el pasado, se ha encontrado que los estrógenos son útiles en el tratamiento de ciertas condiciones médicas y enfermedades. Por ejemplo, el estradiol, una hormona esteroi-dal producida por el ovario, es útil en el tratamiento de osteoporosis, enfermedad cardiovascular, síndrome premenstrual , síntomas vasomotores asociados con menopausia, vaginitis atrófica, Kraurosis vulvae, hipogonadismo femenino, insuficiencia primaria del ovario, excesivo crecimiento de pelo, y cáncer prostático. Desafortunadamente, la administración de estos esteroides se han asociado con un número de efectos secundarios, incluyendo infarto al miocardio, tromboembolia, enferme-dad cerebrovascular, y carcinoma endometrial. Por ejemplo, se ha determinado que la terapia de reemplazo de hormonas (TRH) con estrógeno es un tratamiento clínicamente efectivo para la osteoporosis en las mujeres post-menopáusicas; sin embargo, actualmente se prescribe a menos del 15 por ciento de las mujeres elegibles una terapia de reemplazo de hormonas, a pesar que los ensayos clínicos han demostrado una reducción del 50 por ciento en las fracturas de la cadera, y una reducción del 30 por ciento en enfermedades cardiovasculares. Se presenta falta de cumplimiento del paciente, y el médico se preocupa por el riesgo doblemente incrementado de cáncer endometrial observado con la terapia de reemplazo de hormonas que emplea estrógenos solamente, así como de la asociación entre la terapia con estrógeno y el cáncer de pecho. Aunque no se ha probado en la clínica, este riesgo sospechado de cáncer de pecho ha conducido a que se contraindique la terapia de reemplazo de hormonas en un porcentaje significativo de mujeres post-menopáusicas . Se ha demostrado que la co-terapia con progestinas protege al útero contra el cáncer, mientras que mantiene los efectos osteoprotectores del estrógeno; sin embargo, la progestina introduce otros efectos secunda-rios, tales como retiro de sangrado, dolor de pecho, y oscilaciones de humor. A la luz de los problemas asociados con la terapia con estrógeno, se ha realizado una cantidad significativa de investigación para identificar compuestos de estrógeno no esteroidales y antiestrogénicos efectivos. En general, estos compuestos se pueden caracterizar como estrogénicos así como antiestrogénicos, debido a que todos se fijan al receptor de estrógeno, y pueden inducir un efecto estrogénico o antiestro-génico dependiendo de la localización del receptor. En el pasado, se ha postulado que la fijación de diferentes compuestos de estrógeno y antiestrogénicos no esteroidales al receptor de estrógeno se debía a la presencia de un farmacóforo común (mostrado más adelante en el Esquema A) , que fué recurrente en las estructuras químicas de estos compuestos.

Esquema A Este farmacóforo posteriormente llegó a ser la estructura base alrededor de la cual se construían los compues-tos de estrógeno y antiestrogénicos no esteroidales. Su presencia en las construcciones de diferentes compuestos, tales como hexestrol, tamoxifeno, cromano, trifeniletileno, DES, clomifeno, centcromano, nafoxideno, trioxifeno, toremifeno, zindoxifeno, raloxifeno, droloxifeno, DABP, TAT-59, y otros compuestos estructuralmente relacionados, a llegado a ser aceptada en la técnica como la clave molecular para la especificidad de fijación al receptor de estrógeno. Un ejemplo de un antiestrógeno no esteroidal que vale la pena mencionar, es el tamoxifeno (TAM) , (Z) -1, 2-difenil-l- [4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil] -1-buteno, que es un derivado de trifeniletileno. El tamoxifeno antagoniza efectivamente el efecto promotor del crecimiento de los estrógenos en los tejidos objetivo primarios, tales como el pecho y el óvulo. Actualmente, este estrógeno no esteroidal, así como un compuesto estructuralmente similar conocido como raloxifeno, se han desarrollado para el tratamiento y/o la prevención de osteoporosis, enfermedad cardiovascular, y cáncer de pecho, en adición al tratamiento y/o la prevención de una variedad de otros estados de enfermedad. Se ha demostrado que ambos compuestos exhiben un efecto osteoprotector sobre la densidad del mineral ósea, combinado con un efecto positivo sobre los niveles de colesterol en plasma, y una incidencia muy reducida de cáncer de pecho y uterino. Desafortunadamente, él tamoxifeno y el raloxifeno tienen ambos niveles inaceptables de efectos secundarios que amenazan la vida, tales como cáncer endometrial y carcinoma hepatocelular . De conformidad con lo anterior, sería conveniente desarrollar una serie de compuestos no esteroidales que retengan las características benéficas, tales como actividad osteoprotectora, mientras que minimicen cualesquiera efectos secundarios indeseables . Aunque actualmente se acepta que la estructura base del farmacófero mencionada anteriormente es responsable de la especificidad de fijación al receptor de estrógeno, ahora se ha descubierto que se pueden construir ciertos ligandos de fijación a éstrógeno novedosos, como se estipulan en la presente, los cuales incorporan fracciones particulares sobre estos compuestos basados en el farmacóforo, maximizando de esta manera las características benéficas, tales como la función osteoprotectora, mientras que minimizan las características indeseables, tales como un mayor riesgo de cáncer. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 estipula datos representativos de la actividad uterotrófica de los compuestos de la presente invención en ratas inmaduras. La Figura 2 estipula datos representativos de los cambios en la densidad mineral ósea en ratas ovariectomizadas en la espina lumbar y en la tibia. Sumario de la Invención La presente invención comprende el género de compuestos representados por la Fórmula (I) : FORMULA I en donde Rx-R4 se definen posteriormente en la presente. También, parte de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la Fórmula (I), así como su uso, métodos para su preparación, e intermediarios involucrados en la síntesis de los mismos . Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende al género de compuestos representados por la Fórmula (I) : R1 0) en donde R1 - (CH2) nCR5=CR6R7 ; - (CH2) mC (X) NR8R9 ; ó ; (CH2)p R2 y R3 son independientemente H, -CH3 , -OH, -OCH3 , -OCH2CH3 ó CH2 (CH3 ) 2 ; R4 es -CN, -N02 , -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2 -Y ó -Y ; R5 y R6 son independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, -X-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -X-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, -X-alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono- ó -Y; R7 es -CN, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R , -C (0) NR12R13, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR^R11, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C (0) NR12OR13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)NHCH2R12, -C (NH2) (ÑOR12) , -S(0)R12, -S (O) -(O) (OR12) , -S(O) (O) (NHC02R12) , P03R12 , -P(O) (NR12R13) (NR12R13) , -P(0) (NR1R13(OR14) , -CONR1 (CH2)q 0CH3 , -CONR12 (CH2) q NR8R9, u oxadiazol sustituido con metilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-Y, o fenilo; R10 y R11 son independientemente metilo o etilo, o tomados juntos forman un grupo morfolino enlazado por medio de su átomo de nitrógeno; R12, R13, y R14 son independientemente H, -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroalquilo lineal y cíclico, arilo, heteroarilo, o -Y; X es oxígeno o azufre; Y es halógeno; n es un entero seleccionado a partir del 0, 1, ó 2; m es el entero 1 ó 2; p es un entero seleccionado a partir de 1 a 4 ; y q es un entero de 1 a 12. Como se dispone en la presente, el término "alquilo", solo o en combinación, se define en la presente como los grupos hidrocarburo saturados de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, a menos que sean precedidos de otra manera por algún otro designador de longitud de cadena. El término "alquilo inferior" se define en la presente como de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que sea precedido de otra manera por algún otro designador de longitud de cadena. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, isobutilo, butilo normal, hexilo normal, y simila-res.

El término "haloalquilo" se define en la presente como un alquilo sustituido con uno o más halógenos. El término "cicloalquilo" se define en la presente para incluir radicales de hidrocarburo cíclicos de 3 a 7 átomos de carbono. Algunos radicales de cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo. El término "arilo", solo o en combinación, se define en la presente como un grupo monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo monocíclico o bicíclico, es decir fenilo o naftilo, que puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo con uno o más, y en particular uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, tioalquilo, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo. Algunos grupos arilo de ejemplo incluyen fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfe-nilo, 4-nitrofenilo, y similares. El término "heteroarilo" se define en la presente como un grupo aromático heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, el cual puede llevar opcionalmente un anillo de benceno condensado, y el cual puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo con uno o más, y en particular, uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, tioalquilo, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo.

