JPWO2010004761A1 - キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするstat3阻害剤 - Google Patents
キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするstat3阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(1) 式(I)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR9(式中、R9は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、COOR10(式中、R10は、前記R9と同義である)、C(=Q1)NR11R12[式中、Q1は、酸素原子、硫黄原子またはNR13(式中、R13は、前記R9と同義である)を表し、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、R11とR12が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、OR14(式中、R14は、前記R9と同義である)、OCOR15(式中、R15は、前記R9と同義である)、S(O)mR16(式中、mは、0、1または2を表し、R16は、前記R9と同義である)、SO2NR17R18(式中、R17およびR18は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、NR19R20[式中、R19およびR20は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR21(式中、R21は、前記R9と同義である)、COOR22(式中、R22は、前記R9と同義である)、SO2R23(式中、R23は、前記R9と同義である)、または、R19とR20が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、N(R24)C(=Q2)NR25R26[式中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、NR27(式中、R27は、前記R9と同義である)、NCN、CHNO2またはC(CN)2を表し、R24は、前記R9と同義であり、R25およびR26は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である]、N(R28)SO2NR29R30(式中、R28は、前記R9と同義であり、R29およびR30は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、SiR31R32R33(式中、R31、R32およびR33は、同一または異なって、前記R9と同義である)、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、任意の連接する二つのR3〜R8は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、
Wは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはNR34(式中、R34は、前記R9と同義である)を表す}
(2) Xが酸素原子である、下記式(Ia)
(3) Wが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(2)記載のSTAT3阻害剤や、
(4) R1およびR3が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、スチリル基またはアルコキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(3)記載のSTAT3阻害剤や、
(5) アリール基がフェニル基またはナフチル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(4)記載のSTAT3阻害剤や、
(6) 芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(4)記載のSTAT3阻害剤や、
(7) R1がフリル基を、R3が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはスチリル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(4)〜(6)のいずれか記載のSTAT3阻害剤や、
(8) R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(7)記載のSTAT3阻害剤や
(9) R1が置換もしくは非置換フェニル基を、R3がフェニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(4)または(5)のいずれか記載のSTAT3阻害剤や、
(10) R6が塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(9)記載のSTAT3阻害剤や、
(11) R2が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(2)〜(10)のいずれか記載のSTAT3阻害剤や、
(12) Xが硫黄原子である、下記式(Ib)
(13) Wが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(12)記載のSTAT3阻害剤や、
(14) R1およびR3が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(13)記載のSTAT3阻害剤や、
(15) R1がピリジル基を、R3が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはピリジル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(14)記載のSTAT3阻害剤や、
(16) R2が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする上記(12)〜(15)のいずれか記載のSTAT3阻害剤に関する。
(17) 上記(1)〜(16)のいずれか記載のSTAT3阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤に関する。
(18) 式(I−1)
R1、R2、R3、R4a、R5a、R6a、R7aおよびR8aは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR9(式中、R9は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、COOR10(式中、R10は、前記R9と同義である)、C(=Q1)NR11R12[式中、Q1は、酸素原子、硫黄原子またはNR13(式中、R13は、前記R9と同義である)を表し、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、R11とR12が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、OR14(式中、R14は、前記R9と同義である)、OCOR15(式中、R15は、前記R9と同義である)、S(O)mR16(式中、mは、0、1または2を表し、R16は、前記R9と同義である)、SO2NR17R18(式中、R17およびR18は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、NR19R20[式中、R19およびR20は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR21(式中、R21は、前記R9と同義である)、COOR22(式中、R22は、前記R9と同義である)、SO2R23(式中、R23は、前記R9と同義である)、または、R19とR20が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、N(R24)C(=Q2)NR25R26[式中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、NR27(式中、R27は、前記R9と同義である)、NCN、CHNO2またはC(CN)2を表し、R24は、前記R9と同義であり、R25およびR26は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である]、N(R28)SO2NR29R30(式中、R28は、前記R9と同義であり、R29およびR30は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、SiR31R32R33(式中、R31、R32およびR33は、同一または異なって、前記R9と同義である)、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、また、任意の連接する二つのR3〜R8は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、ここで、R4a、R5a、R6a、R7aおよびR8aの少なくとも一つの基は、水素原子以外の基を表し、
Wは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはNR34(式中、R34は、前記R9と同義である)を表す}
(19) 式(I−1)で表される化合物において、Xが酸素原子を、Wが単結合を、R2が水素原子である、下記式(I−1a)
(20) R1aおよびR3aにおけるアリール基がフェニル基を、芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であることを特徴とする上記(19)記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(21) R1aがフリル基を、R3aが置換もしくは非置換フェニル基、フリル基またはチエニル基であることを特徴とする上記(19)または(20)のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(22) R4a、R5a、R6a、R7aおよびR8aの少なくとも一つの基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする上記(19)〜(21)のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(23) R1aが置換もしくは非置換フェニル基を、R3aがフェニル基であることを特徴とする上記(19)または(20)のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(24) R6aが、塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする上記(19)、(20)または(23)のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
(25) 式(I−2)
R2、WおよびXは、前記と同義である}
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩や、
(26) 式(I−2)で表される化合物において、Xが酸素原子を、Wが単結合を、R2が水素原子である、下記式(I−2a)
脂環式炭化水素環は、例えば、炭素数5〜8の前記シクロアルキル基に対応する脂環式炭化水素環が、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等が挙げられる。
N−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−117)、N−[5−(5−クロロ−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−b)、N−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−d)およびN−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−j)等が好ましい。
化合物(I)は、次の反応工程に従い製造することができる。
化合物(I)において、R2が水素原子を、Wが単結合を表し、Xが酸素原子である化合物(Ia)およびWが単結合でXが硫黄原子である化合物(Ib)は、次の反応工程に従い製造することもできる。
また酸化剤としては、例えばヨウ素等を例示することができる。
この場合の酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
化合物(I)の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を抗癌剤として使用することができる。
