RU2247715C2 - Трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена - Google Patents

Трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена Download PDF

Info

Publication number
RU2247715C2
RU2247715C2 RU2002115871/04A RU2002115871A RU2247715C2 RU 2247715 C2 RU2247715 C2 RU 2247715C2 RU 2002115871/04 A RU2002115871/04 A RU 2002115871/04A RU 2002115871 A RU2002115871 A RU 2002115871A RU 2247715 C2 RU2247715 C2 RU 2247715C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
phenyl
enyl
nmr
cdcl
Prior art date
Application number
RU2002115871/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002115871A (ru
Inventor
Марь -Лииса СЕДЕРВАЛЛЬ (FI)
Марья-Лииса СЕДЕРВАЛЛЬ
Арь КАЛАПУДАС (FI)
Арья Калапудас
Лаури КАНГАС (FI)
Лаури КАНГАС
Ристо ЛАММИНТАУСТА (FI)
Ристо ЛАММИНТАУСТА
Пиркко ХЯРКЕНЕН (FI)
Пиркко ХЯРКЕНЕН
Калерво ВЯЯНЯНЕН (FI)
Калерво ВЯЯНЯНЕН
Original Assignee
Хормос Медикал Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хормос Медикал Корпорейшн filed Critical Хормос Медикал Корпорейшн
Publication of RU2002115871A publication Critical patent/RU2002115871A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2247715C2 publication Critical patent/RU2247715C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/16—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям общей формулы (I):
Figure 00000001
где R1 означает Н, галоген, ОСН3, ОН; R2 означает (а)
Figure 00000002
где i) X означает NH или S; n означает целое число от 1 до 4 и R4 и R5, которые одинаковы или различны, означают алкил с 1-4 атомами углерода, Н, -СН2С=СН или -СН2СН2OH; либо R4 и R5 образуют N-содержащий пяти- или шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или где ii) Х означает О; n означает целое число от 1 до 4 и один из R4 и R5 означает -СН2С=СН или -СН2СН2OH, а другой представляет Н или C1-C4 алкил; или R4 и R5 образуют цикл имидазола, N-содержащий шестичленный цикл или гетероароматический цикл; либо R2 означает (b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6, где i) Y означает О, n означает целое число от 1 до 4 и R6 означает -СН2СН2OH или -СН2СН2Cl; или где ii) Y означает NH или S, n означает целое число от 1 до 4 и R6 означает Н, -СН2СН2OH или -СН2СН2Cl; или R2 означает c) 2,3-дигидроксипропокси, 2-метилсульфамилэтокси, 2-хлорэтокси, 1-этил-2-гидроксиэтокси или 2,2-диэтил-2-гидрокси-этокси; R3 означает Н, галоген, ОН или -ОСН3, которые являются новыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов (SERMs). Также описана фармацевтическая композиция и способ продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанное действие является желательным. 3 с. и 16 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение касается производных трифенилалкена и их использования в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (SERMs-СЭРМов).
Обоснование изобретения
Публикации и другие материалы, используемые для освещения обоснования создания изобретения, и, в частности, описания случаев, дающих дополнительные подробности, касающиеся практического применения, включены здесь в качестве ссылок.
Эстрогены известны как женские половые гормоны. Однако позднее были описаны многие тканеспецифические характеристики эстрогенов в органах, которые по классическим представлениям не считаются эстроген-чувствительными или эстроген-реагирующими. Во время менопаузы секреция эстрогенов резко снижается. Впоследствии у пожилых женщин развиваются обычно климактерические симптомы, включающие приливы, потливость, бессонницу, депрессию, головную боль, вагинальную сухость, сердечно-сосудистые симптомы, недержание мочи, ощущение набухания, болезненности молочных желез и утомляемость. Длительный дефицит эстрогенов вызывает сердечно-сосудистые расстройства и остеопороз, который повышает риск переломов костей и госпитализаций, которые очень дорогостоящи для общества. Для лечения климактерических симптомов все в большей мере используют эстрогены. Но, с другой стороны, эстрогены повышают риск рака матки и молочных желез (Lobo, 1995). Показано, что эстрогены полезны также для профилактики болезни Альцгеймера (Henderson, 1997) и для снижения LDL-показателей холестерина и тем самым предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (Grodstein & Stampfer, 1998). Необходимы новые терапевтические способы, которые имели бы преимущества эстрогенов, но без риска возникновения рака. Были разработаны селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (СЭРМы), полностью удовлетворяющие указанным требованиям (Масgrеgоr & Jordan, 1998). Однако используемые в настоящее время СЭРМы обладают свойствами, которые далеки от оптимальных. Например, применение ралоксифена ограничено из-за его сильных антиэстрогенных свойств, которые вызывают и усугубляют климактерические симптомы, при благоприятном воздействии на кости (Khovidhunkit & Shoback, 1999). Особенно желательно получить тканеспецифические эстрогены, которые можно было бы использовать для лечения климактерических симптомов у женщин, остеопороза, болезни Альцгеймера и/или сердечно-сосудистых заболеваний без риска возникновения рака. В оптимальном случае новые СЭРМы можно будет давать мужчинам для предупреждения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера без проявления вредных влияний эстрогенов (гинекомастия, снижение полового влечения и т.д.).
Цель и краткое описание изобретения
Одна из целей настоящего изобретения состоит в создании новых селективных модуляторов рецепторов эстрогенов.
Другой целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или анти-эстрогенного действия количество указанного нового селективного модулятора эстрогеновых рецепторов - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.
Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке способа продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанный эффект является желательным, включающего введение указанному пациенту указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли, в количестве, достаточном для создания требуемого действия.
Итак, согласно одному из аспектов настоящее изобретение касается новых соединений - селективных модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы:
Figure 00000003
где R1 и R2, которые одинаковы или различны и означают
a) Н, галоген, ОСН3, ОН или
b)
Figure 00000004
где Х означает О, NH или S; а n означает целое число
от 1 до 4; и
R4 и R5, которые одинаковы или различны и означают алкил с 1-4 атомами углерода, Н, -CH2C
Figure 00000005
CH или -СН2СH2ОН;
либо
R4 и R5 образуют N-содержащий пяти- или шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или
с) -Y-(CH2)nCH2-O-R6,
где Y означает О, NH или S и n означает целое число от 1 до 4; и
R6 означает Н, -СН2СH2ОН или -CH2CH2Cl; или d) 2, 3-дигидроксипропокси, 2-метилсульфамилэтокси, 2-хлорэтокси, 1-этил-2-гидроксиэтокси, 2,2-диэтил-2-гидрокси-этокси или карбоксиметокси, и
R3 означает Н, галоген, ОН или -ОСН3; и
их нетоксических, фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и их смесей,
при условии, что
a) когда R2 означает
Figure 00000006
в 4-положении фенила,
где R4 и R5
i) одинаковые, либо метил, либо этил; или
ii) образуют N-содержащий пятичленный цикл;
то R1 и R3 не могут одноврменно означать Н; и
b) когда R2 означает
Figure 00000007
в 4-положении фенила,
где R4 и R5 одинаковы или различны и означают метил
или Н; или
когда R2 означает -O-СН2СН2-ОН или -O-СН2СООН в 4-положении фенила,
то R1 и R3 не могут одновременно означать Н или ОН в 4-положении фенила; и
если R1 означает ОН в 4-положении фенила, R3 не может означать Н.
Согласно другому аспекту изобретение касается фармацевтической композиции, включающей эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта количество указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.
Еще один аспект изобретения касается способа продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанный эффект является желательным, включающего введение указанному пациенту указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена - соединения или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли, в количестве, достаточном для создания требуемого действия.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается применения новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена (СЭРМов) и их фармацевтических препаратов мужчинами и женщинами для лечения дегенеративных заболеваний и симптомов, вызванных дефицитом эстрогена. Обычно СЭРМы действуют как эстрогены в кости и сердечно-сосудистой системе, тогда как они являются антиэстрогенными в ткани молочной железы. СЭРМы могут обладать агонистическими и антагонистическими эффектами также и в других тканях. В зависимости от их химической структуры и гормональных характеристик некоторые соединения могут в особенности подходить для пожилых женщин с целью предупреждения остеопороза, тогда как другие (не феминизирующие эстрогены) могут также быть использованы мужчинами для предупреждения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Некоторые соединения в особенности подходят для лечения климактерических симптомов у женщин в период менопаузы. Общая характеристика вышеуказанных соединений состоит в том, что они являются антиэстрогенными в молочной железе и препятствуют разрастанию раковых клеток молочной железы. Они являются слабыми эстрогенами в матке и не вызывают раковых опухолей матки (побочное действие хорошо известного СЭРМа, тамоксифена).
Новые СЭРМы по настоящему изобретению, таким образом, обладают тканеспецифическими эстрогенным и/или антиэстрогенным эффектами in vitro и in vivo и полезны для предупреждения и лечения остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера у мужчин и женщин, а также для лечения климактерических симптомов и рака молочной железы у женщин.
Соединения формулы (I) могут быть получены способом, который включает взаимодействие соединения формулы
Figure 00000008
где R7 имеет те же значения, что указаны выше для R1 или R2, или является защищенной указанной группой, R3’ означает вышеуказанный R3 или защищенный ОН, R8 означает бензил или тетрагидропиранил, с металлоорганическим соединением формулы
Figure 00000009
где R9 означает Н, вышеуказанные R1 и R2 или является защищенной указанной группой, и М означает -Мg-галоген или Li, с получением соединения формулы
Figure 00000010
где r3’, R7, R8 и R9 принимают вышеуказанные значения. R8 означает тетрагидропиранил, когда R7 или R9 означает -X-(CH2)nCH2-OR6, где Х и n принимают значения, указанные для (I).
Соединение (IV) дегидратируют с помощью подходящего кислотного катализатора, предпочтительно с уксусным ангидридом/ацетилхлоридом, получая производное трифенилэтилена формулы
Figure 00000011
где R8’ означает Н или бензил, R7’ и R9’ означают R1 и R2 или бензил-защищенный ОН, или бензил-защищенный -XCH2CH2OR6. Возможные защитные тетрагидропиранильные группы в R3, R7, R8 и R9 удаляют указанным способом, получая радикалы R3, R7’, R8’ и R9’.
Удаление возможной бензильной группы R8’ может быть осуществлено обработкой Zn и ацетилхлоридом в толуоле, что дает трифенилбутенол формулы
Figure 00000012
Гидроксисоединение (VI) может быть превращено в соответствующий хлорид обработкой тионилхлоридом или трифенил-фосфин-четыреххлористым углеродом в органическом растворителе с получением формулы
Figure 00000013
Заявленные соединения (I) получают из соединений формулы (VII), где R7’ и/или R9’ означают бензил-защищенный -XCH2CH2OR6, обработкой Zn и ацетилхлоридом в органическом растворителе или путем каталитического гидрирования.
Другой способ получения соединений формулы (IV) представляет реакцию гидроалюминирования производного “стирола” формулы
Figure 00000014
где R10 означает -СНО, -СН2OН, -СООН или соответствующий сложный эфир и R3 принимает вышеуказанные значения, с производным бензофенона формулы
Figure 00000015
Еще один способ получения соединений по изобретению включает O-алкилирование соединения формулы (V), где R7’ и/или r9’ означают ОН, алкилгалогенидным производным формулы
Figure 00000016
где m означает целое число от 1 до 5 и R11 означает галоген,
Figure 00000017
или -OR6’,
где R6’ означает R6 или защищенный R6, или -COOR,
с образованием соединения формулы
Figure 00000018
Соединение формулы (XI), где R11 означает галоген, подвергают взаимодействию с амином формулы
Figure 00000019
, получая соединение формулы
Figure 00000020
Еще один способ получения соединений формулы (VII) включает реакцию Мак-Марри (McMurry) взаимодействия производного бензофенона формулы
Figure 00000021
где R7’ и R8’ принимают вышеуказанные значения, с производным 3-хлорпропиофенона формулы
Figure 00000022
где R3 принимает вышеуказанные значения.
Заявленное соединение формулы (I), где R1 или R2 означает 2,2-диэтил-2-гидроксиэтокси, может быть получено взаимодействием соединения формулы (XI), где m равно 1 и R11 означает -COOR, с этилмагнийбромидом.
Заявленное соединение формулы (I), где R1 или R2 означает 1-этил-2-гидроксиэтокси, может быть получено O-алкилированием соединения формулы (V), где R7’ или R9’ означает ОН, этил-α-бромбутиратом и восстановлением полученного сложного эфира литийалюмогидридом.
Экспериментальная часть
Методики
Оценка эстрогенных и антиэстрогенных свойств соединений в экспериментах по росту клеток MCF-7 in vitro
Эстроген-чувствительные человеческие раковые клетки молочной железы, MCF-7 (McGrath clone), хранят в RPMI-1640 среде, дополненной 10% околоплодной сывороткой теленка, 2 мМ L-глутамина, 10 мкг/мл инсулина и 10 мкг/мл гентамицина. Клетки выращивают как однослойные культуры в 75 см2 пластиковой колбе для тканевых культур (Nunc, Roskilde, Denmark) в 25 мл среды при 37°С в атмосфере 95% воздуха, 5% CO2 и пассивируют два раза в неделю.
Для экспериментов, включающих обработку гормоном или антигормоном, клетки на экспоненциальной фазе роста прекультивируют в отсутствие эстрадиола один день. Клетки высевают на чашки при плотности 3,5×103 клетки/лунку в 96-луночные пластины для микротитрования (Nunclon, Roskilde, Denmark) и инкубируют в течение 24 часов при 37°С, 95% воздуха, 5% CO2, среда RPMI-1640 (L-глутамин и гентамицин как указано выше) с 5% околоплодной сыворотки теленка (дважды десорбирована углем, покрытым слоем декстрана, для удаления стероидов) и в отсутствие фенолового красного. По завершении периода инкубирования удаляют среду. Экспозицию для изучения лекарственных средств начинают тотчас же, добавляя свежую среду с 5% десорбированной сывороткой. Половину клеток выращивают с эстрадиолом, половину - без эстрадиола. Добавляют изучаемые соединения (растворенные в этаноле при концентрации 0,01 М и соответственно разбавленные питательной средой). Конечные концентрации соединений равны 1, 10 и 100 нМ, и 1 и 10 мкМ. Клетки инкубируют в течение четырех дней.
Количество живых клеток определяют через 4 дня с помощью люминометра на основании количества АТФ и взаимодействия люциферазы, как описано Kangas’ом et al, 1984. Указанный способ позволяет проводить оценку экстрогенности на основании способности соединений стимулировать рост эстроген-зависимых клеток в отсутствие эстрадиола. Эстрогенность оценивают, сравнивая максимальный стимул роста (при любой концентрации) для изучаемого соединения как процент от стимула роста под воздействием эстрадиола (100% стимул). В настоящем исследовании антагонизм оценивают при концентрации 1 мкмоль/л как процент от теоретически полного (100%) антагонизма, означающего полное ингибирование эстрадиол-стимула. При высоких концентрациях молекулы также могут проявлять токсичность. Токсичность оценивают как фракцию мертвых клеток (т.е. 100% означает, что все клетки при экспозиции погибли). Результаты представлены в таблице 2.
