EP0828484A1 - Verwendung arylsubstituierter cyclobutylalkylamine zur behandlung der fettleibigkeit - Google Patents

Verwendung arylsubstituierter cyclobutylalkylamine zur behandlung der fettleibigkeit

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Publication number
EP0828484A1
EP0828484A1 EP96916161A EP96916161A EP0828484A1 EP 0828484 A1 EP0828484 A1 EP 0828484A1 EP 96916161 A EP96916161 A EP 96916161A EP 96916161 A EP96916161 A EP 96916161A EP 0828484 A1 EP0828484 A1 EP 0828484A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen atom
general formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96916161A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keith Frank Martin
David John Heal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Knoll GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll GmbH filed Critical Knoll GmbH
Publication of EP0828484A1 publication Critical patent/EP0828484A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the invention relates to the use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for the treatment of obesity.
  • Aryl-substituted cyclobutylalkylamines are known from DE 32 12 682 C2. The compounds disclosed there are used as antidepressants.
  • Index n has the value 0 or 1
  • R 1 in the case where the index n has the value 0, a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms and the alkyl group Contains 1 to 3 carbon atoms, means an alkenyl or an alkynyl group with 2 to 6 carbon atoms, it being possible for the alkyl group, the cycloalkyl group, the cycloalkylalkyl group, the alkenyl or alkynyl group to contain at least one substituent selected from the group consisting of hydroxyl and acylated derivatives thereof, alkoxy groups, optionally substituted by hydroxyl, oxo, alkoxy, carbamoyl, carbocyclic or heterocyclic groups, cycloalkyloxy groups with 3 to 6 carbon atoms, Al-
  • R 9 and R 10 which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms,
  • n 1
  • n 1
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms, an alkynyl group with 3 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group in which the ring contains 3 to 7 carbon atoms,
  • R 4 means CHO
  • R 5 and R 6 which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy or alkylthio group with 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group, or together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring, which may be substituted by one or more halogen atoms, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or the substituents of the second Benzene rings together with the two carbon atoms to which they are attached form another benzene ring, and
  • R 7 and R 8 which may be the same or different, are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • the compounds used according to the invention have the advantage of very good bioavailability and show a more favorable spectrum of side effects.
  • R 1 is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group in which the cycloalkyl ring contains 3 to 6 carbon atoms, or a group of the general formula II in which R 9 and / or R 10 represent a hydrogen atom, a fluorine atom or ethoxy, and R 2 represents a hydrogen atom or methyl.
  • Examples of particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl , Cyclohexylmethyl and phenyl if the index n is 0 and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or methyl
  • R 2 is a hydrogen atom.
  • both R 1 and R 2 are each a hydrogen atom.
  • R 4 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or formyl.
  • R 5 and / or R 6 are a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or R 5 and R 6 together with the carbon atoms form , to which they are bound, a second benzene ring, which may optionally be substituted by halogen.
  • a first group of preferred compounds is represented by the general formula III
  • R 5 and R 6 which may be the same or different, are a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or they form R 5 and R 6 together with the carbon atoms to which they are attached form a second one Benzene ring, which may optionally be substituted by a chlorine atom.
  • R 5 and / or R 6 are a hydrogen, fluorine, chlorine or iodine atom, trifluoromethyl, methyl or phenyl, or R 5 and R 6 form together with the carbon atoms to which they are attached are bound, a second benzene ring, which may optionally be substituted by a chlorine atom.
  • R 5 can be a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, and in which R 6 is a fluorine atom or methyl.
  • R 5 is a hydrogen or chlorine atom.
  • R 7 is a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 7 is a Hydrogen atom or ethyl
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 1 is a C -alkyl radical, in particular isobutyl
  • R 2 is a hydrogen
  • n 0,
  • R 4 is a Ci- or C 2 -alkyl radical
  • R 5 is a chlorine atom and R 6 is a water material.
  • X is a hydrogen atom
  • Compounds of the general formula I can exist as salts with pharmaceutically acceptable acids. Salts of inorganic and organic acids are suitable.
  • salts examples include sulfates, hydrochlorides, hydrobromides, nitrates, phosphates, maleates, acetates, citrates, lactates, benzoates, aryl sulfonates, alkyl sulfonates, in particular methane, ethane, propane and butanesulfonates, fumarates, gluconates, tartrates, succinates, tosylates and salts with acidic amino acids, such as aspartic acid and glutamic acid. Hydrochlorides, acetates, phosphates and tosylates are preferred.
  • the compounds of the general formula I contain two chiral centers and the compounds exist in four diastereoisomeric forms.
  • the present invention includes each of these diastereoisomeric forms and mixtures thereof.
  • the compounds of general formula I are used in pharmaceutical preparations which contain a therapeutically effective amount of a compound of general formula I, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the active compound can be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally.
  • the therapeutic preparations of the present invention can take the form of any
  • compositions of the invention can range from 0.1 to
  • the preparations according to the invention are usually produced in unit dose form.
  • Preparations for oral administration are the preferred preparations of the invention and these are the known pharmaceutical forms for such administration, for example tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions with an acute or delayed release profile.
  • the carriers used to produce these preparations are those which are known to the person skilled in the pharmaceutical field.
  • Tablets can be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate in the presence of luminescent or dissolving agents, for example corn starch and lubricants, for example magnesium stearate, and tableting the mixture by known methods.
  • the tablets can be formulated in a manner known to the person skilled in the art in order to ensure a uniform release of the compounds of the present invention.
  • tablets of this type can be provided with coatings which are only soluble in the intestine using known methods, for example by using cellulose acetate phthalate.
  • capsules for example hard or soft gelatin capsules, which contain the active compound with or without added carriers, can be produced by conventional methods. which, and, if desired, are provided in a known manner with coatings which are only soluble in the intestine.
