JPWO2010004761A1 - キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするｓｔａｔ３阻害剤 - Google Patents

キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするｓｔａｔ３阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＴＡＴ３阻害剤を提供する。（式中、Ｗは結合またはアルキレン鎖を、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ３４を、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ３４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、フェニル、フリル、チエニル等を表す）【化１】

Description

本発明は、キノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＴＡＴ３阻害剤および新規キノリンカルボキサミド誘導体に関する。
転写調節因子であるＳＴＡＴ（Signal Transducers and Activators ofTranscription）はＤＮＡ結合性タンパク質であり、その活性は多様なサイトカイン（ＩＬ−６、インターフェロン等）または増殖因子（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ等）の刺激によって調節されている。サイトカインがその受容体に結合すると、ＪＡＫ（Janus protein tyrosine kinase）キナーゼが活性化し、ＳＴＡＴ中のチロシンをリン酸化する（例えば、非特許文献１、２参照）。また増殖因子がその受容体に結合すると、増殖因子受容体自身が有するチロシンキナーゼがＳＴＡＴをリン酸化する（例えば、非特許文献３参照）。リン酸化されたＳＴＡＴは、自己のＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインを介した二量体を形成することにより活性化する。活性化されたＳＴＡＴは、核内へ移行し、遺伝子プロモーター領域にある特定のＤＮＡ配列を特異的に認識して結合し、多くの遺伝子の転写を誘導している。すなわちＳＴＡＴは、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子であり、細胞増殖や分化などに深く関与している。
ＳＴＡＴには、６つの異なるメンバー（ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５およびＳＴＡＴ６）およびいくつかのアイソフォーム（ＳＴＡＴ１α、ＳＴＡＴ１β、ＳＴＡＴ３αおよびＳＴＡＴ３β）が知られている。
このうちＳＴＡＴ３は、大部分の細胞種で発現されている（例えば、非特許文献４参照）が、その恒常的な活性化および過剰発現は、乳癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌などの各種癌細胞、骨髄腫、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭部および頚部癌、黒色腫、白血病リンパ腫および多発性骨髄腫などの癌細胞中に認められ（例えば、非特許文献５、６、７参照）、これらの癌細胞の増殖や浸潤はＳＴＡＴ３に依存していると考えられている。また、ＳＴＡＴ３の異常発現または恒常的発現は、細胞形質転換にも関与している（例えば、非特許文献８、９、１０参照）。したがってＳＴＡＴ３は、これらの癌種に対する標的分子として有用であることが考えられるため、その阻害剤は抗癌剤として期待される。
実際に、ＳＴＡＴ３の翻訳開始領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドが、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）により惹起されるＴＧＦ−α刺激細胞増殖を阻害することが報告されている（例えば、非特許文献１１参照）。また、ＳＴＡＴ３の機能を阻害することにより（アンチセンス、ＲＮＡｉ、ペプチド等）、癌細胞の増殖の抑制およびアポトーシスを惹起することができることが報告されていることから、ＳＴＡＴ３阻害剤は癌の治療薬および予防薬となり得ると考えられる。
ＳＴＡＴ３を阻害する化合物としては、６−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキサイド（例えば、非特許文献１２参照）およびリン酸化オリゴペプチド（例えば、非特許文献１３参照）等が知られている。
下記式（Ａ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基等を表し、Ｒ１は、アルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基等を表す）
で表される３−アミノピラゾール誘導体が、癌および細胞増殖性障害の治療薬として知られている（例えば、特許文献１参照）。上記、アリール基としては、フェニル基の他、ピリジル、キノリル等の芳香族複素環基も例示されている。
また、下記式（Ｂ）
Figure 2010004761
等で表されるキノリン誘導体がカスパーゼ（Caspase）阻害活性を有していることが知られている（例えば、特許文献２参照）。
さらには、下記式（Ｃ）
Figure 2010004761
等で表される（チアジアゾリル）キノリンカルボキサミド誘導体が、抗菌、抗カビ作用を有することが知られている（例えば、非特許文献１４参照）。
特表２００３−５０７３２９号公報 国際公開公報 ＷＯ２００４／０７８７３１
Trends in Genetics，1995,11, 69-74 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1998, 95, 5568-5572 Science，1994, 264,1415-1421 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1994, 91, 4806-4810 Cancer Res.，1999, 59,5059-5063 Leuk. Lymphoma，1997,28, 83-88 J. Immunol.，1997,159, 5206-5210 Science，1995, 269,81-83 Mol. Cell. Biol.,1998, 18, 2545-2552 Science，1995, 269,79-83 J. Clin.，Invest.1998, 102, 1385-1392 Chemistry & Biology，2006, 13, 1235-1242 J. Med. Chem.，2005,48, 6661-6670 Med. Chem. Res.，2005,14, 260-273
本発明の課題は、キノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＴＡＴ３阻害剤を提供することにある。さらに、本発明は、該ＳＴＡＴ３阻害剤を有効成分として含有する抗癌剤および新規キノリンカルボキサミド誘導体を提供することにある。
前述したように、ＳＴＡＴ３の恒常的な活性化および過剰発現は、多くの癌細胞中に認められ、これらの癌細胞の増殖や浸潤はＳＴＡＴ３に依存していると考えられていることから、本発明者らは、ＳＴＡＴ３を阻害する化合物を探索したところ、化合物（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体がＳＴＡＴ３阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１） 式（Ｉ）
Figure 2010004761
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記Ｒ９と同義である）を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記Ｒ９と同義である）、ＯＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ９と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＮＲ１９Ｒ２０［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、前記Ｒ９と同義である）、ＣＯＯＲ２２（式中、Ｒ２２は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ９と同義である）、または、Ｒ１９とＲ２０が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２７（式中、Ｒ２７は、前記Ｒ９と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２４は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である］、Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２８は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＳｉＲ３１Ｒ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、前記Ｒ９と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、任意の連接する二つのＲ３〜Ｒ８は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、
Ｗは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３４（式中、Ｒ３４は、前記Ｒ９と同義である）を表す｝
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＴＡＴ３阻害剤に関する。
また、本発明は、
（２） Ｘが酸素原子である、下記式（Ｉａ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、前記と同義である）
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（３） Ｗが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（２）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（４） Ｒ１およびＲ３が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、スチリル基またはアルコキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（３）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（５） アリール基がフェニル基またはナフチル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（４）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（６） 芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（４）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（７） Ｒ１がフリル基を、Ｒ３が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはスチリル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（４）〜（６）のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（８） Ｒ６がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（７）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や
（９） Ｒ１が置換もしくは非置換フェニル基を、Ｒ３がフェニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（４）または（５）のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１０） Ｒ６が塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（９）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１１） Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（２）〜（１０）のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１２） Ｘが硫黄原子である、下記式（Ｉｂ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、前記と同義である）
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１３） Ｗが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１２）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１４） Ｒ１およびＲ３が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１３）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１５） Ｒ１がピリジル基を、Ｒ３が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはピリジル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１４）記載のＳＴＡＴ３阻害剤や、
（１６） Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記（１２）〜（１５）のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤に関する。
また、本発明は、
（１７） 上記（１）〜（１６）のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤に関する。
また、本発明は、
（１８） 式（Ｉ−１）
Figure 2010004761
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記Ｒ９と同義である）を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記Ｒ９と同義である）、ＯＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ９と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＮＲ１９Ｒ２０［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、前記Ｒ９と同義である）、ＣＯＯＲ２２（式中、Ｒ２２は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ９と同義である）、または、Ｒ１９とＲ２０が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２７（式中、Ｒ２７は、前記Ｒ９と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２４は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である］、Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２８は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＳｉＲ３１Ｒ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、前記Ｒ９と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、また、任意の連接する二つのＲ３〜Ｒ８は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａの少なくとも一つの基は、水素原子以外の基を表し、
Ｗは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３４（式中、Ｒ３４は、前記Ｒ９と同義である）を表す｝
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（１９） 式（Ｉ−１）で表される化合物において、Ｘが酸素原子を、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子である、下記式（Ｉ−１ａ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、前記と同義である）
で表されることを特徴とする上記（１８）記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２０） Ｒ１ａおよびＲ３ａにおけるアリール基がフェニル基を、芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であることを特徴とする上記（１９）記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２１） Ｒ１ａがフリル基を、Ｒ３ａが置換もしくは非置換フェニル基、フリル基またはチエニル基であることを特徴とする上記（１９）または（２０）のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２２） Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａの少なくとも一つの基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする上記（１９）〜（２１）のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２３） Ｒ１ａが置換もしくは非置換フェニル基を、Ｒ３ａがフェニル基であることを特徴とする上記（１９）または（２０）のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２４） Ｒ６ａが、塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする上記（１９）、（２０）または（２３）のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、
（２５） 式（Ｉ−２）
Figure 2010004761

｛式中、Ｒ３ｂは、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、フェニル基以外の置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、２−チエニル以外の置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記Ｒ９と同義である）を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記Ｒ９と同義である）、ＯＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ９と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＮＲ１９Ｒ２０［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、前記Ｒ９と同義である）、ＣＯＯＲ２２（式中、Ｒ２２は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ９と同義である）、または、Ｒ１９とＲ２０が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２７（式中、Ｒ２７は、前記Ｒ９と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２４は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である］、Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２８は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＳｉＲ３１Ｒ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、前記Ｒ９と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２、ＷおよびＸは、前記と同義である｝