Оценка эстрогенности и антиэстрогенности in vivo
Классический способ оценки эстрогенного и антиэстрогенного действия представляет использование недоразвитых маток мышей или крыс (Terenius, 1971). Животных в возрасте 18 дней подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 3 дней. На четвертый день вызывают асфиксию животных с помощью СO2 и регистрируют массу тела и массу матки. Эстрогены увеличивают размер и массу маток (гистеротропный эффект), тогда как антиэстрогены ингибируют указанное действие. Соединения, таким образом, дают в отдельности или с эстрадиолом с целью оценки как агонистического, так и антагонистического действий. Оба результата приведены в таблице 3 в виде процента от стимуляции эстрогеном (100%) и как ингибирование действия эстрогена (полное ингибирование равно 100%). Значения даны при двух уровнях доз, низком, т.е. 3-5 мг/кг, и высоком, т.е. 10-50 мг/кг. Эстрогенная активность может также быть оценена после 4-недельного лечения подвергнутых овариэктомии крыс на основании размера матки. Указанное испытание осуществляют с соединениями структур, указанных в таблице 4.
Оценка влияний на холестерин и кости
Соединения дают р.о. (per os) - п.о. самкам крыс в течение 4 или 5 недель ежедневно. По окончании отбирают пробу крови. Сыворотку отделяют центрифугированием и замораживают до анализа на общее количество холестерина. Образцы кости берут из позвоночника и большой берцовой кости. Физическую прочность костей изучают, как описано Peng’ом et аl, 1994. Оценка кости включает:
Зольную массу большеберцового эпифиза
Эпифиз одной большой берцовой кости осторожно отделяют и сжигают. Пробы сжигают для удаления воды и органического материала. Зольная масса соответствует минеральному содержанию кости. Кроме того, берут пробы кости для изучения гистоморфометрии. В некоторых случаях остеогенез изучают путем впрыскивания тетрациклина (50 мг/кг i.р.(в.б.) за 10 дней до аутопсии) и кальцеина (20 мг/кг в. б. за 3 дня до аутопсии). Способ основан на необратимом связывании тетрациклина растущей костью и его определении по флуоресценции (Peng et al, 1994).
Механическое тестирование костей
Механическое тестирование костей осуществляют с помощью аппарата для тестирования материала, сконструированного в Университете Oulu (Технический вспомогательный отдел при медицинском факультете). Тестирующий аппарат основан на принципе плеча рычага. Один конец стального рычага фиксирован. Прессующий стержень и мотор с приводом связаны с плечом рычага при соотношении моментов 12,5 см/50 см = 1/4. В качестве мотора с приводом для достижения постоянного вертикального движения (0,62 см/с) применяют линейный механизм (SEY 10 Magnetic Elektromotoren AG, Switzerland). На прессующий стержень устанавливают взаимозаменяемую компрессионную насадку для различных испытаний, передающую сжимающее усилие образцу и движущуюся с постоянной скоростью 0,155 мм/с до максимальной полной нагрузки 1200 Н. Прессующий стержень направляется с помощью осевого шарикоподшипника для обеспечения вертикального перемещения. Сжимающее усилие измеряют с помощью датчика температуры-компенсированного усилия, который соединен с неподвижной частью компрессионной платформы. Электронные измеряющие устройства включают калибровку датчика и регулировку.
Прочность шейки бедренной кости
Максимальную нагрузку на шейку бедренной кости определяют с помощью теста на консольное сгибание. Штативом для кости служит толстая пластина из полиметилметакрилата, в которой просверлено несколько отверстий различного размера. На одной стороне каждого отверстия прорезана бороздка для трети вертела бедренной кости. Бедренную кость пропиливают точно между серединой и нижней третью тела бедренной кости. Кость вставляют перпендикулярно и плотно в подходящее отверстие на штативе. Малый вертел каждой кости соприкасается с поверхностью пластины. Указанный способ дает возможность быстрой и стабильной фиксации кости без использования каких-либо дополнительных материалов. Вогнутую компрессионную головку 2,5 мм в диаметре изготавливают из алюминия. Комплекс головка-шейка бедренной кости подвергают испытанию на разрушение, создавая параллельную телу нагрузку на головку.
Оценка противоопухолевой активности in vivo
Противоопухолевую активность оценивают, применяя модель DMBA - ДМБА (диметилбенз[а]антрацена). Одной разовой пероральной дозой ДМБА (12 мг) инициируют онкогенез молочной железы. Новые соединения вводят в течение 5 недель, до появления пальпируемых опухолей. Размер опухолей и число новых опухолей внимательно оценивают раз в неделю до завершения срока. Модель описана подробно Kangas’ом et аl., 1986. Рост опухолей измеряют один раз в неделю. Все опухоли классифицируют, согласно их способностям к росту, на прогрессирующие, стабильные и регрессирующие. Исчезнувшие опухоли подсчитывают отдельно. Опухоли считаются прогрессирующими, если объем опухоли вырос более чем в 8 раз за 5-недельный период дозированного введения лекарственного средства, и регрессирующими, если объем опухоли сократился до одной четвертой или менее величины от начального объема. Если объем опухоли изменился меньше или остался неизменным, то опухоли считаются стабильными.
Результаты
В общей сложности вышеуказанными способами оценено 46 соединений, которые включены в список примеров характерных соединений, пронумерованных и перечисленных в таблице 1.
Таблица 1
Перечень номеров (№) и названий характерных соединений
№ Соединение
1 (Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
2 (Z)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
3 (Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
4 (Е)-(2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этил)-диметиламин
5 (Z)-(2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этил)-диметиламин
6 (Е)-4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)-бут-1-ен
7 (Z)-4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)-бут-1-ен
8 (Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-фторфенил)бут-1-енил]фенокси}-этанол
9 (Е)-2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этанол
10 (Е)-3-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-енил]фенокси}-пропан-1,2-диол
11 (Z)-4-Хлор-1-[4-(2-метилсульфанилэтокси)фенил]-1,2-ди-фенил-бут-1-ен
12 (Е)-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-уксусная кислота
13 (Z)-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-уксусная кислота
14 (Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-ен
15 (Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенил-бут-1-ен
16 2-(4-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}-фенокси)-1-этанол
17 (Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этанол
18 (Z)-2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этанол
19 (Z)-2-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этокси}этанол
20 (Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]пропан-1,2-диол
21 (Z)-1-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этил}-1Н-имидазол
22 (Z)-2-({2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенокси]этил}метиламино)этанол
23 (Z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
24 (Е)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
25 (Z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-фторфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин
26 (Z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин
27 (Е)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин
28 (z)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил] фенокси}-этил)пиперидин
(Таблица 1 продолжение)
№ Соединение
29 (Е)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
30 (Z)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-{2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
31 (Е)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
32 (Z)-1-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлор-бут-1-ен
33 (Z)-{2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}диметиламин
34 (Е)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}-фенол
35 (Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1-ол
36 (Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилсульфанил]этанол
37 (Z)-2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этанол
38 (Z)-1-(2-{4-[4-Хлор-2-(2-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин
39 (Е)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}фенол
40 (Z)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}фенол
41 (Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фениламино]этанол
42 (Z)-4-{1-(2-Хлорэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенил-винил}фенол
43 (Е)-4-{1-(2-Хлорэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенил-винил}фенол
44 (Z)-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метилпроп-2-иниламин
45 (Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил] пентан-3-ол
46 (Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]бутан-1-ол
47 N-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]-N’,N’-диметилэтан-1,2-диамин
Структуры характерных соединений представлены далее:
Соединения диметиламиноэтокси фрагментов
Figure 00000023
R1 R3 №
4-F H 1 и 2
4-Cl H 3
4-Cl 4-Cl 4 и 5
H 4-Cl 23 и 24
H 4-F 25
4-ОСНз 4-Cl 26 и 27
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Соединения с диметиламиноэтокси фрагментом
Figure 00000027
R1 R3 R №
Н Н СН2СН2имидазолил 21
Н Н CH2CH2N(СН3)CH2CH2OH 22
Н 3-ОСН3 СН2СН2пиперидинил 28 и 29
Н 4-ОСН3 СН2СН2пиперидинил 30 и 31
Н 2-Сl СН2СН2пиперидинил 38
3-Он Н СН2СН2имидазолил 39 и 40
Н Н CH2CH2N(СН3)CH2C
Figure 00000028
CH		 44
Спирты
Figure 00000029
R1 R3 №
4-F Н 8
4-Сl 4-Сl 9
4-ОСН2СН2ОН Н 16
4-Сl Н 17
З-ОН Н 34
4-ОСН3 4-Сl 37
Н 4-ОН 42 и 43
Figure 00000030
Figure 00000031
R1 R3 R №
4-Сl 4-Сl CH2CH2Cl 6 и 7
4-Сl Н СН2СН(ОН)СН2ОН 10
Н Н СН2СН2SСН3 11
4-Сl Н СН2СНООН 12 и 13
4-Сl Н СН2СН2OСН2СН2Сl 14
4-F Н СН2СН2OСН2СН2Сl 15
Н Н СН2СН2ОСН2СН2OН 19
Н Н СН2СН(ОН)СН2OН 20
Н Н СН2СН2СН2OН 35
Н Н СНС(ОН)(СН2СН3)2 45
Н Н СН(СН2СН3)СН2OН 46
Figure 00000032
Figure 00000033
Эстрогенные и антиэстрогенные, а также цитотоксические действия некоторых соединений in vitro представлены в таблице 2, из которой можно видеть, что спектр гормональной активности соединений варьирует, и это создает возможность применения соединений при различных клинических заболеваниях.
Соединения со слабой гормональной активностью, которые эффективно уничтожают клетки MCF-7 (человеческие раковые клетки молочной железы) при наибольших исследуемых концентрациях (10 мкМ) предпочтительно могут быть использованы при лечении рака молочной железы. Указанным соединениям среди прочих соединений принадлежат номера №1, 3, 16, 19, 26, 27, 39 и 40 (таблица 2). Указанные соединения и некоторые другие являются менее эффективными эстрогенами и антиэстрогенами, чем хорошо известные лекарственные средства против рака молочной железы, тамоксифен и торемифен (таблица 3). Особый интерес представляет соединение №19, поскольку оно является более эффективным противораковым средством in vivo в модели ДМБА-индуцированной опухоли молочной железы на крысах, даже при очень низких дозах, чем клинически используемые тамоксифен и торемифен (таблица 6).
Соединения со слабым эстрогенным и антиэстрогенным действием могут быть в особенности полезны для профилактики и лечения остеопороза и климактерических симптомов. К указанным соединениям (из числа прочих) относятся соединения №3, 10, 11, 18, 19, 20, 25, 32, 36 и 44 (таблицы 2, 3 и 4).
Соединения, снижающие уровень холестерина, могут быть полезны в качестве сердечно-сосудистых лекарственных средств. Для женщин допустима некоторая эстрогенность указанных соединений, а соединения, которые не являются эстрогенами, либо очень слабые эстрогены, и снижают уровень холестерина, могут быть использованы также мужчинами для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. К указанным соединениям относятся (из числа прочих) соединения №3, 19, 20 (также для мужчин) и 33 (для женщин) (таблица 4). Предполагается также, что те же самые соединения будут полезны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера. В последнем случае цитотоксическое действие соединений должно быть слабым, как, например, в случае соединения №33 (таблица 2). Следует отметить, что соединение №19 не оказывает никакого эстрогенного влияния на массу предстательной железы в дозах, которые активны в модели ДМБА-индуцированной опухоли молочной железы (таблицы 6 и 7). Поэтому оно может иметь особый успех у мужчин и может иметь преимущество, кроме лечения вышеуказанных состояний, в лечении рака предстательной железы.
Гормональный профиль соединений может быть в некоторых случаях различным in vitro и in vivo, например, соединение №1 обладает эстрогенным действием in vitro (таблица 2), но оказывает слабое эстрогенное действие in vivo (таблица 3). Таким образом, вышеуказанные примеры следует рассматривать как примеры полезного применения при различных заболеваниях. Указанные примеры не следует рассматривать как ограничивающее возможное применение указанных соединений при различных клинических показаниях.
Таблица 2. Эстрогенное, антиэстрогенное и цитотоксическое действия исследуемых соединений в клетках MCF-7.
Подробности оценок приведены в тексте. Максимальный эстрогенный агонизм в отсутствие эстрадиола рассчитывают в процентах от эстрадиол-стимула (100%). Антиэстрогенное свойство оценивают при концентрации 1 мкмоль/л, принимая теоретически полный антагонизм за 100 процентов. Токсичность при концентрации 10 мкмоль/л оценивают как фракцию погибших клеток по сравнению с контролем (т.е. 100 означает, что все клетки погибли). В качестве стандартов использованы известные антиэстрогены.
Соединение
№		 Без эстрадиола (Е2) С эстрадиолом (Е2)
  Максимальный агонизм (% от Е2) Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток) Антагонизм при 1 мкМ (% от полного антагонизма) Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)
1 1 100 8 100
2 100 32 39 100
3 1 100 1 94
4 10 90 10 100
5 11 100 31 100
6 0 47 16 40
8 31 2 92 52
(Таблица 2 продолжение)
Соединение
№		 Без эстрадиола (Е2) С эстрадиолом (Е2)
  Максимальный агонизм (% от Е2) Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток) Антагонизм при 1 мкМ (% от полного антагонизма) Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)
9 14 45 9 62
10 34 7 0 35
11 14 26 0 55
14 12 10 27 57
15 74 82 5 9
16 22 90 23 96
17 0 44 17 38
18 30 10 1 40
19 14 14 21 50
20 8 5 25 60
21 5 80 0 91
22 1 15 12 41
23 14 89 5 93
24 46 89 4 98
25 17 42 6 27
26 0 97 11 98
27 0 99 5 100
28 3 86 18 92
30 5 91 4 92
32 11 86 0 90
33 20 0 58 80
34 0 0 0 0
35 45 50 14 50
36 8 17 13 37
37 4 39 0 41
38 0 99 68 100
39 0 68 17 78
40 0 63 3 46
41 54 0 10 47
42 9 23 13 54
43 78 80 6 22
(Таблица 2 продолжение)
Соединение
№		 Без эстрадиола (Е2) С эстрадиолом (Е2)
  Максимальный агонизм (% от Е2) Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток) Антагонизм при 1 мкМ (% от полного антагонизма) Максимальная гибель клеток (% фракции погибших клеток)
44 24 78 8 95
45 15 6 3 19
46 18 15 23 51
Тамоксифен 31 100 43 100
Торемифен 37 100 44 100
FC-1271а 23 50 21 80
ICI 164384 9 100 100 100
Таблица 3. Гистеротропное (например, эстрогенное) и эстроген-антагонистическое действие исследуемых соединений в 3-дневном гистеротропном испытании на недоразвитых матках крыс.
Эстрогенное действие оценивают как процент от максимального, эстроген-индуцированного действия. Антиэстрогенное действие выражают как процент от теоретически полного ингибирования действия эстрогена (100%).
Соединение № Гистеротропное действие (% от эстрадиола). Введение без эстрадиола Эстроген-антагонизм (% ингибирования от эстрадиола). Введение с эстрадиолом
доза: 3-5 мг/кг 10-50 мг/кг 3-5 мг/кг 10-50 мг/кг
1 42 74 26 31
3 44 54 65 38
19 13 37 10 44
20 33 62 5 20
20 48 72 26 39
21 26 39 10 20
35 43 66 35 32
(Таблица 3 продолжение)
Соединение
№		 Гистеротропное действие (% от эстрадиола). Введение без эстрадиола Эстроген-антагонизм (% ингибирования от эстрадиола). Введение с эстрадиолом
доза: 3-5 мг/кг 10-50 мг/кг 3-5 мг/кг 10-50 мг/кг
36 14 29 0 5
38 73 72 0 12
39 9 19 50 70
40 13 9 45 54
44 55 75 н.д. 42
45 43 62 30 30
46 77 100 0 0
Тамоксифен 44 51 51 58
Торемифен 26 44 45 58
Ралоксифен 11 13 90 92
Таблица 3 (продолжение). Размер матки после 4-недельного введения новых соединений подвергнутым овариэктомии крысам (пероральная суточная доза приведена в мг/кг).