  • the tablets and capsules can suitably contain each 1 to 500 mg of active compound.
  • the tablets can also be produced by extrusion processes, if appropriate with subsequent shaping. Such extrusion processes are known from the prior art (for example EP 240 904, EP 240 906 and EP 358 105).
  • compositions for oral administration include, for example, aqueous suspensions which contain the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent, such as sodium carboxymethyl cellulose, and oily suspensions which contain a compound of the present invention in a suitable vegetable oil, for example in Contain peanut oil.
  • a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethyl cellulose
  • oily suspensions which contain a compound of the present invention in a suitable vegetable oil, for example in Contain peanut oil.
  • Preparations of the present invention which are suitable for rectal administration are the known pharmaceutical forms for such administration, for example suppositories with cocoa butter or polyethylene glycol bases.
  • Preparations with compounds of general formula I which are suitable for parenteral administration are the known pharmaceutical forms for such administration, for example sterile suspensions in aqueous or oily media, or sterile solutions in a suitable solvent.
  • Preparations for topical administration may contain a base in which the pharmacologically active compounds of the present invention are dispersed so that the compounds are kept in contact with the skin to administer the compounds transdermally.
  • the active compounds can be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or ointment base.
  • the active compound can, if desired, be combined with other compatible pharmacologically active ingredients.
  • the pharmaceutical preparations which contain a therapeutically effective amount of a compound of general formula I can be used for the treatment of obesity in humans.
  • the amount of the compound of general formula I administered per day is dependent on various factors such as e.g. depending on the age, and is usually in the range from 0.1 to 500 mg, preferably in the range from 1 to 100 mg, administered in one or more doses.
  • the compounds of formula I can be prepared in various ways.
  • Compounds of the general formula I in which R 4 is a hydrogen atom can also be prepared by decarboxylative rearrangement of acylazides in the Curtius reaction.
  • the acyl azides can be formed, for example, by reacting corresponding acid chlorides with sodium azide.
  • Compounds of the general formula I in which R 4 is a hydrogen atom can also be prepared by a Schmidt reaction in which a corresponding carboxylic acid reacts with hydrochloric acid.
  • Compounds of the general formula I in which R 4 is a hydrogen atom can also be prepared by hydrolysis of compounds of the general formula I in which R 4 is CHO, for example by acid hydrolysis.
  • Compounds of the general formula I in which R 4 is methyl can be prepared by reducing compounds of the general formula I in which R 4 is CHO, for example with lithium aluminum hydride or with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.
  • Compounds of the general formula I, in which R 4 is not a hydrogen atom can be prepared from compounds of the general formula I, in which R 4 is hydrogen, by methods which are known to the person skilled in the art for converting primary to secondary Amines are known. Examples of suitable processes are given in detail in DE 32 12 682, to which reference is hereby made.
  • Hydroxy group can be obtained by a tandem Grignard reaction of a 3-hydroxycyclobutane-1-phenyl-1-carbonitrile with isobutyl magnesium bromide, and optionally those compounds can also be used which carry a protective group on the oxygen atom.
  • the individual enantiomers can be prepared from optically active precursors by enantiomer-selective synthesis, or by resolving the racemate, which can be prepared as described above.
  • Enantiomers of secondary amines of the formula I can also be prepared by preparing the racemate of the corresponding primary, separating it into the individual enantiomers and then converting the optically pure primary amine enantiomer into the desired secondary amine.
  • Example 1 of DE 32 12 682 describes the production of
  • Tablets are made from the following ingredients:
  • the active ingredient, the lactose and part of the starch are mixed and granulated with a solution of the polyvinylpyrrolidone in ethanol.
  • the granules are mixed with the stearic acid and the rest of the starch and the mixture is compressed in a tablet machine to tablets which contain 50.0 mg of the active ingredient.
  • Capsules are produced in the following way: A mixture of the active ingredient (45 parts by weight) and lactose powder (205 parts by weight) is filled into capsules made of hard gelatin, each capsule containing 45 mg of the active ingredient.
  • the tablets are coated with a thin layer of shellac lacquer, followed by 20 coatings of cellulose acetate phthalate, in a manner known to those skilled in the art.
  • the capsules can be provided with a coating that is only soluble in the intestine.
  • Ampoules which contain a solution of water-soluble compounds of the present invention which are suitable for injection are produced from the following constituents:
  • suppositories 100 parts by weight of the finely ground active ingredient are incorporated in 1214 parts by weight of triglyceride suppository base and the mixture is shaped into suppositories, each of which contains 100 mg of the active ingredient.
  • the compounds of formula I are suitable for the treatment of obesity and its concomitant diseases.
  • the accompanying diseases of obesity include: diabetes, hypertension and hypercholesterolemia.
  • R i for isobutyl, R 2 for H, R 3 for methyl, R 4 for H, R ⁇ for 4-chlorine, R 6 for H and X for H, and
  • R i is isobutyl
  • R 2 is H
  • R 3 is H
  • R 4 is H
  • R 5 is 4-chlorine
  • R6 is H
  • X is H
  • Concentric dialysis probes were constructed with tubes made of stainless steel and silica hollow fibers. The total length of the probe was adjusted so that the tip was in the hypothalamus (target point for the probe tip: DV 9.7 under the skull).
  • the exchange surface of the probes was a 2.5 mm long nitrocellulose hollow fiber (0.2 mm outside diameter, molecular weight cutoff 6000; Spectrum Medical Industries, Los Angeles, CA).
  • the probe was cemented into the guide cannula and also protected by a cylindrical plastic sleeve.
  • the animals were placed in a test chamber and attached to a liquid tipping device so that they could move freely.