El término "halógeno" se define en la presente para incluir flúor, cloro, bromo, y yodo. Los términos "heteroalquilo lineal y cíclico" se definen de acuerdo con el término "alquilo", con el reemplazo adecuado de átomos de carbono con algún otro átomo, tal como nitrógeno o azufre, que haría una especie químicamente estable. Adicionalmente, los grupos funcionales mencionados anteriormente se ha estipulado con designaciones de paréntesis "( )" rodeando a ciertos átomos o grupos de átomos, en donde parecía deseable elucidar la estructura molecular o los esquemas de enlace. En particular, un solo átomo, tal como "0", o un grupo de átomos, tal como "NH2", se pueden presentar entre paréntesis adentro de la fórmula de uno de los grupos funcionales estipulados anteriormente [ver, por ejemplo, cuando R7 es....-C(0)R12, -C(0)0R12, -C (O) NR12OR13, -C (NH_) (ÑOR12) , etc.]. En esta situación, se pretende que los paréntesis ilustren que el átomo o los grupos de átomos contenidos en los mismos, están enlazados con el átomo químicamente adecuado precedente más cercano que no esté rodeado por paréntesis. De una manera más particular, por ejemplo, -C(0)R12 pretende representar un grupo funcional en donde el oxígeno está enlazado con el carbono, el átomo precedente más cercano que no está rodeado por paréntesis, y es químicamente adecuado para el enlace de acuerdo con la teoría de enlace de electrones orbitales clásica. De una manera alternativa, -C(NH2) (ÑOR12) pretende representar un grupo funcional en donde el nitrógeno presente tanto en NH2 como en ÑOR12 están enlazado con el carbono, el átomo precedente más cercano que no está rodeado por paréntesis. Estos ejemplos se ilustran en (a) y (b) más adelante. Los expertos en la materia reconocerán que los esquemas de enlace apropiados (por ejemplo sencillo, doble, etc.) son evidentes a partir de las reglas del enlace orbital.

-C-R12 -C-NOR12 II II O NH2 (a) (b) Adicionalmente, algunos de los grupos funcionales mencionados anteriormente se han estipulado con designaciones de paréntesis " ( ) " rodeando a ciertos átomos o grupos de átomos, en donde los paréntesis son inmediatamente seguidos por un suscrito alfabético o numérico [ver, por ejemplo, cuando R7 es .... -CONR12 (CH2) q OCH3] . En esta situación, se pretende que el átomo o los grupos de átomos contenidos en los mismos, estén presentes adentro del grupo funcional como múltiplos del suscrito. Por ejemplo, si q = 2 cuando R7 es -CONR12 (CH2) q OCH3, entonces R7 = -CONR12CH2CH2OCH3. Los expertos en este campo reconocerán que existen estereocentros en los compuestos de la Fórmula (I) . De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles y los isómeros geométricos de la Fórmula (I) , e incluyen no solamente los compuestos racémicos, sino también los isómeros ópticamente activos. Cuando se desea un compuesto de la Fórmula (I) , como un solo enantiómero, se puede obtener ya sea mediante resolución del producto final, o bien mediante síntesis estereoespecífica a partir del material de partida isoméricamente puro, o bien de cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, un intermediario o un material de partida, se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la materia. Ver, por ejemplo, Stereochemistry of Carbón Compounds por E.L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents por S.H. ilen. Adicionalmente, en la situaciones en donde sean posibles los tautómeros de los compuestos de la Fórmula (I) , la presente invención pretende incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos. Algunos compuestos específicos de la Fórmula (I) se enlistan en seguida, cuya síntesis se realizó de acuerdo con la sección de Ejemplos estipulada más adelante. Compuesto No. 1. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N,N-dietil-acrilamida. 2. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N,N-dietil-propionamida . 3. Dietilamida de ácido 2- [4- (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] ciclopropanocarboxílico. 4. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-N-dietil-2 -metil -acrilamida . 5. Dietilamida de ácido 3- [4- (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -but-2-enoico . 6. Ester metílico de ácido 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrílico. 7. 3- [4- (1, 2 -difenil -but-1 -enil) -fenil] -acrilonitrilo. 8. Ester butílico terciario de ácido 3- [4- (1,2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrílico. 9. Acido 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrílico. 10. 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -1-morfolin-4-il-prop-2-en-l-ona . 11. 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N- (3-metoxi -propil) -acrilamida. 12. N,N-diciclohexil-3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrilamida. 13. N- (2-dimetilamino-etil) -3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-etil-acrilamida . 14. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-metil-N-octil-acrilamida . 15. 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrilamida. 16. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-etil-acrilamida. 17. Oxima de l-amino-3- [4- (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -prop-2-en-l-ona . 18. 3-{2-[4- (1, 2 -difenil-but-1-enil) -fenil] -vinil }-5-metil- [1,2,4] -oxadiazol . 19. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -prop-2-en-l-ol. 20. {3- [4- (1, 2 -difenil -but -1 -enil) -fenil] -alil}-dimetilamina . 21. 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N,N-dietil-tioacrilamida . 22. 3- [4- (1, 2-difenil -but- 1 -enil) -fenil] -N- (3-hidroxi -propil) -acrilamida. En general, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de síntesis. En todos los esquemas descritos más adelante, se entiende bien en la técnica que se deben emplear grupos protectores cuando sea necesario de conformidad con los principios generales de la química. Estos grupos protectores se remueven en los pasos finales de la síntesis bajo condicio-nes básicas, acidas, o hidrogenolíticas, las cuales son fácilmente aparentes para los expertos en la materia. Mediante el empleo de una manipulación apropiada y protección de cualesquiera funcionalidades químicas, se puede realizar la síntesis de cualesquiera compuestos de la Fórmula (I) no específicamente estipulada en la presente, mediante métodos análogos a los ilustrados en los Esquemas B-G descritos más adelante, así como los métodos descritos en la sección Ejemplos . En general, la síntesis empleada para producir los compuestos de la presente invención se diseño para dar acceso a análogos del anillo B con la configuración E del doble enlace tetra-sustituido central. Un método para la preparación de compuestos que tienen la fórmula (I), incorpora el Esquema B, como se estipula más adelante, en donde se sintetiza un bromuro adecuado, tal como el bromuro (b) [por ejemplo (E) -l-bromo-2- fenil-1- (trimetilsilil) -1-buteno] , en cantidades de múltiples gramos a partir de acetileno (a) utilizando el método de Miller (ver Miller, R.B; AL-Hassan, M.I. Stereospecific Synthesis of (Z) -Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilañes, ". Org. Chem 1985, 50, 2121-2123) . El bromuro (b) se acopla con un ácido arilborónico adecuado, tal como (c) , bajo catalización con paladio, para producir el aldehido deseado (d) [por ejemplo (Z) -1 , 2-difenil-1- (4-formilfenil) -1-buteno] , como un solo isómero. El bromuro (b) y el aldehido (d) son intermediarios versátiles para la síntesis de análogos de tamoxifeno de anillo B. Esquema B Como se ilustra más adelante en el Esquema C, el acoplamiento del bromuro (b) con ácido arilborónico (e) da una dietilamida a, b- insaturada (g) , que es el Compuesto No. 1, como se menciona anteriormente y como se ejemplifica más adelante en el Ejemplo 2. Se debe observar que la síntesis de esta dietilamida mediante dicha ruta posiblemente puede dar como resultado un bajo rendimiento, posiblemente debido a la inestabilidad térmica del ácido arilborónico (e) . También se observó durante el desarrollo de los compuestos de la presente invención, que la identificación de la dietilamida (g) como un compuesto de interés (es decir, Compuesto No. 1: 3- [4- (1,2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N, N-dietil-acrilamida) , dictó la necesidad de una síntesis más eficiente para una preparación análoga. De conformidad con lo anterior, se encontró que la reacción de Horner-Emmons del aldehido (d) con fosfonato (f) , daba la dietilamida (g) en un rendimiento significativamente más alto.