Ложно оперированные (симулированные), получавшие эстрадиол и получавшие ралоксифен, подвергнутые овариэктомии крысы служили контролем.
Группа Размер матки (г)
Симулированная контрольная 0,497±0,103
Подвергнутая овариэктомии 0,099±0,016
№3 3,0 мг/кг 0,140±0,006
№19 1,0 мг/кг 0,192±0,029
№19 5,0 мг/кг 0,221±0,023
№20 5,0 мг/кг 0,133±0,032
Ралоксифен 3,0 мг/кг 0,141±0,021
FC-1271a 5,0 мг/кг 0,411±0,042
Таблица 4. Действие соединений №3, 19 и 20 на уровень холестерина в сыворотке крыс у подвергнутых овариэктомии (OVX) крыс после 4-недельного дозированного введения лекарственного средства.
Эстрадиол дают одной группе для сравнения. Результат показывает, что овариэктомия вызывает повышение уровня холестерина. Эстрадиол, соединения №3, 19 и 20 могут предупреждать указанный рост даже при очень низкой дозе и опускать указанный уровень ниже ложно оперированного уровня. Число животных в каждой группе составляло 8.
Группа Уровень холестерина в сыворотке (ммоль/л)
Ложно оперированная крыса 3,8±0,4
OVX-крыса 4,6±0,7
OVX-крыса + эстрадиол 3 мкг/кг 4,0±0,4
OVX + №3 3 мг/кг 3,1±0,4
OVX + №19 0,3 мг/кг 3,6±0,4
OVX + №19 10 мг/кг 3,9±0,6
OVX + №20 1 мг/кг 3,3±0,6
OVX + №20 5 мг/кг 2,3±0,4
Таблица 5. Действие соединений №3, 19 и 20 на кости подвергнутых овариэктомии крыс после 4-недельного дозированного введения лекарственного средства.
Крыс подвергают овариэктомии (контроли ложно оперируют). Соединения дают в течение 4 недель в указанных дозах (мг/кг) п.о., начиная через неделю после овариэктомии. Большеберцовый эпифиз и шейку бедренной кости препарируют для оценки качества кости.
Группа и доза (мг/кг) Зольная масса (мг) большеберцового эпифиза Максимальная нагрузка (Н) на шейку бедренной кости
Стимулированная контрольная (n=10) 34,0±2,9 86,7±10,4*
OVX (n=10) 32,2±2,8 68,4±8,5
№3 3,0 мг/кг (n=22) 36,0±3,4* 92,5±11,1*
№19 1,0 мг/кг (n=10) 34,8±1,3* 81,6±7,9*
№19 5,0 мг/кг (n=10) 34,9±1,9* 85,7±17,0*
№20 3,0 мг/кг (n=20) 35,0±3,2 81,7±15,2*
Ралоксифен 3,0 мг/кг (n=10) 34,9±3,5 84,2±18,4*
*указывает статистически значимое (р<0,05) отличие от значений для подвергнутых овариэктомии животных.
Таблица 6. Противоопухолевое действие соединения №19 на ДМБА-индуцированный рак молочной железы на крысах.
Соединение №19 дают п.о. ежедневно в течение 5 недель в указанных дозах. Опухоли классифицируют на растущие, стабильные, регрессирующие и исчезающие. Число опухолей в каждой группе подсчитывают и выражают как процент от общего числа опухолей. Число животных в каждой группе составляло 7. Соединение №19 не влияет на массу тела животных по сравнению с контролями.
Группа Растущие Стабильные Регрессирующие Исчезающие
Контрольная 82% 18% 0% 0%
№19 3 мг/кг 20% 20% 40% 20%
№19 15 мг/кг 14% 14% 57% 14%
Тамоксифен 3 мг/кг 36% 56% 8% 0%
Торемифен 3 мг/кг 31% 51% 11% 10%
Таблица 7. Действие соединения №19 на массу предстательной железы у некастрированных и кастрированных самцов крыс после 4-недельного ежедневного введения двух различных доз.
Кастрация заметно снижает массу простаты, и эстрогены, как известно, делают то же самое. Соединение №19 не обладает эстрогенным действием при дозе 0,5 мг/кг и обладает слабым эстрогенным действием при дозе 5,0 мг/кг. Отмечено, что указанное соединение обладает значительным противоопухолевым действием в модели ДМБА-индуцированного рака молочной железы при дозе 0,5 мг/кг (таблица 6).
Группа Масса предстательной железы (мг) средняя и sd (ст.откл.)
Контрольная 2,60±0,77
Кастрированные крысы 0,59±0,07
№19 0,5 мг/кг 2,66±0,21
№19 5,0 мг/кг 1,58±0,50
№19 0,5 мг/кг кастрированным крысам 0,59±0,07
№19 5,0 мг/кг кастрированным крысам 0,62±0,07
Для целей в соответствии с настоящим изобретением новые СЭРМы или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены различными способами. Подходящие формы введения включают, например, пероральные составы, парентеральные инъекции, включая внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции; и трансдермальные или ректальные составы. Подходящие пероральные составы включают, например, обычные таблетки или таблетки с замедленным высвобождением и желатиновые капсулы.
Необходимое дозирование новых СЭРМов варьируется в зависимости от конкретного состояния, требующего лечения, тяжести заболевания, длительности лечения, способа введения и конкретных используемых соединений. Обычно суточная доза для взрослого составляет 5-200 мг, предпочтительно 20-100 мг. СЭРМы можно давать в виде таблеток или других составов, таких как желатиновые капсулы, отдельно, либо в смеси с любыми клинически приемлемыми неактивными ингредиентами, используемыми в фармации.
Примеры
ПРИМЕР 1.
а) O-алкилирование производных 4-гидроксибензофенона
В условиях межфазного катализа (РТС - МФК)
[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метанон
4-Гидроксибензофенон (28,1 г, 0,13 моль) растворяют в толуоле (140 мл). Добавляют тетрабутиламмонийбромид (TBABr-ТБАВr) (2,1 г). Добавляют водный 48% гидроксид натрия (140 мл) при 50-55°С. Смесь нагревают до 80°С и добавляют небольшими порциями гидрохлорид 2-хлорэтилдиметиламина (всего 20,0 г, 0,14 моль), и реакционную смесь перемешивают при 97-100°С в течение 3 ч. Слои разделяют и органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Выход 33,0 г, 88%. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,36(с, 6Н), 2,77(т, 2Н), 4,15(т, 2Н), 6,99(д, 2Н), 7,15(т, 2Н), 7,27-7,83(м, 4Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(4-Хлорфенил)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]метанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,36 (с, 6Н), 2,77 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 7,45 (2Н), 7,71 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н)
[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-(4-фторфенил)метанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,87 (искаж.т, 2Н), 4,24 (искаж.т, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,32-7,39 (м, 5Н), 7,76-7,83 (м, 4Н)
[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-(4-хлорфенил)метанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,86(т, 2Н), 4,24(т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,99(д, 2Н), 7,3-7,4(м, 5Н), 7,45(д, 2Н), 7,70(д, 2Н), 7,78 (Д, 2Н)
Путем кислотного катализа
(4-Хлорфенил)-[4-(тетрагидропиранилокси)фенил]метанон 4-Хлор-4’-гидроксибензофенон (50 г, 0,215 моль) растворяют в дихлорметане (400 мл). К раствору добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (21,7 г, 0,257 моль) и каталитическое количество п-толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и перемешивают в течение 15 минут. Органический слой отделяют и дважды промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и один раз водой. Дихлорметановый раствор сушат и упаривают досуха. Выход 68,6 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,52-2,20 (м, 6Н), 3,60-3,67 (м, 1Н), 3,8-3,94(м, 1Н), 5,5-5,6(м, 1Н), 7,10(д, 2Н), 7,45(д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,78(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение:
Бис[4-(тетрагидропиранилокси)фенил]метанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,55-2,20(м, 12Н), 3,6-3,7(м, 2Н), 3,8-4,0 (м, 2Н), 5,5-5,6(м, 2Н), 7,11(д, 4Н), 7,78(д, 4Н)
NaH в качестве основания
(4-Хлорфенил)-[4-(2,2-диметил- [1, 3]диоксолан-4-илметокси) -фенил]метанон
Гидрид натрия (3,4 г, 0,072 моль) в масле промывают гептаном и смешивают с диметилформамидом (DMF - ДМФ) (120 мл). К раствору добавляют по каплям 4-хлор-4’-гидроксибензофенон (12 г, 0,052 моль) в ДМФ и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем 2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты (17,7 г, 0,0618 моль, полученный из S-1,2-O-изопропилглицерина и п-толуолсульфонилхлорида) в ДМФ добавляют по каплям к раствору в течение часа. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают при указанной температуре двое суток. К реакционной смеси добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (200 мл) и раствор трижды экстрагируют толуолом (60 мл). Толуольные слои объединяют и дважды промывают водой (60 мл), сушат и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из метанола. Выход 13,7 г, 76,7%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,42(с, 3Н), 1,48(с, 3Н), 3,90-4,24(м, 4Н), 4,52(квинтет, 1Н), 6,99(д, 2Н), 7,46(д, 2Н), 7,71(д, 2Н), 7,79(д, 2Н)
b) Реакция гидроалюминирования производных бензофенона коричным альдегидом или метилциннаматом
1-[4-(2-N,N-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-фенилбутан-1,4-диол
Литийалюмогидрид (2,6 г, 0,068 моль) добавляют в сухой тетрагидрофуран (120 мл) в атмосфере азота. Коричный альдегид (13,8 г, 0,1 моль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) добавляют при 24-28°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют [4-(2-диметиламино-этокси)фенил]-(4-фторфенил)метанон (29,6 г, 0,103 моль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) при 50-55°С. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Большую часть тетрагидрофурана упаривают. Добавляют толуол (300 мл), 48% водный гидроксид натрия (118 мл) и воду (30 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 10 мин и водный слой отделяют, пока он еще теплый. Обработку NaOH повторяют. Толуольный слой дважды промывают горячей водой. Продукт кристаллизуют из толуола в виде смеси стереоизомеров (26,4 г, 62%).
 1H-ЯМР (CDCl3+МеОН-d4): 1,95-2,12 (м, 2Н), 2,30 и 2,37 (2с, вместе 6Н), 2,68 и 2,77(2т, вместе 2Н), 3,31-3,48 (м, 2Н) под которым сигнал
Figure 00000034
от другого диастереоизомера, 3,80 (дд,
Figure 00000035
другой диастереоизомер), 3,95 и 4,08(2т, вместе 2Н), 6,62 и 6,91(2д, вместе 2Н), 7,03 и 6,72 (2т, вместе 2Н), 7,05-7,20(м, 7Н), 7,51(м, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
1-(4-Хлорфенил)-1-[4-(2-N,N-диметиламиноэтокси)фенил]-2-фенилбутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров.
 1H-ЯМР (CDCl3+MeOH-d4): 1,85-2,10(м, 2Н), 2,27 и 2,33 (2с, вместе 6Н), 2,66 и 2,75(2т, вместе 2Н), 3,25-3,50(м, 2Н), 3,62 и 3,84 (т и дд, вместе 1Н), 3,93 и 4,04 (2т, вместе 2Н), 6,6-7,6(13Н)
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-фенил-бутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,92-2,15(м, 2Н), 3,30-3,48 и 3,48-3,66 (2м, вместе 2Н), 3,74 и 3,83(2 искаж.т, вместе 2Н), 4,02 и 4,15(2 искаж.т, вместе 2Н) под двумя последними группами сигналов
Figure 00000036
, 4,58 и 4,63(2с, вместе 2Н), 6,6-7,6(18Н)
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)бутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров.
Вместо коричного альдегида используют метиловый эфир 4-хлоркоричной кислоты.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,80-2,15(м, 2Н), 3,2-3,4 и 3,4-3,6(2м, вместе 2Н), 3,75 и 3,82(2т, вместе 2Н), 3,95(искаж.т, 1Н), 4,00 и 4,14(2т, вместе 2Н), 4,59 и 4,63(2с, вместе 2Н), 6,80-7,55(17 Н)
1,2-Бис(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-бутан-1,4-диол, смесь стереоизомеров
Вместо коричного альдегида используют метиловый эфир 4-хлоркоричной кислоты.
 1H-ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 1,85-2,20 (м, 2Н), 2,35 и 2,37 (2с, вместе 6Н), 2,77 и 2,82 (2т, вместе 2Н), 3,20-3,45(м, вместе 2Н), 3,81 и 3,85(2 искаж.т, вместе 1Н), 4,10 и 4,21 (2т, вместе 2Н), 6,9-7,8(м, 12 Н)
1,1-Бис[4-(тетрагидропиранилокси)фенил]-2-фенилбутан-1,4-диол
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,5-2,1(м, 14 Н), 3,3-4,1(м, 7Н), 5,25-5,28(м, 1Н), 6,77(д, 2Н), 7,00(д, 2Н), 7,1-7,2(м, 9Н), 7,47 (д, 2Н)
1-(4-Хлорфенил)-2-фенил-1- [4- (тетрагидропиранилокси) фенил] -бутан-1,4-диол
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,5-2,1(м, 8Н), 3,2-4,0(м, 5Н), 5,27(м, 1Н), 6,79(д, 2 Н), 6,9-7,32(м, 9Н), 7,5(д, 2Н)
1-(4-Хлорфенил))-[4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси) -фенил]-2-фенилбутан-1,4-диол
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,37 и 1,40, и 1,42, и 1,46(4с, вместе 6Н), 1,9-2,1(м, 2Н), 3,2-4,5(м, 8Н), 6,6-7,55(м, 13Н)
1,2-Дифенил-1-[3-(тетрагидропиранилокси)фенил]бутан-1,4-диол получают, исходя из фенил-[3-(тетрагидропиранилокси)фенил]-метанона и коричного альдегида. Соединение используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
с) Дегидратация производных 1,1,2-триарилбутан-1,4-диола
4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол
1-[4-(2-N,N-Диметиламиноэтокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-фенилбутан-1,4-диол (8,46 г, 0,02 моль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в 80 мл уксусного ангидрида в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 60°С и добавляют ацетилхлорид (7,85 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при 80-90°С в течение 4 ч. Растворители упаривают. Добавляют раствор, содержащий 5% гидроксида натрия в 80%-ном водном метаноле и смесь перемешивают в течение 2 ч при RT (комнатной температуре). Метанол упаривают. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают. Остаток (9,5 г) представляет собой смесь Е- и Z-изомеров продукта. Изомеры разделяют флэш-хроматографией (элюент: толуол:триэтиламин=9:1).
Е-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,27 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,92(т, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,03(т, 2Н), 7,10-7,18(м, 5Н), 7,27(дд, 2Н)
Z-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,34(с, 6Н), 2,74 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 4,05(т, 2Н), 6,69(т, 2Н), 6,84(дд, 2Н), 6,91(д, 2Н), 7,09-7,17(м, 5Н), 7,20(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
4-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол
Е-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,27 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,91(т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,74(д, 2Н), 7,10-7,34(м, 9Н)
4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол
Е-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,74 (т, 2Н), 3,57(м, 2Н), 3,74 (искаж.т, 2Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 4,58(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 14Н), из которого может быть идентифицирован сигнал 7,03 (т, 2Н).
