JPH0412260B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、中枢神経系抗うつ剤である一群の置
換フエネチルアミン誘導体を提供するものであ
る。本発明の化合物は、つぎの構造式： ［式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する） で示される基；R1は水素または炭素数１〜６の
アルキル；R2は炭素数１〜６のアルキル；R4は
水素、炭素数１〜６のアルキル、ホルミルまたは
炭素数２〜７のアルカノイル；R5およびR6は、
各々独立して水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２
〜７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭
素数１〜６のアルキルメルカプト、アミノ、炭素
数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素
数１〜６であるジアルキルアミノ、炭素数２〜７
のアルカンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルあるいは、R5およびR6が一緒になつてメ
チレンジオキシ；R7は水素または炭素数１〜６
のアルキル；ｎは０〜４の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 より好ましい該化合物は、式： ［式中、Ａは前記に同じ；R1は水素または炭
素数１〜３のアルキル；R2は炭素数１〜３アル
キル；R5は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜３の
アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルま
たは炭素数１〜３のアルキル；R6は炭素数１〜
３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、塩
素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数２〜
３のアルカノイルオキシ；R7は水素または炭素
数１〜３のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 最も好ましい該化合物は、R5およびR6がメタ
位またはパラ位にあり、かつ、ｎが２のものであ
る。 R4がホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノ
イルである本発明の化合物は、本明細書で用いら
れ開示される試験方法における、対応する遊離ヒ
ドロキシ誘導体ほど効力は強くない。しかしなが
ら、長期治療において、該アシルオキシ誘導体
は、in vivoで胃の酸加水分解により、あるいは
酵素活性的に、該アシル基が除去されるようなプ
ロドラツグとして作用する。 本発明の塩基性化合物の医薬上許容される酸付
加塩は、該遊離塩基を等量の非毒性塩を形成する
いかなる酸と反応させることによつても都合よく
形成される。実例として挙げられる酸は、有機ま
たは無機のいずれでもよく、塩酸、臭化水素酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、硫酸、リン
酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シユウ酸および類
似の酸が包含される。医薬上許容される塩の遊離
塩基は、本発明抗うつ剤の経口または非経口投与
に用いうるが非経口投与には、水溶性塩を使用す
るのが好ましい。ハロゲン置換基を表わすR5ま
たはR6には塩素、臭素、ヨウ素またはフルオロ
置換基が包含される。 本発明の化合物は、シクロアルカノンまたはシ
クロアルケノンを、適当な置換（オルトまたはパ
ラ）フエニルアセトニトリルのアニオンとソーベ
トレら（Sauvetre et al.，Tetrahedron.
Vol342135（1978））の方法に従つて反応させ、つ
いで該ニトリルを還元（接触水素添加、ボラン還
元剤、LiAlH4など）して第一級アミンとし、該
アミンをアルキル化することにより製造される。
脂環式不飽和の存在下では、水素化アルミニウム
リチウムが好ましい還元剤である。ついで起こる
α−脂環式ヒドロキシ基およびフエノール性ヒド
ロキシ基のアシル化は、フツ化ホルミルのような
ホルミル試薬もしくはアルカン酸ハロゲン化物ま
たは無水物を用いて都合よく行なうことができ
る。対称Ｎ−メチル化は、テイルフオードら
（Tilford et al.，J.A.C.S.Vol762431（1954））に
よつて提案されたような大過剰量の水を用いたエ
ツシエバイラー−クラークの変法によつて行なつ
てもよい。別法として、シアノボロ水素化ナトリ
ウムおよびホルムアルデヒドを用いたボルヒら
（Borch and Hassid.J.Org.Chem.，Vol371653
（1972））の方法を用いてもよい。非対称Ｎ−アル
キル化またはモノアルキル化は、アール．エイ．
ダブリユウ．ジヨンストンら（R.A.W.Johnstone
et al.，J.Chem.Soc.，(c)2223（1969））によつて
示された該Ｎ−トリフルオロ酢酸塩の段階的アル
キル化によつて行なつてもよい。R4がアルキル
である場合、R4は公知のＯ−アルキル化によつ
て該ニトリルが還元される前に導入される。 本発明の抗うつ剤の製法中に生成される中間体
ニトリルはつぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有すること
がありうることを意味し；R4aは水素または炭素
数１〜６のアルキル；R5cおよびR6cは、各々、
独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイル
オキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、ア
ミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからな
る群より選ばれるオルトまたはパラ置換基；R7
は水素または炭素数１〜６のアルキル；およびｎ
は０〜４の整数を意味する］ で示される。 前記ニトリルの還元によつて製造される中間体
である第一級アミンは、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有すること
がありうることを意味し；R4aは水素または炭素
数１〜６のアルキル；R5cおよびR6cは、各々、
独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイル
オキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、ア
ミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからな
る群より選ばれたオルトまたはパラ置換基；R7
は水素または炭素数１〜６のアルキル；およびｎ
は０〜４の整数を意味する］ で示される。 対称Ｎ，Ｎ−ジメチル化は、該第一級アミンを
大過剰量の水中でホルムアルデヒド、ギ酸と反応
させることによつて容易に行なうことができる。
中間体、３−アザ−１−オキサスピロ［５，５］
ウンデカンは本発明で用いるさらにもう１つの中
間体であり、反応中に生成され、単離が可能であ
る。 該中間体は、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有すること
がありうることを意味し；R1aはメチル；R5cお
よびR6cは、各々、独立して、水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のア
ルキルメルカプト、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルよりなる群から選ばれたオルトまたはパラ
置換基；R7は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｎは０〜４の整数を意味する］ で示される。 かかるオキサスピロ［５，５］ウンデカン中間
体は、対応する本発明の開環第三級アミノ最終化
合物に類似する活性を有する。例えば、実施例３
で生成されるオキサジンの特性を対応する実施例
３のジメチルアミノ最終化合物と後に比較する。
該最終化合物は、ギ酸水溶液の存在下長時間の還
流によつて対応するオキサジンより製造される。 本発明化合物のその他の好ましい製法として
は、シクロアルカノンまたはシクロアルケノンを
適宜に置換されたフエニルアセトアミドのアニオ
ンとソーベトレら（Sauvetre et al.，ibid.，）の
方法に従つて反応させ、その後、前記のような脂
環式不飽和の場合を除いて、水素化アルミニウム
リチウムまたはボラン還元剤を用いて該アミドを
還元し、対応するアミンとする方法が挙げられ
る。該方法は、アセトニトリル中間体を通つて反
応が進行するときに、いくつかの問題を生ずるメ
タ置換またはハロゲン置換フエニルアセトアミド
反応体の取り扱いが極めて容易であることから好
ましい。所望の最終生成物に至る該経路では、開
始反応体中の定義されたR1およびR2を変えるこ
とも容易である。 R5および／またはR6で表わされるシアン置換
基はすべての還元工程が完了した後に、シアン化
第一銅を用いてR5−R6ハロゲン置換基を置き換
えることによつて導入される。R5および／また
はR6で表わされるアミノ置換基は、反応中を通
じて、望ましくない反応からアミノ窒素原子を完
全に保護する１，１，４，４−テトラメチル−
１，４−ジクロロシリルエチレンのような保護基
で保護される。一連の反応が完了した後、該アミ
ノ基を脱保護し、常法によつてアルキル化もしく
はアシル化して各々１〜６の炭素原子を有するモ
ノまたはジアルキルアミンもしくはアルカンアミ
ド基を得る。R5および／またはR6で示されるニ
トロ置換基は、芳香族アミンをジアゾ化し、次い
で銅の存在下、アルカリ金属亜硝酸塩と処理する
か、あるいはテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム
塩を形成させて、アルカリ金属亜硝酸塩と反応さ
せることによつて芳香族置換基として導入され
る。 シアノ置換基も類似の方法で、シアン化第一銅
を用いてジアゾニウム塩を経由して導入される。 該中間体アミドは、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する、R1は水素または炭素数１〜６の
アルキル；R2は炭素数１〜６のアルキル；R4aは
水素または炭素数１〜６のアルキル；R5aおよび
R6aは各々、独立して水素、ヒドロキシ、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２〜７のア
ルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素数１〜
６のアルキルメルカプト、アミノ、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルあるいは一緒になつてメチ
レンジオキシ；R7は水素または炭素数１〜６の
アルキル；ｎは０〜４の整数を意味する。］ で示される。R4aがアルキルであるとき、R4aは
還元の前に導入される。R5aおよび／またはR6a
で表されるアミノ置換基における反応を防ぐため
に保護基が用いられる。該保護基としては、１，
２−［ビス−ジメチル塩化シリル］エタンのごと
き第一級アミノ置換基の反応を完全に防ぐことの
できるものであればいずれの保護基であつてもよ
い。 本発明の抗うつ剤化合物を合成するための他の
間接的経路としては、シクロアルカノンまたはシ
クロアルケノンを適宜に置換されたフエニル酢
酸、塩、エステル、アルデヒドまたはアルコール
のアニオンと反応させる方法が挙げられる。 ［式中、Ｂはカルボキシ基、その塩またはエス
テル、または−CHO，CH2OH官能基を意味す
る］ 該カルボン酸群は、酸ハロゲン化物、活性エス
テルまたは無水物に変換し、所望のアミンと直接
に反応させ、得られたアミドを還元して本発明の
最終生成物を得ることができる。また、該カルボ
ン酸群を水素化アルミニウムジイソブチルまたは
水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、対
応するアルデヒドを得ることもできる。エステル
は、水素化アルミニウムジイソブチルを用いてア
ルデヒドに、あるいは水素化アルミニウムリチウ
ムを用いてアルコールに容易に変換される。アル
デヒドは、ヒドロキシアミンと縮合してオキシ
ム、−CH＝NOHを；アンモニアまたは第一級ア
ミンと縮合してイミン、−CH＝NRを、また、第
一級または第二級アミンと縮合して
換フエネチルアミン誘導体を提供するものであ
る。本発明の化合物は、つぎの構造式： ［式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する） で示される基；R1は水素または炭素数１〜６の
アルキル；R2は炭素数１〜６のアルキル；R4は
水素、炭素数１〜６のアルキル、ホルミルまたは
炭素数２〜７のアルカノイル；R5およびR6は、
各々独立して水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２
〜７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭
素数１〜６のアルキルメルカプト、アミノ、炭素
数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素
数１〜６であるジアルキルアミノ、炭素数２〜７
のアルカンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルあるいは、R5およびR6が一緒になつてメ
チレンジオキシ；R7は水素または炭素数１〜６
のアルキル；ｎは０〜４の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 より好ましい該化合物は、式： ［式中、Ａは前記に同じ；R1は水素または炭
素数１〜３のアルキル；R2は炭素数１〜３アル
キル；R5は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜３の
アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルま
たは炭素数１〜３のアルキル；R6は炭素数１〜
３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、塩
素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数２〜
３のアルカノイルオキシ；R7は水素または炭素
数１〜３のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 最も好ましい該化合物は、R5およびR6がメタ
位またはパラ位にあり、かつ、ｎが２のものであ
る。 R4がホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノ
イルである本発明の化合物は、本明細書で用いら
れ開示される試験方法における、対応する遊離ヒ
ドロキシ誘導体ほど効力は強くない。しかしなが
ら、長期治療において、該アシルオキシ誘導体
は、in vivoで胃の酸加水分解により、あるいは
酵素活性的に、該アシル基が除去されるようなプ
ロドラツグとして作用する。 本発明の塩基性化合物の医薬上許容される酸付
加塩は、該遊離塩基を等量の非毒性塩を形成する
いかなる酸と反応させることによつても都合よく
形成される。実例として挙げられる酸は、有機ま
たは無機のいずれでもよく、塩酸、臭化水素酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、硫酸、リン
酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シユウ酸および類
似の酸が包含される。医薬上許容される塩の遊離
塩基は、本発明抗うつ剤の経口または非経口投与
に用いうるが非経口投与には、水溶性塩を使用す
るのが好ましい。ハロゲン置換基を表わすR5ま
たはR6には塩素、臭素、ヨウ素またはフルオロ
置換基が包含される。 本発明の化合物は、シクロアルカノンまたはシ
クロアルケノンを、適当な置換（オルトまたはパ
ラ）フエニルアセトニトリルのアニオンとソーベ
トレら（Sauvetre et al.，Tetrahedron.