  • the probes were continuously treated with artificial CSF (aCSF; 147 mM NaCl, 4.0 ⁇ iM KC1, 1.8 mM CaCl 2 , pH 6.3 not set) at a rate of 1.0 ⁇ l / min. perfused using a microinjection pump (CMA / 100), Carnegie-Medicin, Sweden). From the next morning, samples were collected during the dark phase.
  • CSF artificial CSF
  • the samples were analyzed by HPLC.
  • the detection was carried out electrochemically.

Abstract

Verwendung von arylsubstituierten Cyclobutylalkylaminen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen.

Description

Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung arylsubstituierten Cyclo¬ butylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit. Aus der DE 32 12 682 C2 sind arylsubstituierte Cyclobutylalkylamine be- kannt. Die dort offenbarten Verbindungen werden als Antide- pressiva eingesetzt.
Aus der WO 90/06110 ist es bekannt, N,N-dimethyl-l-l[1- (4-chloro- phenyDcyclobutyl] -3-methylbutylamin-hydrochlorid zur Behandlung der Fettleibigkeit einzusetzen.
Überraschend wurde nun gefunden, daß eine bestimmte Gruppe der in der DE 32 12 682 C2 offenbarten Verbindungen zur Behandlung von Fettleibigkeit besser geeignet ist, als das in WO 90/06110 für diesen Zweck beschriebene Hydrochlorid. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von arylsubstituierten Cyclobutyl¬ alkylaminen der allgemeinen Formel I
in welcher der
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R1. in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine gerad- kettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe, die Cyclo¬ alkylgruppe, die Cycloalkylalkylgruppe, die Alkenyl- oder Alkinylgruppe zumindest einen Substituenten enthalten kann, der aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und acylierten Derivaten da- von, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carbamoyl, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, Cycloalkyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, AI- kylendioxygruppen, Oxo- und Gruppen der Formel S(0)pR5, worin p 0, 1 oder 2 ist und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgewählt ist, wobei die aliphatische Gruppe gegebe¬ nenfalls durch weitere Substituenten, ausgewählt aus carbo- cyclischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocycli- schen Gruppen oder Halogenatomen, substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II
in welcher R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, oder eine Cycloalkylgruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
oder R4 CHO bedeutet,
R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- gruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an wel¬ che sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenen¬ falls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato en substituiert ist, bil- den, oder die Substituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden, und
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser- stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind,
und X für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht,
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen weisen den Vorteil einer sehr guten Bioverfügbarkeit auf und zeigen ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum.
In den in dieser Beschreibung und den Ansprüchen enthaltenen For¬ meln bedeutet das Symbol
eine 1 , 1-disubstituierte Cyclobutangruppe der Formel
C CH2
I I
H2C C H
I
X
und -CR1R2 (CR7R8 ) nNR3R4 bedeutet eine Gruppe der nachfolgenden all¬ gemeinen Formel
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in wel¬ cher der Index n den Wert 0 besitzt, ist R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- methylgruppe, in welcher der Cycloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoff- atome enthält, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in welcher R9 und/oder R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ethoxy bedeuten, und R2 ein Wasserstoffatom oder Methyl. Bei¬ spiele von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Phenyl ist, falls der Index n den Wert 0 besitzt, und R2 ist ein Wasserstof atom.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in wel¬ cher der Index n den Wert 1 besitzt, ist R1 ein Wasserstoffatom oder Methyl, und R2 ein Wasserstoffatom. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt, sind sowohl R1 als auch R2 jeweils ein Wasser- stoffatom.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R4 ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Formyl.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R5 und/ oder R6 ein Wasserstoff-, Fluor, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Tri- fluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder R5 und R6 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch Halogen sub¬ stituiert sein kann.
Eine erste Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch die allgemeine Formel III
wiedergegeben, in welcher R1 bis R8 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Was- serstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder es bilden R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom substituiert sein kann. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind R5 und/oder R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl oder Phenyl, oder es bilden R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom substituiert sein kann.
Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch die nachfolgende allgemeine Formel IV
wiedergegeben, in welcher R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl sein kann, und worin R6 ein Fluoratom oder Methyl ist. In beson¬ ders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist R5 ein Wasserstoff- oder Chloratom.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt, ist R7 ein Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl, und R8 ist ein Wasserstoffatom, und in besonders be¬ vorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R7 ein Wasser¬ stoffatom oder Ethyl und R8 ist ein Wasserstoffatom.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel III ist R1 ein C -Alkylrest, insbesondere iso-Butyl, R2 ein Wasserstoff, n = 0, R4 ein Ci- oder C2-Alkylrest, R5 ein Chloratom und R6 ein Wasser¬ stoff.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formeln I, III und IV ist X ein Wasserstoffatom.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Salze mit phar¬ mazeutisch verträglichen Säuren vorliegen. Salze anorganischer und organischer Säuren sind geeignet.
