WO2020218432A1 - キノリンカルボキサミド誘導体を用いる免疫チェックポイント阻害剤併用療法 - Google Patents

キノリンカルボキサミド誘導体を用いる免疫チェックポイント阻害剤併用療法 Download PDF

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WO2020218432A1
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cancer
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substituted
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immune checkpoint
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章良 浅井
奈央 三好
大輔 村岡
尚久 小郷
寛行 高橋
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株式会社ヤクルト本社
一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構
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Definitions

  • the present invention relates to cancer combination therapy using a quinoline carboxamide derivative.
  • STAT Signal Transducers and Activators of Transcription
  • IL-6 cytokines
  • EGF growth factor
  • PDGF growth factor
  • the STATs that are activated by forming dimers translocate into the nucleus, specifically recognize and bind to specific DNA sequences in the gene promoter region, and induce transcription of many genes. That is, STAT is an essential mediator in the pathway of transmitting signals from the cell surface to the nucleus, and is deeply involved in cell proliferation and differentiation.
  • STAT3 Seven different members of STAT are known, of which STAT3 is expressed in most cell types, the constitutive activation and overexpression of which is in lung cancer, skin cancer and pancreas. It is found in cancer cells such as ovarian cancer, myeloma, breast cancer, prostate cancer, brain cancer, head and neck cancer, melanoma, leukemia lymphoma and multiple myeloma, and these cancer cells Proliferation and infiltration are believed to be STAT3 dependent.
  • STAT3 is considered to be useful as a target molecule for these cancer types, and its inhibitor is expected as an anticancer agent.
  • a specific quinoline carboxamide derivative has excellent STAT3 inhibitory activity and has antitumor activity against various cancers (Patent Document 1).
  • cancer cells contain various immune checkpoint molecules that interfere with the immune response to cancer.
  • Immune checkpoint inhibition is a new therapeutic method that releases the immunosuppressive mechanism and activates the immune response against cancer.
  • anti-CTLA-4 cytotoxic T lymphoactive antibody-4
  • Antibodies ipilimumab, anti-PD-1 (programmed cell death-1) antibodies nivolumab, pembrolizumab, and the like are used in Japan and overseas.
  • the present invention relates to providing a method for using a quinoline carboxamide derivative that exhibits an excellent antitumor effect.
  • the present inventors orally pre-administer the quinoline carboxamide derivative and then administer an immune checkpoint inhibitor. It was found that an excellent antitumor effect can be obtained by the combined administration.
  • the present invention relates to the following inventions 1) to 19).
  • the quinoline carboxamide derivative represented by the formula (I) is N- [5- (2-furyl) -1,3,4-oxadiazole-2-yl] -2-phenyl-6-trifluoromethoxy- 4-quinoline carboxamide, an antitumor agent according to any one of 1) to 11).
  • Immune checkpoint inhibitors are selected from CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT.
  • An antitumor agent according to any one of 1) to 12) which is a substance that acts on an immune checkpoint molecule to suppress the checkpoint function.
  • the PD-1 pathway inhibitor is an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody.
  • Cancers are non-small cell lung cancer, renal cell cancer, Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer, malignant pleural mesenteric tumor, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, small cell cancer, glue bud Tumor, urinary tract epithelial cancer, muscular layer invasive urinary tract epithelial cancer, bladder cancer, muscle layer non-invasive bladder cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, merkel cell cancer, thyroid cancer , Hepatocyte cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine body cancer, cervical cancer, soft sarcoma, virus positive / negative solid cancer, central nervous system primary lymphoma / testis primary lymphoma, MSI-High solid cancer, melanoma And one or more antitumor agents selected from 1) to 15) selected from leukemia.
  • An antitumor agent administered in combination with an immune checkpoint inhibitor which is administered before administration of the immune checkpoint inhibitor, and is represented by the following formula (I) for producing an antitumor agent.
  • Use of quinoline carboxamide derivatives or salts thereof Use of quinoline carboxamide derivatives or salts thereof.
  • a quinoline carboxamide derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof which is used in combination with an immune checkpoint inhibitor for cancer treatment and is administered before administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • a method for treating cancer which comprises administering an effective amount of a quinoline carboxamide derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof and an immune checkpoint inhibitor to a patient, wherein the quinoline carboxamide derivative or a salt thereof is used.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, hydrogen atom, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, COOR 7 (In the formula, R 7 indicates a substituted or unsubstituted alkyl group) or OR 8 (in the formula, R 8 indicates a substituted or unsubstituted alkyl group). ]
  • the antitumor agent of the present invention it is possible to perform cancer treatment having a high antitumor effect, and thus bring about long-term survival of the patient. Further, since the quinoline carboxamide derivative of the present invention can be orally administered and is effective against a wide range of cancer types, it can exert a combined effect on at least any cancer for which an immune checkpoint inhibitor is effective. ..