Vol342135（1978））の方法に従つて反応させ、つ
いで該ニトリルを還元（接触水素添加、ボラン還
元剤、LiAlH4など）して第一級アミンとし、該
アミンをアルキル化することにより製造される。
脂環式不飽和の存在下では、水素化アルミニウム
リチウムが好ましい還元剤である。ついで起こる
α−脂環式ヒドロキシ基およびフエノール性ヒド
ロキシ基のアシル化は、フツ化ホルミルのような
ホルミル試薬もしくはアルカン酸ハロゲン化物ま
たは無水物を用いて都合よく行なうことができ
る。対称Ｎ−メチル化は、テイルフオードら
（Tilford et al.，J.A.C.S.Vol762431（1954））に
よつて提案されたような大過剰量の水を用いたエ
ツシエバイラー−クラークの変法によつて行なつ
てもよい。別法として、シアノボロ水素化ナトリ
ウムおよびホルムアルデヒドを用いたボルヒら
（Borch and Hassid.J.Org.Chem.，Vol371653
（1972））の方法を用いてもよい。非対称Ｎ−アル
キル化またはモノアルキル化は、アール．エイ．
ダブリユウ．ジヨンストンら（R.A.W.Johnstone
et al.，J.Chem.Soc.，(c)2223（1969））によつて
示された該Ｎ−トリフルオロ酢酸塩の段階的アル
キル化によつて行なつてもよい。R4がアルキル
である場合、R4は公知のＯ−アルキル化によつ
て該ニトリルが還元される前に導入される。 本発明の抗うつ剤の製法中に生成される中間体
ニトリルはつぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有すること
がありうることを意味し；R4aは水素または炭素
数１〜６のアルキル；R5cおよびR6cは、各々、
独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイル
オキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、ア
ミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからな
る群より選ばれるオルトまたはパラ置換基；R7
は水素または炭素数１〜６のアルキル；およびｎ
は０〜４の整数を意味する］ で示される。 前記ニトリルの還元によつて製造される中間体
である第一級アミンは、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有すること
がありうることを意味し；R4aは水素または炭素
数１〜６のアルキル；R5cおよびR6cは、各々、
独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイル
オキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、ア
ミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからな
る群より選ばれたオルトまたはパラ置換基；R7
は水素または炭素数１〜６のアルキル；およびｎ
は０〜４の整数を意味する］ で示される。 対称Ｎ，Ｎ−ジメチル化は、該第一級アミンを
大過剰量の水中でホルムアルデヒド、ギ酸と反応
させることによつて容易に行なうことができる。
中間体、３−アザ−１−オキサスピロ［５，５］
ウンデカンは本発明で用いるさらにもう１つの中
間体であり、反応中に生成され、単離が可能であ
る。 該中間体は、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有すること
がありうることを意味し；R1aはメチル；R5cお
よびR6cは、各々、独立して、水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のア
ルキルメルカプト、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルよりなる群から選ばれたオルトまたはパラ
置換基；R7は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｎは０〜４の整数を意味する］ で示される。 かかるオキサスピロ［５，５］ウンデカン中間
体は、対応する本発明の開環第三級アミノ最終化
合物に類似する活性を有する。例えば、実施例３
で生成されるオキサジンの特性を対応する実施例
３のジメチルアミノ最終化合物と後に比較する。
該最終化合物は、ギ酸水溶液の存在下長時間の還
流によつて対応するオキサジンより製造される。 本発明化合物のその他の好ましい製法として
は、シクロアルカノンまたはシクロアルケノンを
適宜に置換されたフエニルアセトアミドのアニオ
ンとソーベトレら（Sauvetre et al.，ibid.，）の
方法に従つて反応させ、その後、前記のような脂
環式不飽和の場合を除いて、水素化アルミニウム
リチウムまたはボラン還元剤を用いて該アミドを
還元し、対応するアミンとする方法が挙げられ
る。該方法は、アセトニトリル中間体を通つて反
応が進行するときに、いくつかの問題を生ずるメ
タ置換またはハロゲン置換フエニルアセトアミド
反応体の取り扱いが極めて容易であることから好
ましい。所望の最終生成物に至る該経路では、開
始反応体中の定義されたR1およびR2を変えるこ
とも容易である。 R5および／またはR6で表わされるシアン置換
基はすべての還元工程が完了した後に、シアン化
第一銅を用いてR5−R6ハロゲン置換基を置き換
えることによつて導入される。R5および／また
はR6で表わされるアミノ置換基は、反応中を通
じて、望ましくない反応からアミノ窒素原子を完
全に保護する１，１，４，４−テトラメチル−
１，４−ジクロロシリルエチレンのような保護基
で保護される。一連の反応が完了した後、該アミ
ノ基を脱保護し、常法によつてアルキル化もしく
はアシル化して各々１〜６の炭素原子を有するモ
ノまたはジアルキルアミンもしくはアルカンアミ
ド基を得る。R5および／またはR6で示されるニ
トロ置換基は、芳香族アミンをジアゾ化し、次い
で銅の存在下、アルカリ金属亜硝酸塩と処理する
か、あるいはテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム
塩を形成させて、アルカリ金属亜硝酸塩と反応さ
せることによつて芳香族置換基として導入され
る。 シアノ置換基も類似の方法で、シアン化第一銅
を用いてジアゾニウム塩を経由して導入される。 該中間体アミドは、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する、R1は水素または炭素数１〜６の
アルキル；R2は炭素数１〜６のアルキル；R4aは
水素または炭素数１〜６のアルキル；R5aおよび
R6aは各々、独立して水素、ヒドロキシ、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２〜７のア
ルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、炭素数１〜
６のアルキルメルカプト、アミノ、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルあるいは一緒になつてメチ
レンジオキシ；R7は水素または炭素数１〜６の
アルキル；ｎは０〜４の整数を意味する。］ で示される。R4aがアルキルであるとき、R4aは
還元の前に導入される。R5aおよび／またはR6a
で表されるアミノ置換基における反応を防ぐため
に保護基が用いられる。該保護基としては、１，
２−［ビス−ジメチル塩化シリル］エタンのごと
き第一級アミノ置換基の反応を完全に防ぐことの
できるものであればいずれの保護基であつてもよ
い。 本発明の抗うつ剤化合物を合成するための他の
間接的経路としては、シクロアルカノンまたはシ
クロアルケノンを適宜に置換されたフエニル酢
酸、塩、エステル、アルデヒドまたはアルコール
のアニオンと反応させる方法が挙げられる。 ［式中、Ｂはカルボキシ基、その塩またはエス
テル、または−CHO，CH2OH官能基を意味す
る］ 該カルボン酸群は、酸ハロゲン化物、活性エス
テルまたは無水物に変換し、所望のアミンと直接
に反応させ、得られたアミドを還元して本発明の
最終生成物を得ることができる。また、該カルボ
ン酸群を水素化アルミニウムジイソブチルまたは
水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、対
応するアルデヒドを得ることもできる。エステル
は、水素化アルミニウムジイソブチルを用いてア
ルデヒドに、あるいは水素化アルミニウムリチウ
ムを用いてアルコールに容易に変換される。アル
デヒドは、ヒドロキシアミンと縮合してオキシ
ム、−CH＝NOHを；アンモニアまたは第一級ア
ミンと縮合してイミン、−CH＝NRを、また、第
一級または第二級アミンと縮合して
【式】を提供することができる。アル
コール−CH2OHは、有機スルホン酸塩（メシル
エステル）またはハロゲン化物を製造し、ついで
無機亜硝酸塩で置換することによりニトロ誘導体
に変換することができる。かかる中間体を還元し
て本発明の第一級アミン中間体、あるいは第二級
または第三級アミン最終生成物を得る。該アルコ
ールは、メシレートまたはトシレートに変換さ
れ、KCNと反応してニトリルを生じ、アミドに
変換されて臭素または塩素およびアルカリ金属水
酸化物によつてホフマン転位を受ける。 所望の生成物への他の経路としては、アンモニ
アまたはHNR1R2を式： ［式中、Ｚはハロゲンまたは有機スルホニルオ
キシ（メシル、トシル等）基のような離脱基を意
味する］で示される化合物と公知の条件下で反応
させるものが挙げられる。所望により、該アミノ
反応体をトリフルオロアセチルのような比較的不
安定なアシル基で最初にブロツクし、ついで、
KOHおよびジメチルスルホキシドのような極性
の強い溶媒を用いてアルキル化反応体との反応を
行なつて第三級アミドを得、これからアシル基を
容易に除去して、R2の挿入による非対称Ｎ−ア
ルキル化が行なわれる化合物を得ることができ
る。Ｎ−アルキル化よりむしろ、アシル化する
か、あるいは第二級アミンをアルデヒドと反応さ
せ、ついで該アミドまたはシツフ塩基を還元する
のがよい。同様に、該アミンをアルキルクロロホ
ルメートと反応させ、還元してＮ−メチル化アミ
ンを得る。水素化アルミニウムリチウムがかかる
工程では好ましい還元剤である。 アルデヒド： をアンモニア、第一級アミンまたは第二級アミン
で還元的にアミノ化（ロイカルト反応）すること
によつても所望の最終生成物が得られる。 前記の方法による本発明の最終化合物の合成経
路において、−OR4、R5またはR6によつて表わさ
れるヒドロキシ基はいずれも遊離形態であつても
よく、また脱離しうる保護基によつて保護された
ヒドロキシの形態であつてもよい。これは、もち
ろん該ヒドロキシ基が、反応に関与すると考えら
れる場合を除く。ヒドロキシ基が保護されていな
いと好ましくない反応を受ける場合は、保護形態
が推奨される。ヒドロキシの保護基の例として
は、ジエイ．エフ．ダブリユウ．マツコミエ（J.
F.W.McOmie）著、「Protective Groups in
Organic Chemistry」、第３章および第４章、95
〜182頁（Plenum Press発行、1973年）、および
テイ・ダブリユー・グリーン（T.W.Greene）
著、「Protective Groups in Organic
Chemistry」第２章および第３章、10〜113頁
（John Wiley and Sons発行、1981年）に記載の
ものが挙げられる。該保護基は、合成の適当な後
期に除去することができる。同様に、最終化合物
の合成経路において、好ましい場合には、アミノ
またはアルキルアミノ基は、いずれも保護形態で
あつてよい。アミノ基の保護基は、マツコミエの
文献の第２章（43〜94頁）およびグリーンの文献
の第７章（218〜286頁）に記載されている。 最終化合物は、脂環式環の飽和および不飽和状
態により各々、１つまたは２つの不整中心を有す
る。各立体異性体形は、標準的方法によつて得ら
れ、あるいは分離することができる。例えば、ア
ミンまたはカルボン酸の場合における混合物の分
割は、適当な光学活性化合物と中和させて塩を形
成させ、分離することによつて行なうことができ
る。実施例32で実施例３の生成分、化合物Ａの典
型的な分割を説明する。 本発明の最終化合物の抗うつ活性は、(1)レイズ
マンら（Raisman et al.，Eur.J.Pharmacol.
Vol61，373〜380（1980））の方法と類似の方法に
よつて試験すると、脳組織における3H−イミプ
ラミン結合を阻害する。(2)ウツドら（Wood et
al.，J.Neurochem.Vol37，795〜797，（1981））
の試験方法によれば、ノルエピネフリン（3H−
NE）およびセロトニン（14C−５−HT）のシナ
プス間の取り込みを阻害し、アスキユー
（Askew，Life Sci.Vol，725〜730（1963））の方
法に従つて試験すると、レセルピン誘発性低体温
症に拮抗することによつて立証される。 かかる試験結果は、本発明の最終化合物の抗う
つ活性が最も広範に容認されている抗うつ活性理
論に一致し、かつ、既知の三環性抗うつ薬と活性
に関係を有することを肯定している。少なくとも
２例、すなわち、実施例３のジメチルアミノ生成
物、および実施例10における４−クロロ生成物で
は、ムスカリン様受容体リガンド（配位子）、3H
−キヌクリニジルベンジレート（QNB）の結合
阻害によつて、モルモツト回腸のカルバコール刺
激性収縮の阻害においてもたらされる抗コリン作
働性特性として観察される典型的な抗うつ薬の望
ましくない特性は見当らない。また、H1−ヒス
タミン受容体リガンド、3H−ピリラミンの抑制に
よつて、かつ、モルモツト回腸のヒスタミン刺激
性収縮の抑制においてもたらされる抗ヒスタミン
様特性として観察される典型的抗うつ薬の特性も
見当らない。 本発明の最終化合物の代表的な活性の例示とし
て、実施例３のジメチルアミノ体（化合物Ａ）、
そのオキサジン体（化合物Ｂ）、実施例10の４−
クロロ体（化合物Ｃ）、実施例14の４−ブロモ体
（化合物Ｄ）、実施例16の３−クロロ体（化合物
Ｅ）、実施例15の３−ブロモ体（化合物Ｆ）およ
び実施例18の３，４−ジクロロ体（化合物Ｇ）の
試験データを以下に示す。 3H−イミプラミン結合の抑制：化合物Ａ（HCl
塩）は、3H−イミプラミンに対する阻害定数
（Ki）90nMを示し、イミプラミン受容体部位に
おいてかなり強力なリガンドを形成する。化合物
Ｂは、350nMのKiを有し、幾分、効力は弱くな
る。化合物Ｃは、3H−イミプラミンに対する
Ki100nMを示し、化合物Ａと実質的に効力が等
しい。イミプラミン（Ki＝1.7nM）ほどの効力は
ないが、これらの値は、デスメチルイミプラミン
（DMI）（Ki＝130nM）およびその他の三環性抗
うつ薬の値域内に入る。典型的な抗うつ薬（非三
環性）を試験すると、本検定によれば5000nM以
上のKi値を示す。化合物Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、
各々、62，130，52および37の阻害定数を示す。
化合物Ａ〜Ｇは、本発明の他の化合物をも代表す
るもので、本試験において、以上のごとく公知の
三環性抗うつ薬に匹敵する。 シナプスのNEおよび５−HT取り込みの抑
制：NEおよび５−HTシナプス間取り込みの抑
制の結果を、取り込み率が50％に減少する阻害濃
度（IC50）として表現し、つぎの第１表に示す。
ここでは、結果をイミプラミン、DMIおよびア
ミトリプチリンの値と比較する。
エステル）またはハロゲン化物を製造し、ついで
無機亜硝酸塩で置換することによりニトロ誘導体
に変換することができる。かかる中間体を還元し
て本発明の第一級アミン中間体、あるいは第二級
または第三級アミン最終生成物を得る。該アルコ
ールは、メシレートまたはトシレートに変換さ
れ、KCNと反応してニトリルを生じ、アミドに
変換されて臭素または塩素およびアルカリ金属水
酸化物によつてホフマン転位を受ける。 所望の生成物への他の経路としては、アンモニ
アまたはHNR1R2を式： ［式中、Ｚはハロゲンまたは有機スルホニルオ
キシ（メシル、トシル等）基のような離脱基を意
味する］で示される化合物と公知の条件下で反応
させるものが挙げられる。所望により、該アミノ
反応体をトリフルオロアセチルのような比較的不
安定なアシル基で最初にブロツクし、ついで、
KOHおよびジメチルスルホキシドのような極性
の強い溶媒を用いてアルキル化反応体との反応を
行なつて第三級アミドを得、これからアシル基を
容易に除去して、R2の挿入による非対称Ｎ−ア
ルキル化が行なわれる化合物を得ることができ
る。Ｎ−アルキル化よりむしろ、アシル化する
か、あるいは第二級アミンをアルデヒドと反応さ
せ、ついで該アミドまたはシツフ塩基を還元する
のがよい。同様に、該アミンをアルキルクロロホ
ルメートと反応させ、還元してＮ−メチル化アミ
ンを得る。水素化アルミニウムリチウムがかかる
工程では好ましい還元剤である。 アルデヒド： をアンモニア、第一級アミンまたは第二級アミン
で還元的にアミノ化（ロイカルト反応）すること
によつても所望の最終生成物が得られる。 前記の方法による本発明の最終化合物の合成経
路において、−OR4、R5またはR6によつて表わさ
れるヒドロキシ基はいずれも遊離形態であつても
よく、また脱離しうる保護基によつて保護された
ヒドロキシの形態であつてもよい。これは、もち
ろん該ヒドロキシ基が、反応に関与すると考えら
れる場合を除く。ヒドロキシ基が保護されていな
いと好ましくない反応を受ける場合は、保護形態
が推奨される。ヒドロキシの保護基の例として
は、ジエイ．エフ．ダブリユウ．マツコミエ（J.
F.W.McOmie）著、「Protective Groups in
Organic Chemistry」、第３章および第４章、95
〜182頁（Plenum Press発行、1973年）、および
テイ・ダブリユー・グリーン（T.W.Greene）
著、「Protective Groups in Organic
Chemistry」第２章および第３章、10〜113頁
（John Wiley and Sons発行、1981年）に記載の
ものが挙げられる。該保護基は、合成の適当な後
期に除去することができる。同様に、最終化合物
の合成経路において、好ましい場合には、アミノ
またはアルキルアミノ基は、いずれも保護形態で
あつてよい。アミノ基の保護基は、マツコミエの
文献の第２章（43〜94頁）およびグリーンの文献
の第７章（218〜286頁）に記載されている。 最終化合物は、脂環式環の飽和および不飽和状
態により各々、１つまたは２つの不整中心を有す
る。各立体異性体形は、標準的方法によつて得ら
れ、あるいは分離することができる。例えば、ア
ミンまたはカルボン酸の場合における混合物の分
割は、適当な光学活性化合物と中和させて塩を形
成させ、分離することによつて行なうことができ
る。実施例32で実施例３の生成分、化合物Ａの典
型的な分割を説明する。 本発明の最終化合物の抗うつ活性は、(1)レイズ
マンら（Raisman et al.，Eur.J.Pharmacol.
