EA021306B1

EA021306B1 - Ингибитор stat3, содержащий хинолинкарбоксамидное производное в качестве активного ингредиента

Info

Publication number: EA021306B1
Application number: EA201170176A
Authority: EA
Inventors: Акира Асаи; Кендзи Мацуно; Наохиса Ого; Такане Йокотагава; Осаму Такахаси; Ясуто Акияма; Тадаси Асизава; Тадаси Окавара
Original assignee: ФАРМА АйПи ДЖЕНЕРАЛ ИНКОРПОРЕЙТЕД АССОШИЭЙШН; Фарма Дизайн, Инк.; Сизуока Префекче; Кумамото Хелт Сайенс Юниверсити; Кабусики Кайся Якулт Хонса
Priority date: 2008-07-10
Filing date: 2009-07-10
Publication date: 2015-05-29
Also published as: EP2325181A4; JP5650529B2; AU2009269410A1; WO2010004761A1; US20110172429A1; EA201170176A1; CN102099352B; PL2325181T3; CA2729988A1; NZ602099A; US8466290B2; KR20110039221A; CN102099352A; JPWO2010004761A1; AU2009269410B2; ES2622575T3; CA2729988C; EP2325181A1; KR101696936B1; NZ590355A

Abstract

Настоящее изобретение представляет ингибитор STAT3, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой (I) (в формуле W представляет собой связь или алкиленовую связь; X представляет собой О, S или NR; и от Rдо Rи Rкаждый представляет собой Н, галоген, алкил, фенил, фурил, тиенил или подобное), или его фармакологически приемлемую соль.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибитору 8ТАТ3, содержащему хинолинкарбоксамидное производное или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и к новому хинолинкарбоксамидному производному.

Уровень техники

8ТАТ (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции), регулятор транскрипции, представляет собой ДНК-связывающий белок, активность которого регулируется стимулированием различных цитокинов (1Ь-6, интерферон и т.д.) или факторов роста (ΕΟΡ, ΡΌΟΡ и т.д.). После связывания цитокинов с их рецепторами .ΙΆΚ (1апи§ протеин тирокинкиназа) киназа активируется, чтобы фосфорилировать тирозин в 8ТАТ (смотри, например, непатентные документы 1 и 2). Помимо этого, после связывания факторов роста с их рецепторами, тирозинкиназа посредством рецепторов фактора роста сама фосфорилирует 8ТАТ (смотри, например, непатентный документ 3). Фосфорилированный 8ТАТ активируется посредством димеризации через его домен 8гс гомологии 2 (8Н2). Активированный 8ТАТ двигается в ядро, где его специфически распознает и связывает конкретная последовательность ДНК в генных промоторных областях для индуцирования транскрипций многих генов. Конкретно, 8ТАТ представляет собой медиатор, важный для путей (метаболизма) сигнальной трансдукции от клеточной поверхности к ядру и глубоко вовлекается в клеточный рост или дифференцировку и т.д.

Для 8ТАТ известны 6 различных членов (8ТАТ1, 8ТАТ2, 8ТАТ3, 8ТАТ4, 8ТАТ5 и 8ТАТ6) и несколько изоформ (8ТАТ1а, 8ТАТ13, 8ТАТ3а, 8ТАТ3З).

Из них 8ТАТ3 экспрессируется в большинстве цитом (см., например, непатентный документ 4). Его конститутивную активацию и сверхэкспрессию наблюдают в различных раковых клетках, например, клетках рака молочной железы, рака легких, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака кожи, рака поджелудочной железы и рака яичников, и в таких раковых клетках, как клетки миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи, меланомы, лейкозной лимфомы и множественной миеломы (смотри, например, непатентные документы 5, 6 и 7). Полагают, что рост или инвазия таких раковых клеток зависит от 8ТАТ3. Помимо этого аномальная или конститутивная экспрессия 8ТАТ3 также вовлечена в клеточную трансформацию (см., например, непатентные документы 8, 9 и 10). Таким образом, 8ТАТ3 возможно применим в качестве нацеливающей молекулы для таких раковых типов. Поэтому его ингибитор предполагают как противораковый агент.

Сообщают, что антисмысловой олигонуклеотид комплементарный трансляционной инициационной области 8ТАТ3 действительно ингибирует ТОР-а-стимулированный клеточный рост, индуцированный рецептором эпидермального фактора роста (ЕОРК) (см., например, непатентный документ 11) . Также сообщают, что ингибирование функций 8ТАТ3 (с использованием антисмысловой ΡΗΚΐ, пептидов или подобных) может подавлять рост раковых клеток и индуцировать апоптоз. Это позволяет предположить, что ингибитор 8ТАТ3 может служить в качестве терапевтического или профилактического лекрственного средства против рака.

Например, 6-нитробензо[Ь]тиофен-1,1-диоксид (см., например, непатентный документ 12) и фосфорилированный олигопептид (см., например, непатентный документ 13) известны как соединения, ингибирующие 8ТАТ3.

Производное 3-аминопиразола, представленное следующей формулой (А):

где К представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу или подобную и

И| представляет собой алкильную группу, гетероциклическую группу, арильную группу или подобную, известно как терапевтическое лекарственное средство против рака и клеточного пролиферативного расстройства (см., например, патентный документ 1). Примеры арильной группы включают в себя фенильную группу, а также и ароматические гетероциклические группы, такие как пиридил и хинолил.

Помимо этого известно, что производное хинолина, например, представленное следующей формулой (В):

обладает активностью ингибитора каспазы (см., например, патентный документ 2).

Кроме того, известно, что производное (тиадиазолил)хинолинкарбоксамида, например, представленное следующей формулой (С):

- 1 021306

обладает антимикробным и противогрибковым действием (см., например, непатентный документ 14).

Документ предшествующего уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: ЙР-А-2003-507329

Патентный документ 2: Международная публикация № ^02004/078731

Непатентный документ

Непатентный документ 1: Тгепйз ίη Сепейсз, 1995, 11, 69-74

Непатентный документ 2: Ргос. Ναίΐ. Асай. Зск иЗА, 1998, 95, 5568-5572

Непатентный документ 3: Заепсе, 1994, 264, 1415-1421

Непатентный документ 4: Ргос. Ναίΐ. Асай. За. ϋδΆ, 1994, 91, 4806-4810

Непатентный документ 5: Сапсег Кез., 1999, 59, 5059-5063

Непатентный документ 6: йеик. йитрйота, 1997, 28, 83-88

Непатентный документ 7: I. 1ттипо1., 159, 5206-5210

Непатентный документ 8: Заепсе, 1995, 269, 81-83

Непатентный документ 9: Мо1. Се11. Вю1., 1998, 18, 2545-2552

Непатентный документ 10: Заепсе, 1995, 269, 79-81

Непатентный документ 11: I. Сйп., 1пуез(. 1998, 102, 1385-1392

Непатентный документ 12: Сйет1з!гу & Вю1оду, 2006, 13, 1235-1242

Непатентный документ 13: I. Мей. Сйет., 2005, 48, 6661-6670

Непатентный документ 14: Мей. Сйет. Кез., 2005, 14, 260-273 Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Задача настоящего изобретения представляет собой предоставление ингибитора ЗТАТ3, содержащего хинолинкарбоксамидное производное или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Задачей настоящего изобретения также является предоставление противоракового агента, содержащего ингибитор ЗТАТ3 в качестве активного ингредиента и новое хинолинкарбоксамидное производное.

Средства для решения проблем

Как описано выше по тексту, конститутивную активацию и сверхэкспрессию ЗТАТ3 наблюдают во многих раковых клетках и полагают, что рост или инвазия таких раковых клеток зависит от ЗТАТ3. Поэтому авторы исследовали соединение, ингибирующее ЗТАТ3, и, следовательно, завершили настоящее изобретение результатом, что хинолинкарбоксамидное производное, представленное в виде соединения (I), обладает активностью ингибитора ЗТАТ3.

Конкретно, настоящее изобретение имеет отношение к: (1) ингибитору ЗТАТ3, содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль

где

К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, СОК⁹ (где К⁹ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещен- 2 021306 ную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу), СООК¹⁰ (где К¹⁰ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), С (=Р¹) ΝΚ¹¹Κ¹² [где р¹ представляет собой атом кислорода, атом серы или ΝΚ¹³ (где К¹³ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), и К¹¹ и К¹² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, или группа, которая образуется связыванием вместе К¹¹ и К¹², представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], ОК¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), ОСОК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), 8(О)тК¹⁶ (где т представляет собой 0, 1 или 2 и К¹ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К ), 8О^К К (где К и К являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для К¹¹ и К¹², соответственно), ΝΕ^Ε.²⁰[где К¹⁹ и К²⁰ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, СОК²¹ (где К²¹ представляет собой, как 9 22 22 обозначено выше по тексту для К⁹) , СООК²² (где К²² представляет собой, как обозначено выше по тексту 9 23 23 9 для К ) или 8О₂К (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для К ), или группа, которая образуется связыванием К¹⁹ и К²⁰ вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], ^К²⁴)С(=р²^К²⁵К²⁶ [где (V представляет собой атом кислорода, атом серы, Ν^⁷ (где К²⁷ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), NСN, СΗNО₂ или С(С^₂, К²⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹, и К²⁵ и К²⁶ являются одинаковыми или различными и пред11 12 28 29 30 ставляют собой, как обозначено выше по тексту для К и К , соответственно], N (К ) 8О^К К (где 28 9 29 30

К²⁸ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹, и К²⁹ и К³⁰ являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для К¹¹ и К¹², соответственно),

81К³¹К³²К³³ (где К³¹,

К³² и К³³ являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый, как обозначено выше по тексту для К⁹) , нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена, где любые две смежных группы, от К³ до К⁸, могут быть связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного алициклического углеводородного кольца, алициклического гетероциклического кольца, ароматического углеводородного кольца или ароматического гетероциклического кольца;

представляет собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу; и

X представляет собой атом кислорода, атом серы или NК³⁴ (где К³⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹).

Помимо этого настоящее изобретение имеет отношение к:

(2) ингибитору 8ТАТ3 в соответствии с (1), где X представляет собой атом кислорода, причем ингибитор 8ТАТ3 содержит в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное следующей формулой (1а), или его фармакологически приемлемую соль:

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и представляют собой, как обозначено выше по тексту;

(3) ингибитору 8ТАТ3 в соответствии с (2), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где представляет собой простую связь, или его фармакологически приемлемую соль;

(4) ингибитору 8ТАТ3 в соответствии с (3), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ и К³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную аро- 3 021306 матическую гетероциклическую группу, стирильную группу или алкоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль;

(5) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (4), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где арильная группа представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(6) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (4), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где ароматическая гетероциклическая группа представляет собой фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(7) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с любым от (4) до (6), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ представляет собой фурильную группу и К³представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или стирильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(8) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (7), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К⁶ представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль;

(9) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (4) или (5), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и К³ представляет собой фенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;

(10) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (9), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К⁶ представляет собой атом хлора или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль;

(11) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с любым от (2) до (10), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль;

(12) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (1), где X представляет собой атом серы, причем ингибитор 8ΤΆΤ3 содержит в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представ-

(13) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (12), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где представляет собой простую связь, или его фармакологически приемлемую соль;

(14) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (13), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ и К³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемую соль ;

(15) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с (14), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ представляет собой пиридильную группу и К³ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или пиридильную группу, или его фармакологически приемлемую соль; и (16) ингибитору 8ΤΆΤ3 в соответствии с любым от (12) до (15), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль.

Помимо этого настоящее изобретение относится к:

(17) противораковому агенту, содержащему ингибитор 8ΤΆΤ3 в соответствии с любым от (1) до (16) в качестве активного ингредиента.

(18) хинолинкарбоксамидному производному, представленному формулой (1-1), или его фармакологически приемлемой соли:

- 4 021306

Κ1 τί2 т»3 п4а т»5а т^ба п7а т»8а , К, К, К, К, К, К и К являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, СОК⁹ (где К⁹ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу), СООК¹⁰(где К¹⁰ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), С (=0¹) ΝΚ¹¹Κ¹² [где θ' представляет собой атом кислорода, атом серы или НК¹³ (где К¹³ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), и К¹¹ и К¹² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, или группа, которая образована связыванием К¹¹ и К¹² вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], ОК¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), ОСОК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), 8(О)тК¹⁶ (где т представляет собой 0, 1 или 2 и К¹⁶ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), 8О₂НК¹⁷К¹⁸ (где К¹⁷ и К¹⁸ являются одинаковыми или раз19 20 [где К и К являличными и представляют собой как обозначено в К¹¹ и К¹², соответственно), ΝΚ¹⁹Κ²⁰ ются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, СОК²¹ (где К²¹ представляет собой, как обозначено выше по тек9 22 22 9 23 сту для К ), СООК (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для К ) или 8О₂К (где

К²³ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹) , или группа, которая образована связы19 20 ванием К и К (=0²) νκ²⁵κ²⁶ вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], N (К²⁴) С 2 27 27 [где О представляет собой атом кислорода, атом серы, ΝΚ (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), Νί'Ν, ΟΗΝΌ₂ или С(СН)₂, К²⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹, и К²⁵ и К²обозначено выше по тексту для К¹¹ и К¹² являются одинаковыми или различными и представляют собой, как соответственно], N (К²⁸) 8О₂ИК²⁹К³⁰ (где К²⁸ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹ , и К²⁹ и К³⁰ являются одинаковыми или различными и пред11 12 31 32 33 31 32 ставляют собой, как обозначено выше по тексту для К и К , соответственно), 8ίΚ К К (где К , К и К³³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹) , нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена, и любые две смежных группы от К³ до К⁸ могут быть связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного алициклического углеводородного кольца, алициклического гетероциклического кольца, ароматического углеводородного кольца

4а 5а 6а 7а или ароматического гетероциклического кольца, где, по меньшей мере, одна группа из К , К , К , К и К^8а представляет собой другую группу, чем атом водорода;

представляет собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу; и X представляет собой атом кислорода, атом серы или ΝΚ³⁴ (где К³⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹);

(19) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (18) или его фармакологически при- 5 021306 емлемой соли, где соединение, изображенное формулой (1-1), где X представляет собой атом кислорода, представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода, представлено следующей формулой (1-1а):

где К^1а и К^3а являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, и К^4а, К^5а, К^6а, К^{7а 1} и К^8а представляют собой, как обозначено выше по тексту;

(20) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (19), где в К^1а и К^3а арильная группа представляет собой фенильную группу и ароматическая гетероциклическая группа представляет собой фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемой соли;

(21) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (19) или (20), где К^1а представляет собой фурильную группу и К^3а представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемой соли;

(22) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с любым от (19) до (21), где по меньшей мере одна группа из К^4а, К^5а, К^6а, К^7а и К^8а представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемой соли;

(23) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (19) или (20), где К^1а представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и К^3а представляет собой фенильную группу, или его фармакологически приемлемой соли; и (24) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с любым из (19), (20) и (23), где К^6апредставляет собой атом хлора или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

(25) хинолинкарбоксамидному производному, представленному формулой (1-2), или его фармако-

мещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, другую, чем фенильная группа, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, другую, чем 2-тиенил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, СОК⁹ (где К⁹ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу), СООК¹⁰ (где К¹⁰ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), С(=р¹) ХК^ПК¹² [где θ' представляет собой атом кислорода, атом 13 13 9 11 12 серы или ХК (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для К ), и К и К являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную

- 6 021306 ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, или группа, которая образована связыванием К¹¹ и К¹² вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], ОК¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой, как обозначено для К⁹) , ОСОК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), 5(О)тК¹⁶(где т представляет собой 0, 1 или 2 и К¹⁶ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹) , 5О₂ЫК¹⁷К¹⁸ (где К¹⁷ и К¹⁸ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой, как обозначено выше по тексту для К¹¹ и К¹², соответственно), ЫК¹⁹К²⁰ [где К¹⁹ и К²⁰ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую

21 9 22 алкильную группу, СОК²¹ (где К²¹ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), СООК²²(где К представляет собой, как обозначено для К ) , или 5О₂К (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), или группа, которая образована связыванием К¹⁹ и К²⁰ вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], Ы(К²⁴)С(=Ц²)ЫК²⁵К²⁶ [где Ц² представляет собой 27 27 9 атом кислорода, атом серы, ЫК (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для К ), ЫСЫ, СНЫО₂ или С(СЫ)₂, К²⁴ представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹, и К²⁵ и К²⁶ являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для К¹¹ и

28 29 30 28

К , соответственно], Ы(К )5О₂ЫК К (где К представляет собой, как обозначено выше по тексту для

К⁹, и К²⁹ и К³⁰ являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для К¹¹ и К¹², соответственно), 51К³¹К³²К³³ (где К³¹, К³² и К³³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой, как обозначено выше по тексту для К⁹), нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; и

К², и X представляют собой, как обозначено выше по тексту; и (26) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (25) или его фармакологически приемлемой соли, где соединение, изображенное формулой (1-2), где X представляет собой атом кислорода, представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода, представлено следующей формулой (1-2а):

где К представляет собой замещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную тиенильную группу, стирильную группу или алкоксигруппу.

