JPS5890577A - 鎮痛性１−オキサ，アザ，及びチア−スピロ環式化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−オキサ−、チア−及びアザ−スピロ環式ベ
ンゼン−アセドア２ド及び−ベンズアミド化合物に関す
る。更に祥しくは、本発明は有用な鎮痛活性をもち、肉
体的依存性と乱用傾向が低く、不快感をほとんど生じな
いような新しい１−オキサ−、チア−及びアザ−スピロ
環式フェニルアセトアミド及び−ベンズアミド化合物類
、又はこのような有用化合物類の化学的中間体として有
用な化合物類を提供している。それらの製法も明らかに
されている。薬学組成物と使用法も明らかにされている
。

ズムスコヴイツツ（８βｍｕｓｚｋｏｖｉｃｇ　）の合
衆国特許第４，１４５，４３５号は強力な鎮痛活性をも
つシス−及びトランス−Ｎ−（２−アミン脂環式）−２
＝アリールアセドアはド誘導体化合物類、例えばＮ−Ｃ
（Ｈ／、Ｎ／−ジメチルアミノ）シクロヘキシルツーＮ
−メチル−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド及
びトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）アセトアミドを明らかＫしている。その好ましい化
合物類は、そのほかモルヒネ及びメタトンに比べて低な
いし中程度の肉体的依存傾向しかもたない。ズムスコヴ
イッッの第４．１４５，４３５号特許は、先行技術の特
許及び出版物の背景を記載しており、本明細書にも興味
あるものである。

またズムスコヴイッッの合衆国特許第４，０９８，９０
４号は、シス−及びトランス−Ｎ−（２−アミノ脂環式
）ベンズアきド化合物類、例えばＮ−メチルシクロヘキ
シル）−３，４−０クロロベンズアミドを明らかにして
いる。これらは有力な鎮痛活性をもち、温血動物で苦痛
を軽減するのに有用である。

この第４，０９８，９０４号は背景特許及び出版物をも
明らかにしており、本明細書にも興味あるものである。

レドナイサ−（Ｌｅｄｎｉｃｅｒ　）の会衆１！ｉ％許
第４．２１２．８７８号は１，１２−（（１−アミノ−
４−（モ／　−又ｕ　ｕ−酸素基置換）シクロヘキシル
）メチル〕ベンゼンアセドア２ド銹導体類、例えば２−
（３，４−’５クロロフェニル）−Ｎ〔（ｓ−（１−ピ
ロリジニル）　−１，４−ジオキサスピロ［４，５１デ
ジー８−イル〕メチル〕アセトアミドを明らかにしてお
り、これらも鎮痛薬作用をもち、モルヒネやメタトンよ
り肉体的依存傾向が低い。このレドナイサー特許は現在
はレドナイサーの合衆国特許第４，０６５，５７３号と
々っているものについて言及しているが、このｐ者の特
＃！Ｆはある４−アミノ−４−フェニルシクロヘキサノ
ンケタール化合物、例、ｔｉｔ’　４−　（ｍ−とドロ
中ジフェニル）−４−（ジメチルア１））−シクロヘキ
サノンエチレンケタール及（ｊ　４−　（ｒｎ−ヒドロ
キシフェニル）−４−（ｍ−ブチルメチルアミノ）シク
ロヘキサノンエチレンケタールを明らかにしており、こ
れらは動物の苦！１ＩＩｌｉＩ減に有用であり、そのあ
るものは麻酔薬拮抗作用を示す。

最近出願された合衆国特許出願番号第０６７２５２．５
３５号（１９８１年４月９日出願）は、幾つかのＮ−〔
２−アミノ−オキシ基置換された脂環式）〕フェニルア
セトアンド及び−ベンズアミド化合物類、例えばトラン
ス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロ
リジニル）　−１，４−ジオキサスピロらかにしている
。

また最近出願された合衆国特許出願番号第０６／　２５
２，５３６号（１９８１年４月９日出願）は幾つかのＮ
−２−アミノ−隣接オキシ蓋換−脂環式フェニルアセト
アミド及び−ベンズアミド化合物類、例ｔ　ハシスー及
ヒートランスー４−プロモーＮ−（３−メドキシー２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルベ
ンズアきド、及びシスー及ヒトランス−３，４−’）ク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）　
−１，４−ジオキサ合物として明らかにしている。

上の種類の幾つかの代表的化合物類は、進んだ段階の動
物薬剤研究で研究され、又は金運行中である。このよう
な化合物を鎮痛薬として使用する時に起りうる不快な副
作用についての関心が示されている。当業者は新しい効
力のもつと強く、効力以外の点でも有利な化合物を引き
続き探求している。

本発明の一つの目的は、鎮痛化合物として、又は鎮痛化
合物の化学的中間体として有用な新しいスピロ−モノ−
オキシ−、チア−及びアザ環−２−アミノシクロへキシ
ルベンゼンアセドアきド及び−ベンズアきド化合物を提
供することである。

本発明の更に一つの目的は、経口、皮下又は他の非経口
径路によって投与された時に先行の既知鎮痛化合物より
効力の大きい鎮痛性状をもち、肉体的依存性が低ないし
中程度しかなく、また望ましくは不快感を誘発する性質
の少ない上記の型の新化合物類を提供することである。

本発明のその他の目的、面、利点は、特許請求の範曲と
以下の明細書部分を読めば明らかになるであろう。

簡単に言えば、本発明はある新規で効力のより強いスピ
ロ−モノ−オキシ−、チア−１及びアザ環−２−アミノ
シクロへキシルベンゼンアセトアミド及びベンズアミド
化合物類、例えば（ト）−５α。

７α、８β−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ツ
ー（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロＣ４，５’
１デジー８−イル〕ベンゼンアセトアミド及びその塩類
を提供している。これらは、経口又は非経口径路によっ
て苦痛軽減処置を必要とする温血動物又は人間の患者に
投与された時に、人間を含めた有用温血動物に対し有用
な範囲の鎮痛性状をもち、しかも肉体的依存性が低く、
鎮静及び／又は不快感誘発性が減少し、よりよい鎮痛活
性を本っている。

本発明は上の一般型でそれ自体幾分の鎮痛活性を示すが
、本明細書に含まれる４つと有利な鎮痛薬化合−の製造
用の化学中間体として重要性をもつ化合物類も包含する
。本発明はまた、活性鎮痛成分としてこれらの化合物を
含有する薬学組成物、及び痛みの発生源例えば外傷の痛
み、骨の痛み、がんの痛み、外科手術後の痛み、ホモト
ロピックな痛み、生理痛、頭痛などに関わりなく、鎮痛
活性を誘発するのに有効かつ十分な量でこれらの新化合
物の一つを投与することによって、人間を含めた動物患
者に鎮痛活性を誘発する方法も包含している。本発明は
また、薬学適量単位形式のこれらの新化合物を苦痛に苦
しむ有用動物と人間の患者の苦痛軽減のため、より有利
には経口又は非経口径路によって使用する方法にも関す
る。効力のもつと大きい鎮痛化合物の場合、より少量の
化合物を投与して望む程度の苦痛軽減を得られるはずで
ある。

史に詳しくは、本発明は新しい非対称炭素原子１個と（
スピロ−モノ−オキサ−、チア−又はアザ環構造で置換
された）−２−アミノシクロへキシルベンゼン−アセト
アミド又は−ベンズアミド構造を特徴とする新しい化学
構造Ｉ（一般化学構造の直を参照）をもった新しいＮ−
（２−アミン置換シクロヘキシル）ベンゼンアセドアき
ド及び−ベンズアミド化合物を提供している。これらは
先行の既知化合物類より鎮痛効果が大きく、経口投与で
活性がより大きく、また他の点でも有利である。

式■化物で、波線結合は脂環式の環の１及び２位置で酸
素を含有する２個の基のシス又はトランス関係を示し、
ｐは整数０．１又は２であり、ｎは整数１．２又は３で
あって、かつこれらを含有して生ずる脂環式の環は６個
の炭素原子をもっている。

ｍは３又は４である。

ムは一重化学結合（→、　（ＣＨｓ）ｑ−（ｑは整数θ
〜４）又は−ＣＨ（ＣＨ，）−である。

又とＹＦｉ独立に水素、原子番号９〜３５のハロゲン、
トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、
アリド、０１〜Ｃ５アルキル、フェニル、メタンスルホ
ニル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ，アルコ中ジカルボニ
ル、０１〜Ｃ３アルカノイロキシ、Ｃユ〜Ｃ！１カルボ
中ジアシルアミノ（−ｎｎｃ（＝Ｏ）ＦＣ４）　（Ｒ４
は水素又はＣ１％Ｃ２アルキル）からなる群から選ばれ
る。

Ｒは水素又はＣＩ、Ｃ３アルキルである。

Ｒ１とＲａは別々に、それぞれ水素、Ｃ１％　ｃ３アル
キル又はアリルである。

Ｒ１とＲｓは、それらが結びつく窒素と一緒に、アゼチ
ジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から
選ばれる環を成す。

Ｅは酸素又は硫黄である。

２は酸素（−０−）、−ＮＲｓ−１２価の硫黄（−８−
）、ス・ルフイニル（−８（０）−）及びスルホニル（
−８（０）！−）からなる群から選ばれる。

Ｒ３は水素、　Ｃ１％Ｃｓアルキル、ベンゾイル、Ｘ及
ＣＱ　”−ｃ、アルカノイル（−ｃ（ｏ　）−ｃｌ、　
ｃ、−アルキル）であるが、但り、　ｐが２、ｎが１、
ｍが３、Ａが（−ＣＨｓ）ｑ−（ｑは１）、Ｒがメチル
、Ｒ１とＲ，がそれらの結びつく値嵩と一緒にピロリジ
ニル環を成し、！が酸素、２が酸素、及び相対立体化学
が（５ａ、７ａ。

Ｂｂ）の時には、フェニル環上で一緒にＸとＹがフェニ
ル環上の２及び４位の塩単でありえないことを条件とし
ている。

このような式Ｉの薬理学的に受は入れられる塩類も本発
明の一部である。

上の条件によって除外される化合物は（５ａ、７ａ。

８１））−２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］］
デジー８−イル〕−ベンゼンアセトアミドび薬理学的に
受は入れられるその塩類である。

このため、これらの新規化合物類は、シクロヘキシル環
の４又は５位置に結ばれたモノ−オキシ−、チア−又は
アザ−環構造と４−又は５−位置に非対称炭素原子を含
有し、これらは我々が気づいた先行技術の化合物には見
られない。

結晶状態の式！化合物類又はその酸付加塩類は、ときに
杜物理的に結ばれるが化学的実体その本のに影響しない
区別出来る量の溶媒、例えば水、酢酸エチル、メタノー
ル等の溶媒和物として反応混合物から単一できる。

窒素が結びつく構造Ｉのシクロヘキシル環の１及び２位
蓋の炭素原子は非対称的に置換されることが、有機化学
の当業者に認められよう。同様に、２環が結びつくシク
ロヘキシル環の炭素原子本非対称的に置換される。これ
らの３個のシクロヘキシル炭素原子は独立にＲ又は日立
体配置をもち、このため式Ｉ化合物は４対のエナンチオ
マーからなるｔ即ち８個もの立体異性体をもちうる。各
エナンチオマーの対はラセミ化合物と呼ばれる。例えば
ジエイ・ピー・ヘンデリクソン（Ｊ、　Ｂ、　Ｈｅｎａ
ｅ　−ｒｉｃｋｓｏｎ　）、ディー・ジエイ・クラＪ、
　（Ｄ、　Ｊ、Ｃｒａｍ　）及びジー・ニス−ハモ７ド
（Ｇ＋８．Ｈａｍｍｏｎ４　）、「有機化学」第３版、
マグロ−ヒルブック　カンパニー、ニューヨーク、Ｎ、
Ｙ、　１９７０年、１９８〜２３０頁、特に２０７．２
０８．２１３．２１５頁を参照。これらの４ラセン化合
物のうち、２個はトランス方位で構造■の位置１と２に
窒素含有の基をもっている。

すなわち、それらの基が脂環式の環の平面の反対側にあ
る。このような化合物は本明細書で一般にトランス化合
物と呼ぶが、第三の置換環の炭素に可能な両方の立体配
置を含めることを意図している。他の２ラセき化合物は
・シス方位で構造■の１及び２位置に窒素含有の基をも
つ。すなわちこれらの基は脂環式の環の同じ側にある。

このような化合物は本明細書で一般にシス化合物と呼ぶ
が、第三の置換環災素原子に可能な両方の立体配置を含
めることを意図する。構造（１）化合物の４ラセン化合
物は２ｍのエナンチオマーの混合物としてそれぞれ存在
しへ対の各エナンチオマーは慣用方法によって分離でき
る。本発明はその範囲内に式■化合物類のあらゆるエナ
ンチオマー型とジアステレオマー型を純粋な形で、又は
エナンチオマーとジアステレオマーの混合物として包含
する。下の（Ａ）の一般化学構造と反応式Ｉ〜■で、特
定のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はエナン
チオマーやジアステレオマーの組合せが例示される時に
は、相対的立体化学を意味するだけの意図しかない。式
■化合物で１位置に対して他の不斉中心の立体配置を特
定したい時には、これ社ケ電カル・アブストラクト・サ
ービス出版物［第９期（１９７２−１９７６）における
ケミカル・アブストラクト向は化学物質の命名と索引Ｊ
　（Ｎａｍｉｎｇ　ａｎｄ工ｎａｅｘｉｎｇｏｆ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　ＳｕＭｔａｎｃｅｓ　ｆｏｒ　ＣＨＫＭ
工ＣＡＬＡＢＳＴＲＡＣＴ８　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　
Ｎ１ｎｔｈ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ　Ｐｅｒｉｏｃｌ（
１９７２−１９７６）　）、ケミカル・アブストラクト
第１６巻索引がイＰから第■項（化学物質の索引基の選
定）の再録、に従って行なわれる。従って式■化合物の
脂環式の環における３個の非対称炭素原子の相対立体化
学は、以下によって示される。

（１）（非対称）炭素原子番号１上の置換基の方位に対
して１αの任意指定。（２）（非対称）炭素原子番号２
上の置換基が上のＣ１置換基に対して、それぞれ脂環式
の環の面の同じ側又は反対側にある時は、２α又は２β
の指定。（３）（非対称）炭素原子番号Ｘ上の置換基が
０１置換基に対してそれぞれ脂環式の環の面の同じ側又
は反対側にある時には、Ｘα又はＸβの指定。

炭素原子の番号Ｘの立体化学が未知の時には、炭素原子
Ｘでの単一エピマー又はエピマー類混合物を指定するの
にＸξ（Ｉクサイ）が用いられる。

脂環式の環の１個の非対称炭素原子の立体化学だけ違っ
ている２個の異性体類は、本明細書で工ピマーと呼ぶ時
がある。

所望により本発明の式Ｉ化合物類は、この技術で知られ
た方法によってｄ−及びｔ−光学異性体へ分割できる。

この場合、光学分割は少なくとも２つの異なる径路によ
って実施できる。いずれかの径路によって生ずる薬剤は
、例えば「ｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｃｏ
１１．第５巻」９３２頁（１９７３年）、（→−酒石１
１によルＲ−（＋）及ヒ８−（→−α−フェニルエチル
アミンの分割、のようにアきン（塩基）の分割に一般に
使用される市販の光学活性ショウノウスルホン酸、ビス
−ロートルイル酒石酸、酒石酸及びジアセチル酒石酸の
ような既知分割剤の任意のものである。

本発明化合物類を分割する第一の方法によると、例えば
異性体分割技術で標準的女方法で、上にその例をあげた
光学活性の酸との反応によって、アミノア２ド化合物の
一つをその光学活性ジアステレオマーの塩に転化できる
。これらのジアステレオマーの塩は分画結晶化のような
慣用手段によって分離できる。リアステレオマー塩は異
なる結晶性を有しこれをこの分離に利用する。各ジアス
テレオマー塩を塩基水溶液で中和させると、遊離アミノ
アミドの対応する光学活性エナンチオマーが得られ、そ
の各々は下に実施例中に述べるように、その稜別個に望
んでいる板付加塩へ転化できる。

これらの化合物のあるものについては第二の方法が好ま
しく、これによると、式！化合物をｄ−及びＬ−異性体
へ分割するには、初めに分割剤処理、結晶化、各々のト
ランス−ｄ−ジアミン、トランス−ｔ−ジアミン又はシ
スーｄ−ジアンン及びシス−ｔ−ジアミンの分離及び再
生により、６各のクスー又はトランス−１，２−脂環式
非対称置換されたアミノ−アルコール又はシアきンをそ
の各々のｄ−又はｔ−異性体へ分割し、次に各々の分割
されたジアミン出発材料と望んでいるアラシルイミダゾ
ール（ＩＩＩ）又はアシルハライド（ＥＶ）と反応させ
ると、式■の各々のシス又はトランス−ｄ−又はｔ−化
合物を生じ、これを下に例示された手順によって任意所
望の薬学的に受は入れられる酸付加塩へ転化できる。

式夏化合物で原子番号９〜３５のノ＼ロゲンは弗素、塩
素、臭素であり、用ｉｔ！　「Ｃ１−Ｃ５アル中ル」は
メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを意味
する。

これらの式■化合物の最も有童義な亜群は、ｐが２、ｎ
が１．ｍが３、ムが−（ＣＨａ）ｑ−（ｑは１）、Ｘと
Ｙが水素又は３−１４−又は２−１又は３−及び４−位
置のそれぞれ原子番号９〜３５のハロゲ７、ＲがＣ１％
　Ｃ３アルキル、Ｒ，とＲ２がそれらの結びつく窒素と
一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニル
からなる群から選ばれる環を成し、ｌが酸素である場合
の式Ｉ＆の化合物類及び薬理学的に受は入れられるその
塩類である。この群の化合物の例は次のもののシス−及
びトランス異性体類を包含する。

３．４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ　−（７−（１−
アゼチジニル）−１−オキサスピロＩ：　４．５　〕〕
デジー８−イル〕ベンゼンアセトアミ ド４プロモーＮ−エチル−Ｎ−（７ −（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロＣ４，５）
デジー８−イル〕ベンゼンアセドア＜１’３−ブロモ−
Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（７−（１−ピペリジニル
）−１−オキサスピロ［：４．５］デジー８−イル〕ベ
ンゼンアセトアミド３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ
−（７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４
，５１デジー８−イル〕ベンゼンアセドア？）６等及び
薬理学的に受は入れられるそれらの塩類。

鎮痛に関連する種々の性状を決定するための予備的な標
準実験動物試験で、これらの新化合物の代表的な例は、
本明細書で’４３５４？許化合物と呼ばれるズムスコヴ
イツツの合衆国特許第４，１４５，４３５号に記載され
特許請求されている２　−（３，４−ジクロロフェニル
）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シク
ロヘキシル〕アセトアミドよりすぐれた鎮痛効果をもつ
ことが示された。本明細書で実施例１化合物と呼ばれる
本発明の代表化合＠（至）−（５α、７α、８β）−３
，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ−（４，５）デジー８−イ
ル〕べンゼンアセトアミドは、標準実験動物試験で上の
’４３５％許化合物よりすぐれた経口効力をもっている
。実施例１の鎮痛活性に対する鎮静活性の比は、上の′
４３５特許化合物と同程度である。

このため実施例１化合物は相当な重要性を本つ鎮痛薬化
合物である。標準実験動物試験で皮下径路により、モル
ヒネの２〜４倍の効力があり、経口で良好な活性をもっ
ている。はつかねずみ、ラット、さるにおいてモルヒネ
様性質の典型的な肉体依存性を欠いている１、２−ジア
ミン訪導体鎮痛薬系の新しい群の化合物の一懺である。

例えば実施例１化合物の大投与量を静脈内へ慢性的に注
入しても、多くて本低水準の肉体的依存性しか生じない
。これらの性状のため、ブトルファノール、モルヒネ、
ペンタゾシン及ヒフロボキシフエンのような既知鎮痛薬
に比べ、実施例１化合物が何らかの強化性状を起すかど
うかを見るため、ゆ当り０．０３２ないし０．３２Ｉｖ
の投与量範囲の注射で自己投与法により実施例１化合物
＆ラットで試験した。

アゴニスト性をもつこれらの既知の阿片化合物（ラット
試験動智により活発に自己投与された）とは対称的に、
実施例１化合物は試験投与量で強化副作用を誘発する上
で活発ではなかった。

本発明の範囲内のその他の化合物類の例は以下を包含す
る。

ａ）　　Ｚが−８−１−６（０）−又は−８（０）ｓの
場合のもの、例えば ３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−アゼ
チジニル）−１−チアスピロＣ４，５３デジー８−イル
〕ベンゼンアセトアミド ４−プロモーＮ−エチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニ
ル）−１−チアスピロ（４，５）デ、シー８−イル〕ヘ
ンゼンアセトアｉド１−オキシド３−　（３，４−ジフ
ルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔８−（１−ピロリジニル）
−１−チアスピロ（５，５）ウンデシー９−イル〕ベン
ゼン〕プロビオンア２ド１，１−ジオキシド等。

ｂつ　−２−が−ＮＲｓ−の場合のもの、例えば４−ト
リフルオロメチル−１，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［７−（１
−ピロリジニル）−１−アザスピロ（４，５）デジー８
−イル〕ベンズアミド４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−
エチル−Ｎ−［８−（１−アゼチジニル）−１−アザス
ピロ−Ｃ５，５）ウンデシー９−イル〕ベンゼンアセト
アミド ４−アジド−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−アセチル−７−（
１−ピペリジニル）−１−アザスピロ−（４，５〕〕デ
ジー８−イル〕ベンゼンアセトアミド、 及びこれらの化合物全部の薬学的に受は入れられる塩類
。

本発明に含まれる上の型式の更に特定的に構造の確認さ
れた幾つかの化合物は以下を包含する。

田−（５α、７α、８β）　−３，４−ジクロロ−Ｎ−
メチル−（ニア−（１−ピロリジニル）−Ｉ−アザスピ
ロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼンアセトアミド …−（５α、７α、８β）　−３，４−ジクロロ−１，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−１ニア−（１−ピロリジニル）−１
−アザスピロ（４，５）デジー８−イル〕ペンゼンア七
ドアミド 田−（５α、７α、８β）−４−プロモーＮ−メチル−
Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−アザスピロ（４
，５）デジー８−イル〕ベンズアミド田−（５α、７α
、８β）　−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルーＮ−（ニ
ア−（１−ピロリジニル）−１−チアスピロ（４，５）
デジー８−イル〕ベンズアミド 田−（５α１７α、８β）−３，４−’）クロロ−Ｎ−
メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−チアス
ビロ（４，５１デジー８−イル〕ベンゼンアセトアミド
１−オキシド （１）−（５α、７α、８β）　−３，４−ジクロロ−
Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−チ
アスピロ〔４，５１デジー８−イル〕ヘンゼンアセトア
ミド１，１−ジオキシド 及び薬学的に受は入れられるその塩類。

一般に式Ｉの新規化合物類は、式■の選ばれた１、２−
脂環式ジアミン（式中波線の結合、ｐ％ｎ％Ｒ，Ｒ１、
Ｒ−１２及びｍｉ上で定義されたとおり）を、反応体の
有機溶媒、好１しくはりエチルエーテルのようなエーテ
ル溶媒又はテトラヒドロフラン（ＴＨＩＦ　）又はジオ
キサンのような環式エーテル溶媒中で、本発明化合物が
つくられるまで、次のような適当なアシル給源と反応さ
せることによってつくられる。

（１）弐ｍ（（Ｌ、Ｂ、！及びＹは上で定義されたとお
す）の適当なアラシルイミダゾール、１２１）ＩＪエチ
ルアミンのような酸除去剤の存在下における弐■（式中
Ｍ＃ｉ塩素又は臭素であり、（１，Ｆ）、　！及びＹは
上で定義されたとおり）のハロゲン化アシル、 （３）縮合剤の存在下における式■のカルボン酸（式中
ｑ、に、ＸおよびＹは上で定義されたとおり）。

