CN102099352A - 以喹啉甲酰胺衍生物为有效成分的stat3抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有式(I)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的STAt3抑制剂，式中，W表示键或亚烷基链，X表示O、S、NR34，R1～R8和R34表示H、卤素、烷基、苯基、呋喃基、噻吩基等。

Description

以喹啉甲酰胺衍生物为有效成分的STAT3抑制剂
技术领域
本发明涉及一种含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的STAT3抑制剂和新型喹啉甲酰胺衍生物。
背景技术
作为转录调节因子的STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)是DNA结合性蛋白，其活性通过多种细胞因子(IL-6，干扰素等)或生长因子(EGF、PDGF等)的刺激而被调节。如果细胞因子与其受体结合，则JAK(Janus protein tyrosine kinase)激酶被活化，将STAT中的酪氨酸磷酸化(例如，参考非专利文献1、2)。另外如果生长因子与其受体结合，则生长因子受体本身具有的酪氨酸激酶将STAT磷酸化(例如，参考非专利文献3)。磷酸化的STAT通过与自身的Src同源区2(Src homology 2，SH2)结构域形成二聚体而被活化。活化的STAT移动到细胞核内，特异地识别并结合基因启动子区域中特定的DNA序列，诱导多个基因的转录。即STAT是从细胞表面到细胞核的传递信号通路中必须的介导因子，与细胞增殖或分化等关系密切。
已知STAT中有6种不同的类型(STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5、和STAT 6)和数个亚型(STAT 1α、STAT 1β、STAT 3α和STAT 3β)。
其中，STAT 3在大部分细胞种类中表达(例如，参考非专利文献4)，其永久的活化和过量表达在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、头颈部癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌等的各种癌细胞、骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤、头部和颈部癌、黑色素瘤、白血病淋巴瘤和多发性骨髓瘤等的癌细胞中得到确认(例如，参考非专利文献5、6、7)，这些癌细胞的增殖或浸润被认为依赖于STAT3。另外，STAT3的异常表达或永久的表达参与细胞基因转化(例如，参考非专利文献8、9、10)。因此，STAT3被认为作为对于这些种类癌症的靶分子有用，因而它的抑制剂作为抗癌剂备受期待。
实际上，有报告指出，与STAT3的翻译起始区域互补的反义寡核苷酸抑制由表皮生长因子受体(EGFR)引起的TGF-α刺激细胞增殖(例如，参考非专利文献11)。另外，从通过抑制STAT3的功能(反义链、RNAi、肽等)能够引起癌细胞增殖的抑制和程序性细胞死亡的报道，可认为STAT3抑制剂可以成为癌症的治疗药物和预防药物。
作为抑制STAT3的化合物，已知有6-硝基苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(例如，参考非专利文献12)和磷酸化寡肽(例如，参考非专利文献13)等。
下式(A)所示的3-氨基吡唑衍生物作为癌症和细胞增殖性障碍的治疗药物(例如，参考专利文献1)已知，
Figure BPA00001293320700021
式中，R表示烷基、环烷基等，R1表示烷基、杂环基、芳基等。作为上述芳基，除了苯基之外，还可以示例吡啶、喹啉等的芳香族杂环基。
另外，下式(B)等所示的喹啉衍生物已知具有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)的抑制活性(例如，参考专利文献2)。
Figure BPA00001293320700022
此外，下式(C)等所表示的(噻二唑基)喹啉甲酰胺衍生物已知有抗细菌、抗真菌的作用(例如，参考非专利文献14)。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]日本特表2003-507329号公报
[专利文献2]国际公开公报WO2004/078731
非专利文献
[非专利文献1]Trends in Genetics，1995，11，69-74
[非专利文献2]Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，5568-5572
[非专利文献3]Science，1994，264，1415-1421
[非专利文献4]Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，4806-4810
[非专利文献5]Cancer Res.，1999，59，5059-5063
[非专利文献6]Leuk.Lymphoma，1997，28，83-88
[非专利文献7]J.Immunol.，1997，159，5206-5210
[非专利文献8]Science，1995，269，81-83
[非专利文献9]Mol.Cell.Biol.，1998，18，2545-2552
[非专利文献10]Science，1995，269，79-83
[非专利文献11]J.Clin.，Invest.1998，102，1385-1392
[非专利文献12]Chemistry & Biology，2006，13，1235-1242
[非专利文献13]J.Med.Chem.，2005，48，6661-6670
[非专利文献14]Med.Chem.Res.，2005，14，260-273
发明内容
本发明课题在于提供一种喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的STAT3抑制剂。此外，本发明在于提供含有该STAT3抑制剂作为有效成分的抗癌剂和新型喹啉甲酰胺衍生物。
如上所述，STAT3的永久的活化和过量表达在大量癌细胞中被确认，从认为这些癌细胞的增殖或浸润依赖于STAT3的观点出发，本发明的发明人在探索抑制STAT3的化合物中，发现了化合物(I)所达的喹啉甲酰胺衍生物具有抑制STAT3的活性，从而完成了本发明。
即本发明涉及
(1)含有式(I)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的STAT3抑制剂，
Figure BPA00001293320700041
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基，取代或非取代芳香族杂环烷基、COR9(式中，R9表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基)、COOR10(式中，R10与所述R9意义相同)，C(＝Q1)NR11R12[式中，Q1表示氧原子、硫原子或NR13(式中，R13与所述R9意义相同)，R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者R11和R12一同表示含氮杂环基]、OR14(式中，R14与所述R9意义相同)、OCOR15(式中，R15与所述R9意义相同)、S(O)mR16(式中，m表示0、1或2，R16与所述R9意义相同)、SO2NR17R18(式中，R17和R18相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、NR19R20[式中，R19和R20相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR21(式中，R21与所述R9意义相同)、COOR22(式中，R22与所述R9意义相同)、SO2R23(式中，R23与所述R9意义相同)，或者R19和R20一同表示含氮杂环基]、N(R24)C(＝Q2)NR25R26[式中，Q2表示氧原子、硫原子、NR27(式中，R27与所述R9意义相同)、NCN、CHNO2或C(CN)2，R24与所述R9意义相同，R25和R26相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同]、N(R28)SO2NR29R30(式中，R28与所述R9意义相同，R29和R30相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、SiR31R32R33(式中，R31、R32和R33相同或不同，与所述R9意义相同)、硝基、氰基或卤素原子，这里，任意连接的两个R3～R8可以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、脂环式杂环、芳香族烃环或芳香族杂环，
W表示单键或者取代或非取代的亚烷基，
X表示氧原子、硫原子或NR34(式中，R34与所述R9意义相同)。
另外，本发明涉及
(2)上述(1)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有X为氧原子的、下述式(Ia)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
Figure BPA00001293320700051
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W与上述意义相同；
(3)上述(2)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有W为单键的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(4)上述(3)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1和R3相同或不同，为取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基、苯乙烯基或烷氧基；
(5)上述(4)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有芳基为苯基或萘基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(6)上述(4)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(7)上述(4)～(6)中任一项所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1为呋喃基，R3为取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代呋喃基、取代或非取代噻吩基或者苯乙烯基；
(8)上述(7)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R6为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、羟基苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基；
(9)上述(4)或(5)任一项所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有R1为取代或非取代苯基、R3为苯基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(10)上述(9)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有R6为氯原子或三氟甲氧基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(11)上述(2)～(10)中任一项所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(12)上述(1)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有X为硫原子的、下述式(Ib)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
Figure BPA00001293320700061
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W与上述意义相同；
(13)上述(12)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有W为单键的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
(14)上述(13)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1和R3相同或不同，为取代或非取代的芳基或者取代或非取代的芳香族杂环基；
(15)上述(14)所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1为吡啶基，R3为取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代噻吩基或吡啶基；
(16)上述(12)～(15)中任一项所述的STAT3抑制剂，特征在于，含有R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
另外，本发明涉及
(17)一种抗癌剂，特征在于，含有上述(1)～(16)中任一项所述的STAT3抑制剂作为有效成分。
另外，本发明涉及
(18)一种式(I-1)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，
式中，R1、R2、R3、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR9(式中，R9表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基)、COOR10(式中，R10与所述R9意义相同)、C(＝Q1)NR11R12[式中，Q1表示氧原子、硫原子或NR13(式中，R13与所述R9意义相同)，R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者R11和R12一同表示含氮杂环基]、OR14(式中，R14与所述R9意义相同)、OCOR15(式中，R15与所述R9意义相同)、S(O)mR16(式中，m表示0、1或2，R16与所述R9意义相同)、SO2NR17R18(式中，R17和R18相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、NR19R20[式中，R19和R20相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR21(式中，R21与所述R9意义相同)、COOR22(式中，R22与所述R9意义相同)、SO2R23(式中，R23与所述R9意义相同)，或者R19和R20一同表示含氮杂环基]、N(R24)C(＝Q2)NR25R26[式中，Q2表示氧原子、硫原子、NR27(式中，R27与所述R9意义相同)、NCN、CHNO2或C(CN)2，R24与所述R9意义相同，R25和R26相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同]、N(R28)SO2NR29R30(式中，R28与所述R9意义相同，R29和R30相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、SiR31R32R33(式中，R31、R32和R33相同或不同，与所述R9意义相同)、硝基、氰基或卤素原子，这里，任意连接的两个R3～R8可以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、脂环式杂环、芳香族烃环或芳香族杂环，这里，R4a、R5a、R6a、R7a和R8a中的至少一个基团表示氢原子以外的基团，
W表示单键或者取代或非取代的亚烷基，
X表示氧原子、硫原子或NR34(式中，R34与所述R9意义相同)；
(19)上述(18)所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，在式(I-1)所示的化合物中，X为氧原子，W为单键，R2为氢原子，由下式(I-1a)表示，
Figure BPA00001293320700091
式中，R1a和R3a相同或不同，表示取代或非取代芳基或者取代或非取代芳香族杂环基，R4a、R5a、R6a、R7a和R8a与上述意义相同；
(20)上述(19)所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，R1a和R3a中的芳基为苯基，芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基；
(21)上述(19)或(20)中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，R1a为呋喃基，R3a为取代或非取代苯基、呋喃基或噻吩基；
(22)上述(19)～(21)中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，R4a、R5a、R6a、R7a和R8a中的至少一个基团为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、羟基苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基；
(23)上述(19)或(20)中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，R1a为取代或非取代苯基，R3a为苯基；
(24)上述(19)、(20)或(23)中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，R6a为氯原子或三氟甲氧基；
(25)一种式(I-2)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，
Figure BPA00001293320700092
式中，R3b表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、2-噻吩以外的取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR9(式中，R9表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基)、COOR10(式中，R10与所述R9意义相同)、C(＝Q1)NR11R12[式中，Q1表示氧原子、硫原子或NR13(式中，R13与所述R9意义相同)，R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者R11和R12一同表示含氮杂环基]、OR14(式中，R14与所述R9意义相同)、OCOR15(式中，R15与所述R9意义相同)、S(O)mR16(式中，m表示0、1或2，R16与所述R9意义相同)、SO2NR17R18(式中，R17和R18相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)，NR19R20[式中，R19和R20相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR21(式中，R21与所述R9意义相同)、COOR22(式中，R22与所述R9意义相同)、SO2R23(式中，R23与所述R9意义相同)，或者R19和R20一同表示含氮杂环基]、N(R24)C(＝Q2)NR25R26[式中，Q2表示氧原子、硫原子、NR27(式中，R27与所述R9意义相同)、NCN、CHNO2或C(CN)2，R24与所述R9意义相同，R25和R26相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同]、N(R28)SO2NR29R30(式中，R28与所述R9意义相同，R29和R30相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)，SiR31R32R33(式中，R31、R32和R33相同或不同，与所述R9意义相同)、硝基、氰基或卤素原子，
R2、W和X与上述意义相同；
(26)上述(25)所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，特征在于，在式(I-2)所示的化合物中，X为氧原子，W为单键，R2为氢原子，由下式(I-2a)表示，
Figure BPA00001293320700111
式中，R3c表示取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代呋喃基、取代噻吩基、苯乙烯基或烷氧基。
发明的效果
本发明中所使用的喹啉甲酰胺衍生物(I)具有目前为止不为所知的优异的STAT3抑制活性，具有作为对各种癌症的抗癌剂的活性。
具体实施方式
下面，例示本发明的作为STAT3抑制剂所使用的化合物(I)中各个基团的定义的具体例子，但是它们用于例示本发明的优选例，当然不受它们所限定。
烷基和烷氧基的烷基部分，例如，可以列举直链或分支状的碳原子数为1～12的烷基，具体而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
环烷基为饱和或可以存在一部分不饱和键的3～12元环的环烷基，也可以是一元环或多个该一元环的环烷基缩合或与芳基或者芳香族杂环基缩合的多元环的缩合环烷基，作为一元环的环烷基，例如，可以列举碳原子数为3～8的一元环环烷基，具体而言，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、1-环己烯基等，作为多元环的环烷基，例如，可以列举碳原子数为5～12的多元环环烷基，具体而言，可以列举蒎烷基(Pinanyl)、金刚烷基、二环[3.3.1]辛基、二环[3.1.1]庚基等。
烯基例如可以列举直链或分支状的碳原子数为2～12的烯基，具体而言，可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、1，3-丁二烯、巴豆基、戊烯基、己烯基、庚烯基、癸烯基、十二烯基等。
炔基例如可以列举直链或分支状的碳原子数为2～12的炔基，具体而言，可以列举乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、异丙炔基、2-丁炔基、戊炔基、2-戊烯基-4-基、己炔基、庚炔基、癸炔基、十二炔基等。