Эффекты изобретения

Хинолинкарбоксамидное производное (I), используемое в настоящем изобретении, обладает превосходной активностью ингибирования 5ТЛТ3, которая известна до сих пор, и обладает активностью как противораковый агент для различных форм рака.

Способ для осуществления изобретения

Ниже по тексту обозначения каждой группы в соединении (I), применяемом в качестве ингибитора 5ТЛТ3 по настоящему изобретению, будут проиллюстрированы конкретно. Однако они продемонстрированы как предпочтительные примеры настоящего изобретения и, конечно, не ограничивают настоящее изобретение как нечто само собой разумеющееся.

Примеры алкильных частей алкильных и алкоксигрупп включают линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, конкретно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.

Циклоалкильная группа представляет собой 3-12-членную циклоалкильную группу, которая может содержать насыщенную или частично ненасыщенную связь, и может быть моноциклической циклоалкильной группой или полициклической конденсированной циклоалкильной группой, содержащей несколько конденсированных моноциклических циклоалкильных групп или моноциклическую циклоалкильную группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой.

- 7 021306

Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают моноциклический циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, конкретно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил и 1-циклогексенил. Примеры полициклической циклоалкильной группы включают полициклический циклоалкил, имеющий от 5 до 12 атомов углерода, конкретно, пинанил, адамантил, бицикло[3.1.1]октил и бицикло[3.1.1]гептил.

Примеры алкенильной группы включают линейный или разветвленный алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, конкретно, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, метакрил, бутенил, 1,3бутадиенил, кротил, пентенил, гексенил, гептенил, деценил и додеценил.

Примеры алкинильной группы включают линейный или разветвленный алкинил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, конкретно, этинил, пропаргил, 1-пропинил, изопропинил, 2-бутинил, пентинил, 2пентен-4-инил, гексинил, гептинил, децинил и додецинил.

Алициклическая гетероциклическая группа представляет собой 3-8-членную алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, например, азота, кислорода и серы, и может содержать насыщенную или частично ненасыщенную связь, и может быть моноциклической алициклической гетероциклической группой или полициклической конденсированной алициклической гетероциклической группой, содержащей несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой. Примеры моноциклической алициклической гетероциклической группы могут, в особенности, включать азиридинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидино, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, оксатианил, оксадиазинил, тиадиазинил, дитиазинил, азепинил и дигидроазоцинил. Примеры полициклической конденсированной алициклической гетероциклической группы могут конкретно включать индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и хинуклидинил.

Примеры арильной группы могут включать арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, конкретно фенил, нафтил, антрил и фенантрил.

Арильная часть арилалкильной группы представляет собой, как обозначено выше по тексту для арильной группы, и ее алкильная часть представляет собой, как обозначено выше по тексту для алкильной группы. Примеры части могут включать арилалкил, имеющий от 7 до 15 атомов углерода, конкретно, бензил, фенетил, фенилпропил, фенилбутил, бензгидрил, тритил, нафтилметил, нафтилэтил и фенилциклопропил.

Ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, например, азота, кислорода и серы. Гетероциклическая группа может быть моноциклической гетероциклической группой или полициклической конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, бициклической или трициклической гетероциклической группой), содержащей несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой. Конкретные примеры моноциклической ароматической гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил. Примеры полициклической конденсированной ароматической гетероциклической группы могут включать бензофурил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, карбазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтилидинил, пиридопиримидинил, пиримидопиримидинил, птеридинил, акридинил, тиантренил, феноксатинил, феноксазинил, фенотиазинил и феназинил.

Ароматическая гетероциклическая часть ароматической гетероциклической алкильной группы представляет собой, как обозначено выше по тексту для ароматической гетероциклической группы, и ее алкильная часть представляет собой, как обозначено выше по тексту для алкильной группы. Примеры части могут включать ароматический гетероциклический алкил, содержащий по меньшей мере один или несколько гетероатомов, конкретно, пиридилметил, пиридилэтил, фуранилметил и тиенилметил.

Азотсодержащая гетероциклическая группа представляет собой ацициклические или ароматические гетероциклические группы, гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома. Конкретные примеры группы могут включать азиридинил, пирролидинил, пиперидино, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индазолил, бензимидазолил и бензотриазолил.

Атом галогена обозначает каждый из атомов фтора, хлора, брома и йода.

Примеры алициклического углеводородного кольца включают алициклическое углеводородное кольцо, соответствующее циклоалкильной группе, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, конкретно, циклопентан, циклогексан и циклооктан.

Примеры алициклического гетероциклического кольца могут включать 5-8-членное алицикличе- 8 021306 ское гетероциклическое кольцо, соответствующее алициклическои гетероциклической группе, конкретно, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидротиазол, тетрагидрофуран, диоксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, оксатиан, оксадиазин, тиадиазин и дитиазин.

Примеры ароматического углеводородного кольца могут включать ароматическое углеводородное кольцо, соответствующее арильной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, в особенности бензол, нафталин и антрацен.

Примеры ароматического гетероциклического кольца могут включать 5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, соответствующее ароматической гетероциклической группе, конкретно, моноциклические ароматические гетероциклические кольца, такие как фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин и пиридазин, и конденсированные ароматические гетероциклические кольца, такие как бензофуран, бензотиофен, индол, изоиндол, индолизин, бензимидазол, бензотриазол, бензоксазол, бензотиазол, карбазол, пурин, хинолин, изохинолин, хиназолин, фталазин, циннолин и хиноксалин.

Примеры алкиленовой группы включают линейный или разветвленный алкилен, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, конкретно, метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен и додекаметилен.

Кроме того, такие группы соответственно представляют собой все из их возможных изомеров по положению, если имеются.

Заместители для алкильной группы, алкенильной группы и алкинильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, арилалкильной группы, ароматической гетероциклической группы, ароматической гетероциклической алкильной группы, азотсодержащей гетероциклической группы, алициклического углеводородного кольца, алициклического гетероциклического кольца, ароматического углеводородного кольца, ароматического гетероциклического кольца и алкиленовой группы соответственно выбраны, например, из алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, арилалкильной группы, ароматической гетероциклической группы, ароматической гетероциклической алкильной группы, ОК^а, ΝΚ.^Ι:'ΚΛ Б(О)цК'' (где ц представляет собой 0, 1 или 2), СОК^е, СООК^Г, ОСОК⁶, ^Ν^Κ¹, ΝΗСОН\ NΚ¹СΟΟΚ^т, ΝΚ^Κ⁰, С( \1К) ΝΚ⁴Κ^Γ, ΝΗΧΟ-ΝΗ Ή'. 5О₂\К КН нитрогруппы, цианогруппы и атома галогена. В данном контексте радикалы К^а-К являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, алициклическую гетероциклическую группу, арильную группу, арилалкильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую гетероциклическую алкильную группу или подобную, и К¹ и К^с, К^ь и К¹, К⁴ и К^г, К¹ и К^и, и Κ^ν и К могут быть связаны вместе с образованием азотсодержащей гетероциклической группы.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, алициклические гетероциклические, арильные, арилалкильные, ароматические гетероциклические, ароматические гетероциклические и азотсодержащие гетероциклические группы представляют собой, как обозначено выше по тексту.

Помимо этого алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, алициклические гетероциклические, арильные, арилалкильные, ароматические гетероциклические, ароматические гетероциклические и азотсодержащие гетероциклические группы в качестве заместителей могут дополнительно иметь заместитель. Примеры такого заместителя включают такие же, как заместители, проиллюстрированные выше по тексту.

Количество замещений такими заместителями может представлять собой число атомов водорода, присутствующих в каждой группе (такие атомы водорода могут быть замещены одинаковыми или различными заместителями), максимально, и предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 5.

Соединение, изображенное формулой (I), используемое в качестве ингибитора 8ТАТ3 по настоящему изобретению (далее по тексту обозначенное как соединение (I); одинаково распространяется на соединения, изображенные формулой с другими номерами), применяют в качестве противоракового агента. Любое соединение (I) можно использовать в качестве противоракового агента без специальных ограничений.

В соединении (I), используемом в качестве ингибитора 8ТАТ3, например, X представляет собой атом кислорода, т.е. данное соединение (I) предпочтительно является хинолинкарбоксамидным производным, представленным следующей формулой (Щ):

- 9 021306

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и Ш представляют собой, как обозначено выше по тексту.

Конкретно, предпочтительное соединение (Ха) представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, где Ш представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода. Помимо этого более предпочтительное соединение (1а) представляет собой соединение, где К¹ и К³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, стирильную группу или алкоксигруппу. Конкретные примеры арильной группы включают фенильные и нафтильные группы. Примеры ароматической гетероциклической группы включают фурильные и тиенильные группы. Примеры алкоксигруппы включают бутоксигруппу. Еще более предпочтительное соединение (1а) представляет собой соединение, где К¹ представляет собой фурильную группу и К³ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу или замещенную или незамещенную тиенильную группу. Примеры заместителя для замещенной фенильной группы включают: алкильные группы, такие как метильная группа; замещенные или незамещенные алкоксигруппы, такие как метокси и дифторметоксигруппы; атомы галогена, такие как атомы фтора и хлора; гидроксильную группу; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил; аминогруппу; нитрогруппу и цианогруппу. Примеры заместителя для замещенных фурильных и тиенильных групп включают: алкильные группы, такие как метильная группа; и атомы галогена, такие как атом хлора. Следующее предпочтительное соединение (1а) представляет собой соединение, где К⁶ представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу. Кроме того, соединение, где К¹ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и К³ представляет собой фенильную группу, является предпочтительным. Примеры заместителя для замещенной фенильной группы включают алкоксигруппы, такие как метоксигруппа; атомы галогена, такие как атом хлора; и нитрогруппу.

Конкретные примеры таких соединений (1а) включают соединения, описанные позднее в таблицах 1-14 и 17. Соединения (1а) в особенности предпочтительные представляют собой \-[5-(2-фурил)-1,3, 4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-1), №[5-(3-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-2), 2-фенил-Ы-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-3), №[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-5), №[5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-7), 2-фенил-Ы-[5-(3-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-9), №[(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-10), №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-пиперидино-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-14), №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-нитрофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-16), 2-(4-цианофенил)-Ы-[5-(2-фурил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-17), 2-(2-фурил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-18), 2-(5-хлор-2-тиенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-19),

6- хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-22), №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-метокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-23),

7- бром-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-24), ^-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-25), 7-хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-26), №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-(4-толил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-27), 7-хлор-2-(2-фурил)-№[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а№[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-метил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-29), 6-хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-30),

8-хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-32), №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6,8-диметил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-33), 2-(1-бутокси)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-35), 2-(2-хлорфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-37), №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-38),

28),

- 10 021306

2-(2-аминофенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-40), 2-(3 -хлорфенил)-Ы-[5 -(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-41), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-(3 -метоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-42), 2-(3-цианофенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-43), 2-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-44),

2-(4-фторфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-46), 2-(4-хлорфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-47), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-метилфенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1-48), 2-(4-дифторметоксифенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-49),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-50), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-метоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-51), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-нитрофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-52), 2-(4-трет-бутоксикарбонилфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-53),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2,4-диметилфенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-56),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3,4-диметоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-57),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-58),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(1-нафтил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-60), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(6-метокси-2-нафтил)-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-61), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(5-метил-2-фурил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-64), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-транс-стирил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-65), 6-фтор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-67),

6- бром-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-68), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-70), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-71),

7- хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-72), 6,8-дихлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-74), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,6-дифенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-75), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-(4-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-76),

8- хлор-2-(2-фурил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-79), Ы-(5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-83), Ы-[5-(5-нитро-2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-84), Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-[2-(диметиламино)этокси]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-88),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(2-метоксиэтокси)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-89),

6-бензилокси-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-90),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-пропиониламино-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-93),

6-бутириламино-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-94),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(4-гидроксифенил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-98),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-(3 -тиенил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а99),

Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(3-пиридил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-100),

6-хлор-2-фенил-Ы-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-110), М-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а111),

6-хлор-Н-[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-112), Ы-[5-(2-хлорфенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-113),

Ы-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-117),

- 11 021306

К-[5-(5-хлор-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-Ь), К-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-0) и К-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-_]) и т.д. Кроме того, в соединении (I), используемом в качестве ингибитора 8ТАТ3, например, X представляет собой атом серы, т.е. данное соединение (I) предпочтительно представляет собой хинолинкарбокса-

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и представляют собой, как обозначено выше по тексту.

В особенности предпочтительное соединение (1Ь) представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, где представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода. Кроме того, более предпочтительное соединение (1Ь) представляет собой соединение, где К¹ и К³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу. Конкретные примеры арильной группы включают фенильную группу. Примеры ароматической гетероциклической группы включают фурильные, тиенильные и пиридильные группы. Еще более предпочтительное соединение (1Ь) представляет собой соединение, где К¹ представляет собой пиридильную группу и К³ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или замещенную или незамещенную пиридильную группу. Примеры заместителя для замещенных фенильных, фурильных, тиенильных и пиридильных групп включают: алкильные группы, такие как метильная группа; и алкоксигруппы, такие как метокси и изопропоксигруппы.

Конкретные примеры таких соединений (1Ь) включают соединения, описанные ниже по тексту в табл. 15 и 18. Соединения (1Ь) особенно предпочтительные представляют собой

Х-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-2),

Х-[5-(2-фурил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-4),

2-фенил-Х-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-8),

2-(2,5-диметоксифенил)-Х-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-с),

6-хлор-2-(3-пиридил)-Х-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение

1Ь-а),

2-(5-метил-2-фурил)-Х-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-е) и

6-хлор-2-(2,5-диметил-3-тиенил)-Х-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ГЬ-ί) и т.д.

Кроме того, в соединении (I), используемом в качестве ингибитора 8ТАТ3, например, X представляет собой Ν-К³⁴, т.е. такое соединение (I) представляет собой предпочтительно хинолинкарбоксамидное производное, изображенное следующей формулой Ос):

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К³⁴ и представляют собой, как обозначено выше по тексту.

В особенности предпочтительное соединение Ос) представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, где представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода. Кроме того, более предпочтительное соединение Ос) представляет собой соединение, где К³ является замещенной или незамещенной арильной группой. Конкретные примеры арильной группы включают фенильную группу. Конкретные примеры таких соединений Ос) включают соединения, описанные ниже по тексту в таблице 16. Соединения Ос) особенно предпочтительные представляют собой 2-фенил-^(1,3,4-триазол- 12 021306

2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1с-1) и т.д.

Примеры фармакологически приемлемой соли соединения (I) включают фармакологически приемлемые кислотные аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органических аминов и аддитивные соли аминокислоты. Примеры фармакологически приемлемых кислотных аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и борная кислота, или органических кислот, таких как карбоновые кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота), сульфоновые кислоты (например, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота) и аминокислоты (например, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота) . Примеры фармакологически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как магний и кальций; и соли таких металлов, как алюминий и цинк. Примеры фармакологически приемлемых аммониевых солей включают соли аммония или тетраметиламмония. Примеры фармакологически приемлемых солей органических аминов включают соли триэтиламина, пиперидина, морфолина или толуидина. Примеры фармакологически приемлемых аминокислотных аддитивных солей включают лизиновые, глициновые и фенилаланиновые аддитивные соли.

Далее будет описан способ получения соединения (I). Соединение можно получать с использованием рутинного способа или способа синтеза амида кислоты, описанного в публикации (документе) (например, Тйе Сйет1са1 Зос1е1у о£ ,1арап, ей., Ехрептеп1а1 Сйет1з1гу ОшйеЪоок 16, 5^1й ей., Зуп1йез1з о£ Огдашс сотроипйз IV, СагЪохуНс АсЫ/Атто асЫ/Рерййе, Магихеп Со., Ь1й., Магсй 2005, р. 118-146 апй р. 258-270).

Способ получения 1.

Соединение (I) можно получать в соответствии со следующими стадиями реакции:

где Ь представляет собой отщепляемую группу, а X и К¹-К⁸ представляют собой, как обозначено выше по тексту.

Примеры отщепляемой группы, обозначенной как Ь, включают атом галогена, гидроксильную группу, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу и замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу. Атом галогена представляет собой, как обозначено выше по тексту. Алкильные части алкокси и алкилкарбонилоксигрупп представляют собой, как обозначено выше по тексту для алкильной группы. Примеры части включают алкокси и алкилкарбонилоксигруппы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода. Кроме этого, арильные части арилокси и арилкарбонилоксигрупп представляют собой, как обозначено выше по тексту для арильной группы. Примеры части включают арилокси и арилкарбонилоксигруппы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителей включают атом галогена и нитрогруппу. Атом галогена представляет собой, как обозначено выше по тексту. Конкретные примеры отщепляемой группы могут включать: алкоксигруппы, такие как метокси; арилоксигруппы, такие как пентафторфенокси и 4-нитрофенокси; и алкилкарбонилоксигруппы, такие как пивалоилокси.