Z-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,79 (т, 2Н), 3,60(м, 2Н), 3,84 (искаж.т, 2Н), 4,17(искаж.т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,69(т, 2Н),
6,83(дд, 2Н), 6,91(д, 2Н), 1,00-7,45 (м, 14Н), из которого может быть идентифицирован сигнал 7,20 (д, 2Н).
4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-3,4-бис(4-хлорфенил)-бут-3-ен-1-ол
Е-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,70(т, 2Н), 3,50-3,65(м, 2Н), 3,75(искаж.т, 2Н), 4,03(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,73(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 13Н)
3,4-Бис(4-хлорфенил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]бут-3-ен-1-ол
получают как побочный продукт при реакции дегидратации 1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)бутан-1,4-диола.
Е-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,72(т, 2Н), 3,50-3,65(м, 2Н), 3,80-3,96(м, 4Н), 6,59(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 8Н)
Z-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 2,75(т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,95(т, 2Н), 4,09(т, 2Н), 6,79(д, 2Н), б,91(д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,19(д, 2Н),
3,4-Бис(4-хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-бут-3-ен-1-ол
Е-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,29 (с, 6Н), 2,66(т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,73(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,15(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,32(д, 2Н)
Z-изомер, HCl-соль, 1H-ЯМР (MeOH-d4):), 2,77(т, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 3,53(т, 2Н), 3,65(т, 2Н), 4,42(т, 2Н), 6,89(д, 2Н), 7,08(д, 2Н), 7,10(д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,31(д, 2Н)
4,4-Бис(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол
Защитные тетрагидропиранильные (ТНР-ТГП) группы удаляют при реакции дегидратации.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,76 (т, 2Н), 3,54(м, 2Н), 6,46(д, 2Н), 6,70(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 7,0-7,2(м, 7Н)
4-(4-Хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол
Защитную ТГП-группу удаляют реакцией дегидратации.
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,65 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 6,29 (д, 2Н), 6,49(д, 2Н), 7,00-7,15(м, 5Н), 7,24(д, 2Н), 7,33(д, 2Н) Z-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,79 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 6,81(д, 2Н), 6,97(д, 2Н), 7,1-7,2(м, 7Н)
4-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол
При реакции раскрывается цикл 2,2-диметил[1,3]-диоксолана.
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,73 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,60 - 3,77(м, 2Н), 3,87-4,05(м, 3Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,1-7,35(м, 9Н)
3-(4-Гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенол
Защитную ТГП-группу удаляют реакцией дегидратации.
Z-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,73 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 6,4-7,4 (м, 12Н)
d) Конверсия гидроксигруппы 3,3,4-триарилбут-3-ен-1-олов до хлора
С помощью тионилхлорида
(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этилдиметиламин (№1)
(Е)-4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол (0,8 г, 2 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют тионилхлорид (0,7 г, 6 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение часа. Толуол частично упаривают. Образовавшиеся кристаллы хлористоводородной соли продукта отфильтровывают и осадок промывают толуолом. Выход составляет 0,79 г, 86%.
 1H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d4): 2,90(т, 2Н), 2,92(с, 6Н), 3,40 (т, 2Н), 3,49(искаж.т, 2Н), 4,21(искаж.т, 2Н), 6,70(д, 2Н), 6,85(д, 2Н), 7,11(т, 2Н), 7,12-7,22(м, 5Н), 7,32(дд, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(Z)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этилдиметиламин (№2)
 1H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d4): 2,93(т, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 3,42 (т, 2Н), 3,61(искаж.т, 2Н), 4,39(искаж.т, 2Н), 6,73(т, 2Н), 6,88(дд, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,12-7,22(м, 5Н), 7,29(д, 2Н)
(Е)-(2-{4-[4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (№3)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,30(с, 6Н), 2,66(т, 2Н), 2,91(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,1-7,4 (м, 9Н) (2-{4-[4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}этил)-диметиламин (№4 и 5)
Е-изомер (№4), HCl-соль, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,90(с, 6Н), 2,94(т, 2Н), 3,40(т, 4Н), 4,38(т, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,35(д, 2Н)
Z-изомер (№5), HCl-соль, 1H-ЯМР (MeOH-d4):), 2,95(т, 2Н), 3,41(с, 6Н), 3,41(т, 2Н), 3,48-3,58(м, 2Н) 4,56-4,65(м, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,02(д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,22(д, 2Н)
(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1- (4-фторфенил) -2-фeнилбyт-1-eн
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,74 (искаж.т, 2Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,06(т, 2Н), 7,10-7,40(м, 12Н)
(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1,2-бис(4-хлор-фенил)-бут-1-ен
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,90 (т, 2Н), 3,39(т, 2Н), 3,76(искаж.т, 2Н), 4,04(искаж.т, 2Н), 4,60(с, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,74(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,17(д, 2Н), 7,23(д, 2Н) 7,25-7,4(м, 7Н)
4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)-бут-1-ен (№6 и 7) получают из 3, 4-бис(4-хлорфенил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-бут-3-ен-1-ол.
Е-изомер (№6), 1H-ЯМР (CDCl3): 2,90 (т, 2Н), 3,39(м, 2Н), 3,73(т, 2Н), 4,10(т, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,10(д, 2Н), 7,17(д, 2Н), 7,23(д, 2Н), 7,33(д, 2Н)
Z-изомер (№7), 1H-ЯМР (CDCl3): 2,94 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,83(т, 2Н), 4,25(т, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,18(д, 2Н), 7,20(д, 2Н)
С помощью трифенилфосфина-четыреххлористого углерода
1-(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-ен
Трифенилфосфин (0,19 г, 0,73 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл). К раствору добавляют четыреххлористый углерод (0,237 г, 1,3 ммоль) и триэтиламин (0,043 г, 0,43 ммоль) и смесь перемешивают в течение получаса при температуре окружающей среды. 4-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-фенил-4-(4-хлорфенил)-3-фенил-бут-3-ен-1-ол (0,2 г, 0,43 ммоль, полученный из 4-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-дигидроксипропилокси)-фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ола, используя ацетонидную группу для защиты диольной группы) растворяют в ацетонитриле, добавляют к реакционной смеси и продолжают перемешивание еще в течение 2 часов. Затем растворитель упаривают и остаток растворяют в 20 мл раствора метанол-вода (8:2). Раствор дважды экстрагируют петролейным эфиром (20 мл) при температуре кипения. Фазы петролейного эфира объединяют и промывают еще раз горячим раствором метанол-вода. Выход 0,07 г.
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 1,37 и 1,41 (2с, вместе 6Н), 2,91 (т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,70-4,14(м, 4Н), 4,39(квинтет, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,05-7,4(м, 9Н)
е) Удаление защитных групп
(Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-фторфенил) бут-1-енил] фенокси}-этанол (№8)
(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1- (4-фторфенил) -2-фенилбут-1-ен (400 мг, 0,8 ммоль) растворяют в толуоле. Zn (106 мг, 1,6 ммоль) и ацетилхлорид (126 мг, 1,6 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Смесь фильтруют и растворитель упаривают. Остаток растворяют в 80% водном метаноле, содержащем 5% гидроксид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и метанол упаривают. Добавляют некоторое количество воды и продукт экстрагируют этилацетатом. Смесь сушат и растворитель упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент толуол:метанол=9:1).
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92(т, 2Н,), 3,41(т, 2Н), 3,87-3,95(м, 4Н), 6,57(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,06(т, 2Н), 7,10-7,31(м, 7Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению:
(Е)-2-{4-[(z)-4-Хлор-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}-этанол (№9)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,90(т, 2Н), 3,39(т, 2Н), 3,85-4,05(м, 4Н), 6,61(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,1-7,26(м, 4Н), 7,35(д, 2Н)
(Е)-3-{4-[(Z)-4-Хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-енил]-фенокси}пропан-1,2-диол (№10)
1-(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)фенил-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-ен (0,5 г, 1,0 ммоль) растворяют в этаноле и к раствору добавляют 2 н. водный хлористый водород (5 мл). Смесь нагревают до 40°С и перемешивание продолжают в течение часа. Затем этанол упаривают и продукт экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, сушат и упаривают досуха. Выход 0,45 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,60-4,15(м, 5Н), 6,56(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,1-7,4(м, 9Н)
ПРИМЕР 2.
а) O-алкилирование производных 4-(1,2-диарил-4-гидрокси-бут-1-енил)фенола
4,4-Бис[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол получают из 4,4-бис(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ола (пример 1с) и бензил-2-бромэтилового эфира по МФК-реакции согласно способу, описанному в примере 1а.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,78 (т, 2Н), 3,59(кв, 2Н), 3,74, 3,84, 4,02 и 4,17(4 искаж.т, вместе 8Н), 4,59(с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,91(д, 2Н), 7,09-7,40(м, 17Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(Е)-4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ол
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,74(т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,71-3,76(м, 2Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 14Н)
(Z)-4-[3-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,75(т, 2Н), 3,58(т, 2Н), 3,63-3,66(м, 2Н), 3,81-3,85(м, 2Н), 4,55(с, 2Н), 6,47-7,40(м, 19Н)
(Z)-4-[4-(2-Метилсульфанилэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол
Соединение получают, используя способ, описанный в примере 1а, исходя из 4-(4-гидроксифенил)-3,4-дифенил-бут-3-ен-1-ола (способ получения описан в патенте США №4996225) и 2-хлорэтилметилсульфида.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,16(с, 3Н), 2,75(т, 2Н), 2,79(т, 2Н), 3,59(кв, 2Н), 4,02(т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 7,05-7,40 (м, 10Н)
(Z)-4-[4-(3-Бензилоксипропокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол получают тем же способом, используя в качестве реагента бензил-3-бромпропиловый эфир.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,00(квинт., 2Н), 2, 75(т, 2Н), 3,59(2х т, 4Н), 3,95(т, 2Н), 4,48(с, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,11-7,40 (м, 15Н)
(Е)-4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-4-(4-{2-[2-(тетрагидропиранилокси)этокси]этокси}фенил)бут-3-ен-1-ол
NaH (0,09 г, 2,69 ммоль) смешивают с диметилформамидом (ДМФ) (30 мл). (Е)-4-(4-Хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-3-фенил-бут-3-ен-1-ол растворяют в растворе и смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение получаса. К раствору добавляют 2-[(2-(тетрагидропиранилокси)этокси]этилхлорид (0,83 г, 4,03 ммоль), растворенный в ДМФ (5 мл), и нагревание продолжают в течение 3 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и толуол (30 мл) и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Слои разделяют и водный слой экстрагируют толуолом (30 мл). Толуольные фазы объединяют и промывают 2 н. водным гидроксидом натрия и трижды - водой. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Выход 1,4 г, 99%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-1,90(м, 6Н), 2,70(т, 2Н), 3,4-3,94 (м, 10Н), 3,95-4,05(м, 2Н), 4,55(м, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,74(д, 2Н), 7,05-7,35(м, 9Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(Z)-3,4-Дифенил-4-(4-{2-[(2-(тетрагидропиранилокси)этокси]-этокси}фенил)бут-3-ен-1-ол получают тем же способом, что и предыдущее соединение, исходя из 4-(4-гидроксифенил)-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ола (способ получения описан в патенте США №4996225) и 2-[2-(тетрагидропиранилокси)этокси]этилхлорида.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-1,91(м, 6Н), 2,74(т, 2Н), 3,4-4,0(м, 12Н), 4,61(м, 1Н), 6,55(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,05-7,35(м, 10Н)
4-(4-Фторфенил)-3-фенил-4-(4-{2-[2-(тетрагидропиранилокси)-этокси]этокси}фенил)бут-3-ен-1-ол
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 1,38-1,90(м, 6Н), 2,75(т, 2Н), 3,32-4,03(м, 10Н), 4,00(м, 2Н), 4,62(м, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,04(т, 2Н), 7,00-7,20(м, 5Н), 7,27(дд, 2Н)
Z-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-1, 90 (м, 6Н), 2, 79 (т, 2Н), 3,43-4,03(м, 10Н), 4,15(м, 2Н), 4,65(м, 1Н), 6,69(т, 2Н), 6,83 (дд, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,05-7,20(м, 5Н), 7,19(д, 2Н)
(Z)-4-[4-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,37 и 1,41 (2с, вместе 6Н), 2,75 (т, 2Н), 3,58(т, 2Н), 3,70-4,10(м, 4Н), 4,39(квинтет, 1Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)
Этиловый эфир {4-[1-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-2-фенилбут-1-енил]фенокси}уксусной кислоты получают из 4-(4-хлорфенил)-4-(4-гидроксифенил)-3-фенилбут-3-ен-1-ола (пример 1с) и этилбромацетата по методике, описанной в примере 1а, используя NaH в качестве основания.
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 1,25 (т, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,22(кв, 2Н), 4,48(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 9Н)
Z-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 1,31 (т, ЗН), 2,78 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 4,29(кв, 2Н), 4,63(с, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,89(д, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,15-7,30(м, 7Н)
b) Конверсия гидроксильной группы до хлора
1,1-Бис[4- (2-бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-2-фенилбут-1-ен
Конверсию гидроксильной группы до хлора осуществляют, используя тионилхлорид в качестве реагента, по методике, описанной в примере 1d.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,94(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,73 и 3,83(2 искаж.т, вместе 4Н), 4,00 и 4,16(2 искаж.т, вместе 4Н), 4,58 (с, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 17Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(Е)-1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенил-бут-1-ен
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,91(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,71-3,76(м, 2Н), 3,98-4,03(м, 2Н), 4,60(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 14Н)
(Z)-4-Хлор-1-[4-(2-метилсульфанилэтокси)фенил]-1,2-дифенил-бут-1-ен (№11)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,16(с, 3Н), 2,79(т, 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 4,01(т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,05-7,45 (м, 10Н)
(Z)-1-[3-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-ен
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,63-3,67(м, 2Н), 3,81-3,85(м, 2Н), 4,55(с, 2Н), 6,47-7,40(м, 19Н)
(Z)-1-[4-(3-Бензилоксипропокси)фенил]-4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-ен
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,0(квинтет, 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,59(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 4,48(с, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,78 (д, 2Н), 7,11-7,40(м, 15Н)
Этиловый эфир {4-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}уксусной кислоты и соответствующая кислота (№12 и 13)
Е-изомер, этиловый эфир 1H-ЯМР (CDCl3): 1,25(т, 3Н), 2,91 (т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,21(кв, 2Н), 4,49(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 9Н)
Сложный эфир гидролизуют до соответствующей кислоты в 80% водном метаноле, содержащем 5% гидроксид натрия.