Beispiele derartiger Salze umfassen Sulfate, Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Phosphate, Maleate, Acetate, Citrate, Lac- tate, Benzoate, Arylsulfonate, Alkylsulfonate, insbesondere Methan-, Ethan-, Propan und Butansulfonate, Fumarate, Gluconate, Tartrate, Succinate, Tosylate und Salze mit sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure. Bevorzugt sind Hydro- chloride, Acetate, Phosphate und Tosylate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein oder mehrere asym- 5 metrische Kohlenstoffatome enthalten, können in verschiedenen op¬ tisch aktiven Formen vorliegen. Wenn R1 und R2 verschieden sind oder R7 und R8 verschieden sind, enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel ein chirales Zentrum. Derartige Verbindungen existieren in zwei enantiomeren Formen, und die vorliegende Er- 0 findung schließt sowohl die enantiomeren Formen als auch die Mischungen daraus ein. Als besonders bevorzugt haben sich die rechtsdrehenden Verbindungen erwiesen, da sie in Reuptake-Hemm- versuchen eine deutlich größere Wirksamkeit aufweisen als die linksdrehenden. 5
Wenn sowohl die Reste R1 und R2, als auch die Reste R7 und R8 ver¬ schieden sind, enthalten die Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I zwei chirale Zentren, und die Verbindungen existieren in vier diastereoisomeren Formen. Die vorliegende Erfindung schließt 0 jede dieser diastereoisomeren Formen und Mischungen daraus ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in pharmazeuti¬ schen Zubereitungen verwendet, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit 5 einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, enthalten. Zur therapeutischen Verwendung kann die aktive Ver¬ bindung oral, rektal, parenteral oder örtlich, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Demzufolge können die therapeutischen Zu¬ bereitungen der vorliegenden Erfindung die Form von irgendeiner
30 der bekannten pharmazeu ischen Zubereitungen für orale, rektale, parenterale oder örtliche Verabreichung besitzen. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die für die Verwendung in derartigen Zu¬ bereitungen geeignet sind, sind dem Fachmann auf dem Gebiete der Pharmazie bekannt. Die Zubereitungen der Erfindung können 0,1 bis
35 90 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden gewöhnlich in Einheitsdosis-Form herge¬ stellt.
Zubereitungen für orale Verabreichung sind die bevorzugten Zu- 40 bereitungen der Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeu¬ tischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen mit akutem oder verzögertem Freisetzungsprofil. Die zur Herstel¬ lung dieser Zubereitungen verwendeten Träger sind solche, die dem 45 Fachmann auf dem Gebiete der Pharmazie bekannt sind. Tabletten können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, in Gegenwart von zertei- lenden bzw. auflösenden Mitteln, beispielsweise Maisstärke und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, und Tablettieren der Mischung nach bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Tabletten können in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise formuliert werden, um eine gleichmäßige Freisetzung der Ver¬ bindungen der vorliegenden Erfindung zu gewährleisten. Derartige Tabletten können, falls gewünscht, mit Hilfe bekannter Verfahren mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen werden, beispiels¬ weise durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In ähnlicher Weise können Kapseln, zum Beispiel harte oder weiche Gelatinekap¬ seln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zugesetzte Trä¬ ger enthalten, mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt wer- . den, und, falls gewünscht, in bekannter Weise mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können geeigneterweise jede 1 bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten. Die Herstellung der Tabletten kann auch durch Extrusionsverfahren, gegebenenfalls mit anschließender Formge¬ bung, erfolgen. Derartige Extrusionsverfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt (z.B. EP 240 904, EP 240 906 und EP 358 105).
Andere Zubereitungen für orale Verabreichung umfassen beispiels¬ weise wäßrige Suspensionen, welche die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermit¬ tels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise in Erdnußöl, enthal¬ ten.
Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für eine rektale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, zum Beispiel Supposito- rien mit Kakaobutter- oder Polyethylenglykol-Basen.
Zubereitungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, bei¬ spielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien, oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zubereitungen für örtliche Verabreichung können eine Grundmasse enthalten, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung so dispergiert sind, daß die Verbindungen in Kontakt mit der Haut gehalten werden, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen. Wahlweise können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch verträglichen Creme- oder Salbenbasis dispergiert sein. Für manche Formulierungen kann es von Vorteil sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen sehr geringer Größe zu verwenden, beispielsweise wie man sie durch Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann die aktive Verbindung, falls gewünscht, mit anderen verträglichen pharmako- logisch aktiven Bestandteilen vereinigt sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die eine therapeutisch wirk¬ same Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, können zur Behandlung von Fettleibigkeit des Menschen, eingesetzt werden. Bei einer solchen Behandlung ist die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel I, die pro Tag verabreicht wird, von ver- schiedenen Faktoren, wie z.B. dem Alter, abhängig, und liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise im Be¬ reich von 1 bis 100 mg, verabreicht in einer oder mehreren Dosen.
Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedene Art und Weise hergestellt werden.
Die Art der Herstellung ist dem Fachmann bekannt und z.B. in der DE 32 12 682 im einzelnen beschrieben, worauf hiermit ausdrück¬ lich Bezug genommen wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 CHO ist, kön¬ nen z.B. durch reduktive Amidierung von Ketonen oder Aldehyden hergestellt werden, beispielsweise mit Formamid und Ameisensäure, oder Ammoniumformiat und Ameisensäure unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 CHO und R3 ein Wasserstoffatom ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 CHO ist, kön¬ nen auch durch Formylierung von Verbindungen der allgemeinen For- mel I hergestellt werden, worin R4 ein Wasserstoffatom ist, bei¬ spielsweise durch Umsetzung mit Methylformiat. Beispiele von ge¬ eigneten Verfahren der reduktiven Aminierung von Ketonen oder Aldehyden werden in der DE 32 12 682 angegeben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe ist, werden durch katalytische Hydrierung bei erhöhter Temperatur und Druck einer Mischung des Ketons oder Aldehyds und eines Amins der all¬ gemeinen Formel HNR3R4 hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Reduktion von entsprechenden Vorläuferverbindungen hergestellt werden, wie dies im einzelnen in der DE 32 12 682 beschrieben ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 ein Wasser¬ stoffatom ist, können durch die decarboxylierende ümlagerung, beispielsweise unter Verwendung von Jodosobenzol-bistrifluorace- tat, oder durch eine Hofmann-Reaktion unter Verwendung von Brom in alkalischer Lösung, von Amiden der allgemeinen Formel V oder von Amiden der allgemeinen Formel VI
unter Bildung von Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 beziehungsweise 1 besitzt, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 ein Wasser¬ stoffatom ist, können auch durch decarboxylierende ümlagerung von Acylaziden in der Curtius-Reaktion hergestellt werden. Die Acyl- azide können beispielsweise durch Umsetzen von entsprechenden Säurechloriden mit Natriumazid gebildet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 ein Wasser¬ stoffatom ist, können auch durch eine Schmidt-Reaktion, in wel¬ cher eine entsprechende Carbonsäure mit Stickstoffwasserstoff- säure reagiert, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 ein Wasserstoffatom ist, können auch durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 CHO ist, beispielsweise durch Säurehydrolyse, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 Methyl ist, können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 CHO ist, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natrium-bis (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R4 kein Wasserstoffatom ist, können aus Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, in welcher R4 Wasserstoff ist, nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann zur Umwandlung von primären in sekundäre Amine bekannt sind. Beispiele von geeigneten Verfahren sind in der DE 32 12 682 im einzelnen angegeben, worauf hiermit Bezug ge¬ nommen wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen X für eine
Hydroxygruppe steht, können durch eine Tandem-Grignard-Reaktion eines 3-Hydroxycyclobutan-l-phenyl-l-carbonitrils mit Isobutylma- gnesiumbromid erhalten werden, wobei optional auch solche Verbindungen eingesetzt werden können, die am Sauerstoffatom eine Schutzgruppe tragen.