Соединение (I) можно получать реакцией взаимодействия соединения (II) с соединением (III) при температуре от -78°С до точки кипения растворителя, применяемой в течение от 5 мин до 48 ч в подходящем инертном растворителе, например, галогенированном углеводороде (например, хлороформе и дихлорметане), ароматическом углеводороде (например, бензоле и толуоле) , простом эфирном растворителе (например, простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране (ТНР) и 1,4-диоксане), апротонном полярном растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамиде (ОМР), Ν-метилпирролидоне (NМΡ) и диметилсульфоксиде ЩМЗО)), растворителе основного характера (например, пиридине и хинолине) или смешанном из них растворителе, в присутствии основания.

Данная реакция взаимодействия требует в некоторых случаях основания. В таком случае примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин и пиридин; неорганические основания, такие как карбонат калия, бикарбонат калия, трикалийфосфат, гидроксид натрия и гидрид натрия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия.

В данной реакции может быть предоставлена возможность совместного присутствия конденсирующего агента, в особенности, когда Р представляет собой гидроксильную группу. Конденсирующий агент, описанный в статье, например, конденсирующий агент типа карбодиимида (например, ОСС и ^ЗСй), конденсирующий агент фосфониевого типа (например, ВОР), конденсирующий агент типа гуа- 13 021306 нидиевой соли (например, ΗΆΤϋ), ΏΜΤ-ΜΜ, СЭ1 или ЭРР-С1 можно использовать в качестве конденсирующего агента.

Соединения (II) и (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способом, описанным в документах, и т.д. (для соединения (II), I. Мей. Сйет., 1997, 40, 1794-1807; и для соединения (III), Те1гайейгоп Ьей., 2006, 47, 4889-4891 и 2004, 45, 7157-7161), способом, описанным в разделе Получение или Ссылочные примеры или эквивалентным этому.

Способ получения 2.

Соединение ^а), которое представляет собой соединение (I), где К² обозначает атом водорода, А обозначает простую связь и X представляет собой атом кислорода, и соединение (Ш), которое представляет собой соединение (I), где А представляет собой простую связь и X представляет собой атом серы, также можно получать в соответствии со следующими реакционными стадиями:

где К?-К⁸ представляют собой, как обозначено выше по тексту.

Соединение (Щ) можно получать превращением соединения (П-2) и соединения (IV) в соединение (V) конденсацией и затем подверганием соединения (V) конденсации в присутствии алкилсульфонилхлорида, алкилсульфонового ангидрида, арилсульфонилхлорида или окисляющего агента.

Алкильные части алкилсульфонилхлорида и алкилсульфонового ангидрида представляют собой, как обозначено выше по тексту для алкильной группы, и включают алкильные группы, имеющие от 1 до 12 углеродных атомов. Кроме того, арильная часть арилсульфонилхлорида представляет собой, как описано выше по тексту для арильной группы, и включает арильные группы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителей включают алкильную группу, трифторметильную группу, атом галогена и нитрогруппу. Алкильная группа и атом галогена представляют собой, как обозначено выше по тексту. Конкретные примеры части могут включать метансульфонилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид и толуолсульфонилхлорид.

Кроме того, примеры окисляющего агента могут включать йод.

Кроме того, соединение (Ш) можно получать подверганием соединения (V) конденсации в присутствии Нд(ОАс)₂ или кислотного катализатора.

В этом случае примеры кислот в качестве кислотного катализатора включают: минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; и кислоты Льюиса, такие как тетрахлорид титана, трифторид бора и хлорид алюминия.

Такие реакции можно осуществлять при температуре от -78°С до точки кипения растворителя в течение от 5 мин до 48 ч в подходящем инертном растворителе, например галогенированном углеводороде (например, хлороформе и дихлорметане), ароматическом углеводороде (например, бензоле и толуоле), простом эфирном растворителе (например, простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране (ТНР) и 1,4диоксане), апротонном полярном растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ), Νметилпирролидоне (ΝΜΡ) и диметилсульфоксиде (ΏΜ8Ο)), растворителе основного характера (например, пиридине и хинолине), воде или смешанном из них растворителе.

Данная реакция взаимодействия требует в некоторых случаях основания. В этом случае примеры основания включают такие органические основания, как триэтиламин и пиридин; такие неорганические основания, как карбонат калия, бикарбонат калия, трикалийфосфат, гидроксид натрия и гидрид натрия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия.

- 14 021306

Соединения (ΙΙ-2) и (IV) представляют собой коммерчески доступные или могут быть получены в соответствии с рутинным способом, описанным в документах (например, для соединения (П-2), способом синтеза ацилизоцианата, описанным в Сйеш1са1 8ос1е1у о£ 1арап, ей., Ехрепшеп1а1 Сйеш1§1гу СшйеЬоок 20, 4¹'¹ ей., Огдашс 8уп1йе§1§ II, Маги/еп Со. Ый., 1и1у 1992, р. 488), способом, описанным в разделе Получение или Ссылочные примеры или эквивалентным этому.

В каждом из таких способов получения, когда обозначенные группы изменяются при условиях осуществления способа или не соответствуют для осуществления способа, соединение, представляющее интерес, можно получать с использованием способов введения защитной группы и элиминирования (см., например, Рго!есйуе Сгоирз ΐη Огдашс 8уп1йе§1§, ’Г.Ш.Огееп. 1ойп ШПеу & 8оп 1пс., 1981) и т.д., рутинными способами с использованием синтетической органической химии. Кроме того, превращение функциональной группы, присутствующей в каждом заместителе, также можно осуществить способом, известным в уровне техники (например, Сошргейепзке Огдашс Τ^аηδίо^таΐ^оηδ, К.С.Ьагоск, 1989), в дополнение к способам получения. Некоторые соединения (I) можно далее превратить, как промежуточные соединения синтеза, в другое производное (Ι).

Промежуточные соединения и соединение, представляющее интерес, в каждом из способов получения можно извлекать и очищать рутинными способами очистки, применяемыми в органической синтетической химии, например, нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промыванием, сушкой, концентрированием, перекристаллизацией и различными хроматографическими методами. Кроме того, промежуточные соединения можно подвергать следующей реакции взаимодействия без осуществления особенной очистки.

Некоторые соединения (I) могут иметь изомеры. В данном изобретении все возможные изомеры и их смеси можно использовать в качестве противораковых агентов.

Чтобы получить соль соединения (I), соединение (I), полученное в форме соли, можно очистить непосредственно. В альтернативном случае соединение (I), полученное в свободной форме, можно растворять или суспендировать в подходящем органическом растворителе, чтобы образовать соль обычным способом путем добавления кислоты или основания.

Кроме того, соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль могут присутствовать в форме аддуктов с водой или различными растворителями. Такие аддукты также можно использовать в качестве ингибитора 8ΤΆΤ3 по данному изобретению.

Конкретные примеры соединения (I) , полученного способами получения, продемонстрированы в табл. 1-16.

- 15 021306

- 16 021306

Таблица 4

соединение Νο. в¹ В® В* В⁹ в® в⁷	я*
1а-29 -ζ) ’Г) Η Н Ме Н	н
1а-30 -ζ3 н н С1 н	н
1а-31 -£) -0 Η Η Η Н	Ме
1а-32 -0 ~ζ3 Н н н н	а
1а-33 -ζ) Η Н Ме н	Ме
1а-34 ~ζ5 ОН Η Η Η Н	н
1а-35 -ζ) Οη-βιι Η Η Η Н «а-зб -ζ) н н н н !а«37 -£) -θ н н н н !а-38 “0 -θ н н Η н	н н н н

Таблица 5 в⁷ в®

соединение # В⁴ В⁵ В® Я⁷	в®
Ь-38 —θ Η Η Η Н	н
«аН 1а-40 —θ Η Η Η Н С1	н
^13-41 ”С/ н н н н ΩΜβ	н
\0фНЯЭ •а-42 —θ н н н н см	н
•а-43 —θ н н Η н ЛПЛЬАн	н
•а-** н н н н СООН	н
•а·⁴⁵ Η Η Η Н	н
^1аЧ6 н н н н	н

- 17 021306

- 18 021306

Таблица 10

В⁷ в® (1а) я* я⁵ я⁷ я®

1а>90 -О н Н ОСН,-0 н н

1а-91 ~С^ « ^н ОСОСНз Н н

1а-92 —θ Η Н ИНСОСНз н н

1а-93 —θ Н н ЫНСОСгК; Η Н

К Н МНСООзН? н н н н >“•84 _ “О !а-95 —СЭ

ΟΝ

1а-9в

-О н Н н н

1а-97 —θ Η Η θ-Ρ Н Н

1а-98 —θ Η Η —θ-ΟΗ Η Н

1а-99 ~θ Η Н -03 Η Н

1а-100 --θ н н —0 н н

АсНЫ_т

1а-Ю1 ~О ^{н н}

Таблица 11

- 20 021306

Таблица 12 н^й'

соединение Νο.	Н¹	η⁴	Β⁸	Η®	Η⁷	Α®
!а-1Ю	-О	Η	Η	α	Η	Η
	..••«•««г.··».»·*..-..-»		·*♦··—»	►···-——·
1а-111	о	Η	Η	ОСРэ	Η	Η
1а-112	Ъ	Η	Η	С1	Η	Η
1а-113	Ъ	Η	Η	ОСР₃	Η	Η
1а-114	-0«	Η	Η	α	Η	Η
1а-115	—0°	Η	Η	осг₃	Η	Η
1а-116	-θ-ΟΜ.	Η	Η	С1	Η	Η
1а-117	-0-ОМ.	Η	Η	ОСР₃	Η	Η
1а-118		Η	Η	α	Η	Η

Таблица 13

соединение Νο.	в¹	в⁴	&	в®	в⁷	в*
1а*119	-0¾	н	н	ОСР₃	н	н
1а-120	а	н	н	ОСР₃	н	н
1а-121	А?	н	н	а	н	н
1а-122		н	н	осг₃	н	н
1а-123		н	н	н	н	н
		—	.........	—	—------	—„—
1а-124		н	н	н	н	н
1а-125	_гС АА**	и	н	н	н	н
—	....................	-........	—	—......	—	.........
1а-126		н	н	н	н	н

- 21 021306

- 22 021306

Кроме того, названия и структурные формулы коммерчески доступных соединений проиллюстрированы ниже по тексту.

2-фенил^-[5 -(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -4-хинолинкарбоксамид (1а-а)

N-[5 -(5-хлор-2-тиенил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (1а-Ь) ^[5-(2-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (1а-с) ^[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (1а-й) ^[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (1а-е) ^[5-(2,5-дихлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (1а-1) ^[5-(3,4-этилендиоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (1а-д) ^[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (1а-Ъ) ^(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(4-толил)-4-хинолинкарбоксамид (1а-1) ^(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (Та-))

2-фенил^-[5 -(3 -пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -4-хинолинкарбоксамид (1Ь-а)

2-(3-изопропоксифенил)-^[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (1Ь-Ь) 2-(2,5-диметоксифенил)^-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (1Ь-с) 6-хлор-2-(3-пиридил)-^[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (ТЬ-й)

- 23 021306

2-(5 -метил-2-фурил)-Ы - [5 -(4-пиридил)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил] -4-хинолинкарбоксамид (ГЬ-е) 6-хлор-2-(2,5-диметил-3 -тиенил)-Ы-[5 -(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -4-хинолинкарбоксамид (ГЬ-ί)

Соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль можно вводить непосредственно в отдельности и предпочтительно обычно приготавливают внутри различных фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно приготавливать рутинным способом из фармацевтических средств смешиванием активного ингредиента с одним или двумя, или более фармакологически приемлемых носителей.

Примеры пути введения включают пероральное или ингаляционное введение и такое введение, как внутривенное введение.

Примеры лекарственной формы включают таблетки и инъекции. Таблетки можно изготавливать в соответствии с рутинным способом смешиванием различных добавок, например лактозы, крахмала, стеарата магния, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, поверхностно-активного вещества и глицерина.

Лекарственную форму для ингаляции можно изготавливать в соответствии с рутинным способом добавлением, например, лактозы. Инъекции можно получать в соответствии с рутинным способом добавлением воды, физиологического раствора, растительного масла, солюбилизирующего агента, консерванта и подобного.

Эффективное количество соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли и количество его доз различно в зависимости от лекарственной формы, возраста, массы тела и состояния пациента, и т.д. Обычно назначают от 0,001 мг до 5 г, предпочтительно от 0,1 мг до 1 г, более предпочтительно от 1 до 500 мг один раз в день или в нескольких разделенных частях в день для одного взрослого.

Ниже по тексту настоящее изобретение будет описано более конкретно со ссылками на примеры. Однако технический объем настоящего изобретения не ограничивается такими примерами.

Пример 1. Тест ингибирования транскрипции 8ТАТ3

Ингибирование 8ТАТ3 транскрипции оценивали путем использования 8ТАТ3 репортера стабильной клеточной линии НеЬа (Раиотюз Ыс., са1а1о§ Νο. КС0003), клеточной линии для репортерного генного способа и осуществляли следующим способом в соответствии с приложением, включенным здесь.

8ТАТ3 репортерная стабильная клеточная линия Не1а, субкультивированная и сохраняемая в модифицированной Би1Ьессо среде Еад1е (ΌΜΕΜ), содержащей 10% фетальную коровью сыворотку, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, инокулировали при концентрации 40000 клеток/на лунку для 96-луночного планшета (белого) и прикрепляли к планшету при инкубировании в течение ночи при 37°С и в 5% СО₂. После добавления каждого оцениваемого соединения корректировали до различных концентраций (устанавливаемых раствором 1)МЗО). клетки предварительно культивировали в течение 1 ч. Затем добавляли онкостатин М для активирования 8ТАТ3 при конечной концентрации 10 нг/мл и клетки далее культивировали при 37°С в 5% СО₂ в течение 4 ч. Люциферазную активность, полученную из клеток, определяли с использованием системы 81еайу-С1о ЬисЛегазе А§§ау 8у§1ет (Рготеда Согр.) и оценку 8ТАТ3 транскрипционной активности вычисляли в соответствии со следующей форму- 24 021306 лой:

Оценка 8ТАТ3 транскрипционной активности (%) =100х (Ь_сНет-Ь₀)/(Ьом_8О-Ь₀);

Ь₀: интенсивность люминесценции, полученная без стимулирования онкостатином М;

Ь_сЬет: интенсивность люминесценции, полученная добавлением тестового образца;

I, · . : интенсивность люминесценции, полученная добавлением только растворителя для растворения тестового образца.

Тестовые результаты показаны в скорости ингибирования 8ТАТ3 транскрипции каждым соединением при концентрации 100 мкМ. Результаты продемонстрированы в табл. 19 и 20.

Таблица 19

Соединение Νο.	5ТАТЗ транскрипционная ингибиторная активность	Соединение Νο.	ЗТАТЗ транскрипционная ингибиторная^активность
I а- 1	54	I а- 2	>100
I а- 3	>100	I а- 5	>100
I а- 7	6 5	I а- 9	6 5
I а-1 0	>100	I а—14	6 3
I а-16	62	I а-1 7	80
I а-1 8	66	I а-1 9	7 7
1а —22	76	I а—23	100
I а-24	72	I а —25	7 7
1 а-26	7 3	1 а —2 7	7 1
I а-28	>100	I а-2 9	6 5
I а-30	62	I а-32	90
Ϊ а-33	58	I а-3 5	57
I а-37	100	I а —38	>10 0
I а-40	62	I а-4 1	>100
I а-42	92	1 а-43	7 1
I а-44	>10 0	I а —46	8 0

Таблица 20

Соединение Νο.	ЗТАТЗ транскрипционная ингибиторная активность (%)	Соединение Νο.	ЗТАТЗ транскрипционная ингибиторная активность (%)
I а-47	>10 0	Г а-48	9 2
I а —49	>1 00	I а-5 0	7 3
I а-5 1	>100	I а —52	>100
Ϊ а—53	>100	I а-5 6	9 9
I а —57	>100	I а - 5 8	>100
I а-60	>100	I а-6 1	>100
I а-64	>10 0	Ϊ а-6 5	>100
I а —67	90	I а-6 8	>10 0
I а-7 0	>100	I а-7 1	>100
I а-7 2	>100	I а-74	97
I а-75	>100	I а-76	>100
I а-7 9	>10 0	I а —83	>10 0
Га-84	56	I а —88	76
I а-89	>100	I а-9 0	>100
I а —9 3	7 2	I а-94	89
I а-98	>100	Г а —99	73
I а-10 0	. 9 2	I а-110	89
1а-111	>10 0	Га-112	>10 0
I а-113	>100	Iа-1 17	8 7
I Ь- 2	>100	I Ь- 4	58
I Ь— 8	6 5	I а— а	86
Га- с	6 7	1а- Г	8 5
1а- 1	9 1	I ь- ь	>100
I Ъ — с	>10 0	ι ъ- а	7 3
I Ъ — е	85	I Ь — ί	100

Пример 2. Ингибиторная активность ΜΌΑ-ΜΒ-4358 клеточного роста

ΜΌΑ-ΜΒ-4358, разбавленные ΚΡΜΙ1640 (О1ВСО; 10% ΤΒ8, 20 ед/мл пенициллин/стрептомицин) без (индикатора) фенольного красного, инокулировали при концентрации 2000 клеток/на лунку для 96луночного планшета (Огетег Вю-Опе) и культивировали в течение ночи при 37°С в присутствии 5% СО₂. Затем к этому добавляли раствор тестового образца (содержащий 2 (об./об.% ΌΜ8Θ), скорректированный до 10 мкМ, и контактировали с клетками при 37°С в течение 72 ч в присутствии 5% СО₂. Каждую лунку промывали три раза средой. Затем после добавления 100 мкл/на лунку среды и 20 мкл/на лунку

- 25 021306 раствора реагента СеПТйег 96 Лр_иеои8 Опе (Рготеда Согр.) клетки инкубировали при 37°С в течение 2 ч в присутствии 5% СО₂. Поглощение при 495 нм измеряли с использованием МнШрЫе геабег (Мо1еси1аг Веу1се§, 1пс.), и скорость ингибирования клеточного роста вычисляли в соответствии со следующей формулой:

Скорость ингибирования клеточного роста (%)=100-100х(ЛЬ8_сн_ет-Ькдб)/(ЛЬ8п_М8О-Ькдб)

АЬз_сн_ет: поглощение, полученное добавлением теституемого образца

АЬ8_ОМ8О: поглощение, полученное добавлением только растворителя для растворения тестируемого образца

Ькдб: поглощение, полученное добавлением раствора реагента Се11Тйег 96 Лр_иеои8 Опе к среде для клеточной культуры

Тестовые результаты показаны в скорости ингибирования клеточного роста каждым соединением при концентрации 20 мкМ. Результаты продемонстрированы в табл. 21 и 22.