Е-изомер, кислота (№12) 1H-ЯМР (CDCl3): 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,47(с, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,0-7,4 (м, 9Н)
Z-изомер, этиловый эфир 1H-ЯМР (CDCl3): 1,31(т, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 4,30(кв, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,91(д, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,15-7,30(м, 7Н)
Z-изомер, кислота (№13) 1H-ЯМР (CDCl3): 2,95 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 7,10-7,30(м, 7Н)
(Z)-1,2-Дифенил-4-хлор-4-(4-{2-[2-(тетрагидропиранилокси) -этокси]этокси}фенил)бут-1-ен
Конверсию гидроксильной группы до хлора осуществляют, используя Рh3Р и ССl4 в качестве реагентов, по методике, описанной в примере 1d.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,30-1,90(м, 6Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т,
2Н), 3,4-4,0(м, 10Н), 4,62-4,65(м, 1Н), 6,55(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,05-7,35(м, 10Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(Z)-4-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил]-2,2-диметил[1,3]диоксолан
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,37 и 1,41(2с, вместе 6Н), 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,7-4,1(м, 4Н), 4,39(квинтет, 1Н), 6,55(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,41(м, 10Н)
(Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-хлор-фенил)-2-фенилбут-1-ен (№14)
Тетрагидропиранилоксигруппа также в ходе реакции подвергается конверсии до хлора.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,94(т, 2Н), 3,43(т, 2Н), 3,65(искаж.т, 2Н), 3,8-3,85(м, 4Н), 4,0-4,06(м, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 9Н)
(Е)-1-(4-{2-[(2-Хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-фтор-фенил)-2-фенилбут-1-ен (№15)
Тетрагидропиранилоксигруппа также в ходе реакции подвергается конверсии до хлора.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,91(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,62(искаж.т, 2Н), 3,74-3,85(м, 4Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 7,06(т, 2Н), 7,09-7,22(М, 5Н), 7,27(дд, 2Н)
с) Удаление защитных групп
2-(4-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенокси)-1-этанол (№16)
Бензильные группы удаляют, используя Zn и АсСl в качестве реагентов, по способу, описанному в примере 1е.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,95(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,80-4,20(м, 8Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,10-7,26(м, 7Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения по изобретению:
(Е)-2-{4-[4-Хлор-2-фенил-1-(4-хлорфенил)бут-1-енил]фенокси}-этанол (№17)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,80-4,00 (м, 4Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 9Н)
(z)-2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этанол (№18)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,93(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,70-3,80(м, 4Н), 6,40-7,40(м, 14Н)
(z)-2-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этокси}-этанол (№19)
Тетрагидропираниловый эфир расщепляют H+/EtOH, используя способ, описанный в примере 1е.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,61, 3,68, 3,77 (3 искаж.т, 6Н), 4,00(искаж.т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,1-7, 4 (м, 10Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению:
(z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1,2-диол (№20)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,58-4,10(м, 5Н), 6,53(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,41 (м, 10Н)
ПРИМЕР 3.
а) (z)-4-[4-(2-Имидазол-1-ил-этокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол
(z)-4-[4-(2-Бромэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол (способ получения описан в патенте США №4996225) (4,97 г, 0,0117 моль) растворяют в метилэтилкетоне (50 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (4,8 г, 0,035 моль) и натриевую соль имидазола (2,11 г, 0,0234 моль). Смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение пяти часов. Затем раствор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 2 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и ацетонитрила.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,75(т, 2Н), 3,59(искаж.т, 2Н), 4,07 (искаж.т, 2Н), 4,23(искаж.т, 2Н), 6,51(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,97(с, 1Н), 7,03(с, 1Н), 7,05-7,40(м, 10Н), 7,51(с, 1Н)
(Z)-4-[4-(2-Метиламиноэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол
(Z)-4-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол (получен как (Z)-4-[4-(2-бромэтокси)фенил]-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол, способ получения которого описан в патенте США №4996225) (2,0 г, 0,0052 моль) и метиламин в 40% водном растворе (5 мл, 0,065 моль) смешивают с диметилформамидом (8 мл). Смесь нагревают в запаянной ампуле при 60°С в течение 8 часов. К смеси добавляют 60 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водным 2 н. раствором хлористого водорода. Водную фазу подщелачивают 2 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Выход 1,5 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,39(с, 3Н), 2,70(т, 2Н), 2,84(т, 2Н),
3,48(т, 2Н), 3,93(т, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40 (м, 10Н)
b) (z)-4-(4-{2-[(2-Бензилоксиэтил)метиламино]этокси}фенил)-3,4-дифенилбут-3-ен-1-ол получают, используя тот же МФК-способ, что в примере 1а, используя бензил-2-бромэтиловый эфир в качестве реагента.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,35(с, 3Н), 2,70, 2,75, 2,79(3 т, 6Н), 3,56(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 4,50(с, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,20(м, 5Н), 7,25-7,35(м, 10Н)
c) (z)-1-{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}-1H-имидазол (№21)
получают по примеру 1d, используя в качестве реагентов трифенилфосфин и четыреххлористый углерод. Очистку продукта осуществляют, упаривая ацетонитрил, растворяя остаток в растворе подкисленный метанол-вода (8:2) и экстрагируя трифенилфосфин толуолом (трижды, при комнатной температуре). Раствор метанол-вода подщелачивают и продукт экстрагируют толуолом. Толуольную фазу дважды промывают водой и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют из этилацетата в виде HCl-соли. Выход 46%.
 1H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d4): 2,89(т, 2Н), 3,39(т, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,60(т, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н), 7,54(с, 1Н), 7,67(с, 1Н), 8,98(с, 1Н)
(Z)-(2-Бензилоксиэтил)-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-феноксиэтил}метиламин
получают по примеру 1d, используя тионилхлорид в качестве реагента.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,35(с, 3Н), 2,70, 2,79(2 т, 4Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,93(т, 2Н), 4,51(с, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 15Н)
d) (z)-2-({2-[-4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-этил}метиламино)этанол (№22)
получают способом, аналогичным 1е, используя Zn и ацетилхлорид в качестве реагентов.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2, 32(с, 3Н), 2,60(т, 2Н), 2,78(т, 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,91(т, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,05-7,40(м, 10Н)
ПРИМЕР 4.
а) 2-(4-Хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)этанон
Анизол (13,9 г, 0,13 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-хлорфенилуксусной кислоты (20,0 г, 0,12 моль) в трифторуксусном ангидриде (16,5 мл, 0,12 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют ледяную воду и кристаллизующийся продукт собирают в виде агломерата и промывают водой. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход составляет 20,4 г, 67%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,86(с, 3Н), 4,20(с, 2Н), 6,93(д, 2Н), 7,20(д, 2Н), 7,28(д, 2Н), 7,98(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
2-(4-Фторфенил)-1-(4-метоксифенил)этанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,87(с, 3Н), 4,21(с, 2Н), 6,94(д, 2Н), 7,01(т, 2Н), 7,22(дд, 2Н), 7,99(д, 2Н)
1-(4-Метоксифенил)-2-фенилэтанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,84(с, 3Н), 4,23(с, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н), 7,99(д, 2Н)
b) 2-(4-Хлорфенил)-1-(4-гидроксифенил)этанон
Хлорид алюминия (29,8 г, 0,223 моль) добавляют небольшими порциями к перемешиваемому раствору 2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)этанона (19,4 г, 0,074 моль) в толуоле (300 мл). Смесь нагревают до 60°С и перемешивание продолжают в течение 2 ч. К охлажденной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту. Для растворения продукта добавляют этилацетат. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и растворители упаривают. Продукт перекристаллизовывают из толуола. Выход составляет 17 г, 93%.
 1H-ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 4,19(с, 2Н), 6,85(д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,28(д, 2Н), 7,90(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
2-(4-Фторфенил)-1-(4-гидроксифенил)этанон
 1H-ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 4,20(с, 2Н), 6,86(д, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 7,22(дд, 2Н), 7,91(д, 2Н)
1-(4-Гидроксифенил)-2-фенилэтанон
 1H-ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 4,20(с, 2Н), 6,84(д, 2Н), 7,2-7,4(м, 5Н) 7,90(д, 2Н)
c) O-Алкилирование производных 4-гидроксидезоксибензоина
В МФК-условиях
2-(4-Хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]этанон
10% Водный гидроксид натрия добавляют к смеси, содержащей
2- (4-хлорфенил) -1-.(4-гидроксифенил) этанон (6,0 г, 0,024 моль), ТБАВr (0,9 г) в толуоле (60 мл) при 60°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют гидрохлорид N,N-диметиламино-этилхлорида (3,6 г, 0,025 моль) и перемешивание продолжают при 70-75°С в течение 3 ч. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные толуольные фазы упаривают, получая продукт (1,85 г, 24%).
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,34(с, 6Н), 2,75 (т, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,20(с, 2Н), 6,95(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,29(д, 2Н), 7,97(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение:
1-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фторфенил)этанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,34 (с, 6Н), 2,75(т, 2Н), 4,12(т, 2Н), 4,21(с, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 7,22(дд, 2Н), 7,98(д, 2Н)
С К2СО3 в 2-бутаноне
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-фенилэтанон
1-(4-Гидроксифенил)-2-фенилэтанон (17 г, 0,08 моль) растворяют в 2-бутаноне (200 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (33,1 г, 0,24 моль) и 2-бензилоксиэтилбромид (25,8 г, 0,12 моль). Смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение трех часов. Затем раствор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в толуоле, промывают 2 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют из этанола. Выход 23,2 г, 84%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,80-3,86(м, 2Н), 4,20-4,22 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,63(с, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 10Н), 7,90(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)этанон 1H-ЯМР (CDCl3): 3,84(искаж.т, 2Н), 4,20(искаж.т, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,63(с, 2Н), 6,95(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,29(д, 2Н), 7,30-7,45(м, 5Н), 7,96(д, 2Н)
2-(3-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-этанон
В качестве исходных материалов используют 1-(4-гидроксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанон и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,37-1,52(м, 2Н), 1,52-1,68(м, 4Н), 2,50 (ушир.т, 4Н), 2,78(т, 2Н), 3,77(с, 3Н), 4,14(т, 2Н), 4,19(с, 2Н), 6,73-6,90(м, 3Н), 6,90(д, 2Н), 7,22(т, 1Н), 7,96(д, 2Н)
2-(2-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-этанон
В качестве исходных материалов используют 1-(4-гидроксифенил)-2-(2-метоксифенил)этанон и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-1,53(м, 2Н), 1,53-1,70(м, 4Н), 2,51 (ушир.т, 4Н), 2,79(т, 2Н), 3,79(с, 3Н), 4,16(т, 2Н), 4,22(с, 2Н), 6,84-7,00(м, вместе 4Н), под которым 6,92(д, 2Н), 7,14-7,30(м, 2Н), 8,00(д, 2Н)
d) С-Алкилирование производных дезоксибензоина
4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]бутан-1-он
Смесь, содержащую 2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламино-этокси)фенил]этанон (6,3 г, 0,020 моль) и ТБАВr (0,5 г) в толуоле (70 мл), нагревают до 70°С и добавляют 48% водный гидроксид натрия (70 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют по каплям (2-бромэтоксиметил)бензол (5,5 г, 0,025 моль) при 85-90°С. Реакционную смесь перемешивают при 95-100°С в течение 3 ч. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и растворитель упаривают. Остаточный продукт (9,0 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,93-2,15 и 2,38-2,58(2м, вместе 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,72(т, 2Н), 3,25-3,55(м, 2Н), 4,08(т, 2Н), 4,42(с, 2Н), 4,82(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 7,15-7,40(м, 9Н), 7,92(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
4-Бензилокси-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фтор-фенил)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,95-2,15 и 2,40-2,60(2м, вместе 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,71(т, 2Н), 3,25-3,55(м, 2Н), 4,07(т, 2Н), 4,42(с, 2Н), 4,83(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 6,94(т, 2Н), 7,10-7,40(м, 7Н), 7,93(д, 2Н)
4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бутан-1-он 1H-ЯМР (CDCl3): 1,95-2,15 и 2,35-2,55(2м, вместе 2Н), 3,30-3,55(м, 2Н), 3,82(с, 3Н), 4,42(с, 2Н), 4,82(т, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 9Н), 7,93(д, 2Н)
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,4-1,9(м, 6Н), 2,0-2,2(м, 1H), 2,4-2,65 (м, 1H), 3,2-4,05(м, 6Н), 4,1-4,2(м, 2Н), 4,45-4,5(м, 1H), 4,60(с, 2Н), 4,80(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 7,1-7,4(м, 10Н), 7,96 (д, 2Н)
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,30-1,90(м, 6Н), 1,95-2,15 и 2,38-2,58 (2м, вместе 2Н), 3,20-4,05(м, 6Н), 4,16(искаж.т, 2Н), 4,75-4,85(м, 1Н), 4,61(с, 2Н), 4,80(т, 1Н), 6,88(д, 2Н), 7,13-7,40 (м, 9Н), 7,94(д, 2Н)
1,2-Бисфенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,4-1,9(м, 6Н), 2,0-2,2(м, 1Н), 2,4-2,65 (м, 1H), 3,2-3,9(м, 4Н), 4,45-4,5(м, 1Н), 4,85(т, 1Н), 7,1-7,5 (м, 8Н), 8,00(д, 2Н)
2-(3-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-1,90(м, 13Н), 1,95-2,2(м, 1H), 2,48 (ушир.т, 4Н), 2,75(т, 2Н), 3,20-3,90(м, 4Н), под которым 3,76 (с, 3Н), 4,11(т, 2Н), 4,49(м, 1H), 4,77(м, 1H), 6,73(дд, 2Н), 6,80-6,95(м, 4Н), 7,21(т, 1H), 7,96(д, 2Н)
2-(2-Метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,30-1,90(м, 13Н), 1,95-2,15(м, 1H), 2,48 (м, 4Н), 2,74 (т, 2Н), 3,20-4,00(м, 4Н), под которым 3,88(с, 3Н), 4,09(т, 2Н), 4,45-4,55(м, 1H), 5,22(м, 1H), 6,73-6,90(м, 4Н) 7,14-7,30(м, 2Н), 7,97(д, 2Н)
е) Реакция Гриньяра с производными дезоксибензоина
4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-1-фенилбутан-1-ол
4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]бутан-1-он (9,4 г, 0,021 моль) добавляют к реактиву Гриньяра, полученному из бромбензола (13,1 г, 0,083 моль) и Мg-стружек (2,0 г, 0,083 моль) в сухом тетрагидрофуране. Смесь нагревают до температуры кипения в течение 3 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, ТГФ-слой отделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и растворители упаривают. Остаточный продукт (10,7 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
4-Бензилокси-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2-(4-фтор-фенил)-1-фенилбутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-1-(4-метоксифенил)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1-(3-Бензилоксифенил)-1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1-[4-(Бензилоксиэтокси)фенил]-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метокси-фенил)-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
2-(3-Метоксифенил)-1-фенил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
2-(2-Метоксифенил)-1-фенил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1-[3-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси) бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1-[4-(2-Бензилоксиэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
1-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
f) Дегидратация производных триарилбутандиола
(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин
4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-1-фенилбутан-1-ол (10,7 г) растворяют в метаноле (70 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту, делая раствор кислым. Смесь перемешивают в течение 4,5 ч при комнатной температуре и затем при 50°С в течение 1 ч. Растворитель упаривают и продукт очищают флэш-хроматографией (элюент толуол:триэтиламин=24:1). Выход составляет 5,6 г, в виде смеси Е- и Z-изомеров (1:2).
 1H-ЯМР (смесь Z- и Е-изомеров, CDCl3): 2,28 и 2,34(2с, 6Н), 2,64 и 2,73(2т, 2Н), 2,78 и 2,83(2т, 2Н), 3,40 и 3,42 (2т, 2Н), 3,93 и 4,07(2т, 2Н), 4,36 и 4,38(2с, 2Н), 6,55-7,40 (м, 18Н), из которых могут быть идентифицированы 6,58 и 6,75 (2д, 4Н).