Auch die Herstellung der erforderlichen Zwischenprodukte wie der oben genannten Ketone, Aldehyde oder Amide, sowie deren Ausgangs- Produkte, ist in der DE 32 12 682 im einzelnen beschrieben.
Die einzelnen Enantiomeren können durch enantiomerenselektive Synthese aus optisch aktiven Vorstufen hergestellt werden, oder durch Auftrennen des Racemats, das wie oben beschrieben herge¬ stellt werden kann. Enantiomere von sekundären Aminen der For- mel I können auch hergestellt werden, indem man das Racemat des entsprechenden primären herstellt, dieses in die individuellen Enantiomeren auftrennt und dann das optisch reine primäre Amin- Enantiomer in das gewünschte sekundäre Amin überführt.
Als Enantiomere seien beispielsweise im einzelnen genannt:
(R)- (+)-N-{l-[l- (4-Chlorphenyl)cyclobutyl] -3-methylbutyl}-N-me- thylamin;
(S) - (-) -N-{1- [1- (4-Chlorphenyl)cyclobutyl] -3-methylbutyl}-N-me- thylamin;
(R) - (+) -1- [1-(4-Chlorphenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamin: (S)- (-)-l- [1- (4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin.
Nachstehend sind bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt. Angegeben sind jeweils die Hydrochloride, andere pharmazeutisch akzeptable Salze sind ebenfalls geeignet.
1[1- (3 , -Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-l- [1- (3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydro- Chlorid,
1- [1- (4-Jodphenyl) -cyclobutyl] -ethylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-l- (4-jodphenyl) -cyclobutyl] -ethylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-l- [1- (2-naphthyl) -cyclobutyl] -ethylamin.Hydrochlorid 1- (1- (4-Chlorphenyl) -cyclobutyl] -butylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-l- [1- (4-chlorphenyl) -cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid, 1- [1- (3, 4-Dichlorphenyl) -cyclobutyl] -butylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-l- [1- (3,4-dichlorphenyl) -cyclobutyl]-butylamin.Hydroch- lorid,
1- [1- (4-Biphenylyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid, 1- [1- (4-Chlor-3-fluorphenyl) -cyclobutyl] -butylamin.Hydrochlorid, N-Formyl-1-[1- (4-chlor-3-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin, 1- [1- (3-Chlor-4-methylphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid, N-Formyl-1-[1-phenylcyclobutyl]-butylamin,
1- [1- (3-Trifluormethylphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid, 1- [1- (Naphth-2-yl) -cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid, 1- [1- (6-Chlornaphth-2-yl)-cyclobutyl]-butylamin, N-Methyl-l-[1- (4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-methylpropylamin.Hy¬ drochlorid,
1- [1- (4-Chlorphenyl) -cyclobutyl]-pentylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-l-[1- (4-chlorphenyl) -cyclobutyl] -pentylamin.Hydrochlo¬ rid, N-Formyl-1-[1- (4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutyla in, N-Methyl-l-[1- (naphth-2-yl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin.Hy¬ drochlorid,
N-Methyl-l-[1- (3,4-dimethylphenyl) -cyclobutyl] -3-methylbutyla¬ min.Hydrochlorid, [1- (4-Chlorphenyl) -cyclobutyl] - (cyclopropyl)methylamin.Hyrochlo- rid,
N-Methyl-[1- (4-chlorphenyl)-cyclobutyl]- (cyclopentyl) ethyla- min.Hydrochlorid,
[1- (4-Chlorphenyl) -cyclobutyl]-(cyclohexyl)methylamin.Hydrochlo- rid,
N-Methyl-[1- (4-chlorphenyl)-cyclobutyl]- (cyclohexyl)methyla- min.Hydrochlorid,
[1- (3,4-Dichlorphenyl) -cyclobutyl]- (cyclohexyl)methyla in.Hy¬ drochlorid, N-Methyl-[1- (3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]- (cyclohexyl)methyla- in.Hydrochlorid,
[1- (4-Chlorphenyl) -cyclobutyl]- (cyclohexyl)methylamin.Hydrochlo¬ rid,
1- [1- (4-Chlorphenyl(-cyclobutyl] -2-cyclopropylethylamin.Hydroch- lorid, α-[1- (4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlorid, N-Methyl-α-[1- (4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlo¬ rid,
1-[1"(4-Chlor-2-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin, l-{ [1- (3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl}-propylamin.Hydroch¬ lorid,
N-Ethyl-1- [1- (3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlo¬ rid. Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird nun durch die in der DE 32 13 682 angegebenen Beispiele näher erläutert, die aber lediglich beispielhaft sein sollen.