脂环式杂环基相同或不同，含有至少一个以上的杂原子，例如，氮、氧、硫等，为饱和或存在一部分不饱和键的3～8元的脂环式杂环基，也可以是一元环或多个该一元环的杂环基缩合或与芳基或者芳香族杂环基缩合的多元环的缩合脂环式杂环基。作为一元环的脂环式杂环基，具体而言，示例氮丙啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢呋喃基、1，3-二噁烷基、四氢噻吩基(thiolanyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吗啉代基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、噁二嗪基、噻二嗪基、二噻嗪基、吖庚因基、二氢胍乙基(dihydroazocinyl)等，作为多元环的缩合脂环式杂环基，具体而言，能够列举，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、色满基(chromayl)、异色满基(isochromayl)、奎宁环基等。
芳基例如能够列举碳原子数为6～14的芳基，具体而言，能够列举苯基、萘基、蒽基、菲基等。
芳烷基中，其芳基部分与上述芳基意义相同，烷基部分与上述烷基意义相同，例如，能够列举碳原子数为7～15的芳烷基，具体而言，能够列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、萘乙基、苯基环丙基等。
芳香族杂环基相同或不同，由含有至少1个以上杂原子的5元环或6元环的芳香族杂环基形成，例如，由含有氮、氧、硫等的5元环或6元环的芳香族杂环基形成，该杂环基为一元环或多个该一元环杂环基缩合或与芳基缩合的多元环的缩合芳香族杂环基，例如，也可以是二元环或三元环杂环基。作为一元环的芳香族杂环基的具体例子，可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基等。作为多元环的缩合芳香族杂环基，可以列举苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基(naphtylidinyl)、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、碟啶基、吖啶基、噻蒽基、吩噁噻基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基等。
芳香族杂环烷基中，其芳香族杂环部分与上述芳香族杂环部分意义相同，烷基部分与上述烷基部分意义相同，例如，能够列举含有至少一个以上杂原子的芳香族杂环烷基，具体而言，能够列举吡啶甲基、吡啶乙基、呋喃甲基、噻吩甲基等。
作为含氮杂环基，是在上述脂环式杂环基或芳香族杂环基之中含有作为杂原子的至少一种氮原子的杂环基，具体而言，能够列举氮丙啶基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基等。
卤素原子是指氟、氯、溴、碘各原子。
脂环式烃环例如可以列举碳原子数为5～8的上述环烷基所对应的脂环式烃环，具体而言，可以列举环戊烷、环己烷、环辛烷等。
脂环式杂环例如可以列举上述脂环式杂环基所对应的5～8元的脂环式杂环，具体而言，能够列举吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、二氢噻唑、四氢呋喃、二噁烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、氧硫杂环己烷(oxathiane)、噁二嗪、噻二嗪、二噻嗪等。
芳香族烃环例如可以列举碳原子数为6～14的上述芳基所对应的芳香族烃环，具体而言，能够列举苯、萘、蒽等。
芳香族杂环例如能够列举上述芳香族杂环基所对应的5～6元芳香族杂环，具体而言，作为一元芳香族杂环，能够列举呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等，此外，作为缩合芳香族杂环，能够列举苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、喹唑啉、酞嗪、肉啉、喹喔啉等。
亚烷基例如可以列举直链或分支状的碳原子数为1～12的亚烷基，具体而言，可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、亚戊基，亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、十一亚甲基、十二亚甲基等。
另外，这些各个基团中存在同分异构体的基团，表示所有可能的同分异构体。
作为烷基、烯基、炔基、环烷基、脂环式杂环基、芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环烷基、含氮杂环基、脂环式环烃基、脂环式杂环基、芳香族环烃基、芳香族杂环基和亚烷基中的取代基，可以适当选自烷基、烯基、炔基、环烷基、脂环式杂环基、芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环烷基、ORa、NRbRc、S(O)qRd(式中，q表示0、1或2)、CORe、COORf、OCORg、CONRhRi、NRjCORk、NRlCOORm、NRnSO2Ro、C(＝NRp)NRqRr、NRsSO2NRtRu、SO2NRvRw、硝基、氰基和卤素原子等。这里，Ra～Rw相同或不同，表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香族杂环基、芳香族杂环烷基等，Rb和Rc、Rh和Ri、Rq和Rr、Rt和Ru和Rv和Rw，也可以一同形成含氮杂环基。
烷基、烯基、炔基、环烷基、脂环式杂环基、芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环基和含氮杂环基与上述意义相同。
另外，作为取代基的烷基、烯基、炔基、环烷基、脂环式杂环基、芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环基、含氮杂环基还可以具有取代基，作为该取代基，可以列举与上述相同的取代基。
作为这些取代基的取代数，相同或不同，能够达到各个基团存在的氢原子的最大数目，但优选为1～10，更优选为1～5。
作为式(I)所示的本发明的STAT3抑制剂使用的化合物(以下，称为化合物(I)。其它式子序号的化合物也同样)，作为抗癌剂有用，作为能够作为抗癌剂使用的化合物(I)，只要是化合物(I)既可以，没有特别限定。
作为STAT3抑制剂使用的化合物(I)中，例如，优选X为氧原子的、下式(Ia)所示的喹啉甲酰胺衍生物，
Figure BPA00001293320700151
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W与上述的意义相同。
化合物(Ia)中，特别优选W为单键、R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物。另外，在该化合物中，更优选R1和R3相同或不同、为取代或非取代芳基、取代或非取代芳香族杂环基、苯乙烯基或烷氧基的化合物，作为芳基的具体例子可以例示苯基或萘基等，作为芳香族杂环基可以例示呋喃基或噻吩基，作为烷氧基可以例示丁氧基等。另外，更优选R1为呋喃基、R3为取代或非取代苯基、取代或非取代呋喃基或取代或非取代噻吩基的化合物，作为取代苯基的取代基团可以例示甲基等的烷基、甲氧基、二氟甲氧基等的取代或非取代烷氧基、氟原子、氯原子等的卤素原子、羟基、叔丁氧羰基等的烷氧羰基、氨基、硝基、氰基等，作为取代呋喃基和取代噻吩基的取代基可以例示甲基等的烷基、氯原子等的卤素原子等。此外，更优选R6为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、羟苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基的化合物。另外，优选R1为取代或非取代苯基、R3为苯基的化合物，作为取代苯基的取代基，可以例示甲氧基等的烷氧基、氯原子等的卤素原子、硝基等。
这些化合物(Ia)的具体例子，可以列举后述表1～表14和表17所述的化合物，特别优选N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-1)、N-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-2)、2-苯基-N-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-3)、N-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-5)、N-[5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-7)、2-苯基-N-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-9)、N-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-10)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-哌啶基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-14)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3-硝基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-16)、2-(4-氰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-17)、2-(2-呋喃基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-18)、2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-19)、6-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-22)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲氧基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-23)、7-溴-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-24)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-25)、7-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-26)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-(4-甲苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-27)、7-氯-2-(2-呋喃基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-28)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲基-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-29)、6-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-30)、8-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-32)，N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6，8-二甲基-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-33)、2-(1-丁氧基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-35)、2-(2-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-37)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-羟基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-38)、2-(2-氨基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-40)、2-(3-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-41)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-42)、2-(3-氰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-43)、2-(3-叔丁氧基羰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-44)、2-(4-氟苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-46)、2-(4-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-47)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-48)、2-(4-二氟甲氧基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-49)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-羟基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-50)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-51)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-硝基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-52)、2-(4-叔丁氧基羰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-53)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2，4-二甲基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-56)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-57)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-58)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(1-萘基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-60)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)-喹啉甲酰胺(化合物Ia-61)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(5-甲基-2-呋喃基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-64)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-反式-苯乙烯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-65)、6-氟-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-67)、6-溴-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-68)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-70)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-71)、7-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-72)、6，8-二氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-74)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，6-二苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-75)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-(4-吡啶基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-76)、8-氯-2-(2-呋喃基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-79)、N-[5-苯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-83)、N-[5-(5-硝基2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-84)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-88)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-89)、6-苯甲氧基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-90)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-丙氨基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-93)、6-丁酰氨基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-94)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(4-羟基苯基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-98)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(3-噻吩基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-99)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(3-吡啶基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-100)、6-氯-2-苯基-N-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-110)、N-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-111)、6-氯-N-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-112)、N-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-113)、N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-117)、N-[5-(5-氯-2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-b)、N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-d)和N-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-j)等。
另外，作为STAT3抑制剂使用的化合物(I)中，例如，优选X为硫原子的、下式(Ib)所示的喹啉甲酰胺衍生物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W与前述的意义相同。
化合物(Ib)中，特别优选W为单键、R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物。另外，在该化合物中，更优选R1和R3相同或不同、为取代或非取代芳基或者取代或非取代芳香族杂环基的化合物，作为芳基的具体例子可以例示苯基，作为芳香族杂环基可以例示呋喃基、噻吩基或吡啶基等。另外，更优选为R1为吡啶基、R3为取代或非取代苯基、取代或非取代呋喃基、取代或非取代噻吩基或者取代或非取代吡啶基的化合物，作为取代苯基、取代呋喃基、取代噻吩基和取代吡啶基的取代基，可以例示甲基等的烷基、甲氧基、异丙氧基等的烷氧基等。
作为这些化合物(Ib)的具体例子，可以列举后述的表15和表18中所述的化合物，特别优选N-[5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-2)、N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-4)、2-苯基-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-8)、2-(2，5-二甲氧苯基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-c)、6-氯-2-(3-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-d)、2-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-e)和6-氯-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-f)等。
此外，作为STAT3抑制剂使用的化合物(I)中，例如，优选X为N-R34的、下式(Ic)所示的喹啉甲酰胺衍生物，
Figure BPA00001293320700191
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R34和W与前述的意义相同。