Escruema C g (comp. # 1) h (camp. # 21) i (comp. # 2) j (camp. # 3) Adicionalmente, el Esquema C estipulado anteriormente, ilustra que la dietilamida a, b- insaturada (g) se puede convertir en: (a) , la tioamida (h) , [Compuesto No. 21: 3- [4- (1,2-dif enil-but-1-enil) -fenil] -N, N-dietil- tioacrilamida] , con Reactivo de La esson; (b) . la amida saturada (i) [Compuesto No. 2: 3- [4- (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N, N-dietil -propionamida] mediante hidrogenación; o (c) . la ciclopropila ida (j), [Compuesto No. 3: dietilamida de ácido 2- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] ciclo-propancarboxílico] con la Ylida de Corey. Haciendo referencia al Esquema D estipulado más adelante, se pueden sintetizar análogos de dietilamida (g) incorporando un doble enlace a, b- insaturado trisustituido, a partir de un aldehido adecuado, tal como (d) , o una cetona adecuada, tal como (n) . De una manera más particular, se puede emplear una reacción de Horner-Emmons de fosfonato de metilo (k) con aldehido (d) para dar la a-metilamida (1) [Compuesto No.4 : 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N,N-dietil-2-metil-acrilamida] como un solo isómero, y se puede emplear la reacción del fosfonato (f) con la cetona (n) para dar una mezcla de Ey Z-b-metilamidas (o,p) [Compuesto No. 5: dietilamida de ácido 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -but-2-enoico - isómeros (Z) y (E) ] , que se pueden separar mediante cromato-grafía por evaporación, asignándose su estereoquímica relativa mediante estudios subsecuentes de -"?-RMN NOE .

Escruema D 1 (comp. # 4) o (comp. # 5) p(comp. # 5) Haciendo referencia al Esquema E estipulado más adelante, el ácido carboxílico (r) [Compuesto No. 9: ácido 3- [4 - (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrílico] se puede derivar mediante saponificación del éster metílico (q) [Compuesto No. 6: éster metílico de ácido 3 - [4- (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrílico] , el cual a su vez se puede sintetizar a partir o de la condensación del aldehido (d) con fosfonoacetato de trimetilo, como se ejemplifica en el Esquema D. El Esquema E también ilustra la manera en que se puede emplear el ácido carboxílico (r) como el intermediario clave para la síntesis de una serie diversa de amidas a, b-insaturadas enseguida del acoplamiento con una serie de aminas alquílicas y heteroalquí-licas lineales y cíclicas.

Esquema E q (comp. #6) r (comp. # 9) s Haciendo referencia al Esquema F estipulado más adelante, se puede sintetizar el oxadiazol (v) [Compuesto No. 18: 3-{2- [4- (1, 2-difenil -but-1-enil) -fenil] -vinil } -5 -metil- [1 , 2 , 4] -oxadiazol] a partir del nitrilo (t) [Compuesto No. 7: 3 - [4- (1 , 2-difenil-but- 1-enil) -fenil] -acrilonitrilo] , mediante su reacción con hidroxilamina para dar la oxima de amida (u) [Compuesto No. 18: 3- {2- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -vinil} -5-metil- [1, 2 , 4] -oxadiazol] , seguido por ciclación con anhídrido acético. Esquema F t (comp. #7) u (co . # 18) Haciendo referencia al Esquema G como se estipula más adelante, se pueden sintetizar el alcohol (x) [Compuesto No. 19: 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -prop-2-en-l-ol] , y la dimetilamina (y) [Compuesto No. 20: {3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -alil} -dimetilamina] , a partir de éster butílico terciario (w) [Compuesto No. 8: éster butílico terciario de ácido 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrílico] , mediante reducción del hidruro, seguida por mesilación y alquilación con dimetilamina . Escruema G w (comp. #8) x (comp. #19) y (comp. # 20) PROCEDIMIENTOS GENERALES A menos que se observe de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales, y se utilizaron sin mayor purificación. Los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares en un aparato Mel -Temp, y no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear XH y de resonancia magnética nuclear 13C se obtuvieron en espectrómetros Varían Unity-300 y Varían XRL-300 con TMS como un estándar interno en CDC13. Los cambios químicos se dan en ppm (s) ; las multiplicidades se indican mediante s (single-te) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , (multiplete) , br (ampliado) . Las constantes de acoplamiento (J) se reportan en Hz . Los microanálisis se realizaron en Atlantic Micro-labs, Inc. y todos los valores estuvieron dentro de '+ 0.4 por ciento de los valores teóricos. Los espectros de masas se registraron en un Espectrómetro de Masas JEOL JMS-AX505HA con ionización de Bombardeo Rápido de Átomos. Los espectros infrarrojos se registraron en un Espectrómetro Infrarrojo Perkin-Elmer 1280. La cromatografía de capa delgada analítica se realizó sobre placas recubiertas de vidrio F254 de sílice 60 EM Science, y la visualización se realizó mediante luz ultravioleta, yodo, o molibdato de amonio. La cromatografía por evaporación se realizó con gel de sílice de malla 230-400 EM Science. La cromatografía de líquidos a presión media se realizó en un sistema Pharmacia Serie LKB utilizando un detector de UV-C Rainin Dynamax, y una columna de gel de sílice Merck Lobar Si60 (40-63 milímetros) . La cromatografía de líquidos de alta presión se realizó en un cromatógrafo de líquidos de alta presión Shimadzu Serie LC-6A, utilizando una columna Rainin Dynamax C18 RP, o bien una columna de Sílice Rainin Dynamax. Todos los solventes fueron grado reactivo y se utilizaron sin mayor purificación. Se preparó (E) -1-bromo-2-fenil-1- (trimetilsilil) -1-buteno [ver (b) , Esquema B, eupra] mediante el método de Miller como se referenció anteriormente, y se preparó ácido 4-formilborónico mediante el método de Nóth (ver Feulner, H.; Linti, G. ; Nóth, H. Preparation and Structural Characterization of p-Formylbenze-neboronic Acid. Chem. Ber. 1990, 123 , 1841-1843) . Se prepararon ácidos borónicos [ver (e) y (m) , Esquemas C y D, respectivamente] en Glaxo Group Research Ltd, Hertfordshire, Reino Unido, a partir de 3- (4-bromofenil) -N,N-dietilacrilamida y 4-bromoacetofenona, respectivamente, utilizando el método de Gilman (ver Gilman, H.; Santucci, L. ; Swayampati , D.R.; Ranck, R.O. Hydroxybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am . Chem. Soc. 1957 , 19, 3077-3082) . EJEMPLOS Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos de síntesis generales estipulados anteriormente, y se proporcionan en la presente para ilustrar mejor la manera en la cual se hacen diferentes compuestos de la presente invención. Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Ejemplo 1 (Z) -1, 2-difenil-1- (4-formilfenil) -1-buteno Una solución de 1.0 gramos (3.5 milimoles) de (E) -1-bromo-2-fenil-l- (trimetilsilil) -1-buteno, 625 miligramos (4.2 milimoles, 1.2 equivalentes) de ácido borónico [ver (c) , Esquema B] , y 400 miligramos (0.35 milimoles, 0.1 equivalentes) de Pd(PPh3)4 en 10 mililitros de DME, se trató con 2 mililitros de Na2C03 2N, y luego se puso a reflujo durante 6 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en NaHC03 (40 mililitros) se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mililitros) , se secó (MgS04) , y el solvente se removió al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 20/1 como eluyente, proporcionó 700 miligramos (69 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente como un sólido amarillo: 7H-RMN (CDC13, 300 MHZ) S 9.82 (s, 1H) , 7.55-7.00 (m, 14H) , 2.48 (q, 2H) , 0.97 (t, 3H) ;MS de baja resolución m/e 313 (MH+) . [ver, por ejemplo (d) , Esquema B, eupra] . Ejemplo 2 3- [4- (1.2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N.N-dietil-acrilamida Procedimiento A. Una solución de 51 miligramos (0.18 milimoles, l.l equivalentes) de (E) -l-bromo-2-fenil-1- (trimetilsilil) -1-buteno, 40 miligramos (0.16 milimoles) de un ácido arilborónico [ver (e) , Esquema C] , y 20 miligramos (16.2 milimoles, 0.1 equivalentes) de Pd(PPh3)4 en 5 mililitros de DME, se trató con 0.5 mililitros de Na2C03 2 N, y luego se puso a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en NaHC03 (20 mililitros) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mililitros) , se secó (MgS04) , y se removió el solvente al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 3/1, como eluyente, proporcionó 10 miligramos (15 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente como un sólido blanco: p.f. 138-140°C; ^-R N (CDCl3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, .7=15.4), 7.38-7.11 (m, 12H) , 6.86 (d, 2H, ,7=8.3) 6.66 (d, 1H, J=15.4), 3.40 (m, 4H) , 2.47 (q,2H, .7=7.3), 1.19 (m, 6H) , 0.93 (t, 3H, .7=7.3); MS de alta resolución, calculado 410.2483, Encontrado 410.2484. Procedimiento B. Se utiliza dietilcarbamoilmetilenfosfonato de dietilo [ver (f) , Esquema C] como se menciona en el procedimiento general para el acoplamiento de Horner-Emmons (ver el Ejemplo 7, infra) con el aldehido , ( Z) -1, 2-difenil-1- (4-formilfenil) -1-buteno, seguido por purificación utilizando cromatografía por evaporación en gel de sílice, usando un gradiente de hexano/acetato de etilo de 20/1 a 2/1 como eluyente, y proporcionó 110 miligramos (42 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente como un sólido blanco: P.f. 137-138°C; XH-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.53 (d, 1H, J=15.4), 7.36-7.11 (m, 12H) , 6.86 (d, 2H, .7=8.3). 