So wird in Beispiel 1 der DE 32 12 682 die Herstellung von
1-[1- (3,4-Dichlorphenyl) -cyclobutyl]ethylamin wie folgt beschrie¬ ben:
Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylcyanid (25 g) und 1,3-Dibrompro- pan (15 ml) in trockenem Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde tropfen¬ weise unter Stickstoff zu einer gerührten Mischung von Natrium¬ hydrid (7,5 g) , das in Mineralöl (7,5 g) dispergiert war, und Dimethylsulfoxid (200 ml) bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 35°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stun- den lang gerührt und Propan-2-ol (8 ml) und anschließend Wasser (110 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde durch eine unter dem Handelsnamen CELITE auf dem Markt befindliche Diato- menerde filtriert und der feste Rückstand mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrock- net und eingedampft. Durch Destillation wurde 1- (3,4-Dichlor- phenyl)-1-cyclobutancarbonitril (Siedepunkt: 108 bis 120°C bei 0,2 mbar isoliert. Diese Arbeitsweise ist eine Modifikation des von Butler und Pllatz (J. Org. ehem., Vol. 36, Nr. 9, 1971, Seite 1308) beschriebenen Verfahrens.
Das vorstehend hergestellte 1- (3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclobutan- carbonitril (21,7 g) wurde in trockenem Ether (50 ml) gelöst und die Lösung unter Stickstoff zu dem Reaktionsprodukt von gasförmi¬ gem Methylbromid mit Magnesiumdrehspänen (3,9 g) in trockenem Ether (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß er¬ hitzt. Es wurde zerstoßenes Eis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt und die Mischung 2 Stun¬ den lang unter Rückfluß erhitzt. Die Etherschicht wurde abge- trennt, mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, ge¬ trocknet und eingedampft. Man erhielt nach Destilla¬ tion 1-Acetyl-l- (3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan (Siedepunkt: 108 bis 1 10°C bei 0,27 mbar).
Das vorstehend hergestellte 1-Acetyl-l- (3,4-dichlorphenyl) -cyclo¬ butan (9,1 g) , Formamid (6,5 ml) und 98%ige Ameisensäure (3 ml) wurden 16 Stunden lang auf 180°C erhitzt und man erhielt N-For- myl-1-[1- (3,4-dichlorphenyl) -cyclobutyl] -ethylamin. Es wurde kon¬ zentrierte Chlorwasserstoffsäure (20 ml) zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde dann gekühlt, mit Ether gewaschen und Natriumhydroxid-Lösung zu¬ gegeben. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und der Etherex- trakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch De¬ stillation wurde 1-[1- (3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin (Siedepunkt: 112 bis 118°C bei 0,27 mbar) isoliert. Das Amin wurde in Propan-2-ol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Man erhielt
1- [1- (3,4-Dichlorphenyl) -cyclobutyl]ethylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 185 bis 195°C) . (Formel III: n = 0; R1 = Methyl; R2, R3 und R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1) .
Die Herstellung der nachfolgend beispielhaft angegebenen
Verbindungen ist ebenfalls in der DE 32 12 682 beschrieben. Mit zunehmender Größe der Gruppe R1 nimmt die Löslichkeit der Hydro- chloridsalze der gewünschten Verbindungen in der wässerigen Phase ab und in der organischen Phase zu, so daß in der Isolierungs- stufe geeignete Modifizierungen durchgeführt werden müssen, die jedoch dem Fachmann bekannt sind.
Bsp. Rl R5 R6 Fp. (°C)
10 (a) Isopropyl Cl H 200-202
10 (b) sek.-Butyl Cl H 178-179
10 (c) Isobutyl Cl H 163-165
10 (d) Cyclopentyl Cl H 185-210
10 (e) Phenyl Cl H 271-276
10 (f) 4-Methoxypheny1 Cl H 214-219
10 (g) Cyclohexyl Cl H 206-210
10 (h) Isobutyl H H 210-212
10 (i) Cyclopropyl Cl H 204-206
10 (j) Propyl Phenyl H 235-236
10 (k) Propyl Methyl Cl 214-217
10 (1) Propyl -(CH=CH2)- 157-159
10 (m) Cycloheptyl Cl H 156-162
10 (n) Cyclohexyl Cl Cl 215
10 (p) Metyhl Cl F 215-217
10 (q) Propyl OCH3 H 178-179
10 (r) Propyl Cl F 186-188
10 (s) Propyl Cl H 174-175
10 (t) Cyclohexylmethyl Cl H 148-150
10 (u) Cyclopropyl- Cl H 184-185 methyl
10 (v) Propyl -CH=CH-CC1=CH-*)
10 (w) Propyl H CF3 126-128
10 (x) 4-Fluorphenyl Cl H 279
10 Methyl 248-262 (y)**) -C=C-CH=CH-
*) Siedepunkt der freien Base 168°C/0,06 mbar **) Diethylenglykoldimethylether ersetzt durch Ethylenglykoldi- methylether
Die Herstellung weiterer Verbindungen ist ebenfalls in der DE 32 12 682 beschrieben.
Die Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ebenfalls in der DE 32 12 682 erläutert, wobei äquimolare Mengen der Base und der Säure in einem Lösungsmittel aufgenommen wurden. Das Salz wurde dann aus dem Lösungsmittel in herkömm¬ licher Arbeitsweise erhalten.