・N−[5−(5−クロロ−2−チエニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(Ia−b)
・N−[5−(2−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(Ia−c)
・N−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(Ia−d)
・N−[5−(2−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(Ia−e)
・N−[5−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(Ia−f)
・N−[5−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(Ia−g)
・N−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボキサミド(Ia−h)
・N−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(4−トリル)−4−キノリンカルボキサミド(Ia−i)
・N−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボキサミド(Ia−j)
・2−(3−イソプロポキシフェニル)−N−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(Ib−b)
・2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(Ib−c)
・6−クロロ−2−(3−ピリジル)−N−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(Ib−d)
・2−(5−メチル−2−フリル)−N−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(Ib−e)
・6−クロロ−2−(2,5−ジメチル−3−チエニル)−N−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(Ib−f)
STAT3転写阻害の評価は、レポータージーン法のための細胞株、STAT3 reporter HeLastable cell line(Panomics社、catalogNo. RC0003)を入手し、付属の添付書類に準じて以下の方法により実施した。
L0 :オンコスタチンMによる刺激なしで得られる発光量
Lchem :試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO :試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
96穴プレート(グライナー社)に、フェノールレッドが添加されていないRPMI1640(Gibco:10%FBS、20units/ml Penicillin/Streptomycin)で希釈したMDA−MB−435Sを、1ウェル当たり2000個になるように播種し、37℃、5% CO2存在下で一晩培養した後、10μMに調製した試験サンプル溶液(2(v/v)%DMSO含有)を10μL/well添加し、37℃、5% CO2存在下で72時間接触させた。培地で各ウェルを3回洗浄した後、培地を100μL/wellおよびCellTiter96 AQueous OneSolution Reagent(プロメガ社)を20μL/well添加し、37℃、5% CO2存在下で2時間インキュベートした。Multiplatereader(モレキュラーデバイス社)を用いて495nmの吸光度を測定し、次式によって細胞増殖阻害率を算出した。
Abschem :試験サンプルを添加した場合の吸光度
AbsDMSO :試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の吸光度
bkgd :細胞培養用培地にCellTiter96 AQueous OneSolution Reagentを添加した場合の吸光度
財団法人ヒューマンサイエンス振興財団から購入したヒトリンホーマSCC−3細胞を、10%のウシ胎児血清[FBS:ギブコ(GIBCO)社]を含有したRPMI1640[シグマ(SIGMA)社]を培養培地として96穴プレートで5000細胞/ウェル(cells/well)の密度で4日間培養した。
各ウェルに、細胞播種同時にRPMI培地で希釈した各種濃度の被験化合物を添加し、72時間培養後の細胞増殖抑制活性を、MTT法[ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(J. Immunol. Methods), 1993, 65, 581-593]によりマイクロプレートリーダー[NJ-2300、バイオテック(BioTek)社]を用いて測定した。
結果を表23に示す。
6週齢の雄性ヌードマウス(BALB/cA−nu/nu、日本クレア社)の腹側部皮下にヒトリンパ腫SCC−3細胞を1×106個(マトリゲル含有)移植した。移植後、SCC−3担癌マウスの腫瘍体積[長径(mm)と短径(mm)]を電子ノギス(CD−10、Mitutoyo社)で測定し、腫瘍体積[mm3:(長径)×(短径)2/2]を計算した。腫瘍体積が50〜300mm3に達しているSCC−3担癌マウスを選抜し、その腫瘍体積をもとに1群5匹となるように群分けを行った。被験化合物は0.5%メチルセルロース溶液で懸濁し、投与開始日(Day 0)から5日間(Day 4)、1日1回体重1gあたり0.01mL経口投与した。対照群は何も投与を行わなかった。被験化合物投与開始後から経日的にSCC−3担癌マウスの腫瘍体積を測定して抗腫瘍効果の評価を行った。抗腫瘍効果の判定は下記に従ってT/C(%)値を計算した。
V :測定日毎の腫瘍体積
V0:投与開始日の腫瘍体積
(被験化合物群のV/V0)/(対照群のV/V0)×100
本系における有効判定基準は稲葉らの方法[キャンサー(Cancer), 1989, 64, 1577-1582]を採用した。結果を表24に示す。
N−[5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−1)
常法に従い、市販の2−フェニル−4−キノリンカルボン酸と塩化チオニルから2−フェニル−4−キノリンカルボニルクロライドを合成した。
市販の2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール(1.69g,11.2mmol)のピリジン(40mL)溶液に、2−フェニル−4−キノリンカルボニルクロライド(2.00g,7.47mmol)を少しずつ加え、60℃で6時間加熱攪拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒留去して得られた残渣に、水を加えてトリチュレートした。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄、酢酸エチルで洗浄した後、DMF−メタノールから再結晶することにより標記化合物(1.23g,3.22mmol)を淡褐色粉末として得た(収率43%)。
ES-MS (m/z): 383 (M + H)+.
N−[5−(3−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−2)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.51 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.36 (2H,d, J = 7.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H,s), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz),7.63-7.54 (3H, m), 7.01 (1H, s).
ES-MS (m/z): 383 (M + H)+.
2−フェニル−N−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−3)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (1H, br), 8.49 (1H, s), 8.37(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.3 Hz),7.64-7.55 (6H, m).
ES-MS (m/z): 393 (M + H)+.
N−[5−(2−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−4)
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
N−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−5)
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
N−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−6)
ES-MS (m/z): 423 (M + H)+.
N−[5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−7)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.43 (1H, s), 8.37-8.32 (3H, m), 8.24(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, m), 7.57-7.48 (3H, m).
ES-MS (m/z): 438 (M + H)+.
2−フェニル−N−[5−(2−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−8)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.79 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.51 (1H,s), 8.38-8.36 (3H, m),8.21-8.18 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, t,J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, m), 7.66-7.54 (4H, m).
ES-MS (m/z): 394 (M + H)+.
2−フェニル−N−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−9)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.17 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.5Hz), 8.51 (1H, s), 8.38-8.35 (3H, m), 8.28 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 8.21 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 4.5 Hz), 7.63-7.55 (3H, m).
ES-MS (m/z): 394 (M + H)+.
N−[(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−10)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.33 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz),8.04 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.7 Hz), 7.86 (1H, m), 7.69-7.53 (7H, m), 4.95 (2H,d, J = 5.7 Hz).
ES-MS (m/z): 407 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 307 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.26 (1H, m), 8.09-8.07 (2H, m), 7.98(1H, s), 7.93 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.29 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 3.7 Hz,1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 343 (37ClM + H)+, 341 (35ClM + H)+.