6.66 (d, 1H, J= 15.4), 3.42 (m, 4H) , 2.47 (q, 2H, J= 7.3), 1.19 (m, 6H) , 0.93 (t, 3H, J= 7.3); Análisis (C29H31NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (g) , Esquema C, supra] . Ejemplo 3 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N,N-dietil-tioacrilamida Una mezcla de 65 miligramos (0.16 milimoles) de 3- [4-(1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N,N-dietil-acrilamida (ver el Ejemplo 2), y 39 miligramos (95.2 milimoles, 0.6 equivalentes) de Reactivo de Lawesson, se calentó en 2 mililitros de tolueno seco a 85°C durante 2 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, y se colocó directamente sobre una columna de cromatografía por evaporación en gel de sílice. La purificación mediante elución con hexano/acetato de etilo, 10/1, proporcionó 54 miligramos (83 por ciento) de la tioamida del compuesto deseado mencionado anteriormente, como una espuma amarilla: p.f.43-61°C; XH-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.85 (d, 0.5 H) , 7.75 (d, 0.5H), 7.65 (d, 0.5 H) , 7.40-6.80 (m, 13.5 H) , 4.05 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.30 (m, 6H) , 0.95 (m, 3H) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz) s 193.83, 144.56, 143,96, 143.18, 143.11, 141.92, 138.26, 133.00, 131.22, 130.83, 129.66, 128.28, 128.01, 127.91, 127.86, 127.70, 127.48, 127.02, 126.83, 126.45, 124.04, 48.54, 46.40, 29.19, 13.86, 13.67, 13.62, 11.66; IR (CHC13) 3050, 1520, 1210, 950, 750; Análisis (C29H31NS) [ver, por ejemplo (h) , Esquema C, eupra] . Ejemplo 4 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N,N-dietil-propionamida Una solución de 50 miligramos (0.12 milimoles) de 3- [4- (1 , 2-difenil-but-1 -enil) -fenil] -N, N-dietil -acrilamida (ver el Ejemplo 2) , y 3 miligramos de cloruro de tris (trifenilfosfina) -rodio (I) (Catalizador de Wilkinson) en 1 mililitro de tolueno seco, se agitó sobre una atmósfera de gas de H2 a 50 °C durante 16 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, y el tolueno se removió al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 2/1, como eluyente, proporcionó 48 miligramos (95 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un aceite incoloro transparente: XH-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.37-7.11 (m, 10H) , 6.85 (d, 2H, ,7=8.3), 6.78 (d, 2H, J=8.3), 3.31 (q, 2H, J-=7.1), 3.08 (q, 2H, J = 7.3), 2.81 (t, 2H, J = 8.3), 2.44 (m, 4H) , 1.03 (m, 6H) , 0.91 (t, 3H, J=7.3); MS de baja resolución m/e 412 (MH+) ; Análisis (C29H33NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (i) , Esquema C, supra] . Ejemplo 5 Dietilamida de ácido 2- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] ci- clopropancarboxílico Una solución de 12 miligramos (0.24 milimoles, 2.0 equivalentes) de hidruro de sodio (50 por ciento en aceite) , y 54 miligramos (0.24 milimoles, 2.0 equivalentes) de yoduro de trimetiloxosulfonio, en 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo seco, se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente, en cuyo tiempo había cesado el desprendimiento de gas. Luego se agregó una solución de 50 miligramos (0.12 milimoles) de la amida preparada en el Ejemplo 2 en 0.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y la solución resultante se calentó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en 20 mililitros de H20, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y el solvente se removió al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 4/1, como eluyente, proporcionó 32 miligramos (62 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f.42-44°C; :H-RMN (CDC13 300 MHz) s 7.37-7.10 (m, 10H) , 6.76 (m, 4H) , 3.38 (q, 4H, ,7=7.1), 2.45 (q, 2H, J= 7.4), 2.30 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 1.11 (m, 7H) , 0.92 (t, 3H, J= 7.4); MS de baja resolución m/e 424 (MH+) ; Análisis (C30H33NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (j), Esquema C, supra] . Ejemplo 6 Dietilcarbamoilmetilenfosfonato de (metilo) dietilo Una solución de 4.4 mililitros (2.2 milimoles, 1.1 equivalentes) de KN(TMS)2 (0.5 M en tolueno), se agregó a una solución fría (-78°C) de 500 miligramos (2.0 milimoles) de dietilcarbamoilmetilenfosfonato de dietilo en 5 mililitros de tetrahidrofurano seco. La solución resultante se agitó durante 10 minutos, y luego se agregaron 0.15 mililitros (2.4 milimo-les, 1.2 equivalentes) de yoduro de metilo. La solución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora, luego se vertió en salmuera (70 mililitros) , y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y el solvente se removió al vacío. La purificación del residuo amarillo por medio de destilación Kügelrohr, proporcionó 525 miligramos (100 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un aceite incoloro transparente: Punto de ebullición 155°C a 0.15 torr; 'H-RMN (CDC13, 300 MHz) s 4.18 ( , 4H) , 3.60 (m, 1H) , 3.22 (m, 4H) , 1.37 (m, 9H) , 1.18 (m, 6H) . [ver, por ejemplo (k) , Esquema C, supra] . Ejemplo 7 Procedimiento General para reacciones de Horner-Emmons con (Z) -1, 2-difenil-1- (4-formilfenil) -1-buteno Una solución de 1.2 equivalentes de KN(TMS)2 (0.5 M en tolueno) se agregó a una solución en agitación a 0°C de 1.2 equivalentes del fosfonato apropiado en tetrahidrofurano seco. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C, luego se enfrió a -78°C, y se agregó por goteo una solución de ( Z) -1 , 2-difenil-1- (4-formilfenil) -1-buteno en tetrahidrofurano. La solución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, y luego se calentó a 50 °C durante 2 horas para asegurar una reacción completa. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en salmuera, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se removió el solvente al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice. Ejemplo 8 3- [4- (1.2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N, N-dietil -2-metil-acrilamida El uso de dietilcarbamoilmetilenfosfonato de (metilo) dietilo, como se empleó anteriormente, seguido por purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 3/1, como eluyente, proporcionó 36 miligramos (53 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un aceite incoloro transparente: -RM (CDC13, 300 MHz) s 7.39-7.11 (m, 10H) , 6.97 (d, 2H, «7= 8.0), 6.85 (d, 2H, J= 8.3), 6.32 (s, 1H) , 3.38 (m, 4H) , 2.47 (q, 2H, J= 7.3),. 2.00 (s, 3H) , 1.14 (t, 6H, J= 7.1), 0.93 (t, 3H, J= 7.3); MS de baja resolución m/e 424; Análisis (C30H33NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (1) , Esquema D, supra] . Ejemplo 9 Dietilamida de ácido (Z) - y (E) -3- [4- (1, 2-difenil-but-1- enil) -fenil] -but-2-enoico El uso de dietilcarbamoilmetilenfosfonato de dietilo, como se empleó anteriormente, con purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 5/2, proporcionó 95 miligramos (49 por ciento) del isómero ( Z) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco, y 11 miligramos (6 por ciento) del isómero (E) como un aceite incoloro. Datos analíticos para el isómero (Z) : P.f. 109-111°C; ^?