Vol61，373〜380（1980））の方法と類似の方法に
よつて試験すると、脳組織における3H−イミプ
ラミン結合を阻害する。(2)ウツドら（Wood et
al.，J.Neurochem.Vol37，795〜797，（1981））
の試験方法によれば、ノルエピネフリン（3H−
NE）およびセロトニン（14C−５−HT）のシナ
プス間の取り込みを阻害し、アスキユー
（Askew，Life Sci.Vol，725〜730（1963））の方
法に従つて試験すると、レセルピン誘発性低体温
症に拮抗することによつて立証される。 かかる試験結果は、本発明の最終化合物の抗う
つ活性が最も広範に容認されている抗うつ活性理
論に一致し、かつ、既知の三環性抗うつ薬と活性
に関係を有することを肯定している。少なくとも
２例、すなわち、実施例３のジメチルアミノ生成
物、および実施例10における４−クロロ生成物で
は、ムスカリン様受容体リガンド（配位子）、3H
−キヌクリニジルベンジレート（QNB）の結合
阻害によつて、モルモツト回腸のカルバコール刺
激性収縮の阻害においてもたらされる抗コリン作
働性特性として観察される典型的な抗うつ薬の望
ましくない特性は見当らない。また、H1−ヒス
タミン受容体リガンド、3H−ピリラミンの抑制に
よつて、かつ、モルモツト回腸のヒスタミン刺激
性収縮の抑制においてもたらされる抗ヒスタミン
様特性として観察される典型的抗うつ薬の特性も
見当らない。 本発明の最終化合物の代表的な活性の例示とし
て、実施例３のジメチルアミノ体（化合物Ａ）、
そのオキサジン体（化合物Ｂ）、実施例10の４−
クロロ体（化合物Ｃ）、実施例14の４−ブロモ体
（化合物Ｄ）、実施例16の３−クロロ体（化合物
Ｅ）、実施例15の３−ブロモ体（化合物Ｆ）およ
び実施例18の３，４−ジクロロ体（化合物Ｇ）の
試験データを以下に示す。 3H−イミプラミン結合の抑制：化合物Ａ（HCl
塩）は、3H−イミプラミンに対する阻害定数
（Ki）90nMを示し、イミプラミン受容体部位に
おいてかなり強力なリガンドを形成する。化合物
Ｂは、350nMのKiを有し、幾分、効力は弱くな
る。化合物Ｃは、3H−イミプラミンに対する
Ki100nMを示し、化合物Ａと実質的に効力が等
しい。イミプラミン（Ki＝1.7nM）ほどの効力は
ないが、これらの値は、デスメチルイミプラミン
（DMI）（Ki＝130nM）およびその他の三環性抗
うつ薬の値域内に入る。典型的な抗うつ薬（非三
環性）を試験すると、本検定によれば5000nM以
上のKi値を示す。化合物Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、
各々、62，130，52および37の阻害定数を示す。
化合物Ａ〜Ｇは、本発明の他の化合物をも代表す
るもので、本試験において、以上のごとく公知の
三環性抗うつ薬に匹敵する。 シナプスのNEおよび５−HT取り込みの抑
制：NEおよび５−HTシナプス間取り込みの抑
制の結果を、取り込み率が50％に減少する阻害濃
度（IC50）として表現し、つぎの第１表に示す。
ここでは、結果をイミプラミン、DMIおよびア
ミトリプチリンの値と比較する。
【表】
これらの結果は、化合物ＡおよびＣ〜ＧがNE
および５−HT取り込み抑制においてイミプラミ
ンとほぼ等しい効力があることを示す。やはり、
化合物Ｂは、幾分か効力が弱かつた。 3H−QNB結合の抑制：QNB受容体結合検定
において、化合物ＡおよびＣ〜Ｇは10-5モル以上
のIC50を示し、そのため、本質的にはこれらは不
活性である。イミプラミンおよびDMIは各々、
37nMおよび50nMのKi値を示す。これらの結果
は、三環性抗うつ薬とは異なり、化合物Ａおよび
Ｃ〜Ｇが、ムスカリン様抗コリン作働性作用を全
く有さないことを示している。 モルモツト回腸のカルバコール刺激性収縮の抑
制：イミプラミンは、11μMにて、モルモツト回
腸のカルバコール刺激性収縮に対するKi約
100nMを示すが、化合物Ａは、1μMでは不活性
であつた。この結果は、化合物Ａがムスカリン様
抗コリン作働性作用を欠くことを示唆する。 3H−ピリラミン結合の抑制：DMIは3H−ピリ
ラミン結合に対するKi124nMを示すが、化合物
Ａは不活性であつた。化合物Ｄ〜Ｇは10-5モル以
上のIC50を示した。これらの結果は、三環性抗う
つ薬とは異なり、化合物ＡおよびＤ〜Ｇが抗ヒス
タミン特性を全く有さないことを示唆する。 モルモツト回腸のヒスタミン刺激性収縮の抑
制：イミプラミンは1μMにて、モルモツト回腸
のヒスタミン刺激性収縮をKi約8nMで抑制する。
反対に、化合物Ａは、本試験において濃度1μM
では何ら効果を示さなかつた。この結果は、化合
物Ａが全く抗ヒスタミン作用を有さないという知
見を示唆する。 レセルピン誘発性低温症の拮抗作用：デスメチ
ルイミプラミン（DMI）と関連し、マウス（１
グループあたり８匹）のレセルピン誘発性低温症
の拮抗作用において確立した化合物Ａ〜Ｇの最小
有効投与量（M.E.D）は、つぎのとおりである： 化合物 用量，mg／Kg，i.p. DMI 0.4 Ａ 10.0（p.o.） Ｂ 30.0 Ｃ 10.0 Ｄ 3.0 Ｅ 1.0 Ｆ 1.0 Ｇ 3.0 マウスは全て、テスト化合物投与18時間前にレ
セルピン５mg／Kg（皮下）を投与 DMIおよび化合物Ａ〜Ｇは、レセルピン誘発
性低温症の逆転するにあたつてほぼ等しい効力を
示す。本試験では化合物Ｂは、化合物Ａより効力
が弱く、化合物Ｃは、化合物Ａとほぼ効力が等し
く、化合物ＤおよびＧは化合物Ａの約３倍の効力
を有し、また、化合物ＥおよびＦは化合物Ａの約
10倍の効力を示す。 したがつて、本発明の最終化合物は、うつ病の
治療に有用で、この目的のためには該化合物をう
つ症状を緩和するのに充分な量で経口または非経
口的に投与するのがよい。用いられるべき抗うつ
薬の実際量は、うつ状態の激しさおよび性質、治
療中の動物、および要求される軽減レベルによつ
て種々に変更しうる。人では約２〜約50mgの経口
投与量で必要に応じて投与されるのが薬量学上好
ましい。約１〜25mgの筋肉投与が、経口投与とし
て規定した用量に匹敵する。その他の抗うつ薬に
関しては、治療は低用量で開始し、所望の症状軽
減が得られるまで増加するべきである。 本発明の抗うつ化合物を含有する医薬組成物
も、本発明の範囲に含まれる。該活性成分は錠
剤、カプセル剤、および種々の着色剤、香味剤、
安定化剤および香味被覆剤を含むエリキシル剤お
よび懸濁剤のような液体製剤を包含する有用な経
口投与量形態に処方することができる。経口投与
量形態を処方するには、該活性成分も澱粉、炭酸
カルシウム、ラクトース、シヨ糖およびリン酸二
カルシウムのような公知の製錠材料と混合して、
製錠およびカプセル化工程を助けることができ
る。所望により添加剤としてステアリン酸マグネ
シウムを添加し、潤滑作用を与える。 該活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または
両者の混合物のような医薬上許容される液体担体
中に溶解または懸濁させることができる。特に液
体担体は、非経口的注入に適する。該活性成分が
十分に溶解性のある場合、生理食塩水を担体とし
て溶解することができる。該活性成分が食塩水に
不溶性である場合は、該活性成分は適宜の有機溶
媒、例えば水性プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコール溶液中に溶解しうることが多
い。グリコールを重量で10〜75％含有するプロピ
レングリコール水溶液が一般的に好ましい。その
他の例では、微細に分割された活性成分を水性澱
粉、またはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス溶液中に、あるいは適当な油、例えば落花生油
に分散させることによつて、その他の組成物を得
ることができる。滅菌溶液または滅菌懸濁液であ
る液体医薬組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下
注入によつて利用することができる。 好ましくは、医薬組成物は、単位投与量形態、
例えば錠剤またはカプセル剤である。かかる形態
では、組成物は適当な量の活性成分を含む単位投
与量に細分される、すなわち、該単位投与量形態
は包装された組成物、例えば、包装粉末、バイア
ルまたはアンプルであつてよい。該単位投与量形
態はそれ自体、カプセル、カシエーまたは錠剤で
あつてよいし、あるいは、これらを適当な数含む
包装形態であつてもよい。組成物の単位投与量あ
たりの活性成分量は、個々の必要性および活性成
分に応じて２mgもしくはそれ以下から50mgもしく
はそれ以上まで変更または調整される。 つぎに実施例により本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 １ １−［シアノ（ｐ−メトキシフエニル）メチル］
シクロヘキサノール ｐ−メトキシフエニルアセトニトリル50ｇ
（0.3モル）を乾燥テトラヒドロフラン250mlに加
え、該溶液を窒素気流下で−70℃まで冷却する。
攪拌下、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム210ml
（0.3モル）を滴下する。温度を−50℃以下に保持
すると黄色沈澱が現われる。添加完了後、該反応
混合液を−50℃以下に30分間保持し、シクロヘキ
サノン35ml（0.3モル）を加える。−50℃以下にさ
らに45分間保持した後、温度を０℃まで昇温さ
せ、塩化アンモニウム飽和溶液を加える。各層を
分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合
した有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させる。生成物25.2ｇが晶出す
る。融点125〜127℃ 質量分析値：分子量245［（Ｍ＋１）、C.I.M.S.］ NMR分析値：δ7.32，6.95［4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）：3.8（3H，ｓ，Ｏ−CH3）；3.76
（1H，ｓ，CH−CN）；1.56（10H，ｍ，脂肪
族シクロヘキシル）ppm. 実施例 ２ １−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）エチル］シクロヘキサノール １−［シアノ（ｐ−メトキシフエニル）メチル］
シクロヘキサノール12ｇ（0.05モル）をアンモニ
ア−エタノール250ml（20％ｖ／ｖ）の混合液に
暖めながら溶解し、Parr装置中でアルミナ担持
５％ロジウム2.8ｇで水素添加する。触媒を濾去
し、エタノールで充分に洗浄し、合した濾液を蒸
発させ、真空下で乾燥して油状物12ｇを得る。 質量分析値：分子量249（Ｍ＋１），C.I.M.S.薄
層クロマトグラフイー：単一スポツト、ニン
ヒドリン陽性［クロロホルム−メタノール−
酢酸（80：10：10v／ｖ）］ 実施例 ３ ５−（４−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザ−１−オキサスピロ（5.5）ウンデカン
および１−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−
メトキシフエニル）エチル］シクロヘキサノー
ル １−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）エチル］シクロヘキサノール12ｇ（0.048モ
ル）をホルムアルデヒド11ml、ギ酸14.5ml（88
％）および水125mlの混合液と処理し、100℃にて
５時間加熱する。該反応混合液を冷却し、酢酸エ
チルで抽出する。該抽出液を廃棄する。水性残渣
を氷浴し、固体水酸化カリウムを添加して塩基性
とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで
３回抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水
炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させて油状残渣８ｇ
を得る。生成物の該混合物をマリンクロツト・シ
リカーc.c.７（Mallinckrodt silicar c.c.７）シリ
カゲル１Kg上でクロマトグラフイーに付し、該ク
ロマトグラフイーの展開を、エタノール：2Nア
ンモニア：酢酸エチル：シクロヘキサン＝45：
８：100：100（ｖ／ｖ）で構成されている系を用
いた薄層クロマトグラフイーによりモニターす
る。所望の生成物を含むフラクシヨンを合し、４
−Ｎ−イソプロパノール性HClを用いて塩酸塩を
生成する。該遊離塩基の収量は各々1.4ｇ（スピ
ロ化合物）および4.6ｇ（ジメチルアミン）であ
つた。 化合物 Ｂ ５−（４−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザ−１−オキサスピロ（5.5）ウンデカン 融点：242〜244℃ 質量分析値：分子量275（Ｍ＋１），C.I.M.S. NMR分析値：δ7.22，6.96（4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）；4.78（2H，ｑ，Ｏ−CH2−
NCH3）；3.8（4H，Ｏ−CH3，CH−CH2−
NCH3）；3.3（2H，ｍ，CH−CH2−
NCH3）；2.8（3H，NCH3） 0.9〜1.8（10H，ブロードｍ，脂肪族シクロヘキ
シル）ppm. 化合物 Ａ １−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘキサノール 塩酸塩：融点215〜217℃ 質量分析値：分子量279（Ｍ＋１），C.I.M.S.（遊
離塩基） NMR分析値：δ7.32，6.98（4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）；3.78（3H，Ｏ−CH3）；3.64（2H，
ｍ，CH2N（CH3）2）；3.06（1H，ｍ，CH−
CH2（NCH3）2）；2.74（6H，Ｎ（CH3）2）；1.38
（10H，ブロードｍ，脂肪族シクロヘキシル）
ppm. 実施例 ４ １−［（α−アミノメチル）ベンジル］シクロヘ
キサノール フエニルアセトニトリル10ｇ（0.08モル）を乾
燥THF100mlに加え、該溶液を窒素下で−70℃ま
で冷却する。温度を−40℃以下に保持しながらヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム64ml（0.1モル）を
滴下すると、黄色沈澱が現われる。添加後、該反
応混合液を−70℃付近に30分間保持し、シクロヘ
キサノン10ｇ（0.1モル）を加える。さらに45分
間、−70℃に保持した後、温度を０℃まで昇温さ
せ、塩化アンモニウム飽和溶液を加える。各層を
分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合
した有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させる。該生成物、１−［α−
シアノベンジル］シクロヘキサノール4.93ｇが晶
出する。融点100〜102℃。 質量分析値：分子量215（Ｍ ） NMR分析値：δ7.4（5H，ｓ，芳香性）；3.8
（1H，ｓ，CH−CN）；1.6（10H，ｍ，脂肪
族シクロヘキシル）ppm. メタノールおよびアンモニアの混合液60ml
（９：1v／ｖ）中、１−（α−シアノベンジル）
シクロヘキサノール3.43ｇ（0.02モル）の溶液を
Parr装置中でアルミナ担持５％ロジウム２ｇで
水素添加する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸発す
る。該塩酸塩（融点220〜222℃）1.2ｇがジエチ
ルエーテル−アセトンより晶出する。 元素分析値：C14H21NO・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.29；Ｈ，8.67；Ｎ，5.47 実測値（％）：Ｃ，65.74；Ｈ，8.51；Ｎ，5.56 NMR分析値（DMSO）；δ7.73（5H，ｓ，芳香
性）；3.46（2H，ｍ，CH2−NH2）、3.0（1H，
ｍ，CH−CH2NH2）；0.9〜1.7（10H，ｍ，
脂肪族シクロヘキシル）ppm. 質量分析値（化学的イオン化による）：220（Ｍ
＋Ｈ）（分子量219）（遊離塩基） 実施例 ５ １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノール １−［α−（アミノメチル）ベンジル］シクロヘ
キサノール1.38ｇ（0.006モル）をホルムアルデ
ヒド２ml、ギ酸2.6mlおよび水2.5mlの混合液に溶
解し、95℃にて18時間還流する。該反応混合液を
冷却し、固体KOHで塩基性とし、塩化メチレン
で抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。塩酸塩（融点
225〜227℃）を3Nイソプロパノール性HClを用
いて生成する。収率589mg 元素分析値：C16H25NO・HClとして 計算値（％）：Ｃ，67.36；Ｈ，9.12；Ｎ，4.88 実測値（％）：Ｃ，67.7；Ｈ，9.23；Ｎ，4.93 質量分析値：分子量247（Ｍ，遊離塩基） NMR分析値（DMSO）：δ7.4（5H，ｓ，芳香族
性）；3.68（2H，ｍ，CH2−Ｎ（CH3）2）；3.18
（1H，ｍ，CH−CH2N−（CH3）2）；2.68
（6H，Ｎ（CH3）2）；0.9〜1.7（10H，ｍ，脂肪
族シクロヘキシル）ppm. 実施例 ６ １−｛α−［（メチルアミノ）メチル］ベンジル｝
シクロヘキサノール １−［α−（アミノメチル）ベンジル］シクロヘ
キサノール1.59ｇ（0.007モル）をジエチルエー
テル10mlに溶解し、５℃まで冷却する。無水トリ
フルオロ酢酸２ｇを加え、該混合液を０℃にて30
分間攪拌する。該混合液を炭酸水素ナトリウム飽
和溶液を用いて中性とし、各層を分離する。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。結晶トリフルオロアセトアミド
975mgを得る。融点78〜80℃。 該トリフルオロアセトアミド975mgを乾燥アセ
トン20mlに溶解し、ヨウ化メチル２ｇで処理す
る。該溶液を還流温度まで昇温させ、乾燥粉末水
酸化カリウム１ｇ、ついで過剰のヨウ化メチルを
加える。該混合液を５分間還流し、その後冷却さ
せ、該アセトンを蒸発させる。水20mlを加え、該
混合液を15分間還流する。冷却し、酢酸エチルで
抽出する。該抽出層を水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて結晶生成
物を得る。融点92〜94℃。該生成物を3Nイソプ
ロパノール性HClを用いて塩酸塩に変換する。収
量235mg。融点208〜210℃。 NMR分析値（CHCl3）：δ7.3（7H，芳香性、
HClおよびNH・CH3）；3.9（1H，ｍ，CH−
CH2NH2）；3.25（2H，ｍ，CH2−NH2）；
2.6（3H，ｓ，NH−CH3）；0.8〜1.9（10H，
ｍ，脂肪族シクロヘキシル）ppm. 質量分析値：化学的イオン化による分子量／
M.S.233（Ｍ＋１，234，遊離塩基） 実施例 ７ １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノール・酢酸塩 １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノール0.5ｇ（0.0025モル）を
無水酢酸１mlおよびピリジン３mlと処理し、該混
合液を室温で一夜放置する。該反応混合液を水中
に注ぎ、固体KOHで塩基性とし、酢酸エチルで
抽出する。該抽出層を水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を
得る。トルエンと共沸蒸留させてピリジンの痕跡
を除去した後、該油状物を3Nイソプロパノール
性HClと処理し、標記化合物70mgを結晶塩酸塩と
して得る。融点163〜165℃。 NMR分析値（CHCl3）：δ7.35（5H，ｓ，芳香
性）；4.2（1H，ｍ，CHCH2N（CH3）2）；3.6
（2H，ｍ，CH2−Ｎ（CH3）2）；2.65（6H，ｓ，
Ｎ（CH3）2）；2.1（3H，ｓ，−Ｏ−Ｃ−CH3）；
0.9〜1.7（10H，ｍ，脂肪族シクロヘキシル）
ppm. 質量分析値：分子量289（Ｍ，遊離塩基） 実施例 ８ １−［シアノ（ｐ−クロロフエニル）メチル］
シクロヘキサノール 実施例１中、ｐ−メトキシフエニルアセトニト
リルを１モル当量のｐ−クロロフエニルアセトニ
トリルで置き換えて、１−［シアノ（ｐ−クロロ
フエニル）メチル］シクロヘキサノール13.7ｇを
得る。融点115〜117℃。 質量分析値：分子量249（Ｍ＋１），C.I.M.S. 実施例 ９ １−［２−アミノ−１−（４−クロロフエニル）
エチル］シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム3.5ｇを氷冷テト
ラヒドロフラン125mlに懸濁させ、攪拌下、濃硫
酸2.5mlを注意深く加える。１時間後、１−［シア
ノ（ｐ−クロロフエニル）メチル］シクロヘキサ