ジシクロへ中ジルカルボジイミド又はジイソプロピルカ
ルボジイミドのようなカルボシイきドを縮合剤として使
用できる。

反応体（ｎ）と（ｍ）又は但）と（４ｖ）又は（Ｉｌｌ
とＭを実質的に同じモル蓋で、混合すると、望んでいる
生成物（Ｉ）の生成が生ずるが、反応体（ＩＩ）、（Ｉ
［［）、（ｆＶ）及び反応体の実質的に全部が反応中で
確実に消費されるようＫ、安い方の反応体の化学量論的
大過剰を用いるのが時には好ましい。大抵の反応体組合
せにとって、反応は周囲温度で進行するが、反応体のあ
る組合せの場合、初期から最終までの反応条件の変化は
、反応体の反応性、望んでいる反応時間、使用の溶媒、
モル比率、及び本方法を操作する化学者が注意する則様
な要因に応じて、−５°Ｃないし混合物の還流温度の間
で変化し得る。本発明の新化合物が、Ｒ，及びＲ，の一
方又は双方を水素とする場合の式Ｉの−っである時には
、Ｒ１及び／又はＲ，位置におけるアミン水素はこの技
術で知られた手順によって初めに保睦しなければならな
い。

次にＮ−保鰻されたシアきン反応体（ＩＩａ）（式中、
波線の結合、Ｒ，Ｚ、ｍ、ｎ及びｐは式■で定義された
とおりであり、各々のＩ−−Ｈ−ＱＪは、アミン水素が
ある場合にそれが反応から保−されたことを示す）を縮
合剤の存在下に選ばれたアラシルイミダゾール（［１）
と、又はアシルハライド（ＩＶ）と、又はカルボン酸■
）と反応させると、Ｎ　−Ｃ２−（ｙ−保傾されたアミ
ン）〕オキサ又はチア−又はアザー基置換された脂環式
〕ベンズアミド又は−フェニルアセトアミドを生じる。

次にＮ−保饅基を除くためにこれを処理すると、生成物
として、所望のＮ−（２−（アミノ）〕オキサ、チア−
又はアザー基置換された脂環式〕ベンズアミド又は−フ
ェニルアセトアミドが残る。

け、この技術で知られている。例えばアール・ピー・ワ
グナ−（Ｒ，Ｍ、　Ｖａｇｎｔｓｒ　）及びエイチ・デ
ィー・ズック（Ｈ，Ｄ、Ｚｏｏｋ　）、［合成有機化学
Ｊ　（８ＹＮＴＨＩｌｉＴＩＣＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭ
Ｉ８ＴＲＹ　）、１９５３年、リヨン・ウィリー・アン
ド・サンズ社、第１７章、５４６頁以降を参照。アラシ
ル・イミダゾールは、カルボニルジイミダゾールを有機
溶媒中で式（Ｖ）の酸と反応させることによって、その
場でつくることができる。式（ｖ）のカルボン酸類は、
この技術で知られているか、又は既知方法でつくられる
。

酸付加塩類は、塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、
燐酸、酢酸、乳酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、サ
リチル酸、パモイツク・アシッド、シクロヘキサンスル
ファミン酸、メタ／スルホン酸、ナフタリンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、
修酸等のような酸の化学量論量に式Ｉ遊離塩基を反応さ
せることによってつくられる。反応は、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル婢のような水性又は有機液体溶媒や非水
性媒体中で！！施できる。非水性媒体が好ましい。

また、修酸及び他の同等な酸を使用して、工場での製造
単離手順などにおいて取扱いのより容易な固体型のアミ
ノアミド生成物をつくることができるが、製薬学的に受
は入れられる塩型のアミノアミド生成物として使用しな
い方がよい。

上に一般的に示したように、式！化合物のアミド結合は
、既知方法を利用して、選ばれたジアミン＋ＩＩｌとカ
ルボン酸又は酸誘導体との縮合によって形成できる。こ
の転化に好ましい方法は次の条件の組合せに１とめられ
る。

を指す）、第三級アミン又は同等なアミン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ　）又Ｆｉジエチルエーテル（ｉｔ、
ｏ）及びＯ″ないし混合物の還流温度。

２、ジアミン、Ａｒ−Ａ−Ｃ−ＯＨ、Ｎ、Ｎ’　−ｆｙ
　ｋボ＝ルＵイｔダシ　ｋ、ＴＨＦ又はｉｔ、ｏ、及び
０°ナイし還流温度。

３゜ジアミン、Ａｒ−ムーＣ−ＯＨ，ジシクロへキシル
カルボジイミド、ＴＨＦ　５１はｉｔ、ｏ、　及びｏ’
　ナイし還流温度。

及び０゛ないし還流温度。

５、ジアミン、（Ａｒ−Ａ−６−ｏ）２、第三級アミン
、ＴＨＩＦ又はｉｔ、ｏ、及び０°ないし還流温度。

これらの方法では、出発ジアミンと酸反応体中の、アシ
ル化されるべき窒素原子に結合されている本のではない
酸性の水素、すなわちフェノール性の水素又はアミノ水
素のすべては適当な保護基で保護される必要がある。

場合によっては、２個（又はそれ以１）の異なる窒素を
異なる保護基で保護し、このような保護基の一つを選択
的に除去し々がら、第二の保護基をその場に残すように
する必要もあるかも知れない。例えば、トリチル及びベ
ンジル保護基をこの方法で使用すると、酸性条件下でベ
ンジル基の存在■にトリチル基を除去できる。

反応式Ｉ〜■において保護基につＶＪｆの要件は、有機
化学合成の当業者に概１７てよく關められている。保護
基の導入や除去の条件は、分子内の他の基を不適当に変
更させてはならないことが認められる。反応式Ｉ〜■で
、ｍＦｉ３又Ｆｉ４、Ｐけ適当な保護基、ｒは１又は２
、Ｒ１１はＲ５Ｒ１又は適当な窒素保護基、Ｒ１１はＲ
ｓ又は適当な保護基、ＲｌＢはＲｌＦｌｌ又は適当な窒
素保護基、Ｒ１＆はＲ３又は適当な窒素保護基であるが
、但しＲ１１がＲｏの時にけ、Ｒ工２はＲ２であり、Ｒ
１３はＫｌでなく　、　Ｒ１４はＲ２でない。Ｒ１３が
Ｒ工の時には、Ｒ□４はＲ２であり、Ｒ１１はＲ１でな
（、Ｒ１１はＲ２でない。Ｒ１１１がＲ２の時には、Ｒ
１１はＲユである。

Ｒ□、が馬の時には、−３はＲ１である。Ｒ１１とＲ１
５の一方がＲの時には、ＲユニとＲ１３の他方はＲでな
い＠このようにＲ１１、ＲｌＢ、Ｒ１３及びＲ１４は、
反応式ＩＦｉ究極のアミド嗜素原子又は究極のＮＲ，Ｒ
，窒素原子は最初に導入され（反応式１１段１ｖ１０）
、続いて他方が導入される（反応式■、段階１１）。

適当な窒素保護基の例は以下のものである。

（１１ベンジル（Ｃ，Ｈ，−Ｃ馬−） （２）トリフェニルメチル（トリチル、（Ｃ６Ｈ！＋）
、Ｃ）（３）　　パラ−トルエンスルホニル（ｐ−ＣＨ
３−ＣａＨ４−ＢＯ＊　　）（４）トリアルキルシリル
、例えばトリメチルシリル（（ＣＨ：＋ｈＳ１−）　　
又は第三級ブチルジメチルシリル（（ＣＨ３）３ｓｉ（
ＣＨｓ）ζ−）等。

（５）第三ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）（６１ベ
ンジロキシカルボニル （７）トリフルオロアルカノイル、例見はトリフルオロ
アセチル、トリフルオロプロピオニル（８）　　ジフェ
ニル（メチル）シリル（９）　　メタンスルホニル等 このような窒素保護基の導入と除去は、有機化学の技術
でよく知られている。例えば次の文献を参照のこと。

ｍ　　ｕｘイ・エフ・ダブリュー・？　コーＳ　−（Ｊ
、　’？、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　）、［有機化学の進
歩Ｊ（Ａｄ−ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第３巻１９１〜２８１頁（１９６
３年）。

（２）　　アール・エイ・ボイソナス（ＲｏＡ、ＢＯｌ
ｓｓｏ　−ｎａａ　）、「有機化学の進歩」第３巻１５
９〜１９０頁（１９６３年）。

（３）「有機化学における保護基ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　）、ジェイ・エフ・ダブリュー・マコーミ
ー編、フレナム・プレス　ニューヨーク、１９７３年、
７４貞。

（４）［有機合成における保膜基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　）Ｊ　ｆ　オド５　・ダブリュー・グリーン（Ｔ
ｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｓ　）Ｊ）！Ｉン・
ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク、１９８１
年。

必要材料化合物類の合成は反応式■〜■に概略記載され
ている。

反応式！ ２が酸素の場合の反応式■の反応で、各々の化学段階の
反応について次の説明が与えられる。

１、ブロモアルカノールとエチルビニルエーテルとの反
応を約る°なりしｗ”ｃでジクロロ酢酸の存在下に行な
うと、図の段階２の始めに示されているブロモアル中ル
エトキシエチルエーテルが生ずる。

２、ブロモアルキルエトキシエチルエーテルを段階（ａ
）で、約−２０’ないし０″Ｃで溶媒としてジエチルエ
ーテル又はＴＨＦ中の金属リチウムと反応させる。約０
．６ないし１チナトリウムを含有するリチウムが好まし
い。段階（ｂ）でジエチルエーテル又はＴＨｉＦ中のシ
クロヘキサン−１，４−ジオンのモノエチレンケタール
を段階（ａ）で生成する有機リチウム溶液に満願すると
、段階３の始めに示されるβ−エトキシエトキシアルキ
ル−１，４−ジオキサスピロ［４，５）デカン−８−オ
ールが生ずる。

３、アセタール−エーテルの温和な選択的酸加水分解は
、上のシクロヘキサン−１−オール誘導体を体）約ｎで
でメタノール中の酸性イオン交換樹脂（ダウエックス−
５０Ｗ−Ｘｇ）で１〜６時間、÷４（ｂ）約ｎ″ＣＭ：
ｒ−タ／−ル／水／ｍｅ（５ｔ、６／３ｇ、６／３Ｊ　
ｖ／ｖ　）混合物で０．２５ないし４時間処理して行な
われると、エチルアセタール基が除かれ、段階４の始め
に示すジヒドロキシ化合物が生ずる。

４、段階３からのジヒドロキシ化合物はｔＩＮ５メチレ
ン中で塩化メタンスルホニル及び２当量のトリエチルア
ミンにより約０゛ないし４１°Ｃで処理することによっ
て環化される。

５、環化されたモノオキシケタールは、（ａ）４ｔｌｌ
ｌいしｇｏ’ｃでＴＨＦ中の３〜７％ｖ／ｖ過塩素酸（
ＨＣｌＯ４）水浴液により、又Ｆｉ（ｋ）ｌ約−２３°
ないし印°ｃでアセトン中の１〜４Ｎ塩酸水溶液により
、酸加水分解されると、ケタール環が転化されて段１ｓ
１６の始めに示されるケト（−Ｃ（０）−）塞化合物に
なる。

６、段階５からのケトン生成物を（＆）約Ａ°ないし還
流温度でジエチルエーテル又はＴＨＩＦ中の水素化アル
ミニウムリチウムにより、又は（ｂ）約２３１ないしく
資）°Ｃでメタノール又はエタノール中の水素化硼素ナ
トリウムによって処理すると、段階７の始めに示される
スピロアルカノールが生成する。

７、　　段ｌ５ｉ６からのシクロヘキサノール誘導体を
約−加°ＣないしＯ′Ｃでピリジンの存在下に塩化ｐ−
トルエンスルホニルで約１８〜７２時間処理すると、段
階８の始めに示されるｐ−）ルヱンスルホニル−（トシ
ル）構造が生ずる。

８、段階８の始めに示される構造上のトシル基は、（ａ
ｔ　ｓｏｏないし１２０°Ｃで１．８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデセン−５（ＤＢＵ　）又は（ｂｌ
（資）°ないし１２０°Ｃで１．５−ジアザビシクロ（
４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ　）、での処理によっ
て除去され、段階９の始めに示される不飽和環化合物（
オレフィン）が生ずる。

９、段階８からのオレフィンは、好ましくは約−２０’
ないしｎ″Ｃで二塩化エチレン中のｍ−クロロパーオキ
シ安息香酸処理によってエポキシド化される。ヘキサン
、四塩化炭素、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、
及びジエチルエーテルのようなその他の溶媒を塩化メチ
レンの代わりに、又はこれと混合して、凝固点より上で
使用できる。

またｍ−クロロパーオキシ安息香酸の代わりに、適当な
溶媒中のパーオキシ酢酸、ノ々−オキシ安息ｖｍ、ｐ−
ニトロパーオキシ安息香酸、モ／　／Ｒ−オキシフタル
酸、パーオキシラウリン酸、ノミ−オキシドリフルオロ
酢酸及びパーオキシ蟻酸のような他のパーオキシ酸類を
使用できる。

その代わりに、オレフィンを約ｎ″Ｃでベンゼン中のバ
ナジルアセチルアセトネー）　（ｖｏ（ｈｏｈｃ　）ｇ
　１、第三ブチルハイドロパーオキサイドにより、又は
β゛Ｃ〜Ｃ〜還流ゼン中のモリブデンヘキサカルボニル
（Ｍｏ（Ｇｏ）、　］、第三ブチルハイドロパーオキサ
イドによってエポキシド化すると、段階１０の始めに示
すエポキシドが生ずる。

１０６段階９からのエポキシドを程々の手順の任意のも
のによって第二級アミンで開裂すると、段階１１の始め
に示すヒドロキシアミン化合物が生スる。例えば （ａ）　　エポキシドを溶媒なしに第二級アミンで、例
えばＨＮＲよｌＲ工３によって、約２３°ないし１５０
°Ｃで処理できる。

（ｂｌ　　エポキシドを水中で第二級アミンＨＮＲ，Ｉ
Ｒ１龜により、約２３１ないし１００’Ｃで処理できる
。

＜ａｔ　　エポキシドをＮ、Ｎ−ジ〆チルホルムアきド
（ＤＭＦ　）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＢｏ）及び
エタノールの混合物中で、第二級アｆンＨＮＲ工、Ｒ，
２により、β°ないし混合物の還流温度で処理できる。

（中　エポキシドを酸化アルミニウム担体上で第二級ア
ミンＨＮＲ，，Ｒ，２によって開裂させると、段階１１
の始めに示されるとドロ中シアイン構造が生ずる。

反応条件と選ばれる試薬によっては、このエポキシド開
裂反応は４個までの異性体を生ずることがあり、都合に
よってはこれらをこの段階でクロマトグラフィによって
分離するか、又は次段階を通じて混合物としてこの反応
順序を続けていってよい。

最終目標分子の構造によっては、この段階でメチル（ベ
ンジル）アミン、エチル（ベンジル）アミン、プロピル
（ベンジル）アぐン又はジベンジルアミンのような第二
級アミンを利用するのが有利である。Ｎ−ベンジル保護
基は本方法の後の段階で除去される。（下の段階１２を
参照）゛１１１ａ１段階１０からのヒドロキシアミンを
約０°Ｃで増化メチレン中のメタンスルホニルクロライ
ド、トリエチルアミンで処理すると、中間体メタンスル
ホネート（メシレート）二環式アミンを生ずる。

（ｂ１段階１１（ａｌからの粗製アミン−メシレートを
アンモニア、第一級アミン（ＨＮＲｘｓＲｘ４）又は第
二級アミン（ＨＮＲ１３Ｒ１４）で処理する。この処理
は、約る°Ｃないし還流温度で又は１５０°Ｃまでの密
閉反応ボンベ内で溶媒を使用せず、選ばれた窒素化合物
（アンモニア、第−級又は第二級アミン）を使用して行
なわれるか（１１ｂ１）、又は約２３”Ｃないし還流温
度で水中の上記アミンを使用して行われる用する場合、
二つのレジオ異性体シアきン生成物が可能である。アミ
ノアルコール混合管を使用する場合は、計４個のシアミ
ン異性体生成物が可能である。ジアミン異性体のクロマ
トグラフィ分離はこの段階で行なわれる。

１２、　　アミンの保誰と脱保瞳 最終のアシル化に適したジアミン前駆物質（ｎとＩＩａ
）Ｈ１窒素−水素結合をもつ段階１１からの２個のアミ
ン窒素のうち１個だけをもたなければならない。最終目
標分子（ＩＩＬ）の望んでいる構造によっては、この時
点で幾つかの状況が考えられる。

（ａｌ　　アき）置候基Ｒ１１，Ｒ１２、Ｒ１１、Ｒ１
４（段階１２）の一つがベンジル基であるが、残りの３
　（ｄｌは除去′ｃ＠ないＲ１又はＲ，の定義された基
である。

１、酸性触媒、例えば過塩素酸又は塩酸を伴って、又は
伴わずに、溶媒としてエタノール又はメタノール中で、
触媒として炭素上の１０　％　ハラジウムを使用するシ
アオンの接触水添分解。

２、液体アンモニア中のリチウム金属を使用する溶解金
属還元にベンリル置換ジアミンをかける。

ｆｂ）　　アシル化しようとするジアミンの窒素はＮ−
アルキル及びＮ−ベンジル基又は２個のＮ−ベンジル基
をもち、他方のアミン窒素は１個又は２個の水素をもっ
ている。

１、第−級又は第二級アミンは、アシル化の前に初めに
保護しておかなければならない。

適当な保瞳基は（ａ）第三ブトキシカルボニル（ＢＯＣ
）　、（ｂ）ベンジロキシカルボニル又は（０）　トＩ
Ｊフルオロアセチルである。

２、Ｎ−ヘンシル基は上の最Ｖ／１１１２ａでのように
開裂される。

（ｃｌ　　シアオン（必要に応じ保瞳又は無保１１りは
上のようにアシル化される。

（（１１アき〕窒素保睡基は、分子の他の部分を不当に
変更しないような既知手順によって除去される。

２がＮＲ，−であり、Ｒ３がＮ−ベンゾイル基として例
示されている場合の反応式■による化合物をつくるには
、ｒが１である場合の出発環式シクロヘキサノール誘導
体が知られていることに注目すべきである。アール・エ
イ・ジョンソ／（Ｒ，ム、Ｊｏｈｎ−８ｏｎ）等、Ｊ、
Ｏｒ（＜、　Ｃｈ＠ｍ、　３５　＄　６２２頁（１９７
０年）を参照のこと。ｒが２の場合の化合物については
、出発材料は反応式■で概略されているとおりＫつくら
れる。

反応式■ １、反応式■の段１１ｒｌでは、出発材料のヒドロキシ
基は次の処理によ−って保繰される。（ａ）　ｐ−）ル
エンスルホン酸又は塩酸などの酸の存在下にジヒドロピ
ラン（巧で処理、又は（１））イミダゾールとＤＭν等
の存在下に塩化第三ブチル（ジメチル）シリル又は［化
ジフェニル（メチル）シリルで処理。

２、保饅されたアルコール化合物の操作。幾つかの可能
性がある。

Ａ、Ｒ，が水素でない場合。

１、保−されたアルコールは、Ｎ−ベンゾイル基につい
て金属水素化物還元にかけて、これを次の処理によって
Ｎ−ベンジルへ転化できる。

ａ）　　約σないし還流温度でジエチルエーテル又はＴ
ＨＰ中の水素化リチウムアルミニウムでの処理。

ｂ）　　ｏ”ないし還流温度でジエチルエーテル又はＴ
ＨＰ中のジボラン（ＢＩＨ６）での処理。

Ｃ）又は約Ｏ゛ないし還流温度でジエチルエーテル又は
ＴＨＰ中におけるナトリウムジヒドロビス（メトキシエ
トキシ） アルミネートでの処理。

２、生ずるＮ−ベンジル基は、エタノール又はメタノー
ル中で触媒として炭素上の１０チパラジウムを使用して
、酸触媒、例えば酢酸、過素酸等を加えて、又は加えず
に、接触水添分解によって還元的開裂にかけると、ト４
環保饅されたアルコールが生ずる。

３、　−ＮＲ，環化合物の一方又は他方をつくるのが望
ましい場合には、Ｎ−Ｈ保饅されたアルコールを次の処
置によってに一アルキル化又はＮ−アシル化できる。

ａ）　　ＤＭＦ、　ＴＨＰ又はＤＭＳ　Ｏ中で水素化ナ
トリウム、水素化カリウム又はブチルリ チウムのような塩基の存在下に、塩化 又は臭化メチル、エチル又はプロピル で処理して、それぞれＮ　−Ｃ，ないしＣＳアルキル環
保饅されたアルコールをつ くる処理。

ｂ）メタノール中で過剰のナトリウムシアノボロハイド
ライドの存在下におけ −るホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、又ハプロピ
オンアルデヒｒを使用 する還元的アルキル化。

Ｎ−アシル化手順。

Ｂ、Ｒ，が水素の場合。

１、上の反応式■、セクション２人の還元及び開裂段階
１及び２に従う。

２、例えばａ）塩化メタンスルホニル、又は３、酸、例
えば塩酸又はｐ−）ルエンスルホン酸により、又は弗化
テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムによって環ヒドロキ
シル基を脱保霞する（Ｐ基を除去する）。そして次に４
、上の反応式Ｉ１段階７〜１２に説明されたトシル化、
除去、エポキシド化、エポキシド開裂、メシレート形成
、ジアミン形成及びアミン保鏝及びアシル化段階を進め
る。

反応式■ 反応式■は１−アザスピロ（５，５）ウンデカン−９−
オール調製手順を述べたものである。

１、　１−アザスピロ（５，５”ｌウンデカン出発材ｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、９巻１０８１頁（１９
７２年）に記載の方法でつくることが出来る。この出発
材料をピリジン中の塩化ベンゾイルで処理すると、段階
２の始めに示されるＮ−ベンゾイル−１−アザスピロ−
（５，５］ウンデカンを生ずる。

２、段階１からのＮ−ベンゾイル化合物は、アール・エ
イ・ジョｙソン（ＲｌＡ、Ｊｏｈｎａｏｎ　）等のＪ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３５巻６２２頁（１９７０年）に
記載されたとおりに実施される微生物学的酸化手順によ
り、微生物スポロトリキウム・サルフレセンス・バラエ
ティ−ベグ−ｖ　（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｉｕｍ　ｓｕ
ｌｆｕｒｅｇｃｓｎｓ　Ｖ。

Ｂｅｇｍａ　）　（ＡＴＣＣ７１５９）でのヒドロΦシ
ル化にかけられる。

反応式■ 反広弐■の手順は、２が２価の硫黄（−８−）、スルフ
ィニル（−８（０）−）又はスルホニル（−８（０）ｓ
−）である場合の化合ｓ類をつくるのく使用できる。

１、ブロモアルキルチオール出発材料を、（ａ）リヒド
ロピランと酸、例えばｐ−）ルスルホン酸又は塩酸での
処理、又は（ｂ）エチルビニルエーテルと酸、例えばジ
クロロ酢酸での処理によって保１ｊ（ηすると、段階２
の始めに示す保護されたブロモアルキルチオールを生ス
ル。

２、保護されたプロモアルキルチオールヲ次にａ）次の
処理によるメタレート化をする。

１、　−２０”ないし０ででジエチルエーテル又はＴＨ
Ｖ中のリチウム金属での処理（０，６チないしｌチナト
リウムを含有するリチウムワイヤが好ましい）、又は ２、　−２０’Ｃないし還流温度で、溶媒としてのジエ
チルエーテル又はＴＨＦ中の金属マグネシウムでの処理
。

ｂ）　次に有機金属保護されたチオールを約Ｏ“ないし
還流温度でジエチルエーテル又ｄＴＨ？中でシクロヘキ
サン−１、４−９オンのモノエチレンケタールで満願処
理すると、段階３の始めに示されるケタール添加生成物
を生ずる。