-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.39-7.09 (m, 12H) , 6.85 (d, 2H, .7=8.3), 6.20 (d, 1H, ,7=1.0), 3.44 (q, 2H, =7.1), 3.33 (q, 2H, ,7=7.1), 2.47 (q, 2H, ,7=7.5), 2.16 (d, 3H, J= 1.0), 1.13 (m, 6H) , 0.93 (t, 3H, J"=7.6); MS de baja resolución m/e 424; Análisis (C30H33NO) C, H, N. Datos analíticos para el isómero (E) : Hl-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.36-7.09 (m, 10H) , 7.00 (d, 2H, J=8.3), 6.81 (d, 2H, ,7=8.2), 5.80 (d, 1H, J=1.0), 3.22 (q, 2H, J=7.2), 2.91 (q, 2H, J= 7.1), 2.45 (q, 2H, ,7=7.6), 2.04 (d, 3H, J=1.0), 0.89 (m, 6H) , 0.74 (t, 3H, J"=7.6); MS de baja resolución m/e 424 [ver, por ejemplo (o,p), Esquema D; supra] . Ejemplo 10 Ester metílico de ácido 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] - acrílico El uso de fosfonoacetato de trimetilo como estipula anteriormente, seguido por purificación utilizando cromatografía por evaporación en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo, 20/1, como eluyente, proporcionó 2.33 gramos (100 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 133-135°C XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1H, ,7=16.0), 7.39-7.10 (m, 12H) , 6.88 (d, 2H, ,7=8.3), 6.27 (d, 1H, ,7=16.0), 3.76 (s, 3H) , 2.48 (q, 2H, ,7=7.3), 0.93 (t, 3H, J=7.3) ; MS de baja resolución m/e 369; Análisis (C26H2402) C, H, N. [ver, por ejemplo, (q) , Esquema E, supra] . Ejemplo 11 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrilonitrilo El uso de cianometilfosfonato de dietilo como se estipula anteriormente, con purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 10/1, como eluyente, proporcionó 125 miligramos (93 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un aceite incoloro transparente que se solidifica al reposar: p.f. 101-102°C; ^-RMN (CDCl3, 300 MHz) s 7.40-7.07 (m, 13H) , 6.90 (d, 2H, =8.6), 5.79 (d, 1H, J= 16.6), 2.48 (q, 2H, = 7.3), 0.93 (t, 3H, J=7.3); Análisis (C25H21N) C, H, N. [ver, por ejemplo (t) , Esquema F, supra] . Ejemplo 12 Ester butílico terciario de ácido 3- [4- (1.2-difenil-but- 1-enil) -fenil] -acrílico El uso de dietilfosfonoacetato de butilo terciario como se estipula anteriormente, con purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 20/1, como eluyente, y luego recristalización a partir de hexano caliente, proporcionó 52 miligramos (95 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, — como un sólido blanco: p.f.: 139-140°C; ^-RMN (CDCl3, 300 MHz) s 7.44-7.09 (m, 13H) , 6.86 (d, 2H, .7=8.3), 6.20 (d, 1H, J=16.1), 2.47 (q, 2H, ,7=7.4), 1.49 (s, 9H) , 0.93 (t, 3H, =7.4); MS de baja resolución m/e 373, nada de MH+; Análisis (C29H30O2) C. H. [ver, por ejemplo, (w) , Esquema G. supra] . Ejemplo 13 1- [4- íl, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -etanona Una solución de 172 miligramos (0.60 milimoles) de (E) -l-bromo-2-fenil-l- (trimetilsilil) -1-buteno [ver (b) , Esquema B, supra] , 125 miligramos (0.60 milimoles, 1.0 equivalentes) de ácido borónico [ver (m) , Esquema D] , y 70 miligramos (0.06 milimoles, 0.1 equivalentes) de Pd(PPh3)4 en 8 mililitros de DME, se trató con 0.4 mililitros de Na2C03 2N, y luego se puso a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en salmuera (20 mililitros) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mililitros) , se secó (MgS04) , y el solvente se removió al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 20/1, como eluyente, proporcionó 152 miligramos (78 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido amarillo: 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.6 (d, 2H) , 7.45-7.10 (m, 10H) , 6.98 (d, 2H) , 2.48 (m, 3H) , 0.94 (t, 3-H). [ver, por ejemplo (n) , Esquema D, supra] . Ejemplo 14 Acido 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrílico Una solución de 50 mililitros (16 milimoles, 10.0 equivalentes) de KOH 0.2 M se agregó por goteo durante 2 minutos a una solución de 600 miligramos del éster preparado en el Ejemplo 10 (1.6 milimoles, 1.0 equivalentes) en 90 mililitros de metanol/tetrahidrofurano, 1/2. La solución resultante se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en 30 mililitros de HCl 1M, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y los solventes se removieron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol, 95/5, como eluyente, proporcionó 370 miligramos (63 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 148-150°C; -RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.60 (d, 1H, J= 15.9), 7.39-7.10 (m, 12H) , 6.89 (d, 2H, .7=8.1), 6.27 (d, 1H, ,7=15.9), 2.48 (q, 2H, J=7.3), 0.93 (t, 3H, ,7=7.3); MS de baja resolución m/e; 355; Análisis (C2SH2202) , C, H. [ver, el Ejemplo (r) , Esquema E, supra] . Ejemplo 15 Procedimiento General para Reacciones de Acoplamiento con Acido 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrílico A una solución de 1.0 equivalentes del ácido (20) en cloruro de metileno seco, se le agregaron 1.0 equivalentes de EDC, 1.3 equivalentes de HOBT, y 1.0 equivalentes de Et3N, seguidos por 1.2 equivalentes de la amina apropiada. La solución resultante se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en 20 mililitros de H20, y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 60 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (1 x 20 mililitros) , se secaron (MgS04) , se removió el solvente al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice, cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice, o mediante recristalización. Ejemplo 16 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -l-morfolin-4-il-prop- 2 -en-1-ona El uso de morfolina, seguido por purificación mediante cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 2/1, como eluyente, seguida por recristalización a partir de hexano caliente, proporcionó 12 miligramos (14 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 150-154°C; XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1H, J= 15.4), 7.39-7.10 (m, 12H) , 6.87 (d, 2H, ,7=8.3), 6.67 (d, 1H, J= 15.4), 3.65 (m, 8H) , 2.48 (q, 2H, .7=7.3), 1.26 (amplio, 8H) , 0.93 (t, 3H, ,7=7.3); MS de baja resolución m/e 424; Análisis (C29H29N02) C, H, N. [ver, por ejemplo (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 17 3- [4- l, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N- í3-metoxi-propil) - acrilamida El uso de 3-metoxipropilamina, seguido por purificación mediante recristalización a partir de hexano caliente/acetato de etilo, 2/1, seguida por cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 1/2, como eluyente, proporcionó 20 miligramos (30 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 132-135°C; Hí-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.43 (d, 1H, J = 15.7), 7.36-7.10 (m, 12H) , 7.86 (d, 2H, J= 8.3), 6.20 (d, 1H, H = 15.7), 3.46 (m, 4H) , 3.34 (s, 1H) , 2.48 (q, 2H, ,7=7.5), 1.80 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H, J= 7.5); MS de baja resolución m/e 426; Análisis (C29H31N02) C, H, N. [ver, por ejemplo (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 18 N,N-Diciclohexil-3- [4- íl.2-difenil-but-1-enil) -fenil] - acrilamida El uso de diciclohexilamina seguido por purificación mediante recristalización a partir de hexano caliente/acetato de etilo, 2/1, proporcionó 29 miligramos (28 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 194-200°C; ^-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.43-7.11 (m, 13H) , 6.86 (d, 2H, J=8.3), 6.69 (d, 1H, .7=15.4), 3.50 (m, 2H) , 2.48 (q, 2H, " = 7.3), 2.25 (m, 2H) , 1.77-1.62 (2m, 12H) , 1.30-1.10 (m, 8H) , 0.93 (t, 3H, J= 7.3); MS de baja resolución m/e 518; Análisis (C37H43NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 19 Oxalato ácido de N- (2-dimetilamino-etil) -3- [4- (1, 2- difenil-but-1-enil) -fenil] -N-etil-acrilamida El uso de 2-dimetilaminoetilamina, seguido por purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol, 15/1, como eluyente, seguida por formación de la sal de oxalato ácido con 1.1 equivalentes de ácido oxálico en Et20, proporcionó 58 miligramos (53 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 145-147°C; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.51 (d, 1H, .7=15.1), 7.38-7.10 (m, 12H) , 6.88 (d, 2H) , 6.60 (d, 1H, J=15.1), 6.12 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.47 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 2.90 (m, 4H) , 2.48 (q, 2H, ,7=7.4), 1.20 (m, 2H) ; 0.93 (t, 3H, J= 7.4); MS de baja resolución m/e 453; Análisis (C31H36N20 C2H204) C, H, N. [ver, por ejemplo, (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 20 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N- (3 -hidroxi-propil) - acrilamida El uso de 3-hidroxipropilamina, seguido por purifícación mediante cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando un gradiente de hexano/acetato de etilo, 2/1, hasta acetato de etilo al 100 por ciento como eluyente, seguida por recristalización a partir de hexano caliente, proporcionó 14 miligramos (15 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 144-146°C; XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) s 7.47 (d, 1H, ,7=15.6), 7.36-7.10 (m, 12H) , 7.86 (d, 2H, .7=8.3), 6.22 (d, 1H, J= 15.6), 3.62 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.25 (t, 1H) , 2.47 (q, 2H, .7=7.3), 1.71 ( , 2H) , 0.94 (t, 3H, J=7.3); MS de baja resolución /e 412; Análisis (C28H29N02) C, H, N. [ver, por ejemplo, (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 21 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-metil-N-octil- acrilamida El uso de N-metil -N-octilamina, seguido por purifica- ción mediante cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 3/1, como eluyente, proporcionó 56 miligramos (41 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 108-109°C; H.