Таблица 21

Соединение Νο.	Активность ингибированиг клеточного роста (%)	Νο.	Активность ингибирование клеточного роста (%)
I а- 1	89	I а- 3	53
I а—1 7	54	I а—1 9	98
I а—22	98	I а-2 3	5 0
I а-24	94	I а-2 7	9 9
I а-2 9	98	I а —30	>10 0
I а-33	7 9	I а —38	50
I а-4 1	5 5	I а-42	92
I а-43	7 2	I а-44	9 9
I а-46	5 4	I а — 47	82
I а-4 8	6 9	I а-49	5 1
I а—5 1	ее	I а—5 2	6 8

Таблица 22

Соединение Νο.	Активность ингибирования клеточного роста (%)	Νο.	Активность ингибирования клеточного роста . (%)
I а-53	100	I а-5 7	64
I а-58	5 8	I а-6 0	100
Га-64	5 7	I а-6 5	6 9
I а-68	63	I а —70	>100
I а —7 1	85	I а —74	82
I а —75	64	I а —76	84
I а-83	90	I а —93	67
I а —98	86	Г а—99	93
Iа-100	76	Iа-1 1 0	6 5
I а —111	8 7	Iа-112	6 9
Га-113	76	Iа-117	85
I Ь- 2	7 9	1 Ь— 8	80
I а — а	8 9	I а— с	9 7
I Ь- Ь	9 7

Пример 3. Тест ингибирования 8СС-3 клеточного роста

Клетки 8СС-3 лимфомы человека, приобретенные от 1арап Неа11к 8с1епсе8 Роипбабоп культивировали в течение 4 дней при плотности 5000 клеток/на лунку в 96-луночном планшете с КРМ11640 (81дтаЛ1бпсЬ Согр.), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (РВ8; С1ВСО) в качестве культуральной среды.

Одновременно с клеточной инокуляцией каждое тестовое соединение, разведенное до различных концентраций с помощью среды КРМ1, добавляли к каждой лунке. Через 72 ч культивирования ингибиторную активность клеточного роста определяли методом ММТ (Р 1ттипо1. Ме1коб8, 1993, 65, 581-593) с использованием микропланшетного ридера (N1-2300, ВюТек 1п81гитеп18, 1пс.).

Результаты теста показаны в концентрации (1С₅₀), при которой был ингибирован 50% клеточный рост.

Результаты продемонстрированы в табл. 23.

- 26 021306

Таблица 23

Соединение Νο.	лнгибиторная активность клеточного роста (1С»: мкМ)	Соединение Νο.	ингибиторная активность клеточного роста (1С 5θ: мкМ)
I а- 1	5. 9	I а- 1 7	4. 6
I а-1 9	2. 1	I а-22	0. 9
1 а —24	1. 9	1 а-2 5	6. 0
I а —33	1. 3	I а —35	5. 6
I а-44	1, 8	I а —47	2, 0
I а —52	2. 2	I а-5 3	0. 7
I а —60	2. 1	I а —65	2. 6
I а-67	2. 1	I а—70	1. 9
I а-7 1	0. 3	I а-7 2	2. 2
I а —74	0. 7	1а- 1	2. 7

Пример 4.

Для оценки с использованием лимфомы человека трансплантированной голой мыши 1 х 10⁶ клеток ЗСС-3 лимфомы человека (содержащих Μαίπ^Ι) подкожно трансплантировали в боковую часть каждой 6-недельного возраста мужской особи голой мыши (ВАЬВ/сА-пи/пи, СЕУЛ Дарап, ^с.). После трансплантации объемы опухоли [главную ось (мм) и минимальную ось (мм)] мышей, имеющих ЗСС-3 рак, измеряли с использованием электронного нониусного штангенциркуля (СБ-10, Μΐίυίογο Согр.), и вычисляли объемы опухоли [мм³: (главная ось) х (минимальная ось)^2/2]. Мышей, имеющих ЗСС-3 рак, объем опухоли которых достигал от 50 до 300 мм³, отбирали и разделяли на основании объема опухоли на группы, причем каждая содержала 5 особей. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в дозе 0,01 мл/г массы тела один раз в день в течение 5 дней (от дня 0 (день начального введения) до дня 4). В контрольной группе не было ни одного введения. Объемы опухоли мышей, имеющих ЗСС-3 рак, измеряли каждый день от начала введения теституемого соединения для оценки противоопухолевого действия. Противоопухолевое действие оценивали вычислением Т/С (%) величины в соответствии со следующей формулой:

V: объем опухоли на каждый день оценки;

VΟ: объем опухоли на день начала введения;

(У^О группы теституемого соединенияМУ/УО контрольной группы) х 100.

Для достоверности критерия определения для этой системы принимали метод ИпаЪа еί а1. (Сапсег, 1989, 64, 1577-1582). Результаты продемонстрированы в табл. 24.

Таблица 24

Соединение №	Количество/доза (мг/кг)	Т/С (%)	Число гибели
Контрольная группа		100	0/5
1а-1	40	38	0/5
1а-1	160	40	0/5
1а-22	40	56	0/5

Пример получения 1. №[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-1)

2-Фенил-4-хинолинкарбонилхлорид синтезировали из коммерчески доступной 2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты и тионилхлорида в соответствии с рутинным способом.

2-Фенил-4-хинолинкарбонилхлорид (2,00 г, 7,47 ммоль) добавляли небольшими порциями к пиридиновому (40 мл) раствору коммерчески доступного 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола (1,69 г, 11,2 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляли метанол и растворитель отгоняли. Полученный остаток растирали при добавлении воды. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали метанолом и затем этилацетатом, и затем перекристаллизовывали из смеси ΌΜΡ-метанол с получением названного соединения (1,23 г, 3,22 ммоль) в виде светло-коричневого порошка (выход: 43%).

¹Н-ЯМР (ΌΜ3Ο-66) δ: 12,87 (1Н, ушир. с), 8,51 (1Н, с), 8,37 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,09 (1Н, т, 1=1,0 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,1 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,0 Гц, 7,3 Гц), 7,63-7,54 (3Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,7 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 383 (М+Н)+.

Следующие соединения от Ει-2 до ^-14 синтезировали в соответствии со способом получения примера 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола.

- 27 021306

Пример получения 2. ^[5-(3-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-2) ¹Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,51 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 8,36 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,97 (1Н, с), 7,88 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,63-7,54 (3Н, м), 7,01 (1Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 383 (М+Н)+.

Пример получения 3. 2-фенил^-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-3) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 12,83 (1Н, ушир), 8,49 (1Н, с), 8,37 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,99 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 7,88 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 7,71 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 7,64-7,55 (6Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 393 (М+Н)+.

Пример получения 4. ^[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-4)

ЭС-МС (т/ζ): 429 (³⁷С1М+Н)+, 427 (³⁵С1М+Н)+.

Пример получения 5. ^[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-5)

ЭС-МС (т/ζ): 429 (³⁷С1М+Н)+, 427 (³⁵С1М+Н)+.

Пример получения 6. ^[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-6)

ЭС-МС (т/ζ): 423 (М+Н)+.

Пример получения 7. ^[5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-7) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,43 (1Н, с), 8,37-8,32 (3Н, м), 8,24 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 8,16 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,76 (1Н, м), 7,57-7,48 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 438 (М+Н)+.

Пример получения 8. 2-Фенил^-[5-(2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-8) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,79 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,38-8,36 (3Н, м), 8,21-8,18 (2Н, м), 8,08 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,88 (1Н, т, 1=8,3 Гц), 7,72 (1Н, м), 7,66-7,54 (4Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 394 (М+Н)+.

Пример получения 9. 2-Фенил^-[5-(3-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-9) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 9,17 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,38-8,35 (3Н, м) , 8,28 (1Н, ушир. д, 1=7,4 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=7,9 Гц, 4,5 Гц), 7,63-7,55 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 394 (М+Н)+

Пример получения 10. ^[(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-10) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 9,75 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 8,33 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,04 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 1,7 Гц), 7,86 (1Н, м), 7,69-7,53 (7Н, м), 4,95 (2Н, д, 1=5,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 407 (М+Н)+.

Пример 5. ^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-11)

ЭС-МС (т/ζ): 307 (М+Н)+.

Пример 6. 2-Хлор-Щ5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-12) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,26 (1Н, м), 8,09-8,07 (2Н, м), 7,98 (1Н, с), 7,93 (1Н, м), 7,77 (1Н, м), 7,29 (1Н, с), 6,81 (1Н, дд, 1=3,7 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 343 (³⁷ΟΜ+Π)⁺, 341 (^ΟΜ+Ή)³.

Пример 7. 2-Бром-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-13)

ЭС-МС (т/ζ): 387 (⁸¹ ΒγΜ+Н)', 385 ( ΒιΜ +1)'.

Пример 8. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-пиперидин-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-14) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,08 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,62-7,57 (3Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,26 (1Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 3,78-3,76 (4Н, м), 1,68-1,67 (2Н, м), 1, 61-1,60 (4Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 390 (М+Н)+.

Пример 9. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-15)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ы-16, описанным ниже по тексту, с использованием 3-гидроксифенилбороновой кислоты вместо 3нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 399 (М+Н)+.

- 28 021306

Пример 10. ^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-нитрофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-16)

Хлорид палладия(П) (4 мг, 0,02 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (21 мг, 0,04 ммоль), трикалийфосфат (93 мг, 0,44 ммоль) и 3-нитрофенилбороновую кислоту (55 мг, 0,33 ммоль) добавляли к н-бутанольной (1,5 мл) суспензии соединения й-12 (75 мг, 0,22 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании при 120°С в течение 10 ч. Реакционный раствор концентрировали. После этого к остатку добавляли насыщенный водный раствор хлористого натрия, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения (8 мг, 0,02 ммоль).

’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 8,77 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,60 (1Н, с), 8,39-8,36 (2Н, м), 8,24 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,91-7,87 (3Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,78 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,5 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 428 (М+Н)+.

Пример 11. 2-(4-Цианофенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-17)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения й-46, описанным ниже по тексту, с использованием 2-(4-цианофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 10, вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 8,61 (1Н, с), 8,56 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,32 (1Н, м), 8,24 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,098,10 (3Н, м), 7,93 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 6,83 (1Н, ушир.с).

ЭС-МС (т/ζ): 408 (М+Н)+.

Пример 12. 2-(2-Фурил)-Х-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение

Та-18)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения й-46, описанным ниже по тексту, с использованием коммерчески доступной 2-(2-фурил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НВТИ и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 8,26 (1Н, с), 8,16 (1Н, ушир. с), 8,10 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,85 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,31 (1Н, с), 6,81 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 6,77 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 373 (М+Н)+.

Следующие соединения от ^-19 до й-27 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола.

Пример 13. 2-(5-Хлор-2-тиенил)-Х-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-19) ’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 8,48 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,09-8,01 (3Н, м), 7,86 (1Н, м), 7,69 (1Н, м), 7,32-7,31 (2Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 425 (³⁷С1М+Н)+, 423 (³⁵С1М+Н).

Пример 14. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-20)

ЭС-МС (т/ζ): 384 (М+Н)+.

Пример 15. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-9-акридинкарбоксамид (соединение ^-21)

ЭС-МС (т/ζ): 357 (М+Н)+.

Пример 16. 6-Хлор-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-22) ’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 12,90 (1Н, ушир. с), 8,58 (1Н, с), 8,38-8,35 (3Н, м), 8,22 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц), 7,64-7,55 (3Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 2,0 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 419 (³⁷С1М+Н)+, 417 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 17. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-метокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-23) ’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 12,75 (1Н, ушир.), 8,45 (1Н, с), 8,32 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 8,12-8,07 (2Н, м), 7,66 (1Н, ушир.), 7,60-7,50 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 2,0 Гц), 3,92 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 413 (М+Н)+.

Пример 18. 7-Бром-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-24) ’Н-ЯМР (ЭМЗО-й₆) δ: 8,56 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 8,09 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=8,6 Гц, 1,7 Гц), 7,63-7,56 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 463 (⁸¹ВгМ+Н)+, 461 (⁷⁹ВгМ+Н)+.

- 29 021306

Пример 19. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-25)

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,50 (1Н, с), 8,41 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 8,09-8,06 (2Н, м), 7,75 (1Н, т, 1=7,1 Гц), 7,63-7,55 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 2,87 (3Н, с),

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример 20. 7-Хлор-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-26)

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,55 (1Н, с), 8,42 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,13-8,08 (2Н, м), 7,64-7,55 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 2,94 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 433 (³⁷С1М+Н)+, 431 (³⁵С1М+М)+.

Пример 21. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-(4-толил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Щ-27)

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,46 (1Н, с), 8,31 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 8,09-8,04 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,57 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,32 (1Н, с), 6,82 (1Н, с), 2,86 (3Н, с) 2,42 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 411 (М+Н)+.

Пример 22. 7-Хлор-2-(2-фурил)^-[5-(2-фурил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-28)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ы-46, описанным ниже по тексту, с использованием коммерчески доступного 7-хлор-2-(2-фурил)-8-метил-4хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,28 (1Н, с), 8,07-8,02 (3Н, м), 7,68 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 6,79 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 2,87 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 423 (³⁷С1М+Н)+, 421 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 23. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-метил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-29)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием коммерчески доступной 6-метил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,48 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 7,91-7,84 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 7,21 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 6,79 (1Н, с), 2,51 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 403 (М+Н)+.

Пример 24. 6-Хлор-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-30)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ы-46, описанным ниже по тексту, с использованием коммерчески доступной 6-хлор-2-(2-тиенил)-4хинолинкарбоновой кислоты, НВТИ и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

Ή-ЯМР (НМ8О-а₆) δ: 8,55 (1Н, с), 8,27 (1Н, ушир. с), 8,14 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 8,10-8,09 (2Н, м), 7,877,83 (2Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=5,1 Гц, 4,0 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 425 (³⁷С1М+Н)+, 423 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 25. ^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-8-метил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-31)

Трифенилфосфинбромид (352 мг, 0,80 ммоль) добавляли к метиленхлоридному (1 мл) раствору коммерчески доступной 8-метил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (108 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор добавляли к пиридиновому (3 мл) раствору 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола (90,7 мг, 0,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали при перемешивании в течение ночи при 600С. Реакционный раствор концентрировали. После этого, к остатку добавляли воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения (22 мг, 0,05 ммоль).

Ή-ЯМР (НМ8О-а₆) δ: 12,84 (1Н, ушир.), 8,40 (1Н, с), 8,08-8,02 (3Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,52 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,29-7,24 (2Н, м), 6,80 (1Н, ушир.с), 2,78 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 403 (М+Н)+.

Следующие соединения !а-32 и !а-33 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 26. 8-Хлор-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-32)

Ή-ЯМР (НМ8О-а₆) δ: 8,42 (1Н, с), 8,04-7,88 (3Н, м), 7,78 (1Н, м) , 7,63-7,54 (2Н, м) , 7,24-7,19 (2Н, м) , 6,76 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,5 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 425 (³⁷С1М+Н)+, 423 (³⁵С1М+Н)+.

- 30 021306

Пример 27. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6,8-диметил-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-ЭЭ)

Ή-ЯМР (ПМ/О-Т.) δ: 12,82 (1Н, ушир.с), 8,38 (1Н, с), 8,07 (2Н, м), 7,76 (2Н, м), 7,56 (1Н, с), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=5,1 Гц, 3,7 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 2,51 (3Н, с), 2,50 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 417 (М+Н)+.