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
（２６） 式（Ｉ−２）で表される化合物において、Ｘが酸素原子を、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子である、下記式（Ｉ−２ａ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ３ｃは、置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基、置換もしくは非置換フリル基、置換チエニル基、スチリル基またはアルコキシ基を表す）
で表されることを特徴とする上記（２５）記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
本発明で使用されるキノリンカルボキサミド誘導体（Ｉ）は、これまで知られていなかった優れたＳＴＡＴ３阻害活性を有し、各種の癌に対しての抗癌剤としての活性を有している。
以下に、本発明のＳＴＡＴ３阻害剤として使用される化合物（Ｉ）における各基の定義の具体例を示すが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
アルキル基およびアルコキシ基のアルキル部分は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
アルキニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１２のアルキニル、具体的には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、ヘキシニル、ヘプチニル、デシニル、ドデシニル等が挙げられる。
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基または芳香族複素環基のうち、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
脂環式炭化水素環は、例えば、炭素数５〜８の前記シクロアルキル基に対応する脂環式炭化水素環が、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等が挙げられる。
脂環式複素環は、例えば、前記脂環式複素環基に対応する５〜８員脂環式複素環が、具体的には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、オキサチアン、オキサジアジン、チアジアジン、ジチアジン等を挙げることができる。
芳香族炭化水素環は、例えば、炭素数６〜１４の前記アリール基に対応する芳香族炭化水素環が、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等を挙げることができる。
芳香族複素環は、例えば、前記芳香族複素環基に対応する５〜６員芳香族複素環が、具体的には、単環性芳香族複素環として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が、また、縮合芳香族複素環としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、キノキサリン等を挙げることができる。
アルキレン基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン等が挙げられる。
また、これらの各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、含窒素複素環基、脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環、芳香族複素環およびアルキレン基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ（式中、ｑは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｐ)ＮＲｑＲｒ、ＮＲｓＳＯ２ＮＲｔＲｕ、ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｗは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基等を表し、ＲｂおよびＲｃ、ＲｈおよびＲｉ、ＲｑおよびＲｒ、ＲｔおよびＲｕ並びにＲｖおよびＲｗは、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環基およびは含窒素複素環基は、前記と同義である。
また、置換基としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環基および含窒素複素環基は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
式（Ｉ）で表される本発明のＳＴＡＴ３阻害剤として使用される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である）は、抗癌剤として有用であり、抗癌剤として使用できる化合物（Ｉ）としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されない。
ＳＴＡＴ３阻害剤として使用される化合物（Ｉ）において、例えば、Ｘが酸素原子である、下記式（Ｉａ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、前記と同義である）
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体が好ましく、化合物（Ｉａ）において、特に、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体であることが好ましい。また、該化合物において、Ｒ１およびＲ３が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、スチリル基またはアルコキシ基である化合物がより好ましく、アリール基の具体例としてはフェニル基またはナフチル基等が、芳香族複素環基としてはフリル基またはチエニル基等が、アルコキシ基としてはブトキシ基等が例示される。また、Ｒ１がフリル基を、Ｒ３が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フリル基または置換もしくは非置換チエニル基である化合物がさらに好ましく、置換フェニルの基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基等の置換もしくは非置換アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が、置換フリル基および置換チエニル基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、塩素原子等のハロゲン原子等が例示される。さらに、Ｒ６がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である化合物がより好ましい。また、Ｒ１が置換もしくは非置換フェニル基を、Ｒ３がフェニル基である化合物が好ましく、置換フェニルの基の置換基としては、メトキシ基等のアルコキシ基、塩素原子等のハロゲン原子、ニトロ基等が例示される。
これら化合物（Ｉａ）の具体例としては、後述する表１〜表１４および表１７に記載されている化合物が挙げられるが、特に、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１）、Ｎ−［５−（３−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２）、２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３）、Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５）、Ｎ−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７）、２−フェニル−Ｎ−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９）、Ｎ−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ピペリジノ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１４）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１６）、２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１７）、２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１８）、２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１９）、６−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２２）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２３）、７−ブロモ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２４）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２５）、７−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２６）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−（４−トリル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２７）、７−クロロ−２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２８）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２９）、６−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３０）、８−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３２）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６，８−ジメチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３３）、２−（１−ブトキシ）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３５）、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３７）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３８）、２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４０）、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４１）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４２）、２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４３）、２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４４）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４６）、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４７）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メチルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４８）、２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４９）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５０）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５１）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５２）、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５３）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５６）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５７）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５８）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（１−ナフチル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６０）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６１）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（５−メチル−２−フリル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６４）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−トランス−スチリル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６５）、６−フルオロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６７）、６−ブロモ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６８）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７０）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７１）、７−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７２）、６，８−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７４）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，６−ジフェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７５）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−（４−ピリジル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７６）、８−クロロ−２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７９）、Ｎ−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８３）、Ｎ−［５−（５−ニトロ−２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８４）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８８）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８９）、６−ベンジルオキシ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９０）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−プロピオニルアミノ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９３）、６−ブチリルアミノ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９４）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９８）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（３−チエニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９９）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（３−ピリジル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１００）、６−クロロ−２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１０）、Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１１）、６−クロロ−Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１２）、Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１３）、
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１７）、Ｎ−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−ｂ）、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−ｄ）およびＮ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−ｊ）等が好ましい。
また、ＳＴＡＴ３阻害剤として使用される化合物（Ｉ）において、例えば、Ｘが硫黄原子である、下記式（Ｉｂ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、前記と同義である）
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体が好ましく、化合物（Ｉｂ）において、特に、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体であることが好ましい。また、該化合物において、Ｒ１およびＲ３が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基である化合物がより好ましく、アリール基の具体例としてはフェニル基が、芳香族複素環基としてはフリル基、チエニル基またはピリジル基等が例示される。また、Ｒ１がピリジル基を、Ｒ３が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基または置換もしくは非置換ピリジル基である化合物がさらに好ましく、置換フェニル、置換フリル基、置換チエニル基および置換ピリジル基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、メトキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基等が例示される。