Pharmazeutische Zubereitungen, welche irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend genannt wurden, enthal¬ ten, werden wie in der DE 32 12 682 beschrieben hergestellt.
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gew.-Teile
Aktiver Bestandteil 50,0
Lactose 78,5
Polyvinylpyrrolidon 5,0
Maisstärke 15,0
Magnesiumstearat 1,5
Der aktive Bestandteil, die Lactose und ein Teil der Stärke wer¬ den gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das Granulat wird mit der Stearinsäure und dem Rest der Stärke gemischt und die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten, die 50,0 mg des aktiven Bestand¬ teils enthalten, verpreßt.
Kapseln werden in der folgenden Weise hergestellt: Eine Mischung des aktiven Bestandteils (45 Gew.-Teile) und Lactosepulver (205 Gew.-Teile) wird in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt, wo¬ bei jede Kapsel 45 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Zur Herstellung von Tabletten, die mit einem erst im Darm lösli¬ chen Überzug versehen sind, überzieht man die Tabletten mit einer dünnen Schicht von Schellack-Lack, gefolgt von 20 Überzügen aus Celluloseacetatphthalat, in einer dem Fachmann bekannten Weise. In einer ähnlichen Weise können die Kapseln mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden.
Ampullen, welche eine Lösung von wasserlöslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zur Injektion geeignet sind, enthal¬ ten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Aktiver Bestandteil 1100 g Mannitol 1100 g
Wasser, frisch destilliert, ad 1 Liter Der aktive Bestandteil und Mannitol werden in einem Teil des Wassers gelöst und das Volumen in der Lösung auf 1 Liter einge¬ stellt. Die resultierende Lösung wird durch Filtration sterili¬ siert und in sterile Ampullen eingefüllt, von denen jede 1,65 ml der Lösung enthält.
Zur Herstellung von Suppositorien werden 100 Gew.-Teile des fein¬ gemahlenen aktiven Bestandteils in 1214 Gew.-Teile Triglycerid- Suppositorium-Basis inkorporiert und die Mischung zu Supposito- rien geformt, von denen ein jedes 100 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen. Als Begleiterkran- kungen der Fettleibigkeit sind insbesondere zu nennen: Diabetes, Hochdruck und Hypercholesterinämie.
Die Wirkung dieser Verbindungen läßt sich tierexperimentell durch in vivo Versuche belegen. Es zeigte sich dabei, daß überraschen- derweise Verbindungen der allgemeinen Formel III mit n=0, R1=iso- Butyl, R2=H, R4=H, CH3, R5=C1, R6=H zu einer starken Erhöhung der extrazellulären Spiegel der endogenen Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin im ZNS führen. Insbesondere Verbindungen, in de¬ nen R4 ein Wasserstoffatom ist, zeigen in diesen Versuchen eine gute Wirkung.
Der Nutzen der Verbindungen der Formel III bei der Behandlung von Fettleibigkeit wird durch den folgenden Test verdeutlicht, der nach direkter Infusion der Verbindungen der Formel III, in denen:
A) Ri für Isobutyl, R2 für H, R3 für Methyl, R4 für H, R≥ für 4-Chlor, R6 für H und X für H steht, und
B) Ri für Isobutyl, R2 für H, R3 für H, R4 für H, R5 für 4-Chlor, R6 für H und X für H steht,
in den Hypothalamus die extrazellulären 5-Hydroxytryptamin-Spie- gel (5 HT-Spiegel) im Rattenhypothalamus mißt.
Die Verbindung N,N-Dimethyl-1- [1- (4-chlorphenyl)cyclobutyl] -3-me- thylbutylaminhydrochlorid, die als C bezeichnet wird und die in WO90/06110 offenbart wurde, wurde ebenfalls getestet.
Männliche Sprague-Dawley-Albinoratten (Harlan Labs, Indianapolis, IN) , die 250-350 g wogen, wurden einzeln bei einem umgekehrten Tag-Nacht-Zyklus gehalten (Dunkelheit von 9:30 bis 21:30). Wasser und Futter waren frei verfügbar. Die Tiere wurde mit einer Kombi- nation von Ketamin und Xylazin anästhesiert und in einem Kopf- Stereotaxierahmen mit flacher Schädelposition befestigt. Über dem Zwischenhirn wurden Führungskanülen für Dialysesonden (Schläuche aus nichtrostendem Stahl, Stärke 22) implantiert. Die Koordina- ten, entnommen aus Paxinos und Watson, The Rat Brain in Stereota- xic Coordinates, 2. Aufl. 1986, waren: AP+6,2, ML+1,0, bezogen auf die Interaurallinie (IAL) , und DV 3,0 unter der Schädelober¬ fläche. Die Kanülen wurden mit 4 Schädelschrauben und Zahnzement befestigt. Vor Beginn eines Experimentes ließ man die Tiere sich mindestens eine Woche lang von der Operation erholen.
Mit Schläuchen aus nichtrostendem Stahl und Silica-Hohlfaser wur¬ den konzentrische Dialysesonden konstruiert. Die Gesamtlänge der Sonde wurde so eingestellt, daß sich die Spitze im Hypothalamus befand (Zielpunkt für die Sondenspitze: DV 9,7 unter dem Schä¬ del) . Die Austauschoberfläche der Sonden war eine Nitrozellulose- Hohlfaser mit 2,5 mm Länge (0,2 mm Außendurchm. , Molekularge- wichts-Cutoff 6000; Spectrum Medical Industries, Los Angeles, CA) . Die mittlere Rückgewinnung der Sonden war 18,7+1,7% (n=4) bei einer Strömung von 1 μl/Min.