ノール15ｇ（0.06モル）をテトラヒドロフラン
100mlに溶解し、激しく攪拌、冷却しながら速や
かに滴下する。さらに２時間後、テトラヒドロフ
ラン−水混合液（１：１）30ml、ついで10％水酸
化ナトリウム水溶液50mlを加える。該テトラヒド
ロフランをデカンテーシヨンし、残渣をジエチル
エーテルおよび酢酸エチルで充分に洗浄する。合
した有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発
させて油状物12ｇを得る。 質量分析値：分子量253（Ｍ＋１），C.I.M.S. 実施例 10 １−［１−（４−クロロフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール １−［２−アミノ−１−（４−クロロフエニル）
エチル］シクロヘキサノール12ｇ（0.04モル）を
ホルムアルデヒド13.7ml、ギ酸18.1mlおよび水
160mlの混合液と処理し、100℃にて４時間還流す
る。該反応混合液を冷却し、酢酸エチルで充分に
抽出し、該抽出層を棄てる。水性残渣を氷冷し、
固体水酸化カリウムを添加して塩基性とし、塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出す
る。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。結晶固体３ｇを濾取す
る。該固体を4Nイソプロパノール性HClを用い
て塩酸塩に変換する。収量4.7ｇ。融点241〜243
℃。 質量分析値：分子量281（Ｍ＋１），C.I.M.S. NMR分析値：δ7.35（4H，ｓ，４−クロロ置換
性）；3.65（2H，ｍ，CH2−CHN（CH3）2），
3.0（1H，ｍ，CH2CHN（CH3）2）；1.4（10H，
ｍ，脂肪族シクロヘキシル）ppm. 実施例 11 １−［１−（４−メトキシフエニル）−２−（メチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例６において１−［α−（アミノメチル）ベ
ンジル］シクロヘキサノールを１モル当量の１−
［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフエニル）エチ
ル］シクロヘキサノールと置き換えることによ
り、１−［１−（４−メトキシフエニル）−２−メ
チルアミノ］エチル］シクロヘキサノール・塩酸
塩を得る。融点164〜166℃。 質量分析値：分子量263（Ｍ＋１），C.I.M.S. NMR分析値：δ7.28，6.92（4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）；3.76（3H，ｓ，OMe）；3.4（2H，
ｍ，CH2−CHN（CH3）2）；2.9（1H，ｍ，
CH2−CHN（NH3）2）；2.54（3H，NCH3）；
1.4（10H，ブロードｍ，脂肪族シクロヘキシ
ル）ppm. 実施例 12 ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセト
アミド ｐ−ブロモフエニル酢酸50ｇ（0.233モル）を
塩化メチレン500mlに溶解し、室温にて塩化オキ
サリル23.3ml（0.27モル）およびD.M.F.0.5mlで処
理する。該混合液をガスの放出が止むまで４時間
攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥
して過剰の塩化オキサリルを除去する。残渣を塩
化メチレン300mlに溶解し、過剰のガス状ジメチ
ルアミンで処理する。該混合液を一夜攪拌し、溶
媒を蒸発させる。残渣を塩化メチレンに再溶解さ
せ、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、Ｎ−
塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させる。黄褐色結晶をヘキサンと
共に濾過し、風乾する。収量51.2ｇ。融点73〜76
℃。 元素分析値：C10H12NOBrとして 計算値（％）：Ｃ，49.59；Ｈ，4.96；Ｎ，5.79 実測値（％）：Ｃ，48.98；Ｈ，5.14；Ｎ，5.77 NMR分析値（CHCl3）：δ7.55（4H，ｑ，芳香
性）；3.65（2H，ｓ）；2.95（6H，ｓ，Ｎ
（CH3）2）ppm. 実施例 13 １−［（４−ブロモフエニル）［（ジメチルアミ
ノ）カルボニル］メチル］シクロヘキサノール ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセト
アミド15ｇ（0.06モル）を乾燥T.H.F.250mlに加
え、該溶液を窒素化で−78℃まで冷却する。ヘキ
サン中ｎ−ブチルリチウム43.3ml（0.06モル）
を、温度を−70℃以下に保持しながら滴下する。
橙色沈澱が形成する。添加後、該反応混合液を−
70℃付近に20分間保持し、シクロヘキサン7.5ml
（0.07モル）を加える。さらに50分後、−78℃にて
該反応混合物を攪拌した塩化アンモニウム飽和溶
液中に注ぐ。各層を分離し、水層をジエチルエー
テルで抽出する。合した有機溶液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生
成物を晶出し、ついでイソプロパノールと共に濾
過する。収量9.8ｇ。融点140〜144℃。 元素分析値：C16H22NO2Brとして 計算値（％）：Ｃ，56.47；Ｈ，6.47；Ｎ，4.12 実測値（％）：Ｃ，57.22；Ｈ，6.66；Ｎ，4.21 NMR分析値（CHCl3）：δ7.35（4H，芳香性）；
3.63（1H，ｓ，CH−COH（CH3）2）2.95（6H，
ｓ，Ｎ−（CH3）2）；1.45（10H，ｍ，脂肪族シ
クロヘキシル）ppm. 実施例 14 １−［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム0.7ｇを０℃に冷
却した乾燥THF25mlに懸濁し、濃硫酸0.5mlを調
製したままの水素化アルミニウムに注意深く加え
る。該混合液を０℃にて１時間攪拌し、該アミ
ド、１−［（４−ブロモフエニル）［ジメチルアミ
ノカルボニル］メチル］シクロヘキサノール４ｇ
（0.012モル）をTHF35mlに溶解し、速やかに滴
下する。該反応混合液を０℃で１時間攪拌する。
THF−水混合液（１：1v／ｖ）６mlを徐々に加
え、ついで10％水酸化ナトリウム10mlを加える。
該混合液を濾過し、残渣を酢酸エチルで十分に洗
浄する。合した濾液を無水炭酸カリウムで乾燥
し、蒸発させて油状物3.5ｇを得、4Nイソプロパ
ノール性HClを用いて塩酸塩に変換する。 元素分析値：C16H24NOBr・HClとして 計算値（％）：Ｃ，52.97；Ｈ，6.9；Ｎ，3.86 実測値（％）：Ｃ，52.71；Ｈ，6.63；Ｎ，3.71 NMR分析値（DMSO）：δ7.4（4H，芳香性）；
3.55（2H，ｄ，CH−CH2N（CH3）2）；3.05
（1H，ｔ，CH−CH2N（CH3）2）；2.63（6H，
ｓ，Ｎ−（CH3）2）；1.30（10H，ｍ，脂肪族シ
クロヘキシル）ppm. 実施例 15 １−［１−（３−ブロモフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−ブロモフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載の方法により、１−［１
−（３−ブロモフエニル）−２−（ジメチルアミノ）
エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。融点198〜201℃。 元素分析値：C16H24NOBr・HClとして 計算値（％）：Ｃ，52.97；Ｈ，6.90；Ｎ，3.86 実測値（％）：Ｃ，52.84；Ｈ，6.92；Ｎ，3.99 実施例 16 １−［１−（３−クロロフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−クロロフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載されている方法により、
１−［１−（３−クロロフエニル）−２−（ジメチル
アミノ）エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩と
して得る。融点214〜216℃。 元素分析値：C16H24NOCl・HClとして 計算値（％）：Ｃ，60.38；Ｈ，7.86；Ｎ，4.4 実測値（％）：Ｃ，60.07；Ｈ，7.79；Ｎ，3.93 実施例 17 １−［１−（２−クロロフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のＯ−クロロフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載の方法により、１−［１
−（２−クロロフエニル）−２−（ジメチルアミノ）
エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。融点205〜206℃。 元素分析値：C16H24NOCl・HClとして 計算値（％）：Ｃ，60.38；Ｈ，7.86；Ｎ，4.4 実測値（％）：Ｃ，60.45；Ｈ，7.71；Ｎ，4.79 実施例 18 １−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノー
ル 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量の３，４−ジクロロフエニル酢酸に置き
換え、実施例13および14に記載の方法により、１
−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチル］シクロヘキサノールを塩酸
塩として得る。融点241〜244℃。 元素分析値：C16H23NOCl2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，54.47；Ｈ，6.81；Ｎ，3.97 実測値（％）：Ｃ，54.8；Ｈ，6.83；Ｎ，3.99 実施例 19 １−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノー
ル 前記実施例の生成物はつぎの方法によつて同じ
ように製造される。 ジイソプロピルアミン69mlをTHF500ml中に溶
解し、ついでｎ−ブチルリチウム325mlを添加す
ることによりリチウムジイソプロピルアミドを得
る。10分間攪拌した後、該淡黄色液体を−78℃ま
で冷却し、３，４−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンゼンアセトアミド溶液110.9ｇ（粗製）を
THF300mlに溶解して徐々に加える。暗赤色のス
ラリーが得られる。該混合材をさらに20分間攪拌
し、シクロヘキサノン55.7mlを加える。60分後、
−78℃にて、該反応混合液を塩化アンモニウム飽
和溶液中に注ぐ。水層をジエチルエーテルで抽出
し、合した有機層を食塩水で洗浄し、K2CO3で
乾燥し、蒸発させる。該生成物、１−［（３，４−
ジクロロフエニル）（ジメチルアミノカルボニル）
メチル］シクロヘキサノールを晶出し、ついで濾
過する。該結晶をイソプロパノール、ついで石油
エーテルで洗浄し、風乾する。収量：73.6ｇ、融
点118〜120℃ ボラン・THF錯体152ml（152ミリモル）の氷
冷溶液にTHF中１−［（３，４−ジクロロフエニ
ル）（ジメチルアミノカルボニル）メチル］シク
ロヘキサノール30ｇ（90ミリモル）の溶液を加え
る。該混合液を２時間還流し、氷浴中で再び冷却
する。2N HCl23mlを加え、該混合液を1.5時間
還流する。一夜、冷却させる。該反応混合液を固
体水酸化カリウムでアルカリ性PH14とし、各層を
分離する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて固体とする。該固体
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾す
る。収量15.4ｇ、融点128〜130℃。 該生成物を塩酸塩に変換すると、実施例18の生
成物と一致する。 実施例 20 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−メトキシフエニル酢酸に置き換
え、実施例13および14に記載の方法により、１−
［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフエ
ニル）エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩とし
て得る。融点166〜168℃。 元素分析値：C16H25NO2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.11；Ｈ，8.68；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，63.12；Ｈ，8.54；Ｎ，4.46 実施例 21 １−［１−（３，４−ジメトキシフエニル）−２
−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノ
ール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量の３，４−ジメトキシフエニル酢酸に置
き換え、実施例13および14に記載の方法により、
１−［１−（３，４−ジメトキシフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール
を塩酸塩として得る。 元素分析値：C18H29NO3・HClとして 計算値（％）：Ｃ，62.88；Ｈ，8.74；Ｎ，4.08 実測値（％）：Ｃ，62.42；Ｈ，8.56；Ｎ，3.98 実施例 22 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフ
ルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−トリフルオロメチルフエニル酢酸
に置き換え、実施例13および14に記載の方法によ
り、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノールを塩酸塩として得る。融点238〜240℃。 元素分析値：C17H25NOF3・HClとして 計算値（％）：Ｃ，58.03；Ｈ，7.16；Ｎ，3.98 実測値（％）：Ｃ，58.47；Ｈ，7.16；Ｎ，4.07 実施例 23 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−トリフルオロメチルフエニル酢酸
に置き換え、実施例13および14に記載の方法によ
り、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノールを塩酸塩として得る。融点194〜196℃。 元素分析値：C17H25NOF3・HClとして 計算値（％）：Ｃ，58.03；Ｈ，7.16；Ｎ，3.98 実測値（％）：Ｃ，58.31；Ｈ，7.09；Ｎ，4.09 実施例 24 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル
フエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−メチルフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載の方法により、１−［２
−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフエニル）
エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。 元素分析値：C17H17NO・HClとして 計算値（％）：Ｃ，68.54；Ｈ，9.17；Ｎ，4.70 実測値（％）：Ｃ，68.37；Ｈ，9.31；Ｎ，4.83 実施例 25 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシフエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−ベンジルオキシフエニル酢酸に置
き換え、実施例13および14に記載の方法により、
１−［１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール
を得る。 ４−ヒドロキシフエニル部からベンジル保護基
を除去するための該生成物の水素添加分解は、生
成物1.0ｇをエタノール100mlに溶解することによ
つて行なわれる。10％pd／Ｃ、ついでシクロヘ
キサ−１，４−ジエノン５mlを加える。該混合液
を90分間室温で攪拌する。触媒を濾去し、溶媒を
蒸発によつて除去して固体800mgを得る。該固体、
４−ヒドロキシフエニル生成物をアセトン−エタ
ノール溶液を経てそのフマル酸塩とする。融点
140〜142℃。 元素分析値：C16H25NO2・C4H4O4として 計算値（％）：Ｃ，63.30；Ｈ，7.70；Ｎ，3.69 実測値（％）：Ｃ，62.18；Ｈ，7.90；Ｎ，3.63 実施例 26 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロ
キシフエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−ベンジルオキシフエニル酢酸に置
き換え、実施例13および14に記載の方法により、
１−［１−（３−ベンジルオキシフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール
を得る。 該生成物２，３ｇの水素添加分解は、Parrボ
ンベ（300mg、10％Pd／ｃ）を用いてエタノール
200ml中で、水素の取り込みが終了するまで行な
われる。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて固体生
成物を得、これを5Nイソプロパノール性HClを
用いて、その塩酸塩に変換する。融点162〜164
℃。 元素分析値：C16H25NO2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.08；Ｈ，8.74；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，62.78；Ｈ，8.55；Ｎ，4.55 実施例 27 １−［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロブタノール 実施例13においてシクロヘキサノンを１モル当
量のシクロブタノンに置き換え、実施例14に記載
の方法により、１−［１−（４−ブロモフエニル）
−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロブタノ
ールを得る。これを塩酸塩に変換する。融点220
〜222℃。 元素分析値：C14H20NOBr・HClとして 計算値（％）：Ｃ，50.22；Ｈ，6.28；Ｎ，4.19 実測値（％）：Ｃ，50.26；Ｈ，6.11；Ｎ，4.13 実施例 28 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロペンタノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−メトキシフエニル酢酸に置き換え
ることにより、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンゼンアセトアミドを得る。つぎに、実施例13
に概略が記された方法に従い、シクロヘキサノン
を１モル当量のシクロペンタノンに置き換えるこ
とにより、対応するシクロペンタノール誘導体が
得られる。この中間体は、実施例14に記載されて
いる方法に従つて標記化合物の塩酸塩に変換され
る。融点194℃。 元素分析値：C16H25NO2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.07；Ｈ，8.76；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，64.19；Ｈ，8.72；Ｎ，4.33 実施例 29 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘプタノール。 実施例26においてシクロペンタノンを１モル当
量のシクロヘプタノンに置き換えることにより標
記化合物を塩酸塩として得る。融点175〜177℃。 元素分析値：C18H29NO2・HCl・１／4H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，65.03；Ｈ，9.26；Ｎ，4.21 実測値（％）：Ｃ，65.25；Ｈ，9.16；Ｎ，4.29 実施例 30 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロオクタノール 実施例28においてシクロペンタノンを１モル当
量のシクロオクタノンに置き換えることにより、
標記化合物を塩酸塩として得る。融点178〜180