これら化合物（Ｉｂ）の具体例としては、後述する表１５および表１８に記載されている化合物が挙げられるが、特に、Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−２）、Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−４）、２−フェニル−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−８）、２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−ｃ）、６−クロロ−２−（３−ピリジル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−ｄ）、２−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−ｅ）および６−クロロ−２−（２，５−ジメチル−３−チエニル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−ｆ）等が好ましい。
さらに、ＳＴＡＴ３阻害剤として使用される化合物（Ｉ）において、例えば、ＸがＮ−Ｒ３４である、下記式（Ｉｃ）
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３４およびＷは、前記と同義である）
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体が好ましく、化合物（Ｉｃ）において、特に、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体であることが好ましい。また、該化合物において、Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール基である化合物がより好ましく、アリール基の具体例としてはフェニル基が例示される。これら化合物（Ｉｃ）の具体例としては、後述する表１６に記載されている化合物が挙げられるが、特に、２−フェニル−Ｎ−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｃ−１）等が好ましい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明するが、該化合物は、常法もしくは文献（例えば、日本化学会編「第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶカルボン酸・アミノ酸・ペプチド」、丸善株式会社、平成１７年３月、ｐ１１８−１４６およびｐ２５８−２７０等）に記載されている酸アミドの合成法を用いることで製造可能である。
製造法１
化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
Figure 2010004761
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｗ、ＸおよびＲ１〜Ｒ８は前記と同義である）
Ｌの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、水酸基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルコキシ基およびアルキルカルボニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜１２のアルコキシ基およびアルキルカルボニルオキシ基が、また、アリールオキシ基およびアリールカルボニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１２のアリールオキシ基およびアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子は前記と同義である。具体的には、メトキシ等のアルコキシ基や、ペンタフルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ等のアリールオキシ基や、ピバロイルオキシ等のアルキルカルボニルオキシ基を例示することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（II）と化合物（III）を、塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
本反応は、場合によっては塩基を必要とし、その場合の塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本反応においては、特にＬが水酸基の場合、縮合剤を共存させてもよい。縮合剤としては、上記論文に記載されている縮合剤、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣＩ等のカルボジイミド系縮合剤、ＢＯＰ等のホスホニウム型縮合剤、ＨＡＴＵ等のグアニジウム塩型縮合剤、ＤＭＴ−ＭＭ、ＣＤＩ、ＤＰＰ−Ｃｌ等を使用することができる。
なお、化合物（II）および化合物（III）は、市販品として入手可能であるか、文献等に記載されている方法（化合物（II）に対してはJ. Med. Chem., 1997, 40, 1794-1807、化合物（III）に対してはTetrahedron Lett., 2006, 47,4889-4891および同誌2004, 45,7157-7161）、製造例または参考例記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子を、Ｗが単結合を表し、Ｘが酸素原子である化合物（Ｉａ）およびＷが単結合でＸが硫黄原子である化合物（Ｉｂ）は、次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure 2010004761
（式中、Ｒ１〜Ｒ８は前記と同義である）
化合物（Ｉａ）は、化合物（II−２）と化合物（IV）を縮合させて化合物（Ｖ）に誘導した後に、アルキルスルホニルクロリド、アルキルスルホン酸無水物やアリールスルホニルクロリドまたは酸化剤存在下で縮環させることにより得ることができる。
アルキルスルホニルクロリドおよびアルキルスルホン酸無水物は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜１２のアルキル基が、また、アリールスルホニルクロリドは、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１２のアリール基が挙げられる。置換基としては、アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられ、アルキル基およびハロゲン原子は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トルエンスルホニルクロリド等を例示することができる。
また酸化剤としては、例えばヨウ素等を例示することができる。
また、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ）をＨｇ（ＯＡｃ）２もしくは酸触媒存在下で縮環させることにより得ることができる。
この場合の酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
これらの反応は、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
本反応は、場合によっては塩基を必要とし、その場合の塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
なお、化合物（II−２）および化合物（IV）は、市販品として入手可能であるか、常法もしくは文献（例えば、化合物（II−２）に対しては、日本化学会編「第４版実験化学講座２０有機合成II」、丸善株式会社、平成４年７月、ｐ４８８等に記載されているアシルイソチオシアネートの合成法）、製造例または参考例記載の方法あるいはそれらに準じて製造可能である。
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(JohnWiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を抗癌剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＳＴＡＴ３阻害剤として使用することができる。
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表１６に示す。
Figure 2010004761
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Figure 2010004761
また、市販品として入手可能な化合物の名称および構造式について、以下に例示する。
・２−フェニル−Ｎ−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ａ）
・Ｎ−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｂ）
・Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｃ）
・Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｄ）
・Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｅ）
・Ｎ−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｆ）
・Ｎ−［５−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｇ）
・Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｈ）
・Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（４−トリル）−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｉ）
・Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（Ｉａ−ｊ）
Figure 2010004761
・２−フェニル−Ｎ−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ−ａ）
・２−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ−ｂ）
・２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ−ｃ）
・６−クロロ−２−（３−ピリジル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ−ｄ）
・２−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ−ｅ）
・６−クロロ−２−（２，５−ジメチル−３−チエニル）−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ−ｆ）
Figure 2010004761
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
ＳＴＡＴ３転写阻害試験
ＳＴＡＴ３転写阻害の評価は、レポータージーン法のための細胞株、STAT3 reporter HeLastable cell line（Panomics社、catalogNo. RC0003）を入手し、付属の添付書類に準じて以下の方法により実施した。
１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むDulbecco's modified Eagle's medium（ＤＭＥＭ）で継代し維持したSTAT3 reporter HeLa stable cell lineを９６ウェルプレート（白）に、１ウェル当たり４００００個になるよう播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で一晩保温しプレートに接着させた。各種濃度になるように調整した評価化合物（ＤＭＳＯ溶液より調整）を加えて１時間前培養した後、ＳＴＡＴ３を活性化させるため終濃度１０ｎｇ／ｍＬになるようオンコスタチンＭを加え、３７℃、５％ＣＯ２下でさらに４時間培養した。この時のルシフェラーゼ活性は、Steady-Glo Luciferase Assay System（プロメガ（Promega）社）を用い測定し、次式に従ってＳＴＡＴ３転写活性スコアを算出した。
ＳＴＡＴ３転写活性スコア（%）＝ 100 ×（Lchem − L0）/（LDMSO −L0）

L0 ：オンコスタチンＭによる刺激なしで得られる発光量
Lchem ：試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO ：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
試験結果は、各化合物の濃度１００μＭにおけるＳＴＡＴ３転写阻害率で表した。結果を表１９および２０に示す。
Figure 2010004761
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ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞増殖阻害活性
９６穴プレート（グライナー社）に、フェノールレッドが添加されていないＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ:１０％ＦＢＳ、２０ｕｎｉｔｓ／ｍｌ Penicillin/Streptomycin）で希釈したＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓを、１ウェル当たり２０００個になるように播種し、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で一晩培養した後、１０μＭに調製した試験サンプル溶液（２(v/v)％ＤＭＳＯ含有）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で７２時間接触させた。培地で各ウェルを３回洗浄した後、培地を１００μＬ／ｗｅｌｌおよびCellTiter96 AQueous OneSolution Reagent（プロメガ社）を２０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２存在下で２時間インキュベートした。Multiplatereader（モレキュラーデバイス社）を用いて４９５ｎｍの吸光度を測定し、次式によって細胞増殖阻害率を算出した。
細胞増殖阻害率（%）= 100 − 100 ×（Abschem − bkgd）/（AbsDMSO− bkgd）
Abschem ：試験サンプルを添加した場合の吸光度
AbsDMSO ：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の吸光度
bkgd ：細胞培養用培地にCellTiter96 AQueous OneSolution Reagentを添加した場合の吸光度
試験結果は、各化合物の濃度２０μＭにおける細胞増殖阻害率で表した。結果を表２１および２２に示す。
Figure 2010004761
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ＳＣＣ−３細胞増殖阻害試験
財団法人ヒューマンサイエンス振興財団から購入したヒトリンホーマＳＣＣ−３細胞を、１０％のウシ胎児血清［ＦＢＳ:ギブコ（GIBCO）社］を含有したＲＰＭＩ１６４０［シグマ（SIGMA）社］を培養培地として９６穴プレートで５０００細胞/ウェル（cells/well）の密度で４日間培養した。
各ウェルに、細胞播種同時にＲＰＭＩ培地で希釈した各種濃度の被験化合物を添加し、７２時間培養後の細胞増殖抑制活性を、ＭＴＴ法［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（J. Immunol. Methods）, 1993, 65, 581-593］によりマイクロプレートリーダー［NJ-2300、バイオテック（BioTek）社］を用いて測定した。
試験結果は、細胞の増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。
結果を表２３に示す。
Figure 2010004761
ヒトリンパ腫移植ヌードマウスでの評価
６週齢の雄性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕ／ｎｕ、日本クレア社）の腹側部皮下にヒトリンパ腫ＳＣＣ−３細胞を１×１０６個（マトリゲル含有）移植した。移植後、ＳＣＣ−３担癌マウスの腫瘍体積［長径（mm）と短径（mm）］を電子ノギス（ＣＤ−１０、Mitutoyo社）で測定し、腫瘍体積［mm3：（長径）×（短径）2／2］を計算した。腫瘍体積が５０〜３００ｍｍ３に達しているＳＣＣ−３担癌マウスを選抜し、その腫瘍体積をもとに１群５匹となるように群分けを行った。被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液で懸濁し、投与開始日（Day ０）から５日間（Day ４）、１日１回体重１ｇあたり０．０１ｍＬ経口投与した。対照群は何も投与を行わなかった。被験化合物投与開始後から経日的にＳＣＣ−３担癌マウスの腫瘍体積を測定して抗腫瘍効果の評価を行った。抗腫瘍効果の判定は下記に従ってＴ／Ｃ（％）値を計算した。

Ｖ ：測定日毎の腫瘍体積
Ｖ０：投与開始日の腫瘍体積

（被験化合物群のＶ／Ｖ０）／（対照群のＶ／Ｖ０）×１００

本系における有効判定基準は稲葉らの方法［キャンサー（Cancer）, 1989, 64, 1577-1582］を採用した。結果を表２４に示す。
Figure 2010004761
［製造例１］
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１）
常法に従い、市販の２−フェニル−４−キノリンカルボン酸と塩化チオニルから２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロライドを合成した。
市販の２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール（１．６９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロライド（２．００ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、６０℃で６時間加熱攪拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒留去して得られた残渣に、水を加えてトリチュレートした。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄、酢酸エチルで洗浄した後、ＤＭＦ−メタノールから再結晶することにより標記化合物（１．２３ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を淡褐色粉末として得た（収率４３％）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (1H, brs), 8.51 (1H, s), 8.37(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09(1H, t, J = 1.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.0Hz, 7.3 Hz), 7.63-7.54 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.7Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 383 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−２からＩａ−１４においては、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸および２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、対応するカルボン酸および市販のアミンを使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
［製造例２］
Ｎ−［５−（３−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.51 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.36 (2H,d, J = 7.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H,s), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz),7.63-7.54 (3H, m), 7.01 (1H, s).