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин
 1H-ЯМР (смесь Z- и Е-изомеров, CDCl3): 2,28 и 2,34(2с, 6Н), 2,65 и 2,74(2т, 2Н), 2,78 и 2,83(2т, 2Н), 3,41 и 3,43 (2т, 2Н), 3,93 и 4,07(2т, 2Н), 4,37 и 4,39(2с, 2Н), 6,50-7,40 (м, 18 Н), из которых могут быть идентифицированы 6,58 и 6,75 (2д, 4Н).
(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]фенокси}этил)диметиламин
 1H-ЯМР (смесь Z- и Е-изомеров, CDCl3): 2,30 и 2,35(2с, 6Н), 2,67 и 2,76(2т, 2Н), 2,81(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,69 и 3,81(2с, 3Н), 4,38(с, 2Н), 6,56 и 6,86(2д, 2Н), 6,58 и 6,85 (2д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 11Н)
4-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-3-(4-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)бут-3-ен-1-ол
получают по методике примера 1с. Z- и Е-изомеры разделяют флэш-хроматографией, элюент толуол:метанол=99:1.
Z-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,76 (т, 2Н), 3,57(ушир.т, 2Н), 3,75(искаж.т, 2Н), 3,81(с, ЗН), 4,03(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,87(д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,76(т, 2Н), 3,58(ушир.т, 2Н), 3,70(с, 3Н), 3,84(искаж.т, 2Н), 4,17(искаж.т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,18(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения.
3-(3-Метоксифенил)-4-фенил-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]бут-3-ен-1-ол
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 1,33-1,50(м, 2Н), 1,50-1,65(м, 4Н), 2,45(ушир.т, 4Н), 2,67(т, 2Н), 2,73(т, 2Н,), 3,58(т, 2Н), 3,65(с, ЗН), 3,96(т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,63-6,77(м, ЗН), 6,79 (д, 2Н), 7,10(т, 1Н), 7,20-7,40(м, 5Н)
Е-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-1,55(м, 2Н), 1,55-1,70(м, 4Н), 2,51(ушир.т, 4Н), 2,77(т, 2Н), 2,80(т, 2Н), 3,61(с, 3Н), 3,62(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,6-7,25(м, 13Н)
3-(2-Метоксифенил)-4-фенил-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]бут-3-ен-1-ол
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 1,33-1,48 (м, 2Н), 1,48-1,65 (м, 4Н), 2,43(ушир.т, 4Н), 2,20-2,50(т, 2Н), 2,65(т, 2Н), 3,43-3,60(т, 2Н), 3,62(с, 3Н), 3,93(т, 2Н), 6,52(д, 2Н), 6,70-6,90 (м, 2Н) под которым 6,82 (д, 2Н), 7,05-7,43(м, 7Н)
Е-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 1,38-1, 52 (м, 2Н), 1,52-1,70(м, 4Н), 2,51(ушир.т, 4Н), 2,38-2,58(т, 2Н), 2,77(т, 2Н), 3,59(с, 3Н), 3,45-3,65(м, 2Н), 4,10(т, 2Н), 6,6-7,35(м, 13Н)
(Е)-4-(3-Бензилоксифенил)-4-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-3-фенилбут-3-ен-1-ол
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,73(т, 2Н), 3,5-3,6(м, 2Н), 3,7-3,76(м, 2Н), 4,0-4,03(м, 2Н), 4,60(с, 2Н), 5,05(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,8-6,95(м, 2Н), 7,05-7,35(м, 17Н)
(z)-4-[4-(2-Бензилоксиэтилсульфанил) фенил] -3, 4-дифенилбут-3-ен-1-ол
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,75(т, 2Н), 3,02(т, 2Н), 3,56(т, 4Н), 4,47(с, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,1-7,4(м, 15Н)
(Z)-4-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-3,4-дифенил-бут-3-ен-1-ол
МС: EI, m/e 403 (M+, 1%), 332 (1%), 72 (12%), 58 (100%)
g) Удаление защитной бензильной группы
3-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-4-фенил-бут-3-ен-1-ол
(2-{4-[4-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин (1,1 г, 2,1 ммоль) растворяют в толуоле, добавляют Zn в порошке (0,4 г, 6,1 ммоль) и ацетилхлорид (0,6 г, 7,6 ммоль) и смесь перемешивают при 40°С в течение 3 ч. Добавляют дополнительное количество Zn (0,5 г) и ацетилхлорида (0,6 г) и перемешивание продолжают в течение еще 5 ч. Добавляют этилацетат и осадок отфильтровывают. Растворители упаривают и остаток растворяют в метаноле.
Сложный эфир продукта и уксусной кислоты гидролизуют, подщелачивая смесь 48% водным гидроксидом натрия и перемешивая смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол упаривают, остаток растворяют в толуоле и промывают водой. Толуол упаривают и изомеры продукта разделяют флэш-хроматографией. Выход Z-изомера составляет 0,25 г и Е-изомера 0,15 г.
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 2,28(с, 6Н), 2,65(т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,15(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н)
Е-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 2,34 (с, 6Н), 2,74 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,59(т, 2Н), 4,07(т, 2Н), 6,80-7,30(м, 13Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-4-фенил-бут-3-ен-1-ол
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 2,27 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,93(т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,86(т, 2Н), 7,00-7,40(м, 7Н)
Е-изомер: 1H-ЯМР (Е-изомер, CDCl3): 2,35(с, 6Н), 2,75(т, 2Н), 2,78(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 4,08(т, 2Н), 6,75-7,40(м, 13Н)
3-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-4-(4-метоксифенил)бут-3-ен-1-ол
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 2,28 (с, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 3,81(с, 3Н), 3,94(т, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,75(д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,13(д, 2Н), 7,19(д, 2Н)
Е-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 2, 33 (с, 6Н), 2, 74 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 3,69(с, 3Н), 4,07(т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,88(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,13(д, 2Н), 7,17(д, 2Н)
h) Конверсия гидроксильной группы до хлора
(z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (No. 23)
(z)-3-(4-Хлорфенил)-4-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-4-фенилбут-3-ен-1-ол (0,22 г, 0,5 ммоль) растворяют в толуоле. Добавляют тионилхлорид (0,2 г, 1,7 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 45 мин. Толуол частично упаривают и осажденную хлористоводородную соль продукта фильтруют. Выход составляет 0,2 г.
 1H-ЯМР (HCl-соль, CDCl3): 2,88 и 2,90(с, вместе 6Н), 2,91 (т, 2Н), 3,40(м, 4Н), 4,40(м, 2Н), 6,58(д, 2Н), 6,81(д, 2Н), 7,07(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,20-7,50(м, 5Н)
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
(Е)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (No. 24)
 1H-ЯМР (HCl-соль, CDCl3): 2,35-3,02(м, 2Н), 2,95(с, 6Н), 3,35-3,55(м, 4Н), 4,46-4,60(м, 2Н), 6,75-7,30(м, 13Н)
(z)-(2-{4-[4-Хлор-2-(4-фторфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)диметиламин (№25)
 1H-ЯМР (HCl-соль, CDCl3): 2,88(с, 6Н), 2,94(т, 2Н,), 3,41 (м, 4Н), 4,39(м, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 6,91(т, 2Н), 7,10(дд, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н)
2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-!-(4-метоксифенил)бут-1-енил]-фенокси}этил)диметиламин (№26 и 27)
Z-изомер (№26): 1H-ЯMP (HCl-соль, CDCl3+MeOH-d4): 2,89 (с, 6Н), 2,94(т, 2Н), 3,41(м, 4Н), 3,84(с, ЗН), 4,34(м, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,81(д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,19(д, 2Н)
Е-изомер (№27): 1H-ЯМР (HCl-соль, CDCl3 + MeOH-d4): 2,91(т, 2Н), 2,98(с, 6Н), 3,41(т, Н), 3,54(м, 2Н), 3,71(с, 3Н), 4,45(м, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 6,94(д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,17-7,18(д, 2Н), 7,23(д, 2Н)
1-(2-{4-[4-Хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин (№28 и 29)
Z-изомер (№28): 1H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d4): 1,45-2,10(м, 6Н), 2,92(т, 2Н), 3,06(дт, 2Н), 3,44(т, 2Н), 3,47-3,66(м, 4Н), 3,68(с, 3Н), 4,27(искаж.т, 2Н), 6,70-6,85(м, 5Н), 6,92 (д, 2Н), 7,15(дт, 1Н), 7,30-7,50(м, 5Н)
Е-изомер (№29): 1H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d4): 1,45-2,15(м, 6Н), 2,96(т, 2Н), 3,12(дт, 2Н), 3,47(т, 2Н), 3,58-3,75(м, 4Н), 3,62(с, 3H), 4,44(искаж.т, 2Н, 6,65-6,83(м, 3Н), 6,90-6,97(м, 2Н), 7,01-7,18(м, 6Н), 7,31(д, 2Н)
1-(2-{4-[4-Хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)пиперидин (№30 и 31)
Z-изомер (№30): 1H-ЯМР (HCl-соль, MeOH-d4): 1,50-2,05 (м, 6Н), 2,88(т, 2Н), 3,05(дт, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,45-3,65(м, 4Н), 3,86(с, 3Н), 4,25(искаж.т, 2Н), 6,65-6,79(м, 3Н), 6,88-7,00(м, 4Н), 7,20(дт, 1Н), 7,30-7,50(м, 5Н)
Е-изомер (№31): 1H-ЯMP (HCl-соль, MeOH-d4): 1,55-2,20 (м, 6Н), 2,92(т, 2Н), 3,13(дт, 2Н), 3,43(т, 2Н), 3,58-3,75(м, 4Н), 3,84(с, 3Н), 4,45(искаж.т, 2Н), 6,73(дт, 1Н), 6,89-7,30 (м, 7Н), 7,08(д, 2Н), 7,18(дт, 1Н), 7,32(д, 2Н)
(Z)-1-[4-(2-Бензилоксиэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлорбут-1-ен
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,56(т, 2Н), 4,47(с, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,10-7,40 (м, 15Н)
(Z)-1-[4-(2-Диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлорбут-1-ен (№32)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,28(с, 6Н), 2,46(искаж.т, 2Н), 2,85-2,95 (м, 4Н), 3,41(искаж.т, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,00-7,40(м, 10Н)
1-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-ен
Z-изомер, 1H-ЯМР (CDCl3): 2,93(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,76(искаж.т, 2Н), 4,04(искаж.т, 2Н), 4,59(с, 2Н), 6,59(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 6,87(д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,15(д, 2Н), 7,19(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)
Е-изомер 1H-ЯМР (CDCl3): 2,93(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85(искаж.т, 2Н), 4,18(искаж.т, 2Н), 4,65(с, 2Н), 6,57(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,92(2Н), 7,06(д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,18(д, 2Н), 7,27-7,40(м, 5Н)
(Е)-1-(3-Бензилоксифенил)-1-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил] -4-хлор-3-фенилбут-1-ен
Соединение получают, применяя способ, описанный в примере 1d, используя Рh3Р и ССl4 в качестве реагентов.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,93(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 3,71-3,76(м, 2Н), 3,98-4,05(м, 2Н), 4,58(с, 2Н), 5,06(с, 2Н), 6,60(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,85-7,50(м, 19Н)
(Z)-{2-[3-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}-диметиламин (No. 33)
1-[3-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол (0,93 г, 1,9 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл). К раствору добавляют триэтиламин (1,9 ммоль) и смесь охлаждают до -10°С. К смеси добавляют тионилхлорид (5,8 ммоль) при -10±0°С. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0-5°С, нагревают до 80°С и перемешивают при указанной температуре 3 часа. Растворитель упаривают, остаток растворяют в толуоле, промывают 2 н. NaOH и водой. Z-Изомер продукта кристаллизуют из этилацетата в виде HCl-соли. Выход 0,15 г.
 1H-ЯМР (HCl-соль, CDCl3): 2,79(с, 6Н), 2,94(т, 2Н), 3,20-3,29(м, 2Н), 3,42(т, 2Н), 4,12-4,20(м, 2Н), 6,40(с, 1Н), 6,51-6,62(м, 2Н), 6, 98 (т, 1Н), 7,10-7, 45 (м, 10Н)
i) Удаление защитных групп.
(Е)-3-{4-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенол (№34)
(Е)-4-(3-Бензилоксифенил)-4-[4-(2-бензилоксиэтокси)фенил]-4-хлор-3-фенилбут-1-ен (1,95 г, 3,39 ммоль) гидрируют в смеси этанол-этилацетат (5 мл:20 мл), содержащей триэтиламин (3,4 ммоль) и 10% палладий на угле (0,195 г) в виде катализатора. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией и кристаллизуют из смеси толуол-метанол (9:1). Выход 0,23 г.
 1H-ЯМР (CDCl3 + MeOH-d4): 2,95 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,8-4,0(м, 4Н), 6,56(д, 2Н), 6,75-6,82(м, 4Н), 7,10-7,25(м, 7Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение
по изобретению:
(Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1-ол (№35)
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,96(квинт., 2Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,80 (кв, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,11-7,40 (м, 10Н)
(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилсульфанил]-этанол (№36)
получают по методике примера 2 д.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,93(т, 2Н), 3,00(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,64(т, 2Н), 6,81(д, 2Н), 7,01(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению.
(Z)-2-{4-[4-Хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-енил]фенокси}этанол (№37)
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,94(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,83(с, 3Н), 3,85-4,00(м, 4Н), 6,59(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,90(д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,16(д, 2Н), 7,19(д, 2Н)
ПРИМЕР 5.
а) 1-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)этанон
1-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)этанон получают по способу, описанному в примере 4а, используя в качестве исходных материалов 2-хлорэтоксибензол и 2-хлорфенилуксусную кислоту.
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,85(т, 2Н), 4,30(т, 2Н), 4,39(с, 2Н), 6,98(д, 2Н), 7,22-7,26(м, 3Н), 7,39-7,50(м, 1Н), 8,04(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующее
соединение:
1-[4-(2-Хлорэтокси)фенил]-2-фенилэтанон
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,83(т, 2Н), 4,24(с, 2Н), 4,28(т, 2Н), 6,94(д, 2Н), 7,2-7,4(м, 5Н), 8,00(д, 2Н)
b) 2-(2-Хлорфенил)-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]этанон
Смесь 1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-(2-хлорфенил)этанона (4 г, 13 ммоль) и пиперидина (5,8 г, 68 ммоль) в 80% водном ацетоне (50 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. К смеси добавляют трижды с интервалами в 4 ч дополнительные порции по 0,3 г пиперидина. Растворители упаривают. Добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают осажденный гидрохлорид пиперидина. Диэтиловый эфир упаривают и остаточный продукт очищают флэш-хроматографией (элюент толуол:триэтиламин=9:1). Выход составляет 4,1 г, 89%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,38-1,56(м, 2Н), 1,56-1,68(м, 4Н), 2,45-2,62(м, 4Н), 2,79(т, 2Н), 4,17(т, 2Н), 4,38(с, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,19-7,25 и 3,37-7,44(2м, вместе 4Н), 8,01(д, 2Н)
1-[4-(2-Имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенилэтанон получают из 1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-фенилэтанона и имидазола в ДМФ, используя гидрид натрия в качестве основания, по методике, описанной в примере 1а.