化合物(Ic)中，特别优选为，W为单键，R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物。另外，在该化合物中，更优选R3为取代或非取代芳基的化合物，作为芳基的具体例子可以列举苯基。作为这些化合物(Ic)的具体例子，可以列举后述表16所述的化合物，特别优选为2-苯基-N-(1，3，4-三唑-2-基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ic-1)等。
作为化合物(I)的药理学上可接受的盐，可以列举药理学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为药理学上可接受的酸加成盐，可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等的各无机酸盐和作为有机酸的甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸等的羧酸类，甲磺酸、对甲苯磺酸等的磺酸类，谷氨酸、天门冬氨酸等的氨基酸类。作为药理学上可接受的金属盐，可以列举锂、钠、钾等的各碱金属盐，镁、钙等的各碱土金属盐，铝、锌等的各金属盐，作为药理学上可接受的胺盐，可以列举铵、四甲基铵等的各种盐，作为药理学上可接受的有机胺盐，可以列举三甲基胺、哌啶、吗啉、甲苯胺等的各种盐，作为药理学上可接受的氨基酸加成盐，可以列举赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。
接着，对化合物(I)的制造方法进行说明，该化合物能够通过使用通常的方法或文献(例如，日本化学会编“第5版实验化学讲座16有机化合物的合成IV羧酸·氨基酸·肽”，丸善株式会社，平成17年3月，p118-146和p258-270等)中所述的酰胺的合成法进行制造。
制造法1
化合物(I)能够按照下面的反应工序制造。
Figure BPA00001293320700201
式中，L表示离去基，W、X和R1～R8与上述意义相同。
作为L的定义中的离去基，可以列举卤素原子、氢氧基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代芳氧基、取代或非取代烷基羰氧基等。卤素原子与上述意义相同。烷氧基和烷基羰氧基中，其烷基部分与上述烷基部分意义相同，例如，可以列举碳原子数为1～12的烷氧基和烷基羰氧基，另外，芳氧基和芳基羰氧基中，其芳基部分与上述芳基意义相同，例如，可以列举碳原子数为6～12的芳氧基和芳基羰氧基。作为取代基，可以列举卤素原子、硝基等，卤素原子与上述意义相同。具体而言，能够例示甲氧基等的烷氧基、五氟苯氧基、4-硝基苯氧基等的芳氧基、新戊酰氧基等的烷基羰氧基。
化合物(I)能够通过如下方法得到：在碱存在下，在适当的非活性溶剂中，例如，在氯仿、二氯甲烷等的卤化烃、苯、甲苯等的芳香烃、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等的醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯酮烷(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)等的非质子性极性溶剂、吡啶、喹啉等的碱性溶剂或它们的混合溶剂中，以-78℃～使用的溶剂的沸点之间的温度使化合物(II)和化合物(III)反应5分钟～48小时。
本反应根据情况需要碱，作为此时的碱，例如可以列举三乙胺、吡啶等的有机碱，碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢化钠等的无机碱，甲醇钠、叔丁醇钾等的金属烷氧基化合物等。
在本反应中，特别在L为氢氧基时，也可以使缩合剂共存。作为缩合剂，能够使用上述论文所述的缩合剂，例如，DCC、WSCI等的碳二亚胺类的缩合剂、BOP等的鏻根型缩合剂、HATU等的胍盐型缩合剂、DMT-MM、CDI、DPP-C1等。
另外，化合物(II)和化合物(III)，能够作为市售品购入，也能够根据文献等所述的方法(对于化合物(II)为J.Med.Chem.，1997，40，1794-1807，对于化合物(III)为Tetrahedron Lett.，2006，47，4889-4891和同杂志2004，45，7157-7161)、制造例或参考例记载的方法或以它们为基准得到。
制造法2
在化合物(I)中，R2表示氢原子，W表示单键，X为氧原子的化合物(Ia)和W为单键X为硫原子的化合物(Ib)能够按照下面的反应工序制造。
Figure BPA00001293320700221
式中，R1～R8与上述意义相同。
化合物(Ia)能够通过使化合物(II-2)和化合物(IV)缩合而衍生为化合物(V)之后，在烷基磺酰氯、烷基磺酸酐或芳基磺酰氯或氧化剂存在下使其缩合环化而得到。
烷基磺酰氯和烷基磺酸酐中，其烷基部分与上述烷基意义相同，例如，可以列举碳原子数为1～12的烷基，另外，芳基磺酰氯中，其芳基部分与上述芳基意义相同，例如，可以列举碳原子数为6～12的芳基。作为取代基，可以列举烷基、三氟甲基、卤素原子、硝基等，烷基和卤素原子与上述意义相同。具体而言，能够例示甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐、甲苯磺酰氯等。
另外作为氧化剂，例如能够例示碘等。
另外，化合物(Ib)能够通过使化合物(V)在Hg(OAc)2或酸催化剂存在下缩合环化而得到。
作为此时的酸催化剂，例如可以列举盐酸、硫酸、磷酸等的矿物酸，乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸，四氯化钛、三氟化硼、氯化铝等的路易斯酸等。
这些反应能够通过如下方法得到：在适当的非活性溶剂中，例如在氯仿、二氯甲烷等的卤代烃、苯、甲苯等的芳香族烃、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等的醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯酮烷(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)等的非质子性极性溶剂、吡啶、喹啉等的碱性溶剂、水或它们的混合溶剂中，以-78℃～使用的溶剂的沸点之间的温度反应5分钟～48小时。
本反应根据情况需要碱，作为此时的碱，例如可以列举三乙胺、吡啶等的有机碱，碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢化钠等的无机碱，甲醇钠、叔丁醇钾等的金属烷氧基化合物等。
另外，化合物(II-2)和化合物(IV)能够作为市售品购入，也能够根据通常的方法或文献(例如，对于化合物(II-2)，为日本化学会编“第4版实验化学讲座20有机合成II”，丸善株式会社，平成4年7月，p488等所记载的酰基异硫氰酸酯的合成方法)、制造例或参考例记载的方法或以它们为基准制造。
在上面各制造法中，定义的基团在实施方法的条件下发生变化或不适合实施方法时，能够通过使用有机合成化学中常用的保护基的导入和脱离方法[例如，参考化学合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene著，约翰威立出版社(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)]等得到目的化合物。另外，各取代基中含有的官能团的变换能够根据上述制造法以外的公知的方法[例如，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.Larock著(1989年)等]进行，在化合物(I)中，有时也能够将其作为合成中间体导入其它的衍生物(I)。
上述各制造法中的中间体和目的化合物能够以有机合成化学中常用的纯化法，例如中和、过滤、萃取、洗净、干燥、浓缩、再结晶、各种色谱等进行分离精制。另外，在中间体中，能够不通过特别纯化而提供给下面的反应。
在化合物(I)中，有时存在异构体，但是本发明能够将全部可能的异构体和它们的混合物作为抗癌剂使用。
在欲得到化合物(I)的盐时，当化合物(I)以盐的形式得到时，可以直接进行精制，或者，在以游离的形式得到时，只要在适当的有机溶剂中溶解或悬浊，添加酸或碱而由通常的方法形成盐即可。
另外，化合物(I)及其药理学上可接受的盐有时以水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也能够作为本发明的STAT3抑制剂使用。
在表1～表16中表示由上述制造法所得到的化合物(I)的具体例子。
[表1]
Figure BPA00001293320700241
Figure BPA00001293320700242
[表2]
Figure BPA00001293320700251
Figure BPA00001293320700252
[表3]
Figure BPA00001293320700261
Figure BPA00001293320700262
[表4]
Figure BPA00001293320700271
Figure BPA00001293320700272
[表5]
[表6]
[表7]
Figure BPA00001293320700301
Figure BPA00001293320700302
[表8]
Figure BPA00001293320700311
Figure BPA00001293320700312
[表9]
Figure BPA00001293320700321
Figure BPA00001293320700322
[表10]
Figure BPA00001293320700331
Figure BPA00001293320700332
[表11]
Figure BPA00001293320700341
Figure BPA00001293320700342
[表12]
Figure BPA00001293320700351
Figure BPA00001293320700352
[表13]
Figure BPA00001293320700362
[表14]
Figure BPA00001293320700371
[表15]
Figure BPA00001293320700381
[表16]
Figure BPA00001293320700391
另外，对能够作为市售品购入的化合物的名称和结构式，举例如下。
·2-苯基-N-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ia-a)
·N-[5-(5-氯-2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(Ia-b)
·N-[5-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(Ia-c)
·N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(Ia-d)
·N-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(Ia-e)
·N-[5-(2，5-二氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(Ia-f)
·N-[5-(3，4-亚乙基二氧苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(Ia-g)
·N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(Ia-h)
·N-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(4-呋喃基)-4-喹啉甲酰胺(Ia-i)
·N-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(Ia-j)
[表17]
Figure BPA00001293320700401
Figure BPA00001293320700402
·2-苯基-N-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ib-a)
·2-(3-异丙氧基苯基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ib-b)
·2-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ib-c)
·6-氯-2-(3-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ib-d)
·2-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ib-e)
·6-氯-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(Ib-f)
[表18]
Figure BPA00001293320700411
Figure BPA00001293320700412
化合物(I)或它们的药理学上可接受的盐能够直接单独给药，但是仍希望形成通常的各种医药制剂，该医药制剂能够将活性成分与药理学上可接受的一种或两种以上的载体混合，通过制剂学的通常方法制造。
作为给药途径，可以列举口服给药或吸入给药、静脉注射等的非口服给药。
作为给药形式，可以列举片剂、注射剂等，片剂可以混合例如乳糖、淀粉、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、表面活性剂、甘油等的各种添加剂，按照通常的方法制造，吸入剂可以例如添加乳糖等，按照通常的方法制造。注射剂可以添加水、生理盐水、植物油、增溶剂、保存剂等，按照通常的方法制造。
化合物(I)或它们的药理学上可接受的盐的有效量和给药次数根据给药形式、患者的年龄、体重、症状等的不同而不同，但成人每人一日一次或分开数次给药0.001mg～5g，优选为0.1mg～1g，更优选为1～500mg。
以下，通过实施例更加具体说明本发明，但本发明的技术的范围不受这些例示限定。
[实施例1]
STAT3转录抑制试验
STAT3转录抑制的评价通过购入用于报告基因法的细胞株、STAT3 reporter HeLastable cell line(Panomics公司，catalogNo.RC0003)，根据添附的附件以以下的方法实施。
将在含有10％胎牛血清、100units/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco′s modified Eagle′s medium(DMEM)上传代保持的STAT3 reporter HeLa stable cell line以每孔40000个接种于96孔板(白)上，在37℃、5％CO2下孵育过夜使其附着于板上。加入调整为各种浓度的评价化合物(以DMSO溶液调整)预培养1小时之后，为使STAT3活化，加入抑瘤素M使其终浓度为10ng/mL，在37℃、5％CO2下进一步培养4小时。此时的荧光素酶活性通过使用Steady-Glo Luciferase Assay System(Promega公司)进行测定，根据下式计算出STAT3转录活性值。
STAT3转录活性值(％)＝100×(Lchem-L0)/(LDMSO-L0)
L0：没有抑瘤素M刺激而得到的发光量
Lchem：添加试验样品后的发光量
LDMSO：只添加试验样品溶解用的溶剂后的发光量
实验结果以各化合物的浓度为100μM中STAT3转录抑制率表示。结果如表19和20所示。
[表19]
[表20]
Figure BPA00001293320700441
[实施例2]
MDA-MB-435S细胞增殖抑制活性
将在96孔板(Greiner公司)上以没有添加酚红的RPMI 1640(Gibco：10％FB S，20 units/ml Penicillin/Streptomycin)稀释的MDA-MB-435S以每孔2000个接种，在37℃、5％CO2存在下培养过夜后，添加调制为10μM的试验样品溶液(含有2(v/v)％DMSO)10μL/well，在37℃、5％CO2存在下使其接触72小时。以培养基将各孔洗净3次后，添加培养基100μL/well和CellTiter96 AQueous OneSolution Reagent(Promega公司)20μL/well，在37℃、5％CO2存在下孵育2小时。使用多功能酶标仪Multiplatereader(Molecular Devices公司)测定495nm的吸光度，根据下式计算细胞增殖抑制率。
细胞增殖抑制率(％)＝100-100×(Abschem-bkgd)/(AbsDMSO-bkgd)
Abschem：添加试验样品后的吸光度
AbsDMSO：只添加用于溶解试验样品的溶剂后的吸光度
bkgd：在用于细胞培养的培养基中添加CellTiter96 AQueous OneSolution Reagent时的吸光度
实验结果以各化合物浓度20μM中的细胞增殖抑制率表示。结果如表21和22所示。
[表21]
Figure BPA00001293320700451
[表22]
[实施例3]
SCC-3细胞增殖抑制试验
将从财团法人Human Science振兴财团购入的人淋巴瘤SCC-3细胞以含有10％的胎牛血清(FBS：GIBCO公司)的RPMI 1640(SIGMA公司)作为培养基在96孔板上以5000细胞/孔(cells/well)的密度培养4天。
在各孔中，在细胞接种的同时添加以RPMI培养基稀释的各浓度的被测化合物，使用多功能酶标仪[NJ-2300，BioTek公司]，通过MTT法[Journal of Immunological Methods(J.Immunol.Methods)，1993，65，581-593]测定培养72小时后的细胞增殖抑制活性。
试验结果以抑制50％细胞的增殖的浓度(IC50)表示。
结果表示于表23。
[表23]
Figure BPA00001293320700461
[实施例4]
利用人淋巴瘤移植裸鼠的评价
在6周龄的雄性裸鼠(BALB/cA-nu/nu，日本CLEA公司)的腹侧皮下移植人淋巴瘤SCC-3细胞1×106个(含有Matrigel)。移植后，以电子游标卡尺(CD-10，Mitutoyo公司)测定SCC-3荷瘤小鼠的肿瘤体积[长轴(mm)和短轴(mm)]，计算肿瘤体积[mm3：(长轴)×(短轴)2/2]。筛选肿瘤体积达到50～300mm3的SCC-3荷瘤小鼠，按照其肿瘤体积进行分组，使其为1组5只。被测化合物以0.5％甲基纤维素溶液悬浮，从给药开始日(Day 0)开始的5天(Day 4)内，以1天1次每kg体重0.01mL进行口服给药。对照组不进行任何给药。从被测化合物给药经日测定SCC-3荷瘤小鼠的肿瘤体积而进行抗肿瘤效果的评价。抗肿瘤效果的判断按照下述式子计算T/C(％)值。
V：每测定日的肿瘤体积
V0：给药开始日的肿瘤体积
(被测化合物组的V/V0)/(对照组的V/V0)×100
本体系的有效判断标准采用稻叶等人的方法(癌症(Cancer)，1989，64，1577-1582)。结果如表24所示。
[表24]
Figure BPA00001293320700471
[制造例1]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-1)
按照通常方法，从市售的2-苯基-4-喹啉羧酸和亚硫酰氯合成2-苯基-4-喹啉羰酰氯。
在市售的2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑(1.69g，11.2mmol)的吡啶(40mL)溶液中，每次少量添加2-苯基-4-喹啉羰酰氯(2.00g，7.47mmol)，在60℃加热搅拌6小时。在反应液中加入甲醇，在蒸馏除去溶剂得到的残渣中加水研磨。过滤得到析出的结晶，以甲醇洗净、以乙酸乙酯洗净后，通过从DMF-甲醇中再结晶得到淡褐色粉末的标记化合物(1.23g，3.22mmol)(收率43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.87(1H，brs)，8.51(1H，s)，8.37(2H，d，J＝7.3Hz)，8.28(1H，d，J＝8.3Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，t，J＝1.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.3Hz，7.1Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.0Hz，7.3Hz)，7.63-7.54(3H，m)，7.33(1H，d，J＝3.7Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.7Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：383(M+H)+.
在以下的化合物Ia-2到Ia-14中，使用对应的羧酸和市售的胺代替2-苯基-4-喹啉羧酸和2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照制造例1的方法进行合成。
[制造例2]
N-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-2)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.51(1H，s)，8.48(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.4Hz)，8.33(1H，d，J＝7.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.63-7.54(3H，m)，7.01(1H，s).
ES-MS(m/z)：383(M+H)+.
[制造例3]
2-苯基-N-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-3)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(1H，br)，8.49(1H，s)，8.37(2H，d，J＝7.3Hz)，8.32(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，d，J＝7.3Hz)，7.88(1H，t，J＝7.3Hz)，7.71(1H，t，J＝7.3Hz)，7.64-7.55(6H，m).
ES-MS(m/z)：393(M+H)+.
[制造例4]
N-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-4)
ES-MS(m/z)：429(37ClM+H)+，427(35ClM+H)+.
[制造例5]
N-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-5)
ES-MS(m/z)：429(37ClM+H)+，427(35ClM+H)+.