ES-MS (m/z): 383 (M + H)+.
［製造例３］
２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (1H, br), 8.49 (1H, s), 8.37(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.3 Hz),7.64-7.55 (6H, m).
ES-MS (m/z): 393 (M + H)+.
［製造例４］
Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４）
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
［製造例５］
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５）
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
［製造例６］
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６）
ES-MS (m/z): 423 (M + H)+.
［製造例７］
Ｎ−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.43 (1H, s), 8.37-8.32 (3H, m), 8.24(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, m), 7.57-7.48 (3H, m).
ES-MS (m/z): 438 (M + H)+.
［製造例８］
２−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.79 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.51 (1H,s), 8.38-8.36 (3H, m),8.21-8.18 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, t,J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, m), 7.66-7.54 (4H, m).
ES-MS (m/z): 394 (M + H)+.
［製造例９］
２−フェニル−Ｎ−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.17 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.5Hz), 8.51 (1H, s), 8.38-8.35 (3H, m), 8.28 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 8.21 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 4.5 Hz), 7.63-7.55 (3H, m).
ES-MS (m/z): 394 (M + H)+.
［製造例１０］
Ｎ−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.33 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz),8.04 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.7 Hz), 7.86 (1H, m), 7.69-7.53 (7H, m), 4.95 (2H,d, J = 5.7 Hz).
ES-MS (m/z): 407 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１）
ES-MS (m/z): 307 (M + H)+.
２−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.26 (1H, m), 8.09-8.07 (2H, m), 7.98(1H, s), 7.93 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.29 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 3.7 Hz,1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 343 (37ClM + H)+, 341 (35ClM + H)+.
２−ブロモ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１３）
ES-MS (m/z): 387 (81BrM + H)+, 385 (79BrM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ピペリジノ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.08 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.62-7.57 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.26 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J= 3.4 Hz, 1.7 Hz), 3.78-3.76 (4H, m), 1.68-1.67 (2H, m), 1.61-1.60 (4H, m).
ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１５）
３−ニトロフェニルボロン酸のかわりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用し、後述の化合物Ｉａ−１６の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１６）
化合物Ｉａ−１２（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のｎーブタノール（１．５ｍＬ）懸濁液に、塩化パラジウム（II）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（９３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（５５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１０時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.60 (1H,s), 8.39-8.36 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, s), 7.91-7.87 (3H,m), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 3.4Hz, 1.5 Hz).
ES-MS (m/z): 428 (M + H)+.
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１７）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに、参考例１０に記載の２−（４−シアノフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (1H, s), 8.56 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.32 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09-8.10 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J= 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz),6.83 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１８）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ市販の２−（２−フリル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.26 (1H, s), 8.16 (1H, brs), 8.10(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J =7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.4 Hz),7.31 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7Hz).
ES-MS (m/z): 373 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−１９からＩａ−２７においては、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸および２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、対応するカルボン酸および市販のアミンを使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１９）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.48 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.09-8.01 (3H, m), 7.86 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.32-7.31 (2H, m), 6.82(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ピリジル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２０）
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−９−アクリジンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２１）
ES-MS (m/z): 357 (M + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 8.58 (1H, s),8.38-8.35 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83(1H, dd, J = 3.4 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.75 (1H, br), 8.45 (1H, s), 8.32(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.12-8.07 (2H, m), 7.66 (1H, br), 7.60-7.50 (4H, m), 7.32(1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 2.0 Hz), 3.92 (3H, s).
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
７−ブロモ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.56 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.09 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J =8.6 Hz, 1.7 Hz), 7.63-7.56 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, d, J =1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２５）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.50 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.63-7.55 (4H, m), 7.32 (1H,d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 2.87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
７−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２６）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.55 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.13-8.08 (2H, m), 7.64-7.55 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H,dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 2.94 (3H, s).
ES-MS (m/z): 433 (37ClM + H)+, 431 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−（４−トリル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２７）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.46 (1H, s), 8.31 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 6.82 (1H, s), 2.86 (3H, s), 2.42 (3H,s).
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
７−クロロ−２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２８）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の７−クロロ−２−（２−フリル）−８−メチル−４−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.28 (1H, s), 8.07-8.02 (3H, m), 7.68(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 2.87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 423 (37ClM + H)+, 421 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−２９）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の６−メチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.48 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.02 (1H,s), 7.91-7.84 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.21 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, s), 2.51 (3H, s).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３０）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、市販の６−クロロ−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.55 (1H, s), 8.27 (1H, brs), 8.14(1H, d, J = 4.0 Hz), 8.10-8.09 (2H, m), 7.87-7.83 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.29 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 4.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−８−メチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３１）
市販の８−メチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボン酸（１０８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィンブロミド（３５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール（９０．７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間攪拌後、６０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥後、分取ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (1H, br), 8.40 (1H, s),8.08-8.02 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.52(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 6.80 (1H, brs), 2.78 (3H, s).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−３２およびＩａ−３３においては、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
８−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.42 (1H, s), 8.04-7.88 (3H, m), 7.78(1H, m), 7.63-7.54 (2H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 3.4Hz, 1.5Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６，８−ジメチル−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 8.07(2H, m), 7.76 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 5.1 Hz, 3.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.50 (3H,s).
ES-MS (m/z): 417 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３４）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸、市販のアミン、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.11 (1H, brs), 8.07 (1H, s), 7.75(1H, brs), 7.59 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31(1H, d, J = 3.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 6.85 (1H, s), 6.82 (1H,dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 323 (M + H)+.
２−（１−ブトキシ）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３５）
化合物Ｉａ−１５の合成方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.73 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.06 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 6.8 Hz),7.51 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, m), 6.80(1H, dd, J = 3.9 Hz, 2.0 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.8Hz, 6.8 Hz), 1.49 (2H, tq, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ES-MS (m/z): 379 (M + H)+.
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３６）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３７）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の２−（２−クロロフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.30 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.09-8.07 (2H, m), 7.93 (1H, m), 7.81-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, m),7.59-7.55 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３８）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに参考例１４記載の２−（２−アセトキシフェニル）キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて２−（２−アセトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミドを合成し、炭酸カリウムで脱保護することにより標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 14.27 (1H, brs), 12.92 (1H, brs), 8.70(1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J =8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 8.3 Hz, 8.3 Hz, 1.5 Hz),7.75 (1H, ddd, J = 8.3 Hz, 8.3 Hz, 1.5 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.3 Hz, 8.3 Hz,1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz,1.5 Hz).
ES-MS (m/z): 399 (M+H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−３９）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ参考例７記載の２−（２−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H,s), 8.10-8.08 (2H, m), 8.04-8.02 (2H, m), 7.93-7.89 (2H, m), 7.80-7.77 (2H, m),7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M+H)+.
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４０）
化合物Ｉａ−３９を常法により接触還元に付し、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz, 1.1 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 7.9 Hz, 7.4Hz, 1.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz, 1.1Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 6.70(1H, ddd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz, 1.1 Hz).
ES-MS (m/z): 398 (M+H)+.
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４１）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の２−（３−クロロフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.56 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.33 (1H,m), 8.28 (1H, brd, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz),7.65-7.61 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４２）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (1H, br), 8.50 (1H, s), 8.27(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.95-7.86 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.3 Hz,7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz), 6.82 (1H,dd, J = 3.9 Hz, 2.0 Hz), 3.90 (3H, s).
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−４３およびＩａ−４４においては、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.81 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.65 (1H, s), 8.30 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.04(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.32 (1H, s),6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.95 (1H, brs), 8.69 (1H, brs), 8.60(1H, br), 8.30 (1H, br), 8.19-8.15 (2H, m), 7.94-7.67 (4H, m), 7.42 (1H, brs),6.93 (1H, brs), 1.76 (9H, s).
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
２−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４５）
化合物Ｉａ−４４をトリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (1H, br), 8.92 (1H, s), 8.59 (1H,d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.3Hz, 7.3 Hz), 7.75-7.71 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.4Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４６）
市販の２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸（６７ｍｇ， ０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、市販の２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール（５７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取、水洗後、メタノールおよび塩化メチレンで順次洗浄して得られた固体を乾燥することにより、標記化合物（６１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.50 (1H, s), 8.42 (2H, dd, J = 8.5Hz, 5.1 Hz), 8.25 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d,J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.31 (1H, d, J =3.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−４７およびＩａ−４８においては、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４７）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (1H, brs), 8.52 (1H, s), 8.40(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.3Hz, 7.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.82 (1H, dd,J = 3.2 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メチルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４８）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (1H, br), 8.47 (1H, s),8.29-8.25 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.5 Hz), 2.42(3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−４９）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.49 (1H, s), 8.43 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.26 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz),7.41-7.39 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 73.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 449 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５０）
２−（２−アセトキシフェニル）キノリンカルボン酸のかわりに参考例１５記載の２−（４−アセトキシフェニル）キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−３８の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.79 (1H, brs), 9.94 (1H, brs), 8.60(1H, s), 8.35 (1H, s), 8.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.8Hz, 7.8 Hz), 7.26 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 6.80 (1H, s).