℃。 元素分析値：C19H31NO2・HCl・１／4H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，65.87；Ｈ，9.48；Ｎ，4.04 実測値（％）：Ｃ，65.79；Ｈ，9.08；Ｎ，3.95 実施例 31 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘキサ−２−エン
−オール 実施例13において４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンアセトアミドを１モル当量の４−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド
に、かつシクロヘキサノンを２−シクロヘキセン
−１−オンに置き換えることにより、対応するシ
クロヘキセノン誘導体を得る。この中間体を実施
例14に記載の方法に従つて変換し、標記化合物を
フマル酸塩として得る。融点128〜130℃。 元素分析値：C17H25NO2・C4H4O4として 計算値（％）：Ｃ，64.4；Ｈ，7.31；Ｎ，3.58 実測値（％）：Ｃ，63.8；Ｈ，7.46；Ｎ，3.88 実施例 32 ラセミ体１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４
−メトキシフエニル）エチル］シクロヘキサノ
ールの分割 酢酸エチル350mlに溶解した１−［２−（ジメチ
ルアミノ）−１−（４−メトキシフエニル）エチ
ル］シクロヘキサノール48.0ｇ（0.173モル）を
酢酸エチル250mlに溶解したジ−ｐ−トルオイル
−ｄ−酒石酸33.5ｇ（0.082モル）で処理する。
一夜放置後、固体を濾取する。該固体を沸騰酢酸
エチル300mlおよびメタノール50ml中に溶解し、
煮沸により濃縮して初期晶出を得、ついで冷却す
ることによつて、３回の再結晶を行なう。収量
31.7ｇ。融点126〜128℃。 ［α］25 D＝−50.51；Ｃ＝1.03エタノール 該塩を2N水酸化ナトリウムおよびジエチルエ
ーテル中で振盪させてその遊離塩基に変換する。
エーテル層を食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて真空下で乾燥させる。収
量16.4ｇ（68.5％）融点104〜105℃。 ［α］25 D＝＋27.95；Ｃ＝1.15，95％エタノール 該塩基をエーテル500mlに溶解し、イソプロパ
ノール20ml中4.5N塩酸で処理する。その結果得
られる塩酸塩を、エーテル400mlで希釈し、冷却
することにより温メタノール75mlより再結晶させ
る。収量16.6ｇ、融点239〜241℃ ［α］25 D＝−4.38；Ｃ＝1.01，95％エタノール 元のジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸塩から得
られる濾液および洗液を蒸発乾固させる。該固体
を2N水酸化ナトリウム400mlと振盪させ、ジエチ
ルエーテルで抽出し（250mlで３回）、該抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥することにより遊離塩基を
得る。収量24.2ｇ。該塩基を酢酸エチル150mlに
溶解し、酢酸エチル150mlに溶解したジ−ｐ−ト
ルオイル−１−酒石酸16.75ｇ（0.0435モル）で
処理する。一夜放置後、該塩を濾過し、前記と同
様に酢酸エチル300mlおよびメタノール50mlより
２回再結晶させる。収量29.4ｇ。融点124〜127
℃。 ［α］25 D＝＋50.77 Ｃ＝0.845エタノール 該塩基を前記の方法で得る。収量14.7ｇ、融点
104〜105℃ ［α］25 D＝−26.56，Ｃ＝1.22％，95％エタノール 該遊離塩基を塩酸塩に変換する。収量14.5ｇ融
点239〜241℃ ［α］25 D＝＋4.98 Ｃ＝1.01，95％エタノール 実施例 33 １−［１−（４−アミノフエニル）−２−ジメチ
ルアミノエチル］シクロヘキサノール ｐ−アミノフエニル酢酸ジメチルアミド17.0ｇ
（0.095モル）をテトラヒドロフラン500mlに溶解
し、窒素雰囲気下に静置し、−20℃まで冷却する。
１，１，４，４−テトラメチル−１，４−ジクロ
ロシリルエチレン23.6ｇ（1.15当量）を加え、つ
いでTHF250ml中ビス（トリメチルシリル）アミ
ドナトリウム42ｇ（2.4当量）の溶液を滴下する。
該混合液を放置して室温で昇温し、18時間攪拌す
る。 次に、該混合液を−78℃まで冷却し、ヘキサン
中、1.6Nのｎ−ブチルリチウム71.6ml（1.2当量）
を加える。該反応液を45分間攪拌し、シクロヘキ
サノン20ml（2.0当量）を加える。該混合液を−
78℃にてさらに１時間攪拌し、その後、塩化アン
モニウム飽和水溶液中に注ぐ。有機層を除去し、
水層をジエチルエーテルで抽出する。合した有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮して粗製１−［（４−アミノフエニル）（ジメ
チルアミノカルボニル）メチル］シクロヘキサノ
ール20ｇを得る。塩化メチレン中１％メタノール
を溶出液としてシリカゲル上でカラムクロマトグ
ラフイーに付し、実質的に純粋な白色固体16ｇを
得る。エタノールより２回再結晶させた試料は融
点169〜170℃およびつぎの元素分析値を有する。 元素分析値：C16H24O2N2として 計算値（％）：Ｃ，69.51；Ｈ，8.77；Ｎ，10.14 実測値（％）：Ｃ，69.69；Ｈ，8.96；Ｎ，10.26 前記アミド5.0ｇ（0.018モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン300mlに溶解し、テトラヒドロフラン
200ml中水素化アルミニウムリチウム1.1ｇおよび
濃硫酸8.0mlの混合液に０℃にて滴下する。該混
合液を０℃にて５時間攪拌し、その後過剰の試薬
をTHF−水（50：50）４ml、ついで15％水酸化
ナトリウム水溶液４ml、最後に水４mlを滴下する
ことにより失活させる。該混合液を濾過し、沈澱
をTHFで数回洗浄する。合した濾液を蒸発させ、
残渣をイソプロパノールより再結晶させて標記化
合物3.8ｇを遊離塩基として得る。酢酸エチル中、
過剰のシユウ酸で処理し、二シユウ酸塩を得る。
融点105℃（分解）。 元素分析値：C20H30N2O9として 計算値（％）：Ｃ，54.28；Ｈ，6.84；Ｎ，6.33 実測値（％）：Ｃ，53.96；Ｈ，6.83；Ｎ，6.24 実施例 34 １−［１−（４−ニトロフエニル）−２−ジメチ
ルアミノエチル］シクロヘキサノール １−［１−（４−アミノフエニル）−２−ジメチ
ルアミノエチル］シクロヘキサノール2.0ｇ（7.6
ミリモル）を塩化メチレン50ml中に溶解し、テト
ラフルオロホウ酸ニトロソニウム2.2ｇ（2.5当
量）の攪拌溶液に滴下する。該反応液を室温にて
４時間攪拌する。ついで、該塩化メチレンを真空
下で除去し、水100mlで置き換える。この溶液を
1N亜硝酸ナトリウム200ml中、銅2.0ｇの混合液
に徐々に加え、合わせた液を室温にて２時間攪拌
する。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ついで真
空下で蒸発させて標記化合物の遊離塩基2.0ｇを
得る。イソプロパノール性HClより再結晶させて
塩酸塩を得る。融点211〜212℃。 元素分析値：C16H24O3N2として 計算値（％）：Ｃ，58.42；Ｈ，7.37；Ｎ，8.52 実測値（％）：Ｃ，58.03；Ｈ，7.53；Ｎ，8.69 実施例 35 １−［２−ジメチルアミノ］−１−（３−ブロモ
−４−メトキシフエニル）エチル］シクロヘキ
サノール 実施例３において１−［２−アミノ−１−（ｐ−
メトキシフエニル）エチル］シクロヘキサノール
を１モル当量の１−［２−アミノ−１−（３−ブロ
モ−４−メトキシフエニル）エチル］シクロヘキ
サノールに置き換え、一夜還流して標記化合物を
得る。融点218〜220℃。 元素分析値：C17H26NO2Br・HClとして 計算値（％）：Ｃ，57.98；Ｈ，6.92；Ｎ，3.56 実測値（％）：Ｃ，51.57；Ｈ，6.79；Ｎ，3.46 実施例 36 ２−［１−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキ
シフエニル）プロピル］シクロヘキサノール ｐ−メトキシフエニルアセトニトリル14.7ｇ
（0.10モル）を乾燥テトラヒドロフラン250mlに溶
解し、窒素気流下、乾燥氷／イソプロパノール浴
中に置く。1.6Mのｎ−ブチルリチウム69.0ml
（0.11モル）を30分かけて滴下し、該混合液を−
78℃にて１時間攪拌する。この間に、該ニトリル
のリチウム塩が黄色固体として沈澱する。ついで
ヨウ化メチル71.0ｇ（0.50モル）を加え、−78℃
にて攪拌をさらに１時間続ける。その後、該混合
液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、該生成
物をジエチルエーテル中に抽出し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過して蒸発させ、塩化メチレンに再溶解
し、フロリセル（FloriselR）に通す。蒸発させて
α−（ｐ−メトキシフエニル）プロピオニトリル
15.0ｇを橙色油状物として得る。 前記で得られたα−（ｐ−メトキシフエニル）
プロピオニトリルをテトラヒドロフラン250mlに
再溶解させ、乾燥氷／イソプロパノール中で−78
℃まで冷却する。1.6Mのｎ−ブチルリチウム
69.0mlを30分かけて加え、該混合液を窒素気流下
で１時間攪拌する。ついでシクロヘキサノン20ml
を加え、−78℃にて攪拌をさらに１時間続ける。
該混合液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、
該生成物をジエチルエーテルで抽出する。該抽出
層を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発させて白
色固体21.5ｇを得る。ベンゼンより２回再結晶さ
せた試料は融点129℃およびつぎの元素分析値を
示した。 元素分析値：C16H21NO2として 計算値（％）：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40 実測値（％）：Ｃ，73.95；Ｈ，8.04；Ｎ，5.29 前記で得られたβ−ヒドロキシニトリル4.0ｇ
（15ミリモル）をテトラヒドロフラン200ml中に溶
解し、1Mホウ素テトラヒドロフラン錯体50mlを
加える。該混合液を２時間還流し、冷却する。
2NHCl200mlを加え、該THFを真空下で除去す
る。該水溶液を固体炭酸カリウムを添加してアル
カリ性とし、該生成物を酢酸エチル500mlで抽出
し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、ついで
硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、蒸発させ、
イソプロパノール性HClおよびジエチルエーテル
で処理して該第１級アミン3.3ｇを得る。融点209
℃。 元素分析値：C16H26NO2Clとして 計算値（％）：Ｃ，64.09；Ｈ，8.74；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，63.70；Ｈ，8.60；Ｎ，4.59 該第１級アミン塩酸塩3.0ｇ（10ミリモル）を
脱水エタノール200mlに溶解する。37％ホルムア
ルデヒド水溶液5.0mlおよび活性炭担持10％パラ
ジウム1.0ｇを加え、該混合液をParr振盪機上に
て50psiの水素で３日間処理する。その後、該混
合液を濾過し、蒸発させ、溶媒を水300mlで置き
換え、酢酸エチル300mlで洗浄する。該水溶液を
固体炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで再度抽出する。有機層を食塩水飽和液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、
蒸発させ、標記化合物をイソプロパノール性HCl
の添加によつてイソプロパノール／エーテルより
塩酸塩として沈澱させる。イソプロパノールから
２回結晶化して白色固体2.0ｇを得る。融点271
℃。 元素分析値：C18H30NO2Clとして 計算値（％）：Ｃ，65.93；Ｈ，9.22；Ｎ，4.27 実測値（％）：Ｃ，65.73；Ｈ，8.93；Ｎ，4.20 実施例 37 ｐ−ブロモフエニル酢酸の代りに(a)３，４−ジ
ブロモフエニル酢酸、(b)３−メチルフエニル酢
酸、(c)４−ブロモフエニル酢酸および(d)３−メト
キシフエニル酢酸を用い、かつ、シクロアルカノ
ンとして(a)シクロヘキサノン、(b)シクロヘキサノ
ン、(c)シクロブタノンおよび(d)シクロペンタノン
を用いて、実施例12〜14と同様の方法により、(a)
１−［１−（３，４−ジブロモフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール、(b)
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフ
エニル）エチル］シクロヘキサノール、(c)１−
［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］シクロヘキサノールおよび(d)１−
［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフエ
ニル）エチル］シクロペンタノールを得る。
および５−HT取り込み抑制においてイミプラミ
ンとほぼ等しい効力があることを示す。やはり、
化合物Ｂは、幾分か効力が弱かつた。 3H−QNB結合の抑制：QNB受容体結合検定
において、化合物ＡおよびＣ〜Ｇは10-5モル以上
のIC50を示し、そのため、本質的にはこれらは不
活性である。イミプラミンおよびDMIは各々、
37nMおよび50nMのKi値を示す。これらの結果
は、三環性抗うつ薬とは異なり、化合物Ａおよび
Ｃ〜Ｇが、ムスカリン様抗コリン作働性作用を全
く有さないことを示している。 モルモツト回腸のカルバコール刺激性収縮の抑
制：イミプラミンは、11μMにて、モルモツト回
腸のカルバコール刺激性収縮に対するKi約
100nMを示すが、化合物Ａは、1μMでは不活性
であつた。この結果は、化合物Ａがムスカリン様
抗コリン作働性作用を欠くことを示唆する。 3H−ピリラミン結合の抑制：DMIは3H−ピリ
ラミン結合に対するKi124nMを示すが、化合物
Ａは不活性であつた。化合物Ｄ〜Ｇは10-5モル以
上のIC50を示した。これらの結果は、三環性抗う
つ薬とは異なり、化合物ＡおよびＤ〜Ｇが抗ヒス
タミン特性を全く有さないことを示唆する。 モルモツト回腸のヒスタミン刺激性収縮の抑
制：イミプラミンは1μMにて、モルモツト回腸
のヒスタミン刺激性収縮をKi約8nMで抑制する。
反対に、化合物Ａは、本試験において濃度1μM
では何ら効果を示さなかつた。この結果は、化合
物Ａが全く抗ヒスタミン作用を有さないという知
見を示唆する。 レセルピン誘発性低温症の拮抗作用：デスメチ
ルイミプラミン（DMI）と関連し、マウス（１
グループあたり８匹）のレセルピン誘発性低温症
の拮抗作用において確立した化合物Ａ〜Ｇの最小
有効投与量（M.E.D）は、つぎのとおりである： 化合物 用量，mg／Kg，i.p. DMI 0.4 Ａ 10.0（p.o.） Ｂ 30.0 Ｃ 10.0 Ｄ 3.0 Ｅ 1.0 Ｆ 1.0 Ｇ 3.0 マウスは全て、テスト化合物投与18時間前にレ
セルピン５mg／Kg（皮下）を投与 DMIおよび化合物Ａ〜Ｇは、レセルピン誘発
性低温症の逆転するにあたつてほぼ等しい効力を
示す。本試験では化合物Ｂは、化合物Ａより効力
が弱く、化合物Ｃは、化合物Ａとほぼ効力が等し
く、化合物ＤおよびＧは化合物Ａの約３倍の効力
を有し、また、化合物ＥおよびＦは化合物Ａの約
10倍の効力を示す。 したがつて、本発明の最終化合物は、うつ病の
治療に有用で、この目的のためには該化合物をう
つ症状を緩和するのに充分な量で経口または非経
口的に投与するのがよい。用いられるべき抗うつ
薬の実際量は、うつ状態の激しさおよび性質、治
療中の動物、および要求される軽減レベルによつ
て種々に変更しうる。人では約２〜約50mgの経口
投与量で必要に応じて投与されるのが薬量学上好
ましい。約１〜25mgの筋肉投与が、経口投与とし
て規定した用量に匹敵する。その他の抗うつ薬に
関しては、治療は低用量で開始し、所望の症状軽
減が得られるまで増加するべきである。 本発明の抗うつ化合物を含有する医薬組成物
も、本発明の範囲に含まれる。該活性成分は錠
剤、カプセル剤、および種々の着色剤、香味剤、
安定化剤および香味被覆剤を含むエリキシル剤お
よび懸濁剤のような液体製剤を包含する有用な経
口投与量形態に処方することができる。経口投与
量形態を処方するには、該活性成分も澱粉、炭酸
カルシウム、ラクトース、シヨ糖およびリン酸二
カルシウムのような公知の製錠材料と混合して、
製錠およびカプセル化工程を助けることができ
る。所望により添加剤としてステアリン酸マグネ
シウムを添加し、潤滑作用を与える。 該活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または
両者の混合物のような医薬上許容される液体担体
中に溶解または懸濁させることができる。特に液
体担体は、非経口的注入に適する。該活性成分が
十分に溶解性のある場合、生理食塩水を担体とし
て溶解することができる。該活性成分が食塩水に
不溶性である場合は、該活性成分は適宜の有機溶
媒、例えば水性プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコール溶液中に溶解しうることが多
い。グリコールを重量で10〜75％含有するプロピ
レングリコール水溶液が一般的に好ましい。その
他の例では、微細に分割された活性成分を水性澱
粉、またはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス溶液中に、あるいは適当な油、例えば落花生油
に分散させることによつて、その他の組成物を得
ることができる。滅菌溶液または滅菌懸濁液であ
る液体医薬組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下
注入によつて利用することができる。 好ましくは、医薬組成物は、単位投与量形態、
例えば錠剤またはカプセル剤である。かかる形態
では、組成物は適当な量の活性成分を含む単位投
与量に細分される、すなわち、該単位投与量形態
は包装された組成物、例えば、包装粉末、バイア
ルまたはアンプルであつてよい。該単位投与量形
態はそれ自体、カプセル、カシエーまたは錠剤で
あつてよいし、あるいは、これらを適当な数含む
包装形態であつてもよい。組成物の単位投与量あ
たりの活性成分量は、個々の必要性および活性成
分に応じて２mgもしくはそれ以下から50mgもしく
はそれ以上まで変更または調整される。 つぎに実施例により本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 １ １−［シアノ（ｐ−メトキシフエニル）メチル］
シクロヘキサノール ｐ−メトキシフエニルアセトニトリル50ｇ
（0.3モル）を乾燥テトラヒドロフラン250mlに加
え、該溶液を窒素気流下で−70℃まで冷却する。
攪拌下、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム210ml
（0.3モル）を滴下する。温度を−50℃以下に保持
すると黄色沈澱が現われる。添加完了後、該反応
混合液を−50℃以下に30分間保持し、シクロヘキ
サノン35ml（0.3モル）を加える。−50℃以下にさ
らに45分間保持した後、温度を０℃まで昇温さ
せ、塩化アンモニウム飽和溶液を加える。各層を
分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合
した有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させる。生成物25.2ｇが晶出す
る。融点125〜127℃ 質量分析値：分子量245［（Ｍ＋１）、C.I.M.S.］ NMR分析値：δ7.32，6.95［4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）：3.8（3H，ｓ，Ｏ−CH3）；3.76
（1H，ｓ，CH−CN）；1.56（10H，ｍ，脂肪
族シクロヘキシル）ppm. 実施例 ２ １−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）エチル］シクロヘキサノール １−［シアノ（ｐ−メトキシフエニル）メチル］
シクロヘキサノール12ｇ（0.05モル）をアンモニ
ア−エタノール250ml（20％ｖ／ｖ）の混合液に
暖めながら溶解し、Parr装置中でアルミナ担持
５％ロジウム2.8ｇで水素添加する。触媒を濾去
し、エタノールで充分に洗浄し、合した濾液を蒸
発させ、真空下で乾燥して油状物12ｇを得る。 質量分析値：分子量249（Ｍ＋１），C.I.M.S.薄