Пример 28. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-гидрокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение Та-34)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом получения соединения !а-46, описанным ниже по тексту, с использованием 2-гидрокси-4-хинолинкарбоновой кислоты, коммерчески доступного амина, ΗΒΤυ и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, ΗΑΤυ и ΗΟΑ1.

Ή-ЯМР (ИМ/О-Т.) δ: 12,11 (1Н, ушир.с), 8,07 (1Н, с), 7,75 (1Н, ушир.с), 7,59 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 6,85 (1Н, с), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 323 (М+Н)+.

Пример 29. 2-(1-Бутокси-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Та-35)

Названное соединение получали в соответствии со способом синтеза соединения Ш-15.

Ή-ЯМР (ИМ/О-Т.) δ: 12,73 (1Н, ушир. с), 8,09 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, 1=8,3 Гц),

7.74 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 6,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,28 (1Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=3,9 Гц, 2,0 Гц), 4,48 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 1,79 (2Н, тт, 1=7,8 Гц, 6,8 Гц), 1,49 (2Н, т кв, 1=7,8 Гц, 7,3 Гц), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).

ЭС-МС (т/с): 379 (М+Н)+.

Пример 30. 2-(2-Фторфенил)-М-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-36)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием 2-(2-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 401 (М+Н)+

Пример 31. 2-(2-Хлорфенил)-М-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-37)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ы-46, описанным ниже по тексту, с использованием коммерчески доступного 2-(2-хлорфенил)-4хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ИМ/О-Т.) δ: 8,30 (1Н, ушир. с), 8,20 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,09-8,07 (2Н, м), 7,93 (1Н, м), 7,817,75 (2Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,59-7,55 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 419 (³⁷С1М+Н)+, 417 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 32. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-38)

2-(2-Ацетоксифенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием 2-(2-ацетоксифенил)хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 14, вместо 2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты и удаляли защиту карбонатом калия с получением названного соединения.

Ή-ЯМР (ИМ/О-Т.) δ: 14,27 (1Н, ушир. с), 12,92 (1Н, ушир. с), 8,70 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,92 (1Н, ддд, 1=8,3 Гц, 8,3 Гц, 1,5 Гц),

7.75 (1Н, ддд, 1=8,3 Гц, 8,3 Гц, 1,5 Гц), 7,43 (1Н, ддд, 1=8,3 Гц, 8,3 Гц, 1,5 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,057,01 (2Н, м), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,5 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 399 (М+Н)+.

Пример 33. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-нитрофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-39)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения (Ш-46), описанным ниже по тексту с использованием 2-(2-нитрофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 7, ΗΒΤυ и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, ΗΑΤυ и НОА! соответственно.

Ή-ЯМР (ИМ/О-Т.) δ: 8,32 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,10-8,08 (2Н, м), 8,04-8,02 (2Н, м), 7,937,89 (2Н, м), 7,80-7,77 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 427 (М+Н)+.

Пример 34. 2-(2-Аминофенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-40)

Соединение (Ш-39) подвергали каталитическому восстановлению рутинным способом с получением названного соединения.

- 31 021306

Ή-ЯМР (ΌΜ§Ο-ά₆) δ: 8,36 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,85 (1Н, ддд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц, 1,1 Гц), 7,67 (1Н, ддд, 1=7,9 Гц, 7,4 Гц, 1,1 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,19 (1Н, ддд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц, 1,1 Гц), 6,88 (1Н, дд, 1=7,9 Гц, 1,1 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 6,70 (1Н, ддд, 1=7,9 Гц, 7,4 Гц, 1,1 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 398 (М+Н)+.

Пример 35. 2-(3-Хлорфенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-41)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46, описанным ниже по тексту, с использованием коммерчески доступной 2-(3-хлорфенил)-4хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 8,56 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,33 (1Н, м), 8,28 (1Н, ушир. д, 1=8,5 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 6,8 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 6,8 Гц), 7,65-7,61 (2Н, м) , 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 419 (³⁷С1М+Н)+, 417 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 36. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-метоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-42)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием коммерчески доступной 2-(3-метоксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 12,84 (1Н, ушир.), 8,50 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,95-7,86 (3Н, м) , 7,72 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 7,13 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 2,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,9 Гц, 2,0 Гц), 3,90 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 413 (М+Н)+.

Следующие соединения 1а-43 и 1а-44 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 37. 2-(3-Цианофенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-43)

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 8,81 (1Н, с), 8,72 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,65 (1Н, с), 8,30 (1Н, ушир. с), 8,25 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,09 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,93 (1Н, м), 7,84 (1Н, м), 7,77 (1Н, м), 7,32 (1Н, с), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 408 (М+Н)+.

Пример 38. 2-(3 -трет-Бутоксикарбонилфенил)-Ы-[5 -(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-44)

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 8,95 (1Н, ушир. с), 8,69 (1Н, ушир. с), 8,60 (1Н, ушир.), 8,30 (1Н, ушир.), 8,198,15 (2Н, м), 7,94-7,67 (4Н, м), 7,42 (1Н, ушир. с), 6,93 (1Н, ушир. с), 1,76 (9Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 483 (М+Н)+.

Пример 39. 2-(3-Карбоксифенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-45)

Соединение (1а-44) обрабатывали трифторуксусной кислотой с получением названного соединения.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 12,83 (1Н, ушир.), 8,92 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,55 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,75-7,71 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 2,0 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 427 (М+Н)+.

Пример 40. 2-(4-Фторфенил)-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-46)

Коммерчески доступный 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол (57 мг, 0,38 ммоль), НΟΑΐ (51 мг, 0,37 ммоль), НАТИ (143 мг, 0,38 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (87 мкл, 0,50 ммоль) добавляли к ΌΜΡ (2 мл) раствору коммерчески доступной 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (67 мг, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и затем метанолом и метиленхлоридом, в таком порядке. Полученное твердое вещество сушили с получением названного соединения (61 мг, 0,15 ммоль).

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 8,50 (1Н, с), 8,42 (2Н, дд, 1=8,5 Гц, 5,1 Гц), 8,25 (1Н, ушир. д, 1=7,9 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,88 (1Н, м), 7,71 (1Н, м), 7,45-7,42 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 401 (М+Н)+.

Следующие соединения 1а-47 и 1а-48 синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты вместо 2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты.

- 32 021306

Пример 41. 2-(4-Хлорфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-47)

Ή-ЯМР (1)\18О-с1₆) δ: 12,84 (1Н, ушир. с), 8,52 (1Н, с), 8,40 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,27 (1Н, ушир. д, 1=8,3 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,2 Гц, 2,0 Гц).

ЭС-МС (т/ζ) : 419 (³⁷С1М+Н)+, 417 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 42. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-метилфенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-48)

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 12,83 (1Н, ушир.), 8,47 (1Н, с), 8,29-8,25 (3Н, м), 8,17 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 7,3 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 7,3 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,5 Гц), 2,42 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример 43. 2-(4-Дифторметоксифенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-49)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ρι-46 с использованием коммерчески доступной 2-(4-дифторметоксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,49 (1Н, с), 8,43 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,26 (1Н, ушир. д, 1=7,9 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 6,8 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=7,9 Гц, 7,4 Гц), 7,41-7,39 (2Н, м), 7,40 (1Н, т, 1=73,6 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 449 (М+Н)+.

Пример 44. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ца-50)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ы-38 с использованием 2-(4-ацетоксифенил)хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 15, вместо 2-(2-ацетоксифенил)хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (1)\18О-с1₆) δ: 12,79 (1Н, ушир. с), 9,94 (1Н, ушир. с), 8,60 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,21 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,26 (1Н, с), 6,95 (2Н, дд, 1=7,8 Гц, 1,5 Гц), 6,80 (1Н, с).

ЭС-МС (т/ζ) : 399 (М+Н)+.

Следующие соединения ^-51 и Ы-52 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения !а-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты, НВТи и НОВ! вместо 2-(4фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

Пример 45. Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-метоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-51)

ЭС-МС (т/ζ): 413 (М+Н)+.

Пример 46. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-нитрофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-52)

Ή-ЯМР (1)\18О-с1₆) δ: 8,64 (3Н, м) , 8,46 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,08 (1Н, ушир. с), 7,94 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 428 (М+Н)+.

Пример 47. 2-(4-трет-Бутоксикарбонилфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-53)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием 2-(4-трет-бутоксикарбонилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 11, вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 8,66 (1Н, с), 8,52 (2Н, ушир.), 8,32-8,14 (5Н, м), 7,97 (1Н, ушир.), 7,75 (1Н, ушир.), 7,38 (1Н, ушир. с), 6,92 (1Н, ушир. с), 1,76 (9Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 483 (М+Н)+.

Пример 48. 2-(4-Карбоксифенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение ^-54)

Соединение Ы-53 обрабатывали трифторуксусной кислотой с получением названного соединения.

Ή-ЯМР (1)\18О-с1₆) δ: 12,82 (1Н, ушир. с), 8,56 (1Н, с), 8,48 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,15 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 7,3 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,8 Гц, 7,3 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 2,0 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 427 (М+Н)+.

Пример 49. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-сульфамоилфенил)-4-хинолинкарбоксамид трифторацетат (соединение ^-55)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием 2-(4-сульфамоилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 12,

- 33 021306 вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 462 (М+Н)+.

Следующие соединения с 1а-56 по 1а-58 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты вместо 2-(4-(фторфенил)-4хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 50. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2,4-диметилфенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-56)

ЭС-МС (т/ζ): 411 (М+Н)+.

Пример 51. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3,4-диметоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-57) 'ίί-ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆) δ: 8,48 (1Н, с), 8,20 (1Н, ушир. д, 1=8,5 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,98-7,96 (2Н, м), 7,86 (1Н, м) , 7,67 (1Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 3,94 (3Н, с), 3,88 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 443 (М+Н)+.

Пример 52. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-58) ’Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆) δ: 8,43 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 1=8,5 Гц),

8,14 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,94-7,93 (2Н, м), 7,85 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,15 (2Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 427 (М+Н)+.

Пример 53. 2-Циклопропил-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-59)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием коммерчески доступной 2-циклопропил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 347 (М+Н)+.

Следующие соединения с 1а-60 по 1а-62 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием карбоновой кислоты вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 54. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(1-нафтил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-60) ’Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆) δ: 8,33 (1Н, ушир. д, 1=7,9 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,15 (1Н, с), 8,12-8,08 (2Н, м), 8,06 (1Н, дд, 1=1,7 Гц), 7,94-7,87 (2Н, м), 7,78 (1Н, м), 7,71 (1Н, м), 7,62-7,55 (2Н, м), 7,29 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 433 (М+Н)+.

Пример 55. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-(6-метокси-2-нафтил)хинолинкарбоксамид (соединение 1а-61)

ЭС-МС (т/ζ): 463 (М+Н)+.

Пример 56. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-62) ’Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆) δ: 8,85 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,29 (1Н, ушир. с), 8,25 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,09 (1Н, м), 8,09 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,93 (1Н, м), 7,77 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 384 (М+Н)+.

Пример 57. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-63)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием коммерчески доступной 2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 384 (М+Н)+.

Следующие соединение 1а-64 и 1а-65 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты вместо 2-(4-фторфенил)-4хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 58. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(5-метил-2-фурил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-64)

ЭС-МС (т/ζ): 387 (М+Н)+.

Пример 59. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-транс-стирил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-65) ’Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆) δ: 8,26 (1Н, с), 8,18 (1Н, ушир. с), 8,12-8,09 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 1=15,9 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=7,9 Гц, 7,4 Гц), 7,78 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=15,9 Гц), 7,47 (2Н, дд, 1=7,9 Гц, 7,4 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,33 (1Н, ушир. с), 6,83 (1Н, ушир. с).

- 34 021306

ЭС-МС (т/ζ): 409 (М+Н)+.

Пример 60. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-66)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием коммерчески доступной 3-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты.

¹Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,10-8,01 (2Н, м), 7,87-7,49 (8Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,77 (1Н, ушир. с), 2,38 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример 61. 6-Фтор-И-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-67)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием 6-фтор-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 17, НВТи и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

’Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 12,71 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 8,23-8,35 (3Н, м), 8,07 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,51-7,60 (3Н, с), 7,31 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 1,8 Гц).

РАВ (бомбардировка быстрыми атомами, ББА)-МС (т/ζ): 401 (М+Н)+.

Пример 62. 6-Бром-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-68)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием коммерчески доступной 6-бром-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 463 (⁸¹ВгМ+Н)+, 461 (⁷⁹ВгМ+Н)+.

Пример 63. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-йод-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-69)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием 6-йод-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 18, НВТИ и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

’Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,69 (1Н, ушир. с), 8,54 (1Н, с), 8,36 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,15 (1Н, дд, 1=9,1 Гц,

1,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,63-7,56 (3Н, м), 7,34 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 509 (М+Н)+.

Пример 64. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-70)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-31 с использованием коммерчески доступной 6-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Следующие соединения с 1а-71 по 1а-73 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты, коммерчески доступного амина, НВТИ и НОВ! вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

Пример 65. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-71) ’Н-ЯМР (ПМ8О-й₆) δ: 8,64 (1Н, с), 8,38 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,31 (1Н, ушир. с), 8,08 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,3 Гц), 7,64-7,57 (3Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 467 (М+Н)+.

Пример 66. 7-Хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-72) ’Н-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 12,91 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 8,34 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 8,30 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,73 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,1 Гц), 7,59 (3Н, д, 1=7,7 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 1,8 Гц).

ББА-МС (т/ζ): 417 (М+Н)+.

Пример 67. 8-Хлор-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-73) ’Н-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ: 12,90 (1Н, с), 8,62 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 8,07 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 7,57-7,70 (4Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 1,8 Гц).

ББА-МС (т/ζ): 417 (М+Н)+.

- 35 021306

Пример 68. 6,8-Дихлор-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-74)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием коммерчески доступной 6,8-дихлор-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-(4фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 8,68 (1Н, с), 8,42 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,33 (1Н, ушир. с), 8,23 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,63-7,59 (3Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 453 (³⁷С1³⁵С1М+Н)+, 451 (³⁵С1³⁵С1М+Н)+.

Следующие соединения 1а-75 и 1а-76 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-16 с использованием соединения 1а-69 вместо соединения 1а-12 и соответствующей бороновой кислоты вместо 3-нитрофенилбороновой кислоты.

Пример 69. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,6-дифенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-75)

ЭС-МС (т/ζ): 459 (М+Н)+.

Пример 70. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-(4-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-76)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с)₆) δ: 9,33 (1Н, ушир. с), 8,50 (3Н, ушир.), 8,24-8,09 (4Н, ушир. м), 7,86 (1Н, ушир. с), 7,69 (2Н, ушир. с), 7,57-7,51 (3Н, ушир. м), 7,09 (1Н, ушир. с), 6,68 (1Н, ушир. с).

ЭС-МС (т/ζ): 460 (М+Н)+.

Следующие соединения 1а-77 и 1а-78 синтезировали в соответствии со способом синтеза примера получения 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты вместо 2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 71. 6-Хлор-2-(4-хлорфенил)^-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-77)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 8,54 (1Н, с), 8,47 (1Н, ушир. с), 8,36 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,78 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 2,0 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 453 (³⁷С1³⁵С1М+Н)+, 451 (³⁵С1³⁵С1М+Н)+.

Пример 72. 6-Бром-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(5-метил-2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-78)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 8,49 (1Н, ушир. с), 8,37 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,92-7,86 (3Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 6,77 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,5 Гц), 2,53 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 483 (⁸¹ВгМ+Н)+, 481 (⁷⁹ВгМ+М)+.

Следующие соединения с 1а-79 по 1а-83 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола соответственно.

Пример 73. 8-Хлор-2-(2-фурил)-^[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-79)

Ή-ЯМР (1)\18О-с1₆) δ: 8,36 (1Н, с), 8,14 (1Н, ушир. с), 8,07-8,04 (3Н, м) , 7,63 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,31 (1Н, с), 6,80 (2Н, ушир. с).

ЭС-МС (т/ζ): 409 (³⁷С1М+Н)+, 407 (³⁵С1М+Н)+.

Пример 74. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-7-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-80)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 8,41 (1Н, с), 8,35 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,17 (1Н, ушир. д, 1=8,5 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,62-7,54 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=3,4 Гц, 1,7 Гц), 2,59 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример получения 11. ^(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-81)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 8,45 (1Н, с), 8,36 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,20-8,18 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=7,9 Гц, 7,4 Гц), 7,62-7,56 (3Н, м), 2,55 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 331 (М+Н)+.

Пример получения 12. ^(5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-82)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 12,50 (1Н, ушир. с), 8,45 (1Н, с), 8,36 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,20-8,18 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 6,8 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,62-7,54 (3Н, м), 2,90 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 1,31 (3Н, т, 1=7,4 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 345 (М+Н)+.