ES-MS (m/z): 399 (M+H)+.
以下の化合物Ｉａ−５１およびＩａ−５２においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５１）
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.64 (3H, m), 8.46 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, brs), 7.94(1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 428 (M+H)+.
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５３）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに参考例１１記載の２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.66 (1H, s), 8.52 (2H, br), 8.32-8.14(5H, m), 7.97 (1H, br), 7.75 (1H, br), 7.38 (1H, brs), 6.92 (1H, brs), 1.76(9H, s).
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
２−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５４）
化合物Ｉａ−５３をトリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 8.48(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.3Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, dd,J = 3.4 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−スルファモイルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉａ−５５）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに参考例１２記載の２−（４−スルファモイルフェニル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 462 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−５６からＩａ−５８においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５６）
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５７）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.48 (1H, s), 8.20 (1H, brd, J = 8.5Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.98-7.96 (2H, m),7.86 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.1 Hz),6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.88 (3H, s).
ES-MS (m/z): 443 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５８）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.43 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 7.94-7.93 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H,d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.15 (2H, s).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
２−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−５９）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の２−シクロプロピル−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 347 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−６０からＩａ−６２においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（１−ナフチル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６０）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.33 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H,d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, s), 8.12-8.08 (2H, m), 8.06(1H, dd, J = 1.7 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.62-7.55(2H, m), 7.29 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６１）
ES-MS (m/z): 463 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−ピリジル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.85 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.5Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09(1H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.93 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.60 (1H, m),7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（３−ピリジル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６３）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに、市販の２−（３−ピリジル）−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−６４およびＩａ−６５においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（５−メチル−２−フリル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６４）
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−トランス−スチリル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６５）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.26 (1H, s), 8.18 (1H, brs),8.12-8.09 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.57 (1H, d,J = 15.9 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.33(1H, brs), 6.83 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６６）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.10-8.01 (2H, m), 7.87-7.49 (8H, m),7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1H, brs), 2.38 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
６−フルオロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６７）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ参考例１７記載の６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.71 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.23-8.35 (3H, m), 8.07 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz),7.51-7.60 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.3Hz, 1.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 401 (M + H)+.
６−ブロモ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６８）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の６−ブロモ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−ヨード−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−６９）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ参考例１８記載の６−ヨード−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.69 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.36(2H, d, J = 7.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63-7.56 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz),6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 509 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７０）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の６−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−３１の合成と方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−７１からＩａ−７３においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸、市販のアミン、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７１）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.64 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, brs), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.89(1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.64-7.57 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
７−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.34 (2H,d, J = 6.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 7.73 (1H,dd, J = 9.1 Hz, 2.1 Hz), 7.59 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.3 Hz),6.80 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 417 (M + H)+.
８−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.42 (1H,d, J = 6.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (2H,d, J = 5.9 Hz), 7.57-7.70 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J =3.3 Hz, 1.8 Hz),
FAB-MS (m/z): 417 (M + H)+.
６，８−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７４）
２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸のかわりに市販の６，８−ジクロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.68 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.7 Hz),7.63-7.59 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 453 (37Cl35ClM + H)+, 451 (35Cl35ClM+ H)+.
以下の化合物Ｉａ−７５およびＩａ−７６においては、化合物Ｉａ−１２のかわりに化合物Ｉａ−６９を使用し、３−ニトロフェニルボロン酸のかわりに対応するボロン酸を使用し、化合物Ｉａ−１６の合成方法に準じて合成した。
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，６−ジフェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７５）
ES-MS (m/z): 459 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−（４−ピリジル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７６）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.33 (1H, brs), 8.50 (3H, br),8.24-8.09 (4H, brm), 7.86 (1H, brs), 7.69 (2H, brs), 7.57-7.51 (3H, brm), 7.09(1H, brs), 6.68 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−７７およびＩａ−７８においては、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに対応するカルボン酸を使用し、製造例１の合成方法に準じて合成した。
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７７）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.54 (1H, s), 8.47 (1H, brs), 8.36(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78(1H, dd, J = 3.4 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 453 (37Cl35ClM + H)+, 451 (35Cl35ClM+ H)+.
６−ブロモ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（５−メチル−２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７８）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.49 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 8.00(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92-7.86 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.95 (1H, d,J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.5 Hz), 2.53 (3H, s).
ES-MS (m/z): 483 (81BrM + H)+, 481 (79BrM + H)+.
以下の化合物Ｉａ−７９からＩａ−８３においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸および２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸および市販のアミンを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
８−クロロ−２−（２−フリル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−７９）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.36 (1H, s), 8.14 (1H, brs), 8.07-8.04(3H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31 (1H, s), 6.80(2H, brs).
ES-MS (m/z): 409 (37ClM + H)+, 407 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８０）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.41 (1H, s), 8.35 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.17 (1H, brd, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, s),7.62-7.54 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz),2.59 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
[製造例１１]
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８１）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.45 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.20-8.18 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J =7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 2.55 (3H, s).
ES-MS (m/z): 331 (M + H)+.
[製造例１２]
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.50 (1H, brs), 8.45 (1H, s), 8.36(2H, d, J = 7.4 Hz), 8.20-8.18 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz), 7.71(1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.31(3H, t, J = 7.4 Hz).
ES-MS (m/z): 345 (M + H)+.
[製造例１３]
Ｎ−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.53 (1H, br), 8.43 (1H, s), 8.34(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18-8.16 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.61-7.52 (3H, m), 7.41-7.29 (5H, m), 4.30 (2H,s).
ES-MS (m/z): 407 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−８４およびＩａ−８５においては、２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに対応する市販のアミンを使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
[製造例１４]
Ｎ−［５−（５−ニトロ−２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.60 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.90 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.64-7.58 (3H, m).
[製造例１５]
Ｎ−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８５）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.49 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5Hz, 7.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.63-7.56 (3H, m), 4.46 (2H, q,J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz).
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
[製造例１６]
Ｎ−（５−モルホリノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８６）
２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに市販の２−アミノ−５−モルホリノ−１，３，４−オキサジアゾールを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.45-8.10 (5H, brm), 7.72-7.42 (5H,brm), 4.24-3.49 (8H, brm).
ES-MS (m/z): 402 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８７）
後述の化合物Ｉａ−９１（０．１４７６ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）のメタノール（６．７ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ〉を少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにて分取し、溶媒留去して標記化合物（０．０８５６ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.74 (1H, brs), 10.31 (1H, s), 8.37(1H, s), 8.32-8.28 (2H, m), 8.08-8.03 (2H, m), 7.59-7.48 (4H, m), 7.41 (1H, dd,J = 9.0, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, m).
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８８）
化合物Ｉａ−８７（０．０９９６ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノエタノール（０．０３３４ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０９８４ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ジエチルの２．２ｍｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（１７１μＬ）を少しずつ加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにて分取し、溶媒留去して標記化合物（０．０４３４ｇ，０．０９２４ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.52 (1H, s),8.17-8.15 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, s) , 7.50-7.54 (2H, m) ,7.46-7.44 (1H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.56 (1H, s),4.33 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (6H, s).
ES-MS (m/z): 470 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−８９）
ジメチルアミノエタノールのかわりにメトキシエタノールを使用し、化合物Ｉａ−８８の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.58 (1H, s),8.17-8.15 (2H, m), 8.12-8.09 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.54-7.45 (3H, m),7.37-7.34 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.53 (1H, s) , 4.29 (2H, t, J =5.2 Hz) , 3.88 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.41 (3H, s).
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
６−ベンジルオキシ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９０）
ジメチルアミノエタノールのかわりにベンジルアルコールを使用し、化合物Ｉａ−８８の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.64 (1H, s),8.18-8.11 (3H, m), 7.57-7.32 (10H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.51 (1H, m),5.26 (2H, s).
ES-MS (m/z): 489 (M + H)+.
６−アセトキシ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９１）
２−フェニル−４−キノリンカルボン酸のかわりに参考例２１に記載の６−アセトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.73 (1H, brs), 8.55 (1H,s),8.35-8.23 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08-8.03 (1H, m), 7.70 (1H,dd, J = 9.1 Hz, 2.6 Hz), 7.64-7.54 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.82 (1H,dd, J = 3.5 Hz, 1.8 Hz), 2.35 (3H, s).