[制造例6]
N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-6)
ES-MS(m/z)：423(M+H)+.
[制造例7]
N-[5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-7)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.43(1H，s)，8.37-8.32(3H，m)，8.24(2H，d，J＝7.3Hz)，8.16(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，m)，7.57-7.48(3H，m).
ES-MS(m/z)：438(M+H)+.
[制造例8]
2-苯基-N-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-8)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝4.6Hz)，8.51(1H，s)，8.38-8.36(3H，m)，8.21-8.18(2H，m)，8.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.88(1H，t，J＝8.3Hz)，7.72(1H，m)，7.66-7.54(4H，m).
ES-MS(m/z)：394(M+H)+.
[制造例9]
2-苯基-N-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-9)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.17(1H，s)，8.83(1H，d，J＝4.5Hz)，8.51(1H，s)，8.38-8.35(3H，m)，8.28(1H，brd，J＝7.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9Hz，4.5Hz)，7.63-7.55(3H，m).
ES-MS(m/z)：394(M+H)+.
[制造例10]
N-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-10)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.75(1H，t，J＝5.7Hz)，8.33(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.4Hz，1.7Hz)，7.86(1H，m)，7.69-7.53(7H，m)，4.95(2H，d，J＝5.7Hz).
ES-MS(m/z)：407(M+H)+.
[实施例5]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-11)
ES-MS(m/z)：307(M+H)+.
[实施例6]
2-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-12)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.26(1H，m)，8.09-8.07(2H，m)，7.98(1H，s)，7.93(1H，m)，7.77(1H，m)，7.29(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝3.7Hz，1.7Hz).ES-MS(m/z)：343(37ClM+H)+，341(35ClM+H)+.
[实施例7]
2-溴-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-13)
ES-MS(m/z)：387(81BrM+H)+，385(79BrM+H)+
[实施例8]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-哌啶基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-14)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.08(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62-7.57(3H，m)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，7.26(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，3.78-3.76(4H，m)，1.68-1.67(2H，m)，1.61-1.60(4H，m).
ES-MS(m/z)：390(M+H)+.
[实施例9]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3-羟基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-15)
使用3-羟基苯硼酸代替3-硝基苯硼酸，按照后述的化合物Ia-16的合成方法进行合成。
ES-MS(m/z)：399(M+H)+.
[实施例10]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3-硝基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-16)
在化合物Ia-12(75mg，0.22mmol)的正丁醇(1.5mL)悬浊液中，添加氯化钯(II)(4mg，0.02mmol)、2-二环己膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(21mg，0.04mmol)、磷酸三钾(93mg，0.44mmol)和3-硝基苯硼酸(55mg，0.33mmol)，在120℃加热搅拌10小时。浓缩反应液后，向残渣中加入饱和氯化钠水溶液，将析出的结晶过滤、水洗、干燥后，通过使用分取HPLC进行精制而得到标记化合物(8mg，0.02mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝8.3Hz)，8.60(1H，s)，8.39-8.36(2H，m)，8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，s)，7.91-7.87(3H，m)，7.73(1H，d，J＝1.5Hz)，7.25(1H，d，J＝3.4Hz)，6.78(1H，dd，J＝3.4Hz，1.5Hz).
ES-MS(m/z)：428(M+H)+.
[实施例11]
2-(4-氰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-17)
使用参考例10中记载的2-(4-氰基苯基)-4-喹啉羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(1H，s)，8.56(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，m)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09-8.10(3H，m)，7.93(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.9Hz)，6.83(1H，brs).
ES-MS(m/z)：408(M+H)+.
[实施例12]
2-(2-呋喃基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-18)
分别使用市售的2-(2-呋喃基)-4-喹啉羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.26(1H，s)，8.16(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.48(1H，d，J＝3.4Hz)，7.31(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：373(M+H)+.
在以下的化合物Ia-19到Ia-27中，使用对应的羧酸和市售的胺代替2-苯基-4-喹啉羧酸和2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照制造例1的方法进行合成。
[实施例13]
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-19)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.48(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09-8.01(3H，m)，7.86(1H，m)，7.69(1H，m)，7.32-7.31(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：425(37ClM+H)+，423(35ClM+H)+.
[实施例14]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-吡啶基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-20)
ES-MS(m/z)：384(M+H)+.
[实施例15]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-9-吖啶甲酰胺(化合物Ia-21)
ES-MS(m/z)：357(M+H)+.
[实施例16]
6-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-22)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.90(1H，brs)，8.58(1H，s)，8.38-8.35(3H，m)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.64-7.55(3H，m)，7.33(1H，d，J＝3.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，2.0Hz).
ES-MS(m/z)：419(37ClM+H)+，417(35ClM+H)+.
[实施例17]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲氧基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-23)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.75(1H，br)，8.45(1H，s)，8.32(2H，d，J＝7.3Hz)，8.12-8.07(2H，m)，7.66(1H，br)，7.60-7.50(4H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，2.0Hz)，3.92(3H，s).
ES-MS(m/z)：413(M+H)+.
[实施例18]
7-溴-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-24)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.56(1H，s)，8.42(1H，d，J＝1.7Hz)，8.36(1H，d，J＝6.9Hz)，8.09(1H，s)，7.95(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.63-7.56(4H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，d，J＝1.7Hz).
ES-MS(m/z)：463(81BrM+H)+，461(79BrM+H)+.
[实施例19]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-25)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.50(1H，s)，8.41(2H，d，J＝7.3Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.75(1H，t，J＝7.1Hz)，7.63-7.55(4H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，d，J＝1.7Hz)，2.87(3H，s).
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[实施例20]
7-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-26)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.55(1H，s)，8.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.13-8.08(2H，m)，7.64-7.55(4H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，2.94(3H，s).
ES-MS(m/z)：433(37ClM+H)+，431(35ClM+H)+.
[实施例21]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-(4-甲苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-27)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.46(1H，s)，8.31(2H，d，J＝7.8Hz)，8.09-8.04(2H，m)，7.73(1H，d，J＝6.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.41(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，s)，6.82(1H，s)，2.86(3H，s)，2.42(3H，s).
ES-MS(m/z)：411(M+H)+.
[实施例22]
7-氯-2-(2-呋喃基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-28)
使用市售的7-氯-2-(2-呋喃基)-8-甲基-4-喹啉羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.28(1H，s)，8.07-8.02(3H，m)，7.68(1H，d，J＝9.1Hz)，7.52(1H，d，J＝3.4Hz)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，6.79(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，2.87(3H，s).
ES-MS(m/z)：423(37ClM+H)+，421(35ClM+H)+.
[实施例23]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲基-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-29)
使用市售的6-甲基-2-(2-噻吩基)-4喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.48(1H，s)，8.35(1H，s)，8.02(1H，s)，7.91-7.84(2H，m)，7.73(1H，d，J＝4.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.9Hz)，7.21(1H，t，J＝4.4Hz)，6.79(1H，s)，2.51(3H，s).
ES-MS(m/z)：403(M+H)+.
[实施例24]
6-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-30)
使用市售的6-氯-2-(2-噻吩基)-4-喹啉羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.55(1H，s)，8.27(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝4.0Hz)，8.10-8.09(2H，m)，7.87-7.83(2H，m)，7.33(1H，d，J＝3.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝5.1Hz，4.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：425(37ClM+H)+，423(35ClM+H)+.
[实施例25]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-31)
在市售的8-甲基-2-(2-噻吩基)-4-喹啉羧酸(108mg，0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三苯基溴化鏻(352mg，0.80mmol)，在室温中搅拌1小时。将反应液加入2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑(90.7mg，0.60mmol)的吡啶(3mL)溶液中，在室温中搅拌2小时后，在60℃加热搅拌过夜。反应液浓缩后，在残渣中加水，过滤得到析出的固体、水洗、干燥后，使用分取HPLC进行精制，由此得到标记化合物(22mg，0.05mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.84(1H，br)，8.40(1H，s)，8.08-8.02(3H，m)，7.77(1H，d，J＝5.4Hz)，7.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.24(2H，m)，6.80(1H，brs)，2.78(3H，s).
ES-MS(m/z)：403(M+H)+.
在以下的化合物Ia-32和Ia-33中，使用对应的羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
[实施例26]
8-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-32)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.42(1H，s)，8.04-7.88(3H，m)，7.78(1H，m)，7.63-7.54(2H，m)，7.24-7.19(2H，m)，6.76(1H，dd，J＝3.4Hz，1.5Hz).
ES-MS(m/z)：425(37ClM+H)+，423(35ClM+H)+.
[实施例27]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6，8-二甲基-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-33)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.82(1H，brs)，8.38(1H，s)，8.07(2H，m)，7.76(2H，m)，7.56(1H，s)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.1Hz，3.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，2.51(3H，s)，2.50(3H，s).
ES-MS(m/z)：417(M+H)+.
[实施例28]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-羟基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-34)
使用2-羟基-4-喹啉羧酸、市售的胺、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.11(1H，brs)，8.07(1H，s)，7.75(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，6.85(1H，s)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：323(M+H)+.
[实施例29]
2-(1-丁氧基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-35)
按照化合物Ia-15的合成方法得到标记化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.3Hz，6.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.28(1H，m)，6.80(1H，dd，J＝3.9Hz，2.0Hz)，4.48(2H，t，J＝6.8Hz)，1.79(2H，tt，J＝7.8Hz，6.8Hz)，1.49(2H，tq，J＝7.8Hz，7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz).
ES-MS(m/z)：379(M+H)+.
[实施例30]
2-(2-氟苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-36)
使用2-(2-氟苯基)-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的合成方法进行合成。
ES-MS(m/z)：401(M+H)+.
[实施例31]
2-(2-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-37)
使用2-(2-氯苯基)-4-喹啉羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.30(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09-8.07(2H，m)，7.93(1H，m)，7.81-7.75(2H，m)，7.68(1H，m)，7.59-7.55(2H，m)，7.30(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：419(37ClM+H)+，417(35ClM+H)+.
[实施例32]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-羟基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-38)
使用参考例14记载的2-(2-乙酰氧基苯基)喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法合成2-(2-乙酰氧基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺，通过以碳酸钾去保护而得到标记化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.27(1H，brs)，12.92(1H，brs)，8.70(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝1.5Hz)，7.92(1H，ddd，J＝8.3Hz，8.3Hz，1.5Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.3Hz，8.3Hz，1.5Hz)，7.43(1H，ddd，J＝8.3Hz，8.3Hz，1.5Hz)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，7.05-7.01(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.5Hz).
ES-MS(m/z)：399(M+H)+.
[实施例33]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-硝基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-39)
分别使用参考例7记载的2-(2-硝基苯基)-4-喹啉羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝7.9Hz)，8.26(1H，s)，8.10-8.08(2H，m)，8.04-8.02(2H，m)，7.93-7.89(2H，m)，7.80-7.77(2H，m)，7.31(1H，d，J＝2.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：427(M+H)+.
[实施例34]
2-(2-氨基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-40)
以通常的方法将化合物Ia-39催化还原，得到标记化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.36(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.1Hz)，7.94(1H，d，J＝7.4Hz)，7.85(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.4Hz，1.1Hz)，7.67(1H，ddd，J＝7.9Hz，7.4Hz，1.1Hz)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，7.19(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.4Hz，1.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9Hz，1.1Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，6.70(1H，ddd，J＝7.9Hz，7.4Hz，1.1Hz).
ES-MS(m/z)：398(M+H)+.
[实施例35]
2-(3-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-41)
使用市售的2-(3-氯苯基)-4-喹啉羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照后述的化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.56(1H，s)，8.42(1H，s)，8.33(1H，m)，8.28(1H，brd，J＝8.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.5Hz，6.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.5Hz，6.8Hz)，7.65-7.61(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：419(37ClM+H)+，417(35ClM+H)+.
[实施例36]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-42)
使用市售的2-(3-甲氧基苯基)-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.84(1H，br)，8.50(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95-7.86(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.32(1H，d，J＝3.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.8Hz，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.9Hz，2.0Hz)，3.90(3H，s).
ES-MS(m/z)：413(M+H)+.
在以下的化合物Ia-43和Ia-44中，使用对应的羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的合成方法进行合成。
[实施例37]
2-(3-氰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-43)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.81(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.9Hz)，8.65(1H，s)，8.30(1H，brs)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.4Hz)，7.93(1H，m)，7.84(1H，m)，7.77(1H，m)，7.32(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：408(M+H)+.
[实施例38]
2-(3-叔丁氧基羰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-44)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.95(1H，brs)，8.69(1H，brs)，8.60(1H，br)，8.30(1H，br)，8.19-8.15(2H，m)，7.94-7.67(4H，m)，7.42(1H，brs)，6.93(1H，brs)，1.76(9H，s).
ES-MS(m/z)：483(M+H)+.
[实施例39]
2-(3-羧基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-45)
以三氟乙酸处理化合物Ia-44而得到标记化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(1H，br)，8.92(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.75-7.71(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝3.4Hz，2.0Hz).
ES-MS(m/z)：427(M+H)+.
[实施例40]
2-(4-氟苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-46)
在市售的2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸(67mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入市售的2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑(57mg，0.38mmol)、HOAt(51mg，0.37mmol)、HATU(143mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙胺(87μL，0.50mmol)，在室温搅拌3天。向反应液中加水，过滤得到析出的固体，水洗后，通过对以甲醇和二氯甲烷顺次洗净而得到的固体进行干燥，得到标记化合物(61mg，0.15mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.50(1H，s)，8.42(2H，dd，J＝8.5Hz，5.1Hz)，8.25(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.88(1H，m)，7.71(1H，m)，7.45-7.42(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：401(M+H)+.