Пример получения 13. ^(5-Бензил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-83)

Ή-ЯМР (ПМ8О-с1₆) δ: 12,53 (1Н, ушир.), 8,43 (1Н, с), 8,34 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 8,18-8,16 (2Н, м) , 7,86

- 36 021306 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,61-7,52 (3Н, м), 7,41-7,29 (5Н, м), 4,30 (2Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 407 (М+Н)+.

Следующие соединения 1а-84 и 1а-85 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием соответствующего коммерчески доступного амина вместо 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4оксадиазола.

Пример получения 14. М-[5-(5-Нитро-2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-84)

Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,60 (1Н, с), 8,39 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,30 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,90 (1Н, м), 7,73 (1Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,64-7,58 (3Н, м).

Пример получения 15. М-(5-Этоксикарбонил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-85)

Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,49 (1Н, с), 8,36 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,63-7,56 (3Н, м), 4,46 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 1,37 (3Н, т, 1=6,8 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 389 (М+Н)+.

Пример получения 16. М-(5-Морфолино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-86)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием коммерчески доступного 2-амино-5-морфолино-1,3,4-оксадиазола вместо 2-амино-5-(2фурил)-1,3,4-оксадиазола.

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 8,45-8,10 (5Н, ушир. м), 7,72-7,42 (5Н, ушир. м), 4,24-3,49 (8Н, ушир. м).

ЭС-МС (т/ζ): 402 (М+Н)+.

Пример 75. М-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-87)

Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1,5 мл) добавляли небольшими порциями к метанольному (6,7 мл) раствору соединения 1а-91 (0,1476 г, 0,335 ммоль), описанного ниже по тексту, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор подвергали экстракции дихлорметаном, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток фракционировали методом колоночной хроматографии на силикагеле, и растворитель отгоняли с получением названного соединения (0,0856 г, 0,215 ммоль) в виде бледно-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 12,74 (1Н, ушир. с), 10,31 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 8,32-8,28 (2Н, м), 8,08-8,03 (2Н, м), 7,59-7,48 (4Н, м), 7,41 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6, 82 (1Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 399 (М+Н)+.

Пример 76. М-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-[2-(диметиламино)этокси]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-88)

Диметиламиноэтанол (0,0334 г, 0,375 ммоль) и трифенилфосфин (0,0984 г, 0,375 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому (5,0 мл) раствору соединения 1а-87 (0,0996 г, 0,250 ммоль). К смеси небольшими порциями добавляли толуольный раствор (171 мкл) 2,2 ммоль/л сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель отгоняли. Полученный остаток фракционировали методом колоночной хроматографии на силикагеле, и растворитель отгоняли с получением названного соединения (0,0434 г, 0,0924 ммоль) в виде бледножелтого порошка.

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 8,66 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,17-8,15 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,46-7,44 (1Н, м), 7,31-7,27 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 6,56 (1Н, с), 4,33 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,00 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 2,44 (6Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 470 (М+Н)+.

Пример 77. М-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(2-метоксиэтокси)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-89)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-88 с использованием метоксиэтанола вместо диметиламиноэтанола.

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 8,62 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,58 (1Н, с), 8,17-8,15 (2Н, м), 8,12-8,09 (1Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,54-7,45 (3Н, м), 7,37-7,34 (1Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 6,53 (1Н, с), 4,29 (2Н, т, 1=5,2 Гц), 3,88 (2Н, т, 1=5,2 Гц), 3,41 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 457 (М+Н)+.

Пример 78. 6-Бензилокси-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамцд (соединение 1а-90)

Названное соединение сцнтезцровалц в соответствии со способом синтеза соединения 1а-88 с использованием бензилового спирта вместо диметиламиноэтанола.

Ή-ЯМР (СБС1₃) δ: 8,72 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,64 (1Н, с), 8,18-8,11 (3Н, м), 7,57-7,32 (10Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 6,51 (1Н, м), 5,26 (2Н, с).

- 37 021306

ЭС-МС (т/ζ): 489 (М+Н)+.

Пример 79. 6-Ацетокси-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-91)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием 6-ацетокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 21, вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 12,73 (1Н, ушир. с), 8,55 (1Н, с), 8,35-8,23 (3Н, м), 8,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,088,03 (1Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,6 Гц), 7,64-7,54 (3Н, м), 7,35 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=3,5 Гц,

1,8 Гц), 2,35 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 441 (М+Н)+.

Названные соединения с 1а-92 по 1а-94 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты, НВТи и НОВ! вместо 2-(4фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

Пример 80. 5-Ацетиламино-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-92)

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 10,28 (1Н, с), 8,82 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 8,07 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 7,50-7,41 (3Н, м), 7,08 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 1,8 Гц), 2,08 (3Н, с).

ББА-МС (т/ζ): 440 (М+Н)+.

Пример 81. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-пропиониламино-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-93)

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 10,19, (1Н, с), 8,82 (1Н, с), 8,08-8,20 (4Н, м), 8,00 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,517,45 (3Н, м), 7,05 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 1,8 Гц), 2,38 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 1,09 (3Н, т, 1=7,6 Гц).

ББА-МС (т/ζ): 454 (М+Н)+.

Пример 82. 6-Бутириламино-Н-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-94)

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 10,24 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 8,21 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 8,08-8,03 (2Н, м) , 8,01 (1Н, с), 7,55-7,46 (4Н, м), 7,11 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=3,3 Гц, 1,8 Гц), 2,34 (2Н, кв, 1=8,3 Гц), 1,66-1,56 (2Н, м), 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц).

ББА-МС (т/ζ): 468 (М+Н)+.

Пример 83. 6-Циано-М-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-95)

НОВ! (0,0351 г, 0,260 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ΕΌΟ) (0,0460 г, 0,240 ммоль) добавляли к диметилформамидному (5,0 мл) раствору 6-циано-2-фенил-4хинолинкарбоновой кислоты (0,0548 г, 0,200 ммоль), описанной в ссылочном примере 22, и триэтиламину (0,0223 г, 0,220 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли коммерчески доступный 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол (0,0332 г, 0,220 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционный раствор подвергали экстракции дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток фракционировали методом колоночной хроматографии на силикагеле, и растворитель отгоняли с получением названного соединения (0,001 г, 0,0024 ммоль) в виде аморфного вещества.

ЭС-МС (т/ζ): 408 (М+Н)+.

Следующие соединения с 1а-96 по 1а-100 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-16 с использованием соединения 1а-69 вместо соединения 1а-12 и соответствующей бороновой кислоты вместо 3-нитрофенилбороновой кислоты.

Пример 84. 6-(2-Фторфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-96)

ЭС-МС (т/ζ): 477 (М+Н)+.

Пример 85. 6-(4-Фторфенил)-Ы-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-97)

ЭС-МС (т/ζ): 477 (М+Н)+.

Пример 86. Ы-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(4-гидроксифенил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-98)

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ: 9,15 (2Н, ушир. с), 8,43 (1Н, ушир. с), 8,19 (2Н, ушир. д, 1=6,8 Гц), 8,10 (1Н, ушир. д, 1=8,3 Гц), 7,98 (1Н, ушир. д, 1=6,8 Гц), 7,82 (1Н, ушир. с), 7,60 (2Н, ушир. д, 1=8,3 Гц), 7,53-7,45 (3Н, м), 7,04 (1Н, ушир. с), 6,83 (2Н, ушир. д, 1=8,3 Гц), 6,66 (1Н, ушир. с).

ЭС-МС (т/ζ): 475 (М+Н)+.

- 38 021306

Пример 87. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-(3-тиенил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-99) ¹Н-ЯМР (ΌΜ3Ο-06) δ: 9,30 (1Н, ушир. с), 8,47 (1Н, ушир. с), 8,19 (2Н, ушир. д, 1=7,3 Гц), 8,09 (2Н, ушир. с), 7,85-7,84 (2Н, ушир. с), 7,59 (1Н, ушир. с), 7,54-7,47 (4Н, м), 7,07 (1Н, ушир. с), 6,67 (1Н, ушир. с).

ЭС-МС (т/ζ): 465 (М+Н)+.

Пример 88. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -6-(3-пиридил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-100) ¹Н-ЯМР (ΌΜ3Ο-ά₆) δ: 9,34 (1Н, ушир. с), 8,98 (1Н, ушир. с), 8,50 (2Н, ушир. с), 8,21 (2Н, ушир. д, 1=7,3 Гц), 8,17 (1Н, ушир. д, 1=8,8 Гц), 8,07 (2Н, ушир. с), 7,81 (1Н, ушир. с), 7,54-7,49 (3Н, м), 7,34 (1Н, ушир.), 7,02 (1Н, ушир. с), 6,65 (1Н, ушир. с).

ЭС-МС (т/ζ): 460 (М+Н)+.

Пример 89. 2-(2-Ацетиламинофенил)-И-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-101)

Соединение П-40 ацетилировали рутинным способом с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 440 (М+Н)+.

Пример 90. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-метансульфониламинофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-102)

Соединение П-40 метансульфонилировали рутинным способом с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 476 (М+Н)+.

Пример 91. 2-(4-Аминофенил)-И-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-103)

Соединение П-52 подвергали каталитическому восстановлению рутинным способом с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 398 (М+Н)+.

Следующие соединения Ш-104 и Ш-105 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения П-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты, НВТИ и НОВ! вместо 2-(4фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, НАТИ и НОА! соответственно.

Пример 92. 2-(4-Ацетилфенил)-И-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-104)

ЭС-МС (т/ζ): 425 (М+Н)+.

Пример 93. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-метилтиофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-105)

ЭС-МС (т/ζ): 429 (М+Н)+.

Пример 94. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-метансульфонилфенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-106)

Соединение Ш-105 окисляли тСРВА с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 461 (М+Н)+.

Следующие соединения с Ш-107 по Ш-120 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения П-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола соответственно.

Пример получения 17.

^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-107)

ЭС-МС (т/ζ): 389 (М+Н)+.

Пример 95. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6,8-диметил-2-(5-метил-2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-108)

ЭС-МС (т/ζ): 431 (М+Н)+.

Пример 96. 2-(5-Этил-2-тиенил)-И-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6,8-диметил-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-109)

ЭС-МС (т/ζ): 445 (М+Н)+.

Пример 97. 6-Хлор-2-фенил-Н-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Та-110) ’Н-ЯМР (^ΜЗΟ-а₆) δ: 8,59 (1Н, с), 8,41 (1Н, ушир. с), 8,37 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,01-8,00 (2Н, м), 7,91 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,3 Гц), 7,65-7,57 (6Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 429 (^С^Н)*, 427 (^С^Н)*.

Пример 98. ^(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ш-111) ’Н-ЯМР (^ΜЗΟ-а₆) δ: 12,86 (1Н, ушир.), 8,65 (1Н, с), 8,39-8,32 (4Н, м), 8,01-8,00 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,65-7,56 (6Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 477 (М+Н)+.

- 39 021306

Пример 99. 6-Хлор-Н-[5-(2-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение (1а-112) ’Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,58 (1Н, с), 8,40-8,36 (3Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,3 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=7,9 Гц, 1,1 Гц), 7,67 (1Н, ддд, 1=7,9 Гц, 7,9 Гц, 1,1 Гц), 7,63-7,57 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 463 (^С^'Н)', 461 (('ΙΜΓΙ I)'.

Пример 100. Н-[5-(2-Хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-113) ’Н-ЯМР (^Μ8Θ-а₆) δ: 12,95 (1Н, ушир.), 8,65 (1Н, с), 8,39-8,32 (4Н, м), 8,01 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,65-7,57 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 513 (³⁷αΜ+Π)⁺, 511 (^С^'М)'.

Пример 101. 6-Хлор-Н-[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-114) ’Н-ЯМР (^Μ8Θ-а₆) δ: 8,58 (1Н, с), 8,41 (1Н, ушир. с), 8,36 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,01 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,3 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,53-7,57 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 463 (³⁷αΜ+Π)⁺, 461 (³⁵αΜ+Π)⁺.

Пример 102. Н-[5-(4-Хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-115)

ЭС-МС (т/ζ): 513 (³⁷αΜ+Π)⁺, 511 (³⁵αΜ+Π)⁺.

Пример 103. 6-Хлор-Н-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-116) ’Н-ЯМР (^Μ8Θ-а₆) δ: 8,58 (1Н, с), 8,39 (1Н, ушир. с), 8,36 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,95-7,90 (3Н, м), 7,63-7,57 (3Н, м), 7,18 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 3,87 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 459 (³⁷αΜ+Π)⁺, 457 (^С^'М)'.

Пример 104. Н-[5-(4-Метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-117) ’Н-ЯМР (^Μ8Θ-а₆) δ: 8,65 (1Н, с), 8,39 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 8,35-8,33 (2Н, м), 7,95 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,90 (1Н, м), 7,65-7,59 (3Н, м), 7,19 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 3,88 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 507 (М+Н)'.

Пример 105. 6-Хлор-Н-[5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-118)

ЭС-МС (т/ζ): 472 (М+Н)'.

Пример 106. Н-[5-(4-Нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-119)

ЭС-МС (т/ζ): 522 (М+Н)'.

Пример 107. Н-[5-(3-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-120) ’Н-ЯМР (^Μ8Θ-а₆) δ: 12,82 (1Н, ушир.), 8,64 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 8,43-8,37 (2Н, м), 8,33 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 7,98 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,64-7,58 (3Н, м), 7,02 (1Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 467 (М+Н)'.

Пример 108. 6-Хлор-2-фенил-Щ5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-121)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-122, описанным ниже по тексту, с использованием 4-(6-хлор-2-фенил-4-хинолинкарбонил)-1-(2тиофенкарбонил)тиосемикарбазида, описанного в ссылочном примере 37, вместо 4-(2-фенил-6трифторметокси-4-хинолинкарбонил)-1-(2-тиофенкарбонил)тиосемикарбазида.

ЭС-МС (т/ζ): 435 (^С^'Н)', 433 (^С^'Н)'.

Пример 109. 2-Фенил-Н-[5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-122) п-Толуолсульфонилхлорид (32,7 мг, 0,17 ммоль) добавляли к пиридиновому (2 мл) раствору 4-(2фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбонил)-1-(2-тиофенкарбонил)тиосемикарбазида (70 мг, 0,14 ммоль), описанного в ссылочном примере 28, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали. После этого к остатку добавляли воду, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой, сушили и затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения (16 мг, 0,03 ммоль).

ЭС-МС (т/ζ): 483 (М+Н)'.

Следующие соединения с 1а-123 по 1а-130 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-122 с использованием соответствующего тиосемикарбазида вместо 4-(2-фенил-6трифторметокси-4-хинолинкарбонил)-1-(2-тиофенкарбонил)тиосемикарбазида.

- 40 021306

Пример получения 18. ^[5-(3-Метил-2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-123)

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример получения 19. ^[5-(5-Метил-2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-124)

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример получения 20. ^[5-(4,5-Диметил-2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-125)

ЭС-МС (т/ζ): 411 (М+Н)+.

Пример получения 21. ^[5-(2-Бензофурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-126)

ЭС-МС (т/ζ): 433 (М+Н)+.

Пример получения 22. ^[5-(2-Метил-4-тиазолил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-127)

ЭС-МС (т/ζ): 414 (М+Н)+.

Пример получения 23. ^[5-(2,4-Диметил-5-тиазолил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4хинолинкарбоксамид (соединение 1а-128)

ЭС-МС (т/ζ): 427 (М+Н)+.

Пример получения 24. ^[5-(3-Метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-129)

ЭС-МС (т/ζ): 423 (М+Н)+.

Пример получения 25. ^(5-Цианометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-130)

ЭС-МС (т/ζ): 356 (М+Н)+.

Пример получения 26. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-^метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1а-131)

Соединение 1а-1 (620 мг, 1,62 ммоль) добавляли к ΌΜΡ (20 мл) суспензии 60% гидрида натрия (102 мг, 2,55 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли метилйодид (434 мкл, 6,97 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали. После этого к остатку добавляли воду. Смесь подвергали экстракции метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения.

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ: 8,21 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,10 (2Н, дд, 1=7,9 Гц, 1,2 Гц), 7,87-7,86 (2Н, м), 7,77 (1Н, ддд, 1=8,5 Гц, 7,3 Гц, 1,2 Гц), 7,58 (1Н, ддд, 1=8,5 Гц, 7,3 Гц, 1,2 Гц), 7,47-7,53 (3Н, м), 7,43 (1Н, ушир. с), 7,26-7,24 (1Н, м), 6,39 (1Н, дд, 1=3,7 Гц, 1,8 Гц), 3,77 (3Н, с).

ЭС-МС (т/ζ): 397 (М+Н)+.

Пример получения 27. ^[5-(2-Тетрагидрофурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4хинолинкарбоксамид (соединение 1а-132)

Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения 1а-122 с использованием 4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)-1-(2-тетрагидрофуранкарбонил)тиосемикарбазида, описанного в ссылочном примере 38, вместо 4-(2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбонил)-1-(2тиофенкарбонил)тиосемикарбазида.

ЭС-МС (т/ζ): 387 (М+Н)+.