ES-MS (m/z): 441 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−９２からＩａ−９４においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
６−アセチルアミノ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.28 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.25 (1H,s), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.4Hz), 8.07 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.50-7.41 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 3.3 Hz),6.72 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz), 2.08 (3H, s).
FAB-MS (m/z): 440 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−プロピオニルアミノ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.19 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.08-8.20(4H, m), 8.00 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.51-7.45 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.71 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.09 (3H, t,J = 7.6 Hz).
FAB-MS (m/z): 454 (M + H)+.
６−ブチリルアミノ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.24 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.27 (1H,s), 8.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.08-8.03 (2H, m), 8.01 (1H, s), 7.55-7.46 (4H,m), 7.11 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz), 2.34 (2H, q, J= 8.3 Hz), 1.66-1.56 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 468 (M + H)+.
６−シアノ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９５）
参考例２２に記載の６−シアノ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（０．０５４８ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２３ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（０．０３５１ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０４６０ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌し、市販の２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．０３３２ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにて分取し、溶媒留去して標記化合物（０．００１ｇ，０．００２４ｍｍｏｌ）をアモルファス状物質として得た。
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−９６からＩａ−１００においては、化合物Ｉａ−１２のかわりに化合物Ｉａ−６９を使用し、３−ニトロフェニルボロン酸のかわりに対応するボロン酸を使用し、化合物Ｉａ−１６の合成方法に準じて合成した。
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９６）
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９７）
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９８）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.15 (2H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.19(2H, brd, J = 6.8 Hz), 8.10 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, brd, J = 6.8 Hz),7.82 (1H, brs), 7.60 (2H, brd, J = 8.3 Hz), 7.53-7.45 (3H, m), 7.04 (1H, brs),6.83 (2H, brd, J = 8.3 Hz), 6.66 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 475 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（３−チエニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−９９）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.30 (1H, brs), 8.47 (1H, brs), 8.19(2H, brd, J = 7.3 Hz), 8.09 (2H, brs), 7.85-7.84 (2H, brs), 7.59 (1H, brs),7.54-7.47 (4H, m), 7.07 (1H, brs), 6.67 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 465 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（３−ピリジル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１００）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.34 (1H, brs), 8.98 (1H, brs), 8.50(2H, brs), 8.21 (2H, brd, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, brd, J = 8.8 Hz), 8.07 (2H,brs), 7.81 (1H, brs), 7.54-7.49 (3H, m), 7.34 (1H, br), 7.02 (1H, brs), 6.65(1H, brs).
ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.
２−（２−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０１）
化合物Ｉａ−４０を常法によりアセチル化して標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 440 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０２）
化合物Ｉａ−４０を常法によりメタンスルホニル化して標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 476 (M + H)+.
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０３）
化合物Ｉａ−５２を常法により接触還元に付し、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−１０４およびＩａ−１０５においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸、ＨＢＴＵおよびＨＯＢｔを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
２−（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０４）
ES-MS (m/z): 425 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メチルチオフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０５）
ES-MS (m/z): 429 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０６）
化合物Ｉａ−１０５をｍＣＰＢＡにより酸化して標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 461 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−１０７からＩａ−１２０においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸および２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸および市販のアミンを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
［製造例１７］
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−（２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０７）
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６，８−ジメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０８）
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
２−（５−エチル−２−チエニル）−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６，８−ジメチル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１０９）
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
６−クロロ−２−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１０）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.59 (1H, s), 8.41 (1H, brs), 8.37(2H, d, J = 6.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.01-8.00 (2H, m), 7.91 (1H, dd,J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.65-7.57 (6H, m).
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１１）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, br), 8.65 (1H, s),8.39-8.32 (4H, m), 8.01-8.00 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.65-7.56 (6H,m).
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.58 (1H, s), 8.40-8.36 (3H, m), 8.21(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.95 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J =9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 7.9 Hz,7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.63-7.57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 463 (37ClM + H)+, 461 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.95 (1H, br), 8.65 (1H, s),8.39-8.32 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.72(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.65-7.57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 513 (37ClM + H)+, 511 (35ClM + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, brs), 8.36(2H, d, J = 7.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.91(1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 463 (37ClM + H)+, 461 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１５）
ES-MS (m/z): 513 (37ClM + H)+, 511 (35ClM + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１６）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.58(1H, s), 8.39 (1H, brs), 8.36 (2H,d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.95-7.90 (3H, m), 7.63-7.57 (3H, m),7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 459 (37ClM + H)+, 457 (35ClM + H)+.
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１７）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.65 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.35-8.33 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, m), 7.65-7.59 (3H,m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (3H, s).
ES-MS (m/z): 507 (M + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１８）
ES-MS (m/z): 472 (M + H)+.
Ｎ−［５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１１９）
ES-MS (m/z): 522 (M + H)+.
Ｎ−［５−（３−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２０）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, br), 8.64 (1H, s), 8.53(1H, s), 8.43-8.37 (2H, m), 8.33 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.98 (1H, s), 7.89 (1H,d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.58 (3H, m), 7.02 (1H, s).
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
６−クロロ−２−フェニル−Ｎ−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２１）
４−（２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジドのかわりに、参考例３７に記載の４−（６−クロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジドを使用し、後述の化合物Ｉａ−１２２の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 435 (37ClM + H)+, 433 (35ClM + H)+.
２−フェニル−Ｎ−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２２）
参考例２８記載の４−（２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジド（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３２．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加えて析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１６ｍｇ,０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
以下の化合物Ｉａ−１２３からＩａ−１３０においては、４−（２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジドのかわりに、それぞれ対応するチオセミカルバジドを使用し、化合物Ｉａ−１２２の合成方法に準じて合成した。
［製造例１８］
Ｎ−［５−（３−メチル−２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２３）
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
［製造例１９］
Ｎ−［５−（５−メチル−２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２４）
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
［製造例２０］
Ｎ−［５−（４，５−ジメチル−２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２５）
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
［製造例２１］
Ｎ−［５−（２−ベンゾフリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２６）
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
［製造例２２］
Ｎ−［５−（２−メチル−４−チアゾリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２７）
ES-MS (m/z): 414 (M+H)+.
［製造例２３］
Ｎ−［５−（２，４−ジメチル−５−チアゾリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２８）
ES-MS (m/z): 427 (M+H)+.
［製造例２４］
Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１２９）
ES-MS (m/z): 423 (M+H)+.
［製造例２５］
Ｎ−（５−シアノメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１３０）
ES-MS (m/z): 356 (M+H)+.
［製造例２６］
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１３１）
６０％水素化ナトリウム（１０２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、化合物Ｉａ−１（６２０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ヨウ化メチル（４３４μＬ，６．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (2H, dd,J = 7.9 Hz, 1.2 Hz), 7.87-7.86 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.3Hz, 1.2Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz), 7.47-7.53 (3H, m), 7.43 (1H,brs), 7.26-7.24 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 3.7 Hz, 1.8 Hz), 3.77 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M+H)+.
［製造例２７］
Ｎ−［５−（２−テトラヒドロフリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉａ−１３２）
４−（２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジドのかわりに、参考例３８に記載の４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）−１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）チオセミカルバジドを使用し、化合物Ｉａ−１２２の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
以下の化合物Ｉｂ−１からＩｂ−５においては、２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロライドおよび２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、対応するカルボン酸クロリドおよび市販のアミンを使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
［製造例２８］
２−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−１）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.35 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.38 (2H,d, J = 8.3 Hz), 8.24-8.19 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.2 Hz), 7.70 (1H,dd, J = 8.3 Hz, 1.2 Hz), 7.63-7.54 (3H, m).
ES-MS (m/z): 333 (M + H)+.
［製造例２９］
Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−２）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 13.86 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.37(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.63-7.54 (3H,m).
ES-MS (m/z): 413 (81BrM + H)+, 411 (79BrM + H)+.
［製造例３０］
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−３）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.57 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06-8.03 (2H, m),7.89 (1H, m), 7.72 (1H, m),7.64-7.55 (5H, m), 7.39 (1H, m).
ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.
［製造例３１］
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−４）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.57 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s), 7.89(1H, m), 7.72 (1H, m), 7.64-7.54 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.79 (1H,m).
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
［製造例３２］
２−フェニル−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−５）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.72 (2H, dd, J = 4.6 Hz, 1.7 Hz),8.52 (1H, s), 8.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d,J = 8.3 Hz), 7.96 (2H, d, J = 4.6 Hz, 1.7 Hz), 7.83 (1H, m), 7.65 (1H, m),7.57-7.48 (3H, m).
ES-MS (m/z): 410 (M + H)+.