-RMN (CDC13 , 300 MHz) s 7.52 (d, 1H, J = 15.4), 7.38-7.14 (m, 12H) , 6.86 (d, 2H, ,7=7.8) , 6.68 (dd, 1H, ,7=15.4), 3.00 (d, 4H) , 2.48 (q, 2H, ,7=7.3), 1.26 (m, 8H) , 0.93 (t, 3H, J=7.3), 0.86 (m, 6H) ; MS de baja resolución m/e 480; Análisis (C34H41NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 22 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrilamida El uso de una solución saturada de amoníaco en CH2C12, seguido por purificación mediante cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 2/1, como eluyente, proporcionó 39 miligramos (39 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 200-202°C; XH-RMN (CDCl3, 300 MHz) s 7.47 (d, 1H, ,7=15.6), 7.39-7.10 (m, 12H) , 6.87 (d, 2H, ,7=8.3), 6.27 (d, 1H, J=15.6), 2.48 (q, 2H, ,7=7.3), 0.93 (t, 3H, ,7=7.3); MS de baja resolución m/e 354; Análisis (C25H23NO) C, H, N. Ejemplo 23 3- [4- íl, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N-etil-acrilamida Una solución de 0.2 mililitros (0.4 milimoles, 1.2 equivalentes) de cloruro de oxalilo (2M en CH2C12) se agregó a una solución en agitación a 0°C de 120 miligramos (0.3 milimoles) del ácido preparado en el Ejemplo 14, el cual estaba en 2 mililitros de cloruro de metileno seco. La solución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en 2 mililitros de éter, y luego se agregó a una solución en rápida agitación de 23 mililitros de etilamina (70 por ciento en peso en H20) (0.4 milimoles, 1.2 equivalentes) en 2 mililitros de NaOH 1M. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se extrajo; la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se removió el solvente al vacío, y el residuo se purificó mediante recristalización a partir de acetato de etilo caliente, para proporcionar 45 miligramos (35 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco; p.f. 192-193°C; ^-H-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.45 (d, 1H, J"= 15.6), 7.39-7.10 (m, 12H) , 6.86 (d, 2H, .7=8.1) , 6.20 (d, 1H, J= 15.6), 3.38 (m, 2H, J= 7.3) , 2.48 (q, 2H, J= 7.3) , 1.17 (t, 3H, J= 7.3) , 0.93 (t, 3H, J= 7.3) ; MS de baja resolución m/e 382; Análisis. (C27H27NO) C, H, N. [ver, por ejemplo (s) , Esquema E, supra] . Ejemplo 24 Oxima de l-amino-3- [4- (1, 2-dif enil-but-1-enil) -fenil] - prop-2-en-l-ona Una solución de 1.16 mililitros (1.16 milimoles, 3.1 equivalentes) de metóxido de sodio en metanol (1.0 M) se agregó a una solución de 78 miligramos (1.12 milimoles, 3.0 equivalentes) de clorhidrato de hidroxilamina en 4 mililitros de metanol seco. La solución resultante se puso a reflujo durante 15 minutos, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó una solución de 125 miligramos (0.37 milimoles) de un nitrilo como se preparó en el Ejemplo 11, que estaba en 2 mililitros de metanol seco/tetrahidrofurano, 2/1, y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, se vertió en 20 mililitros de salmuera, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mililitros) , se secó (MgS04) , y los solventes se removieron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice proporcionó 61 miligramos (47 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 182-185°C; XH-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.38-7.07 (m, 12H) , 6.85 (d, 2H, J= 8.0), 6.68 (d, 1H, J= 16.7), 6.32 (d, 1H, J= 16.7), 4.60 (s, br, 2H) , 2.47 (q, 2H, ,7=7.6) , 2.17 (s, 1H) , 0.93 (t, 3H, ,7= 7.6); MS de baja resolución m/e 369; Análisis (C25H24N20) C, H, N. [ver, por ejemplo, (u) , Esquema F, supra] . Ejemplo 25 3-{2- [4- íl,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -vinil}-5-metil- [1,2,4] -oxadiazol Una solución de 60 miligramos (0.16 milimoles) de oxima de amida, como se preparó anteriormente en el Ejemplo 24 que estaba en 5 mililitros de anhídrido acético, se calentó a 80 °C durante 18 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en 10 mililitros de NaOH 4N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y el solvente se removió al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación utilizando hexano/acetato de etilo, 10/1, como eluyente, para proporcionar 21 miligramos de un producto ligeramente impuro, el cual se recristalizó a partir de metanol caliente/acetato de etilo, 10/1, para dar 13 miligramos (20 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido cristalino blanco: p.f. 158-59°C; XH-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.50 (d, 1H, J= 16.4), 7.37-7.12 (m, 13H) , 6.87 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.47 (q, 2H, .7=7.3), 0.93 (t, 3H, J= 7.3); MS de baja resolución m/e 392; Análisis (C27H24N20) C,H, N. [ver, por ejemplo (v) , Esquema F, supra] . Ejemplo 26 3- [4- íl, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -prop-2-en-l-ol Una solución de 1.35 mililitros (1.35 milimoles, 2.5 equivalentes) de DIBAL-H 1.0 M en tetrahidrofurano, se agregó por goteo a una solución a -78°C del éster como se preparó anteriormente en el Ejemplo 12, el cual estaba en 3 mililitros de tetrahidrofurano. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C, luego se calentó a la temperatura ambiente, y se agito durante 16 horas. El exceso de DIBAL-H se apagó con HCl ÍN, y la mezcla de reacción se vertió en 20 mililitros de HCl ÍN, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mililitros) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y los solventes se removieron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación en gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, 5/1, como eluyente, proporcionó 94 miligramos (60 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un sólido blanco: p.f. 80-83°C; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz), s 7.41-7.02 (m, 12H) , 6.82 (d, 2H, J=8.3), 6.45 (d, 1H, J= 15.8), 6.23 (dt, 1H, ,7=5.8, 15.9), 4.24 (m, 2H) , 2.47 (q, 2H, ,7=7.6), 1.31 (t, 1H, ,7=5.9) , 0.93 (t, 3H, ,7=7.6); MS de baja resolución m/e 340; Análisis (C25H240) C, H. [ver, por ejemplo (x) , Esquema G, supra] . Ejemplo 27 13- [4- (1.2-difenil-but-l-enil) -fenil] -alil) - dimetilamina Una solución de 90 miligramos (0.27 milimoles) del alcohol preparado anteriormente en el Ejemplo 26, y 41 miligra-mos (0.31 milimoles, 1.2 equivalentes) de di-isopropiletilamina en 2 mililitros de diclorometano seco, se trató con 33 miligramos (0.29 milimoles, 1.1 equivalentes) de cloruro de metansulfonilo, y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Luego la solución se vertió en 10 mililitros de acetato de etilo, y se extrajo con 10 mililitros de salmuera, se secó (MgS04) , y los solventes se removieron al vacío, para proporcionar 108 miligramos (97 por ciento) de un aceite dorado espeso. Este material se disolvió inmediatamente en 3 mililitros de metanol seco, y luego se agregó 1 mililitro de dimetilamina. La solución resultante se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente, y luego los solventes se removieron al vacío. El residuo se disolvió en 10 mililitros de acetato de etilo, y se extrajo con HCl ÍN. La capa acuosa se separó y se hizo básica mediante la adición de NaOH 3N, y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mililitros) . Los extractos básicos se combinaron, se secaron (MgS04) , y el solvente se removió al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía de líquidos a presión media en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol, 15/1, como eluyente, proporcionó 37 miligramos (40 por ciento) del compuesto deseado mencionado anteriormente, como un aceite incoloro y claro: XH-RMN (CDC13, 300 MHz) s 7.37-7.09 (m, 10H) , 7.02 (d, 2H, ,7=8.5), 6.81 (d, 2H, ,7=8.1), 6.34 (d, 1H, J= 15.9), 6.14 (dt, 1H, J=6.6, 15.9), 3.17 (d, 2H, ,7=6.6), 2.59-2.42 (m, 6H) , 1.01 (t, 6H, J=7.3), 0.92 (t, 3H, J"=7.4); MS de baja resolución m/e 396; Análisis (C29H33N) C, H, N. [ver, por ejemplo, (y), Esquema G, supra] .