３、段階２からのケタール添加生成物を、例えば酸で処
理して、ケタール又はアセタールの酸で触媒された開裂
と硫黄の脱保鏝とこれに伴う脱水スピロ環化を行なわせ
、段階４の始めに示す千オー環−シクロヘキサノンを生
成させる。これはａ）　　０°ないし１００°Ｃで’ｒ
ＨＦ　、アセトン、メタノール、エタノール又は水のよ
うな溶媒中テ１）−）ルエンスルホン酸による処理、又
は ｂ）約０゛ないし１００°ＣでＴＨＦ’、アセトン、メ
タノール又はエタノール又は水中の塩酸での処理、によ
る。

Ｃ）上にあげたものの代わりに他の鉱酸使用、４、段階
３からのケトン生成物は次の処理によってアルコールに
還元される。

ａ）約２３＠ないし還流温度でジエチルエーテル又はＴ
ＨＩＦ中の水素化リチウムアルきニウムでの処理。

ｂ）コないしく資）°Ｃでメタノール又はエタノール中
の水素化硼素ナトリウムでの処理。

５、段階４からのアルコールは、約Ｏ°ないし加°Ｃで
ピリジン中の塩化ｐ−）ルエンスルホニルでの処理によ
ってトシル化される。

６、段階５からのトシル化生成物は次の処理によって、
トシル基除去のため処理される。

ａ）約８０°ないし１２０°Ｃで１，８−ジアザビシク
ロ（５，４，０１ウンデセン−５（ＤＢＵ　）での処理
、又は ｂ）約ｓｏ”ないし１２０°Ｃで１，５−ジアザビシク
ロ（４，３，０１ノネン−５（ＤＢＮ　）による処理。

この処理によって、段階７の始めに示す環式オレフィン
が生ずる。

７、段階６からの環式オレフィンで、所望により環の硫
黄は対応するスルホキシド又はスルホンへ酸化され、二
重結合がエポキシド化される。これは次の処理による。

ａ）　　約−２０”ないしｎ″Ｃで塩化メチレン中のｍ
−クロロパーオキシ安息香酸（又は上に示される他の過
酸）による環式オレフィンの処理。ヘキサン、四塩化炭
素、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル及ヒシエチル
エ−アルのようなその他の溶媒も、凝固点より上の温度
で使用できる。その他のパーオキシド、例えばノーオキ
シ酢酸、パーオキシ安息香酸、Ｐ−二）ロバ−オキシ安
息香酸、モノパーオキシ７タル酸、パーオキシラウリン
酸、パーオキシドリフルオロ酢酸、を適当な溶媒中で使
用できる。

ｂ）メタ過沃素酸す）　ＩＪウム水溶液処理に続いて、
上のａ）部でのようにメタ−クロロパーオキシ安息香酸
処理。

８．２が−８−５−ｓ（ｏ）−又は−８（０）ｓ−（Ｄ
Ｈ４合（Ｄ　目標化合物■ａの合成は、反応式Ｉの段階
１０〜１２のエポキシド開裂、メシル化、ジアミン形成
とアミノ保護、及びアシル化の手順に従って完了できる
。

硫黄の酸化状態（チオエーテル、スルホキシド又はスル
ホン）は、最終のアシル化の直前に既知方法によって調
整できる。ニス・オウ（Ｓ、Ｏａｅ　）の「硫黄の有機
化学」、プレナム・プレスＮ、Ｙ、及びロンドン（１９
７７年）、を参照のこと。

反応式Ｖ １、　　ｚがＮＲ５の場合の本発明化合物類の中間体を
つくるのに、反応式Ｖによる手順が好ましい。

反応式■の段階１で、出発アはンのベンゼン環は、エタ
ノール及びエーテル共溶媒の存在下に還流液体アンモニ
ア中のナトリウム又はリチウムによる還元で非共役ジエ
ンに転化される。

２、ジエン−アミンは、トリエチルアミンの存在下に０
°ないしｎ′Ｃで塩化メチレン中で塩化メタンスルホニ
ル処理によってスルホノア２ドヘ転化される。

３、スルホンアきドは、適当な溶媒中での酸処理、例え
ば０°ないし２３”Ｃでベンゼン、ジエチルエーテル又
は塩化メチレン中のトリフルオロメタンスルホン酸処理
によって環化される。

この合成段階でメタンスルホニル基を除去するのが有利
かも知れない（すぐ下の段階４を参照）。

あるいはメタンスルホニル基を窒素保嚢基として保持し
たまま、反応式■の段階９〜１１のようにエポキシド化
、エポキシド開裂、メシレート形成及びジアミン形成を
進めるのもよいかも知れない。

この時点で任意のＮ−Ｈ結合を適当に保護した状態のス
ルホンアミド−ジアミンのメタンスルホニル基を除去し
くすぐ下の段階４を参照）、必要な場合には、生ずるＮ
−Ｈ結合を例えば第三ブチロキシカルボニル基で適当に
保護する。次にアシル化しようとするジアミンの窒素は
、ベンジル保１ｊ基を利用する場合には、エタノール中
で炭素−上のパラジウム触媒上での水素添加によって脱
保護され、続いて上記のようにアシル化が行なわれる。

Ｒ３が水素以外である時には、Ｒ３はこの段階で、反応
式■に対して上で述べたようにＮ−アルキル化又はＮ−
アシル化によって導入される。最後に、任意の必要な窒
素脱保護を行なうと、本発明の１−アザスピロ−アミノ
−アミドがつくられる。

４、すぐ上の段階３で引用されたいずれかの場合のメタ
ンスルホニル基の除去は、２３＠ないし還流温度でベン
ゼン、トルエン、又はキシレン溶媒中のナトリウムジヒ
ドロビス（２−メトキシエトキシ）アルきネートとの反
応によって達成される。

反応式■の方法は、ある１−チアスピロ−オレフィン中
間体をつくるのに好ましい方法であり、その段階を次の
ように説明する。

反応式■ １、　−７８°Ｃないし還流温度でエタノールの存在下
にエーテル（ジエチルエーテル又はＴＨＦ　）共溶媒を
加えて、又は加えずに、液体アンモニア中のリチウム又
はナトリウム金属を使う非共役ジエンへの還元。

２、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ
メタンスルホン酸のような酸触媒と一緒に、ＤＭＦ、　
ＴＨＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭ８０　）
又はベンゼンのような溶媒を加えて、又は加えずに、加
熱して行なうスピロ環化。

反応式■ 反応式■の方法は、２コ０、ｐがゼロ　ｎ　ｘ　３の場
合の本発明化合物類をつくるための１−オΦサスピロー
オレフィン中間体を調製するのに使われる。その段階を
次のように説明する。

ＩＩＬ、保鏝されたブロモアルカノールを次のものでメ
タレート化する。

ａ）　　−２０°ないし２３”Ｃでジエチルエーテル（
］！１ｔａｏ）又はＴＨＦ中のリチウムワイヤ使用。

１））−７８°Ｃでｚｔ鴛０又けＴＨＦ中の第三級ブチ
ルリチウム使用。

１ｂ１段階１ａでつくられるリチウム試薬に、−７８゜
ないし還流温度でｇｔ２ｏ又はＴＨＦ中の２−シクロヘ
キセン−１−オールを加える。

２、以下による温和な酸加水分解でアセタール保饅基を
除く。

ａ）　　約’２３”Ｃでメタノール中のイオン交換樹脂
（ダウエックス−５０−ｗｘｓ　＞ ｂ）約’２：３”Ｃチェ１ｔ／−ル／水／塩酸（５７，
６／３８．６／３．８　ｙ／ｖ／ｖ　　）。

３．２３°Ｃないし１２０”’ｔ’溶媒なしに、又Ｂｎ
”ｃｈいし還流温度でＤＭＦ、　ＴＨＦ、ベンゼン又は
ＤＭ８０のような溶媒を加えて、ｐ−）ルエンスルホン
酸、塩酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸等のよう
な酸触媒を使用するスピロ環化。

反応式■ 反応式■ノ方法は、Ｚ　：１１　ＮＲ３、Ｐ−ゼロ、ｎ
＝ｌ３の場合の本発明化合物類をつくるための１−アザ
スピロ−オレフィン中間体を調製するのに使われる。そ
の段階を下のとおりに説明する。

ｌａ、保−されたブロモアルカノールを次のものでメタ
レート化する。

ａ）　　−２０’ナイしＺｉｐ　’Ｃｆ　’）　−！−
ｆ　ルエーｆ　ル（ｉｃ％Ｏ）又はＴＨＩＰ中のリチウ
ムワイヤ使用。

１））　　−７８’でＨｉｔ、Ｏ又は’ｒＨＦ中の第三
級ブチルリチウム使用。

１ｂ１段階１ａでつくられるリチウム試薬に、−７８゜
ないし還流温度で］１ｅｔｌＩＯ又はＴＨＦ中の２−シ
クロヘキセン−１−オールを加える。

２、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はベンゼンのよ
うな溶媒を伴って、又は伴わずにｐ−）ルエンスルホン
酸、臭化水素酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸等
のような酸を使用する酸ｊｃ　跡）ＰＡ媒されたアザス
ピロ環化。

３、反応式Ｖの段階３と４のように、望んでいる段階に
おけるメタンスルホニルの還元的開裂。

退玉スエ 反応式ＩＸ（７）方法は、ｚ＝ｓ、ｓｏ、又はｓｏ、、
ｐがゼロ、ｎｗ３の場合の本発明化合物類をつくるため
の１−チアスピロ−オレフィン中間体の調製に使われる
。段階は下に説明されるとおりである。

１ａ、保顧されたブロモアルカノールをメタレート化す
る。

ａ）　　−２０”ないしＺ３”Ｃでジ！　ｆ’　ル！　
−ｆ　Ａ／　（Ｉｔ、Ｏ）又はＴＨＦ中のリチウムワイ
ヤ使用。

１））　　−７８＠でＢｔ２ｏ又はＴＨＦ中の第三級ブ
チルリチウム使用。

１ｂ、段階１ａでつくられるリチウム試薬に、−′７８
ｍないし還流温度でｉｔ、ｏ又はＴＨＩＦ中の２−シク
ロヘキセン−１＝オールを加える。

２、保腰基を次のように開裂する。

ａ）ダウエックス−５Ｑ−ＷＸｆ３樹脂のような酸性樹
脂又は酢酸、メタノール又はエタノール中の塩ｍ、ｐ〜
トルエンスルホン酸又は臭化水素酸のようなその他の酸
触媒の存在下に、メタノール溶液中でかきまぜる。

ｂ）又は酢酸中の三弗化硼素エーテル化合物で処理する
。

３、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はＤＭＩＦのよ
うな溶媒を伴って、又は伴わずにｐ−）ルエンスルホン
酸、塩酸、）’Ｊフルオロメタンスルホン酸のような酸
を使用するスピロチア環化。

図Ｖ〜■の方法でつくられる環化オレフィンを、上の反
応式Ｉ１段階９〜１２及び反応式■、段階７と８に説明
されたエポキシド化、エポキシド開裂、メシレート形成
、ジアミン形成、アミン保鏝及びアシル化の段階によっ
て更に反応させる。

てつくられる。（１１Ｚ含有環をつくるために本明細と
第０６　／　２５２　、５３６号に記載の方法。（３）
シスシアオンのアシル化に対して本明細書に記載された
方法。

シス化合物類は、一般式１　（ｍｓ　”ｓ　Ｔ’ｓム、
Ｊ　Ｒ。

Ｒ，、Ｒａ％Ｘ、Ｙ及び２は上に定義されたとおり）の
範囲内に含まれる。

Ｅを２価の硫黄とする式Ｉ化合物類は、上に引用された
出願番号第０６／２５２，５３５号と第０６／２５６，
５３６号で明らかにされた方法によってつくられる。

本明細書と特許請求の範囲で使われる用語「適量単位形
式」とは、曜乳類の患者用に単一の適量として適した物
理的に別々の単位のことであって、各単位は全身投与に
成分を適合させる必要な製薬的手段と組合わせて所定量
の本発明の化合物を必須活性成分として含んでいる。本
発明の新規単位適量形式の詳細は、好ましい態様の下で
本明細書に峰しく明らかにされているように、人間と動
物に有益な効果を得゛るため、このような必須活性成分
をコンパウンドする技術に特有の制限に鑑み、必須活性
成分の物理的特徴と達成すべき個々の効果に支配され、
直接に依存している。これらは本発明の特徴である。本
発明に従う適当な適量単位形式の例は、錠剤、カプセル
剤、経口投与される適当な液体ビヒクル中の液体＃Ｉ４
製剤、筋肉内・静脈内投与用の適当な液体ビヒクル中の
無菌的１１製剤、生薬及び適当な液体ビヒクル中の無菌
的注射可能な調製剤の即時的にｌｌ１ｌ製するための無
菌的乾燥Ｂ［製剤である。固体の経口薬学適量単位形式
用に適した固体希釈剤又は担体は、脂質、炭水化物、蛋
白質及び１物性固体、例えば殿粉、蔗糖、乳糖、カオリ
ン、燐酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアコム、コー
ンシロップ、とうもろこし殿粉、滑石等から々る群から
選ばれる。硬質カプセル剤及び軟質カプセル剤には適当
な希釈剤と助剤、例えば食用油、滑石、炭酸カルシウム
等、及びステアリン酸カルシウムと組合せたこれらのア
イノアミド油性成分の組成物が満たされる。経口投与用
の液体調製剤は、水、又は有利ＫＦｉ懸濁剤、例えばメ
チルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン
、ポリビニルアルコール等を含有する水性賦形集中のも
のとしてつくられる。注射可能な形式の場合には、注射
処方剤は無菌でなければならず、容易な注射器使用性が
存在する程度に流動性でなければならない。このような
調製剤は、製造及び貯蔵の条件下に安定でなければなら
ず、普通には基本溶媒又は懸濁液体の外に、殺菌剤・殺
カビ剤の性格の防腐剤、例えばパラにン類、クロロブタ
ノール、トンジルアルコール、フェノール、チメロサー
ル等を含有する。多くの場合浸透活性の剤例えば等張濃
度の砂糖や壇化す）　ＩＪウムを包含するのが好ましい
。担体とビヒクルは植物油、エタノール、ポリオール類
、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポ
リエチレングリコール等を包含する。無菌的な注射でき
る調製剤をあとから即時ｖ４製するための任意の固体調
製剤は、好ましくは滅菌ガス、例えばエチレンオキシド
に当てることによって滅菌される。上記の担体、ビヒク
ル、希釈剤、助剤、防腐剤、等張剤等は、全身投与調製
剤に適合した製薬学的手段を構成している。

本発明化合物類の薬学適量単位形式は、前記の一般的説
明に従って、適量単位形式当り必須活性成分量０．５な
いし約３５０１９を提供するようにつくられる。上記の
ように、単位形式は半固体又は固体、局所、経口又は直
腸−製剤、液体経口調製−剤、液体調製剤と注射用液体
調製剤へ即座にもどすための固体乾燥調製剤とを含めた
注射用調製剤の形に出来る。薬学適量単位形式で提供さ
れる必須活性成分量は、上記の効果的な無毒性の範囲内
で鎮痛効果を得るのに十分な量である。別の表現をすれ
ば、全身投与に使用したきき使用時に必須活性成分量は
受容者の体重ゆ当り約ｏ、ｏｉ１１Ｑないし約５岬の範
囲内で受容者に４１！供される。

はとんどの応用に好ましい適量は、体重ユ尚り０．０５
ないし２．０１９である。局所的な半面体軟こう処方剤
では、活性成分濃度は製薬用クリーム基剤のような担体
中０．２〜ｌＯチ、好ましくは０．５〜５チである。

薬学処方剤中におけるこれらの化合物の有用な薬学適量
単位形式は、式Ｉによる化合物又は薬理学的に受は入れ
られる塩類としての化合物の有効無毒量からなる鎮痛効
果を得るために、好遣しくけ全身的投与に適している。

更に本発明は、唾乳類、例えば人間及び犬、猫、馬、そ
の他の開業的に価値ある動物のような有用温血動物にお
いて、鎮痛効果に有用な無毒量を供給する上記の薬学適
量単位形式を鴫乳類へ全身投与することによって鎮痛効
果を得る方法に関する。

これらの好ましい化合物類は、特定化合物に依存して、
標準的な実験用試験動物における試験化合物の鎮痛性と
肉体的依存性を測定する種々の薬理学的試験手順におい
て、代表化合物と標準的鎮痛薬化合物の評価によって示
されるように、モルヒネやメタトンのような既知鎮痛化
合物よね低い肉体的依存性を有するという大幅な利点を
持っている。

これらの式！化合物の代表的な例は、テイルフリツク試
験、ピンチ試験、塩酸又は空気もがき試験のような標準
的な実験動物鎮痛試験において、約７５ｑ／ｎ　ｔａ、
ａ、　（皮下投与）に満たないＫＤ６ｏ　＜ｆＬをもち
、またそれらのうち効力の大きいものはこれらの試験で
１０１１ｇ、／ｋｐ　（ａ、ｏ、　）に満たないｌＣＤ
１Ｉｏ値をもっている。他方同時に、これらはナロキソ
ン（ｎａｌｏｘｏｎｅ　）跳躍試験で極めて高い値（２
５０岬／ゆ８．０．より大）を与え、このため基準に使
われる市販鎮痛剤より低いみかけの肉体的依存性をもっ
ている。これらの新化合物類の性状決定に使われる手順
は、本質的にウェイ等のもの（Ｗａｙ、に、Ｌ、等、［
モルヒネ耐容性及び肉体的依存性の同時的定量評価」、
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、
１６７巻１〜８頁（１９６９年））及びサーレ７Ｘ等の
もの（日ａａｌｅｎｓ、。

Ｊ、　Ｋ、等、「はつかねずみ跳−試験−鎮痛薬の肉体
依存能力を評価する簡単な審査法」ムｒａｈ、　Ｉｎｔ
。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　１９Ｑ巻２１３〜２１８負
（１９７１年））であ、る。統計的有効投与量（ＫＤ５
ｏ値）及び９５畳信頼性限界はスピアマン（８ｐｅａｒ
ｍａｎ　）及びカーバー（Ｋａｒｂｅｒ　）の方法によ
って計算された（フィニー・ディー・ジエイ（Ｆｉｎｎ
ｙ、　Ｄ、Ｊ、　）、「統計的生物検定法」ハフナー出
版社（１９５２年））。

例えば式Ｉの代表的な好ましい化合物類は、標準的な実
験動物試験におりて低い鎮痛ＩｅＤ６ｏ値を与える（ｗ
Ｊ物体重り当り試験化合物約１０１１９未満（皮下投与
経路））。他方、ナクソｏ　ｙ　（ｎａｘｏｌｏｎｅ　
）を示している。これと対照的に、モルヒネとメタトン
のような既知鎮痛薬は、これらのテイルフリック試験、
ピンチ、及びもかきの標準鎮痛試験にこの点はモルヒネ
とメタトンが１２〜３０ＨＩ／ｋｌ？　（皮下）の範囲
の比較的低いナロキソン跳ｉｌ　ＢＤａｏ値をもつこと
によって確認される。本発明のその他の代表的表化合物
類は、好ましい化合物類よ快やや低い鎮痛効力をもち（
これらの標準試験では約７５ｙａｙ／に９（皮下）まで
の鎮痛活性ＫＤ、Ｏ値）、幾つか本発明は更に次の詳細
な実施例によって例示され、その手順は本発明化合物類
の詞製に使用できるが、これらの実施例は本発明の範囲
を限定する意図のものではない。他に注意がなければ、
温度はすべて摂氏の度数である。略字については、ｌａ
ｇは水銀、ｂｐは沸点、ＣＨ，ＣＬ−は塩化メチレン溶
媒を意味する。１５ｃＯ３、Ｍｇ８０４又はｌａｇ８０
４　は、これらの塩の無水型において有機層が乾燥され
たことを意味する。ｍｐは融点、ＮＭＲは核磁気共鳴ス
ペクトル、ＤＢＮは１，５−ジアゾビシクロＣ４，３，
０）フォー５−エンを意味する。ｈは時間、Ｎａは窒素
、’ｒＬＣは薄層クロマトグラフィ手順、Ｎａ２８０３
は亜硫酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウム
、ＤＭＳ　Ｏはジメチルスルホキシドを意味する。スケ
リソルブＢ（又はスケＩＪ　Ｂ　）は１）ｐ６０〜絽°
Ｃの本質的にｎ−へ命サンからなる溶媒の闇品名である
（メルク・インデックス第９版（１９７６年）１１０６
頁）。兄を電０はジエチルエーテル、　ＭｅＯＨはメタ
ノール、ＴＨＩＦはテトラヒドロフラン、ＨｓＯは水、
　ＣＨＣｔ、はクロロホルム、塩水は飽和塩化ナトリウ
ム水溶液、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｊ
ｅｔ３Ｎはトリエチルアきン、ＨＲＭＳは高解偉質量ス
ペクトル、ＫｔＯムＣは酢酸エチル、ｅｃ（又はｇ、ｃ
、）はガスクロマトグラフィ、ＧＬＦＣは気液相クロマ
トグラフィを意味する。

実施例１　（ホ）−（５α、７α、８β）　−３，４−
ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［’７−（１−ピロリジニ
ル）−１−オキサスピロ （４，５１デジー８−イル）ベンゼンアセトアミド 段階Ａ　　８−［３−（１−エトキシエトキシ）プロピ
ル１−１．４−ジオキサス２０〔４，５１デカン−８−
オール 添加ろうとと一低温温賓計、磁気かきまぜ棒、正の窒素
圧入口及び血清カップを備えた炉乾燥済み２を王つ曾丸
底フラスコに、乾燥ジエチルエーテルｌｔ中のリチウム
Ｃ０，６１ナトリウムを含有する桶インチリチウムワイ
ヤ（リチウム・コーポレーション・オブ・アメリカ）を
窒素流下に約１インチの小片に切ったもの”］　１２．
０３９　（１，７９Ｆ原子）を入れた。（無水エチルエ
ーテルの新しい缶入シのものをそれ以上乾燥せずに使用
した。）次にエチル３−ブロモプロピルアセトアルデヒ
ドアセタール（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、３７巻１
９４７頁（１９７２年）、ビー・イー・イー）　７　（
Ｐ、　Ｅ、Ｂａｔｏｎ　）等）　１６１　ｆ（０，７６
モル）を次のように加えた。臭化物（生）約２５−の量
を加え、反応混合物の温度をモニターした。温度が２８
’Ｃに達したとき、反応フラスコをドライアイス／四塩
化炭素冷却浴（−２０”Ｃ）中に漬け、約−５°ないし
０℃の反応温度を保つように残りの臭化物反志体の添加
速度を調節した。臭化物の添加が終了したら、反応混合
物を約−２０Ｃで１時間かきまぜ、次に添加ろうと、磁
気かきまぜ棒、正の窒素圧入口を備えたオーブンで乾燥
した３を三つ首丸底フラスコへカヌーレ（注射器と針）
を経由して移し、氷水浴で外部的に冷却すると、エトキ
シエトキシデロビルリチウム中間体が得られ維持される
。

上のリチウム化された中間体に、乾燥ジエチルエーテル
（上のように新しい缶）Ｉｔ中の８−オキソ−１，４−
ジオキサスピロ（４，５）デカン８５．８ｒ（０，５５
モル）の溶液を約２．５時間にわたり満願する。生ずる
反応混合物を室温に徐々に暖め、半分飽和させた水中の
塩化アンモニウム氷冷水溶液２ｔに注いだ。相を分離し
、水相をジエチルエーテル１ｔで抽出した。エーテル層
を一緒にし、塩水溶液で洗い、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥し、減圧下にエーテル溶媒を除去すると、４５℃（
０，２５ｍｍＨｇ　）に１４時間乾燥後、上に名前をあ
げたデカン−８−オールアセタール中間体の薄黄色の油
１４２．１５１Ｐ　を生じ、これは次段階で使うのに十
分な純度のものであった。名前をあげた油の小試料を減
圧下に蒸留すると、より純粋な材料が得られた。　ｂ、
ｐ、　１３５〜１４０℃（０，０１ｍｍＨｇ　）。核磁
気共鳴スイクトル（ＣＤＣ２５溶媒を使用）は、上に名
紬をあげたデカン−８−オールアセタール化合物と一致
していた。