 1H-ЯМР (CDCl3): 4,22(с, 2Н), 4,20-4,37(м, 4Н), 6,88(д, 2Н), 7,03(с, 1Н), 7,07(с, 1Н), 7,20-7,37(м, 5Н), 7,60(с, 1Н), 7,97(д, 2Н)
c) 2-(2-Хлорфенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он 2-(2-Хлорфенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он получают по МФК-реакции по способу, описанному в примере 4d, используя 2-(2-хлорфенил)-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]этанон (1,5 г, 4,2 ммоль) и 2-тетрагидропиранилокси-1-иодэтан (1,3 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов. Продукт (1,6 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (CDCl3): из сложного спектра можно идентифицировать 2,40-2,60(м, 4Н), 2,75(т, 2Н), 4,12(т, 2Н), 4,50-4,62(м, 1Н), 5,24-5,36(м, 1Н), 6,87(д, 2Н), 7,10-7,25 и 3,37-7,44(2м, вместе 4Н), 7,98(д, 2Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение.
1-[4-(2-Имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-он
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,4-1,9(м, 6Н), 1,95-2,2(м, 1Н), 2,4-2,60 (м, 1Н), 3,2-3,9(м, 4Н), 4,2-4,37(м, 4Н), 4,45-4,55(м, 1Н), 4,79(дт, 1Н), 6,80(дд, 2Н), 6,99(с, 1Н), 7,05(с, 1Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,55(с, 1Н), 7,95(д, 2Н)
d) 2-(2-Хлорфенил-1-фенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол
получают по методике, описанной в примере 4е. Продукт используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Используя указанный способ, получают следующие соединения:
1-[4-(2-Имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенил-4-(тетрагидропиранилокси)-1-[3-(тетрагидропиранилокси)фенил]-бутан-1-ол
Соединение используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
e) 3-(2-Хлорфенил) -4-фенил-4-[4- (2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]бут-З-ен-1-ол
2-(2-Хлорфенил-1-фенил-1-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]-4-(тетрагидропиранилокси)бутан-1-ол дегидратируют по методике, описанной в примере 1с. Z-Изомер продукта очищают флэш-хроматографией (элюент толуол-триэтиламин=13:1)
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 1,35-1,48(м, 2Н), 1,48-1,68(м, 4Н), 2,38-2,48(м, 4Н), 2,66(т, 2Н), 2,58-2,87(м, 2Н), 3,47-3,67(м, 2Н), 3,94(т, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 6,84(д, 2Н), 7,07-7,41 (м, 9Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение.
3-{4-Гидрокси-1-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенил-бут-1-енил}фенол
Е-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3+MeOH-d4): 2,83(т, 2Н), 3,60(т, 2Н), 4,11(искаж.т, 2Н), 4,20(т, 2Н), 6,48(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 6,66-6,9(м, 4Н), 6,92(с, 1Н), 6,98(с, 1Н), 7,08-7,32(м, 5Н), 7,36(с, 1Н)
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3+MeOH-d4): 2,73(т, 2Н), 3,54(т, 2Н), 4,23-4,4(м, 4Н), 6,35-7,23(м, 15Н), 7,55(с, 1Н)
f) (Z)-1-(2-{4-[4-Xлop-2- (2-хлорфенил) -1-фенилбут-1-енил] -фенокси}этил)пиперидин (№38)
получают по методике, описанной в примере 1d.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,33-1,49(м, 2Н), 1,49-1,68(м, 4Н), 2,40-
2,50(м, 4Н), 2,67(т, 2Н), 2,80-3,50(м, 2Н), 3,25-3,56(м, 2Н), 3,95(т, 2Н), 6,54(д, 2Н), 6,85(д, 2Н), 7,06-7,43(м, 9Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению.
3-{4-Хлор-1-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенол (№39 и 40)
Е-изомер (№39): 1H-ЯМР (CDCl3): 2,94 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 4,07(искаж.т, 2Н), 4,25(т, 2Н), 6,50(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 6,70-6,81(м, 2Н), 6,98(с, 2Н), 7,10-7,24(м, 7Н), 7,51(с, 1Н)
Z-изомер (№40): 1H-ЯМР (CDCl3+MeOH-d4, HCl-соль): 2,90 (искаж.т, 2Н), 3,40(искаж.т, 2Н), 4,33(искаж.т, 2Н), 4,65 (искаж.т, 2Н), 6,35-7,25(м, 13Н), 7,38(с, 1Н), 7,48(с, 1Н), 9,20(с, 1Н)
ПРИМЕР 6.
a) (4-Аминофенил)фенилметанон
4-Нитробензофенон (5,0 г, 0,022 моль) растворяют в смеси этанол-дихлорметан (40 мл:30 мл) и гидрируют при комнатной температуре 10% палладием на угле (0,5 г) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Продукт используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. Выход 5,2 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 6,67(д, 2Н), 7,4-7,6(м, 3Н), 7,7-7,6(м, 4Н)
b) реакция Мак-Марри
4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламин
Цинк (10,0 г, 0,154 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (120 мл) вносят в реакционный сосуд и охлаждают до -10°С. К смеси добавляют по каплям тетрахлорид титана (14,4 г, 0,076 моль) при температуре примерно -10°С. После завершения добавления смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение двух часов. Затем охлаждают до 40°С и (4-аминофенил)фенилметанон (5,1 г, 0,0258 моль) и 3-хлор-пропиофенон (4,36 г, 0,0258 моль) растворяют в ТГФ (50 мл) и добавляют к смеси. Кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор карбоната натрия (14 г К2СО3 + 140 мл воды) и оставляют стоять в течение ночи. Смесь фильтруют и осадок трижды промывают ТГФ. Фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и трижды промывают водой. Выход 9,6 г. Z-Изомер является единственным изомером.
Z-изомер: 1H-ЯМР (CDCl3): 2,90 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 6,32 (д, 2Н), 6,64(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 10Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение по изобретению
N-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]-N’,N’-диметилэтан-1,2-диамин (№47),
исходя из [4-(2-диметиламиноэтиламино)фенил]фенилметанона
(способ получения описан в патенте США №5693674) и 3-хлорпропиофенона.
Z-изомер: 1H-ЯМР (в виде HCl-соли, MeOH-d4): 2,95(c, 6H), 2,99(т, 2Н), 3,44(т, 2Н), 3,47(т, 2Н), 3,68(т, 2Н), 6,90-7,10 (м, 4Н), 7,15-7,40(м, 10Н)
с) Этиловый эфир (Z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)-фениламино]уксусной кислоты
(z)-4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламин (2,0 г, 5,99 ммоль), этанол (30 мл), этилбромацетат (2,5 г, 15 ммоль) и ацетат натрия (2,4 г, 17,9 ммоль) вносят в реакционный сосуд и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение трех часов. Затем растворитель упаривают и остаток растворяют в воде и этилацетате. Этилацетатную фазу сушат и упаривают досуха. Выход 2,9 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,26(т, 3Н), 2,90(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,20(кв, 2Н), 6,25(д, 2Н), 6,68 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)
d) (Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламино]-этанол (№41)
Этиловый эфир (z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламино]уксусной кислоты (2,9 г, 6,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране и литийалюмогидрид (0,34 г, 8,97 ммоль) добавляют небольшими порциями в течение пятнадцати минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре два часа. Затем растворитель упаривают досуха и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатную фазу упаривают досуха и продукт очищают флэш-хроматографией, используя раствор толуол:метанол:триэтиламин (10:0,3:0,3) в качестве элюента. Выход 0,47 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,89(т, 2Н), 3,17(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,73(т, 2Н), 6,29(д, 2Н), 6,67 (д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)
ПРИМЕР 7.
а) 4-{2-[4-(2-Бензилоксиэтокси)фенил]-1-(2-хлорэтил)-2-фенилвинил}фенол
получают по способу примера 6b, используя [(4-бензилокси-этокси)фенил]фенилметанон и 3-хлор-1-(4-гидроксифенил)пропан-1-он в качестве исходных материалов. Продукт является смесью Z- и Е-изомеров.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,88 и 2,93(2т, 2Н), 3,42 и 3,43(2т, 2Н), 3,74 и 3,84(2 искаж.т, 2Н), 4,01 и 4,16(2 искаж.т, 2Н), 4,58 и 4,65(2с, 2Н), 6,55-7,40(м, 18Н)
b) 4-{1-(2-Хлорэтил)-2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-2-фенилвинил}фенол (№42 и 43)
получают по способу примера 1е. Изомеры очищают флэш-хроматографией (элюент дихлорметан-метанол-триэтиламин 98:2:1).
Z-изомер (№42): 1H-ЯМР (CDCl3): 2,87 (т, 2Н), 3,43(т, 2Н), 3,83-3,90(м, 2Н), 3,90-3,97(м, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,66(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 6,96(д, 2Н), 7,20-7,40(м, 5Н)
Е-изомер (№43): 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 3,90-4,02(м, 2Н), 4,03-4,14(м, 2Н), 6,63(д, 2Н), 6,89(д, 2Н), 6,95(д, 2Н), 7,20(д, 2Н), 6,85-7,17(м, 5Н)
ПРИМЕР 8.
{2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метил -проп-2-иниламин (№44)
получают по примеру 1, исходя из Z-4-хлор-1,2-дифенил-1[4-[2-(N-метиламино)этокси]фенил]-1-бутена (способ получения описан в патенте США №5491173) и пропаргилбромида.
 1H-ЯМР (уитратная соль, MeOH-d4): 2,74(с, 3Н), 2,82 и 2,86 (2с, 4Н), 2,93(т, 2Н), 3,06(т, 1Н), 3,29 (искаж.т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,85(д, 2Н), 4,16(искаж.т, 2Н), 6,68(д, 2Н), 6,86(д, 2Н), 7,15-7,47 (м, 10Н)
ПРИМЕР 9.
a) Этиловый эфир (z)-[4-(4-гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилокси]уксусной кислоты получают из (Z)-(4-гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенола (способ получения описан в патенте США №4996225) и этилбромацетата по примеру 1а, используя NaH в качестве основания.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,25 (т, 3Н), 2,74(т, 2Н), 3,57(т, 2Н), 4,23(кв, 2Н), 4,47(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,79(д, 2Н), 7,10-7,45 (м, 10Н)
Этиловый эфир (Z)-2-[4-(4-гидрокси-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]масляной кислоты
получают тем же способом, используя этил-2-бромбутират в качестве алкилирующего реагента.
 1H-ЯМР (MeOH-d4): 0,98 (т, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 1,86(м, 2Н), 2,70(т, 2Н), 3,47(т, 2Н), 4,12(м, 2Н), 4,50(дд, 1Н), 6,50(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,0-7,4(м, 10Н)
b) Этиловый эфир (z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил]-фенокси)уксусной кислоты получают по способу, описанному в примере 1d, используя Рh3Р и ССl4 в качестве реагентов.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,25(т, 3Н), 2,92(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 4,23(кв, 2Н), 4,50(с, 2Н), 6,55(д, 2Н), 6,80(д, 2Н), 7,10-7,45 (м, 10Н)
Используя указанный способ, получают следующее соединение
Этиловый эфир (z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-масляной кислоты
 1H-ЯМР (MeOH-d4): 1,01 (т, 3Н), 1,16 (т, 3Н), 1,89(м, 2Н), 2,91(т, 2Н), 3,40(т, 2Н), 4,15(м, 2Н), 4,40(дд, 1Н), 6,52(д, 2Н), 6,76(д, 2Н), 7,0-7,4 (м, 10Н)
с) (Z)-3-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил]-пентан-3-ол (№45)
Реактив Гриньяра получают из Мg-стружек (0,29 г, 12 ммоль) и бромэтана (1,25 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляют при комнатной температуре этиловый эфир (Z)-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил]фенокси)уксусной кислоты (1,0 г, 23 ммоль, по примеру 9b) в тетрагидрофуране (11 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют насыщенный хлорид аммония и тетрагидрофуран упаривают. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и упаривают досуха. Выход составляет 1,0 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 0,87(т, 6Н), 1,58(кв, 4Н), 2,92(т, 2Н), 3,42(т, 2Н), 3,68(с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 7,10-7,45 (м, 10Н)
ПРИМЕР 10.
(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]бутан-1-ол (№46)
Этиловый эфир Z-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-масляной кислоты (0,98 г, 2,2 ммоль) восстанавливают литийалюмогидридом (0,041 г, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране. Добавляют смесь лед-вода и тетрагидрофуран упаривают. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат и растворитель упаривают. Выход 0,55 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 0, 89 (т, 3Н), 1,54-1, 70 (м, 2Н), 2, 91 (т, 2Н), 3,58-3,76(м, 2Н), 4,10-4,20(м, 1Н), 6,57(д, 2Н), 6,77(д, 2Н), 7,10-7,40(м, 10Н)
ПРИМЕР 11.
Е-3-(4-Хлор-1-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилбут-1-енил)фенол
a) 1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилэтанон получают по примеру 4с, исходя из 1-(4-гидроксифенил)-2-фенилэтанона (получен по примерам 4 a-b) (10,0 г, 47,1 ммоль) и 2-(2-бензилоксиэтокси)этилхлорида (11,0 г, 51,8 ммоль). Продукт трижды растирают в порошок с теплым гептаном для удаления побочных продуктов. Выход 9,6 г, 52%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 3,60-3,79(м, 4Н), 3,85 (искаж.т, 2Н), 4,16 (искаж.т, 2Н), 4,20(с, 2Н), 4,56(с, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,20-7,41(м, 10Н), 7,96(д, 2Н)
b) 1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бутан-1-он
получают, используя способ, описанный в примере 4d, исходя из 1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилэтанона (8,4 г, 21,5 ммоль) и 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилиодида (6,6 г, 25,8 ммоль). Продукт (11,7 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
 1H-ЯМP (CDCl3): 1,40-1,95(м, 6Н), 2,00-2,20 и 2,40-2,60 (2м, вместе 2Н), 3,60-3,80(м, 8Н), 3,83(искаж.т, 2Н), 4,13 (искаж.т, 2Н), 4,45-4,55(м, 1Н), 4,55(с, 2Н), 4,80(т, 1Н), 6,86(д, 2Н), 7,14-7,39(м, 10Н), 7,96(д, 2Н)
c) 1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-[3-(тетрагидропиран-2-ил-окси)фенил]бутан-1-ол получают, используя способ, описанный в примере 4е, исходя из 1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидро-пиран-2-илокси)бутан-1-она (10 г, 19,2 ммоль) и 3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)фенилбромида (9,8 г, 38 ммоль). Продукт очищают флэш-хроматографией, используя толуол-метанол (50:1) в качестве элюента. Выход 5,7 г, 43%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 1,40-2,20 (м, 10Н), 3,5-4,1(м, 14Н), 4,30-4,50(2м, 1Н), 4,52(с, 1Н), 4,53(с, 1Н), 6,60(д, 2Н), 6,90-7,40 (м, 16Н).
d) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-гидрокси-2-фенилбут-1-енил)фенол
получают из 1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-[3-(тетрагидропиран-2-илокси) фенил] -бутан-1-ола (5,7 г, 8,2 ммоль), используя способ, описанный в примере 1с, за исключением того, что толуол используют вместо уксусного ангидрида (30 мл), и добавляют триэтиламин (0,91 г, 0,9 ммоль). Продукт (3,8 г) используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,78 (т, 2Н), 3,55-4,20 (м, 10Н), 4,55 и 4,58(2с, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,73-6,93(м, 3Н), 7,1-7,4(м, 13Н)
e) Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-хлор-2-фенилбут-1-енил)фенол
получают из Z,E-3-(1-{4-[2-(2-бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-гидрокси-2-фенилбут-1-енил)фенола (3,8 г, 7,4 ммоль), используя способ, описанный в примере 4h, за исключением того, что к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1,64 г, 16,2 ммоль). Продукт очищают флэш-хроматографией. Выход 2,5 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,92(т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,58-4,17(м, 8Н) 4,53 и 4,57(2с, 2Н), 6,53(д, 2Н), 6,71-6,9(м, 6Н), 7,1-7,4 (м, 10Н).
f) Е-3-(4-Хлор-1-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}-2-фенилбут-1-енил)фенол
Z,E-3-(1-{4-[2-(2-Бензилоксиэтокси)этокси]фенил}-4-хлор-2-фенилбут-1-енил)фенол (2,0 г, 3,78 ммоль) растворяют в этилацетате (30 мл). Zn (0,062 г, 0,95 ммоль) и ацетилхлорид (0,74 г, 9,5 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют и растворитель упаривают. Остаток растворяют в 80% водном метаноле, содержащем 3% гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и метанол упаривают. Добавляют воду (5 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (10 мл). Смесь сушат и растворитель упаривают. Продукт очищают сначала флэш-хроматографией (элюент толуол:метанол=9:1) и затем кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси толуол-ацетон. Выход 0,15 г.