Los compuestos de la Fórmula (I) que contienen fracciones acidas, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con cationes adecuados. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cationes de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) , y de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) . A la luz de lo anterior, cual-quier referencia a los compuestos de la presente invención que aparezca en la presente, pretende incluir tanto los compuestos de la fórmula (1) , como las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la prevención de una variedad de desórdenes o condiciones, tales como enfermedad cardiovascular, cáncer del pecho, osteoporosis, y condiciones artríticas. Algunos otros ejemplos de desórdenes o condiciones para las que también son útiles los compuestos de la presente invención en el tratamiento y/o en la prevención incluyen síndrome premenstrual, síntomas vasomotores asociados con menopausia, vaginitis atrófica, Kraurosis vulvae, hipogona-dismo femenino, insuficiencia primaria del ovario, excesivo crecimiento de pelo, y cáncer prostático. Será apreciado por los expertos en este campo que la referencia en la presente al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos. Además se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en el tratamiento variará con la naturaleza de la condición que se esté tratando y la edad y condición del paciente, y quedará finalmente a discreción del médico que atienda o del veterinario. Sin embargo, en general las dosis empleadas para un tratamiento de humanos adultos normalmente estarán en la escala de 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día. La dosis deseada convenientemente se puede presentar en una sola dosis, o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro, o más subdosis al día. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas novedosas de los compuestos de la Fórmula (I) . Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se pueda administrar terapéuticamente como el producto químico en bruto, es preferible presentar el ingre-diente activo como una formulación farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. Las formulaciones de la presente invención se pueden administrar de una manera estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, tal como oralmente, parenteralmente, sublingualmente, transdérmicamente, rectalmente, mediante inhalación, o mediante administración bucal. Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de una manera convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como sustancias aglutinantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, o polivinilpirrolidona) , rellenos (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio, o sorbitol) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol, o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio), o sustancias humectantes, tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. De una manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Más aun, las formulaciones que contengan estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como sustancias de suspensión, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, o grasas comestibles hidrogenadas; sustancias emulsionantes, tales como lecitina, mono-oleato de sorbitán, o acacia; vehículo no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) , tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, propilenglicol, o alcohol etílico; y conservadores, tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico. Estas preparaciones también se pueden formular como supositorios, por ejemplo conteniendo bases de supositorio convencionales, tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Las composiciones para inhalación se pueden proporcionar normalmente en la forma de una solución, suspensión, o emulsión, que se puede administrar como un polvo seco, o en la forma de un aerosol, utilizando un propelente convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Las formulaciones transdérmicas típicas comprenden vehículos acuosos o no acuosos convencionales, tales como cremas, ungüentos, lociones o pastas, o están en la forma de un emplaste, parche, o membrana medicada. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular para administración parenteral mediante inyección o infusión continua. Las fomulaciones para inyección pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuoso, y pueden contener sustancias de formulación tales como sustancias de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes. De una manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituirse con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril exenta de pirógeno) antes de usarse. La composición de conformidad con la invención también se puede formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramus-cularmente) , o mediante inyección intramuscular. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (como una emulsión en un aceite aceptable, por ejemplo), resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles como una sal escasamente soluble, por ejemplo. La actividad biológica de los compuestos de la Fórmula (I) se evaluó de acuerdo con los siguientes protocolos, proporcionándose los datos resultantes apropiados más adelante en la presente. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden evaluar para determinar su actividad osteoprotec-tora y sus perfiles antiuterotróficos utilizando los métodos estipulados en los siguientes protocolos. Los expertos en este campo apreciarán que se conocen diferentes variedades aceptables de ensayos de fijación al receptor de estrógeno de rata, y están disponibles para el rastreo inicial de los compuestos de la presente invención con respecto a su capacidad para fijarse al receptor apropiado. Los compuestos inicialmente se evaluaron como se estipula más adelante en un ensayo de fijación al receptor de estrógeno de rata, para determinar la capacidad para inhibir la fijación de [3H] -estradiol . Los compuestos que exhibieron una ICS0 <10µM progresaron hasta un ensayo funcional in vi tro de actividad estrogénica en la línea celular de endometrioma humana de Ishikawa, como se describe más adelante. Se removieron células Ishikawa-Var I subconfluentes a partir de condiciones de crecimiento de mantenimiento, y se volvieron a suspender en DMEM-F12 exento de rojo de fenol conteniendo FBS separado con carbón al 5 por ciento y glutamina 2 mM a una concentración de 58,500 células/mililitro. Las células se plaquearon en una densidad de 13,000 células/centímetro cuadrado, y se colocaron en una incubadora (37°C, C02 al 5 por ciento) durante 3 días. Las células se cosecharon y se volvieron a suspender en DMEM-F12 exento de rojo de fenol conteniendo FBS separado con carbón al 1 por ciento, glutamina 2 mM, 100 unidades/mililitro de penicilina, y 100 microgramos/mililitro de estreptomicina, hasta una concentración de 83,000 células/mililitro. Las células se sembraron a una densidad de 8,300 células/cavidad en placas de 96 cavidades, y se dejaron unir durante la noche. Se agregaron tratamientos del fármaco apropiado en concentraciones 2 X en 0.1 mililitros del medio que contenía sulfóxido de dimetilo al 0.2 por ciento. Las placas se incubaron durante 2 días, se aspiró el medio, y las placas se lavaron una vez con 300 microlitros de suero estéril al 0.9 por ciento. Las placas se congelaron a -70°C, y luego se calentaron a la temperatura ambiente. Las células unidas se ensayaron para determinar la actividad de fosfatasa alcalina mediante la adición de 200 microlitros de fosfato de p-nitrofenilo 5 mM en dietanolamina 1M pH de 10.4, conteniendo Tritón X-100 al 0.1 por ciento (peso/volumen) , incubación a 37°C durante 30 minutos, y medición de la absorbancia a 405 nanómetros en un lector de placas Molecular Devices ThermoMax. Los compuestos de la presente invención se ensayan como se estipula anteriormente, con el objeto de evaluar su capacidad para inducir la expresión de fosfatasa alcalina, una respuesta in vi tro específica para los agonistas de estrógeno que ha demostrado que está correlacionada con la respuesta uterotrófica in vivo de los agonistas de estrógeno en ratas. Haciendo referencia a la Tabla 1 más adelante, se expresaron los resultados como la concentración de diferentes compuestos representativos de la presente invención, que indujo el 50 por ciento de su máxima actividad de fosfatasa alcalina (Emax) , con esta actividad máxima expresada como un porcentaje de la actividad de fosfatasa alcalina inducida por una concentración saturada de estradiol. En estudios adicionales, se demostró que todos los compuestos cuya Emax fue < 20 por ciento, funcionaban como antagonistas de estradiol en concentraciones que eran un espejo de sus afinidades de fijación al receptor. Tabla 1: Actividad Agonista de Estrógeno Compuesto No. ECcn(nM)b E (%)c Estradiol 0.01 100 Tamoxifeno 33 16.5 + 0.6 I 2.3 11.9 + 1.2 3 4.9 15.7 + 1.8 4 20 18.8 + 2.3 5 7.3 15.0 + 3.0 9 58 3.8 + 0.9 10 6.9 14.8 + 2.4 II 11 14.0 + 1.5 12 70 19.4 + 2.0 13 4.6 16.5 + 1.7 14 12 6.3 + 1.2 15 8.6 8.9 + 1.4 16 18 11.8 + 1.9 21 6.9 18.8 + 2.6 22 17 15.3 + 2.4 Se descubrió que el compuesto No. 1 se fijaba al receptor de estrógeno con una afinidad aproximadamente 10 veces más alta que el tamoxifeno, lo cual se tradujo hasta una EC50 más baja en el ensayo funcional de células Ishikawa (ver la Tabla 1) . En adición, el Compuesto No. 1 poseía una actividad agonista significativamente más baja (Emax) que el tamoxifeno. Se evaluaron una serie de análogos de amida del Compuesto No. 1 para establecer los requerimientos estructurales para bajar la EC50, y para minimizar la Emax en el ensayo funcional de células Ishikawa. Los datos mostraron que se toleraba