ES-MS (m/z): 387 (81BrM + H)+, 385 (79BrM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.08 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.62-7.57 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.26 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J= 3.4 Hz, 1.7 Hz), 3.78-3.76 (4H, m), 1.68-1.67 (2H, m), 1.61-1.60 (4H, m).
ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.
3−ニトロフェニルボロン酸のかわりに3−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用し、後述の化合物Ia−16の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
化合物Ia−12(75mg,0.22mmol)のnーブタノール(1.5mL)懸濁液に、塩化パラジウム(II)(4mg,0.02mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(21mg,0.04mmol)、リン酸三カリウム(93mg,0.44mmol)および3−ニトロフェニルボロン酸(55mg,0.33mmol)を加え、120℃で10時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取HPLCを用いて精製することにより、標記化合物(8mg,0.02mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 428 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸のかわりに、参考例10に記載の2−(4−シアノフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HATUおよびHOAtのかわりに、それぞれ市販の2−(2−フリル)−4−キノリンカルボン酸、HBTUおよびHOBtを使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 373 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.48 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.09-8.01 (3H, m), 7.86 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.32-7.31 (2H, m), 6.82(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 357 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, brs), 8.58 (1H, s),8.38-8.35 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91(1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83(1H, dd, J = 3.4 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.75 (1H, br), 8.45 (1H, s), 8.32(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.12-8.07 (2H, m), 7.66 (1H, br), 7.60-7.50 (4H, m), 7.32(1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 2.0 Hz), 3.92 (3H, s).
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.56 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.09 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J =8.6 Hz, 1.7 Hz), 7.63-7.56 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, d, J =1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.50 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.75 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.63-7.55 (4H, m), 7.32 (1H,d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 2.87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.55 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.13-8.08 (2H, m), 7.64-7.55 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H,dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 2.94 (3H, s).
ES-MS (m/z): 433 (37ClM + H)+, 431 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.46 (1H, s), 8.31 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 6.82 (1H, s), 2.86 (3H, s), 2.42 (3H,s).
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の7−クロロ−2−(2−フリル)−8−メチル−4−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 423 (37ClM + H)+, 421 (35ClM + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の6−メチル−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HATUおよびHOAtのかわりに、市販の6−クロロ−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボン酸、HBTUおよびHOBtを使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
市販の8−メチル−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボン酸(108mg,0.40mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、トリフェニルホスフィンブロミド(352mg,0.80mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール(90.7mg,0.60mmol)のピリジン(3mL)溶液に加え、室温で2時間攪拌後、60℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥後、分取HPLCを用いて精製することにより、標記化合物(22mg,0.05mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.42 (1H, s), 8.04-7.88 (3H, m), 7.78(1H, m), 7.63-7.54 (2H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 3.4Hz, 1.5Hz).
ES-MS (m/z): 425 (37ClM + H)+, 423 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 8.07(2H, m), 7.76 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 5.1 Hz, 3.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.50 (3H,s).
ES-MS (m/z): 417 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HATUおよびHOAtのかわりに、2−ヒドロキシ−4−キノリンカルボン酸、市販のアミン、HBTUおよびHOBtを使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 323 (M + H)+.
化合物Ia−15の合成方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.73 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.06 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 6.8 Hz),7.51 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, m), 6.80(1H, dd, J = 3.9 Hz, 2.0 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.8Hz, 6.8 Hz), 1.49 (2H, tq, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ES-MS (m/z): 379 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の2−(2−クロロフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに参考例14記載の2−(2−アセトキシフェニル)キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の方法に準じて2−(2−アセトキシフェニル)−N−[5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミドを合成し、炭酸カリウムで脱保護することにより標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 399 (M+H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HATUおよびHOAtのかわりに、それぞれ参考例7記載の2−(2−ニトロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HBTUおよびHOBtを使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 427 (M+H)+.
化合物Ia−39を常法により接触還元に付し、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz, 1.1 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 7.9 Hz, 7.4Hz, 1.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz, 1.1Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 6.70(1H, ddd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz, 1.1 Hz).
ES-MS (m/z): 398 (M+H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の2−(3−クロロフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、後述の化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の2−(3−メトキシフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.81 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.65 (1H, s), 8.30 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.04(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.32 (1H, s),6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.95 (1H, brs), 8.69 (1H, brs), 8.60(1H, br), 8.30 (1H, br), 8.19-8.15 (2H, m), 7.94-7.67 (4H, m), 7.42 (1H, brs),6.93 (1H, brs), 1.76 (9H, s).
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
化合物Ia−44をトリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (1H, br), 8.92 (1H, s), 8.59 (1H,d, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.3Hz, 7.3 Hz), 7.75-7.71 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 3.4Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
市販の2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸(67mg, 0.25mmol)のDMF(2mL)溶液に、市販の2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール(57mg,0.38mmol)、HOAt(51mg,0.37mmol)、HATU(143mg,0.38mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(87μL,0.50mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取、水洗後、メタノールおよび塩化メチレンで順次洗浄して得られた固体を乾燥することにより、標記化合物(61mg,0.15mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (1H, brs), 8.52 (1H, s), 8.40(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.3Hz, 7.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.82 (1H, dd,J = 3.2 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 419 (37ClM + H)+, 417 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (1H, br), 8.47 (1H, s),8.29-8.25 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87(1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.5 Hz), 2.42(3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の2−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 449 (M + H)+.
2−(2−アセトキシフェニル)キノリンカルボン酸のかわりに参考例15記載の2−(4−アセトキシフェニル)キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ia−38の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 399 (M+H)+.
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.64 (3H, m), 8.46 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, brs), 7.94(1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 428 (M+H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに参考例11記載の2−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
化合物Ia−53をトリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 8.48(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.3Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.81 (1H, dd,J = 3.4 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに参考例12記載の2−(4−スルファモイルフェニル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 462 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.48 (1H, s), 8.20 (1H, brd, J = 8.5Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.98-7.96 (2H, m),7.86 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.1 Hz),6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.88 (3H, s).
ES-MS (m/z): 443 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.43 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, s), 7.94-7.93 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H,d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.15 (2H, s).