Следующие соединения с 1Ь-1 по 1Ь-5 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием соответствующего хлорида карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-фенил-4-хинолинкарбонилхлорида и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола.

Пример получения 28. 2-Фенил-^(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-1)

Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ: 9,35 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 8,38 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,24-8,19 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 1,2 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 1,2 Гц), 7,63-7,54 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 333 (М+Н)+.

Пример получения 29. ^(5-Бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-2)

Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆) δ: 13,86 (1Н, ушир. с), 8,54 (1Н, с), 8,37 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,3 Гц, 7,3 Гц), 7,63-7,54 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 413 (⁸¹ВгМ+Н)+, 411 (⁷⁹ВгМ+Н)+.

Пример получения 30. ^(5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ь-3)

Ή-ЯМР (ЭМ8О-б₆) δ: 8,57 (1Н, с), 8,39 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,06-8,03 (2Н, м), 7,89 (1Н, м), 7,72 (1Н, м), 7,64-7,55 (5Н, м), 7,39 (1Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 409 (М+Н)+.

- 41 021306

Пример получения 31. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение !Ь-4) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,57 (1Н, с), 8,39 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,89 (1Н, м), 7,72 (1Н, м), 7,64-7,54 (3Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,79 (1Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 399 (М+Н)+.

Пример получения 32. 2-Фенил-^[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение !Ь-5) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,72 (2Н, дд, 1=4,6 Гц, 1,7 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,32 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=4,6 Гц, 1,7 Гц), 7,83 (1Н, м), 7,65 (1Н, м), 7,57-7,48 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 410 (М+Н)+.

Следующие соединения с !Ь-6 по !Ъ-10 синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ы-46 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола соответственно.

Пример получения 33. ^[5-(2-Тетрагидрофурил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение !Ь-6) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,52 (1Н, с), 8,38 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 8,24-8,19 (2Н, м), 7,89 (1Н, ддд, 1=8,5 Гц,

7,9 Гц, 1,1 Гц), 7,71 (1Н, ддд, 1=8,5 Гц, 7,9 Гц, 1,1 Гц), 7,63-7,55 (3Н, м), 5,33 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 5,7 Гц), 4,02 (1Н, дд, 1=14,7 Гц, 8,5 Гц), 3,90 (1Н, дд, 1=14,7 Гц, 6,8 Гц), 2,45 (1Н, м), 2,16 (1Н, м), 2,07-1,98 (2Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 403 (М+Н)+.

Пример 110. 2-Фенил-6-хлор-Щ5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение 1Ъ-7) ^!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,77 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 8,66 (1Н, с), 8,47 (1Н, ушир. с), 8,38 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,01 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,3 Гц), 7,64-7,58 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 446 (³⁷αΜ+Π)⁺, 444 (³⁵αΜ+Π)⁺.

Пример 111. 2-Фенил^-[5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение !Ь-8) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,78 (2Н, д, 1=6,3 Гц), 8,73 (1Н, с), 8,41 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 8,36-8,33 (2Н, м), 8,03 (2Н, дд, 1=6,3 Гц, 1,1 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,65-7,59 (3Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 494 (М+Н)+.

Пример 112. 6-Хлор-^[5-(2-Фурил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение !Ь-9)

Пример 113. ^[5-(2-Фурил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоксамид (соединение КЬ-Ю)

Следующие соединения Ю-1 и к-2 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием коммерчески доступного амина вместо 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола.

Пример получения 34. 2-Фенил-^(1,3,4-триазол-2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ю-1) ^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,50 (1Н, с), 8,31 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,97 (1Н, ушир.), 7,87 (1Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,66 (1Н, м), 7,61-7,53 (4Н, м).

ЭС-МС (т/ζ): 316 (М+Н)+.

Пример получения 35. ^(5-Фенил-1,3,4-триазол-2-илметил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ю-2) ^!Н-ЯМР (СПС1з) δ: 8,18-8,13 (2Н, м) , 8,06 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,93-7,90 (3Н, м), 7,70 (1Н, м), 7,50-7,35 (7Н, м), 4,88 (2Н, д, 1=5,5 Гц).

ЭС-МС (т/ζ): 406 (М+Н)+.

Пример 114.

Таблетку получали рутинным способом с использованием композиции, состоящей из 10 мг соединения (^-71), 70 мг лактозы, 15 мг крахмала, 4 мг поливинилового спирта и 1 мг стеарата магния (100 мг суммарно).

Пример 115.

В соответствии с рутинным способом добавляли инъецируемую дистиллированную воду к композиции, состоящей из 70 мг соединения (^-53), 50 мг очищенного соевого масла, 10 мг лецитина яичного желтка и 25 мг глицерина, так чтобы суммарный объем представлял собой 100 мл, и смесь загружали в ампулу и затем стерилизовали нагреванием с получением инъекционного раствора.

Ссылочный пример 1. Синтез 2-амино-5-(3-фурил)-1,3,4-оксадиазола

Тионилхлорид (3 мл) добавляли к дихлорметановому (10 мл) раствору 3-фуранкарбоновой кислоты (2,50 г, 22,3 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгоняли. После этого остаток концентрировали посредством добавления толуола и добавляли к раствору в ТНР (50 мл) тиосемикарбазида (4,47 г, 49,1 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору до- 42 021306 бавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь подвергали экстракции этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли с получением 1-(3фуроил)тиосемикарбазида (3,03 г, 16,4 ммоль) (выход: 74%).

Изопропанольный (15 мл) раствор 1-(3-фуроил)семикарбазида (1,50 г, 8,10 ммоль), 4 моль/л водного раствора гидроксида натрия (3,04 мл, 12,2 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (1,74 г, 6,09 ммоль) добавляли к водному (3 мл) раствору йодида калия (403 мг, 2,43 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бисульфита натрия и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь подвергали экстракции этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток промывали водой с получением названного соединения (686 мг, 4,54 ммоль) (выход: 56%).

Ή-ЯМР (СПС1₃+ПМ8О-а₆) δ: 7,92 (1Н, с), 7,52 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,07 (2Н, ушир. с).

ЭС-МС (т/ζ): 152 (М+Н)+.

Ссылочный пример 2. Синтез 2-бром-4-хинолинкарбоновой кислоты

Оксибромид фосфора (5,00 г, 17,4 ммоль) добавляли к коммерчески доступной 2-гидрокси-4хинолинкарбоновой кислоте (1,00 г, 5,29 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании при 900С в течение 4 ч. Реакционный раствор добавляли к ледяной воде. К смеси добавляли хлорид натрия и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения.

Ссылочный пример 3. Синтез сложного метилового эфира 2-хлор-4-хинолинкарбоновой кислоты

Карбонат калия (5,55 г, 40,2 ммоль) и метилйодид (1,88 мл, 30,2 ммоль) добавляли к ОМР (25 мл) раствору коммерчески доступной 2-хлор-4-хинолинкарбоновой кислоты (4,17 г, 20,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида натрия, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (3,53 г, 15,9 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЭС-МС (т/ζ): 224 (³⁷С1М+Н)+, 222 (³⁵С1М+Н)+.

Ссылочный пример 4. Синтез сложного бензилового эфира 2-хлор-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 3 с использованием бензилбромида вместо метилйодида.

ЭС-МС (т/ζ): 300 (³⁷С1М+Н)+, 298 (³⁵С1М+Н)+.

Ссылочный пример 5. Синтез 2-(4-нитрофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1) РаС1₂ (аррЦ-СН₂С1₂ (184 мг, 0,23 ммоль), трикалийфосфат (624 мг, 4,51 ммоль) и 4нитрофенилбороновую кислоту (958 мг, 4,51 ммоль) добавляли к смешанному раствору 1,4-диоксан (5 мл)/ЭМР (1 мл) сложного метилового эфира 2-хлор-4-хинолинкарбоновой кислоты (500 мг, 2,26 ммоль), полученного в ссылочном примере 3, и смесь нагревали при перемешивании в течение ночи при 850С в атмосфере аргона. Затем реакционный раствор концентрировали до получения остатка, добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и метиленхлорид, и нерастворимое вещество отфильтровывали через целит. После этого остаток подвергали экстракции метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением сложного метилового эфира 2-(4-нитрофенил)-4хинолинкарбоновой кислоты (549 мг, 1,78 ммоль).

ЭС-МС (т/ζ): 309 (М+Н)+.

(2) Сложный метиловый эфир 2-(4-нитрофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, полученный, как описано выше по тексту, гидролизовали водным раствором гидроксида натрия с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 295 (М+Н)+.

Ссылочный пример 6. Синтез 2-(4-ацетилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1) РаС1₂ (арр1)-СН₂С1₂ (138 мг, 0,17 ммоль), трикалийфосфат (715 мг, 3,37 ммоль) и 4ацетилфенилбороновую кислоту (414 мг, 2,52 ммоль) добавляли к смешанному раствору 1,4-диоксан (5 мл)/ЭМР (1мл) сложного бензилового эфира 2-хлор-4-хинолинкарбоновой кислоты (500 мг, 1,68 ммоль), полученной в ссылочном примере 4, и смесь нагревали при перемешивании при 850С в течение 10 ч в атмосфере аргона. Затем реакционный раствор концентрировали с получением остатка, добавляли насыщенный раствор хлорида натрия и метиленхлорид, и нерастворимое вещество отфильтровывали через целит. После этого остаток подвергали экстракции метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением сложного бензилового эфира 2-(4-ацетилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (434 мг, 1,14 ммоль).

ЭС-МС (т/ζ): 382 (М+Н)+.

(2) Сложный бензиловый эфир 2-(4-ацетилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, полученный, как

- 43 021306 описано выше по тексту, гидрировали с использованием палладия на угле с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 292 (М+Н)+.

Ссылочный пример 7. Синтез 2-(2-нитрофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом синтеза ссылочного примера 5 с использованием 2-нитрофенилбороновой кислоты вместо 4-нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 295 (М+Н)+.

Ссылочный пример 8. Синтез 2-(3-цианофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 5 с использованием 3-цианофенилбороновой кислоты вместо 4-нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 275 (М+Н)+.

Ссылочный пример 9. Синтез 2-(3-трет-бутоксикарбонилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 5 с использованием 3-трет-бутоксикарбонилфенилбороновой кислоты вместо 4-нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 350 (М+Н)+.

Ссылочный пример 10. Синтез 2-(4-цианофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 5 с использованием соответствующей 4-цианофенилбороновой кислоты вместо 4-нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 275 (М+Н)+.

Ссылочный пример 11. Синтез 2-(4-трет-бутоксикарбонилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 5 с использованием 4-трет-бутоксикарбонилфенилбороновой кислоты вместо 4-нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 350 (М+Н)+.

Ссылочный пример 12. Синтез 2-(4-сульфамоилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 5 с использованием сложного пинаколового эфира 4-сульфамоилфенилбороновой кислоты вместо 4нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 329 (М+Н)+.

Ссылочный пример 13. Синтез 2-(4-метилтиофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1) Сложный метиловый эфир 2-(4-метилтиофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты получали в соответствии со способом ссылочного примера 5 (1) с использованием 4-метилтиофенилбороновой кислоты вместо 4-нитрофенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 310 (М+Н)+.

(2) Сложный метиловый эфир 2-(4-метилтиофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, полученный, как описано выше по тексту, гидролизовали водным раствором гидроксида натрия с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 296 (М+Н)+.

Ссылочный пример 14. Синтез 2-(2-ацетоксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1) Сложный бензиловый эфир 2-(2-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты получали в соответствии со способом ссылочного примера 6 (1) с использованием 2-гидроксифенилбороновой кислоты вместо 4-ацетилфенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 356 (М+Н)+.

(2) Уксусный ангидрид (1 мл) добавляли к пиридиновому (10 мл) раствору сложного бензилового эфира 2-(2-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1,09 г, 3,07 ммоль), полученному, как указано выше по тексту, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционный раствор концентрировали, и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением сложного бензилового эфира 2-(2-ацетоксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (940 мг, 2,34 ммоль).

ЭС-МС (т/ζ): 398 (М+Н)+.

(3) Суспензию 50% гидратированного 10% палладия на угле (180 мг) в воде (1 мл) добавляли к метанольному (10 мл) раствору сложного бензилового эфира 2-(2-ацетоксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (940 мг, 2,34 ммоль), полученного, как указано выше по тексту, и смесь перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали через целит, и затем отгоняли растворитель с получением названного соединения (610 мг, 1,99 ммоль).

ЭС-МС (т/ζ): 308 (М+Н)+.

Ссылочный пример 15. Синтез 2-(4-ацетоксифенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 14 с использованием 4-гидроксифенилбороновой кислоты вместо 2-гидроксифенилбороновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 308 (М+Н)+.

Ссылочный пример 16. Синтез 2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоновой кислоты

Коммерчески доступный 5-трифторметоксиизатин (5,66 г, 24,5 ммоль) добавляли небольшими порциями к этанольному (75 мл) раствору гидроксида калия (85%, 3,60 г, 54,5 ммоль) при охлаждении

- 44 021306 льдом. К смеси далее добавляли ацетофенон (3,00 мл, 25,7 ммоль), и затем смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем концентрировали реакционный раствор, добавляли к остатку воду и затем к смеси добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (4,47 мл, 53,6 ммоль). Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенные кристаллы растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и промывали простым диизопропиловым эфиром, и затем добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту до тех пор, пока не осаждались кристаллы. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (7,06 г, 21,2 ммоль) в виде коричневатожелтого порошка.

ЭС-МС (т/ζ): 334 (М+Н)+.

Ссылочный пример 17. Синтез 6-фтор-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 16 с использованием 5-фторизатина вместо 5-трифторметоксиизатина.

ББА-МС (т/ζ): 268 (М+Н)+.

Ссылочный пример 18. Синтез 6-йод-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 16 с использованием 5-йодизатина вместо 5-трифторметоксиизатина.

ЭС-МС (т/ζ): 376 (М+Н)+.

Ссылочный пример 19. Синтез 7-хлор-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 16 с использованием 6-хлоризатина вместо 5-трифторметоксиизатина.

ББА-МС (т/ζ): 284 (М+Н)+.

Ссылочный пример 20. Синтез 7-бром-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 16 с использованием 6-бромизатина вместо 5-трифторметоксиизатина.

ББА-МС (т/ζ): 284 (М+Н)+.

Ссылочный пример 21. Синтез 6-ацетокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (1) Хлорид индия (0,4977 г, 2,25 ммоль) и этилпируват (1,3064 г, 11,3 ммоль) добавляли к ацетонитрильному (15,0 мл) раствору 4-бензилиденаминофенола (0,8875 ммоль, 4,50 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании при 90°С в течение 27 мин с помощью микроволнового излучения. К реакционному раствору добавляли воду и насыщенный раствор соли. Смесь подвергали экстракции дихлорметаном и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, и растворитель отгоняли с получением сложного этилового эфира 6-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (0,264 г, 0,900 ммоль) в виде бледно-желтого порошка.

ЭС-МС (т/ζ): 294 (М+Н)+.

(2) Водный раствор гидроксида натрия (0,3184 г/30,0 мл) добавляли к тетрагидрофурановому (30,0 мл) раствору сложного этилового эфира 6-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (1,1120 г, 3,79 ммоль), полученной, как описано выше по тексту, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли дихлорметан (30,0 мл) и уксусный ангидрид (2,0 мл). Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением названного соединения (1,0903 мг, 3,55 ммоль) в виде бледно-желтого порошка.

ЭС-МС (т/ζ): 308 (М+Н)+.

Ссылочный пример 22. Синтез 6-циано-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (1) Цианид цинка (0,3394 г, 2,89 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,1647 г, 0,143 ммоль) добавляли к диметилформамидному (14,0 мл) раствору сложного метилового эфира 6-бром-2фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (0,9749 г, 2,85 ммоль), и смесь нагревали при перемешивании при 150°С в течение 10 мин с помощью микроволнового излучения. К реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Смесь подвергали экстракции этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, и растворитель отгоняли с получением сложного метилового эфира 6-циано-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (0,6614 г, 2,29 ммоль) в виде бледножелтого порошка.

ЭС-МС (т/ζ): 289 (М+Н)+.

(2) Водный раствор гидроксида натрия добавляли к тетрагидрофурановому (20,0 мл) раствору сложного метилового эфира 6-циано-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты (0,6354 г, 2,20 ммоль), полученного, как описано выше по тексту, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3

ч. К реакционному раствору добавляли дихлорметан. Смесь нейтрализовали 1 н хлористо-водородной кислотой, затем промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения (0,5852 г, 2,13 ммоль) в виде бледно- 45 021306 желтого порошка.

ЭС-МС (т/ζ): 275 (М+Н)+.

Ссылочный пример 23. Синтез 6-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 16 с использованием 5-нитроизатина вместо 5-трифторметоксиизатина.

ББА-МС (т/ζ): 295 (М+Н)+.

Ссылочный пример 24. Синтез 6-амино-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты

6-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоновую кислоту, полученную в ссылочном примере 23, восстанавливали с помощью хлорида олова/хлористо-водородной кислоты рутинным способом с получением названного соединения.