 1H-ЯМР (CDCl3): 2,94(т, 2Н), 3,41(т, 2Н), 3,59-3,63(м, 2Н), 3,67-3,72(м, 2Н), 3,78(искаж.т, 2Н), 4,01(искаж.т, 2Н), 6,56(д, 2Н), 6,78(д, 2Н), 6,70-6,90(м, 3Н), 7,1-7,3(м, 6Н).
Ссылки
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas, 30: 19-26, 1998.
Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman’s risk of Alzheimer’s disease. Am.J.Med., 103(ЗА):11S-18S, 1997.
Kangas L,
Figure 00000037
, Nieminen A-L; Bioluminescence of cellular ATP: A new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Medical Biol., 65: 338-343, 1984.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G,
Figure 00000038
, Kallio S, Karjalainen A,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
, Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. II. Antitumor effect. Cancer Chemother Pharmacol., 17: 109-113, 1986.
Khovidhunkit W, Shoback DM: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann.Intern.Med., 130(5):431-439, 1999.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am.J.Obstet.Gynecol., 173:982-990, 1995.
Macgregor JI, Jordan VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol.Rev., 50:151-196, 1998.
Peng Z, Tuukkanen J, Zhang H,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
: The mechanical strength of bone in different rat models of experimental osteoporosis. Bone, 15: 523-532, 1994.
Terenius L: Structure-activity relationship of anti-oestrogens with regard to interaction with 17β-oestradiol in the mouse uterus and vagina. Acta Endocrinol., 66: 431-447, 1971.

Claims (19)

1. Соединение формулы
Figure 00000043
где R1 означает Н, галоген, ОСН3, ОН; и
R2 означает
а)
Figure 00000044
где i) X означает NH или S; a n означает целое число от 1 до 4;
R4 и R5, которые одинаковы или различны, означают алкил с 1-4 атомами углерода, Н, -СН2С≡СН или -СН2СН2OН;
либо
R4 и R5 образуют N-содержащий пяти- или шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или
где ii) Х означает О; а n означает целое число от 1 до 4; и
один из R4 и R5 означает -СН2С≡СН или -СН2СН2OН, а другой представляет Н или C1-C4 алкил; или R4 и R5 образуют цикл имидазола, N-содержащий шестичленный цикл или гетероароматический цикл; или
R2 означает
b) -Y-(CH2)nCH2-O-R6,
где i) Y означает О и n означает целое число от 1 до 4; и
R6 означает -СН2СН2OН или -СН2СН2Сl; или
где ii) Y означает NH или S и n означает целое число от 1 до 4; и
R6 означает Н, -СН2СН2OН или -СН2СН2Сl; или
R2 означает
c) 2,3-дигидроксипропокси, 2-метилсульфамилэтокси, 2-хлорэтокси, 1-этил-2-гидроксиэтокси или 2,2-диэтил-2-гидрокси-этокси; и
R3 означает Н, галоген, ОН или -ОСН3;
или его стереоизомеры, нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, или их смеси.
2. Трифенилэтилен по п.1, где R2 означает
Figure 00000045
и X, n, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1.
3. Трифенилэтилен по п.2, где Х означает О.
4. Трифенилэтилен по п.3, где n равно 1, один из R4 и R5 означает -СН2С≡СН или -СН2СН2OН, а другой представляет Н или C1-С4 алкил; или R4 и R5 образуют цикл пиперидина или цикл имидазола.
5. Трифенилэтилен по п.2, где Х означает S.
6. Трифенилэтилен по п.2, где Х означает NH.
7. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, включающей
1-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}-1Н-имидазол,
{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метил-проп-2-иниламин,
2-({2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этил}метил-амино)этанол,
3-{4-хлор-1-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)фенил]-2-фенилбут-1-енил}фенол,
1-(2-{4-[4-хлор-2-(2-хлорфенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин,
1-(2-{4-[4-хлор-2-(3-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]фенокси}-этил)пиперидин и
1-(2-{4-[4-хлор-2-(2-метоксифенил)-1-фенилбут-1-енил]-фенокси}этил)пиперидин.
8. Соединение по п.5, представляющее собой 1-[4-(2-диметиламиноэтилсульфанил)фенил]-1,2-дифенил-4-хлорбут-1-ен.
9. Соединение по п.6, представляющее собой N-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин.
10. Трифенилэтилен по п.1, где R2 означает -Y-(CH2)nCH2-O-R6, и Y, n и R6 имеют значения, указанные в п.1.
11. Трифенилэтилен по п.10, где Y означает О.
12. Трифенилэтилен по п.10, где Y означает S.
13. Трифенилэтилен по п.10, где Y означает NH.
14. Соединение по п.11, которое выбирают из группы, включающей
2-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этокси}-этанол,
1-(4-{2-[2-хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-ен и
1-(4-{2-[2-хлорэтокси]этокси}фенил)-4-хлор-1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-ен.
15. Соединение по п.12, представляющее собой 2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенилсульфанил]этанол.
16. Соединение по п.13, представляющее собой 2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фениламино]этанол.
17. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей
3-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиметил]пентан-3-ол,
2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]бутан-1-ол,
3-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]пропан-1,2-диол,
3-{4-[4-хлор-1-(4-хлорфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенокси}-пропан-1,2-диол,
4-хлор-1-[4-(2-метилсульфанилэтокси)фенил]-1,2-дифенилбут-1-ен и
4-хлор-1-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-1,2-бис(4-хлорфенил)бут-1-ен.
18. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное для получения тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта количество указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена, соединения по п.1, или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически совместимого приемлемого носителя.
19. Способ продуцирования тканеспецифического эстрогенного и/или антиэстрогенного эффекта у пациента, для которого указанное действие является желательным, включающий введение указанному пациенту указанного нового селективного модулятора рецепторов эстрогена, соединения по п.1 или его нетоксической фармацевтически приемлемой соли в количестве, достаточном для создания требуемого действия.
RU2002115871/04A 1999-11-16 2000-11-01 Трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена RU2247715C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16582899P 1999-11-16 1999-11-16
US60/165,828 1999-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002115871A RU2002115871A (ru) 2003-12-27
RU2247715C2 true RU2247715C2 (ru) 2005-03-10

Family

ID=22600649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002115871/04A RU2247715C2 (ru) 1999-11-16 2000-11-01 Трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6576645B1 (ru)
EP (1) EP1235776B1 (ru)
JP (1) JP4202647B2 (ru)
KR (2) KR100877487B1 (ru)
CN (2) CN100441556C (ru)
AT (1) ATE317378T1 (ru)
AU (1) AU778296B2 (ru)
BG (1) BG65853B1 (ru)
BR (1) BRPI0014901B8 (ru)
CA (1) CA2390116C (ru)
CZ (1) CZ304738B6 (ru)
DE (1) DE60025938T2 (ru)
DK (1) DK1235776T3 (ru)
EE (1) EE05126B1 (ru)
ES (1) ES2253268T3 (ru)
HK (1) HK1051850A1 (ru)
HR (1) HRP20020223C1 (ru)
HU (1) HU228512B1 (ru)
IL (2) IL148198A0 (ru)
MX (1) MXPA02002154A (ru)
NO (2) NO328010B1 (ru)
NZ (1) NZ518542A (ru)
PL (1) PL201512B1 (ru)
PT (1) PT1235776E (ru)
RU (1) RU2247715C2 (ru)
SK (1) SK287752B6 (ru)
TW (1) TW593256B (ru)
UA (1) UA76409C2 (ru)
WO (1) WO2001036360A1 (ru)
ZA (1) ZA200201433B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2584156C2 (ru) * 2010-05-20 2016-05-20 Басф Се Производные трис(2-гидроксифенил)метана, их получение и применение

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
US20040248989A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
MXPA06001094A (es) 2003-07-28 2006-04-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
US7196119B2 (en) 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
MX2007002606A (es) * 2004-09-03 2007-05-15 Hormos Medical Ltd Uso de un modulador del receptor selectivo a estrogeno para la elaboracion de una preparacion farmaceutica para uso en un metodo para el tratamiento o prevencion de la deficiencia de androgenos.
CA2628964A1 (en) * 2005-11-09 2007-09-07 Hormos Medical Ltd. Formulations of fispemifene
JP2009519225A (ja) * 2005-11-22 2009-05-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
US20080234199A1 (en) * 2005-11-22 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
JP2009516694A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EP1951043A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2007252991B2 (en) 2006-05-22 2012-08-02 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
ES2524002T3 (es) 2007-02-14 2014-12-03 Forendo Pharma Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
WO2008157335A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Methods for the treatment of erectile dysfunction using fispemifene
ME00996B (me) 2007-10-16 2012-10-20 Repros Therapeutics Inc Trans-klomifen za liječenje metaboličkog sindroma
WO2009120999A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
PL2526080T3 (pl) * 2010-01-19 2014-08-29 Cambrex Karlskoga Ab Nowe sposoby wytwarzania pochodnych benzofenonu
DE102010027016A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Universitätsklinikum Jena Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用
CN102532073A (zh) * 2011-12-30 2012-07-04 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
NZ630124A (en) 2012-03-20 2016-01-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2909163A1 (en) 2012-10-19 2015-08-26 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
JP6174156B2 (ja) * 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
IN2013MU00646A (ru) * 2013-03-04 2015-06-26 Intas Pharmaceuticals Ltd
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
MX2017003290A (es) * 2014-09-16 2017-06-21 Shionogi & Co Proceso para la preparacion de derivados de trifenilbuteno.
CA2971216A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 The Regents Of The University Of California Methods for immunomodulation of cancer and infectious disease therapy
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
WO2017159669A1 (ja) 2016-03-15 2017-09-21 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
CN109563054B (zh) * 2016-06-27 2022-08-05 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR102052133B1 (ko) * 2017-08-10 2019-12-05 고려대학교 산학협력단 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US11325883B2 (en) 2017-11-22 2022-05-10 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Functionalized N,N-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
CN117050002A (zh) * 2018-11-21 2023-11-14 冰洲石生物科技公司 具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途
CA3161892A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Jie Fan Combinations of estrogen receptor degraders and cyclin-dependent kinase inhibitors for treating cancer
US11413270B2 (en) 2020-06-22 2022-08-16 Novmetapharma Co., Ltd. Method for the treatment of pancreatitis
CN116113409A (zh) 2020-08-04 2023-05-12 诺麦塔制药有限公司 细胞因子释放综合征的治疗方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (ru) 1962-09-13
GB2042519B (en) * 1979-01-17 1983-03-23 Biorex Laboratories Ltd 1,1,2-triphenylethane and -ehylene derivatives
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB2196003A (en) * 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
ATE130293T1 (de) 1990-10-01 1995-12-15 Univ Texas Tamoxifenderivate mit hoher affinität und ihre verwendung.
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
JPH10509962A (ja) 1994-11-29 1998-09-29 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) * 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
GB9803521D0 (en) * 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NIKLAS H. SIMBERG ET AL, J. STEROID BIOCHEM., vol. 36, no. 3, 1990, стр. 197-202. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2584156C2 (ru) * 2010-05-20 2016-05-20 Басф Се Производные трис(2-гидроксифенил)метана, их получение и применение

Also Published As

Publication number Publication date
PL201512B1 (pl) 2009-04-30
HUP0204029A2 (hu) 2003-03-28
KR20020072278A (ko) 2002-09-14
NZ518542A (en) 2003-06-30
ATE317378T1 (de) 2006-02-15
NO20093175L (no) 2002-05-15
US6875775B2 (en) 2005-04-05
US20030225130A1 (en) 2003-12-04
PT1235776E (pt) 2006-05-31
EE200200190A (et) 2003-06-16
WO2001036360A1 (en) 2001-05-25
CN1861555A (zh) 2006-11-15
DK1235776T3 (da) 2006-04-10
HK1051850A1 (en) 2003-08-22
BRPI0014901B8 (pt) 2021-05-25
CN1399622A (zh) 2003-02-26
ZA200201433B (en) 2003-04-30
BR0014901A (pt) 2002-06-11
IL148198A (en) 2009-05-04
CN1263720C (zh) 2006-07-12
CN100441556C (zh) 2008-12-10
TW593256B (en) 2004-06-21
EP1235776A1 (en) 2002-09-04
HRPK20020223B3 (en) 2006-11-30
CZ304738B6 (cs) 2014-09-17
AU1150301A (en) 2001-05-30
IL148198A0 (en) 2002-09-12
PL355708A1 (en) 2004-05-17
BG65853B1 (bg) 2010-03-31
CA2390116C (en) 2009-04-07
HRP20020223A2 (en) 2005-02-28
JP4202647B2 (ja) 2008-12-24
UA76409C2 (ru) 2006-08-15
HUP0204029A3 (en) 2005-04-28
CZ20021623A3 (cs) 2002-08-14
DE60025938D1 (de) 2006-04-20
EE05126B1 (et) 2009-02-16
US6576645B1 (en) 2003-06-10
BG106413A (bg) 2002-11-29
AU778296B2 (en) 2004-11-25
NO328010B1 (no) 2009-11-09
ES2253268T3 (es) 2006-06-01
NO332328B1 (no) 2012-08-27
SK6712002A3 (en) 2002-09-10
EP1235776B1 (en) 2006-02-08
BRPI0014901B1 (pt) 2016-08-02
DE60025938T2 (de) 2006-08-10
NO20022317L (no) 2002-05-15
HRP20020223C1 (en) 2012-12-31
NO20022317D0 (no) 2002-05-15
JP2003514786A (ja) 2003-04-22
KR100877487B1 (ko) 2009-01-12
MXPA02002154A (es) 2002-09-18
KR20080015924A (ko) 2008-02-20
HU228512B1 (en) 2013-03-28
SK287752B6 (sk) 2011-08-04
CA2390116A1 (en) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2247715C2 (ru) Трифенилалкеновые производные и их применение в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена
AU749597B2 (en) Novel anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
JPH10204028A (ja) １−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法
JPH10505079A (ja) 骨粗鬆症の予防および治療のためのトリフェニルエチレン類
JP3954386B2 (ja) 抗エストロゲン作用を有する４−フルオルアルキル−２ｈ−ベンゾピラン
US20020156301A1 (en) Triphenylmethane derivatives and use thereof
US6599921B2 (en) Non-steroidal estrogen receptor ligands
EP1705169A2 (en) Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170410