段階Ｂ　　１．４．９−トリオキサジスピロＣ４，２，
４，２１テトラデカン メタノールｌｔ中の段階人からの粗製デカン−８−オー
ルアセタール１４２９　（０，５２モル）の溶液に、酸
樹脂（ダウエックス５ｏＷ−ｘ８．２００−４００メツ
シユ）５０ｆを加え、混合物を室温で２．５時間かきま
ぜた。反応混合物をフィルター助剤の詰物（セライト）
に通してろ過し、ろ液を蒸発させると、５５　”Ｃ（０
，２５ｍｍＨｇ　）で１６時間乾燥後、粗製ジオール中
間体１０８．１　ｆ　（収率９６チ）が残った。これは
次の転化に十分な純度のものであった。　ＮＭＲは予期
された中間体生成物に一致していた。

水浴中で０℃に冷却された塩化メチレン２を中における
トリエチルアミン１１６．３ｆ　（１，１５モル）と混
合された上の粗製ジオール１０８ｆ　（０，５モル）の
溶液に、塩化メチレン５０〇−中の塩化メタンスルホニ
ル６５．８ｆ　（０，５７５モル）の溶液を２時間にわ
たって添加した。添加が終了したら、反応混合物を１６
時間か！！まぜ（氷を補充しない）、次に水で１回洗っ
て、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去
する。

粗生成物残留物を減圧下に蒸留すると、水白色液体７７
．６ｆ　（７８１収率）を生じた。これは室温で放置ス
ルト結晶化した。ｂ、　ｐ、　８４〜８７℃（０，７ｍ
ｍＨｇ　）、ｍｐ４Ｈ〜５０℃。ＮＭＲは上に名前をあ
げたテトラデカンケタール化合物と一致していた。

段階Ｃ１−オキサスピロ（４，５１デカン−８−オン テトラヒドロフラｙ　（ＴＨＦ　）　４００−中におけ
る上の段階Ｂからのケタールテトラデカン７５．５　ｔ
（０，３８モル）の溶液に、５％過塩素酸３００ｍを加
え、混合物を７０℃に１８時間加熱した。生ずる反応混
合物を室温に冷却し、これを重炭酸ナトリウム飽和水溶
液１．５ｔとジエチルエーテル１ｔの間に分配した。液
相を分離し、水相をエチルエーテルで１回抽出した。エ
ーテル相を一緒にし、塩水溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、無色液体５
３．９１Ｆ　（収率９２鴫）を残留物として生じた。こ
のガスクロマトグラフィは、出発ケタール９係を含有す
ることを示した。

ＮＭ′Ｒは名前をあげたデカン−８−オン化合物と一部
をそれ以上精製せずにその後の添加に使用した。

この粗製ケトン／ケタールの一部を減圧下に蒸留した。

ｂｐ７７〜８４℃／　０．８　ｍｍＨｇ　。

段階Ｄ　１−オキサスピロ（４，５）デカン−８−＃　
−ｋ　、　４−メチルベンゼンスルホネート 乾燥ジエチルエーテル６００−中の水素化リチウムアル
ずナム４．７Ｆ（０，１１６モル）の懸濁液に、温和な
還流を維持する速度で、乾燥エチルエーテル２２５　Ｗ
ｌｌ中における上の段階Ｃからの１−オキサスピロ（４
，５〕〕デカンー８−オン５３．９ｆ（０，３５モル）
の溶液を満願した。添加終了後、生ずる反応混合物を室
温で０．５時間かきまぜ、酢酸エチル１０−のる混合物
をろ過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗い
、溶媒を真空中で除去すると、淡黄色液体（還元され九
ケトン、粗製アルコール）５２．３Ｆが残り、これをそ
れ以上精製せずに使用した。Ｎ）ａは還元ケトン構造と
一致していた。

−１７℃に冷却された乾燥ピリジン７００耐中における
上からの粗製アルコール還元生成物５１．３ｆ（０，３
２モル）の溶液に、乾燥ピリジン４０〇−中の［化ｐ−
）ルエンスルホニル６９ｆ（０，３６モル）の溶液（溶
液を０℃に冷却）を加え、生ずる混合物を一１７℃で１
１０時間保存した。ピリジンの大部分を真空中で除去し
、残留物をエチルエーテルと水との間に分配した。水相
をエチルエーテルで２回抽出し、−緒にしたエチルエー
テル液相を氷冷した５チ塩酸水溶液で２回、重炭酸す）
　ＩＪウム飽和水溶液で１回乾燥し、硫峻マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、表題の４−メ
チルベンゼンスルホネート７９ｆ（収率５ｏｎ）が白色
固体として残った。

、トのスルホネート固体の小試料をジエチルエーテルか
ら２回再結晶させた。ｍｐ８２〜８４℃。固体Ｎ匹は表
題にあげた４−メチルベンゼンスルホネート化合物と一
致していた。

分析　Ｃ１１ＩＨ＊１０４Ｓ 計算値：　Ｃｓ６１．９１；　Ｈ，７゜１４１８，１０
．３３測定値：　Ｃ，６１，６４＋　Ｈ，７，３５＋　
８．１０．２４段段階　１−オキサスピロ（４，５）デ
セー７−エン 上の段階りからの１−オキサスピロ（４，５１デカン−
８−オール、４−メチルベンゼンスルホネート（トシレ
ート）　７９．Ｏｆ　（０，２７モル）と１．８−ジア
ザビシクロＣ５，４，０）ウンデセン−５−ｒＤＢＴＪ
）５０ｆ（０，３３モル）との混合物を１００℃で８時
間加熱した。生ずる反応混合物を室温に冷却し、水６０
〇−とジエチルエーテル２００−との間で分配した。

液相を分離し、水相を２００１量のエチルエーテルで２
回抽出し、エーテル相を一緒にして１０　％塩酸水溶液
で２回、重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液で１回、塩水
溶液で１回洗い、硫晴ナトリウム上で乾燥〜し、溶媒を
１２インチのピグロー・カラムに通して大気圧で水蒸気
浴上で除去した。

こうして得られた粗生成物を減圧下に蒸留すると、サブ
タイトルのデジー７−エン化合物”２３．８Ｆ（収＄６
４％）が得られた。１ｂｐ６２〜Ｆ１３℃（３、２５ｍ
ｍＨｇ　）。

ＮＭＲはサブタイトルの化合物に一致していた。

９ｒ’ｉＲＣｅＨ１４０計算値：　Ｃ，７８，２１＋　
Ｈ，１０，２１測定値％　：　Ｃｓ７７．８０１　Ｈ，
１０，２１段段階　（至）−（１′α、３′β、６′α
）−ジヒドロスピロ〔フラン−２（３Ｈ）、　３’　−
（７〕−オキサビシクロ−（４，１，０）へブタン−（
異性体Ｂ、シス）、及び出−（１′α、３′α。

６′α）−ジヒドロスピロ〔フラン−２（３Ｈ）　、　
３’−［７〕オキサビシクロ（４，１，Ｏ］ヘプタン−
（異性体Ａ、）ランス） ジクロロメタン２０〇−中の１−オキサスピロ［４，５
］デジー７−エン２０．Ｏｆ　（０，１４５モル）の溶
液に、ジクロロメタン６００　ｗｅ中のｍ−クロロ−パ
ーオキシ安息香酸（８０〜９０４、アルドリッチ）３２
．３Ｆ　（約０．１６モル）の溶液を約２．５時間にわ
たり滴加した。生ずる反応混合物を周囲温度で１時間か
ｉｔぜ、次ＫＩＯＩ重硫酸ナトリウム水溶液１０〇−を
加えた。生ずる反応混合物を１時間かきまぜてから、混
合物は陰性の殿粉沃素試験を示した。

反応混合物を重炭酸す）　ＩＪウムの半艶和水溶液ｌｔ
量で２回洗い、硫酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を真空中で周囲温度で除去すると、淡黄色
液体２１．Ｏｆが残った。この液体混合物を気液相クロ
マトグラフィ（ＧＬＰＣ）で分析すると、これが上に名
前をあげた異性偉人と異性体Ｂの４５〜５５　（ｖ／ｗ
　）混合物であることを示した。

ＧＬＰＣ分析は３１８ｇ−（９）カラムを使用して行な
った。

既知立体化学の生成物への化学転化に基づいて、異性体
Ａはトランスエポキシドと命名され、異性体Ｂはシスエ
イキシド立体配置と命名された。

液体混合物のうち１．ＯＮ部分を除去し、残りをそれ以
上精製せずにその後の化学反応に使用した。

上からの１．０　ｌｉの部分は、４０〜６３ミクロン（
μ）のシリカゲル（メルク）　１７０．９’上のクロマ
トグラフィＫかけ、２０９ｇ酢酸エチル／ベンゼン混合
物で溶離すると、まだ混合状態のフラクションと共に上
の純粋な異性体Ａ１７０〜と純粋な異性体Ｂ　２２０〜
とが得られた。

異性体Ａ、、ＮＭＲＨ名前をあげた異性体Ａと一致して
いた。

分析　０１１Ｈ１４０１計算値二分子量１５４．０９９
４測定値：　　　　１５４．０９８５ 異性体Ｂ、ＮＭＲは上に名前をあげた異性体Ｂと一致し
ていた。

ｆ＋　’ｌｆｒ　　ＣｅＨａＯｍ　　計算値：分子量１
５４．０９９４欄定値：　　　　１５４．０９８８ 段階Ｇ段階ト）−（５α、７α、８β）−１−（８−（
（エチル（フェニルメチル）アミノ）−１−オキサスピ
ロ−（４，５）デジー７−イル〕ピロリジン（異性体Ａ
）、及び（至）−（５α。

７α、８β）−１−（７−（メチル（フェニルメチル）
アミノコ−１−オキサスピロ−（４，５）デジー８−イ
ル〕２０リジン（異性体Ｃ） 上の段階Ｆか、らのシス−及びトランス−１−オキサス
ピロ（４，５）デカン−７−ニンオキシド混合物ｉｏ、
ｏｙ　（約６５建リモル）、ベンジル（メチル）アミン
１７．４２　（０，１４モル）及び水６１１Ｌｌからな
る溶液を９０”Ｃで１８時間加熱した。生ずる反応混合
物を室温に冷却し、１０チ水酸化ナトリウム溶液とジク
ロロメタンとの間に分配した。相を分離し、水相をジク
ロロメタンで１回抽出し、有機液体層を一緒にして、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。

こうして得られる粗生成物の液体残留物を減圧下に蒸留
すると、水目色の粘性の油としてアミノアルコール混合
物９．５　ｊを生じた。ｂｐ　１５０−１６０℃（０，
００５ｗｘＨｇ　）。

０℃に冷却されたジクロロメタン１２５−中における上
からのアミノアルコール混合物９．Ｏ１ｉｌ（３４ξリ
モル）及びトリエチルアミン４．１　ｇ（３７，３ミリ
モル）の溶液に、ジクロロメタン５０ｄ中の塩化メタン
スルホニル４，３　ｆＩ（３７，３ミリモル）の溶液を
滴加した。添加終了後、生ずる混合物を０℃で１時間か
！まぜ１分離ろうとに移す。生ずる１合物を水で１回洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に周囲
温度で除去すると、粗製メタンスルホン（メシレート）
中間体１３．８ｇ力冨残った。

上からの粗製メシレート中間体を♂四１）ジン３１．５
！７　（０，４４モル）と水１３ｔ／とで処理１７、生
ずる混合物を還流冷却器の下で懇℃で１６時間加熱した
。

生ずる反応混合物から過剰なピロリジンの大部分を回転
蒸発器上で除去し、残留物を１０チ水蒙化ナトリウム水
溶液とジクロロメタンとの間に分配する。水層をジクロ
ロメタンで１回抽出し、有機相を一緒にし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を、真空中で除去すると、黄色
の油９．８９が残った。

粗生成物の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析は。

少なくとも三つのジアミン異性体混合物を示唆した。

粗生成物を粒度４０〜６３ミクロン寸法のシリカゲル（
メルク）１に９上のクロマトグラフィにかけ１、アンモ
ニア／メタノール／エタノール（０，８／７．２／　９
２　ｖ／ｖ　）混合物で溶離した。純粋な異性体を含有
するフラクションを一緒１（すると、異性偉人２．１１
、真性体Ｃ’　２．５　ｇ、及び異性体Ａ、Ｂ、ｃの混
合物１．５１を生じた。

異性体Ａ、ＮＩＪＲは名前をあげた異性体Ａに一致して
いた。°゛ 質量ス４クトル分析：　（ｍ　／　ｅ　）３２８　（Ｍ
＋）　＋　２４４　（Ｍ”ＣＨａ＝Ｃ’、ＣＴ（２ＣＨ
ＩＣＨ２０）　１６６（Ｃ’１（２（ｃ！Ｔ！ａ）ｓＮ
＝ｃＨ’ＴＨ−Ｃ（ｃ！（ａ）ｓＯ）１６０（ＣＨａ”
ＣＩ’（ＣＨ＝Ｎ（ＣＩ！５）ＣＨ２ＣｓＨ５）異性体
Ｃ０凪（Ｒは名前をあげた異性体Ｃに一致してい友。

質量スペクトル分析：　（ｖｎ／ｅ）３２８（！４”）
　＋２１６（ＣｓＨａＣＴ（ｉｉＮ（Ｃ）（３）＝ＣＨ
ＣＨ−”Ｃ（ＣＨＩ）ａ。

１０　（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝Ｎ（Ｃ７％　）３０Ｈ１ｌ
　）段階！（８１３〜（５α、７α、８β）−３，４−
ジクロ四−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル
）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベン
ゼンアセドア之ド 無水エタノール１００ｄ中における上の段階Ｇがらの異
性体Ａ　２．０　！　（６，１ｉリモル）の溶液に、炭
素上のＩＱ　％　／母うジウム２，０１９を加え、水素
圧あｐｓｉｇ　（２，４６１ｋｇ　／　ｅｒａ勺下にノ
ダー装看で混合物を振帰してＮ−ベンジル保護基を除く
。水素摂取がやんだとき、反応混合物をフィルター助剤
の詰物（セライト）Ｋ通してろ過し、詰物を数回分のエ
タノールで洗い、ろ液を真空下に蒸発させ、高真空乾燥
後、脱ベンジル化されたアミン中間体生成物（ト）−（
５α、７α、８β）−Ｎ−メチル−７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキｆｘ　ヒｏ　（４，５）　ｆ’カン−
８−アミノ１．３１ｉが無色の油として残った。

乾燥テトラヒドロフラン％２５ｄ中の３，４−ジクロロ
フェニル酢酸０．７５１１　（３６２ミリモル）の溶液
Ｋ　１，１−カルボニルジイミダゾール０．５９１Ｉ（
３，６２（１７モル）を単一回分として加え、生ずる混
合物を周囲温度で１時間かきまぜ九。上で得られる脱ベ
ンジル化されたジアミン０．７５１　（３，１！５ミリ
モル）の乾燥ＴＨＦ　２Ｏｄ中における溶液を満願し、
生ずる混合物を周囲温度で１８時間かｔ！まぜた。’ｒ
ＨＦの大部分を回転蒸発器上で除去し、残留物をエチル
エーテルと水との間で分配した。液相を分離し、エーテ
ル液相を水で１回、塩水溶液で１回洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、白色ワッ
クス状の固体１．２５９が残っ九。

この粗製アミノ−アミド固体をアセトニトリルから２回
結晶化させると１表題化合物ｏ、ｓ　ｇ（収率５４チ）
を生じた。ｍｐ　１０５．５〜１０６．５℃。即及び赤
外線スペクトル（ＩＲ）は名前をあげた化合物と一致し
ていた。分析は次のとおりである。

分析’　Ｃｓ５Ｈ３ｏＣｉ！ｈＮ１０１計算値：　Ｃ’
、６２．１１．　Ｔ（，７，１１：　Ｃ４，１６，６７
：　Ｎ、６．５９１１測定値：　Ｃ’、６２．０６．　
Ｆｒ、７．１９：　Ｃ１，１６，５８：　Ｎ、６．３９
１表題化合物のＸ線結晶構造の決定は、レジオ−及びス
テレオ化学の命名を確証している。

表題化合物のモノハイドロブロマイドは、ジエチルエー
テル中の遊離塩基にジエチルエーテル−臭化水素酸を加
えることによってつくられた。生ずる沈殿物を集め、メ
タノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶させると
１表題化合物のモノハイドロブロマイドの白色微緒晶を
生じた。ｍＤ２０９−２１０℃う 分析：　ＣａｔｒｒＨ３ｘＮ２０ｒＣ１ｚＢｒ計算値：
　Ｃ，５２，１８；　Ｈ，６，１７；　Ｎ、５．５３：
　ＣＪ、１４．００；Ｂｒ、１５．７８ 測定値：　Ｃ，！５１．９１：　Ｈ，６，２０；　Ｎ、
５．５１；　Ｃｌ、１３，９２：Ｂｒ５１５，６ｃｔ 実施例１１段階Ｈの表題化合物をつくるのだ好ましい方
法は以下のものである。１−オキサスピロ（４，５）デ
セー７−工ンの工Ｉキシド化ハ、ジエチルエーテル溶媒
中のｍ−クロロベルオル９安息香酸を使用して行ない、
（１′α、３′β、６′α）真性体の多いエポキシド類
混合物を得る。このエポキシド混合物を反応式Ｉの段階
１０に従って２四リジンと反応させ、ピロリジニルアル
コールをつくる。反応式Ｉの段階１１によってこの中間
体をメシレートへ転化し１次にこれをベンジル（メチル
）アミンと反応させる。生ずるジアミン混合物を反応式
Ｉの段階１２　ａ又は１２　ｂに従って脱ベンジル化し
、上記のようにアシル化する。実施例１、Ｈ部ノ表題生
成物はアセトニトリルからの再結晶によって精製される
。

実施例２　（ト）−（５α、７α、８β）−４−ブロモ
−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリ ジニル）−１−オキサスピロ〔４，５）デジー８−イル
〕ペンズア（ド 乾燥ジエチルエーテル３５ｄ中における実施例１゜段階
Ｈからの脱ベンジル化されたジアミン０．５４ｇ（２，
２８ｆリモル）とトリエチルアミン０．２８ｆ！の溶液
に、乾燥ジエチルエーテル２５ｄ中の塩化４−ブロモペ
ンソイル０．５５ｇ（２，５ミリモル）の溶液を満願し
た。添加終了後、生ずる反応混合物を周囲温度で３時間
かきまぜ、次に水と酢酸エチルとの間で分配した。相を
分離し、有機液相を水で１＠。

塩水溶液で１＠洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を真空中で除去すると、白色粉末１．０　＃が残り、
これをアセトニトリルから２Ｉｌ再結晶させると、表題
のアミノーア建ド０．７１ｉ（収率７４％）を生じ九。

ｍｐ　１８１〜１８５℃（分解）　。ＮＭＲ，ＩＲ。

及び質量スペクトル分析は表題生成物に一致していえ。

元素分析は次のとおセである。

分析：　ＣｍｘＨｔｅＢｒＮ１０３ 計算値：　Ｃ，５９，８５；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、６
．６５；　Ｂｒ、１８．９６４測定値：　Ｃ，５９，７
７；　Ｔ（，７，００；　Ｎ、６．６９：　Ｂｒ、１９
．１０１実施例３　田−（５α、７α、８β）−３，４
−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−（１−ピ ロリジニル）−１−オキサスヒｃｔ　（４，５）デジー
７−イル〕ベンゼンアセトアン ド、及びそのモノハイドロクロライド −メタノール溶媒化合物 無水エタノール１００　ｓＪ中における実施例１１段階
Ｇのシア建ン異性体Ｃ２，４，９（７，３１ミリモル）
の溶液に、炭素上の１０％パラジウム２．４１１を加え
、生ずる混合物をパー装置でアミンの脱ベンジル化のた
めに水素３５ｐｓｉｇ下に振とうした。水素摂取がやん
だあと、生ずる反応混合物をろ過し、フィルターケーキ
を無水エタノールで完全に洗い、ろ液を真空中で蒸発さ
せると、脱ベンジル化された異性体Ａ７ミン１．６１！
が無色の油として残っ九。

乾燥ＴＨＦ中の３．４−ジクロロフェニル酢酸Ｏ，５Ｉ
（３，８６ｔリモル）の溶液に１−１′−カルボニルジ
イミダゾール０．６３　Ｆ　（３，８６ミリモル）を加
え、生ずる混合物を周囲温度で１時間かきまぜた。乾燥
ＴＨＦ　２ＯＷＬｌ中における上からの脱ベンジル化異
性体人ジアミン０．８９　（３，３６ミリモル）の溶液
を満願し、生ずる溶液を周囲温度で１８時間か１！マぜ
。

確実に反応終了させた。ＴＨＦの大部分を回転蒸発器上
で除去し１．残留物をエチルエーテルと水との間で分配
した。液相を分離し、エーテル相を真空中で濃縮すると
、粗製表題生成物１．３ｇが油として残った。

こうして得られる粗生成物のエーテル溶液をエーテル塩
酸で処理し、生ずる表題アミノ−アミド沈殿物の塩酸塩
を集め、メタノール／酢酸エチル（５０／　５０　ｖ　
／ｖ　）混合物から２回再結晶させると。

表題のアミノ−アミド塩酸塩−溶媒化合物０．６９ヲ生
り、り。ｍｐ２０３−２１０　’Ｃ０元素分析は以下の
とおり。

ｉＬ！Ｌ　　　Ｃ−５ｓＨ３ｏｃＪ＊Ｎ１ｏｓ　　・　
ＨＣＩ　　・　０　　・　５ＣＨｓＯＨ計算値：　Ｃ，
５６，６１：　Ｈ，６，８６；　Ｎ、５．８７；　Ｃ１
，２２，２８４測定値：　Ｃ，５６，４２；　Ｔ（，６
，９１；　Ｎ、５．９６；　Ｃ’／、２２．９９１１ｉ
！施例４　（１）−（５ξ、６α、７β）−３，４−ジ
クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ ロリジニル）−１−オキサスヒｏ（４，５）デジー６−
イル）ベンゼンアセトアミ ド Ａ、１−（３−（１−エトキシエトキシ）ゾロピシン−
クロヘキス−２−二ンー１−オールの調製 磁気かきまぜ棒、低温温度針、隔膜及び窒素源に連結さ
れた均圧添加ろうとを備えたオープン乾燥した２５０　
ｇ／三つ首丸底フラスコに、窒素流下ＶＣ０，５インチ
（１，２７ＣＩＩＬ）の小片に切断された直径８分の１
インチ（０，３１７（ＷＩＬ）のリチウムワイヤ（０，
６チナトリウム含有）　２．０　Ｎ　（０，３モル）と
無水ジエチルエーテル１２５ｍｔ−人ｔＬり。エチル３
−プロモデロピルアセトアルデヒドアセタール約３−を
窒素化にかきまぜながら滴加した。混合物の反応温度が
３０”Ｃに上昇し、リチウムワイヤが輝やき始めたとき
、ドライアイス／＆！ｇ塩化炭素混合物の洛中で反応混
合物を一５℃に冷却した。混合物温度はエチル３−ブロ
モプロピルアセトアルデヒドアセタール３０．２　Ｉｉ
（０，１４モル）の残りを滴加して５℃と０℃の間に保
持された。添加終了後、生ずる混合物をドライアイス／
四塩化炭素の冷却温度（約−７８℃）で２時間かきまぜ
、残留リチウムワイヤの表面雌変色して（曇って）いた
。