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の2−シクロプロピル−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 347 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.33 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H,d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, s), 8.12-8.08 (2H, m), 8.06(1H, dd, J = 1.7 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.62-7.55(2H, m), 7.29 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 463 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.85 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 4.5Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09(1H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.93 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.60 (1H, m),7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに、市販の2−(3−ピリジル)−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.26 (1H, s), 8.18 (1H, brs),8.12-8.09 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.4Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.57 (1H, d,J = 15.9 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.33(1H, brs), 6.83 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の3−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.10-8.01 (2H, m), 7.87-7.49 (8H, m),7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1H, brs), 2.38 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HATUおよびHOAtのかわりに、それぞれ参考例17記載の6−フルオロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、HBTUおよびHOBtを使用し、化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
FAB-MS (m/z): 401 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の6−ブロモ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸、HATUおよびHOAtのかわりに、それぞれ参考例18記載の6−ヨード−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、HBTUおよびHOBtを使用し、化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 509 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の6−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ia−31の合成と方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.64 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, brs), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.89(1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.64-7.57 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83(1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.91 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.34 (2H,d, J = 6.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, s), 7.73 (1H,dd, J = 9.1 Hz, 2.1 Hz), 7.59 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.3 Hz),6.80 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz).
FAB-MS (m/z): 417 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.90 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.42 (1H,d, J = 6.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (2H,d, J = 5.9 Hz), 7.57-7.70 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J =3.3 Hz, 1.8 Hz),
FAB-MS (m/z): 417 (M + H)+.
2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸のかわりに市販の6,8−ジクロロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を使用し、化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.68 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.33 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.7 Hz),7.63-7.59 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz).
ES-MS (m/z): 453 (37Cl35ClM + H)+, 451 (35Cl35ClM+ H)+.
ES-MS (m/z): 459 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.33 (1H, brs), 8.50 (3H, br),8.24-8.09 (4H, brm), 7.86 (1H, brs), 7.69 (2H, brs), 7.57-7.51 (3H, brm), 7.09(1H, brs), 6.68 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.54 (1H, s), 8.47 (1H, brs), 8.36(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78(1H, dd, J = 3.4 Hz, 2.0 Hz).
ES-MS (m/z): 453 (37Cl35ClM + H)+, 451 (35Cl35ClM+ H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.49 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 8.00(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92-7.86 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.95 (1H, d,J = 3.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.5 Hz), 2.53 (3H, s).
ES-MS (m/z): 483 (81BrM + H)+, 481 (79BrM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.36 (1H, s), 8.14 (1H, brs), 8.07-8.04(3H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31 (1H, s), 6.80(2H, brs).
ES-MS (m/z): 409 (37ClM + H)+, 407 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.41 (1H, s), 8.35 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.17 (1H, brd, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, s),7.62-7.54 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.7 Hz),2.59 (3H, s).
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
N−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−81)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.45 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.20-8.18 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J =7.9 Hz, 7.4 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 2.55 (3H, s).
ES-MS (m/z): 331 (M + H)+.
N−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−82)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.50 (1H, brs), 8.45 (1H, s), 8.36(2H, d, J = 7.4 Hz), 8.20-8.18 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz), 7.71(1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.31(3H, t, J = 7.4 Hz).
ES-MS (m/z): 345 (M + H)+.
N−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−83)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.53 (1H, br), 8.43 (1H, s), 8.34(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18-8.16 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.61-7.52 (3H, m), 7.41-7.29 (5H, m), 4.30 (2H,s).
ES-MS (m/z): 407 (M + H)+.
N−[5−(5−ニトロ−2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−84)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.60 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.90 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.64-7.58 (3H, m).
N−(5−エトキシカルボニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−85)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.49 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5Hz, 7.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.4 Hz), 7.63-7.56 (3H, m), 4.46 (2H, q,J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz).
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
N−(5−モルホリノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−86)
2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾールのかわりに市販の2−アミノ−5−モルホリノ−1,3,4−オキサジアゾールを使用し、化合物Ia−46の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.45-8.10 (5H, brm), 7.72-7.42 (5H,brm), 4.24-3.49 (8H, brm).
ES-MS (m/z): 402 (M + H)+.
後述の化合物Ia−91(0.1476g,0.335mmol)のメタノール(6.7mL)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5mL〉を少しずつ加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにて分取し、溶媒留去して標記化合物(0.0856g,0.215mmol)を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
化合物Ia−87(0.0996g,0.250mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、ジメチルアミノエタノール(0.0334g,0.375mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.0984g,0.375mmol)を加え、アゾジカルボン酸ジエチルの2.2mmol/Lトルエン溶液(171μL)を少しずつ加え、室温で15時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにて分取し、溶媒留去して標記化合物(0.0434g,0.0924mmol)を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 470 (M + H)+.
ジメチルアミノエタノールのかわりにメトキシエタノールを使用し、化合物Ia−88の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
ジメチルアミノエタノールのかわりにベンジルアルコールを使用し、化合物Ia−88の合成方法に準じて合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.64 (1H, s),8.18-8.11 (3H, m), 7.57-7.32 (10H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.51 (1H, m),5.26 (2H, s).
ES-MS (m/z): 489 (M + H)+.
2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のかわりに参考例21に記載の6−アセトキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を使用し、製造例1の方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 441 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.28 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.25 (1H,s), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.4Hz), 8.07 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.50-7.41 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 3.3 Hz),6.72 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz), 2.08 (3H, s).
FAB-MS (m/z): 440 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.19 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.08-8.20(4H, m), 8.00 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.51-7.45 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 3.3Hz), 6.71 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.09 (3H, t,J = 7.6 Hz).
FAB-MS (m/z): 454 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.24 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.27 (1H,s), 8.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.08-8.03 (2H, m), 8.01 (1H, s), 7.55-7.46 (4H,m), 7.11 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 1.8 Hz), 2.34 (2H, q, J= 8.3 Hz), 1.66-1.56 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz).
FAB-MS (m/z): 468 (M + H)+.