在以下的化合物Ia-47和Ia-48中，使用对应的羧酸代替2-苯基-4喹啉羧酸，按照制造例1的合成方法进行合成。
[实施例41]
2-(4-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-47)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.84(1H，brs)，8.52(1H，s)，8.40(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，brd，J＝8.3Hz)，8.20(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.2Hz，2.0Hz).
ES-MS(m/z)：419(37ClM+H)+，417(35ClM+H)+.
[实施例42]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-48)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(1H，br)，8.47(1H，s)，8.29-8.25(3H，m)，8.17(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝1.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8Hz，7.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.8Hz，7.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.5Hz)，2.42(3H，s).
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[实施例43]
2-(4-二氟甲氧基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-49)
使用市售的2-(4-二氟甲氧基苯基)-4-喹啉羧酸代替2-(4-氟苯基)-4喹啉羧酸，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.49(1H，s)，8.43(2H，d，J＝8.5Hz)，8.26(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5Hz，6.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.9Hz，7.4Hz)，7.41-7.39(2H，m)，7.40(1H，t，J＝73.6Hz)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：449(M+H)+.
[实施例44]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-羟基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-50)
使用参考例15记载的2-(4-乙酰氧基苯基)喹啉羧酸代替2-(2-乙酰氧基苯基)喹啉羧酸，按照化合物Ia-38的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.79(1H，brs)，9.94(1H，brs)，8.60(1H，s)，8.35(1H，s)，8.21(2H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.26(1H，s)，6.95(2H，dd，J＝7.8Hz，1.5Hz)，6.80(1H，s).
ES-MS(m/z)：399(M+H)+.
在以下的化合物Ia-51和Ia-52中，分别使用对应的羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例45]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-51)
ES-MS(m/z)：413(M+H)+.
[实施例46]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-硝基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-52)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.64(3H，m)，8.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，d，J＝8.5Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，brs)，7.94(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：428(M+H)+.
[实施例47]
2-(4-叔丁氧基羰基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-53)
使用参考例11记载的2-(4-叔丁氧基羰基苯基)-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.66(1H，s)，8.52(2H，br)，8.32-8.14(5H，m)，7.97(1H，br)，7.75(1H，br)，7.38(1H，brs)，6.92(1H，brs)，1.76(9H，s).
ES-MS(m/z)：483(M+H)+.
[实施例48]
2-(4-羧基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-54)
以三氟乙酸处理化合物Ia-53而得到标记化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.82(1H，brs)，8.56(1H，s)，8.48(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8Hz，7.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8Hz，7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝3.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝3.4Hz，2.0Hz).
ES-MS(m/z)：427(M+H)+.
[实施例49]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-氨磺酰苯基)-4-喹啉甲酰胺·三氟乙酸盐(化合物Ia-55)
使用参考例12记载的2-(4-氨磺酰苯基)-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
ES-MS(m/z)：462(M+H)+.
在以下的化合物Ia-56到Ia-58中，使用对应的羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例50]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2，4-二甲基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-56)
ES-MS(m/z)：411(M+H)+.
[实施例51]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-57)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.48(1H，s)，8.20(1H，brd，J＝8.5Hz)，8.16(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.98-7.96(2H，m)，7.86(1H，m)，7.67(1H，m)，7.33(1H，d，J＝3.4Hz)，7.17(1H，d，J＝9.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，3.94(3H，s)，3.88(3H，s).
ES-MS(m/z)：443(M+H)+.
[实施例52]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-58)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.43(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，s)，7.94-7.93(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.31(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(1H，d，J＝3.4Hz)，6.15(2H，s).
ES-MS(m/z)：427(M+H)+.
[实施例53]
2-环丙基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-59)
使用市售的2-环丙烷基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
ES-MS(m/z)：347(M+H)+.
在以下的化合物Ia-60到Ia-62中，使用对应的羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例54]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(1-萘基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-60)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.33(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，s)，8.12-8.08(2H，m)，8.06(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.94-7.87(2H，m)，7.78(1H，m)，7.71(1H，m)，7.62-7.55(2H，m)，7.29(1H，d，J＝3.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：433(M+H)+.
[实施例55]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)-喹啉甲酰胺(化合物Ia-61)
ES-MS(m/z)：463(M+H)+.
[实施例56]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-吡啶基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-62)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.85(1H，s)，8.82(1H，d，J＝4.5Hz)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，brs)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，m)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.93(1H，m)，7.77(1H，m)，7.60(1H，m)，7.33(1H，d，J＝3.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：384(M+H)+.
[实施例57]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(3-吡啶基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-63)
使用市售的2-(3-吡啶基)-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
ES-MS(m/z)：384(M+H)+.
在以下的化合物Ia-64和Ia-65中，使用对应的羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例58]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(5-甲基-2-呋喃基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-64)
ES-MS(m/z)：387(M+H)+.
[实施例59]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-反式-苯乙烯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-65)
1H-MR(DMSO-d6)δ：8.26(1H，s)，8.18(1H，brs)，8.12-8.09(2H，m)，7.96(1H，d，J＝15.9Hz)，7.86(1H，dd，J＝7.9Hz，7.4Hz)，7.78(2H，d，J＝7.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.47(2H，dd，J＝7.9Hz，7.4Hz)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，7.33(1H，brs)，6.83(1H，brs).
ES-MS(m/z)：409(M+H)+.
[实施例60]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-66)
使用市售的3-甲基-2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.10-8.01(2H，m)，7.87-7.49(8H，m)，7.24(1H，d，J＝3.4Hz)，6.77(1H，brs)，2.38(3H，s).
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[实施例61]
6-氟-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-67)
分别使用参考例17记载的6-氟-2-苯基-4-喹啉羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.71(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.0Hz)，8.23-8.35(3H，m)，8.07(1H，s)，7.81(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.60(3H，s)，7.31(1H，d，J＝3.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝3.3Hz，1.8Hz).
FAB-MS(m/z)：401(M+H)+.
[实施例62]
6-溴-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-68)
使用市售的6-溴-2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
ES-MS(m/z)：463(81BrM+H)+，461(79BrM+H)+.
[实施例63]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-碘-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-69)
分别使用参考例18记载的6-碘-2-苯基-4-喹啉羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(1H，brs)，8.54(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.4Hz)，8.15(1H，dd，J＝9.1Hz，1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.97(1H，d，J＝9.1Hz)，7.63-7.56(3H，m)，7.34(1H，d，J＝3.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：509(M+H)+.
[实施例64]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-70)
使用市售的6-甲基-2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照化合物Ia-31的合成和方法进行合成。
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
在以下的化合物Ia-71和Ia-73中，使用对应的羧酸、市售的胺、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例65]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-71)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.64(1H，s)，8.38(2H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，d，J＝9.1Hz)，8.31(1H，brs)，8.08(1H，d，J＝1.7Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.64-7.57(3H，m)，7.33(1H，d，J＝3.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：467(M+H)+.
[实施例66]
7-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-72)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.91(1H，s)，8.53(1H，s)，8.34(2H，d，J＝6.2Hz)，8.30(1H，s)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝9.1Hz，2.1Hz)，7.59(3H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝3.3Hz)，6.80(1H，dd，J＝3.3Hz，1.8Hz).
FAB-MS(m/z)：417(M+H)+.
[实施例67]
8-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-73)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.90(1H，s)，8.62(1H，s)，8.42(1H，d，J＝6.6Hz)，8.37(1H，d，J＝6.2Hz)，8.21(1H，d，J＝7.7Hz)，8.07(2H，d，J＝5.9Hz)，7.57-7.70(4H，m)，7.31(1H，d，J＝3.3Hz)，6.80(1H，dd，J＝3.3Hz，1.8Hz)，
FAB-MS(m/z)：417(M+H)+.
[实施例68]
6，8-二氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-74)
使用市售的6，8-二氯-2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.68(1H，s)，8.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，brs)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.63-7.59(3H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz).
ES-MS(m/z)：453(37Cl35ClM+H)+，451(35Cl35ClM+H)+.
在以下的化合物Ia-75和Ia-76中，使用化合物Ia-69代替化合物Ia-12，使用对应的硼酸代替3-硝基苯硼酸，按照化合物Ia-16的合成方法进行合成。
[实施例69]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，6-二苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-75)
ES-MS(m/z)：459(M+H)+.
[实施例70]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-(4-吡啶基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-76)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.33(1H，brs)，8.50(3H，br)，8.24-8.09(4H，brm)，7.86(1H，brs)，7.69(2H，brs)，7.57-7.51(3H，brm)，7.09(1H，brs)，6.68(1H，brs).
ES-MS(m/z)：460(M+H)+.
在以下的化合物Ia-77和Ia-78中，使用对应的羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的合成方法进行合成。
[实施例71]
6-氯-2-(4-氯苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-77)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.54(1H，s)，8.47(1H，brs)，8.36(2H，d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，d，J＝3.4Hz)，6.78(1H，dd，J＝3.4Hz，2.0Hz).
ES-MS(m/z)：453(37Cl35ClM+H)+，451(35Cl35ClM+H)+.
[实施例72]
6-溴N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-78)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.49(1H，brs)，8.37(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz)，7.92-7.86(3H，m)，7.24(1H，d，J＝3.4Hz)，6.95(1H，d，J＝3.9Hz)，6.77(1H，dd，J＝3.4Hz，1.5Hz)，2.53(3H，s).
ES-MS(m/z)：483(81BrM+H)+，481(79BrM+H)+.
在以下的化合物Ia-79到Ia-83中，分别使用对应的羧酸和市售的胺代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸和2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例73]
8-氯-2-(2-呋喃基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-79)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.36(1H，s)，8.14(1H，brs)，8.07-8.04(3H，m)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.54(1H，d，J＝3.4Hz)，7.31(1H，s)，6.80(2H，brs).
ES-MS(m/z)：409(37ClM+H)+，407(35ClM+H)+.
[实施例74]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-80)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.41(1H，s)，8.35(2H，d，J＝7.4Hz)，8.17(1H，brd，J＝8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.7Hz)，8.00(1H，s)，7.62-7.54(4H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝3.4Hz，1.7Hz)，2.59(3H，s).
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[制造例11]
N-[5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-81)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.45(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.4Hz)，8.20-8.18(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.9Hz，7.4Hz)，7.62-7.56(3H，m)，2.55(3H，s).
ES-MS(m/z)：331(M+H)+.
[制造例12]
N-[5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-82)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H，brs)，8.45(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.4Hz)，8.20-8.18(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.5Hz，6.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.62-7.54(3H，m)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz).
ES-MS(m/z)：345(M+H)+.
[制造例13]
N-[5-苯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-83)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.53(1H，br)，8.43(1H，s)，8.34(2H，d，J＝7.8Hz)，8.18-8.16(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.61-7.52(3H，m)，7.41-7.29(5H，m)，4.30(2H，s).
ES-MS(m/z)：407(M+H)+.
在以下的化合物Ia-84和Ia-85中，使用对应的市售的胺代替2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照制造例1的方法进行合成。
[制造例14]
N-[5-(5-硝基-2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-84)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.60(1H，s)，8.39(2H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.95(1H，d，J＝4.0Hz)，7.90(1H，m)，7.73(1H，m)，7.71(1H，d，J＝4.0Hz)，7.64-7.58(3H，m).
[制造例15]
N-(5-乙氧基羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-85)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.49(1H，s)，8.36(2H，d，J＝7.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5Hz，7.4Hz)，7.63-7.56(3H，m)，4.46(2H，q，J＝6.8Hz)，1.37(3H，t，J＝6.8Hz).
ES-MS(m/z)：389(M+H)+.
[制造例16]
N-(5-吗啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-86)
使用市售的2-氨基-5-吗啉基-1，3，4-噁二唑代替2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45-8.10(5H，brm)，7.72-7.42(5H，brm)，4.24-3.49(8H，brm).
ES-MS(m/z)：402(M+H)+.
[实施例75]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-羟基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-87)
在后述的化合物Ia-91(0.1476g，0.335mmol)的甲醇(6.7mL)溶液中，每次少量添加饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)，在室温搅拌3小时。反应液以二氯甲烷萃取、以饱和食盐水洗净、以无水硫酸钠干燥后，以硅胶柱层析分取蒸馏除去溶剂而得到的残渣，蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末状态得到标记化合物(0.0856g，0.215mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.74(1H，brs)，10.31(1H，s)，8.37(1H，s)，8.32-8.28(2H，m)，8.08-8.03(2H，m)，7.59-7.48(4H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.30(1H，d，J＝3.4Hz)，6.82(1H，m).
ES-MS(m/z)：399(M+H)+.
[实施例76]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-88)
在化合物Ia-87(0.0996g，0.250mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中，加入二甲氨基乙醇(0.0334g，0.375mmol)和三苯基膦(0.0984g，0.375mmol)，每次少量添加偶氮二甲酸二乙酯的2.2mmol/L甲苯溶液(171μL)，在室温搅拌15小时。以硅胶柱层析分取蒸馏除去溶剂而得到的残渣，蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末状态得到标记化合物(0.0434g，0.0924mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.66(1H，d，J＝2.8Hz)，8.52(1H，s)，8.17-8.15(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.2Hz)，7.61(1H，s)，7.50-7.54(2H，m)，7.46-7.44(1H，m)，7.31-7.27(1H，m)，7.16(1H，d，J＝3.6Hz)，6.56(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.44(6H，s).