この上の反応混合物中に形成された有利リチウム中間体
化合物は、磁気かきまぜ棒、隔膜、窒素源に連結された
均圧添加ろうとを装備し氷水中で０℃に冷却された２５
０−のオーブン乾燥し丸丸底フラスコへカヌーレ装置を
経て移された。添加ろうとには２−シクロヘキセン−１
−オン９．９５．９（０，１０モル）と無水エチルエー
テルＺｏｏ　ｗｉを仕込んでおいた。冷いかきまぜた有
機リチウム中間体化合物にシクロヘキセノン溶液を窒素
下に１．５時間にわたって滴加した。生ずる混合物を０
℃で１時間か！まぜ１次に氷を浴に補給せずに１８時間
かきまぜ、室温まで徐々に暖まるようにさせた。反応混
合物を氷冷した塩化アンモニウム半飽和水溶液２５０ｄ
中に注いだ。液相を分離し、水相をジエチルエーテル２
００　ｄ量で２回抽出した。−緒にしたニーール液相を
塩水溶液で洗い、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、真空
中で濃縮すると、上に名前をアケたーシクロヘキスー２
−エンー１−オール中間体２ｘ、４ｇ　（収率９３−）
が無色の油として残った。

これをそのまま次の段階に使用した。この中間体のＮＭ
Ｒは上に名前をあげた中間体化合物と一致していた。

Ｂ、　　１−オキサスピロ（４，５）デジー６−エンの
縄東上のＡ部でつくられたアセタール２１Ｎ（０，１０
モル）、陽イオン交換樹脂（ダウエックス［Ｆ］５０Ｗ
−Ｘ８）（２００−４００メツシ：ｓ、　）　１０１及
びメタノール２００ｄの混合物を室温で４時間かきまぜ
て確実に反応終了させ１次にフィルター結物（セライト
）に通してろ過した。フィルター詰物を５０ｄ量のメタ
ノールで２回洗った。−緒くしたる液と洗浄液からの溶
媒を真空中で混合物から除去すると、蒸留後、サブタイ
トルの一デジー６−二ン７．２．９（収率６０１）が残
留物として残った（ｂｐ９０−％℃。

２５　ｍＨｇ　）。ＮＭＲはサブタイトルの一デジー６
−エンに一致していた。質量スペクトル分析はｍ／＋６
１３８（Ｍ”）を示した。

Ｃ’、８３−（１’α、２′β、６′α）−ジヒドロス
ピロ（フラン−２（３Ｈ）　、　２’−（７〕オキサビ
シクμ（４，１，０）へブタン〕及び（ト）−（１′α
、２′α。

６′α）−ジヒドロスピロ〔フラン−２（５Ｈ）。

２’−（７〕−オキサビシクロ（４，１，０）ヘプテン
〕（下記の゛ように異性住人は阜〈移動し。

異性体Ｂは遅く移動する。） 上記のようにつくられる１−オキサスピロ（４，５）デ
ジー６−エン３６　Ｉ！（０，０９４モル）と塩化エチ
レン１５０−のかきまぜた部分に、塩化メチレン５００
ｄ中の（資）〜９０％ｍ−クロロ過安息香酸２３Ｊ’を
２時間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１８時
間かきオぜ九。生ずる溶液に１０１　（ｗ／ｖ　）重亜
硫酸ナトリウム水溶液１８０ｄを加え、生ずる２液相系
を１時間激しくかきまぜた（陰性の殿粉／沃化物試験結
果が得られるまで）。次に重炭酸ナトリウム約５ｆＩを
数回にわけて混合物へかきまぜなから徐々に加えた。生
ずる混合物を重炭酸す）　ＩＪウム半飽和溶液で２回、
塩化す）　ＩＪウム飽和溶液で１回洗い、硫酸す）　Ｉ
Ｊウム／炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、１　：
　１　（ｖ／ｖ　）へキサン：酢酸エチル混合物で溶離
すると、早い移動のエポキシド（上の異性体Ａ　）９．
５．９と遅い移動のエポキシド（上の異性体Ｂ　）　４
．６４ｇを生じた。各々の異性体ＡとＢのＮＭＲスイク
トルは、それぞれ上に名前をあげた中間体化合物と一致
していたが、相対的立体化学は決定されなかった。各異
性体ＡとＢの質量スペクトルはｍ／ｅ　＝　１５４（Ｍ
＋）を示した。

Ｄ、（Ｊ−（５ξ、６α、７β）−１−（６−［：メチ
ル（フェニルメチル）アミノコ−１−オキサスピロ（４
，５）デジー７−イル〕ピロリジンの調製 ５．６−エポキシ−１−オキサスピロ（４，５）デカン
（上の真性体Ａ　）　３．６５１１（０，０２４モル）
、ベンジル（メチル）アミン４．３７Ｆｉ　（０，０３
６モル）及び水２ｄの混合物を、薄層クロマトグラフィ
（ＴＬＣ）分析によって反応が終了するまで、（イ）℃
で１８時間加熱した。反応混合物を水浴中で０℃に冷却
し、２５慢水酸化ナトリウム溶液４−をかきまぜながら
添加した。生ずる塩基混合物を塩化メチレン１００ｄで
２回抽出した。−緒にした有機液相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で溶媒を除去すると、中間体アミノ
アルコール（反応式Ｔ、９階１０）の（ト）−（５ξ、
６α、７β）−７−（メチル（フェニル−メチル）アミ
ノコ−１−オキサスピロ（４，５）デカン−６−オール
４．９１が残った。即及び質量スペクトル分析は一致し
ていた。

こうしてつくられる上のアミノ−アルコール中間体、ト
リエチルアミン１．９８Ｆ　（０，０１８モル）及び塩
化メチレン６０ｄを、磁気かきまぜ棒と、犠素源に連結
された均圧添加ろうととを備えたオーブン乾燥した２５
０ｄ丸底フラスコに入れた。添加ろうとに塩化メチレン
２．０２Ｆ　（０，０１８モル）を仕込んだ。系を窒素
でノ譬−ジし、水浴中でＯ’ＣＫ冷却した。かきまぜた
アミノアルコール反応体混合物に塩化メタンスルホニル
（塩化メタル）溶液を１時間に満願した。生ずる混合物
は、添加終了後、完全表反応を期すために１更に０℃で
１時間かきまぜた。反ｆ；混合物を水１００１で１回洗
った。有機液相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を真空中で除去すると、粗製メシレート中間体５
．６ｇが残った。

こうしてつくられる上の粗製メシレートにピロリジン２
０−と水もｄを加えた。混合物をかきまぜながら（イ）
℃で１８時間加熱し、確実に反応終了させた。過剰など
四リジンを真空中で除去し、生ずる粗残留物を塩化メチ
レン１００ｄと１０チ水酸化ナトリウム水溶−１１１１
００ｓｄの間に分配した。水相を塩化メチレフ　５０　
ｍで１回抽出した。−緒にした有機液相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、上のサブ
タイトルのピロリジンシア建ン霞導体５．６　Ｉｌ（収
率９５チ）が加時間高真空（０，１■Ｈｇ）にＩンビン
グのあとで残った。シア建ン霞導体をその１１次の段階
に使用した。並と質量スイクトル分析はサブタイトルの
シア之ン誘導体と一致していた。

Ｌ　　８３−（５ξ、６α、７β）−１−（６−メチル
アミノ−１−オキサス２０（４，５）デジー７−イル〕
ピロリジンの調製 上の段階りからの６−ベンジル（メチル）ア建ノー７−
ビロリジニルー１−オキサスピロ（４，５）デカン５．
３．９　（０，０１６モル）、炭素上の１０−ノＩラジ
ウム５１１及び無水エタノール１５０ｍの混合物ハ、確
実に反応を終了させるため、ノ４−装置で４日間約４０
ｐｓｉｇで水素添加を行なった。

水素添加され九混合物をフィルター詰物（セイト）Ｋ通
してろ過し、フィルターケーキを無水エタノール各５ｏ
１１ｄ２回分で洗った。溶媒を真空中で除去すると、サ
ブタイトルのピロリジニルシアミン中間体３．ｕｐ　（
収率８２チ）が無色の油として生じ、これをそのｉま次
段階で使用した。このジアミン油の試料について、ＮＭ
Ｒと質量スペクトル分析は、サブタイトルの化合物と一
致していた。

Ｆ、（：Ｂ−（５ξ、６α、７β）−３，４−ジクロロ
−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−
オキサスピロ（４，５）デジー６−イル〕ベンゼ／アセ
ドアＺド 磁気かきまぜ棒と、窒素源に連結された均圧添加ろうと
とを備えた５０ｓｄのオーブン乾燥した丸底フラスコに
、３，４−ジクロロフェニル酢酸１．４４Ｆ（７，０ｉ
リモル）と’ｒＨＦ　（３Ａ分子ふるいで乾燥）１５１
を入れた。かきまぜた混合物に１，１−カルゼニルジイ
ミダゾール１．１３．１７　（７，０ミリモル）を七分
間に固体として３回に分けて添加し九。装置を窒素でフ
ラッシュし、生ずる混合物を室温で１時間かきまぜた。

こうして活性化された３、４−ジクロロフェニル酢酸溶
液に、乾燥ＴＨ１’Ｆ　１０　ｄ中における上のＥ部で
つくられ九６−メチルアζノー７−（１−ピロリジニル
）−１−オキサスピロ（４，５）デカン１．５ｉ（６，
３５ミリモル）の溶液を９分にわ九って添加した。添加
終了後、反応混合物を室温で３時間かきまぜて確実に反
応を終了させた。ＴＩＪＦを真空中で除去し、残留物を
ジエチルエーテル１００ｄと水１００−との間に分配し
た。エーテル相を塩水溶液５０ｄで洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィＫかけ、２．５１メタノ
ール（１０チアンモニア／酢酸エチルを含有）で溶離す
ると、上の表題生成物２．Ｉ　Ｉ！（収率７８％）を生
じた。こうして得られる遊離塩基生成物のエーテル溶液
を環化水素のジエチルエーテル溶液で処理した。生ずる
見出しの一アミン塩口重沈殿物を１　：　１　（ｖ／ｖ
）メタノール：ジエチルエーテル混合物から再結晶させ
ると、上の表題のアオン生成物が塩酸塩として生ずる。

！ＩＩＴ）　２４８〜２５１℃。ＩＪＭＲと質量スイク
トル分析はとの名前をあげた表題生成物に一致していた
。元素分析は次のとおり。

分　析　　　　ＣｕＨ＋ｎＮ５Ｏ寓　・　Ｔ（ＣＩ　　
・　ｏ、ｓ！（＝。

計算値：　Ｃ，５６，１２：　！（，６，８５：ぜ、５
．９５；　Ｃ１，２２，５９４測定値：　Ｃ，５６，３
０：　Ｔ（，６，８５；　Ｎ、６．１５；　Ｃ’／、２
２．２０憾本実施例の手順でつくられる表題化合物は、
Ｃ８に未知の立体化学の単一エビマーである。他方のｃ
ａエピマーはｍｐ　１３５−１３７℃をもち、下に実施
例１４に名前をあげである。

実施例５　実施例１詳しく記した化合物のデキストロ（
＋）及ヒレボ←）エナンチオマーの分割 （＋）−（５α、７α、８β）−３，４−ジクロロ−Ｎ
−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ ｏ　リシニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８
−イル〕ベンゼンアセトアミ ド及び（−１−（５α、７α、８β）　−３，４−ジク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−７−（１ −ヒロリシニル）−１−オキサスピロ （４，５）デジー８−イル〕ベンゼンアセトアミド メタノール２５〇−中における上の実施例１に記載のと
おりＫっくられる（ト）−（５α、７α、８β）−３，
４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕
ヘンゼｙ７セトアミド１０．０　Ｆ　（２３，５＜　＋
）　モ／ｌ／　）　（Ｄ溶液に％ジーｐ−トルオイルー
　ｄ　−酒石酸９．１１１　（２３，５ミ１７モル）を
加え、生ずる混合物を真空中で蒸発乾固させた。生ずる
白色固体を沸とうするメタノールの最少量に溶解し、混
合物をやや白濁させるに十分なジエチルエーテルを加え
た。やや白濁した溶液を室温で１８時間放置し。

生ずる結晶を集め、白色結晶生成物９．８９を生じた。

こうして得られる結晶生成物をメタノール：ジエチルエ
ーテル１　：　１（ｖ／ｖ　）混合物から２回再結晶さ
せると、５．０１の塩を生じた。このデキストロ酒石酸
塩生成物をジエチルエーテルと１０１１水酸化す）　＋
７ウム水溶液との間で分配し、生ずる液相を分離し、エ
ーテル相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を除去すると白色固体３．０１９が残り、これをジ
エチルエーテル／ヘキサン（１：　１　ｖ／ｖ　）混合
物から再結晶させると。

本質的に純粋なレボ（−）異性体２．３１１を生じた。

ｍｐ１０６〜１０７．５℃、〔α）Ｙａ　−６，１３、
〔α〕シー−４，３８（ｃ　＝１．１３，１ｆｔｉｌｌ
エチル）。ＮＭＲスペクトルバ一致していた。

分析　ＣａｓＨａｏＣＪａＮｇＯ１ 計算値：　Ｃ’、６２．１１；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、
６．５９；　Ｃｌ、１６．６７チ測定値：　Ｃ，６１，
９２；　Ｈ，７，１６；　Ｎ、６．４２；　Ｃ４，１６
，８３チ上の元の結晶化からの母液を真空中で蒸発乾固
させ、残留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液とジエチ
ルエーテルとの間で分配した。液相を分離し。

エーテル相を塩水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を真空中で除去すると、上の表題の（ト）遊
離塩基４６１ｇが白色固体として残った。

こうして得られる白色遊離塩基（ト）異性体混合物をメ
タノール１５０１に溶解し、これにジ−ｐ−トルオイル
−１−酒石酸３．９　Ｆ　（９，６ミリモル）を加え、
生ずる溶液を真空中で乾固するまで蒸発させた。生ずる
固体残留物をメタノール／ジエチルエーテル（１：　１
　ｖ／ｖ　）混合物から３回再結晶させると、塩３．２
ｇを生じた。上にデキストロ酒石酸塩に対して述べたよ
うにこのレボ酒石酸塩の処理は上の表題の遊離塩基（−
）　２．０１１を生じ、とれをジエチルエーテル／ヘキ
サン（１：　１　ｖ／ｖ　）から再〔α〕。＋１４．５
１゜ＮＭＲスペクトルは上のデキストロ（→異性体のも
のと一致していた。

分析　Ｃ５ＩＩＨｉｏＣＪａ”ＮａＯ２計算値：　Ｃ，
６２，１１；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、６．５９；　Ｃ１
，１６，６７４測定値：　Ｃ，６２，０２；　Ｈ，７，
１７；　Ｎ、６．６４；　Ｃ１，１６，６０’ｌ。

実施例６　（至）−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチル
−７−（１−ピロリジニル）−１−オキ サスピロ（４，５）デカン−８−アミンをアシル化する
一般的手順。

（田−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−
（１−ピロリジニル）−１ −オキナスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼンア
セドアきドの調製。

本実施例は、本発明化合物の調製、特定的には（ト）−
（５α、７α、８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８
−イル〕ベンゼンアセトアミドの調製のため表題のデカ
ン−８−アミンをアシル化する一般的手順を例示してい
る。

かきまぜ装置と、窒素のような脱気用ガス給源に連結さ
れた均圧添加ろうと設備を備えた乾燥容器に、フェニル
酢酸（又はそれと同等の選ばれ丸環置換フェニル酸、又
は安息香酸又はフェニルアルカン酸）約０．４８ｇ（３
，５ミリモル）及び（３β分子ふるいで乾燥させた）　
ＴＨＦ　５　ｙＪを加える。このかきまぜた混合物て固
体として、　　１．１’−カルボニルジインダゾール０
．５６ｇ（３，５？リモル）を２回に分けて加える。混
合物を室温で４５分かきまぜる。生ずるか！まぜた活性
酸混合物知、乾燥Ｔ）ＴＴ？’１０　ｍｌ中の選ばれた
シアずン、Ｎ４１（１）−（５α。

７α１８β）−Ｎ−メチル−７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（４，５）デカン−８−アミン（実
施例１、段階ｐ　）　０．７５　Ｆ！　（３，＋５ミリ
モル）を１０分間に満願する。生ずる混合物を室温で翅
時間２５ｈＩｔぜて確実に反応終了させる。ＴＨＦ’を
真空中で除去し、残留物を酢酸ヱチル３０ｄと水加ｄと
の間に分配する。有機液相を分鳴し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると１本発明のアシ
ル化生成物１例えば（ト）−（５α。

７α１８β）−Ｎ−メチル−［’７−（１−ピロリジニ
ル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベ
ンゼンアセトアミドが粉末生成物として残った。これを
例えばアセトニトリルから再結晶させると、望んでいる
ベンゼンアセドアミド又はペンズア建ド生成物１例えば
表題のアミノニアミドｓｏｏ　ｑ　（収率７１−）が生
じた。

実施例７１−オキサスピロ（４，５）デセー７一二ン 本実施例は、−Ｆの実施例１、段階Ｅの化合物をつくる
のに好ましい手順を示している。

２個のジュワー凝縮器、ガラス被覆された磁気かきまぜ
棒、及び正圧の窒素入口を備えたオーブン乾燥した５Ｉ
三つ賃丸底フラスコ中で、無水アンモニア１．７５１を
凝縮させた（アンモニアを凝縮中にフラスコをドライア
イス／イソグロノダノール浴に漬けた）。乾燥ジエチル
エーテル（−７８℃に冷却）２００ｗｊ中の３−フェニ
ルグロパノール（コの技術で周知）　１３６．１９ｇ（
１モル）の溶液を加え。

続いてジエチルエーテル（−７８℃に冷却）２００ｄ中
の無水エタノール１０７．３　、Ｓ’　（２，３３モル
）の＊＊を加えた。この溶液に、ナトリウム金属（−４
ンタンで洗って鉱油の付いていないもの）　６９．Ｏｆ
ｆ　（３Ｉ原子）を少量ずつ２時間に添加した。最初に
添加した分は激しい発熱を起し、添加速度を注意深く監
視しなければならなかった。添加終了後、凝縮器へ冷却
剤を補充せずに反応混合物（濃い青色）を１８時間かき
まぜた。

白色固体を含有するフラスコを氷水浴で冷却し、氷冷し
た水８００　ｄを加え、更にジエチルエーテル８００　
ｄを加えた。固体がすべて溶解してから１反応混合物を
分液ろうとに移し、相を分離し、エーテル相を水８００
ｄで３回、塩水溶液で１回洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を除去すると、粗製３−（１，４−シクロ
ヘキサジェニル）ｆロ／母ンー１−オール１４３．９が
残った。

こうして得られる粗製３−　（１，４−シクロヘキサジ
ェニル）グロ／４ンー１−オールを２回分に分けた。そ
れぞれの分をｐ−）ルエンスルホン酸２．５　ＩＩで別
々に処理した。圧力を１２ｇｍＨｇに下げ、１１５℃に
加熱された油浴に４ツトを漬けた。約０．３時間後、真
空ジャケット付きの短いビグローカラムに通して減圧下
に蒸留が始まり、ｌＩ化が進むにつれて一定速度で続い
た。１−オキサスピロ（４，５）デセー７−二ン計１０
５．４　Ｎ　（収率７６−）が水白色液体として生じた
。ｂｐ７９〜８１℃（１２ｗＨｇ　）。

ＮＭＲス（クトルは上の実施例１、段階ＫＫ記載の同じ
化合物に対する亀のと同一であった。

実施例８　（ト）−（５α、７α、８β）−４−クロロ
−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕ベンゼンアセトアン ド 実施例６の一般手順を使用するが、４−クロロフェニル
酢酸を代わりに使用して、収率８９−で表題のア建ノー
アきドがつくられる。ｍｐ１０９〜１１０℃。元素分析
は次のとおり。

分析　Ｃｍ禽ＨｓｘＣＩＮｓＯｍ 計算値：　Ｃ’、６７．５９；　Ｈ，７，９９；　Ｎ、
７．１７；　Ｃ１，９，０７幅測定値：　Ｃ，６７，４
８；　Ｈ，７，９８；　Ｎ、７．０５；　Ｃｊ、９．１
１慢実施例９　８３−（５α、７α、８β）−４−プロ
モーＮ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕ベンゼンアセトアミ ド 実権例６の一般手順を使用するが、代わりに４−ブロモ
フェニル酢酸を使用して、表題のアミノ−アミドが収率
９３チでつくられる。ｍｐ　１２０−１２２℃。元素分
析は次のとおり。

Ｃ，ａｍＨｓｘＢｒＮｌｏｇ 計算値：　Ｃ，６０，６９；　Ｈ，７，１８：　Ｎ、６
．４３；　Ｂｒ、１８．３５測定値：　Ｃ，６０，７１
：　Ｈ，７，１６；　Ｎ、６．３５；　Ｂｒ、１８．３
１実施例１０　　ｆ＋３−（５α、７α、８β）−４−
メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロ リジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イ
ル〕ベンゼンアセトアミ ド 実施例６の一般手順に従うが１代わりに５−メトキシ・
フェニル酢酸を使用して１表題のアミノ−アミドが収率
７３　％でつくられる。ｍｐＨｏ〜１１１℃。

元素分析は次のとおり。

Ｃ＊５Ｈｓ４Ｎ６０５ 計算値：　Ｃ，７１，４７；　Ｈ，ｓ、ｓ７：　Ｎ、７
．２５測定値：　Ｃ，７１，２６；　）Ｉｔ８．９７；
　Ｎ、７．１７実施例１１＄−（５α、７α、８β）−
Ｎ、４−ジメチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼ
ンア七ドア建ド 実施例６の一般手順に従うが、代わしに４−メチルフェ
ニル酢酸を使用して１表題のアミノ−アミドが収率７４
９Ｇでつくられる。ｍ９９５〜９７℃。元素分析は次の
とお抄 Ｃ＊ｓＨ！１４Ｎ寓０畠 計算値：　Ｃ，７４，５５；　）！、９．２５：　Ｎ、
７．５６測定値：　Ｃ，７４，６６：　Ｈ，９，２２：
　Ｎ、７．６８実施例１２　　（ト）−（５α、７α、
８β）−３−クロロ−Ｎ−メチル−賢−（７−（１−ピ
ロリ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕ベンゼンアセドア之 ド 実施例６の一般手順を使用するが、代わ抄に３−クロロ
酢酸を使用して１表題のアミノ−アミドが収率７０％で
つくられる。ｍｐ　９１〜９２℃。元素分析は次のとお
や。

ＣＩＩＨ３１ＮＩＯＩＣ’Ｊ 計算値：　Ｃ，６７，５９；　Ｈ，７，９９；　Ｎ、７
．１７：　Ｃ１，９，０７測定値：　Ｃ，６７，１１：
　）！、７．９８；　Ｎ、７．０７；　（Ｊ、８．９８
１℃施例１３　　田−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチ
ル−４−ニトロ−Ｎ−（７−（１−ピロリ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕ベンゼンアセトアミ ド 実施例６の一般的手順に従うが、代わりに４−二トロフ
ェニル酢酸を使用して１表題のアミノ−アミドが一塩酸
塩水和物とし忙収率７１チでつくられる。１１１９１５
６〜１５８℃。元素分析は次のとお吟。

Ｃｓ５Ｔ（ｔｘＮｓ０４−　ＨＣＩ　−Ｆ（ｇ。

計算値：　Ｃ，６０，３３；　）（，７，３６；　Ｎ、
９．６０；　ＣＪ、８．０６測定値：　Ｃ，５９１８６
；　］（，７，２７；　Ｎ、９．６１；　（Ｊ、８．１
０実施例１４８：）−（５ξ、６α、７β）　−３，４
−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ ロリシニル）−１−オキサスピロ（：４．５）デジー６
−イル〕ベンゼンアセドアξ ド 実施例４．Ｃ部からの異性体Ｂ６，７−エＩキシ＝１−
オキサスピロ（４，５）デカンを実施例４、Ｄ、ｇ及び
Ｆ部で異性体Ａに対して述べたように反応させると、表
題化合物がつくられる。ｍｐ１３５〜１３７℃。これ昧
実施例４、Ｆ部の手順によってつくられる化合物のスピ
ロエピマーである。