参考例22に記載の6−シアノ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(0.0548g,0.200mmol)およびトリエチルアミン(0.0223g,0.220mmol)のジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液にHOBt(0.0351g,0.260mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(0.0460g,0.240mmol)を加え、室温で30分攪拌し、市販の2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール(0.0332g,0.220mmol)を加えて室温で攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラムにて分取し、溶媒留去して標記化合物(0.001g,0.0024mmol)をアモルファス状物質として得た。
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.15 (2H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.19(2H, brd, J = 6.8 Hz), 8.10 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, brd, J = 6.8 Hz),7.82 (1H, brs), 7.60 (2H, brd, J = 8.3 Hz), 7.53-7.45 (3H, m), 7.04 (1H, brs),6.83 (2H, brd, J = 8.3 Hz), 6.66 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 475 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.30 (1H, brs), 8.47 (1H, brs), 8.19(2H, brd, J = 7.3 Hz), 8.09 (2H, brs), 7.85-7.84 (2H, brs), 7.59 (1H, brs),7.54-7.47 (4H, m), 7.07 (1H, brs), 6.67 (1H, brs).
ES-MS (m/z): 465 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.34 (1H, brs), 8.98 (1H, brs), 8.50(2H, brs), 8.21 (2H, brd, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, brd, J = 8.8 Hz), 8.07 (2H,brs), 7.81 (1H, brs), 7.54-7.49 (3H, m), 7.34 (1H, br), 7.02 (1H, brs), 6.65(1H, brs).
ES-MS (m/z): 460 (M + H)+.
化合物Ia−40を常法によりアセチル化して標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 440 (M + H)+.
化合物Ia−40を常法によりメタンスルホニル化して標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 476 (M + H)+.
化合物Ia−52を常法により接触還元に付し、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 425 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 429 (M + H)+.
化合物Ia−105をmCPBAにより酸化して標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 461 (M + H)+.
N−[5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−(2−チエニル)−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−107)
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.59 (1H, s), 8.41 (1H, brs), 8.37(2H, d, J = 6.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.01-8.00 (2H, m), 7.91 (1H, dd,J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.65-7.57 (6H, m).
ES-MS (m/z): 429 (37ClM + H)+, 427 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.86 (1H, br), 8.65 (1H, s),8.39-8.32 (4H, m), 8.01-8.00 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.65-7.56 (6H,m).
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.58 (1H, s), 8.40-8.36 (3H, m), 8.21(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.95 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J =9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 7.9 Hz,7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.63-7.57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 463 (37ClM + H)+, 461 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.95 (1H, br), 8.65 (1H, s),8.39-8.32 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.72(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.65-7.57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 513 (37ClM + H)+, 511 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, brs), 8.36(2H, d, J = 7.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.91(1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.57 (3H, m).
ES-MS (m/z): 463 (37ClM + H)+, 461 (35ClM + H)+.
ES-MS (m/z): 513 (37ClM + H)+, 511 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.58(1H, s), 8.39 (1H, brs), 8.36 (2H,d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.95-7.90 (3H, m), 7.63-7.57 (3H, m),7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.87 (3H, s).
ES-MS (m/z): 459 (37ClM + H)+, 457 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.65 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.35-8.33 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, m), 7.65-7.59 (3H,m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (3H, s).
ES-MS (m/z): 507 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 472 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 522 (M + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 12.82 (1H, br), 8.64 (1H, s), 8.53(1H, s), 8.43-8.37 (2H, m), 8.33 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.98 (1H, s), 7.89 (1H,d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.58 (3H, m), 7.02 (1H, s).
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
4−(2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボニル)−1−(2−チオフェンカルボニル)チオセミカルバジドのかわりに、参考例37に記載の4−(6−クロロ−2−フェニル−4−キノリンカルボニル)−1−(2−チオフェンカルボニル)チオセミカルバジドを使用し、後述の化合物Ia−122の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 435 (37ClM + H)+, 433 (35ClM + H)+.
参考例28記載の4−(2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボニル)−1−(2−チオフェンカルボニル)チオセミカルバジド(70mg,0.14mmol)のピリジン(2mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(32.7mg,0.17mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加えて析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(16mg,0.03mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
N−[5−(3−メチル−2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−123)
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
N−[5−(5−メチル−2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−124)
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
N−[5−(4,5−ジメチル−2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−125)
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
N−[5−(2−ベンゾフリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−126)
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
N−[5−(2−メチル−4−チアゾリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−127)
ES-MS (m/z): 414 (M+H)+.
N−[5−(2,4−ジメチル−5−チアゾリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−128)
ES-MS (m/z): 427 (M+H)+.
N−[5−(3−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−129)
ES-MS (m/z): 423 (M+H)+.
N−(5−シアノメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−130)
ES-MS (m/z): 356 (M+H)+.
N−[5−(2−フリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−N−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−131)
60%水素化ナトリウム(102mg,2.55mmol)のDMF(20mL)懸濁液に、化合物Ia−1(620mg,1.62mmol)を加え50℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ヨウ化メチル(434μL,6.97mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 397 (M+H)+.
N−[5−(2−テトラヒドロフリル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ia−132)
4−(2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボニル)−1−(2−チオフェンカルボニル)チオセミカルバジドのかわりに、参考例38に記載の4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)−1−(2−テトラヒドロフランカルボニル)チオセミカルバジドを使用し、化合物Ia−122の合成方法に準じて合成した。
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
2−フェニル−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ib−1)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 9.35 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.38 (2H,d, J = 8.3 Hz), 8.24-8.19 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.2 Hz), 7.70 (1H,dd, J = 8.3 Hz, 1.2 Hz), 7.63-7.54 (3H, m).
ES-MS (m/z): 333 (M + H)+.
N−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ib−2)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 13.86 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.37(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 7.3 Hz), 7.63-7.54 (3H,m).
ES-MS (m/z): 413 (81BrM + H)+, 411 (79BrM + H)+.
N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ib−3)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.57 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06-8.03 (2H, m),7.89 (1H, m), 7.72 (1H, m),7.64-7.55 (5H, m), 7.39 (1H, m).
ES-MS (m/z): 409 (M + H)+.
N−[5−(2−フリル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ib−4)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.57 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s), 7.89(1H, m), 7.72 (1H, m), 7.64-7.54 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.79 (1H,m).
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
2−フェニル−N−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ib−5)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.72 (2H, dd, J = 4.6 Hz, 1.7 Hz),8.52 (1H, s), 8.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d,J = 8.3 Hz), 7.96 (2H, d, J = 4.6 Hz, 1.7 Hz), 7.83 (1H, m), 7.65 (1H, m),7.57-7.48 (3H, m).
ES-MS (m/z): 410 (M + H)+.