以下の化合物Ｉｂ−６からＩｂ−１０においては、２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸および２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、それぞれ対応するカルボン酸および市販のアミンを使用し、化合物Ｉａ−４６の合成方法に準じて合成した。
［製造例３３］
Ｎ−［５−（２−テトラヒドロフリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−６）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.52 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 9.1Hz), 8.24-8.19 (2H, m), 7.89 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.71 (1H,ddd, J = 8.5 Hz, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.63-7.55 (3H, m), 5.33 (1H, dd, J = 7.4 Hz,5.7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8.5 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 6.8Hz), 2.45 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.07-1.98 (2H, m).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
２−フェニル−６−クロロ−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−７）
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 8.77 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.66(1H, s), 8.47 (1H, brs), 8.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz),8.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.64-7.58 (3H, m).
ES-MS (m/z): 446 (37ClM + H)+, 444 (35ClM + H)+.
２−フェニル−Ｎ−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−８）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.78 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.73 (1H,s), 8.41 (2H, d, J =7.9 Hz), 8.36-8.33 (2H, m), 8.03 (2H, dd, J = 6.3 Hz, 1.1Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65-7.59 (3H, m).
ES-MS (m/z): 494 (M + H)+.
６−クロロ−Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−９）
Ｎ−［５−（２−フリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｂ−１０）
以下の化合物Ｉｃ−１およびＩｃ−２においては、２−アミノ−５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールのかわりに、それぞれ対応する市販のアミンを使用し、製造例１の方法に準じて合成した。
［製造例３４］
２−フェニル−Ｎ−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｃ−１）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.50 (1H, s), 8.31 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, br), 7.87 (1H, m), 7.82 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.66 (1H, m), 7.61-7.53 (4H, m).
ES-MS (m/z): 316 (M + H)+.
［製造例３５］
Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−トリアゾール−２−イルメチル）−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド（化合物Ｉｃ−２）
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.18-8.13 (2H, m), 8.06 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.93-7.90 (3H, m), 7.70 (1H, m), 7.50-7.35 (7H, m), 4.88 (2H, d, J = 5.5Hz).
ES-MS (m/z): 406 (M + H)+.
化合物（Ｉａ−７１）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
常法により、化合物（Ｉａ−５３）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
［参考例１］
２−アミノ−５−（３−フリル）−１，３，４−オキサジアゾールの合成
３−フランカルボン酸（２．５０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化チオニル（３ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒留去後、トルエンを加えて濃縮した残渣を、チオセミカルバジド（４．４７ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して１−（３−フロイル）チオセミカルバジド（３．０３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を得た（収率７４％）。
ヨウ化カリウム（４０３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で１−（３−フロイル）チオセミカルバジド（１．５０ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）溶液、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０４ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．７４ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を水洗して標記化合物（６８６ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を得た（収率５６％）。
1H-NMR (CDCl3 + DMSO-d6)δ: 7.92 (1H, s), 7.52(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.07 (2H, brs).
ES-MS (m/z): 152 (M + H)+.
［参考例２］
２−ブロモ−４−キノリンカルボン酸の合成
市販の２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸（１．００ｇ，５，２９ｍｍｏｌ）にオキシ臭化リン（５．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化ナトリウムを加えて析出した結晶を濾過、水洗、乾燥して標記化合物を得た。
［参考例３］
２−クロロ−４−キノリンカルボン酸メチルエステルの合成
市販の２−クロロ−４−キノリンカルボン酸（４．１７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．５５ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．８８ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液にあけ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥することにより、標記化合物（３．５３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ES-MS (m/z): 224 (37ClM + H)+, 222 (35ClM + H)+.
［参考例４］
２−クロロ−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステルの合成
ヨウ化メチルのかわりにベンジルブロミドを用い、参考例３の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 300 (37ClM + H)+, 298 (35ClM + H)+.
［参考例５］
２−（４−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
（１）参考例３で得られた２−クロロ−４−キノリンカルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）混合溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１８４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６２４ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸（９５８ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチルエステル（５４９ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を得た。
ES-MS (m/z): 309 (M + H)+.
（２）上記で得られた２−（４−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチルエステルを水酸化ナトリウム水溶液により加水分解し、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 295 (M + H)+.
［参考例６］
２−（４−アセチルフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
（１）参考例４で得られた２−クロロ−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）混合溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７１５ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、４−アセチルフェニルボロン酸（４１４ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で１０時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−アセチルフェニル）−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステル（４３４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を得た。
ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.
（２）上記で得られた２−（４−アセチルフェニル）−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステルをパラジウム−炭素を用いて水素添加し、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 292 (M+H)+.
［参考例７］
２−（２−ニトロフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに２−ニトロフェニルボロン酸を用い、参考例５の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 295 (M+H)+.
［参考例８］
２−（３−シアノフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに３−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例５の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
［参考例９］
２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸を用い、参考例５の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
［参考例１０］
２−（４−シアノフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに対応する４−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例５の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
［参考例１１］
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸を用い、参考例５の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
［参考例１２］
２−（４−スルファモイルフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに４−スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用い、参考例５の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 329 (M + H)+.
［参考例１３］
２−（４−メチルチオフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
（１）４−ニトロフェニルボロン酸のかわりに４−メチルチオフェニルボロン酸を用い、参考例５（１）の方法に準じて、２−（４−メチルチオフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチルエステルを得た。
ES-MS (m/z): 310 (M + H)+.
（２）上記で得られた２−（４−メチルチオフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチルエステルを水酸化ナトリウム水溶液により加水分解し、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 296 (M+H)+.
［参考例１４］
２−（２−アセトキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
（１）４−アセチルフェニルボロン酸のかわりに２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例６（１）の方法に準じて、２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステルを得た。
ES-MS (m/z): 356 (M + H)+.
（２）上記で得られた２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステル（１．０９ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ））溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２−アセトキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステル（９４０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を得た。
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
（３）上記で得られた２−（２−アセトキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸ベンジルエステル（９４０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％含水１０％パラジウム−炭素（１８０ｍｇ）の水（１ｍＬ）懸濁液を加え、水素雰囲気下で７時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別した後、溶媒留去して標記化合物（６１０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を得た。
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
［参考例１５］
２−（４−アセトキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸の合成
２−ヒドロキシフェニルボロン酸のかわりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例１４の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
［参考例１６］
２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボン酸の合成
水酸化カリウム（８５％，３．６０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、市販の５−トリフルオロメトキシイサチン（５．６６ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を氷冷下で少しずつ加え、さらにアセトフェノン（３．００ｍＬ，２５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、濃塩酸（４．４７ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。粗結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、結晶が析出するまで濃塩酸を加えた。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥させることにより、標記化合物（７．０６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を黄土色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 334 (M + H)+.
［参考例１７］
６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
５−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに５−フルオロイサチンを用い、参考例１６の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 268 (M+H)+.
［参考例１８］
６−ヨード−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
５−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに５−ヨードイサチンを用い、参考例１６の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 376 (M + H)+.
［参考例１９］
７−クロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
５−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに６−クロロイサチンを用い、参考例１６の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 284 (M+H)+.
［参考例２０］
７−ブロモ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
５−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに６−ブロモイサチンを用い、参考例１６の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 284 (M+H)+.
［参考例２１］
６−アセトキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
（１）４−ベンジリデンアミノフェノール（０．８８７５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．０ｍＬ）溶液に、インジウムクロライド（０．４９７７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびエチルピルベート（１．３０６４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブを照射しながら９０℃、２７分間加熱攪拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒留去して６−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸エチル（０．２６４ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 294 (M + H)+.
（２）上記で得られた６−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸エチル（１．１１２０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．３１８４ｇ／３０．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（３０．０ｍＬ）および無水酢酸（２．０ｍＬ）を加えて、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．０９０３ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
［参考例２２］
６−シアノ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
（１）６−ブロモ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチル（０．９７４９ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４．０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（０．３３９４ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６４７ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブを照射しながら１５０℃、１０分間加熱攪拌した。反応液に水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒留去して６−シアノ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチル（０．６６１４ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 289 (M + H)+.
（２）上記で得られた６−シアノ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチル（０．６３５４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加えて、１Ｎ塩酸で中和後、水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．５８５２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
［参考例２３］
６−ニトロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
５−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに５−ニトロイサチンを用い、参考例１６の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 295 (M+H)+.
［参考例２４］
６−アミノ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の合成
参考例２３で得られた６−ニトロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を、常法により塩化スズ／塩酸で還元し、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 265 (M+H)+.
［参考例２５］
６−アセチルアミノ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
塩化プロピオニルのかわりに塩化アセチルを用い、参考例２６の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 307 (M+H)+.
［参考例２６］
２−フェニル−６−プロピオニルアミノ−４−キノリンカルボン酸の合成
６−アミノ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（３７８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．２ｍＬ）および無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁させ、激しく攪拌しながら、塩化プロピオニル（３７０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間還流後、反応液を約１０ｍＬに濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した沈殿物を濾取し、水とエチルエーテルで洗浄した。氷酢酸から再結晶することにより、標記化合物（３６２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を黄色粉末として得た。
FAB-MS (m/z): 321(M + H)+.