ES-MS(m/z)：470(M+H)+.
[实施例77]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-89)
使用甲氧基乙醇代替二甲氨基乙醇，按照化合物Ia-88的合成方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H，d，J＝2.8Hz)，8.58(1H，s)，8.17-8.15(2H，m)，8.12-8.09(1H，m)，7.60(1H，s)，7.54-7.45(3H，m)，7.37-7.34(1H，m)，7.18(1H，d，J＝3.6Hz)，6.53(1H，s)，4.29(2H，t，J＝5.2Hz)，3.88(2H，t，J＝5.2Hz)，3.41(3H，s).
ES-MS(m/z)：457(M+H)+.
[实施例78]
6-苯甲氧基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-90)
使用苯甲醇代替二甲氨基乙醇，按照化合物Ia-88的合成方法进行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(1H，d，J＝2.7Hz)，8.64(1H，s)，8.18-8.11(3H，m)，7.57-7.32(10H，m)，7.17(1H，d，J＝3.7Hz)，6.51(1H，m)，5.26(2H，s).
ES-MS(m/z)：489(M+H)+.
[实施例79]
6-乙酰氧基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-91)
使用参考例21记载的6-乙酰氧基-2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-4-喹啉羧酸，按照制造例1的方法进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H，brs)，8.55(1H，s)，8.35-8.23(3H，m)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08-8.03(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝9.1Hz，2.6Hz)，7.64-7.54(3H，m)，7.35(1H，d，J＝3.5Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.5Hz，1.8Hz)，2.35(3H，s).
ES-MS(m/z)：441(M+H)+.
在以下的化合物Ia-92到Ia-94中，分别使用对应的羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例80]
6-乙酰氨基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-92)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.28(1H，s)，8.82(1H，s)，8.25(1H，s)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝3.4Hz)，8.01(1H，d，J＝3.4Hz)，8.07(1H，s)，7.93(1H，s)，7.50-7.41(3H，m)，7.08(1H，d，J＝3.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝3.3Hz，1.8Hz)，2.08(3H，s).
FAB-MS(m/z)：440(M+H)+.
[实施例81]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-丙氨基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-93)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.19(1H，s)，8.82(1H，s)，8.08-8.20(4H，m)，8.00(1H，s)，7.91(1H，s)，7.51-7.45(3H，m)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝3.3Hz，1.8Hz)，2.38(2H，q，J＝7.6Hz)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz).
FAB-MS(m/z)：454(M+H)+.
[实施例82]
6-丁酰氨基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-94)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.24(1H，s)，8.77(1H，s)，8.27(1H，s)，8.21(2H，d，J＝7.0Hz)，8.08-8.03(2H，m)，8.01(1H，s)，7.55-7.46(4H，m)，7.11(1H，d，J＝3.3Hz)，6.74(1H，dd，J＝3.3Hz，1.8Hz)，2.34(2H，q，J＝8.3Hz)，1.66-1.56(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
FAB-MS(m/z)：468(M+H)+.
[实施例83]
6-氰基-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-95)
在参考例22记载的6-氰基-2-苯基-4-喹啉羧酸(0.0548g，0.200mmol)和三乙胺(0.0223g，0.220mmol)的二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入HOBt(0.0351g，0.260mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(0.0460g，0.240mmol)，在室温搅拌30分钟，加入市售的2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑(0.0332g，0.220mmol)在室温进行搅拌。以二氯甲烷萃取反应液、以水和饱和食盐水洗净、以无水硫酸钠干燥后，以硅胶柱层析分取蒸馏除去溶剂而得到的残渣，蒸馏除去溶剂而得到无定形状的标记化合物(0.001g，0.0024mmol)。
ES-MS(m/z)：408(M+H)+.
在以下的化合物Ia-96到Ia-100中，使用化合物Ia-69代替化合物Ia-12，使用对应的硼酸代替3-硝基苯硼酸，按照化合物Ia-16的合成方法进行合成。
[实施例84]
6-(2-氟苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-96)
ES-MS(m/z)：477(M+H)+.
[实施例85]
6-(4-氟苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-97)
ES-MS(m/z)：477(M+H)+.
[实施例86]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(4-羟基苯基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-98)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.15(2H，brs)，8.43(1H，brs)，8.19(2H，brd，J＝6.8Hz)，8.10(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.98(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.82(1H，brs)，7.60(2H，brd，J＝8.3Hz)，7.53-7.45(3H，m)，7.04(1H，brs)，6.83(2H，brd，J＝8.3Hz)，6.66(1H，brs).
ES-MS(m/z)：475(M+H)+.
[实施例87]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(3-噻吩基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-99)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.30(1H，brs)，8.47(1H，brs)，8.19(2H，brd，J＝7.3Hz)，8.09(2H，brs)，7.85-7.84(2H，brs)，7.59(1H，brs)，7.54-7.47(4H，m)，7.07(1H，brs)，6.67(1H，brs).
ES-MS(m/z)：465(M+H)+.
[实施例88]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-(3-吡啶基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-100)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.34(1H，brs)，8.98(1H，brs)，8.50(2H，brs)，8.21(2H，brd，J＝7.3Hz)，8.17(1H，brd，J＝8.8Hz)，8.07(2H，brs)，7.81(1H，brs)，7.54-7.49(3H，m)，7.34(1H，br)，7.02(1H，brs)，6.65(1H，brs).
ES-MS(m/z)：460(M+H)+.
[实施例89]
2-(2-乙酰氨基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-101)
以通常方法将化合物Ia-40乙酰化而得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：440(M+H)+.
[实施例90]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-甲烷磺酰氨基苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-102)
以通常方法将化合物Ia-40甲磺酰化而得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：476(M+H)+.
[实施例91]
2-(4-氨基苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-103)
以通常方法将化合物Ia-52催化还原而得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：398(M+H)+.
在以下的化合物Ia-104和Ia-105中，分别使用对应的羧酸、HBTU和HOBt代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸、HATU和HOAt，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[实施例92]
2-(4-乙酰苯基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-104)
ES-MS(m/z)：425(M+H)+.
[实施例93]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲基噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-105)
ES-MS(m/z)：429(M+H)+.
[实施例94]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(4-甲烷磺酰苯基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-106)
利用mCPBA氧化化合物Ia-105而得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：461(M+H)+.
在以下的化合物Ia-107到Ia-120中，分别使用对应的羧酸和市售的胺代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸和2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[制造例17]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-107)
ES-MS(m/z)：389(M+H)+.
[实施例95]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6，8-二甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-108)
ES-MS(m/z)：431(M+H)+.
[实施例96]
2-(5-乙基-2-噻吩基)-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6，8-二甲基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-109)
ES-MS(m/z)：445(M+H)+.
[实施例97]
6-氯-2-苯基-N-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-110)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.59(1H，s)，8.41(1H，brs)，8.37(2H，d，J＝6.8Hz)，8.21(1H，d，J＝9.1Hz)，8.01-8.00(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.65-7.57(6H，m).
ES-MS(m/z)：429(37ClM+H)+，427(35ClM+H)+.
[实施例98]
N-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-111)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.86(1H，br)，8.65(1H，s)，8.39-8.32(4H，m)，8.01-8.00(2H，m)，7.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.65-7.56(6H，m).
ES-MS(m/z)：477(M+H)+.
[实施例99]
6-氯-N-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-112)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.58(1H，s)，8.40-8.36(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(1H，d，J＝9.1Hz)，7.95(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.9Hz，1.1Hz)，7.67(1H，ddd，J＝7.9Hz，7.9Hz，1.1Hz)，7.63-7.57(3H，m).
ES-MS(m/z)：463(37ClM+H)+，461(35ClM+H)+.
[实施例100]
N-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-113)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.95(1H，br)，8.65(1H，s)，8.39-8.32(4H，m)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.72(2H，d，J＝7.8Hz)，7.65-7.57(3H，m).
ES-MS(m/z)：513(37ClM+H)+，511(35ClM+H)+.
[实施例101]
6-氯-N-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-114)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.58(1H，s)，8.41(1H，brs)，8.36(2H，d，J＝7.4Hz)，8.21(1H，d，J＝9.1Hz)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.72(2H，d，J＝9.1Hz)，7.53-7.57(3H，m).
ES-MS(m/z)：463(37ClM+H)+，461(35ClM+H)+.
[实施例102]
N-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-115)
ES-MS(m/z)：513(37ClM+H)+，511(35ClM+H)+.
[实施例103]
6-氯-N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-116)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.58(1H，s)，8.39(1H，brs)，8.36(2H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，d，J＝9.1Hz)，7.95-7.90(3H，m)，7.63-7.57(3H，m)，7.18(2H，d，J＝9.1Hz)，3.87(3H，s).
ES-MS(m/z)：459(37ClM+H)+，457(35ClM+H)+.
[实施例104]
N-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-117)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H，s)，8.39(2H，d，J＝7.4Hz)，8.35-8.33(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，m)，7.65-7.59(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，3.88(3H，s).
ES-MS(m/z)：507(M+H)+.
[实施例105]
6-氯-N-[5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-118)
ES-MS(m/z)：472(M+H)+.
[实施例106]
N-[5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-119)
ES-MS(m/z)：522(M+H)+.
[实施例107]
N-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-120)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.82(1H，br)，8.64(1H，s)，8.53(1H，s)，8.43-8.37(2H，m)，8.33(2H，d，J＝9.3Hz)，7.98(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.58(3H，m)，7.02(1H，s).
ES-MS(m/z)：467(M+H)+.
[实施例108]
6-氯-2-苯基-N-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-121)
使用参考例37中记载的4-(6-氯-2-苯基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲代替4-(2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲，按照化合物Ia-122的合成方法进行合成。
ES-MS(m/z)：435(37ClM+H)+，433(35ClM+H)+.
[实施例109]
2-苯基-N-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-122)
在参考例28记载的4-(2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲(70mg，0.14mmol)的吡啶(2mL)溶液中，加入对甲苯磺酰氯(32.7mg，0.17mmol)，在室温搅拌过夜。浓缩反应液后，向残渣中加水而滤取析出的结晶、水洗、干燥后，以硅胶柱层析进行精制，得到标记化合物(16mg，0.03mmol)。
ES-MS(m/z)：483(M+H)+.
在以下的化合物Ia-123到Ia-130中，分别使用对应的氨基硫脲代替4-(2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲，按照化合物Ia-122的合成方法进行合成。
[制造例18]
N-[5-(3-甲基-2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-123)
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[制造例19]
N-[5-(5-甲基-2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-124)
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[制造例20]
N-[5-(4，5-二甲基-2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-125)
ES-MS(m/z)：411(M+H)+.
[制造例21]
N-[5-(2-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-126)
ES-MS(m/z)：433(M+H)+.
[制造例22]
N-[5-(2-甲基-4-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-127)
ES-MS(m/z)：414(M+H)+.
[制造例23]
N-[5-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-128)
ES-MS(m/z)：427(M+H)+.
[制造例24]
N-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-129)
ES-MS(m/z)：423(M+H)+.
[制造例25]
N-[5-氰甲基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-130)
ES-MS(m/z)：356(M+H)+.
[制造例26]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-甲基-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-131)
在60％氢氧化钠(102mg，2.55mmol)的DMF(20mL)悬浊液中，添加化合物Ia-1(620mg，1.62mmol)，在50℃搅拌2小时。反应液恢复到室温，加入甲基碘(434μL，6.97mmol)，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液后，在残渣中加水，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥后，以硅胶柱层析精制蒸馏除去溶剂而得到的残渣，得到标记化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(2H，dd，J＝7.9Hz，1.2Hz)，7.87-7.86(2H，m)，7.77(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.3Hz，1.2Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.3Hz，1.2Hz)，7.47-7.53(3H，m)，7.43(1H，brs)，7.26-7.24(1H，m)，6.39(1H，dd，J＝3.7Hz，1.8Hz)，3.77(3H，s).
ES-MS(m/z)：397(M+H)+.
[制造例27]
N-[5-(2-四氢呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ia-132)
使用参考例38记载的4-(2-苯基-4-喹啉羰基)-1-(2-四氢呋喃羰基)氨基硫脲代替4-(2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲，按照化合物Ia-122的合成方法进行合成。
ES-MS(m/z)：387(M+H)+.
在以下的化合物Ib-1到Ib-5中，分别使用对应羧酸酰氯和市售的胺代替2-苯基-4-喹啉羰酰氯和2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照制造例1的方法进行合成。
[制造例28]
2-苯基-N-[1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.35(1H，s)，8.53(1H，s)，8.38(2H，d，J＝8.3Hz)，8.24-8.19(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.3Hz，1.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.3Hz，1.2Hz)，7.63-7.54(3H，m).
ES-MS(m/z)：333(M+H)+.
[制造例29]
N-[5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-2)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.86(1H，brs)，8.54(1H，s)，8.37(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.63-7.54(3H，m).
ES-MS(m/z)：413(81BrM+H)+，411(79BrM+H)+.
[制造例30]
N-[5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-3)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.57(1H，s)，8.39(2H，d，J＝8.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.06-8.03(2H，m)，7.89(1H，m)，7.72(1H，m)，7.64-7.55(5H，m)，7.39(1H，m).
ES-MS(m/z)：409(M+H)+.