N−[5−(2−テトラヒドロフリル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ib−6)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.52 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 9.1Hz), 8.24-8.19 (2H, m), 7.89 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.71 (1H,ddd, J = 8.5 Hz, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 7.63-7.55 (3H, m), 5.33 (1H, dd, J = 7.4 Hz,5.7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8.5 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 6.8Hz), 2.45 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.07-1.98 (2H, m).
ES-MS (m/z): 403 (M + H)+.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δ: 8.77 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.66(1H, s), 8.47 (1H, brs), 8.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz),8.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 7.64-7.58 (3H, m).
ES-MS (m/z): 446 (37ClM + H)+, 444 (35ClM + H)+.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.78 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.73 (1H,s), 8.41 (2H, d, J =7.9 Hz), 8.36-8.33 (2H, m), 8.03 (2H, dd, J = 6.3 Hz, 1.1Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65-7.59 (3H, m).
ES-MS (m/z): 494 (M + H)+.
2−フェニル−N−(1,3,4−トリアゾール−2−イル)−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ic−1)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.50 (1H, s), 8.31 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, br), 7.87 (1H, m), 7.82 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.66 (1H, m), 7.61-7.53 (4H, m).
ES-MS (m/z): 316 (M + H)+.
N−(5−フェニル−1,3,4−トリアゾール−2−イルメチル)−2−フェニル−4−キノリンカルボキサミド(化合物Ic−2)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.18-8.13 (2H, m), 8.06 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.93-7.90 (3H, m), 7.70 (1H, m), 7.50-7.35 (7H, m), 4.88 (2H, d, J = 5.5Hz).
ES-MS (m/z): 406 (M + H)+.
2−アミノ−5−(3−フリル)−1,3,4−オキサジアゾールの合成
3−フランカルボン酸(2.50g,22.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、氷冷下で塩化チオニル(3mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒留去後、トルエンを加えて濃縮した残渣を、チオセミカルバジド(4.47g,49.1mmol)のTHF(50mL)溶液に氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して1−(3−フロイル)チオセミカルバジド(3.03g,16.4mmol)を得た(収率74%)。
ES-MS (m/z): 152 (M + H)+.
2−ブロモ−4−キノリンカルボン酸の合成
市販の2−ヒドロキシ−4−キノリンカルボン酸(1.00g,5,29mmol)にオキシ臭化リン(5.00g,17.4mmol)を加え、90℃で4時間加熱攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化ナトリウムを加えて析出した結晶を濾過、水洗、乾燥して標記化合物を得た。
2−クロロ−4−キノリンカルボン酸メチルエステルの合成
市販の2−クロロ−4−キノリンカルボン酸(4.17g,20.1mmol)のDMF(25mL)溶液に、炭酸カリウム(5.55g,40.2mmol)およびヨウ化メチル(1.88mL,30.2mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液にあけ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥することにより、標記化合物(3.53g,15.9mmol)を淡黄色固体として得た。
ES-MS (m/z): 224 (37ClM + H)+, 222 (35ClM + H)+.
2−クロロ−4−キノリンカルボン酸ベンジルエステルの合成
ヨウ化メチルのかわりにベンジルブロミドを用い、参考例3の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 300 (37ClM + H)+, 298 (35ClM + H)+.
2−(4−ニトロフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
(1)参考例3で得られた2−クロロ−4−キノリンカルボン酸メチルエステル(500mg,2.26mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)およびDMF(1mL)混合溶液に、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(184mg,0.23mmol)、リン酸三カリウム(624mg,4.51mmol)、4−ニトロフェニルボロン酸(958mg,4.51mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、85℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−(4−ニトロフェニル)−4−キノリンカルボン酸メチルエステル(549mg,1.78mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 309 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 295 (M + H)+.
2−(4−アセチルフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
(1)参考例4で得られた2−クロロ−4−キノリンカルボン酸ベンジルエステル(500mg,1.68mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)およびDMF(1mL)混合溶液に、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(138mg,0.17mmol)、リン酸三カリウム(715mg,3.37mmol)、4−アセチルフェニルボロン酸(414mg,2.52mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、85℃で10時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した後、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−(4−アセチルフェニル)−4−キノリンカルボン酸ベンジルエステル(434mg,1.14mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 292 (M+H)+.
2−(2−ニトロフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに2−ニトロフェニルボロン酸を用い、参考例5の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 295 (M+H)+.
2−(3−シアノフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに3−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例5の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
2−(3−tert−ブトキシカルボニルフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに3−tert−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸を用い、参考例5の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
2−(4−シアノフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに対応する4−シアノフェニルボロン酸を用い、参考例5の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
2−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに4−tert−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸を用い、参考例5の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
2−(4−スルファモイルフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに4−スルファモイルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用い、参考例5の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 329 (M + H)+.
2−(4−メチルチオフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
(1)4−ニトロフェニルボロン酸のかわりに4−メチルチオフェニルボロン酸を用い、参考例5(1)の方法に準じて、2−(4−メチルチオフェニル)−4−キノリンカルボン酸メチルエステルを得た。
ES-MS (m/z): 310 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 296 (M+H)+.
2−(2−アセトキシフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
(1)4−アセチルフェニルボロン酸のかわりに2−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例6(1)の方法に準じて、2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−キノリンカルボン酸ベンジルエステルを得た。
ES-MS (m/z): 356 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
2−(4−アセトキシフェニル)−4−キノリンカルボン酸の合成
2−ヒドロキシフェニルボロン酸のかわりに4−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、参考例14の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボン酸の合成
水酸化カリウム(85%,3.60g,54.5mmol)のエタノール(75mL)溶液に、市販の5−トリフルオロメトキシイサチン(5.66g,24.5mmol)を氷冷下で少しずつ加え、さらにアセトフェノン(3.00mL,25.7mmol)を加えた後、1時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、濃塩酸(4.47mL,53.6mmol)を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。粗結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、結晶が析出するまで濃塩酸を加えた。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥させることにより、標記化合物(7.06g,21.2mmol)を黄土色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 334 (M + H)+.
6−フルオロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
5−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに5−フルオロイサチンを用い、参考例16の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 268 (M+H)+.
6−ヨード−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
5−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに5−ヨードイサチンを用い、参考例16の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 376 (M + H)+.