Ｃ４１１馬ＯＸ露ｃ　ｌａ　０１ 計算値：　Ｃ，６２，１１；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、６
．５９；　ＣＪ、１６．６７測定値：　Ｃ部、６２．０
６；　Ｈ，’ｙ、ｔｓ；　Ｎ、６．ｓ４；　ｃｌ、ｔｓ
、ｓ。

実施例１５　　田−（５α、７β、８α）　−３，４−
ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−（１−ピ ａ　ＩＪ　レニル−１−オキサスピロ（４，５）デジー
７−イル〕ベンゼンアセドア建 ド及びその−臭化水素塩クロロホルム 溶媒化合物 Ａ、（：ｔ）−（５α、７α、８β）−１−（ニア−（
メチルアンノ）−１−オキサスピロ（４，５）７’シー
８−イル〕ピロリジン（異性住人）及び（ト）−（５α
、７β、８α）−１−（７−（メチルア建〕）−１−オ
キサスピロ（４，５）ダン−８−イル〕ピロリジン（異
性体Ｂ） 還流冷却器と磁気かきまぜ棒を取付けた２５ｍ／丸底フ
ラスコに、実施例１．２部からのニーキシド異性体（，
３，４１（２２，０ミリモル）、ピロリジ／１．７２　
ｆ！　（２４，０シリモル）及び水１ｄを入れた。

混合物をかきまぜながら窒素下に７０℃で２時間加熱し
た。反応混合物を氷水浴中で０°に冷却し、５１ＮａＯ
Ｈ３，５ゴを加え、塩基混合物を寒冷中で１５分かきま
ぜた。過剰のピロリジンを真空中で除去した。水性残留
物を塩化メチレン５ｏ−で２回抽出した。−緒にした有
機物を塩水１００　ｄで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ
た。溶媒を真空中で除去し、残留物を短い通路に通して
減圧下に蒸留すると、アミン−アルコール中間体−４，
３ｆＩ（８７チ、ｂｐｉｏｏ〜’ｘｏｔ　。

０．０５ｍ）を生じた。

均圧添加ろうとと磁気かきまぜ棒とを取付は九オーブン
乾燥し九１００ＴＩＬｌ丸底７ラスコに、上のアＺノア
ルコール４．３Ｎ、）リエチルア建ン２．４３ＪＦ（２
４，０ｔリモル）、及び塩化メチレン２５ｍを入れ。

混合物を氷水浴中でσに冷却した。かきまぜた混合物に
塩化メチレン２０ｄ中の塩化メタンスルホニル２．７　
ＪＦ　（２４，１リモル）を（資）分間満願した。混合
物を寒冷中で更に（資）分か！まぜた０反応混合物を水
５０ｓｌｊで洗った。有機相を乾燥（Ｍ、ｇ８０ａ）　
Ｌ、溶媒を真空中で除去すると、粗製メクレート生成物
６．０ｇが残す、これをそれ以上精製せずに使用した。

還流冷却器と磁気かきまぜ棒を取り付けた１００ｄ丸底
フラスコに、上からの粗メシレート生成物と４ｏチメチ
ルアミン水溶液４０−を入れた。混合物を７σで２時間
加熱した。過剰なメチルア建ンを真空中で除去し、残留
物を１０　％水酸化ナトリウム、。

１５０ｉｄと塩化メチレン１５０ｄの間で分配した。水
相を塩化メチレン１５０ｄで抽出した。−緒にし九有機
相を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、　、溶媒を真空中で除去
すると、粗生成物４．３９が残った。ガス・クロ！トグ
ラフイは表題の異性体ＡとＢの２：１混合物を示した。

粗生成物の半分をＲ，Ｐ、−２シリカゲル上のりＩ：Ｉ
ｆｆ）／９７（にかけ、２９ｂＮＨ４０Ｈ（５０Ｌｓ水
漕液）−１〇−水−８８’４　ＣＨｓＣＮ　（ｖ　：　
ｖ　：　ｖ　）で溶離すると、異性体Ａ　１．６　Ｎと
異性体Ｂ　０．６３Ｉ！（粗生成物回収に基づいて９５
チ）が得られた。

異性体ＡのＨＮＭ′Ｒは名前をあげた化合物と一致して
いた。

異性体ＢのＨＮＭＲは上に名前をあげた異性体Ｂに一致
していた。

異性体Ｂの質量ス４クトル：　ｍ／３　＝　２３８　（
Ｍ＋２４．７％）　、１９４　（７８，５９！＋　）、
１２６　（１５，２ヂ）、１１０（１００チ）　、　９
７　（６１，９チ）。

Ｂ、（ト）−（５α１７β、８α）−３，４−ジクロロ
−Ｎ＝メチル−Ｎ−（８−（１−♂ロリジニル）−１−
オキサスピロ〔４，５：］−デジー７−イル〕べｙゼン
アセトアミド及びその−臭化水素塩 均圧添加ろうとと磁気かきまぜ棒を取り付けた炉乾燥済
み５０ｄ丸底フラスコに、　１．１’−カルボニルシイ
ミダゾール０．５９ｇ（２，９ｆリモル）を入れた。生
ずる混合物を室温で１時間かきまぜ、この間にＴＨＦ　
Ｓ　ｄ中の上のＡ部からのジアミン異性体Ｂ　０．６３
．９　（２，６ミリモル）を１５分間かけて滴加しした
。シリカゲル上のクロマトグラフィ〈かけ。

３−メタノール（１０％アンモニアを含有＞／’１７％
酢酸エチルで溶離すると、表題アきノアミド０．８１（
７５％＞が得られた。生成物をジエチルエーテルに溶解
し、エーテル性臭化水素溶液で処理した。

生ずる沈殿物をクロロホルム／ヘキサンかう再結晶させ
ると、臭化水素塩（ｍｐ　２１２−２１５℃）を生じた
。

高解儂質量スペクトル　計算値　４２４．１６９２測定
値　４２４．１６８４ 分析　ＣｓｍＦｓｏＮｓｒＯｓＣＩ寓・Ｔ！Ｂｒ　−０
，５ＨｓＯ・０．０３４ＣＨＣ１ｓ計算値：　Ｃ’、５
０．９５；　Ｈ，６，２２；　Ｎ、５．３９；　Ｃ１，
１４，３７；Ｍｒ、１５．４０ 測定値：　Ｃ，５０，９４：　Ｈ，６，１３；　Ｎ、５
．４５：　（Ｊ、１４．３’７；Ｂｒ、１６．２０ ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５　’、遊離塩基
）は表題のアミノ−アミドに一致していた。工Ｒ（ヌジ
ョー化）二〇　＝　０１６４０、−１゜質量スペクトル
：　Ｍ＋ｍ／ｅ　４２４　。

４２６　（７，５５，１係）、３１４　、３１６　（１
４，２，９，３係）、２０７　（３０，７４）、１１０
　（１００４）、　　９７（５５，５％）。

実施例１６ｆ−ｔ３−（５ξ、６（′ｔ、７β）−３，
４−ジクロロ−Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）− １−オキサスピロ（４，５）デジー６−イル〕−Ｎ−メ
チルベンゼンアセトア ミ　　ド 人、（ト）−（５ξ、６／’！、７β）−が−（フェニ
ルメチル）　−Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ″−）ジメチル−１
−オキサスピロ（４，５）デカン−６，７−ジアミン凝
縮器と磁気かきまぜ棒を取り付けた１００　ｄ丸底フラ
スコに、５，６−エポキシ−１−オキサスピロ−（４，
５）デカン（実施例４．０部からの異性体Ｂ　）　３．
８　、Ｐ、（２５ンリモル）ベンジル（メチル）ア建ン
４．５１１　（３７，５ミリモル）及び水３ｄを入れた
。混合物を（イ）℃で３日間かきまぜながら加熱した。

反応混合物を氷水浴中で０″に冷却した。冷い混合物に
２５−水酸化ナトリウム溶液４ｓ＋ｊを加えた。

塩基混合物を塩化メチレン７５−で２回抽出した。

−緒にした有機相を乾燥（Ｍｇ８０４　）　シ、溶媒を
真空中で除去した。過剰のベンジル（メチル）アｆンを
高真空下に４０°での加熱によって除去すると、粗製ア
ミノアルコール生成物６，３２１　（９２％　）が残り
、これをそれ以上精製せずに使用した。Ｎ）ａスペクト
ルはこのアミノアルコール中間体に一致していた。

均圧添加ろうと、磁気かきまぜ棒及び正圧窒素入口を取
付けた２５０ｍ／丸底フラスコに、上からのアミノアル
コール４．０　ｇ（１４，５ミリモル）、トリエチルア
ミン１．７６　ｇ（１６，０ミリモル）及び塩化メチレ
ン４０Ｗ１１を入れた。混合物を氷水浴中でげに冷却し
、塩化メチレン３０ｔ／中の塩化メタンスルホニル１．
８３　Ｎ　（１６，（１モル）を加分間かけて滴加した
。反応混合物を寒冷中で更に（ト）分かきまぜた。

溶液を水７０ｄで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、溶媒
を真空中で除去すると、粗メ７レート中間体５．４ｇが
残った。

磁気かきまぜ棒と凝縮器を取付けた１００ｄ丸底フラス
コに粗メシレートを２５−ジメチルアさン水溶液４０１
１ｊと一緒に入れた。混合物をかきまぜなから９０’Ｃ
で２日間加熱した。混合物を氷水浴中で００に冷却し、
２５チ水酸化ナトリウム溶液２１１Ｌｌで処理した。塩
基混合物を塩化メチレン５０−で２回抽出した。−緒に
した有機相を乾燥（ＪＳＯ４）　Ｌ、溶媒を真空中で除
去した。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、３嘔
メタノール（１０％　ＮＨｓを含有＞／９７４酢酸エチ
ルで溶離すると、サブタイトルのシア叱ン２．４　ｇ（
５５％　）を生じた。囮■（（資）ＭＢ２　、　ｃＤｃ
ｔｓ　）と質量スイクトル分析はサーブタイトルのジア
ミンと一致していた。

Ｂ、（ｄ−（５ξ、　　６　α、　７　β　）　　　−
Ｎ’、　　Ｎ’、　　Ｎ″′−ト　　リ　　メ　チル−
１−オキサスピロ（４，５）　−６，７−ジアミン 上のＡ部からのジアミン２．４　ｇ（７，９５ミリモル
）、炭素上の２０１７１ラジウム２．４ｇ及び無水エタ
ノール１００　ｄの混合物を、パー装置で４０ｐｓｉで
４時間水素添加した。反応混合物をフィルター助剤のセ
ライト■に通してろ過した。フィルターケーキをエタノ
ールで十分に洗い、−緒にし九ろ液と洗浄液を真空中で
濃縮すると、サブタイトルのシアギン１．３８ｇ（８２
＊　）が残った。これをそれ以上精製せずに使用した。

Ｃ１（ト）−（５ξ、６α、７β）−３，４−ジクロロ
−Ｎ−（（７−シメチルアＺ〕）−１−オキサスピロ（
４，５）デジー６−イル）−Ｎ−メチルベンゼンアセト
アミド 均圧添加ろうと、磁気かきまぜ棒及び正圧窒素入口を数
秒付けたオープン乾燥した１００ｄ丸底フラスコＫ、３
．４−ジクロロフェニル６酸ｓｏｏ岬（３，８８ミリモ
ル）とＴＨＦ　５　ｄ　（３ｋ分子ふるい上で乾燥）を
入れた。混合物に１，１′−カルボニルジイミダゾール
６３０岬（３，８８ミリモル）を２１１！に分けて加え
、混合物を室温で１時間かきまぜた。系を窒素でノ４−
ジし、ＴＨＦ　Ｓ　ｄ中における上のＢ部からのジアミ
ン７５０　ｒｑ　（３，５３ｔリモル）を１５分間に滴
加した。生ずる混合物を室温で１８時間か′Ｉ！まぜた
。Ｔ）ＩＰを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル３０
１Ｉｊと水２０ｄとに分配した。有機相を乾、燥（Ｍｇ
８０ａ）し、溶媒を真空中で除去すると、固体が残った
。

これを酢酸エチルから再結晶させると、表題のアセトア
ミド１．１５ＪＦ　（８２％　）を生じた。ｍｐ１３１
〜１３３°。ＨＮＭＲ（８０■ｚ　、ＣＤＣ１ｂ　）δ
＝　１．２〜１．９５　（ｍ。

１０Ｈ）、２０９（ｓ、６’Ｈ）、２．８９　（ｓ、　
３　Ｈ）　、　３．５５−４．０（１！１．４　Ｈ”）
、４．７５（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．３５（ｍ、３Ｈ
）。

ＩＲ（３Ｅシヨール）　：　Ｃ’＝０　１６３４ｃＩＬ
−１゜質量スペクトル：　ｍ／ｅ　３９８，４ＱＯ（５
，５，３，６％、Ｍ＋）　；ｉ’８１　（３３４）：１
６８　（２１４）、９８　（１８チ）；８４（１００優
）。

分析　Ｃｓｏ馬ｍＣＩＨＮ寓０＠ 計算値：　Ｃ，６０，１５；　Ｈ，７，０７；　Ｎ、７
．０１；　Ｃ１，１７，７６測定値：　Ｃ，５９，９２
：　Ｈ，７，０８；　Ｎ、６．９３；　Ｃ１，１７，７
７こうしてつくられる表題のアはノーアンドは。

実施例１７、Ａ−Ｃ部の手順でつくられる化合物のＣＩ
Ｉヱピマーである。

実施例１７　　田−（５ξ、６α、７β）　−３，４−
ジクロロ−Ｎ−（７−（ジメチルア建〕）− １−オキサスピロ（４，５）デジー６−イル〕−Ｎ−メ
チルベンゼンアセドア 之ド及びその−塩酸塩水和物 Ａ、（ｌｌ１３−（５ξ、６α、７β）　−Ｎ’−（フ
ェニルメチル−Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ“−トリメチル−１
−オキサスピロ（４，５）デカン−６，７−ジアミン凝
縮器と磁気かきまぜ棒を取り付けた２５０ｄ丸底フラス
コに、５，６−エＩキシ−１−オキサスピロ−（４，５
）デカン（実施例４、Ｃ部からの異性偉人）９．８Ｆ（
６４ミリモル）、ベンジル（メチル）アミン１１．５７
　ｆｌ（９５ミリモル）及び水６ｄを入れた。混合物を
かきまぜながら、７０℃で１８時間加熱した。反応混合
物を氷水浴中で０°に冷却した。冷いかきまぜた混合物
に２５チ水酸化ナトリウム溶液６Ｗ１１を一変に全部加
えた。塩基性混合物を塩化メチレン１００　ｍ１１で２
回抽出した。−緒にした有機相を乾燥（Ｍｇ８０ａ　”
）　Ｌ、溶媒を真空中で除去した。

過剰なベンジル（メチル）アミンを高真空下Ｋ　４０＠
の加熱によって除去した。生成物を短い通路に通して減
圧下に蒸留すると、アミノアルコール中間体生成物１５
．７１　（９０％　’）を液体として生じた。ｂｐ１４
５〜１５０°（０，０２ｍ）。この液体は室温で結晶化
し九。ｍｐ６３〜６５℃。

分析　ｃｌ’ＦＨ４６Ｎｌｏｇ 計算値：　Ｃ部、７４．１４；　Ｈ，９，１５；　Ｎ、
４．０９測定値：　Ｃ，７４，３４；　Ｈ，９，０３；
　Ｎ、５．０９ＮＭＲと質量スペクトル分析は、このア
ミノアルコール中間体と一致していた。

磁気−一きまぜ棒と均圧添加ろうとを数秒付けた１００
　ｓｌのオーブン乾燥した丸底フラスコに、上からのア
ミノアルコール３．０　ｇ（１０，９ｆリモル）、トリ
エチルアｉン１．３２９　（１２，０ミリモル）及び塩
化メチレン４０ｄを入れた。フラスコを水浴中で窒素下
に０℃に冷却した。冷いかきまぜた溶液に塩化メチレン
２０　ａｔ中の塩化メタンスルホニル１．３８ｇ（１２
，０ミリモル）を１５分間わたり滴加した。反応混合物
を寒冷中で更にＩ分かきまぜ、水５０諺ｌで洗った。有
機相を分離し、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、溶媒を真空中
で除去すると、粗製メシレート中間体４．２１が残った
。

こうしてつくられる粗製メシレートの半分に５俤ジメチ
ルアミン水溶液１５ｄを加え、密閉されたステンレス鋼
ボンベ中で混合物を１１０℃で冴時間加熱しかきまぜた
。反応混合物を室温に冷却し、２５慢水酸化ナトリウム
溶液１．５１１１で処理した。塩基材料を塩化メチレン
５ｏＭＩで２回抽出した。−緒にした有機層を乾燥（Ｍ
ｇ５０ｍ　）　Ｌ、溶媒を真空中で除去した。残妙のメ
シレートを同様に処理すると、粗生成物収量合わせて３
．３ｇを生じた。−緒にした材料をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにかけ、１．５％メタノール（１０−Ｎ電
を含有）／９８．５４酢酸エチルで溶離すると、サブタ
イトルのジアミン１．３５ｇ（４１チ）を生じた。ＮＭ
Ｒスペクトルはこのベンジル化ジアミン中間体と一致し
ていた。

Ｂ、　　　６士う　−　　（５ξ、　　６　α、　７　
β　）　　　−Ｎ’、Ｎ″１．Ｈ″Ｉ−ト　　リ　　メ
　チル−１−オキサスげ口〔４，５）デカン−６，７−
ジアミン 上のＡｌｌからのジアミン１．３５．９　（４，５ミリ
モル）。

炭素上の１０嘔パラジウム１．３５ｇ、及び無水エタノ
ール１００−の混合物を約４０ｐａｉで１８時間水素添
加！、た。反応混合物をフィルター助剤（セライト［Ｆ
］）に通してろ過し、フィルターケーキをエタノールで
完全に洗った。−緒にしたろ液と洗浄液を真空中で濃縮
すると、脱ベンジル化シアＺン生成物１７７　（１００
％　）が残抄、これをそれ以上精製せずに使用した。

Ｃ５（至）−（５ξ、６α、７β）−３，４−ジクロロ
−Ｎ−（７−（ジメチルアミノ）−１−オキサスピロ（
４，５３デジー６−イル）−Ｎ−メチルベンゼンアセト
アミド及びその−塩酸塩水和物 磁気かきまぜ棒と均圧添加ろうとを取り付けた５０ｄの
オーブン乾燥フラスコに、３，４−ジクロロフェニル酢
酸０．５３ｇ（２，６ミリモル）と’Ｉ’ＨＦ　（３人
分子ふるいで乾燥）５＋ｔ／を入れた。かきまぜた混合
物に固体として１，１′−カルボニルシイきダゾール０
．４２．９　（２，６＜　ＩＪモル）を２度にわけて加
えた。装置を窒素で７ラツシユし、室温で荀分かきまぜ
、この間に５　ｗＪ　ＴＴｉＦ中における上のＢ部から
のジアミン０．５　Ｎ　（２，４ｔリモル）を１５分間
かけて満願した。反応混合管を室温で４時間かきまぜた
。ＴＴ（Ｆを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル３０
−と水２０ｉｕとの間で分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ
５Ｏｔ　）　Ｌ、２％メタノール（ｔｏ　ｓ　ＮＨ５を
含有）９８チ酢酸エチルは表題の遊離塩基０．６．９（
６３嗟）が無色の油として生じた。生成物をエーテルに
溶ＭＬ、エーテル性ＨＣＩ溶液で処理した。沈殿物を集
め、メタノール／エーテルから再結晶させると。

表題のＨＣＩ塩を生じた。ｍｐ　１９０〜１９４’。ａ
ｍ　（ｓ。

＼イＨｚ　、　ＣＤＣｌ、　、遊離塩基）δ＝　１．２
−１．９０（ｍ、ｔｏ！（）２．１８　（ｓ、　６Ｈ）
、２　、９Ｆｌ　（ｓ　ｔ　３　Ｒ’）、３．５５〜３
．７５　（ｍ。

４Ｔ（’）、４．５　（ｄ、　２！（）、７−０〜７−
４　（ｍ　＋　３７（）。

分析　　ＣＩＩｏＨ寓＠Ｃ１ＢＮ＠○ａ　・ＨＣＩ　・
０．５Ｆ！ｔ。

計算値：　Ｃ，５４，ＯＯ：　Ｔ（，６，４６：男６．
２９：　ＣＪ、２３．９１測定値：　Ｃ，５４，１６：
　）Ｔ、６．６９：　Ｎ、６．３９：　ＣＪ、２４．０
０ＩＲ：　Ｃ部０１６４５（−Ｉｌｔ−１０質量スイク
トル：　ｍ／ｅ　３９８，４０ｆ（Ｍ＋、　２４．１６
チ）　：　　１８１　（８１チ）：　１６８　（４２慢
）；１’＋４　（１００チ）。

こうしてつくられる表題のアミノ−アミドは実施例１６
、Ａ−Ｃ部の手順でつくられる化合物のＣ６エビマーで
ある。

実施例１８（ｄ−（５α、γα、８β）−４−ブロモー
３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７ −（１−ピロリジニル）−１−オキサ スピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンズアミド 実施例１、段階Ｈの脱ベンジル化シア電ンを実施例６の
一般的アシル化手風によって３−ブロモ−４−メトキシ
安息香酸でアシル化すると、６Ｏｑｂの収率で表題のア
之ノーアさドがつくられる。ｍ９１５６〜１５８℃。元
素分析は以下のとおり。

ＣｍｍＨ３１ＮｓＯＢＢｒ 計算値：　Ｃ，５８，６７；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、６
．２２；　Ｂｒ、！７．４４測定値：　Ｃ部、５８．４
９；　Ｈ，６，７１：　Ｎ、６．．２２；　Ｂｒ、１７
．３８実施例１９　　（ト）・−（５α１７α、８β）
−３−ブロモー）　　　　　　Ｎ−メチル−Ｎ−（７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５３デ
ジー８−イル〕ベンゼンアセトアミ ド 実施例６の一般手順に従うが、代わりに３−ブロモフェ
ニル酢酸を使用して１表題のアミノアオドがつくられる
。ｍｐ　９３．５〜９７℃。元素分析は次のとおり。

Ｃ＋ｕＨｓｌＢｒＮ１０ｇ 計算値：　Ｃ，６０，６９；　Ｈ，７，１８；　Ｎ、６
．４３；　Ｂｒ、１８．３５測定値：　Ｃ，６０，４８
：　Ｈ，７，３３；　Ｎ、６．３０；　Ｂｒ、１８．１
０実施例頭　田−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１ −オキサスピロ（４，５）デジー８−イル）−３−（）
リフルオロメチル）ベ ンゼンアセトアミド 実施例６の一般手順に従うが、代わりに３−（トリフル
オロメチル）フェニル酢酸を使用して、表題のアミノ−
アミドがつくられる。これを−臭化水素酸塩半水和物と
して単離する。融点１９８〜２０１℃。元素分析は次の
とおり Ｃ＋ｕ）Ｌｓ　ｌＮｍ０１Ｆ３　−　　ＨＢｒ　　−０
，５Ｔ（１０計算値：　Ｃ，５３，７０：　Ｈ，６，４
７；　Ｎ、５．４５；　Ｂｒ、１５．５３測定値：　Ｃ
，５３，７０；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、５．２８；　Ｂ
ｒ、１５．７７実施例２１　　（ト）−（５α、７α、
８β）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（７−（１−ピ
ロリ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕ベンゼンアセトアミ ド 実施例６の一般的手順を使用するが、代わねに２−二ト
ロフェニル酢酸を使用して、６３−の収率で表題のアセ
トアミドがつくられる。ｍｐ１２４〜１２７℃（酢酸エ
チルから）。元素分析は次のとおり。

〜Ｃｚ＊Ｔ（３ｔＮｓｏｔ 計算値：　Ｃ，６５，８１：　Ｔ（，７，７８：　Ｎ、
１０．４７測定値：　Ｃ，６５，５２：　Ｈ，７，８２
：　Ｎ、１０．４０実施例２２＄−（５α、７α、８β
）−Ｎ−ノーチル−３−ニトロ−Ｎ−（７−（１−ピロ
リ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕ベンゼンアセトアミ ド 実施例６の一般手順を使用するが、代わりに３−ニト、
ロフェニル酢酸を使用して１表題のアミノ−アミドがつ
くられる。これを−塩酸塩半水和物として単離する。ｍ
、ｐ　１８６−１８９℃。元素分析は次のとおり。