[制造例31]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-4)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.57(1H，s)，8.39(2H，d，J＝8.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，s)，7.89(1H，m)，7.72(1H，m)，7.64-7.54(3H，m)，7.32(1H，d，J＝3.4Hz)，6.79(1H，m).
ES-MS(m/z)：399(M+H)+.
[制造例32]
2-苯基-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-5)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.72(2H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，8.52(1H，s)，8.32(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(2H，d，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.83(1H，m)，7.65(1H，m)，7.57-7.48(3H，m).
ES-MS(m/z)：410(M+H)+.
在以下的化合物Ib-6到Ib-10中，分别使用对应羧酸和市售的胺代替2-(4-氟苯基)-4-喹啉羧酸和2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照化合物Ia-46的合成方法进行合成。
[制造例33]
N-[5-(2-四氢呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-6)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.52(1H，s)，8.38(2H，d，J＝9.1Hz)，8.24-8.19(2H，m)，7.89(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.9Hz，1.1Hz)，7.71(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.9Hz，1.1Hz)，7.63-7.55(3H，m)，5.33(1H，dd，J＝7.4Hz，5.7Hz)，4.02(1H，dd，J＝14.7Hz，8.5Hz)，3.90(1H，dd，J＝14.7Hz，6.8Hz)，2.45(1H，m)，2.16(1H，m)，2.07-1.98(2H，m).
ES-MS(m/z)：403(M+H)+.
[实施例110]
2-苯基-6-氯-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-7)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.77(2H，d，J＝5.7Hz)，8.66(1H，s)，8.47(1H，brs)，8.38(2H，d，J＝6.8Hz)，8.21(1H，d，J＝9.1Hz)，8.01(2H，d，J＝5.1Hz)，7.91(1H，dd，J＝9.1Hz，2.3Hz)，7.64-7.58(3H，m).
ES-MS(m/z)：446(37ClM+H)+，444(35ClM+H)+.
[实施例111]
2-苯基-N-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-8)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(2H，d，J＝6.3Hz)，8.73(1H，s)，8.41(2H，d，J＝7.9Hz)，8.36-8.33(2H，m)，8.03(2H，dd，J＝6.3Hz，1.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.4Hz)，7.65-7.59(3H，m).
ES-MS(m/z)：494(M+H)+.
[实施例112]
6-氯-N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-9)
[实施例113]
N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ib-10)
在以下的化合物Ic-1和Ic-2中，分别使用对应的市售的胺代替2-氨基-5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑，按照制造例1的方法合成。
[制造例34]
2-苯基-N-(1，3，4-三唑-2-基)-4-喹啉甲酰胺(化合物Ic-1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.50(1H，s)，8.31(2H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，br)，7.87(1H，m)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，m)，7.61-7.53(4H，m).
ES-MS(m/z)：316(M+H)+.
[制造例35]
N-(5-苯基-1，3，4-三唑-2-基甲基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺(化合物Ic-2)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18-8.13(2H，m)，8.06(2H，d，J＝7.9Hz)，7.93-7.90(3H，m)，7.70(1H，m)，7.50-7.35(7H，m)，4.88(2H，d，J＝5.5Hz).
ES-MS(m/z)：406(M+H)+.
[实施例114]
使用包括化合物(Ia-71)10mg、乳糖70mg、淀粉15mg、聚乙烯醇4mg和硬脂酸镁1mg(合计100mg)的组成，通过一般方法制备片剂。
[实施例115]
通过一般方法在包括化合物(Ia-53)70mg、精制大豆油50mg、蛋黄卵磷脂10mg和甘油25mg的组成中添加注射用蒸馏水，使总容量为100mL，充填到管瓶后，加热灭菌而制备注射剂。
[参考例1]
2-氨基-5-(3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑的合成
在3-呋喃甲酸(2.50g，22.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰浴下添加亚硫酰氯(3mL)，加热回流2小时。蒸馏除去溶剂后，将添加甲苯而浓缩的残渣在冰浴下向氨基硫脲(4.47g，49.1mmol)的THF(50mL)溶液中添加，在室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取、以无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂而得到1-(3-呋喃甲酰基)氨基硫脲(3.03g，16.4mmol)(收率74％)。
在碘化钾(403mg，2.43mmol)的水(3mL)溶液中，在冰浴下加入1-(3-呋喃甲酰基)氨基硫脲(1.50g，8.10mmol)的异丙醇(15mL)溶液、4mol/L氢氧化钠水溶液(3.04mL，12.2mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.74g，6.09mmol)，在室温搅拌2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液，以乙酸乙酯萃取、以无水硫酸钠干燥后，水洗蒸馏除去溶剂而得到的残渣，得到标记化合物(686mg，4,54mmol)(收率56％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.92(1H，s)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，6.82(1H，d，J＝1.8Hz)，6.07(2H，brs).
ES-MS(m/z)：152(M+H)+.
[参考例2]
2-溴-4-喹啉羧酸的合成
在市售的2-羟基-4-喹啉羧酸(1.00g，5.29mmol)中加入氧溴化磷(5.00g，17.4mmol)，在90℃加热搅拌4小时。将反应液加入冰水中，过滤加入氯化钠析出的结晶、水洗、干燥而得到标记化合物。
[参考例3]
2-氯-4-喹啉羧酸甲酯的合成
在市售的2-氯-4-喹啉羧酸(4.17g，20.1mmol)的DMF(25mL)溶液中，加入碳酸钾(5.55g，40.2mmol)和甲基碘(1.88mL，30.2mmol)，在氩气气氛下，室温搅拌过夜。将反应液加入饱和氯化钠水溶液中，过滤析出的结晶、水洗、干燥，由此以淡黄色固体得到标记化合物(3.53g，15.9mmol)。
ES-MS(m/z)：224(37ClM+H)+，222(35ClM+H)+.
[参考例4]
2-氯-4-喹啉羧酸苄酯的合成
使用溴甲苯代替甲基碘，按照参考例3的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：300(37ClM+H)+，298(35ClM+H)+.
[参考例5]
2-(4-硝基苯基)-4-喹啉羧酸的合成
(1)在参考例3中得到的2-氯-4喹啉羧酸甲酯(500mg，2.26mmol)的1，4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)混合溶液中，加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(184mg，0.23mmol)、磷酸三钾(624mg，4.51mmol)、4-硝基苯硼酸(958mg，4.51mmol)，在氩气气氛下，在85℃加热搅拌过夜。浓缩反应液后，在残渣中加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷，使用硅藻土过滤分离不溶物后，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥。以硅胶柱层析精制蒸馏除去溶剂而得到的残渣，得到2-(4-硝基苯基)-4-喹啉羧酸甲酯(549mg，1.78mmol)。
ES-MS(m/z)：309(M+H)+.
(2)利用氢氧化钠水溶液将上述得到的2-(4-硝基苯基)-4-喹啉羧酸甲酯水解，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：295(M+H)+.
[参考例6]
2-(4-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸的合成
(1)在参考例4中得到的2-氯-4-喹啉羧酸苄酯(500mg，1.68mmol)的1，4-二噁烷(5mL)和DMF(1mL)混合溶液中，加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(138mg，0.17mmol)、磷酸三钾(715mg，3.37mmol)、4-乙酰苯硼酸(414mg，2.52mmol)，在氩气气氛下，在85℃加热搅拌10小时。浓缩反应液后，在残渣中加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷，使用硅藻土过滤分离不溶物后，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥。以硅胶柱层析精制蒸馏除去溶剂而得到的残渣，得到2-(4-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸苄酯(434mg，1.14mmol)。
ES-MS(m/z)：382(M+H)+.
(2)使用钯-碳对上述得到的2-(4-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸苄酯进行加氢，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：292(M+H)+.
[参考例7]
2-(2-硝基苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用2-硝基苯硼酸代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：295(M+H)+.
[参考例8]
2-(3-氰基苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用3-氰基苯硼酸代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：275(M+H)+.
[参考例9]
2-(3-叔丁氧羰基苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用3-叔丁氧羰基苯硼酸代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：350(M+H)+.
[参考例10]
2-(4-氰基苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用4-氰基苯硼酸代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：275(M+H)+.
[参考例11]
2-(4-叔丁氧羰基苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用4-叔丁氧羰基苯硼酸代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：350(M+H)+.
[参考例12]
2-(4-氨磺酰苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用4-氨磺酰苯硼酸酯代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：329(M+H)+.
[参考例13]
2-(4-甲基噻吩基)-4-喹啉羧酸的合成
(1)使用4-甲基噻吩基苯硼酸代替4-硝基苯硼酸，按照参考例5(1)的方法，得到2-(4-甲基噻吩基)-4-喹啉羧酸甲酯。
ES-MS(m/z)：310(M+H)+.
(2)利用氢氧化钠将上述得到的2-(4-甲基噻吩基)-4-喹啉羧酸甲酯水溶液水解，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：296(M+H)+.
[参考例14]
2-(2-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸的合成
(1)代替4-乙酰苯硼酸使用2-羟基苯硼酸，按照参考例6(1)的方法，得到2-(2-羟基苯基)-4-喹啉羧酸苄酯。
ES-MS(m/z)：356(M+H)+.
(2)在上述中得到2-(2-羟基苯基)-4-喹啉羧酸苄酯(1.09g，3.07mmol)的吡啶(10mL)溶液中，加入无水乙酸(1mL)，在室温搅拌7小时。浓缩反应液后，以硅胶柱层析对残渣进行精制，得到2-(2-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸苄酯(940mg，2.34mmol)。
ES-MS(m/z)：398(M+H)+.
(3)在上述中得到2-(2-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸苄酯(940mg，2.34mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入50％含水10％钯-碳(180mg)的水(1mL)悬浊液，在氢气气氛下搅拌7小时。使用硅藻土过滤分离催化剂后，蒸馏除去溶剂而得到标记化合物(610mg，1.99mmol)。
ES-MS(m/z)：308(M+H)+.
[参考例15]
2-(4-乙酰苯基)-4-喹啉羧酸的合成
使用4-羟基苯硼酸代替2-羟基苯硼酸，按照参考例14的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：308(M+H)+.
[参考例16]
2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羧酸的合成
氢氧化钾(85％，3.60g，54.5mmol)的乙醇(75mL)溶液中，在冰浴中每次少量加入市售的5-三氟甲氧基靛红(5.66g，24.5mmol)、再加入苯乙酮(3.00mL，25.7mmol)后，加热回流1小时。浓缩反应液后，在残渣中加水，加入浓盐酸(4.47mL，53.6mmol)，滤取析出的结晶、水洗、干燥。使粗结晶在饱和碳酸氢钠水溶液中溶解，以二异丙醚洗净后，添加浓盐酸直至结晶析出。通过滤取析出的结晶、水洗、干燥，以土黄色粉末得到标记化合物(7.06g，21.2mmol)。
ES-MS(m/z)：334(M+H)+.
[参考例17]
6-氟-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
使用5-氟靛红代替5-三氟甲氧基靛红，按照参考例16的方法，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：268(M+H)+.
[参考例18]
6-碘-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
使用5-碘靛红代替5-三氟甲氧基靛红，按照参考例16的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：376(M+H)+.
[参考例19]
7-氯-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
使用6-氯靛红代替5-三氟甲氧基靛红，按照参考例16的方法，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：284(M+H)+.
[参考例20]
7-溴-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
代替5-三氟甲氧基靛红使用6-溴靛红，按照参考例16的方法，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：284(M+H)+.
[参考例21]
6-乙酰氧基-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
(1)在4-苄烯氨基苯酚(0.8875g，4.50mmol)的乙腈(15.0mL)溶液中，加入氯化铟(0.4977g，2.25mmol)和丙酮酸乙酯(1.3064g，11.3mmol)，边照射微波边以90℃加热搅拌27分钟。在反应液中加入水和饱和食盐水，以二氯甲烷萃取、以无水硫酸钠干燥后，利用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到的残渣进行精制，蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末得到6-乙酰氧基-2-苯基-4-喹啉羧酸(0.264g，0.900mmol)。
ES-MS(m/z)：294(M+H)+.
(2)在上述得到6-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸乙酯(1.1120g，3.79mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(0.3184g/30.0mL)，在室温搅拌3小时。向反应液中加入二氯甲烷(30.0mL)和无水乙酸(2.0mL)，以水和饱和食盐水洗净、以无水硫酸钠干燥后，利用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到的残渣进行精制，以淡黄色粉末得到标记化合物(1.0903mg，3.55mmol)。
ES-MS(m/z)：308(M+H)+.
[参考例22]
6-氰基-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
(1)在6-溴-2-苯基-4-喹啉羧酸甲酯(0.9749g，2.85mmol)的二甲基甲酰胺(14.0mL)溶液中，加入氰化锌(0.3394g，2.89mmol)和四(三苯基磷)钯(0.1647g，0.143mmol)，边照射微波边以150℃加热搅拌10分钟。向反应液中加入水和饱和氯化钠水溶液，以乙酸乙酯萃取、以无水硫酸钠干燥后，利用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到的残渣进行精制，蒸馏除去溶剂而得到6-氰基-2-苯基-4-喹啉羧酸甲酯(0.6614g，2.29mmol)。
ES-MS(m/z)：289(M+H)+.
(2)在上述所得的6-氰基-2-苯基-4-喹啉羧酸甲酯(0.6354g，2.20mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中，加入氢氧化钠，在室温搅拌3小时。向反应液中加入二氯甲烷，以1N盐酸中和后，以水和饱和食盐水洗净、以无水硫酸钠干燥后，利用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到的残渣进行精制，蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末得到标记化合物(0.5852g，2.13mmol)。
ES-MS(m/z)：275(M+H)+.