7−クロロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
5−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに6−クロロイサチンを用い、参考例16の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 284 (M+H)+.
7−ブロモ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
5−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに6−ブロモイサチンを用い、参考例16の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 284 (M+H)+.
6−アセトキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
(1)4−ベンジリデンアミノフェノール(0.8875g,4.50mmol)のアセトニトリル(15.0mL)溶液に、インジウムクロライド(0.4977g,2.25mmol)およびエチルピルベート(1.3064g,11.3mmol)を加え、マイクロウェーブを照射しながら90℃、27分間加熱攪拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒留去して6−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸エチル(0.264g,0.900mmol)を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 294 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
6−シアノ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
(1)6−ブロモ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸メチル(0.9749g,2.85mmol)のジメチルホルムアミド(14.0mL)溶液に、シアン化亜鉛(0.3394g,2.89mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1647g,0.143mmol)を加えて、マイクロウェーブを照射しながら150℃、10分間加熱攪拌した。反応液に水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒留去して6−シアノ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸メチル(0.6614g,2.29mmol)を淡黄色粉末として得た。
ES-MS (m/z): 289 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
6−ニトロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
5−トリフルオロメトキシイサチンのかわりに5−ニトロイサチンを用い、参考例16の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 295 (M+H)+.
6−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸の合成
参考例23で得られた6−ニトロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を、常法により塩化スズ/塩酸で還元し、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 265 (M+H)+.
6−アセチルアミノ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
塩化プロピオニルのかわりに塩化アセチルを用い、参考例26の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 307 (M+H)+.
2−フェニル−6−プロピオニルアミノ−4−キノリンカルボン酸の合成
6−アミノ−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(378mg,1.4mmol)をピリジン(0.2mL)および無水THF(25mL)に懸濁させ、激しく攪拌しながら、塩化プロピオニル(370mg,4mmol)を滴下した。1.5時間還流後、反応液を約10mLに濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した沈殿物を濾取し、水とエチルエーテルで洗浄した。氷酢酸から再結晶することにより、標記化合物(362mg,1.13mmol)を黄色粉末として得た。
FAB-MS (m/z): 321(M + H)+.
6−ブチリルアミノ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の合成
塩化プロピオニルのかわりに塩化ブチリルを用い、参考例26の方法に準じ、標記化合物を得た。
FAB-MS (m/z): 335 (M+H)+.
4−(2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボニル)−1−(2−チオフェンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
参考例16記載の2−フェニル−6−トリフルオロメトキシ−4−キノリンカルボン酸(100mg,0.30mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、塩化オキザリル(129μL,1.50mmol)および塩化メチレン(3mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、塩化オキザリル(129μL,1.50mmol)を加え、さらに2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を無水アセトニトリル(1mL)に溶解させ、チオシアン酸カリウム(146mg,1.50mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に市販の2−チオフェンカルボヒドラジド(64mg,0.45mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えて濃縮し、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(71mg,0.14mmol)を得た。
ES-MS (m/z): 517 (M + H)+.
1−(3−メチル−2−フロイル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
(1)後述の参考例30(1)の方法に準じ、5−メチルフラン−2−カルボニルクロリドおよびカルバジン酸tert−ブチルのかわりに3−メチルフラン−2−カルボニルクロリドおよびカルバジン酸ベンジルを用い、トリフルオロ酢酸で処理する代わりに水素添加に付すことにより3−メチルフラン−2−カルボヒドラジドを得た。
(2)上記で得られた3−メチルフラン−2−カルボヒドラジドから、後述の参考例30(2)の方法に準じて標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
1−(5−メチル−2−フロイル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
(1)市販の5−メチルフラン−2−カルボニルクロリド(500mg,3.46mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、氷冷下でカルバジン酸tert−ブチル(549mg,4.15mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、5−メチルフラン−2−カルボヒドラジドを得た。
ES-MS (m/z): 141 (M + H)+.
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
1−(4,5−ジメチル−2−フロイル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
(1)市販の4,5−ジメチルフランカルボン酸(248mg,1.77mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、カルバジン酸tert−ブチル(350mg,2.65mmol)、HBTU(1.01g,2.66mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(923μL,5.30mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を塩化メチレン(6mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、4,5−ジメチルフラン−2−カルボヒドラジドを得た。
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
1−(2−ベンゾフランカルボニル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
4,5−ジメチルフランカルボン酸のかわりに2−ベンゾフランカルボン酸を用い、参考例31と同様の方法により、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
1−(2−メチル−4−チアゾリルカルボニル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)−4−キノリンカルボン酸の代わりに2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を用い、2−チオフェンカルボヒドラジドの代わりに市販の2−メチル−4−チアゾールカルボヒドラジドを用い、参考例28の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 448 (M + H)+.
1−(2,4−ジメチル−5−チアゾリルカルボニル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)−4−キノリンカルボン酸のかわりに2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を用い、2−チオフェンカルボヒドラジドのかわりに市販の2,4−ジメチル−5−チアゾールカルボヒドラジドを用い、参考例28と同様の方法により、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 462 (M + H)+.
1−(3−メトキシベンゾイル)−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)−4−キノリンカルボン酸の代わりに2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を用い、2−チオフェンカルボヒドラジドの代わりに市販の3−メトキシベンゾイルヒドラジドを用い、参考例28の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
1−シアノメチルカルボニル−4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)−4−キノリンカルボン酸の代わりに2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を用い、2−チオフェンカルボヒドラジドの代わりに市販のシアノアセチルヒドラジドを用い、参考例28の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.
4−(6−クロロ−2−フェニル−4−キノリンカルボニル)−1−(2−チオフェンカルボニル)チオセミカルバジドの合成
2−フェニル−6−(トリフルオロメトキシ)−4−キノリンカルボン酸の代わりに6−クロロ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を用い、参考例28の方法に準じ、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 468 (37ClM + H)+, 466 (35ClM + H)+.
4−(2−フェニル−4−キノリンカルボニル)−1−(2−テトラヒドロフランカルボニル)チオセミカルバジドの合成
3−メチルフランカルボン酸のかわりに2−テトラヒドロフランカルボン酸を用い、参考例29と同様の方法により、標記化合物を得た。
ES-MS (m/z): 421 (M + H)+.