層クロマトグラフイー：単一スポツト、ニン
ヒドリン陽性［クロロホルム−メタノール−
酢酸（80：10：10v／ｖ）］ 実施例 ３ ５−（４−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザ−１−オキサスピロ（5.5）ウンデカン
および１−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−
メトキシフエニル）エチル］シクロヘキサノー
ル １−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフエニ
ル）エチル］シクロヘキサノール12ｇ（0.048モ
ル）をホルムアルデヒド11ml、ギ酸14.5ml（88
％）および水125mlの混合液と処理し、100℃にて
５時間加熱する。該反応混合液を冷却し、酢酸エ
チルで抽出する。該抽出液を廃棄する。水性残渣
を氷浴し、固体水酸化カリウムを添加して塩基性
とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで
３回抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水
炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させて油状残渣８ｇ
を得る。生成物の該混合物をマリンクロツト・シ
リカーc.c.７（Mallinckrodt silicar c.c.７）シリ
カゲル１Kg上でクロマトグラフイーに付し、該ク
ロマトグラフイーの展開を、エタノール：2Nア
ンモニア：酢酸エチル：シクロヘキサン＝45：
８：100：100（ｖ／ｖ）で構成されている系を用
いた薄層クロマトグラフイーによりモニターす
る。所望の生成物を含むフラクシヨンを合し、４
−Ｎ−イソプロパノール性HClを用いて塩酸塩を
生成する。該遊離塩基の収量は各々1.4ｇ（スピ
ロ化合物）および4.6ｇ（ジメチルアミン）であ
つた。 化合物 Ｂ ５−（４−メトキシフエニル）−３−メチル−３
−アザ−１−オキサスピロ（5.5）ウンデカン 融点：242〜244℃ 質量分析値：分子量275（Ｍ＋１），C.I.M.S. NMR分析値：δ7.22，6.96（4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）；4.78（2H，ｑ，Ｏ−CH2−
NCH3）；3.8（4H，Ｏ−CH3，CH−CH2−
NCH3）；3.3（2H，ｍ，CH−CH2−
NCH3）；2.8（3H，NCH3） 0.9〜1.8（10H，ブロードｍ，脂肪族シクロヘキ
シル）ppm. 化合物 Ａ １−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘキサノール 塩酸塩：融点215〜217℃ 質量分析値：分子量279（Ｍ＋１），C.I.M.S.（遊
離塩基） NMR分析値：δ7.32，6.98（4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）；3.78（3H，Ｏ−CH3）；3.64（2H，
ｍ，CH2N（CH3）2）；3.06（1H，ｍ，CH−
CH2（NCH3）2）；2.74（6H，Ｎ（CH3）2）；1.38
（10H，ブロードｍ，脂肪族シクロヘキシル）
ppm. 実施例 ４ １−［（α−アミノメチル）ベンジル］シクロヘ
キサノール フエニルアセトニトリル10ｇ（0.08モル）を乾
燥THF100mlに加え、該溶液を窒素下で−70℃ま
で冷却する。温度を−40℃以下に保持しながらヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム64ml（0.1モル）を
滴下すると、黄色沈澱が現われる。添加後、該反
応混合液を−70℃付近に30分間保持し、シクロヘ
キサノン10ｇ（0.1モル）を加える。さらに45分
間、−70℃に保持した後、温度を０℃まで昇温さ
せ、塩化アンモニウム飽和溶液を加える。各層を
分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合
した有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させる。該生成物、１−［α−
シアノベンジル］シクロヘキサノール4.93ｇが晶
出する。融点100〜102℃。 質量分析値：分子量215（Ｍ ） NMR分析値：δ7.4（5H，ｓ，芳香性）；3.8
（1H，ｓ，CH−CN）；1.6（10H，ｍ，脂肪
族シクロヘキシル）ppm. メタノールおよびアンモニアの混合液60ml
（９：1v／ｖ）中、１−（α−シアノベンジル）
シクロヘキサノール3.43ｇ（0.02モル）の溶液を
Parr装置中でアルミナ担持５％ロジウム２ｇで
水素添加する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸発す
る。該塩酸塩（融点220〜222℃）1.2ｇがジエチ
ルエーテル−アセトンより晶出する。 元素分析値：C14H21NO・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.29；Ｈ，8.67；Ｎ，5.47 実測値（％）：Ｃ，65.74；Ｈ，8.51；Ｎ，5.56 NMR分析値（DMSO）；δ7.73（5H，ｓ，芳香
性）；3.46（2H，ｍ，CH2−NH2）、3.0（1H，
ｍ，CH−CH2NH2）；0.9〜1.7（10H，ｍ，
脂肪族シクロヘキシル）ppm. 質量分析値（化学的イオン化による）：220（Ｍ
＋Ｈ）（分子量219）（遊離塩基） 実施例 ５ １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノール １−［α−（アミノメチル）ベンジル］シクロヘ
キサノール1.38ｇ（0.006モル）をホルムアルデ
ヒド２ml、ギ酸2.6mlおよび水2.5mlの混合液に溶
解し、95℃にて18時間還流する。該反応混合液を
冷却し、固体KOHで塩基性とし、塩化メチレン
で抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。塩酸塩（融点
225〜227℃）を3Nイソプロパノール性HClを用
いて生成する。収率589mg 元素分析値：C16H25NO・HClとして 計算値（％）：Ｃ，67.36；Ｈ，9.12；Ｎ，4.88 実測値（％）：Ｃ，67.7；Ｈ，9.23；Ｎ，4.93 質量分析値：分子量247（Ｍ，遊離塩基） NMR分析値（DMSO）：δ7.4（5H，ｓ，芳香族
性）；3.68（2H，ｍ，CH2−Ｎ（CH3）2）；3.18
（1H，ｍ，CH−CH2N−（CH3）2）；2.68
（6H，Ｎ（CH3）2）；0.9〜1.7（10H，ｍ，脂肪
族シクロヘキシル）ppm. 実施例 ６ １−｛α−［（メチルアミノ）メチル］ベンジル｝
シクロヘキサノール １−［α−（アミノメチル）ベンジル］シクロヘ
キサノール1.59ｇ（0.007モル）をジエチルエー
テル10mlに溶解し、５℃まで冷却する。無水トリ
フルオロ酢酸２ｇを加え、該混合液を０℃にて30
分間攪拌する。該混合液を炭酸水素ナトリウム飽
和溶液を用いて中性とし、各層を分離する。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。結晶トリフルオロアセトアミド
975mgを得る。融点78〜80℃。 該トリフルオロアセトアミド975mgを乾燥アセ
トン20mlに溶解し、ヨウ化メチル２ｇで処理す
る。該溶液を還流温度まで昇温させ、乾燥粉末水
酸化カリウム１ｇ、ついで過剰のヨウ化メチルを
加える。該混合液を５分間還流し、その後冷却さ
せ、該アセトンを蒸発させる。水20mlを加え、該
混合液を15分間還流する。冷却し、酢酸エチルで
抽出する。該抽出層を水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて結晶生成
物を得る。融点92〜94℃。該生成物を3Nイソプ
ロパノール性HClを用いて塩酸塩に変換する。収
量235mg。融点208〜210℃。 NMR分析値（CHCl3）：δ7.3（7H，芳香性、
HClおよびNH・CH3）；3.9（1H，ｍ，CH−
CH2NH2）；3.25（2H，ｍ，CH2−NH2）；
2.6（3H，ｓ，NH−CH3）；0.8〜1.9（10H，
ｍ，脂肪族シクロヘキシル）ppm. 質量分析値：化学的イオン化による分子量／
M.S.233（Ｍ＋１，234，遊離塩基） 実施例 ７ １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノール・酢酸塩 １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノール0.5ｇ（0.0025モル）を
無水酢酸１mlおよびピリジン３mlと処理し、該混
合液を室温で一夜放置する。該反応混合液を水中
に注ぎ、固体KOHで塩基性とし、酢酸エチルで
抽出する。該抽出層を水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を
得る。トルエンと共沸蒸留させてピリジンの痕跡
を除去した後、該油状物を3Nイソプロパノール
性HClと処理し、標記化合物70mgを結晶塩酸塩と
して得る。融点163〜165℃。 NMR分析値（CHCl3）：δ7.35（5H，ｓ，芳香
性）；4.2（1H，ｍ，CHCH2N（CH3）2）；3.6
（2H，ｍ，CH2−Ｎ（CH3）2）；2.65（6H，ｓ，
Ｎ（CH3）2）；2.1（3H，ｓ，−Ｏ−Ｃ−CH3）；
0.9〜1.7（10H，ｍ，脂肪族シクロヘキシル）
ppm. 質量分析値：分子量289（Ｍ，遊離塩基） 実施例 ８ １−［シアノ（ｐ−クロロフエニル）メチル］
シクロヘキサノール 実施例１中、ｐ−メトキシフエニルアセトニト
リルを１モル当量のｐ−クロロフエニルアセトニ
トリルで置き換えて、１−［シアノ（ｐ−クロロ
フエニル）メチル］シクロヘキサノール13.7ｇを
得る。融点115〜117℃。 質量分析値：分子量249（Ｍ＋１），C.I.M.S. 実施例 ９ １−［２−アミノ−１−（４−クロロフエニル）
エチル］シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム3.5ｇを氷冷テト
ラヒドロフラン125mlに懸濁させ、攪拌下、濃硫
酸2.5mlを注意深く加える。１時間後、１−［シア
ノ（ｐ−クロロフエニル）メチル］シクロヘキサ
ノール15ｇ（0.06モル）をテトラヒドロフラン
100mlに溶解し、激しく攪拌、冷却しながら速や
かに滴下する。さらに２時間後、テトラヒドロフ
ラン−水混合液（１：１）30ml、ついで10％水酸
化ナトリウム水溶液50mlを加える。該テトラヒド
ロフランをデカンテーシヨンし、残渣をジエチル
エーテルおよび酢酸エチルで充分に洗浄する。合
した有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発
させて油状物12ｇを得る。 質量分析値：分子量253（Ｍ＋１），C.I.M.S. 実施例 10 １−［１−（４−クロロフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール １−［２−アミノ−１−（４−クロロフエニル）
エチル］シクロヘキサノール12ｇ（0.04モル）を
ホルムアルデヒド13.7ml、ギ酸18.1mlおよび水
160mlの混合液と処理し、100℃にて４時間還流す
る。該反応混合液を冷却し、酢酸エチルで充分に
抽出し、該抽出層を棄てる。水性残渣を氷冷し、
固体水酸化カリウムを添加して塩基性とし、塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出す
る。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。結晶固体３ｇを濾取す
る。該固体を4Nイソプロパノール性HClを用い
て塩酸塩に変換する。収量4.7ｇ。融点241〜243
℃。 質量分析値：分子量281（Ｍ＋１），C.I.M.S. NMR分析値：δ7.35（4H，ｓ，４−クロロ置換
性）；3.65（2H，ｍ，CH2−CHN（CH3）2），
3.0（1H，ｍ，CH2CHN（CH3）2）；1.4（10H，
ｍ，脂肪族シクロヘキシル）ppm. 実施例 11 １−［１−（４−メトキシフエニル）−２−（メチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例６において１−［α−（アミノメチル）ベ
ンジル］シクロヘキサノールを１モル当量の１−
［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフエニル）エチ
ル］シクロヘキサノールと置き換えることによ
り、１−［１−（４−メトキシフエニル）−２−メ
チルアミノ］エチル］シクロヘキサノール・塩酸
塩を得る。融点164〜166℃。 質量分析値：分子量263（Ｍ＋１），C.I.M.S. NMR分析値：δ7.28，6.92（4H，ｑ，ｐ−置換
芳香性）；3.76（3H，ｓ，OMe）；3.4（2H，
ｍ，CH2−CHN（CH3）2）；2.9（1H，ｍ，
CH2−CHN（NH3）2）；2.54（3H，NCH3）；
1.4（10H，ブロードｍ，脂肪族シクロヘキシ
ル）ppm. 実施例 12 ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセト
アミド ｐ−ブロモフエニル酢酸50ｇ（0.233モル）を
塩化メチレン500mlに溶解し、室温にて塩化オキ
サリル23.3ml（0.27モル）およびD.M.F.0.5mlで処
理する。該混合液をガスの放出が止むまで４時間
攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥
して過剰の塩化オキサリルを除去する。残渣を塩
化メチレン300mlに溶解し、過剰のガス状ジメチ
ルアミンで処理する。該混合液を一夜攪拌し、溶
媒を蒸発させる。残渣を塩化メチレンに再溶解さ
せ、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、Ｎ−
塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させる。黄褐色結晶をヘキサンと
共に濾過し、風乾する。収量51.2ｇ。融点73〜76
℃。 元素分析値：C10H12NOBrとして 計算値（％）：Ｃ，49.59；Ｈ，4.96；Ｎ，5.79 実測値（％）：Ｃ，48.98；Ｈ，5.14；Ｎ，5.77 NMR分析値（CHCl3）：δ7.55（4H，ｑ，芳香
性）；3.65（2H，ｓ）；2.95（6H，ｓ，Ｎ
（CH3）2）ppm. 実施例 13 １−［（４−ブロモフエニル）［（ジメチルアミ
ノ）カルボニル］メチル］シクロヘキサノール ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセト
アミド15ｇ（0.06モル）を乾燥T.H.F.250mlに加
え、該溶液を窒素化で−78℃まで冷却する。ヘキ
サン中ｎ−ブチルリチウム43.3ml（0.06モル）
を、温度を−70℃以下に保持しながら滴下する。
橙色沈澱が形成する。添加後、該反応混合液を−
70℃付近に20分間保持し、シクロヘキサン7.5ml
（0.07モル）を加える。さらに50分後、−78℃にて
該反応混合物を攪拌した塩化アンモニウム飽和溶
液中に注ぐ。各層を分離し、水層をジエチルエー
テルで抽出する。合した有機溶液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生
成物を晶出し、ついでイソプロパノールと共に濾
過する。収量9.8ｇ。融点140〜144℃。 元素分析値：C16H22NO2Brとして 計算値（％）：Ｃ，56.47；Ｈ，6.47；Ｎ，4.12 実測値（％）：Ｃ，57.22；Ｈ，6.66；Ｎ，4.21 NMR分析値（CHCl3）：δ7.35（4H，芳香性）；
3.63（1H，ｓ，CH−COH（CH3）2）2.95（6H，
ｓ，Ｎ−（CH3）2）；1.45（10H，ｍ，脂肪族シ
クロヘキシル）ppm. 実施例 14 １−［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム0.7ｇを０℃に冷
却した乾燥THF25mlに懸濁し、濃硫酸0.5mlを調
製したままの水素化アルミニウムに注意深く加え
る。該混合液を０℃にて１時間攪拌し、該アミ
ド、１−［（４−ブロモフエニル）［ジメチルアミ
ノカルボニル］メチル］シクロヘキサノール４ｇ
（0.012モル）をTHF35mlに溶解し、速やかに滴
下する。該反応混合液を０℃で１時間攪拌する。
THF−水混合液（１：1v／ｖ）６mlを徐々に加
え、ついで10％水酸化ナトリウム10mlを加える。
該混合液を濾過し、残渣を酢酸エチルで十分に洗
浄する。合した濾液を無水炭酸カリウムで乾燥
し、蒸発させて油状物3.5ｇを得、4Nイソプロパ
ノール性HClを用いて塩酸塩に変換する。 元素分析値：C16H24NOBr・HClとして 計算値（％）：Ｃ，52.97；Ｈ，6.9；Ｎ，3.86 実測値（％）：Ｃ，52.71；Ｈ，6.63；Ｎ，3.71 NMR分析値（DMSO）：δ7.4（4H，芳香性）；
3.55（2H，ｄ，CH−CH2N（CH3）2）；3.05
（1H，ｔ，CH−CH2N（CH3）2）；2.63（6H，
ｓ，Ｎ−（CH3）2）；1.30（10H，ｍ，脂肪族シ
クロヘキシル）ppm. 実施例 15 １−［１−（３−ブロモフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−ブロモフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載の方法により、１−［１
−（３−ブロモフエニル）−２−（ジメチルアミノ）
エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。融点198〜201℃。 元素分析値：C16H24NOBr・HClとして 計算値（％）：Ｃ，52.97；Ｈ，6.90；Ｎ，3.86 実測値（％）：Ｃ，52.84；Ｈ，6.92；Ｎ，3.99 実施例 16 １−［１−（３−クロロフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−クロロフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載されている方法により、
１−［１−（３−クロロフエニル）−２−（ジメチル
アミノ）エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩と
して得る。融点214〜216℃。 元素分析値：C16H24NOCl・HClとして 計算値（％）：Ｃ，60.38；Ｈ，7.86；Ｎ，4.4 実測値（％）：Ｃ，60.07；Ｈ，7.79；Ｎ，3.93 実施例 17 １−［１−（２−クロロフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のＯ−クロロフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載の方法により、１−［１
−（２−クロロフエニル）−２−（ジメチルアミノ）
エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。融点205〜206℃。 元素分析値：C16H24NOCl・HClとして 計算値（％）：Ｃ，60.38；Ｈ，7.86；Ｎ，4.4 実測値（％）：Ｃ，60.45；Ｈ，7.71；Ｎ，4.79 実施例 18 １−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノー
ル 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量の３，４−ジクロロフエニル酢酸に置き
換え、実施例13および14に記載の方法により、１
−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチル］シクロヘキサノールを塩酸
塩として得る。融点241〜244℃。 元素分析値：C16H23NOCl2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，54.47；Ｈ，6.81；Ｎ，3.97 実測値（％）：Ｃ，54.8；Ｈ，6.83；Ｎ，3.99 実施例 19 １−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノー
ル 前記実施例の生成物はつぎの方法によつて同じ
ように製造される。 ジイソプロピルアミン69mlをTHF500ml中に溶
解し、ついでｎ−ブチルリチウム325mlを添加す
ることによりリチウムジイソプロピルアミドを得
る。10分間攪拌した後、該淡黄色液体を−78℃ま
で冷却し、３，４−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンゼンアセトアミド溶液110.9ｇ（粗製）を
THF300mlに溶解して徐々に加える。暗赤色のス
ラリーが得られる。該混合材をさらに20分間攪拌
し、シクロヘキサノン55.7mlを加える。60分後、