［参考例２７］
６−ブチリルアミノ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の合成
塩化プロピオニルのかわりに塩化ブチリルを用い、参考例２６の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 335 (M+H)+.
［参考例２８］
４−（２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
参考例１６記載の２−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−４−キノリンカルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、塩化オキザリル（１２９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、塩化オキザリル（１２９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、チオシアン酸カリウム（１４６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に市販の２−チオフェンカルボヒドラジド（６４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えて濃縮し、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（７１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
ES-MS (m/z): 517 (M + H)+.
［参考例２９］
１−（３−メチル−２−フロイル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
（１）後述の参考例３０（１）の方法に準じ、５−メチルフラン−２−カルボニルクロリドおよびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルのかわりに３−メチルフラン−２−カルボニルクロリドおよびカルバジン酸ベンジルを用い、トリフルオロ酢酸で処理する代わりに水素添加に付すことにより３−メチルフラン−２−カルボヒドラジドを得た。
（２）上記で得られた３−メチルフラン−２−カルボヒドラジドから、後述の参考例３０（２）の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
［参考例３０］
１−（５−メチル−２−フロイル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
（１）市販の５−メチルフラン−２−カルボニルクロリド（５００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４９ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、５−メチルフラン−２−カルボヒドラジドを得た。
ES-MS (m/z): 141 (M + H)+.
（２）参考例２８に準じて２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロリドから２−フェニル−４−キノリンカルボニルイソチオシアネートを調製し、上記で得られた５−メチルフラン−２−カルボヒドラジドと反応させることで標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
［参考例３１］
１−（４，５−ジメチル−２−フロイル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
（１）市販の４，５−ジメチルフランカルボン酸（２４８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０１ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２３μＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、４，５−ジメチルフラン−２−カルボヒドラジドを得た。
（２）参考例２８に準じて２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロリドから２−フェニル−４−キノリンカルボニルイソチオシアネートを調製し、上記で得られた４，５−ジメチルフラン−２−カルボヒドラジドと反応させることで標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
［参考例３２］
１−（２−ベンゾフランカルボニル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
４，５−ジメチルフランカルボン酸のかわりに２−ベンゾフランカルボン酸を用い、参考例３１と同様の方法により、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
［参考例３３］
１−（２−メチル−４−チアゾリルカルボニル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−４−キノリンカルボン酸の代わりに２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を用い、２−チオフェンカルボヒドラジドの代わりに市販の２−メチル−４−チアゾールカルボヒドラジドを用い、参考例２８の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 448 (M + H)+.
［参考例３４］
１−（２，４−ジメチル−５−チアゾリルカルボニル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−４−キノリンカルボン酸のかわりに２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を用い、２−チオフェンカルボヒドラジドのかわりに市販の２，４−ジメチル−５−チアゾールカルボヒドラジドを用い、参考例２８と同様の方法により、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 462 (M + H)+.
［参考例３５］
１−（３−メトキシベンゾイル）−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−４−キノリンカルボン酸の代わりに２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を用い、２−チオフェンカルボヒドラジドの代わりに市販の３−メトキシベンゾイルヒドラジドを用い、参考例２８の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
［参考例３６］
１−シアノメチルカルボニル−４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−４−キノリンカルボン酸の代わりに２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を用い、２−チオフェンカルボヒドラジドの代わりに市販のシアノアセチルヒドラジドを用い、参考例２８の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.
［参考例３７］
４−（６−クロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボニル）−１−（２−チオフェンカルボニル）チオセミカルバジドの合成
２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）−４−キノリンカルボン酸の代わりに６−クロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を用い、参考例２８の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 468 (37ClM + H)+, 466 (35ClM + H)+.
［参考例３８］
４−（２−フェニル−４−キノリンカルボニル）−１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）チオセミカルバジドの合成
３−メチルフランカルボン酸のかわりに２−テトラヒドロフランカルボン酸を用い、参考例２９と同様の方法により、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 421 (M + H)+.
本発明のＳＴＡＴ３阻害活性を有するキノリンカルボキサミド誘導体は、各種の癌に対しての抗癌剤等として使用することができる。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010004761
     ｛式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記Ｒ９と同義である）を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記Ｒ９と同義である）、ＯＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ９と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＮＲ１９Ｒ２０［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、前記Ｒ９と同義である）、ＣＯＯＲ２２（式中、Ｒ２２は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ９と同義である）、または、Ｒ１９とＲ２０が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２７（式中、Ｒ２７は、前記Ｒ９と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２４は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である］、Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２８は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＳｉＲ３１Ｒ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、前記Ｒ９と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、任意の連接する二つのＲ３〜Ｒ８は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｗは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３４（式中、Ｒ３４は、前記Ｒ９と同義である）を表す｝
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＴＡＴ３阻害剤。
  2. Ｘが酸素原子である、下記式（Ｉａ）
    Figure 2010004761
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、前記と同義である）
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  3. Ｗが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項２記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  4. Ｒ１およびＲ３が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、スチリル基またはアルコキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項３記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  5. アリール基がフェニル基またはナフチル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項４記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  6. 芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項４記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  7. Ｒ１がフリル基を、Ｒ３が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはスチリル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項４〜６のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  8. Ｒ６がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項７記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  9. Ｒ１が置換もしくは非置換フェニル基を、Ｒ３がフェニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項４または５のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  10. Ｒ６が塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項９記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  11. Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項２〜１０のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  12. Ｘが硫黄原子である、下記式（Ｉｂ）
    Figure 2010004761
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＷは、前記と同義である）
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  13. Ｗが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１２記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  14. Ｒ１およびＲ３が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１３記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  15. Ｒ１がピリジル基を、Ｒ３が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはピリジル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１４記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  16. Ｒ２が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１２〜１５のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤。
  17. 請求項１〜１６のいずれか記載のＳＴＡＴ３阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
  18. 式（Ｉ−１）
    Figure 2010004761
     ｛式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記Ｒ９と同義である）を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記Ｒ９と同義である）、ＯＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ９と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＮＲ１９Ｒ２０［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、前記Ｒ９と同義である）、ＣＯＯＲ２２（式中、Ｒ２２は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ９と同義である）、または、Ｒ１９とＲ２０が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２７（式中、Ｒ２７は、前記Ｒ９と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２４は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である］、Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２８は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＳｉＲ３１Ｒ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、前記Ｒ９と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、また、任意の連接する二つのＲ３〜Ｒ８は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａの少なくとも一つの基は、水素原子以外の基を表し、
    Ｗは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３４（式中、Ｒ３４は、前記Ｒ９と同義である）を表す｝
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  19. 式（Ｉ−１）で表される化合物において、Ｘが酸素原子を、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子である、下記式（Ｉ−１ａ）
    Figure 2010004761
    （式中、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、前記と同義である）
    で表されることを特徴とする請求項１８記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  20. Ｒ１ａおよびＲ３ａにおけるアリール基がフェニル基を、芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であることを特徴とする請求項１９記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  21. Ｒ１ａがフリル基を、Ｒ３ａが置換もしくは非置換フェニル基、フリル基またはチエニル基であることを特徴とする請求項１９または２０のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  22. Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａの少なくとも一つの基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  23. Ｒ１ａが置換もしくは非置換フェニル基を、Ｒ３ａがフェニル基であることを特徴とする請求項１９または２０のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  24. Ｒ６ａが、塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項１９、２０または２３のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  25. 式（Ｉ−２）
    Figure 2010004761


    ｛式中、Ｒ３ｂは、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、フェニル基以外の置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、２−チエニル以外の置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記Ｒ９と同義である）を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、前記Ｒ９と同義である）、ＯＣＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ９と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６（式中、ｍは、０、１または２を表し、Ｒ１６は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＮＲ１９Ｒ２０［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、前記Ｒ９と同義である）、ＣＯＯＲ２２（式中、Ｒ２２は、前記Ｒ９と同義である）、ＳＯ２Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ９と同義である）、または、Ｒ１９とＲ２０が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２７（式中、Ｒ２７は、前記Ｒ９と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２４は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である］、Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２８は、前記Ｒ９と同義であり、Ｒ２９およびＲ３０は、同一または異なって、それぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義である）、ＳｉＲ３１Ｒ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一または異なって、前記Ｒ９と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
    Ｒ２、ＷおよびＸは、前記と同義である｝
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  26. 式（Ｉ−２）で表される化合物において、Ｘが酸素原子を、Ｗが単結合を、Ｒ２が水素原子である、下記式（Ｉ−２ａ）
    Figure 2010004761
    （式中、Ｒ３ｃは、置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基、置換もしくは非置換フリル基、置換チエニル基、スチリル基またはアルコキシ基を表す）
    で表されることを特徴とする請求項２５記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
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