[参考例23]
6-硝基-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
使用5-硝基靛红代替5-三氟甲氧基靛红，按照参考例16的方法，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：295(M+H)+.
[参考例24]
6-氨基-2-苯基喹啉-4-羧酸的合成
利用一般方法将参考例23中得到的6-硝基-2-苯基-4-喹啉羧酸以氯化锡/盐酸还原，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：265(M+H)+.
[参考例25]
6-乙酰氨基-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
使用乙酰氯代替丙酰氯，按照参考例26的方法，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：307(M+H)+.
[参考例26]
2-苯基-6-丙酰氨基-4-喹啉羧酸的合成
使6-氨基-2-苯基喹啉-4-羧酸(378mg，1.4mmol)悬浊于吡啶(0.2mL)和无水THF(25mL)中，边剧烈搅拌，边滴入丙酰氯(370mg，4mmol)。回流1.5小时后，浓缩反应液到约10mL，添加乙酸乙酯而滤取析出的沉淀物，以水和乙醚洗净。通过在无水乙酸中再结晶，以黄色粉末得到标记化合物(362mg，1.13mmol)。
FAB-MS(m/z)：321(M+H)+.
[参考例27]
6-丁酰氨基-2-苯基-4-喹啉羧酸的合成
使用丁酰氯代替丙酰氯，按照参考例26的方法，得到标记化合物。
FAB-MS(m/z)：335(M+H)+.
[参考例28]
4-(2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲的合成
在参考例16记载的2-苯基-6-三氟甲氧基-4-喹啉羧酸(100mg，0.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入草酰氯(129μL，1.50mmol)和二氯甲烷(3mL)，在室温搅拌1小时后，加入草酰氯(129μL，1.50mmol)，再搅拌2小时。浓缩反应液，使残渣溶解于无水乙腈(1mL)中，加入硫氰酸钾(146mg，1.50mmol)在室温搅拌1小时。在反应液中加入市售的2-噻吩甲酰肼(64mg，0.45mmol)，在室温搅拌过夜。在反应液中加入甲醇进行浓缩，在残渣中加入饱和氯化钠水溶液，滤取析出的结晶、水洗、干燥后，利用硅胶柱层析进行精制，得到标记化合物(71mg，0.14mmol)。
ES-MS(m/z)：517(M+H)+.
[参考例29]
1-(3-甲基-2-呋喃甲酰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
(1)按照后述的参考例30(1)的方法，使用3-甲基呋喃-2-碳酰氯和肼基甲酸卞酯代替5-甲基呋喃-2-碳酰氯和肼基甲酸叔丁酯，通过加氢代替三氟乙酸处理，得到3-甲基呋喃-2-碳酰肼。
(2)从上述得到的3-甲基呋喃-2-碳酰肼按照后述的参考例30(2)的方法得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：431(M+H)+.
[参考例30]
1-(5-甲基-2-呋喃甲酰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
(1)在市售的5-甲基呋喃-2-碳酰氯(500mg，3.46mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在冰浴中加入肼基甲酸叔丁酯(549mg，4.15mmol)，在室温搅拌1小时。浓缩反应液后，使残渣溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温搅拌1.5小时。浓缩反应液，得到5-甲基呋喃-2-碳酰肼。
ES-MS(m/z)：141(M+H)+.
(2)按照参考例28从2-苯基-4-喹啉碳酰氯制备2-苯基-4-喹啉羰基异硫氰酸酯，与上述得到的5-甲基呋喃-2-碳酰肼反应得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：431(M+H)+.
[参考例31]
1-(4，5-二甲基-2-呋喃甲酰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
(1)在市售的4，5-二甲基呋喃羧酸(248mg，1.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入肼基甲酸叔丁酯(350mg，2.65mmol)、HBTU(1.01g，2.66mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(923μL，5.30mmol)，在室温搅拌过夜。浓缩反应液后，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷萃取、以无水硫酸钠干燥后，使蒸馏除去溶剂而得到的残渣溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，在室温搅拌1.5小时。浓缩反应液，得到4，5-二甲基呋喃-2-碳酰肼。
(2)按照参考例28从2-苯基-4-喹啉碳酰氯制备2-苯基-4-喹啉羰基异硫氰酸酯，与上述得到的4，5-二甲基呋喃-2-碳酰肼反应得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：445(M+H)+.
[参考例32]
1-(2-苯并呋喃羰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
使用2-苯并呋喃羧酸代替4，5-二甲基呋喃羧酸，利用与参考例31相同的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：467(M+H)+.
[参考例33]
1-(2-甲基-4-噻唑羰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
使用2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉羧酸，使用市售的2-甲基-4-噻唑酰肼代替2-噻吩酰肼，按照参考例28的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：448(M+H)+.
[参考例34]
1-(2，4-二甲基-5-噻唑羰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
使用2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉羧酸，使用市售的2，4-二甲基-5-噻唑酰肼代替2-噻吩酰肼，按照参考例28的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：462(M+H)+.
[参考例35]
1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
使用2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉羧酸，使用市售的3-甲氧基苯甲酰肼代替2-噻吩酰肼，按照参考例28的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：457(M+H)+.
[参考例36]
1-氰基甲基羰基-4-(2-苯基-4-喹啉羰基)氨基硫脲的合成
使用2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉羧酸，使用市售的氰乙酰肼代替2-噻吩酰肼，按照参考例28的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：390(M+H)+.
[参考例37]
4-(6-氯-2-苯基-4-喹啉羰基)-1-(2-噻吩羰基)氨基硫脲的合成
使用6-氯-2-苯基-4-喹啉羧酸代替2-苯基-6-(三氟甲氧基)-4-喹啉羧酸，按照参考例28的方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：468(37ClM+H)+，466(35ClM+H)+.
[参考例38]
4-(2-苯基-4-喹啉羰基)-1-(2-四氢呋喃羰基)氨基硫脲的合成
使用2-四氢呋喃羧酸代替3-甲基呋喃羧酸，利用与参考例29相同方法，得到标记化合物。
ES-MS(m/z)：421(M+H)+.
[工业上的可利用性]
本发明的具有STAT3抑制活性的喹啉甲酰胺衍生物能够作为对于各种癌症的抗癌剂使用。

Claims (26)

1.一种STAT3抑制剂，其特征在于：
含有式(I)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
Figure FPA00001293320600011
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基，取代或非取代芳香族杂环烷基、COR9(式中，R9表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基)、COOR10(式中，R10与所述R9意义相同)，C(＝Q1)NR11R12[式中，Q1表示氧原子、硫原子或NR13(式中，R13与所述R9意义相同)，R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者R11和R12一同表示含氮杂环基]、OR14(式中，R14与所述R9意义相同)、OCOR15(式中，R15与所述R9意义相同)、S(O)mR16(式中，m表示0、1或2，R16与所述R9意义相同)、SO2NR17R18(式中，R17和R18相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、NR19R20[式中，R19和R20相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR21(式中，R21与所述R9意义相同)、COOR22(式中，R22与所述R9意义相同)、SO2R23(式中，R23与所述R9意义相同)，或者R19和R20一同表示含氮杂环基]、N(R24)C(＝Q2)NR25R26[式中，Q2表示氧原子、硫原子、NR27(式中，R27与所述R9意义相同)、NCN、CHNO2或C(CN)2，R24与所述R9意义相同，R25和R26相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同]、N(R28)SO2NR29R30(式中，R28与所述R9意义相同，R29和R30相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、SiR31R32R33(式中，R31、R32和R33相同或不同，与所述R9意义相同)、硝基、氰基或卤素原子，这里，任意连接的两个R3～R8可以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、脂环式杂环、芳香族烃环或芳香族杂环，
W表示单键或者取代或非取代的亚烷基，
X表示氧原子、硫原子或NR34(式中，R34与所述R9意义相同)。
2.如权利要求1所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有X为氧原子的、下述式(Ia)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
Figure FPA00001293320600021
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W与上述意义相同。
3.如权利要求2所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有W为单键的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
4.如权利要求3所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1和R3相同或不同，为取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基、苯乙烯基或烷氧基。
5.如权利要求4所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有芳基为苯基或萘基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
6.如权利要求4所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
7.如权利要求4～6中任一项所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1为呋喃基，R3为取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代呋喃基、取代或非取代噻吩基或者苯乙烯基。
8.如权利要求7所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R6为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、羟基苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基。
9.如权利要求4或5所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有R1为取代或非取代苯基、R3为苯基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
10.如权利要求9所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有R6为氯原子或三氟甲氧基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
11.如权利要求2～10中任一项所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
12.如权利要求1所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有X为硫原子的、下述式(Ib)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
Figure FPA00001293320600041
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和W与上述意义相同。
13.如权利要求12所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有W为单键的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
14.如权利要求13所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1和R3相同或不同，为取代或非取代的芳基或者取代或非取代的芳香族杂环基。
15.如权利要求14所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1为吡啶基，R3为取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代噻吩基或吡啶基。
16.如权利要求12～15中任一项所述的STAT3抑制剂，其特征在于：
含有R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
17.一种抗癌剂，其特征在于：
含有权利要求1～16中任一项所述的STAT3抑制剂作为有效成分。
18.一种式(I-1)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐：
式中，R1、R2、R3、R4a、R5a、R6a、R7a和R8a相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR9(式中，R9表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基)、COOR10(式中，R10与所述R9意义相同)、C(＝Q1)NR11R12[式中，Q1表示氧原子、硫原子或NR13(式中，R13与所述R9意义相同)，R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者R11和R12一同表示含氮杂环基]、OR14(式中，R14与所述R9意义相同)、OCOR15(式中，R15与所述R9意义相同)、S(O)mR16(式中，m表示0、1或2，R16与所述R9意义相同)、SO2NR17R18(式中，R17和R18相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、NR19R20[式中，R19和R20相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR21(式中，R21与所述R9意义相同)、COOR22(式中，R22与所述R9意义相同)、SO2R23(式中，R23与所述R9意义相同)，或者R19和R20一同表示含氮杂环基]、N(R24)C(＝Q2)NR25R26[式中，Q2表示氧原子、硫原子、NR27(式中，R27与所述R9意义相同)、NCN、CHNO2或C(CN)2，R24与所述R9意义相同，R25和R26相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同]、N(R28)SO2NR29R30(式中，R28与所述R9意义相同，R29和R30相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)、SiR31R32R33(式中，R31、R32和R33相同或不同，与所述R9意义相同)、硝基、氰基或卤素原子，这里，任意连接的两个R3～R8可以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、脂环式杂环、芳香族烃环或芳香族杂环，这里，R4a、R5a、R6a、R7a和R8a中的至少一个基团表示氢原子以外的基团，
W表示单键或者取代或非取代的亚烷基，
X表示氧原子、硫原子或NR34(式中，R34与所述R9意义相同)。
19.如权利要求18所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
在式(I-1)所示的化合物中，X为氧原子，W为单键，R2为氢原子，由下式(I-1a)表示，
Figure FPA00001293320600061
式中，R1a和R3a相同或不同，表示取代或非取代芳基或者取代或非取代芳香族杂环基，R4a、R5a、R6a、R7a和R8a与上述意义相同。
20.如权利要求19所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
R1a和R3a中的芳基为苯基，芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基。
21.如权利要求19或20所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
R1a为呋喃基，R3a为取代或非取代苯基、呋喃基或噻吩基。
22.如权利要求19～21中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
R4a、R5a、R6a、R7a和R8a中的至少一个基团为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、羟基苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基。
23.如权利要求19或20所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
R1a为取代或非取代苯基，R3a为苯基。
24.如权利要求19、20或23中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
R6a为氯原子或三氟甲氧基。
25.一种式(I-2)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐：
式中，R3b表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、2-噻吩以外的取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR9(式中，R9表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基)、COOR10(式中，R10与所述R9意义相同)、C(＝Q1)NR11R12[式中，Q1表示氧原子、硫原子或NR13(式中，R13与所述R9意义相同)，R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者R11和R12一同表示含氮杂环基]、OR14(式中，R14与所述R9意义相同)、OCOR15(式中，R15与所述R9意义相同)、S(O)mR16(式中，m表示0、1或2，R16与所述R9意义相同)、SO2NR17R18(式中，R17和R18相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)，NR19R20[式中，R19和R20相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、COR21(式中，R21与所述R9意义相同)、COOR22(式中，R22与所述R9意义相同)、SO2R23(式中，R23与所述R9意义相同)，或者R19和R20一同表示含氮杂环基]、N(R24)C(＝Q2)NR25R26[式中，Q2表示氧原子、硫原子、NR27(式中，R27与所述R9意义相同)、NCN、CHNO2或C(CN)2，R24与所述R9意义相同，R25和R26相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同]、N(R28)SO2NR29R30(式中，R28与所述R9意义相同，R29和R30相同或不同，分别与所述R11和R12意义相同)，SiR31R32R33(式中，R31、R32和R33相同或不同，与所述R9意义相同)、硝基、氰基或卤素原子，
R2、W和X与上述意义相同。
26.如权利要求25所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于：
在式(I-2)所示的化合物中，X为氧原子，W为单键，R2为氢原子，由下式(I-2a)表示，
Figure FPA00001293320600081
式中，R3c表示取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代呋喃基、取代噻吩基、苯乙烯基或烷氧基。
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