−78℃にて、該反応混合液を塩化アンモニウム飽
和溶液中に注ぐ。水層をジエチルエーテルで抽出
し、合した有機層を食塩水で洗浄し、K2CO3で
乾燥し、蒸発させる。該生成物、１−［（３，４−
ジクロロフエニル）（ジメチルアミノカルボニル）
メチル］シクロヘキサノールを晶出し、ついで濾
過する。該結晶をイソプロパノール、ついで石油
エーテルで洗浄し、風乾する。収量：73.6ｇ、融
点118〜120℃ ボラン・THF錯体152ml（152ミリモル）の氷
冷溶液にTHF中１−［（３，４−ジクロロフエニ
ル）（ジメチルアミノカルボニル）メチル］シク
ロヘキサノール30ｇ（90ミリモル）の溶液を加え
る。該混合液を２時間還流し、氷浴中で再び冷却
する。2N HCl23mlを加え、該混合液を1.5時間
還流する。一夜、冷却させる。該反応混合液を固
体水酸化カリウムでアルカリ性PH14とし、各層を
分離する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて固体とする。該固体
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾す
る。収量15.4ｇ、融点128〜130℃。 該生成物を塩酸塩に変換すると、実施例18の生
成物と一致する。 実施例 20 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−メトキシフエニル酢酸に置き換
え、実施例13および14に記載の方法により、１−
［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフエ
ニル）エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩とし
て得る。融点166〜168℃。 元素分析値：C16H25NO2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.11；Ｈ，8.68；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，63.12；Ｈ，8.54；Ｎ，4.46 実施例 21 １−［１−（３，４−ジメトキシフエニル）−２
−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノ
ール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量の３，４−ジメトキシフエニル酢酸に置
き換え、実施例13および14に記載の方法により、
１−［１−（３，４−ジメトキシフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール
を塩酸塩として得る。 元素分析値：C18H29NO3・HClとして 計算値（％）：Ｃ，62.88；Ｈ，8.74；Ｎ，4.08 実測値（％）：Ｃ，62.42；Ｈ，8.56；Ｎ，3.98 実施例 22 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフ
ルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−トリフルオロメチルフエニル酢酸
に置き換え、実施例13および14に記載の方法によ
り、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノールを塩酸塩として得る。融点238〜240℃。 元素分析値：C17H25NOF3・HClとして 計算値（％）：Ｃ，58.03；Ｈ，7.16；Ｎ，3.98 実測値（％）：Ｃ，58.47；Ｈ，7.16；Ｎ，4.07 実施例 23 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−トリフルオロメチルフエニル酢酸
に置き換え、実施例13および14に記載の方法によ
り、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキサ
ノールを塩酸塩として得る。融点194〜196℃。 元素分析値：C17H25NOF3・HClとして 計算値（％）：Ｃ，58.03；Ｈ，7.16；Ｎ，3.98 実測値（％）：Ｃ，58.31；Ｈ，7.09；Ｎ，4.09 実施例 24 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチル
フエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−メチルフエニル酢酸に置き換え、
実施例13および14に記載の方法により、１−［２
−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフエニル）
エチル］シクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。 元素分析値：C17H17NO・HClとして 計算値（％）：Ｃ，68.54；Ｈ，9.17；Ｎ，4.70 実測値（％）：Ｃ，68.37；Ｈ，9.31；Ｎ，4.83 実施例 25 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロ
キシフエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−ベンジルオキシフエニル酢酸に置
き換え、実施例13および14に記載の方法により、
１−［１−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール
を得る。 ４−ヒドロキシフエニル部からベンジル保護基
を除去するための該生成物の水素添加分解は、生
成物1.0ｇをエタノール100mlに溶解することによ
つて行なわれる。10％pd／Ｃ、ついでシクロヘ
キサ−１，４−ジエノン５mlを加える。該混合液
を90分間室温で攪拌する。触媒を濾去し、溶媒を
蒸発によつて除去して固体800mgを得る。該固体、
４−ヒドロキシフエニル生成物をアセトン−エタ
ノール溶液を経てそのフマル酸塩とする。融点
140〜142℃。 元素分析値：C16H25NO2・C4H4O4として 計算値（％）：Ｃ，63.30；Ｈ，7.70；Ｎ，3.69 実測値（％）：Ｃ，62.18；Ｈ，7.90；Ｎ，3.63 実施例 26 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロ
キシフエニル）エチル］シクロヘキサノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｍ−ベンジルオキシフエニル酢酸に置
き換え、実施例13および14に記載の方法により、
１−［１−（３−ベンジルオキシフエニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール
を得る。 該生成物２，３ｇの水素添加分解は、Parrボ
ンベ（300mg、10％Pd／ｃ）を用いてエタノール
200ml中で、水素の取り込みが終了するまで行な
われる。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて固体生
成物を得、これを5Nイソプロパノール性HClを
用いて、その塩酸塩に変換する。融点162〜164
℃。 元素分析値：C16H25NO2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.08；Ｈ，8.74；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，62.78；Ｈ，8.55；Ｎ，4.55 実施例 27 １−［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］シクロブタノール 実施例13においてシクロヘキサノンを１モル当
量のシクロブタノンに置き換え、実施例14に記載
の方法により、１−［１−（４−ブロモフエニル）
−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロブタノ
ールを得る。これを塩酸塩に変換する。融点220
〜222℃。 元素分析値：C14H20NOBr・HClとして 計算値（％）：Ｃ，50.22；Ｈ，6.28；Ｎ，4.19 実測値（％）：Ｃ，50.26；Ｈ，6.11；Ｎ，4.13 実施例 28 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロペンタノール 実施例12においてｐ−ブロモフエニル酢酸を１
モル当量のｐ−メトキシフエニル酢酸に置き換え
ることにより、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ベンゼンアセトアミドを得る。つぎに、実施例13
に概略が記された方法に従い、シクロヘキサノン
を１モル当量のシクロペンタノンに置き換えるこ
とにより、対応するシクロペンタノール誘導体が
得られる。この中間体は、実施例14に記載されて
いる方法に従つて標記化合物の塩酸塩に変換され
る。融点194℃。 元素分析値：C16H25NO2・HClとして 計算値（％）：Ｃ，64.07；Ｈ，8.76；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，64.19；Ｈ，8.72；Ｎ，4.33 実施例 29 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘプタノール。 実施例26においてシクロペンタノンを１モル当
量のシクロヘプタノンに置き換えることにより標
記化合物を塩酸塩として得る。融点175〜177℃。 元素分析値：C18H29NO2・HCl・１／4H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，65.03；Ｈ，9.26；Ｎ，4.21 実測値（％）：Ｃ，65.25；Ｈ，9.16；Ｎ，4.29 実施例 30 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロオクタノール 実施例28においてシクロペンタノンを１モル当
量のシクロオクタノンに置き換えることにより、
標記化合物を塩酸塩として得る。融点178〜180
℃。 元素分析値：C19H31NO2・HCl・１／4H2Oと
して 計算値（％）：Ｃ，65.87；Ｈ，9.48；Ｎ，4.04 実測値（％）：Ｃ，65.79；Ｈ，9.08；Ｎ，3.95 実施例 31 １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキ
シフエニル）エチル］シクロヘキサ−２−エン
−オール 実施例13において４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンゼンアセトアミドを１モル当量の４−メト
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド
に、かつシクロヘキサノンを２−シクロヘキセン
−１−オンに置き換えることにより、対応するシ
クロヘキセノン誘導体を得る。この中間体を実施
例14に記載の方法に従つて変換し、標記化合物を
フマル酸塩として得る。融点128〜130℃。 元素分析値：C17H25NO2・C4H4O4として 計算値（％）：Ｃ，64.4；Ｈ，7.31；Ｎ，3.58 実測値（％）：Ｃ，63.8；Ｈ，7.46；Ｎ，3.88 実施例 32 ラセミ体１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４
−メトキシフエニル）エチル］シクロヘキサノ
ールの分割 酢酸エチル350mlに溶解した１−［２−（ジメチ
ルアミノ）−１−（４−メトキシフエニル）エチ
ル］シクロヘキサノール48.0ｇ（0.173モル）を
酢酸エチル250mlに溶解したジ−ｐ−トルオイル
−ｄ−酒石酸33.5ｇ（0.082モル）で処理する。
一夜放置後、固体を濾取する。該固体を沸騰酢酸
エチル300mlおよびメタノール50ml中に溶解し、
煮沸により濃縮して初期晶出を得、ついで冷却す
ることによつて、３回の再結晶を行なう。収量
31.7ｇ。融点126〜128℃。 ［α］25 D＝−50.51；Ｃ＝1.03エタノール 該塩を2N水酸化ナトリウムおよびジエチルエ
ーテル中で振盪させてその遊離塩基に変換する。
エーテル層を食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて真空下で乾燥させる。収
量16.4ｇ（68.5％）融点104〜105℃。 ［α］25 D＝＋27.95；Ｃ＝1.15，95％エタノール 該塩基をエーテル500mlに溶解し、イソプロパ
ノール20ml中4.5N塩酸で処理する。その結果得
られる塩酸塩を、エーテル400mlで希釈し、冷却
することにより温メタノール75mlより再結晶させ
る。収量16.6ｇ、融点239〜241℃ ［α］25 D＝−4.38；Ｃ＝1.01，95％エタノール 元のジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸塩から得
られる濾液および洗液を蒸発乾固させる。該固体
を2N水酸化ナトリウム400mlと振盪させ、ジエチ
ルエーテルで抽出し（250mlで３回）、該抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥することにより遊離塩基を
得る。収量24.2ｇ。該塩基を酢酸エチル150mlに
溶解し、酢酸エチル150mlに溶解したジ−ｐ−ト
ルオイル−１−酒石酸16.75ｇ（0.0435モル）で
処理する。一夜放置後、該塩を濾過し、前記と同
様に酢酸エチル300mlおよびメタノール50mlより
２回再結晶させる。収量29.4ｇ。融点124〜127
℃。 ［α］25 D＝＋50.77 Ｃ＝0.845エタノール 該塩基を前記の方法で得る。収量14.7ｇ、融点
104〜105℃ ［α］25 D＝−26.56，Ｃ＝1.22％，95％エタノール 該遊離塩基を塩酸塩に変換する。収量14.5ｇ融
点239〜241℃ ［α］25 D＝＋4.98 Ｃ＝1.01，95％エタノール 実施例 33 １−［１−（４−アミノフエニル）−２−ジメチ
ルアミノエチル］シクロヘキサノール ｐ−アミノフエニル酢酸ジメチルアミド17.0ｇ
（0.095モル）をテトラヒドロフラン500mlに溶解
し、窒素雰囲気下に静置し、−20℃まで冷却する。
１，１，４，４−テトラメチル−１，４−ジクロ
ロシリルエチレン23.6ｇ（1.15当量）を加え、つ
いでTHF250ml中ビス（トリメチルシリル）アミ
ドナトリウム42ｇ（2.4当量）の溶液を滴下する。
該混合液を放置して室温で昇温し、18時間攪拌す
る。 次に、該混合液を−78℃まで冷却し、ヘキサン
中、1.6Nのｎ−ブチルリチウム71.6ml（1.2当量）
を加える。該反応液を45分間攪拌し、シクロヘキ
サノン20ml（2.0当量）を加える。該混合液を−
78℃にてさらに１時間攪拌し、その後、塩化アン
モニウム飽和水溶液中に注ぐ。有機層を除去し、
水層をジエチルエーテルで抽出する。合した有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮して粗製１−［（４−アミノフエニル）（ジメ
チルアミノカルボニル）メチル］シクロヘキサノ
ール20ｇを得る。塩化メチレン中１％メタノール
を溶出液としてシリカゲル上でカラムクロマトグ
ラフイーに付し、実質的に純粋な白色固体16ｇを
得る。エタノールより２回再結晶させた試料は融
点169〜170℃およびつぎの元素分析値を有する。 元素分析値：C16H24O2N2として 計算値（％）：Ｃ，69.51；Ｈ，8.77；Ｎ，10.14 実測値（％）：Ｃ，69.69；Ｈ，8.96；Ｎ，10.26 前記アミド5.0ｇ（0.018モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン300mlに溶解し、テトラヒドロフラン
200ml中水素化アルミニウムリチウム1.1ｇおよび
濃硫酸8.0mlの混合液に０℃にて滴下する。該混
合液を０℃にて５時間攪拌し、その後過剰の試薬
をTHF−水（50：50）４ml、ついで15％水酸化
ナトリウム水溶液４ml、最後に水４mlを滴下する
ことにより失活させる。該混合液を濾過し、沈澱
をTHFで数回洗浄する。合した濾液を蒸発させ、
残渣をイソプロパノールより再結晶させて標記化
合物3.8ｇを遊離塩基として得る。酢酸エチル中、
過剰のシユウ酸で処理し、二シユウ酸塩を得る。
融点105℃（分解）。 元素分析値：C20H30N2O9として 計算値（％）：Ｃ，54.28；Ｈ，6.84；Ｎ，6.33 実測値（％）：Ｃ，53.96；Ｈ，6.83；Ｎ，6.24 実施例 34 １−［１−（４−ニトロフエニル）−２−ジメチ
ルアミノエチル］シクロヘキサノール １−［１−（４−アミノフエニル）−２−ジメチ
ルアミノエチル］シクロヘキサノール2.0ｇ（7.6
ミリモル）を塩化メチレン50ml中に溶解し、テト
ラフルオロホウ酸ニトロソニウム2.2ｇ（2.5当
量）の攪拌溶液に滴下する。該反応液を室温にて
４時間攪拌する。ついで、該塩化メチレンを真空
下で除去し、水100mlで置き換える。この溶液を
1N亜硝酸ナトリウム200ml中、銅2.0ｇの混合液
に徐々に加え、合わせた液を室温にて２時間攪拌
する。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ついで真
空下で蒸発させて標記化合物の遊離塩基2.0ｇを
得る。イソプロパノール性HClより再結晶させて
塩酸塩を得る。融点211〜212℃。 元素分析値：C16H24O3N2として 計算値（％）：Ｃ，58.42；Ｈ，7.37；Ｎ，8.52 実測値（％）：Ｃ，58.03；Ｈ，7.53；Ｎ，8.69 実施例 35 １−［２−ジメチルアミノ］−１−（３−ブロモ
−４−メトキシフエニル）エチル］シクロヘキ
サノール 実施例３において１−［２−アミノ−１−（ｐ−
メトキシフエニル）エチル］シクロヘキサノール
を１モル当量の１−［２−アミノ−１−（３−ブロ
モ−４−メトキシフエニル）エチル］シクロヘキ
サノールに置き換え、一夜還流して標記化合物を
得る。融点218〜220℃。 元素分析値：C17H26NO2Br・HClとして 計算値（％）：Ｃ，57.98；Ｈ，6.92；Ｎ，3.56 実測値（％）：Ｃ，51.57；Ｈ，6.79；Ｎ，3.46 実施例 36 ２−［１−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキ
シフエニル）プロピル］シクロヘキサノール ｐ−メトキシフエニルアセトニトリル14.7ｇ
（0.10モル）を乾燥テトラヒドロフラン250mlに溶
解し、窒素気流下、乾燥氷／イソプロパノール浴
中に置く。1.6Mのｎ−ブチルリチウム69.0ml
（0.11モル）を30分かけて滴下し、該混合液を−
78℃にて１時間攪拌する。この間に、該ニトリル
のリチウム塩が黄色固体として沈澱する。ついで
ヨウ化メチル71.0ｇ（0.50モル）を加え、−78℃
にて攪拌をさらに１時間続ける。その後、該混合
液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、該生成
物をジエチルエーテル中に抽出し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過して蒸発させ、塩化メチレンに再溶解
し、フロリセル（FloriselR）に通す。蒸発させて
α−（ｐ−メトキシフエニル）プロピオニトリル
15.0ｇを橙色油状物として得る。 前記で得られたα−（ｐ−メトキシフエニル）
プロピオニトリルをテトラヒドロフラン250mlに
再溶解させ、乾燥氷／イソプロパノール中で−78
℃まで冷却する。1.6Mのｎ−ブチルリチウム
69.0mlを30分かけて加え、該混合液を窒素気流下
で１時間攪拌する。ついでシクロヘキサノン20ml
を加え、−78℃にて攪拌をさらに１時間続ける。
該混合液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、
該生成物をジエチルエーテルで抽出する。該抽出
層を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発させて白
色固体21.5ｇを得る。ベンゼンより２回再結晶さ
せた試料は融点129℃およびつぎの元素分析値を
示した。 元素分析値：C16H21NO2として 計算値（％）：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40 実測値（％）：Ｃ，73.95；Ｈ，8.04；Ｎ，5.29 前記で得られたβ−ヒドロキシニトリル4.0ｇ
（15ミリモル）をテトラヒドロフラン200ml中に溶
解し、1Mホウ素テトラヒドロフラン錯体50mlを
加える。該混合液を２時間還流し、冷却する。
2NHCl200mlを加え、該THFを真空下で除去す
る。該水溶液を固体炭酸カリウムを添加してアル
カリ性とし、該生成物を酢酸エチル500mlで抽出
し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、ついで
硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、蒸発させ、
イソプロパノール性HClおよびジエチルエーテル