Ｃａ宵Ｈ：ｎＮａｏ４・ＨＣＩ　−０，５Ｈ２０計算値
：　Ｃ，５９，１２；　Ｈ，７，４４；　Ｎ、９．４０
；　ｃｇ、ｓ、ｔ６測定値：　Ｃ，５９，１７；　Ｈ，
７，３９：　Ｎ、９．２３；　Ｃ１，８，０７実施例２
３　　（ト）−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチル−４
−ニトロ−Ｎ−（７−（１−ピロリ ジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル
〕べ／ゼンアセトアミ ド及びその−塩酸塩 実施例６の一般手順を使用するが、代わりに４−二トロ
フェニル酢酸を使用して、表題のアミノ−アミドがつく
られる。ｍｐ１６８〜１７１℃（ジエチルエーテル−メ
タノールから）。元素分析は次のとおり。

ａＳＳ馬ｌ　Ｎ３　ｏ、・ＨＣＩ 計算値：　Ｃ！、６０．３２：　Ｈ，７，３６；　Ｎ、
９．６０；　ＣＪ、８．１０測定値：　Ｃ，５９，８６
：　Ｈ，７，２７；　Ｎ、９．６１；　ＣＪ、８．０６
実施例２４１−メタンスルホニル−１−アザスピロ（４
，５）デセー７−エン ノ豐イレツクス磁気かきまぜ棒とドライアイス／アセト
ンを仕込んだジュワー凝縮器、及び窒素入口を取付け、
ドライアイス／アセトン浴中で一７８℃に冷却されたオ
ープン乾燥した２１丸底三つ首フラスコ中で、無水アン
モニア６００−を凝縮した。

乾燥エチルエーテル１００ｄ、無水エタノール５６．２
６Ｆ（１，２２モル）及び３−フェニル−１−７”ロー
ルア２ン（アルドリッチ・ケミカル社）（−７８℃に冷
却）５０Ｆ　（０，３７モル）を加え、ドライアイス／
アセトン浴を瞼去した。この溶液にナトリウム金属（ペ
ンタン中で洗って鉱油がないもの）　２５．５．＋７（
１，１１モル）ヲ、アンモニアのおだやかな還流を保つ
ような率で、少量ずつ２時間にわたって加えた。添加終
了後、凝縮器にドライアイスを補充せずに、濃い青色の
反応混合物を１８時間かきまぜた。

白色固体を含有する反応フラスコを氷水浴で冷却し、氷
冷した水５００−に続いてエーテル６００ｄを加えた。

固体が全部溶解したら、混合物を分液ろうとに移し、塩
化アンモニウム飽和水溶液１５０−を加えた。相を混合
して分離した。水相をエーテル４００ｄで抽出Ｕた。−
緒にしたエーテル相を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）
　Ｌ、溶媒を真空中で除去すると、粗製ジエン中間体５
１　、Ｆが残った。

こうしてつくられる粗生成物を、磁気かきまぜ棒、均圧
添加ろうと、及び９素人口ををり付けたオープン乾燥し
た１１丸底フラスコに、トリエチルアミン４１．２　Ｉ
Ｉ　（０，４１モル）及び塩化メチレン２５０　ｄと一
緒に入れた。フラスコを氷水浴で冷却シ、塩化メチレン
１５０ｄ中の塩化メタンスルホニル４６．６．９　（０
，４１モル）をかきまぜた溶液に１時間にわたって滴加
した。反応混合物を寒冷中で更に４５分かきまぜた。混
合物を水３００　ｓｄ中で洗い。

乾燥（Ｍｇ８０ｍ　’）　シた。

こうしてつくられる混合物を塩化メチレンで７００　ｉ
ｌに希釈し、トリフルオロメタンスルホン酸６−を注射
器経由で１０分間に滴加し、室温で１時間かきまぜた。

混合物を１炭酸す）　ＩＪウム半飽和溶液で２回洗い、
乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、溶媒を真空中で除去すると、
粗生成物７３Ｉｉが残った。粗生成物８ＩＩをシリカゲ
ルクロマトグラフィにかけ、鉛俤酢酸エチル／６０１ヘ
キサンで溶離すると、表題生成物６１が白色結晶固体と
して得られる。残妙の粗生成物を短い通路に通して減圧
下に蒸留すると、無色の油２７．４１　（０，０１ｍｍ
でｂｐ　１２６〜１３０’）が生じ、これを室温で放置
すると結晶化した。−緒にした材料をヘキサン／酢酸エ
チルから再結晶させると１表題のアザ環式オレフィン３
３．４Ｊ　（４２ｔｓ）を注した。　ｍｐ　５７〜５９
．５”ＯＮ）！スペクトルはサブタイトルの生成物に一
致していた。

分析　Ｃｌ０Ｔ（ｌ）ＮＯ，Ｓ 計算値：　Ｃ，５５，７８：　Ｈ，７，９６；　Ｎ、６
．５１；　８，１４．８９測定値：　Ｃ，５５，４６；
　）（，７，９４；　Ｎ、６．４６；　８，１４．６９
質量スイクトル分析も小見出しの生成物に一致していた
。

実施例２５１−チアスピロ（４，５）デジー７−ニン パイレックス磁気かきまぜ棒、ドライアイス／アセトン
を仕込んだジュワー凝縮器及び９素入口を取り付け、ド
ライアイス／アセトン浴中で一７８℃に冷却されたオー
プン乾燥した２１丸底三つ首フラスコ中で、無水アンモ
ニア５００　ｄを凝縮した。

乾燥エチルエーテル１００　ｔｘ１％無水エタノール２
７．５ｇ（８６，０ミリモル）及び３−フェニルプロピ
ルメルカプタン（アルドリッチ・ケミカル社）（−７８
℃に冷却）４１’（２６，０ミリモル）の溶液を加オ。

冷却浴を除去した。かきまぜた溶液にナトリウム金属（
−（メタン洗浄によって鉱油がないもの）２３！！（１
，０５モル）ヲ、アンモニアの温和な還流を維持する率
で少量ずつ３時間にわたって添加した。

添加終了後、凝縮器にドライアイスを補充せずに、濃い
青色の反応混合物を１８時間かきまぜた。

白色固体を含有する反応フラスコを氷水浴中で冷却し、
氷冷した水５００　ｄと続いてＥｔ寓０５００ｄとを加
えた。固体がすべて溶解したら、混合物を分液ろうとに
移し、飽和Ｗ、ＣＩ・２００　ｄを加え、世を混合した
。水相をエーテル４００ＭＩで抽出し、−緒。

にしたエーテル相を塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ５ａｔ　）
し、溶媒を真空中で除去すると、水白色の液体４０ｇが
残った。ガス・クロマトグラフィ分析は、材料が生成物
のジエン中間体と出発材料との４：１混合物であること
を示している。混合物を精製せずに使用し九。

こうしてつくられる粗製材料をｐ−トルエンスルホン酸
２．５１で処理し、圧力を２１）Ｉｌｌ　Ｋ下げ、反応
フラスコを油浴中で１５０’に加熱し九。短時間後に、
真空ジャケット付きビグローカラムを通して蒸留が始ま
り、環化が進む間にこれが続き、材料２８９が生じた。

ｂｐ＝１０５〜１０９＠（２０ｆｌ）。ガス・クロマト
グラフィ分析によってこれは表題の環化オレフィンの１
１　：　２　：　１混合物からなっていた。

このフラクションを真空ジャケット付きビグローカラム
に通して減圧下に再蒸留すると、無色の液体トシて１−
チアスピロ（４，５）　ｆ’ｆｉ−７−二ンｘｓＩＩ（
３８−）が集められた。ｂｐＨ８〜１２５°（３２ｍ　
）。

ｍｍは一致していた。

本明細書に記載の手順によってつくられる本発明の範囲
内の化合物類のその他の代表的な例は。

次の化合物類のシス及びトランス異性体である。

ａ、　　Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）
−１−アザスピロ（４，５）デジー８−イル〕−４−ト
リフルオロメチルベンゼンアセトアミ　ド　。

ｂ、　　Ｎ−メチル−Ｎ−（：８−（１−ピロリジニル
）−１−チアスピロ（４，５）デジー７−イル〕−３−
トリフルオロメチルベンゼンアセトアミ　　ド ｃ、　　４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ
ロリジニル）　−１−（Ｎ−エチルアザスピロ−（４，
５）デジー８−イル〕ペンズアきド。

６、　４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ
ロリジニル）−１−ベンゾイルアザスピロ（４，５）デ
ジー８−イル〕ベンズアンド。

ｅ、　　４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ
ペリジニル）−１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−
１−アザスピロ（４，５）ウンデシー８−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド。

ｆ、Ｎ−（８−（１−アゼチジニル）−１−アセチル−
１−アザスピロ（４，５）デジー７−イル〕−に−メチ
ル−４−二トロベンズ７ｔ）’。

ｇ、Ｎ−（８−アミノ−１−（１−プロピオモルニー１
−アザスピロ（４，５）デジー７−イル）−Ｎ−１＋ル
ー２−クロロベンゼンアセトアミド°。

ｈ、　　３−アミノ−Ｎ−メチル−ｒｙ−（８−（１−
ピロリジニル）−１−ブタフィル−１−アザスピロ（４
，５）デジー７−イ＾〕ベンゼンアセトアミド。

Ｌ　　Ｎ−（８−（エチルアミ、゛　１−チｒスピロ（
４，５）デジー７−イ／１ｌ−４−ｊ）キシ−Ｎ−メチ
ルベングア建ド１】　ジオキシド。

５．３−ヒドロキシ−Ｎ−（７−イソゾロビルアミノ）
−１−チアスピｒ〔４，５１デジー８−イル〕−Ｎ−メ
チルベンセ；　モトアミド１−オキシド。

ｋ、Ｎ−（７−（ジエチルアミ　　−１−チアスピロ（
４，５３デジー８−　：Ｌ′４　　Ｎ、２−ジメチルベ
ンゼンアセトアミド。

１、Ｎ−（８−（１−アゼチジニル）−１−オキサスピ
ロ（４，５）デジー７−イル）−Ｎ−メチル−〔１，１
′−ビフェニル〕−３−アセドアＺド。

ｍ、Ｎ−（８−（ジメチルアミノ）−１−アザスピロ（
４，５）デジー７−イル〕−３−メタンスルホニル−Ｎ
−メチルベンズアント。

ｎ、３−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−
（１−ピペリジニル）−１−プロピル−１−アザスピロ
（４，５）デジー８−イル〕ペンズア建ド。

ｏ、　　３．４−ジクロロ−Ｎ−エチル−ｕ−（ｓ−（
を−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５〕デジ
ー７−イル〕ベンゼンエタンチオアξド。

ｐ、４−プロモーＮ−メチル−Ｎ−（８−（１−ピロリ
ジニル）−１−（Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−１−
アザスピロ（４，４）　／ニー７−イル〕ベンゼンカル
ボチオアミド。

ｑ、　　３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（
１−ピロリジニル）−１−Ｎ−（４−メトキシベンゾイ
ル）アザスピロ（４，５）７’シー８−イル〕ベンゼン
エタンチオアミド。

ｒ、　　４−プロモーＮ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ
ロリジニル）−１−Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）
−アザスピロ（４，５）　デジー８−イル〕ベンゼンカ
ルボチオアミド。

ｓ、　　３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−（
１−ピロリジニル）−１−チアスピロ（４，５）デジー
７−イル〕ベンゼンエタンチオアミド１．１−ジオキシ
ド。

ｔ、　　４−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（
８−（１−ピロリジニル）−１−Ｎ−メチル−アザスピ
ロ（４，５）デジー７−イル〕ベンゼンカルボチオアミ
ド。

ｕ、　　４−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）
デシ−８−イル〕ベンゼンエタンチオア２ド。

ｖ、　　４−アジダーＮ−（１−ｎ−プロピル）　−Ｎ
−（７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４
，５）デジー８−イル〕ベンゼンエタ′ンチオアミド。

ｗ、　　４−フエ＝　Ａ／　−Ｎ−メチル−Ｎ−（：８
−（１に’　０１Ｊ　シニル）−１−チアス♂口（４，
５）デジー７−イル〕ベンゼンエタンチオアミド。

ｘ、　　４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ
ロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−
イル〕ベンゼンカルボチオアミド。

Ｙ、　　４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピ
ロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−
イル〕ベンゼンカルボチオアミド。

ｚ、　　４−アセトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（８−（１
−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー
７−イル〕ベンゼンカルボチオアンド。

ａａ、４−アセトアミド−Ｎ−エチル−Ｎ−（７−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキサスピロ（４，５）
デジー８−イル〕ベンズアミド。

ｂｂ、　３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−（
１−に’ロリシニル）−１−オキサスピロ（５，５）ウ
ンデシー９−イル〕ベンゼンアセトアミド。

ｃｃ、　３．４−ジクｃｘ−Ｎ−メチル−Ｎ−（：８−
（１−ピロリジニル）−１−アザ（５，５）−ウンデシ
ー９−イル〕ベンゼンアセトアミド。

ａｄ、　３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−（
１−ピロリジニル）−１−チア（５，５）ウンデシー９
−イル〕ベンゼンアセトアミド、及びその１−オキシド
と１，１−ジオキシド。

ｅｅ、　３．４−ジクｏｏ−Ｎ−（７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕
ベンゼンアセトアミド。

ｆｆ、　４−ブロモ−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド。

ｇｇ、　３−クロロ−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕＝ベン
ゼンアセトアンド。

実施例２６　（５α、７α、８β）−（至）−３，４−
ジクロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロ リジニル）−１−オキサスピロＩ”　４．５　）デジー
８−イル〕ベンゼンアセトアミ ドメタンスルホネート プロフィール薬（すなわち良好な元素分析、低溶媒含有
量、融点、水溶解性、吸湿性、化学的安定性等）の得や
すさなど、製薬処方剤のコンノタウンデイングに種々の
化学・物理性状が影響するため、これらの性状に関する
通出から、上に詳細に述べた実施例１の化合物のメタン
スルホネート塩型をもつと程度の高い試験のために選ん
だ。以下の説明は、上に名前をあげたメタンスルホネー
ト塩をつくる２方法を説明したものである。

方法Ａ０氷水浴中で冷却された乾燥メタノール１００−
中における（５α、７α、８β）−田−３，４−ジクロ
ロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１
−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル）ベンゼンア
セトアミド５．０９　（１１，７ミリモル）の溶液に、
メタンスルホン酸の１．０Ｍメタノール溶液１１．７　
ｄ　（１１，７ミＩＪモル）を満願した。

ルエーテルから再結晶させると、表題の塩の白色結晶５
．１１　（８３チ収率）を得た。ｍｐ２１０〜２１４℃
。

分析ＣａａＨ３４ＣＡｔａＮａＯｓＳ 計算値：　Ｃ，５２，９７；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、５
．３７；　Ｃ，１３，６０；Ｓ、６．１５ 測定値：　Ｃ，５２，６２；　）（，６，６２；　Ｎ、
５，４１；　Ｃ，１３，６４８，６，０８ 方法Ｂ０　（５α、７α、８β）−（ト）−３，４−ジ
ク四ローＮ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド１１３０ｇ（２，６６モル）のバッチを
塩化メチレン５ノに溶解し、機械的かきまぜ機、９素入
口、温度針、及び１１滴満願うとを備えた１２１の清浄
な乾燥した反応容器中へろ過した。

（脚注１） 溶液を氷水浴中で約１５℃に冷却し、塩化メチレン５０
０−中のメタンスルホン酸２５６　ｇ（１７３ｄ。

２．６６　Ｍ　）の溶液を約１時間かけて加え、約（資
）分かきまぜた（脚注２）。

添加ろうとを真空蒸留装置と取り代え、塩化メチレンの
＃１とんどを真空下に約４０℃で除去した（脚注３）。

残留物にメタノール６００　ｄを加え、十分な時間をか
けてかきまぜながら溶解を終える。

生ずる溶液を２０Ｃに冷却し、ジエチルエーテル６ノを
２時間かけてゆっくりと添加して希釈した。

生ずる混合物を一夜室温で窒素下Ｋかきまぜた（脚注４
）。

生ずる混合物をろ過し、固体をジエチルエーテル２１で
洗った。表題のメタンスルホネート塩のろ過した結晶を
３時間空気乾燥し１次に真空中で５０　’Ｃでｍ時間乾
燥した（脚注５）。

脚注： （１）（５α、７α、８β）−（＋Ｊ−３’、４−ジク
ロローＮ−メチル−Ｎ−［”７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（４，５”１７’シー８−イル〕ベ
ンゼンアセドアきド遜離塙基は無機固体で汚染されてｂ
た。材料１２３０Ｆを実際に使用したが、望んでいる遊
離塩基は１１３０９であった。無機固体をろ別したが、
その後のメタンスルホン酸塩形成に困難は生じなかった
。

１２）　　十分なメタンスルホン酸が添加されたかどう
かを見るには、ｐＨが役に立っ。添加終了時に。

湿ったｐＨす）マス紙上で５〜７のｐＨが観察される筈
である。大過剰のメタンスルホン酸を加え九場合には、
ＩＩ縮段階での分解が問題かも知れない。

（３）残留する材料的２ｊの最終容量が得られ。

その幾分かは結晶化していた。

（４）表題アミノ−アミドのメタンスルホン酸塩は徐々
に結晶化し、−夜かきまぜると最高の収率が得られる。

（５）を糾問体中に塩化メチレンが存在する場合（Ｎλ
化分析で測定）、メタノール／ジエチルエーテルからの
再結晶が必要となり得る。

ａ）　　３〜４　ｗｌ／Ｉのメタノールに結晶材料を溶
解する。

ｂ）生ずる溶液を２Ｓｔｄ／１１のジエチルエーテルで
希釈する。

Ｃ）混合物を数時間かきまぜ、ろ過し、上記のように乾
燥する。

シクロアルキル環（−（ＣＨｇ）ｐ−と−（ＣＨａ　）
ｎ一部分を含有する項）が５個又は７個の環炭素原子を
含有する場合の式■化合物類も、本発明の範囲内に含ま
れる。このような５個又は７個の環炭素原子のシクロア
ルキル壌化合物類は、ｐ＋ｎ＋３が５又は７に等しい場
合の化合物類である。ここに与えられた方法反応式ｘ−
ｘｉにおいて、ｊ＋ｋが２又は４に等しい時には、ｒは
１又は２であり。

ｐ＋ｎ＋３の炭素原子は５又は７に等しい。

化学式の反応式Ｘ−■に関して、次の説明が与えら＋す
る。

反応式Ｘ 反応式Ｘの方法は、１−オキサスピロオレフィン中間体
化合物をつくるのに使用できる。その環オレフィン化合
物は、（式■自体の一般的化合物□中で）２が酸素で、
ｐ＋ｎ＋３が５又は７に等しく、そのためにｐとｎを含
む＠環式の環が５ハ又は７醍炭素項である場合の本発明
化合物類をつくるのに使われる。反応式Ｘでｊ＋には２
又は４に等しく、化学的方法段階は次のように説明され
る。

１ａ、保１１されたブロモアルカノール（アセタールと
して示す）を（１）ジエチルエーテル（Ｅ％○）又はＴ
ＨＦ中　−２０”ないしＺ３”Ｃ，リチウムワイヤで、
又は（ｌＩ）　ｔｔｌｏ又は’ｒＨＦ中、−邦℃、第三
級ブｔルリ４チウムで、メタレート化する。

ｌｂ、生ずる段階１ａからのリチウム試薬に、−７８℃
ないし還流温度で、ｇｔｘｏ又はＴＨＦ’中の選ばれた
Ｃ８又はＣマシクロアルケノンを加え、段階２の始めに
示す環式化合物を生ずる。

２、アセタール保護基は次の処理による温和な酸加水分
解で除去される。

ａ）約６°（室温）でメタノール中のイオン交換樹脂（
例えばダウエックス−５０−ＷＹ８　）での処理。又は ｂ）約２３”Ｃでｘ　ｐ　／　−／Ｉ／　／水／塩酸（
５７，６／３Ｆ３，６／３．８　ｖ／ｖ／ｖ　）の混合
物での処理。

この処理で段階３の始めに示されるジヒドロキシ（−Ｏ
Ｈ）化合物が生ずる。

３、段階２からのジヒドロキシ化合物をスピロ環化にか
ける。（１）ｊとｋのすべての値に対しては、約Ｏ°な
いし４１℃で塩化メタンスルホニル及び塩化メチレン中
の２当量のトリエチルアミンでの処理によって、又は（
１）ｊとｋの一方がゼロの時には、メタノール、エタノ
ール、　ＴＦｉＦ又はＤＭＦ’のような溶媒を加えて、
又は加えずに、ｐ−）ルエンスルホ７酸、　塩酸、又は
トリフルオロメタンスルホン酸のような酸類を使用。

反応式で 反応式■の化学プロセスは１−オキサスピロオレフィン
中間体化合物の製造に使用される。この中間体は、Ｚが
（式■の一般的化合物中で）癩。

であり、ｐ＋ｎ＋３が５又は７１Ｃ等しく、このためｐ
とｎを含有する脂環式の環が５員又は７員の炭素項であ
る場合の本発明化合物類をつくるのに使用される０反応
式℃でｊ＋にけ２又は４に等しく、化学プロセス段階は
下に説明されるとｂ６である。

ＩＩ！Ｌ、スルホニル保護されたブロモーアミンハ、（
１１Ｅｔ亀０又はＴ叩中で−９ないしお℃でリチウムワ
イヤによね、又は（Ｉｔ）ｇｔ、禽０又ＶｉＴＨＦ中で
一７８℃で第三級ブチルリチウムにょ沙、メタレート化
する。

ｌｂ１段階ＩＩ！Ｌからの生ずるリチウム試薬へ、−７
８℃ないし還流温度でＥｔ、。又はＴＨＦ中の適当なＣ
５又はＣ〒シク四アルヶノ／を加えると、段階２の始め
に示す環式化合物を生ずる。

２、段階ｌからの生ずるヒドロキシオレフィン化合物を
、（１）Ｊとｋの一方がゼロの時Ｋｄ、メタノール、エ
タノール、　ＴＨＦ又はベンゼンのような溶媒を加えて
、又は加えずに、ｐ−）ルエンスルホン酸、臭化水素酸
又はトリフルオロメタンスルホン酸等のような酸類を使
用して、酸触媒されたアザスピロ環化にかける。又は（
１１１とｋのすべての値に対して、約０°ないし４１℃
で塩化メチレン中゛′の塩化メタンスルホニル及び２当
量のトリエチルアミンで処理する。こうして段階３の始
めに示されるスルホニル保護されたアザスビロニ環式オ
レフィンが生ずる。

３、上の反応式Ｖの段階３と４で述べ九ように、Ｎ−保
護されたアザヌビロニ環式オレ７（／を合成の望んでい
る段階でメタンスルホニル保護基の還元的開裂にかける
。

反応式冨 反応式］の方法は１−チアスピロオレフィン中間体化合
物をつくるのに使用できる。この中間体は、２が８．８
０又は８０．で、　ｐ＋ｎ＋３が５又は７に等しく、こ
の九めｐとｎを含んだ生ずる脂環式の環が５員又は７員
炭素環である場合の本発明の式ｌ化合物をつくるのに使
用される。反応式冨で、ｊ＋には２又は４に等しく、示
され九段階は以下に説明されるとおりである。

ｌａ、保護されたブロモチオールは、（Ｉ）　ＥｈＯ又
はＴＨＦ中で−２０”ないしス℃でリチウムワイヤによ
り、又は（Ｉｆ）　ｇｔ４０又は’ｒＨＩＦ中で一７８
℃で第三級ブチルリチウムにより、メタレート化される
。