Claims (26)
- 式(I)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR9(式中、R9は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、COOR10(式中、R10は、前記R9と同義である)、C(=Q1)NR11R12[式中、Q1は、酸素原子、硫黄原子またはNR13(式中、R13は、前記R9と同義である)を表し、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、R11とR12が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、OR14(式中、R14は、前記R9と同義である)、OCOR15(式中、R15は、前記R9と同義である)、S(O)mR16(式中、mは、0、1または2を表し、R16は、前記R9と同義である)、SO2NR17R18(式中、R17およびR18は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、NR19R20[式中、R19およびR20は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR21(式中、R21は、前記R9と同義である)、COOR22(式中、R22は、前記R9と同義である)、SO2R23(式中、R23は、前記R9と同義である)、または、R19とR20が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、N(R24)C(=Q2)NR25R26[式中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、NR27(式中、R27は、前記R9と同義である)、NCN、CHNO2またはC(CN)2を表し、R24は、前記R9と同義であり、R25およびR26は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である]、N(R28)SO2NR29R30(式中、R28は、前記R9と同義であり、R29およびR30は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、SiR31R32R33(式中、R31、R32およびR33は、同一または異なって、前記R9と同義である)、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、ここで、任意の連接する二つのR3〜R8は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、
Wは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはNR34(式中、R34は、前記R9と同義である)を表す}
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するSTAT3阻害剤。 - Wが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項2記載のSTAT3阻害剤。
- R1およびR3が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、スチリル基またはアルコキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項3記載のSTAT3阻害剤。
- アリール基がフェニル基またはナフチル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項4記載のSTAT3阻害剤。
- 芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項4記載のSTAT3阻害剤。
- R1がフリル基を、R3が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ナフチル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはスチリル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項4〜6のいずれか記載のSTAT3阻害剤。
- R6がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項7記載のSTAT3阻害剤。
- R1が置換もしくは非置換フェニル基を、R3がフェニル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項4または5のいずれか記載のSTAT3阻害剤。
- R6が塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項9記載のSTAT3阻害剤。
- R2が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項2〜10のいずれか記載のSTAT3阻害剤。
- Wが単結合であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項12記載のSTAT3阻害剤。
- R1およびR3が、同一または異なって、置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換芳香族複素環基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項13記載のSTAT3阻害剤。
- R1がピリジル基を、R3が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換フリル基、置換もしくは非置換チエニル基またはピリジル基であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項14記載のSTAT3阻害剤。
- R2が水素原子であるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項12〜15のいずれか記載のSTAT3阻害剤。
- 請求項1〜16のいずれか記載のSTAT3阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
- 式(I−1)
R1、R2、R3、R4a、R5a、R6a、R7aおよびR8aは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR9(式中、R9は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、COOR10(式中、R10は、前記R9と同義である)、C(=Q1)NR11R12[式中、Q1は、酸素原子、硫黄原子またはNR13(式中、R13は、前記R9と同義である)を表し、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、R11とR12が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、OR14(式中、R14は、前記R9と同義である)、OCOR15(式中、R15は、前記R9と同義である)、S(O)mR16(式中、mは、0、1または2を表し、R16は、前記R9と同義である)、SO2NR17R18(式中、R17およびR18は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、NR19R20[式中、R19およびR20は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR21(式中、R21は、前記R9と同義である)、COOR22(式中、R22は、前記R9と同義である)、SO2R23(式中、R23は、前記R9と同義である)、または、R19とR20が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、N(R24)C(=Q2)NR25R26[式中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、NR27(式中、R27は、前記R9と同義である)、NCN、CHNO2またはC(CN)2を表し、R24は、前記R9と同義であり、R25およびR26は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である]、N(R28)SO2NR29R30(式中、R28は、前記R9と同義であり、R29およびR30は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、SiR31R32R33(式中、R31、R32およびR33は、同一または異なって、前記R9と同義である)、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、また、任意の連接する二つのR3〜R8は、一緒になって、置換もしくは非置換の脂環式炭化水素環、脂環式複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環を形成してもよく、ここで、R4a、R5a、R6a、R7aおよびR8aの少なくとも一つの基は、水素原子以外の基を表し、
Wは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレン基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子またはNR34(式中、R34は、前記R9と同義である)を表す}
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。 - R1aおよびR3aにおけるアリール基がフェニル基を、芳香族複素環基がフリル基またはチエニル基であることを特徴とする請求項19記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- R1aがフリル基を、R3aが置換もしくは非置換フェニル基、フリル基またはチエニル基であることを特徴とする請求項19または20のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- R4a、R5a、R6a、R7aおよびR8aの少なくとも一つの基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、チエニル基、ピリジル基、メトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項19〜21のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- R1aが置換もしくは非置換フェニル基を、R3aがフェニル基であることを特徴とする請求項19または20のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- R6aが、塩素原子またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項19、20または23のいずれか記載のキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
- 式(I−2)
{式中、R3bは、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、フェニル基以外の置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、2−チエニル以外の置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR9(式中、R9は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す)、COOR10(式中、R10は、前記R9と同義である)、C(=Q1)NR11R12[式中、Q1は、酸素原子、硫黄原子またはNR13(式中、R13は、前記R9と同義である)を表し、R11およびR12は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、R11とR12が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、OR14(式中、R14は、前記R9と同義である)、OCOR15(式中、R15は、前記R9と同義である)、S(O)mR16(式中、mは、0、1または2を表し、R16は、前記R9と同義である)、SO2NR17R18(式中、R17およびR18は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、NR19R20[式中、R19およびR20は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、COR21(式中、R21は、前記R9と同義である)、COOR22(式中、R22は、前記R9と同義である)、SO2R23(式中、R23は、前記R9と同義である)、または、R19とR20が一緒になって、含窒素複素環基を表す]、N(R24)C(=Q2)NR25R26[式中、Q2は、酸素原子、硫黄原子、NR27(式中、R27は、前記R9と同義である)、NCN、CHNO2またはC(CN)2を表し、R24は、前記R9と同義であり、R25およびR26は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である]、N(R28)SO2NR29R30(式中、R28は、前記R9と同義であり、R29およびR30は、同一または異なって、それぞれ前記R11およびR12と同義である)、SiR31R32R33(式中、R31、R32およびR33は、同一または異なって、前記R9と同義である)、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表し、
R2、WおよびXは、前記と同義である}
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
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