Einen Tag vor einem Experiment wurden die Ratten kurz mit dem flüchtigen Anästhetikum Methoxyfluran ruhiggestellt, und eine Sonde wurde langsam in das Zwischenhirn gesenkt. Die Sonde wurde in die Führungskanüle zementiert und außerdem durch eine zylin¬ drische Kunststoffhülse geschützt. Die Tiere wurden in eine Test¬ kammer gesetzt und an einer Flüssigkeitskippvorrichtung befest¬ igt, so daß sie frei beweglich waren. Die Sonden wurden ständig mit künstlichem CSF (aCSF; 147 mM NaCl, 4,0 πiM KC1, 1,8 mM CaCl2, nicht eingestellter pH-Wert 6,3) bei einer Geschwindigkeit von 1,0 μl/Min. mittels einer Mikroinjektionspumpe (CMA/100) , Carne- gie-Medicin, Stockholm, Schweden) perfundiert. Vom nächsten Mor¬ gen an wurden während der Dunkelphase Proben gesammelt.
Experimentelle Manipulationen wurden durchgeführt, nachdem sta¬ bile 5-HT-Spiegel erhalten wurden (weniger als + 10 % Schwankung bei 4 aufeinanderfolgenden Proben) .
Die Proben wurden mittels HPLC analysiert. Der Nachweis erfolgte elektrochemisch.
Die Verbidungen A, B oder C wurden mittels Umkehrdialyse-Infusion in den Hypothalamus über einen Zeitraum von 2 Stunden verab¬ reicht, während Proben für extrazelluläres 5-HT mit der gleichen Dialysesonde entnommen wurden. A (10 μM) erzeugte eine anhaltende fünffache Steigerung des 5-HT im Hy<pothalamus (F(l,9) = 17,9, p < 0,0022), siehe Figur A.
B (10 μM) erzeugte eine anhaltende zwei- bis dreifache Steigerung des 5-HT im Hypothalamus (F(l,15) = 21,1, p < 0,0004), siehe Fi¬ gur B.
Während der Infusion von C in einer Konzentration von 2 mM in aCSF erfolgte eine anhaltende vier- bis fünffache Steigerung des extrazellulären 5-HT (F(l,7) = 43,2, p < 0,0003), siehe Figur C.
C war vergleichen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen A und B weit weniger wirksam. Die Infusion von A (10 μM) und B (10 μM) er¬ zeugte Steigerungen über der Grundlinie von 350% bzw. 150%, wäh- rend man millimolare Konzentrationen von C (2 mM) benötigte, um eine vergleichbare Wirkung auf die extrazellulären 5-HT-Spiegel zu erzeugen.
Eine Verstärkung der 5-hydroxytryptaminergen Wirkung unterstützt die Hemmwirkung verschiedener Arzneimittel auf die Nahrungsauf¬ nahme (Hypothalamic Serotonin: Pharmacological, Biochemical, and Behavioural Analyses of its Feeding - Suppressive Action: Clin. Neuropharmacol. 11 (1), S. 551-571, Leibovitz et al.). Also zei¬ gen diese Daten eine 200fach gesteigerte Wirksamkeit von A und B gegenüber C. Diese Verbindungen sind folglich hinsichtlich ihrer Wirksamkeit zur Behandlung von Fettleibigkeit überlegen.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung von arylsubstituierten Cyclobutylalkylaminen der allgemeinen Formel I
in welcher der
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R1 in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstof atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe, die Cycloalkylgruppe, die Cycloalkylalkyl¬ gruppe, die Alkenyl- oder Alkinylgruppe zumindest einen Sub¬ stituenten enthalten kann, der aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und acylierten Derivaten davon, Alkoxygruppen, gege¬ benenfalls substituiert durch Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Carbamoyl, carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, Cy- cloalkyloxygruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylendio- xygruppen, Oxo- und Gruppen der Formel S(0)pR5, worin p 0, 1 oder 2 ist und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff¬ atomen bedeutet, ausgewählt ist, wobei die aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch weitere Substituenten, ausgewählt aus carbocyclischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclischen Gruppen oder Halogenatomen, substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II
Zeichn. 134 PCΪ7EP96/02239
20 in welcher R9 und R10, die gleich oder verschieden sein kön¬ nen, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxy¬ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigt- kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl¬ gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkyl¬ gruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten,
oder R4 CHO bedeutet,
R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine
Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bilden, oder die Sub¬ stituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen wei¬ teren Benzolring bilden, und
R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen sind,
und X für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht und deren pharmazeutisch verträglichen Salze,
zur Behandlung der Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankun¬ gen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An- spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Index n den
Wert 0 besitzt, R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethyl- gruppe, in welcher der Cycloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoff- atome enthält, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, in welcher R9 und/oder R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluo¬ ratom oder eine Methoxygruppe sind, und R2 ein Wasserstoff¬ atom oder eine Methylgruppe ist.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach An¬ spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo- propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclo- hexylmethyl oder Phenyl ist.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An¬ spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Index n den Wert 1 aufweist, R1 ein Wasserstoffatom oder Methyl und R2 ein Wasserstoffatom ist.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Formyl ist.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach An¬ spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R5 Chlor und R6 Wasserstoff oder Chlor bedeuten.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allge¬ meinen Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß n = 0, R1 (Cι-C4-Alkyl und R2, R3, R4, R6 Wasserstoff, R5 Cl oder Br ist.
9. Verwendung von 1- [1- (4-Chlorphenyl) -cyclobutyl] -3-methyl¬ butylamin und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Behandlung von Fettleibigkeit und deren Begleiterkrankungen.
10. Verwendung von N-Methyl-l- [1- (4-chlorphenyl) -cyclo¬ butyl] -3-methylbutylamin und seine pharmazeutisch verträgli¬ chen Salze zur Behandlung von Fettleibigkeit und deren Be¬ gleiterkrankungen.
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