ｌｂ、段階１ａでつくられる生ずるリチウム試薬に、−
７８℃ないし還流温度でＴＩ：ｔａＯ又はＴＨＦ中の適
当’！ｋ　Ｃａ又はＣマシクロアルケノ／を加えると１
段階２の始めに示される環式化合物がつくられる。

２、モノ−チオアセタール保護基を次の処理によって開
裂する。（ａ）ダウエックス−５０−ＷＸ８　樹脂のよ
うな酸性樹脂又は塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は臭
化水素酸のようなその他の酸性触媒の存在下に、酢酸、
メタノール又はエタノール中で。

メタノール溶液中の硫黄保護された環式化合物をかきま
ぜるか５又は（ｌ酢酸中の三弗化硼素ニーチル化合物で
、硫黄保護された環式化合物を処理すると１段階３の始
めに示す環式オレフィンヒドロヤシチオール化合物を生
ずる。

３、環式オレフィンヒドロキシチオール化合物を、（１
）ｊとｋの一方がゼロの時には、メタノール、エタノー
ル、　ＴＨＦ又はＩ）ＭＰのような溶媒を加えて、又は
加えずに、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸又はトリフル
オロメタンスルホン酸のような酸類ヲ使用して、酸で触
媒されたスピロチア環化にさけるか、又は（１）　ｊと
ｋのすべての値に対しては、約Ｏ°ないし４１℃で塩化
メチレン中の塩化メタンスルホニル及び２当歇のトリエ
チルアミンで処理する。

反応式ｘ−ｍの方法でつくられる環化オレフィンは、上
の反応式■の段階９〜１２と反応式■の段階７と８に説
明されたとおりに、エポキシド化、エポキシド開裂、メ
シレート形成、ジアミン形成、アンン保護、アミンアシ
ル化及び（行なっても行なわなくてもよい）任意的な硫
黄酸化段階によって更に反応させる。

上に示した種々、の方法の反応式の概略に使用されるシ
クロアルケノン化合物は、市販のものか、又は少なくと
も既知の化合物である。例えばＪが１で、ｋが１の場合
の化合物３−シクロインテノンは、Ｊ、−Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、　３２巻３１４８頁（１９６７年）Ｋ記載され
ている。

ｊがゼロでｋが２の場合の化合物２−シクロベンテノン
は布板のものである。

ｊがゼロでｋが、４の場合の２−シクロヘプテノンは布
板のものである。

ｊが１でｋが３の場合の３−シクロアルケノンは、テト
ラヘドロン−補遺８、第１部１０５頁（１９６ｎ）に明
らかにされている。

ｊが２でｋが２の場合の４−シクロヘプテノンは、Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９４巻（１９７２年
）　、　６０２６頁に記載されている。

このように本発明は、式Ｉ化合物類に対して上に説明さ
れた拡大された変数の定義をもつ式！化合物類を含んで
いる。すなわち式中窒素と脂環式環炭素原子との間の波
線の結合は、脂環式の環の１及び２位置における２個の
窒素含有基のシス又はトランス関係を示す。

ｐは整数０，１．２，３．４であり、ｎは整数０．１，
２，３又は４であり、ｐとｎを含有する生ずる脂環式の
環が５．６又は７個の炭素をもつ。

ｍは３又は４である。

Ａは一重化学結合（→、−（ＣＨｇ）ｑ　　（ｑは整数
１〜４）又姓−ｃａ（ｃＨｉ）−である。

ＸとＹは独立に水素、原子番号９〜３５のハロゲン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、ア
ジド、Ｃｒ−Ｊｃ３アルキル、フェニル、メタンスルホ
ニル、シアノ、アミノ、ｃｌ〜ｃ５アルコキシカルボニ
ル＊　ＣｌＮＣ５アルカノイロキシ、ｃｌ〜０５カルボ
キシアシルアミノ（−’？ＩＣ（０）Ｒａ　、Ｒａは水
素又はＣｘ”Ｃａフルキル）からなる群から選ばれる。

Ｒは水素又はＣ１−０３アルキルである。

Ｒ１とｈは別々にそれぞれ水素、０１〜ｃｓアルキル又
はアリルである。

＆と島は、それらが結びつく窒素と一緒に、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ロリル、３−ピロ
リンー１−イル ３−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン−３−イル及
び３−アザビシクロ（３，２，０）へブタン−３−イル からなる群から選ばれる環を完成する。

Ｅは酸素又は硫黄である。

Ｚは酸素（−０−１，−ＮＲ３−１２価の硫黄（−８−
、）、スルフィニル（−８（０）−）及びスルホニル（
−ｓ（ｏｘ）二）からなる群から選ばれる。

現は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ベンゾイル、ｘ−及び
Ｙ−１１１置換ベンゾネル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル（
−Ｃ（０）　Ｃｘ−Ｃ５アルキル）である。

但しｐが２、ｎが１、ｍが３、人が（ＣＨｇ）ｑ　（ｑ
は１　）　、　Ｒｚがメチル、Ｒ１と島が結びつく窒素
と一緒に、ピロリジニル環を形成し、Ｅが酸素、２が酸
素、及び相対的立体化学が（５α、７α、８β）の時に
は、フェニル頂上で一緒にＸ（！：Ｙは、フェニル環の
２−及び４−位置で塩素でありえないことを条件として
いる。

このような式ｌ化合物類の薬理学的に受は入れられる塩
類も１本発明の範囲内である。

このように拡大された定義の化合物群は、ｃ６〜ＣＶ脂
壌式環化合物（ｐ　＋　ｎ　＋　３　＝　５又は７）の
全部と−ＮＲＩＲ１アミノ基の拡大されたリストを包含
している。

式Ｉ化合物類の全部は、Ｃ６〜Ｃヮ脂環式の環に結合さ
れた新しいモノオキシ、チア又はアザ環構造と脂環式の
環の非対称炭素原子を含有することを％微としており、
このような特徴は我々が留意した先行技術の化合物には
見られない。

結晶状態の式■化合物類又はその酸付加塩類は。

上記のように溶媒化合物として反応混合物から単離でき
ることもある。また上記のシクロヘキシル化合物の場合
のように、シクキペンチル及びククロヘグチル環化合物
は、少なくとも３傭の非対称炭素原子を含有し、その各
々はシクロヘキシル化合物について上に示したように、
Ｒ−及びＳ−立体配置をもち、また同じ可能なシス及び
トランス配向の立体配置をもっている。

必要なＣ５又はＣヮ脂環式の環を含有するオレフィン中
間体とそこから各々のジアミンをつくったあと、新しい
式１α化合物類は、上記のアシル化手順によってつくら
れる。所望により、各々のｄ−及び！−光学異性体は上
記の方法によって調製又は分離できる。

上記手順を使用して次の化合物類がつくられる。

ｈｈ、（ト）−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジクロ
ロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１
−アザスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼンアセ
トアミド、ｍｐ９４〜９６℃。

１１．８：）−（５ξ、７α１８β）　−３，４−ジク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ビロリジニ欠）−
１−アザスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼンア
セドア建ド。すぐ上に名前をあげた化合物の５−エピマ
ー。７マレート。ｍｐ１２５〜１３１℃。

ｊｊ、（ト）−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチル−Ｎ
−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４
，５）デジー８−イル〕ベンゼンデロノ母ンアミド、ｍ
ｐＨ６〜１１８℃。

ｋｋ、（転）−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジクロ
・ローＮ−メチル−Ｎ−（８−（１−ピロリジニル）−
１−アザスピロ（４，５）デジー７−イル〕ベンゼンア
セトアミド、　ｍｐ９７〜９９℃。

１１．８：）−（Ｓξ、７α、８β）−３，４−ジクロ
ロ−Ｎ−メチルーＮ−（８−（１−ピロリジニル）−１
−アザスピロ（４，５）デジー７−イル〕ベンゼンアセ
トアミド。すぐ上に名前をあげり化合物の５−エピマー
。ＤＩｌ＋）８３〜＆５℃。

ｍｍ、　（ｆＪ　−（５ξ、７α、８β）−４−プロモ
ーＮ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−
アサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ペンズア建ド、
ｍｐ１２４〜１２５．５℃。

ｎｎ、　ｆ！ｒＪ　−（５α、７α、８β）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピ
ロ（４，５）　７’シー８−イル〕ベンゼンプタンア２
ド１ｍｐ７４．５〜７７℃。

ｏｏ、　ｆＪｄ　−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジ
クｏｏ−Ｈ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）
＝１−チアスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼン
アセトアミド１，１−ジオキシド、ｍ９１３０〜１３２
℃つ ｐｐ、（ｎ−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジクロロ
−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−（１−ピロリジニル）−１−
チアスピロ（４，５）デジー７−イル〕ベンゼンアセト
アミド１，１−ジオキシド、”０１４７〜１４８℃。

ｑｑ、（ト）−（５ξ、７α、８β）−４−プロモーＮ
−メチル−Ｎ−（８−（１−ピロリジニル）−１−アザ
スピロ（４，５）　ｆシー７−イル〕ベンズアミド、ｍ
ｐＨ８〜１２１℃。

ｒｒ、（ｄ−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジクｏａ
　−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１
−チアスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼンアセ
トアミド、ｍｐＨ８，５〜１２０℃。

ｓｓ、（［−（５ξ、７α、８β）−４−プロモーＮ−
メチル−Ｎ−〔７〜（１−ピロリジニル）−１−チアス
ピロ（４，５）　デシ−８−イル〕ベンズアミド、ｍｐ
１３６〜１３７℃。

１１、（ト）−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジクロ
ロ−Ｎ−メチル−Ｕ−（Ｓ−（ｔ−ピロリジニル）−１
−チアスピロ（４，５）デジー７−イル〕ベンゼンアセ
トアミド、ｍｐ１０４〜１０６℃。

ｕｕ、ｆｆ１−（ｓξ、７α、８β）−４−プロモーＮ
−メチル−Ｎ−（８−（ｔ−ピロリジニル）゛−１＝チ
アスピロ（４，５”ｌ　７’シー７−イル〕ベンズアミ
ド、　ｍｐ　１３６〜１４０　’（’、　。

ｖｖ、３．４−ツク０Ｏ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１
−ピロリル）−１−オキサスピロ（４，５）デジー８−
イル〕ベンゼンアセトアンド。

ｗａｒ、　４−シロモーＮ−メチル−Ｎ−〔７−（１−
ヒヘリシニル）−１−オキサスピロ−〔４，５）デジー
８−イル〕べ／ズアミド。

ｘｘ、３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（
７−（３−ビロリン−１−イル）−１＝オキサスピロ（
４，５）７’シー８−イル〕ベンゼンアセトアミド。

ｙｙ、　４−　）リフルオロ・メチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−（７−（３−アザビシクロ−［３，１，０）ヘキサン
−３−イル）−１−オキサスピロ（４，５）デク−８−
イル〕ベンゼンプロ／４ンアミト。

ｚｚ、３．４−ツク０Ｏ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（３
−アザビシクロ（３，２，０）へブタン−３−イルツー
１−オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕ベンゼン
アセトアミドっ ａａａ、３．４−ジクｏｏ−Ｎ−メチル−Ｎ　−（７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，６３ウ
ンデシー６−イル〕ベンゼンアセトアミド、ｂｂｂ、３
．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ　−（８−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ（４，６）ウンデシー７
−イル〕ベンゼンアセトアミド。

ｃｃｃ、３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ　−（９−
（１−ピロリジニル）、−１−オキサスピロ（４，６３
つ／デジー８−イル〕ベンゼンアセトアミド。

売、３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，６）つ／デジ
ー８−イル〕ベンゼンアセトアミド。

ｅｅｅ、３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（：６−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，６）つ
／デジー７−イル〕ベンゼンアセトアンド。

ｆｆｆ、３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（
１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，４）ノ２
−７−イル〕ベンゼンアセトアミド。

ｇ枢、３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１
−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，４）クズ−
８−イル〕ベンゼンアセドア之ド。

ｈｈｈ、３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（
１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，４）ノン
−６−イル〕ベンゼンアセトアミド。

１１１、（至）−（５ξ、７α、８β）−３，４−ジク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）＝
１−チアスピロ（４，５）デジー８−イル〕べ／ゼンア
セトグ建ド、ｍｐ１２９〜１３２℃等。

式■化合物類の拡大された群は、前の式！化合物類に対
して上に説明された同じ用途に対して有用である。メタ
ンスルホン酸塩としての実施例１の化合物類は、進んだ
鎮痛試験に選ばれた。

（Ａ）　　一般化学構造 ＼ＲＩＩ 反応式Ｉ　（ｚ＝ｏ　） １ ＢｒＣ８１１（ＣＨａ）ｒｃＨ２０Ｈ＋　ＣＨａＣＨｇ
ＯＣＨ”ＣＨａ　　　　　　−一→２ａ　　　　　　２
ｂ ＢｒＣＨｇ　（ＣＨ２）ｒｃＨｔＯｃＨ（ＣＨｓ　）Ｏ
ＣＨｓＣＨｓ　　　−一→　　−−→Ｒ〕露 Ｒ１゜ 反応式１１（Ｚ＝Ｎ−Ｒ３） φ Ｃ＝０ ■ φ 暖 Ｃ＝０ ■ 反応式■ φ ■ Ｃ＝Ｏ φ Ｃ＝Ｏ １塩化ベンジル、ピリジン （ＡＴＣＣ７１５９） 反応式ｒｖ　（Ｚ＝８．　ｓｏ、又けｓｏ、）３、。Ｈ
２（。８゜）、。Ｈ，ＳＨ１ ａ２ｂ ＲｒＣＨ，、（ＣＨ２）ｒｃＨ，ｓ　Ｐ　　　　　−一
→□・＝０°−１ 一 〇 Ｃ刈蝙 ８」７ 反応式Ｖ ＮＨ。

ＮＨ。

反応式■ 反応式■ 反応式■ ８０ｔＣＴ（ｓ 反応式■ 反応式Ｘ Ｚが酸素でかつｐ＋ｎ＋３が５又は７に等しい纂（ｊ＋
に＝２又は４）化合物の中間体 ｌａ　　　　　　　　１ｂ ＢｒＣＨｉ（ＣＨｉ）ｒｃＨｉＯｃＦ（（ＣＨｓ）○Ｃ
Ｆ（、Ｃ’Ｈ３−一→しａＩＩ−（ｃｔ−＋２）ｒ 反応武道 ２がＮＲ，でかつｐ＋ｎ＋３が５又は７に等しい化合物
の中間体（，１＋に＝２又は４）１ａ　　　　　　　　
　　１ｂ ＢｒＣＨｍ　（ＣＨｓ＋　）ｒｃＨ＝ＮＨｓｏ、ａＨ，
−−一→−−−−−→υＨ，−（ＣＨ黛）。

反応式１ ％式％ ｊ収辷　手続補正書 Ｉ印　紙ｉ　　　　　　　　　　昭和明年　１月　７日
：２．１８１９１．１２１．−８．： 特許庁長官　　若　杉　和　夫　　殿 （特許庁審判長　　　　　　　　　　殿）（特許庁審査
官　　　　　　　　　　殿）１、事件の表示　　昭和５
７年特許願第１９６８９４　　号３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 氏名シ　　アップジョン　カンパニー　　　　　　　［
株］４、代理人 住　　　所　　〒１６０　　東京都新宿区新宿２丁目８
番１号新宿セブンビル６０８号室 （６６０１）氏名　　　弁理士　佐々井彌太部　　　　
　　　　　　［株］（電話３５４−１２８５■〜６） ５、補正命令の日付　自発補正 ６、補正により増加する発明の数　増加セｔ’７、補正
の対象　明細書の発明の詳細な説明の項８、補正の内容 明細書２３頁５〜６行 ［いずれかの経路によって生ずる薬剤は」を「いずれの
経路に於ても分割剤は」に訂正する。

２５頁下から５行及び２行、及び２６頁２行及び５行 「Ｎ−（〕」をｒＮ　−Ｃ−’Ｊに訂正する。

３３頁２行 ・「アミノ）〕オｋ」を「アミノ）１ｉＪに訂正する。

３３頁６行 「アミノ）〕オキサ」を「アミン）オキサ」に訂正する
。

４４頁１３行 「クロライド、」を「クロライド及び」に訂正する。

６８頁５行 「８ａａｌｅａａ　Ｊを「８ａｅｌｅｎｓ　Ｊ　Ｋ訂正
する。

７８頁９行 ［１２インチＪをｒ１２インチ（３ｏ、ａｓｍ）Ｊに訂
正する。

８０頁下から１行〜８１頁１行 ［（エチル（フェニルメチル）Ｊ　ｔ−「（メチル（フ
ェニルメチル）」に訂正する。

９６頁下から１行 ［（０，１ｍｍＨ１’）　ｊを［（例えば０．１ｍｍＨ
＃）　Ｊに訂正する。

１００頁１１行 １Ｎ−７−（コを「Ｎ−（７−（Ｊに訂正する。

１１９頁マ行 ［−〔（ツージメチルアミノ」を ｊ−（７−（ジメチルアミノ」に訂正する。

１２５頁３行 ［（Ｍ＃８０．）　　し、ｊを （（Ｍ＃ｓｏ、　）　Ｌ溶媒を真空で除いた。」１２５
頁４行 「酢酸エチルは」を「酢酸エチルで溶出する７　１７カ
ゲルクロマトグラフイーはｊに訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 の化合物、又は薬理学的に受は入れられるその塩〔式中
   ｐとｎを含んだ脂環が５．６又は７個の炭素原子をもつ
   ようにｐは整数０．１．２．３又は４であり、ｎは整数
   ０．１．２．３又は４であり、 ｍは３又は４であり、 Ａは一重化学績合（→、−（ＣＨｓ）ｑ−（ｑは整数１
   〜４）又は−〇Ｈ（Ｃ！Ｈ，）−であり、ＸとＹは独立
   に水素、原子番号９〜３５のノ１０ｒン、トリフルオロ
   メチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、アジド、０１
   〜Ｃ３アルキル、フェニル、メタンスルホニル、シアノ
   、アミノ、Ｃ１〜Ｃ，フルコキシカルデニル、Ｃ１〜Ｃ
   ，アルカノイロキシｓ　Ｃ１〜Ｃ，カル？キシアシルア
   ミノ（−ＮＨＣ（＝ｏ　）　Ｒ４）　（Ｒ４は水素又は
   Ｃ□〜Ｃ１アルキル）からなる群から選ばれ、 又はアリルであり。 Ｒ１とＲ３は、それらが結びつく窒素と一緒に。 アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル
   、３−ピロリニル、３−アザビシクロ（３，１，０）ヘ
   キサン−３−イル及び３−アゾビシクロ（３，２゜Ｏ’
   ｌヘプタン−３−イルからなる群から選ばれる環を成し
   、 Ｅは酸素又は硫黄であり。 ２は酸素、２価の硫黄、及びスルフィニルからなる群か
   ら選ばれ。 但しｐが２．ｎが１、ｍが３、Ａが−（ＣＨｓ）ｑ−（
   ｑは１）、Ｒがメチル、Ｒ１とＲ，がそれらと結びつく
   窒素と一緒にピロリジニル環を成し、Ｅが酸素、２が酸
   素、及び相対的な立体化学が（５α、７α、８β）の時
   には、フェニル環上で一緒にＸとＹはフェニル環の２及
   び４−位置上で塩素ではあ抄えないことを条件としてい
   る〕。 の特許請求の範囲第１項による化合物、又は薬理学的に
   受は入れられるその塩〔式中ｐは整数０．１又は２であ
   り、ｎは整数１．２又は３であシ、かつこれらを含有す
   る脂環式の環Ｆｉ６個の炭素原子を持つ。 ｍは３又は４である。 人は一重化学結合（→、　（ＣＨａ）ｑ−（ｑは整数０
   〜４）、又は−〇Ｈ（ＣＨｓ）−である。 ＸとＹは独立に水素、原子番号９〜３５のハロゲン、ト
   リフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、ア
   ジド、Ｃよ〜Ｃ，アルキル、フェニル、メタンスルホニ
   ル、シアノ、ア建ノｓ　Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルがニ
   ル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイロキシ、Ｃ１〜Ｃ，カルがキ
   シアジルアミノ（−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４）　（Ｒ４は水
   素又はＣ１〜Ｃ愈アルキル）からなる群から選ばれる。 Ｒは水素又は０１〜ＣＩｓアルキルである。 ＲｏとＲ８は別々にはそれぞれ水素、Ｃ１−％−Ｃ，ア
   ルキル又はアリルである。 Ｒ１とＲ２は、それらが結びつく窒素と一緒にアゼチジ
   ン、ピロリゾニル及びピロリジニルからなる群から選ば
   れる環を形成する。 Ｅは酸素又は硫黄である。 ＺＦｉ酸素、２価の硫黄及びスルフィニルからなる群か
   ら選ばれる。 但しｐが２、ｎが１、ｍが３、人が−（ＣＨｍ）ｑ−（
   ｑは１）、Ｒがメチル、Ｒ１とＲ２がその結びつく窒素
   と一緒に扱われると、ピロリジニル環を完成し、Ｅが酸
   素、２が酸素、及び相対的立体化学が（５α、７α、８
   β）の時には。 フェニル環上で一緒ＫＸとＹがフェニル環の２及び４位
   置の塩素であ沙えないことを条件としている〕。 ３、　３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１
   −ピロリジニル）−１−オキサスピロＣ４，５１デジー
   ８−イル〕−ベンゼンアセトアミド又は薬理学的に受は
   入れられるその塩。 ４、（５α、７α、８β）−（ホ）−３，４−ジクロロ
   −Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ７−（１−ピロリジニル）−１−
   オキサスピロ（４，５１デジー８−イル〕ベンゼンアセ
   ドアずトメタンスルホネート ５・　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ及び から々る群から選ばれる化合物を、 及び からなる群から選ばれる化合物と次式の化合物を生成す
   るに十分な時間接触させ反応させることからなる、 の化合物の製法〔式中 波線の結合は脂環式の環の１及び２位置で窒素を含有す
   る２個の基のシス又はトランス関係を示し、ｐＩｒｉ整
   数０．１．２．３、又は４であり、ｎは整数１．２．３
   又は４であ抄、かつこれらを含有して生ずる脂環式の環
   け５．６又は７個の炭素原子をもち。 ｍは３又け４であり、 人は一重化学結合（→、−（ｃＨ＊）、−（ｑ　Ｆｉ整
   数０〜４）又は−〇）（（ＣＨｓ）−である。 ＸとＹは独立に水素、原子番号９〜３５のハロゲン、ト
   リフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、ア
   ジド、Ｃユ〜Ｃｓアルキル。 フェニル、メタンスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃエル
   Ｃ３アルコキシカルがニル、Ｃ工〜Ｃ，フルカッイロキ
   シ、Ｃ１〜Ｃ，カルがキシアシルアミノ（−ＮＨｃ（＝
   ｏ）Ｒ４）　（Ｒ４は水素又はｃｍ〜ｃｇアルキル）か
   らなる群から選ばれる。 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ，アルキルである。 Ｒ１とシは劉４に扱われるとそれぞれ水素、Ｃ□〜Ｃ，
   アルキル又はアリルである。 Ｒ１と馬は、それらが結びつく窒素と一緒に扱われると
   、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ヒロリ
   ル、３−ピロリニル、３−アゾビシクロ（３，１，０１
   ヘキサン−３−イル及び３−アゾビシクロＣ３，２，０
   ’！ヘプタンー３−イルから々る群から選ばれる環を６
   形成する。 Ｅは酸素又は硫黄である。 ２は酸素、２価の硫黄及びスルフィニルからなる群から
   選ばれる。 但しｐが２、ｎが１１ｍが３．Ａが−（ＣＨｓ　）、−
   （−ｑｈｔ）、Ｒはメチル、Ｒ，とＲｓはそれらが結び
   つく窒素と一緒に、ピロリジニル環を成し、Ｅが酸素、
   ２が酸素、及び相対的立体化学が（５α１７α、８β）
   の時には、フェニル環上で一緒にＸとＹがフェニル環の
   ２及び４−位置の塩素ではありえないことを条件として
   おり。 Ｑは７２ノ窒素保護基であり、Ｍは塩素又は臭素である
   。