un amplio rango de diversidad estructural (lipofilicidad, volumen estérico, donadores y aceptores de enlace de H) en esta región de la molécula, y solamente el Compuesto No. 12 voluminoso mostró una afinidad reducida con el receptor. El Compuesto No. 1 mostró la afinidad más alta en el ensayo de fijación al receptor, y poseyó la ECS0 más baja en el ensayo funcional; sin embargo, cuando se analizaron los datos de Emax, los Compuestos Nos. 9, 14, y 15 mostraron la actividad agonista residual más baja . Con el objeto de evaluar los compuestos estipulados anteriormente para la actividad antiuterotrófica in vivo, se pesaron grupos de cinco ratas SD hembras de 21 días de edad (de 30 a 35 gramos) , y se registraron los pesos promedio para cada grupo de tratamiento como se ilustra en la Figura 1. Se diluyeron soluciones patrón (10 X) de los análogos de trifeni-letileno en etanol con metilcelulosa al 0.5 por ciento, y se dosificaron 10 micromoles/kilogramo dándoselo a los animales. Se disolvió estradiol en aceite de ajonjolí, y se dosificaron 100 nanomoles/kilogramo por inyección subcutánea. Los animales se dosificaron durante 3 días, y se sacrificaron en el día 4 mediante asfixia con C02. Se obtuvieron los pesos corporales, se removieron los úteros, se tiñeron, y se pesaron. Los datos se expresan como peso uterino/peso corporal + error estándar. Las barras sólidas representan datos de los animales dosificados con el compuesto de prueba solamente. Las barras abiertas representan datos de los animales dosificados con los compuestos de prueba 6 horas antes de una dosis de estradiol . Los compuestos 9 y 15 mostraron menos actividad agonista residual que el tamoxifeno. Como un ejemplo del perfil funcional de estos compuestos en el hueso, se evaluó el compuesto No. 9 en ratas ovariectomizadas deficientes en estrógeno de 90 días de edad, para determinar su capacidad para inhibir la pérdida de la densidad mineral ósea. Las ratas SD de 90 días edad se dividieron en grupos de 6. Tres grupos se ovariectomizaron quirúrgicamente. Dos días después de la ovariectomía, los animales se dosificaron dándoles 10 micromoles/kilogramo del compuesto No. 9 en metilcelulosa al 0.5 por ciento, o vehículo, una vez al día durante 28 días. Un grupo de animales se operó falsamente, y dos días después de la ovariectomía, se dosificó con vehículo una vez al día durante 28 días. A los 0, 14, y 28 días, las ratas se anestesiaron con isoflurano, se colocaron en la posición supina, con sus espinas paralelas al eje largo de la mesa del densitómetro. La espina lumbar se exploró utilizando los huesos pélvicos como una marca. Para explorar la tibia derecha, la pata se colocó en una posición paralela al eje largo de la mesa, y se exploró hacia arriba hasta la unión con el fémur. El análisis de la espina lumbar se realizó dividiendo las vértebras y los espacios intervertebrales con un software de análisis normal, y que incluyó solamente las vértebras objetivo en la región global de interés. La tibia derecha se analizó con el software subregio-nal de alta resolución, enfocándose en los 3-5 milímetros distales desde la placa de crecimiento previamente identificados como una región de pérdida ósea acelerada debido a la ovariectomía. Los datos a los 14 y 28 días no fueron significativamente diferentes. Los datos a los 28 días se muestran en la Figura 2. Haciendo referencia a la Figura 2, una dosis oralmente administrada de 10 micromoles/kilogramo del compuesto No. 9, demostró una completa actividad agonista, manteniendo la BMD en los niveles de las ratas falsamente operadas por la duración del estudio de 28 días. Los datos bioquímicos demostraron que el mecanismo de acción fue a través de la inhibición de la resorción ósea consistente con su actividad como agonistas de estrógeno en el hueso. La BMD se midió mediante absorción de rayos X de energía doble utilizando un densitómetro de hueso Hologic QDR-2000, utilizando un paquete de software regional de alta resolución con longitud de exploración, ancho, separación de líneas, y resolución de puntos por omisión de 5.08, 1.9, 0.025, y 0.0127 centímetros, respectivamente.

Claims (19)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I : R1 en don R2 y R3 son independientemente H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 ó CH2(CH3)2; R4 es -CN, -N02, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y ó -Y; R5 y R6 son independientemente H, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, -X-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -X-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, -X-alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono- ó -Y; R7 es -CN, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OH, -C (O) O (CH3) 3, -C (O) NR^R11, -C (O) NR12R13, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono -NR^R11, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(O)-NR12OR13, -C(0)NHC(0)R12, -C (O) NHCH2R12 , -C (NH2) (ÑOR12) , -S(0)R12,
2. -S(O) - (O) (OR12) , -S(O) (O) (NHC02R12) , P03R12, -P (O) (NR12R13) - (NR1 R13) , -P(O) (NR12R13(OR14) , -CONR12 (CH2) _ OCH3 , -CONR12 (CH2) _ NR8" R9, u oxadiazol sustituido con metilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-Y, o fenilo; R10 y R11 son independientemente metilo o etilo, o tomados juntos forman un grupo morfolino enlazado por medio de su átomo de nitrógeno; R12, R13, y R14 son independientemente H, -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroalquilo lineal y cíclico, arilo, heteroarilo, o -Y; X es oxígeno o azufre; Y es halógeno; n es un entero seleccionado a partir del 0, 1, ó 2; m es el entero 1 ó 2; p es un entero seleccionado a partir de 1 a 4 ; y q es un entero de 1 a 12. 2. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque X es 0.
3. 3. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es - (CH2) nCR5=CR6R7.
4. 4. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, u -0CH3.
5. 5. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizado porque R2 y R3 son H.
6. 6. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es -CH3, -CH2CH3 ó _-_i2 -.l_l2 — (—1.
7. 7. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente H o -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
8. 8. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque R8 y R9 son indepen-dientemente hidrógeno, -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
9. 9. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 3, caracterizado porque R7 es C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R1:L, -C(0)NR12R13, -C(0)0R12, -C (0) NHC (0) R12, -C(NH2)-(ÑOR12), -S(0) (O) (NHC02R12) , P03R12, -P (O) (NR12R13) (NR12R13) ó P(0) (NR12R13) (OR14) .
10. 10. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 caracterizado porque R12, R13 y R14 son independientemente H, -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono.
11. 11. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir de uno de los siguientes: 3- [4- (1,2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N,N-dietil-acrilamida; 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N, -dietil-propionamida; dietilamida de ácido 2- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] ciclopropancarbo-xílico; 3- [4- (1,2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-N-dietil-2-metil-acrilamida; dietilamida de ácido 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -but-2-enoico; éster metílico de ácido 3- [4- (1,2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrílico; 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrilonitrilo; éster butílico terciario de ácido 3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -acrílico; ácido3- [4- (1,2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrílico; 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -1-morfolin-4-il-prop-2-en-l-ona; 3- [4- (1,2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N- (3 -metoxi-propil) -acrilamida; N,N-diciclohexil-3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -acrilamida; N- (2-dimetilamino-etil) -3- [4- (1, 2-difenil-but-l-enil) -fenil] -N-etil-acrilamida; 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N-metil-N-octil -acrilamida; 3- [4- (1, 2-difenil -but- 1 -enil) -fenil] -acrilamida; 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N-etil-acrila-mida; oxima de l-amino-3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -prop-2-en-l-ona; 3- {2- [4- (1, 2-difenil -but- 1 -enil) -fenil] -vinil} -5 -metil- [1,2,4] -oxadiazol; 3- [4- (1, 2-difenil -but-1-enil) -fenil] -prop-2-en-l-ol; {3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -alil } -dimetilamina; 3 - [4- (1 , 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N, N-dietil-tioacrilamida; ó 3- [4- (1, 2-difenil-but-1-enil) -fenil] -N- (3 -hidroxi-propil) -acrilamida.
12. 12. Un método de tratamiento de un mamífero para osteoporosis, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
13. 13. Un método de tratamiento de un mamífero para enfermedades artríticas, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
14. 14. Un método de tratamiento de un mamífero para cáncer del pecho, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
15. 15. Un método de tratamiento de un mamífero para enfermedad cardiovascular, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
16. 16. Un método para prevenir osteoporosis en un mamífero, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
17. 17. Un método para prevenir enfermedades artríticas en un mamífero, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
18. 18. Un método para prevenir cáncer del pecho en un mamífero, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.
19. 19. Un método para prevenir enfermedad cardiovascular en un mamífero, el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1.