ББА-МС (т/ζ): 265 (М+Н)+.

Ссылочный пример 25. Синтез 6-ацетиламино-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 26 с использованием ацетилхлорида вместо пропионилхлорида.

ББА-МС (т/с): 307 (М+Н)+.

Ссылочный пример 26. Синтез 2-фенил-6-пропиониламино-4-хинолинкарбоновой кислоты

6-амино-2-фенилхинолин-4-карбоновую кислоту (378 мг, 1,4 ммоль) суспендировали в пиридине (0,2 мл) и безводном ТНР (25 мл) и к суспензии добавляли по каплям пропионилхлорид (370 мг, 4 ммоль) при энергичном перемешивании. После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч реакционный раствор концентрировали приблизительно до 10 мл. К остатку добавляли этилацетат, и выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали водой и простым этиловым эфиром. Кристаллы перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты с получением названного соединения (362 мг, 1,13 ммоль) в виде желтого порошка.

ББА-МС (т/ζ): 321 (М+Н)+.

Ссылочный пример 27. Синтез 6-бутириламино-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 26 с использованием бутирилхлорида вместо пропионилхлорида.

ББА-МС (т/ζ): 335 (М+Н)+.

Ссылочный пример 28. Синтез 4-(2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбонил)-1-(2тиофенкарбонил)тиосемикарбазида

Оксалилхлорид (129 мкл, 1,50 ммоль) и метиленхлорид (3 мл) добавляли к метиленхлоридному (2 мл) раствору 2-фенил-6-трифторметокси-4-хинолинкарбоновой кислоты (100 мг, 0,30 ммоль), описанной в ссылочном примере 16, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого добавляли оксалилхлорид (12 9 мкл, 1,50 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, и остаток растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл). К раствору добавляли тиоцианат калия (146 мг, 1,50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли коммерчески доступный 2-тиофенкарбогидразид (64 мг, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли метанол и смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой, сушили и затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения (71 мг, 0,14 ммоль).

ЭС-МС (т/ζ): 517 (М+Н)+.

Ссылочный пример 29. Синтез 1-(3-метил-2-фуроил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида (1) 3-Метилфуран-2-карбогидразид получали в соответствии со способом ссылочного примера 30 (1), описанного ниже по тексту, посредством использования 3-метилфуран-2-карбонилхлорида и бензилкарбазата вместо 5-метилфуран-2-карбонилхлорида и трет-бутилкарбазата и осуществлением гидрирования вместо обработки трифторуксусной кислотой.

(2) Из 3-метилфуран-2-карбогидразида, полученного выше по тексту, названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 30 (2), описанного ниже по тексту.

ЭС-МС (т/ζ): 431 (М+Н)+.

Ссылочный пример 30. Синтез 1-(5-метил-2-фуроил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида (1) Трет-бутилкарбазат (549 мг, 4,15 ммоль) добавляли к метиленхлоридному (10 мл) раствору коммерчески доступного 5-метилфуран-2-карбонилхлорида (500 мг, 3,46 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали, и затем остаток растворяли в метиленхлориде (10 мл). К раствору добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрировали с получением 5-метилфуран-2-карбогидразида.

ЭС-МС (т/ζ): 141 (М+Н)+.

(2) 2-Фенил-4-хинолинкарбонилизотиоцианат получали из 2-фенил-4-хинолинкарбонилхлорида в

- 46 021306 соответствии со ссылочным примером 28 и подвергали взаимодействию с 5-метилфуран-2карбогидразидом, полученным, как описано выше по тексту, с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 431 (М+Н)+.

Ссылочный пример 31. Синтез 1-(4,5-диметил-2-фуроил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида (1) Трет-бутилкарбазат (350 мг, 2,65 ммоль), НВТИ (1,01 г, 2,66 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (923 мкл, 5,30 ммоль) добавляли к метиленхлоридному (5 мл) раствору коммерчески доступной 4,5-диметилфуранкарбоновой кислоты (248 мг, 1,77 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После того как реакционный раствор концентрировали, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь подвергали экстракции метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде (6 мл). К раствору добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрировали с получением 4,5-диметилфуран-2-карбогидразида.

(2) 2-Фенил-4-хинолинкарбонилизотиоцианат получали из 2-фенил-4-хинолинкарбонилхлорида в соответствии со ссылочным примером 28 и подвергали взаимодействию с 4,5-диметилфуран-2карбогидразидом, полученным, как описано выше по тексту, с получением названного соединения.

ЭС-МС (т/ζ): 445 (М+Н)+.

Ссылочный пример 32. Синтез 1-(2-бензофуранкарбонил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали таким же путем, как в ссылочном примере 31, с использованием 2бензофуранкарбоновой кислоты вместо 4,5-диметилфуранкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 467 (М+Н)+.

Ссылочный пример 33. Синтез 1-(2-метил-4-тиазолилкарбонил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 28 с использованием 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-6-(трифторметокси)-4-хинолинкарбоновой кислоты и коммерчески доступного 2-метил-4-тиазолкарбогидразида вместо 2-тиофенкарбогидразида.

ЭС-МС (т/ζ): 448 (М+Н)+.

Ссылочный пример 34. Синтез 1-(2,4-диметил-5-тиазолилкарбонил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали тем же самым путем, как в ссылочном примере 28, с использованием 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-6-(трифторметокси)-4-хинолинкарбоновой кислоты и коммерчески доступного 2,4-диметил-5-тиазолкарбогидразида вместо 2-тиофенкарбогидразида.

ЭС-МС (т/ζ): 462 (М+Н)+.

Ссылочный пример 35. Синтез 1-(3-метоксибензоил)-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 28 с использованием 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-6-(трифторметокси)-4-хинолинкарбоновой кислоты и коммерчески доступного 3-метоксибензоилгидразида вместо 2-тиофенкарбогидразида.

ЭС-МС (т/ζ): 457 (М+Н)+.

Ссылочный пример 36. Синтез 1-цианометилкарбонил-4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 28 с использованием 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-6-(трифторметокси)-4-хинолинкарбоновой кислоты и коммерчески доступного цианоацетилгидразида вместо 2-тиофенкарбогидразида.

ЭС-МС (т/ζ): 390 (М+Н)+.

Ссылочный пример 37. Синтез 4-(6-хлор-2-фенил-4-хинолинкарбонил)-1-(2-тиофенкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали в соответствии со способом ссылочного примера 28 с использованием 6-хлор-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты вместо 2-фенил-6-(трифторметокси)-4-хинолинкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 468 (³⁷С1М+Н)+, 466 (³⁵С1М+Н)+.

Ссылочный пример 38. Синтез 4-(2-фенил-4-хинолинкарбонил)-1-(2-тетрагидрофуранкарбонил)тиосемикарбазида

Названное соединение получали тем же самым путем, как в ссылочном примере 29, с использованием 2-тетрагидрофуранкарбоновой кислоты вместо 3-метилфуранкарбоновой кислоты.

ЭС-МС (т/ζ): 421 (М+Н)+.

Промышленная применимость

Хинолинкарбоксамидное производное по настоящему изобретению, обладающее 8ТЛТ3 ингибирующей активностью, может применяться как противораковый агент или подобный агент для различных форм рака.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Ингибитор ЗТАТ3, содержащий хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, СХ'Х'Ж¹⁰ (где К¹⁰ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), ΟΚ¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу), ΟСΟК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), ΝΚ¹⁹Κ²⁰, где К¹⁹ и К²⁰ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или СХ'Ж²¹ (где К²¹ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), цианогруппу или атом галогена, где любые две смежных группы от К³ до К⁸ могут быть связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного алициклического углеводородного кольца;

представляет собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу; и

X представляет собой атом кислорода, атом серы или ΝΕ³⁴ (где К³⁴ представляет собой атом водорода);

где заместитель для алкильной группы, алкенильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, аралкильной группы, ароматической гетероциклической группы, алициклического углеводородного кольца или алкиленовой группы представляет собой от одного до десяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, (Ж¹. КК.^ЬК^С, 3(О)цК⁴ (где с] представляет собой 0, 1 или 2), СΟК^е, СΟΟК^{^}, ΝΕ^Ο^, NК^ηЗΟ2К^ο, ΒΟ-ΝΕΈ. нитрогруппы, цианогруппы и атома галогена (где от К^адо К, К', К^к, К^п, К°, К^¥ и К являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, и алкильная, алициклические гетероциклическая или арильная группа в качестве заместителей может дополнительно иметь заместитель, где такой заместитель определен выше); и где алкильная группа представляет собой С_1-12 алкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С_3-12 циклоалкильную группу, алкенильная группа представляет собой С_2-12 алкенильную группу, алициклическая гетероциклическая группа представляет собой 3-8-членную моноциклическую алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или полициклическую конденсированную алициклическую гетероциклическую группу, содержащую несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой, арильная группа представляет собой С_6-1₄ арильную группу, аралкильная группа представляет собой С_7-15аралкильную группу, ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или полициклическую конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп, или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой, атом галогена обозначает атом фтора, хлора, брома или йода, алициклическое углеводородное кольцо представляет собой С5-8 алициклическое углеводородное кольцо, и алкиленовая группа представляет собой С_1-1₂ алкиленовую группу.
2. Ингибитор ЗТАТ3 по п.1, где X представляет собой атом кислорода, причем ингибитор ЗТАТ3 содержит в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное следующей формулой (1а):

- 48 021306
3. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.2, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где представляет собой простую связь, или его фармакологически приемлемую соль.
4. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.3, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ и К² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, стирильную группу или алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемую соль, где арильная группа и ароматическая гетероциклическая группа такие, как определено в п.1, и алкоксигруппа содержит С_1-12 алкильный остаток.
5. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.4, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где арильная группа представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.4, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где ароматическая гетероциклическая группа представляет собой фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль.
7. Ингибитор 8ТЛТ3 по любому из пп.4-6, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ представляет собой фурильную группу и К³ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или стирильную группу, или его фармакологически приемлемую соль.
8. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.7, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К⁶ представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль.
9. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.4 или 5, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу или К³ представляет собой фенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль.
10. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.9, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К⁶ представляет собой атом хлора или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль.
11. Ингибитор 8ТЛТ3 по любому из пп.2-10, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль.
12. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.1, где X представляет собой атом серы, причем ингибитор 8ТЛТ3 содержит в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное следующей формулой (1Ь):

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и представляют собой, как обозначено в п.1, или его фармакологически приемлемую соль.
13. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.12, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где представляет собой простую связь, или его фармакологически приемлемую соль.
14. Ингибитор 8ТЛТ3 по п.13, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К¹ и К³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой

- 49 021306 замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемую соль, где арильная группа и ароматическая гетероциклическая группа такие, как определено в п.1.
15. Ингибитор 8ТАТ3 по п.14, содержащий хинолинкарбоксамидное производное или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где К¹ представляет собой пиридильную группу и К³ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или пиридильную группу.
16. Ингибитор 8ТАТ3 по любому из пп.12-15, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где К² представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль.
17. Противораковый агент, содержащий ингибитор 8ТАТ3 по любому из пп.1-16 в качестве активного ингредиента.
18. Хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой (1-1):

собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, СООК¹⁰ (где К¹⁰ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), ОК¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу), ОСОК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), КК¹⁹К²⁰ (где К¹⁹ и К²⁰ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода) или СОК²¹ (где К²¹ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), цианогруппу или атом галогена, и любые две смежных группы от К³ и К^4а до К^8а могут быть связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного алициклического углеводородного кольца, где по меньшей мере одна группа из К^4а, К^5а, К^6а, К^7а и К^8а представляет собой группу, другую, чем атом водорода;

при условии, что К² не представляет собой незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу и замещенную или незамещенную алкильную группу; и К^4а не представляет собой замещенную алкильную группу;

представляет собой простую связь или незамещенную алкиленовую группу; и

X представляет собой атом кислорода, атом серы или КК³⁴ (где К³⁴ представляет собой атом водорода), или его фармакологически приемлемая соль;

где заместитель для алкильной группы, алкенильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, аралкильной группы, ароматической гетероциклической группы, алициклического углеводородного кольца или алкиленовой группы представляет собой от одного до десяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, ОК^а, КК^ЬК^С, 8(О)цК^а (где ς представляет собой 0, 1 или 2), СОК^е, СООК^£, КК’СОК^к, КК^п8О₂К°, 8О₂КК^уК^№, нитрогруппы, цианогруппы и атома галогена (где от К^адо К^£, К¹, К^к, К^п, К°, К^¥ и К^те являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, и алкильная, алициклическая гетероциклическая или арильная группа в качестве заместителей могут дополнительно иметь заместитель, где такой заместитель определен выше); и где алкильная группа представляет собой С_1-12 алкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С_3-12 циклоалкильную группу, алкенильная группа представляет собой С_2-12 алкенильную группу, алициклическая гетероциклическая группа представляет собой 3-8-членную моноциклическую алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или полициклическую конденсированную алициклическую гетероциклическую группу, содержащую несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой, арильная группа представляет собой С_6-14 арильную группу, аралкильная группа представляет собой С_7-15

- 50 021306 аралкильную группу, ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или полициклическую конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп, или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой, атом галогена обозначает атом фтора, хлора, брома или йода, алициклическое углеводородное кольцо представляет собой С_5-8 алициклическое углеводородное кольцо, и алкиленовая группа представляет собой С_1-12 алкиленовую груп^пу.
19. Хинолинкарбоксамидное производное по п.18, где соединение представлено формулой (Ί-1), где X представляет собой атом кислорода, представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода, представлено следующей формулой (Е1а):

где К^1а и К^3а являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, и К^4а, К^5а, К^6а, К^7а и К^8а представляют собой, как обозначено выше по тексту, или его фармакологически приемлемая соль, где арильная группа и ароматическая гетероциклическая группа такие, как определено в п. 18.
20. Хинолинкарбоксамидное производное по п.19, где в К^1а и К^3а арильная группа представляет собой фенильную группу и ароматическая гетероциклическая группа представляет собой фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемая соль.
21. Хинолинкарбоксамидное производное по п.19 или 20, где К^1а представляет собой фурильную группу и К^3а представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемая соль.
22. Хинолинкарбоксамидное производное по любому из пп.19 по 21, где по меньшей мере одна группа из К^4а, К^5а, К^6а, К^7а и К^8а представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемая соль.
23. Хинолинкарбоксамидное производное по п.19 или 20, где К^1а представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и К^3а представляет собой фенильную группу, или его фармакологически приемлемая соль.
24. Хинолинкарбоксамидное производное по любому из пп.19, 20 и 23, где К^6а представляет собой атом хлора или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемая соль.
25. Хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой ^-2):

мещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, другую, чем фенильная группа, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, другую, чем 2-тиенил, СООК¹⁰ (где К¹⁰ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), ОК¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу), ОСОК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), ^К¹⁹К²⁰ (где К¹⁹ и К²⁰ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода) или СОК²¹ (где К²¹ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), циано- 51 021306 группу или атом галогена; и К² представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, СООК¹⁰ (где К¹⁰ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), ОК¹⁴ (где К¹⁴ представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную алкильную группу), ОСОК¹⁵ (где К¹⁵ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), Ν^^²⁰ (где К¹⁹ и К²⁰ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода) или СОК²¹ (где К²¹ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу), цианогруппу или атом галогена;

представляет собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу; и

X представляет собой атом кислорода, атом серы или ΝΙ<³⁴ (где К³⁴ представляет собой атом водорода), или его фармакологически приемлемая соль;

где заместитель для алкильной группы, алкенильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, аралкильной группы, ароматической гетероциклической группы или алкиленовой группы представляет собой от одного до десяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, ОК^а, \К'К\ З(О)цК^а (где ц представляет собой 0, 1 или 2), СОК^е, СООК¹, ХК'СОК¹', Ж^Ко, ЗСС^СК, нитрогруппы, цианогруппы и атома галогена (где от К^а до К, К-ζ К^к, К^п, К°, К и К являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, и алкильная, алициклическая гетероциклическая или арильная группа в качестве заместителей может дополнительно иметь заместитель, где такой заместитель определен выше); и где алкильная группа представляет собой С_1-12 алкильную группу, циклоалкильная группа представляет собой С_3-12 циклоалкильную группу, алкенильная группа представляет собой С_2-12 алкенильную группу, алициклическая гетероциклическая группа представляет собой 3-8-членную моноциклическую алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или полициклическую конденсированную алициклическую гетероциклическую группу, содержащую несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой, арильная группа представляет собой С_6-14 арильную группу, аралкильная группа представляет собой С_7-15 аралкильную группу, ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или полициклическую конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп, или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой, и атом галогена обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.
26. Хинолинкарбоксамидное производное по п.25, где соединение, представленное формулой ^-2), где X представляет собой атом кислорода, представляет собой простую связь и К² представляет собой атом водорода, представлено следующей формулой ^-2а):

тильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную тиенильную группу, стирильную группу или алкоксигруппу, или его фармакологически приемлемая соль.