で処理して該第１級アミン3.3ｇを得る。融点209
℃。 元素分析値：C16H26NO2Clとして 計算値（％）：Ｃ，64.09；Ｈ，8.74；Ｎ，4.67 実測値（％）：Ｃ，63.70；Ｈ，8.60；Ｎ，4.59 該第１級アミン塩酸塩3.0ｇ（10ミリモル）を
脱水エタノール200mlに溶解する。37％ホルムア
ルデヒド水溶液5.0mlおよび活性炭担持10％パラ
ジウム1.0ｇを加え、該混合液をParr振盪機上に
て50psiの水素で３日間処理する。その後、該混
合液を濾過し、蒸発させ、溶媒を水300mlで置き
換え、酢酸エチル300mlで洗浄する。該水溶液を
固体炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで再度抽出する。有機層を食塩水飽和液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。これを濾過し、
蒸発させ、標記化合物をイソプロパノール性HCl
の添加によつてイソプロパノール／エーテルより
塩酸塩として沈澱させる。イソプロパノールから
２回結晶化して白色固体2.0ｇを得る。融点271
℃。 元素分析値：C18H30NO2Clとして 計算値（％）：Ｃ，65.93；Ｈ，9.22；Ｎ，4.27 実測値（％）：Ｃ，65.73；Ｈ，8.93；Ｎ，4.20 実施例 37 ｐ−ブロモフエニル酢酸の代りに(a)３，４−ジ
ブロモフエニル酢酸、(b)３−メチルフエニル酢
酸、(c)４−ブロモフエニル酢酸および(d)３−メト
キシフエニル酢酸を用い、かつ、シクロアルカノ
ンとして(a)シクロヘキサノン、(b)シクロヘキサノ
ン、(c)シクロブタノンおよび(d)シクロペンタノン
を用いて、実施例12〜14と同様の方法により、(a)
１−［１−（３，４−ジブロモフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール、(b)
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフ
エニル）エチル］シクロヘキサノール、(c)１−
［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］シクロヘキサノールおよび(d)１−
［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフエ
ニル）エチル］シクロペンタノールを得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する）で示される基；R1は水素または
炭素数１〜６のアルキル；R2は炭素数１〜６の
アルキル；R4は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイル；
R5およびR6は、各々独立して、水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、
シアノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカ
プト、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、
各アルキル基が炭素数１〜６であるジアルキルア
ミノ、炭素数２〜７のアルカンアミド、ハロゲン
またはトリフルオロメチルあるいはR5およびR6
が一緒になつてメチレンジオキシ；R7は水素ま
たは炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４の整数
を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ２ R1が水素または炭素数１〜３のアルキル；
R2が炭素数１〜３のアルキル；R5が水素、炭素
数１〜３のアルコキシ、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチルまたは炭素数１〜３のアルキル；R6が
炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコ
キシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭
素数２〜３のアルカノイルオキシ；R7が水素ま
たは炭素数１〜３のアルキルである前記第１項記
載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３ R5およびR6がメタ位またはパラ位にあり、
かつ、ｎが２である前記第２項記載の化合物。 ４ １−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メト
キシフエニル）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 ５ １−｛α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベン
ジル｝シクロヘキサノールである前記第１項記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６ １−｛α−［（メチルアミノ）メチル］ベンジ
ル｝シクロヘキサノールである前記第１項記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。 ７ １−［１−（４−クロロフエニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチル］シクロヘキサノールである
前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 ８ １−［１−（４−メトキシフエニル）−２−（メ
チルアミノ）エチル］シクロヘキサノールである
前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 ９ １−［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチル］シクロヘキサノールである
前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 １０ １−［１−（３−ブロモフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 １１ １−［１−（３−クロロフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 １２ １−［１−（２−クロロフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 １３ １−［１−（３，４−ジクロロフエニル）−
２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノ
ールである前記第１項記載の化合物またはその医
薬上許容される塩。 １４ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メ
トキシフエニル）エチル］シクロヘキサノールで
ある前記第１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 １５ １−［１−（３，４−ジメトキシフエニル）
−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサ
ノールである前記第１項記載の化合物またはその
医薬上許容される塩。 １６ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ト
リフルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキ
サノールである前記第１項記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。 １７ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）エチル］シクロヘキ
サノールである前記第１項記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。 １８ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
チルフエニル）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 １９ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフエニル）エチル］シクロヘキサ−２−エ
ン−１−オールである前記第１項記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩。 ２０ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）エチル］シクロヘキサノール
である前記第１項記載の化合物またはその医薬上
許容される塩。 ２１ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒ
ドロキシフエニル）エチル］シクロヘキサノール
である前記第１項記載の化合物またはその医薬上
許容される塩。 ２２ １−［１−（４−アミノフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 ２３ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフエニル）エチル］シクロペンタノールで
ある前記第１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 ２４ １−［１−（４−ニトロフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 ２５ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフエニル）エチル］シクロヘプタノールで
ある前記第１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 ２６ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフエニル）エチル］シクロオクタノールで
ある前記第１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 ２７ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ブ
ロモ−４−メトキシフエニル）エチル］シクロヘ
キサノールである前記第１項記載の化合物または
その医薬上許容される塩。 ２８ １−［１−（３，４−ジブロモフエニル）−
２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノ
ールである前記第１項記載の化合物またはその医
薬上許容される塩。 ２９ １−［（２−ジメチルアミノ）−１−（３−メ
チルフエニル）エチル］シクロヘキサノールであ
る前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 ３０ １−［１−（４−ブロモフエニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチル］シクロブタノールである
前記第１項記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 ３１ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メ
トキシフエニル）エチル］シクロペンタノールで
ある前記第１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 ３２ ２−［１−（ジメチルアミノ）−２−（４−メ
トキシフエニル）プロピル］シクロヘキサールで
ある前記第１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 ３３ 式： ［式中、R1、R2、R4a、R7およびｎは後記に
同じ；R5aおよびR6aは、各々独立して水素、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、
炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニ
トロ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、アミ
ノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルあるいは
R5aおよびR6aが一緒になつてメチレンジオキ
シ；点線は、所望により不飽和でありうることを
意味する。］ で示されるアミドを還元する（ただし、点線が環
の不飽和を示す場合は該還元を水素化アルミニウ
ムで選択的に行なう）ことを特徴とする式： ［式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する）で示される基；R1は水素または
炭素数１〜６のアルキル；R2は炭素数１〜６の
アルキル；R4aは水素または炭素数１〜６のアル
キル；R5bおよびR6bは、各々独立して水素、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオ
キシ、シアノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル
メルカプト、アミノ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルあるいはR5bおよびR6bが一緒になつて
メチレンジオキシ；R7は水素または炭素数１〜
６のアルキルであり、ｎは０〜４の整数を意味す
る。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製法。 ３４ 式： ［式中、R4、R7、ｎおよび点線は後記と同じ
であり；R5cおよびR6cは、各々独立して水素、
ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキ
シ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、シア
ノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカプ
ト、アミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
を意味する。］ で示されるニトリルを還元してアミンを得、つい
でＮ−モノまたはジ−アルキル化を行なうことを
特徴とする式： ［式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する）で示される基；R1は水素または
炭素数１〜６のアルキル；R2は炭素数１〜６の
アルキル；R4は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイル；
R5dおよびR6dは、各々独立して水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、
シアノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカ
プト、アミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ル；R7は水素または炭素数１〜６のアルキルで
あり、ｎは０〜４の整数を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製法。 ３５ 式： ［式中、R7、ｎおよび点線は後記と同じ、R4a
は水素または炭素数１〜６のアルキル；R5eおよ
びR6eは、各々独立して水素、ヒドロキシ、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
シ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２〜７
のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキル
メリカプト、アミノ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルを意味する。］ で示されるニトリルを還元してアミンを得、つい
でＮ−モノまたはジ−アルキル化を行ない、 (i) 該生成物を、ギ酸または２〜７の炭素原子を
有するアルカン酸の活性誘導体でアシル化して
R4a基またはR1および／またはR2アシル基を導
入し、ついで還元してR1および／またはR2ア
ルキル基とし、または (ii) 前記アミノ基をモノ−もしくはジ−アルキル
化、あるいは該アミノをジアゾ化し、該ジアゾ
化塩を亜硝酸塩またはニトリルで置換し、また
は (iii) ハロゲン置換基をニトリルで置換することを
特徴とする式： ［式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうるこ
とを意味する）で示される基；R1は水素または
炭素数１〜６のアルキル；R2は炭素数１〜６の
アルキル；R4は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイル；
R5fおよびR6fは、各々独立して水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、
シアノ、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカ
プト、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、
各アルキル基が炭素数１〜６であるジアルキルア
ミノ、炭素数２〜７のアルカンアミド、ハロゲン
またはトリフルオロメチル；R7は水素または炭
素数１〜６のアルキルであり、ｎは０〜４の整数
を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44903282A | 1982-12-13 | 1982-12-13 | |
| US449032 | 1982-12-13 | ||
| US545701 | 1983-10-26 | ||
| US486594 | 1990-02-28 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2267502A Division JPH03135948A (ja) | 1982-12-13 | 1990-10-03 | 置換フェニルアセトニトリル |
| JP2267501A Division JPH03178953A (ja) | 1982-12-13 | 1990-10-03 | 置換フェニルアセトアミド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116252A JPS59116252A (ja) | 1984-07-05 |
| JPH0412260B2 true JPH0412260B2 (ja) | 1992-03-04 |
Family
ID=23782600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23597983A Granted JPS59116252A (ja) | 1982-12-13 | 1983-12-13 | フエネチルアミン誘導体およびその製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59116252A (ja) |
| MX (1) | MX7458A (ja) |
| ZA (1) | ZA839073B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR101019453B1 (ko) * | 2006-07-26 | 2011-03-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법 |
| CA2656166A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine |
-
1983
- 1983-12-06 ZA ZA839073A patent/ZA839073B/xx unknown
- 1983-12-13 JP JP23597983A patent/JPS59116252A/ja active Granted
-
1987
- 1987-07-22 MX MX745887A patent/MX7458A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX7458A (es) | 1993-08-01 |
| JPS59116252A (ja) | 1984-07-05 |
| ZA839073B (en) | 1984-09-26 |
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