  • Antitumor effect in combination with STX-1159 and anti-PD-1 antibody Antitumor effect in combination with STX-1159 and anti-PD-1 antibody. Antitumor effect in combination with STX-1159 and anti-PD-1 antibody.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, and hydrogen.
  • substituent in the alkyl group include a halogen atom and a hydroxy group.
  • Examples of the substituent in the aryl group and the aromatic heterocyclic group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, OR a , NR b R c and S (O).
  • Ra to R w may represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, or the like, which may be the same or different.
  • the number of substitutions of these substituents may be the same or different, up to the maximum number of hydrogen atoms present in each group, but is preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 5.
  • each group defined in the above general formula (I) Details of each group defined in the above general formula (I) are shown below.
  • a group in which a positional isomer is present in each group represents all possible positional isomers.
  • Examples of the alkyl moiety of the alkyl group and the alkoxy group include linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-.
  • Examples thereof include butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and the like.
  • cycloalkyl group examples include a 3- to 12-membered cycloalkyl group in which a saturated or partially unsaturated bond may be present, and the monocyclic or monocyclic cycloalkyl group is plural, an aryl group, or an aromatic group. It may be a polycyclic condensed cycloalkyl group fused with a group heterocyclic group.
  • Examples of the monocyclic cycloalkyl group include monocyclic cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl, 1-cyclo. Examples thereof include hexenyl and the like, and examples of the polycyclic cycloalkyl group include polycyclic cycloalkyl having 5 to 12 carbon atoms, specifically, pinanyl, adamantyl, bicyclo [3.3.1] octyl and bicyclo. [3.1.1] Heptyl and the like can be mentioned.
  • alkenyl group examples include linear or branched alkenyl having 2 to 12 carbon atoms, specifically, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, methacrylic, butenyl, 1,3-butadienyl, crotyl, and pentenyl. , Hexenyl, heptenyl, decenyl, dodecenyl and the like.
  • alkynyl group examples include linear or branched alkynyl having 2 to 12 carbon atoms, specifically, ethynyl, propargyl, 1-propynyl, isopropynyl, 2-butynyl, pentynyl, 2-penten-4-inyl. , Hexinyl, heptinyl, decynyl, dodecynyl and the like.
  • aryl group examples include aryls having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • the aromatic heterocyclic group is the same or different and consists of a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one or more different atoms, for example, nitrogen, oxygen, sulfur, etc., and the heterocyclic group is composed of a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • Monocyclic or a polycyclic condensed aromatic heterocyclic group in which the monocyclic heterocyclic group is condensed with a plurality of or aryl groups, for example, a bicyclic or tricyclic heterocyclic group may be used.
  • monocyclic aromatic heterocyclic groups include frills, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl.
  • polycyclic condensed aromatic heterocyclic group examples include benzofuryl, benzothienyl, indolyl, isoindrill, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, carbazolyl, prynyl, quinolyl, isoquinolyl.
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group are preferable, and specific examples of the aryl group include A phenyl group or a naphthyl group is preferably exemplified, and a frill group or a thienyl group or the like is preferably exemplified as the aromatic heterocyclic group.
  • R 1 is a frill group and R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted frill group or a substituted or unsubstituted thienyl group is more preferable, and the substituent of the substituted phenyl group is methyl.
  • Alkyl groups such as groups, substituted or unsubstituted alkoxy groups such as methoxy groups and difluoromethoxy groups, halogen atoms such as fluorine atoms and chlorine atoms, hydroxy groups, alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl, amino groups, nitro groups, A cyano group and the like are preferably exemplified, and as the substituent of the substituted frill group and the substituted thienyl group, an alkyl group such as a methyl group, a halogen atom such as a chlorine atom and the like are preferably exemplified. Furthermore, compounds in which R 3 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms and R 4 is OR 8 (preferably a methoxy group or a trifluoromethoxy group) are more preferable.
  • quinoline carboxamide derivative of the present invention examples include N- [5- (2-furyl) -1,3,4-oxadiazole-2-yl] -2-phenyl-4-quinolincarboxamide, N. -[5- (3-Frill) -1,3,4-oxadiazole-2-yl] -2-phenyl-4-quinolincarboxamide, 2-phenyl-N- (5-phenyl-1,3,4 -Oxadiazole-2-yl) -4-quinolincarboxamide, N- [5- (4-chlorophenyl) -1,3,4-oxadiazole-2-yl] -2-phenyl-4-quinolincarboxamide, N- [5- (4-nitrophenyl) -1,3,4-oxadiazole-2-yl] -2-phenyl-4-quinolincarboxamide, 2-phenyl-N- [5- (3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazole
  • Examples of the salt of the quinoline carboxamide derivative of the present invention include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitrate, phosphoric acid and boric acid, and formic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and fumal.
  • each alkali metal salt such as lithium, sodium and potassium, each alkaline earth metal salt such as magnesium and calcium, and each metal salt such as aluminum and zinc are pharmacologically acceptable.
  • each salt such as ammonium and tetramethylammonium is pharmacologically acceptable
  • each salt such as triethylamine, piperidine, morpholine and toluidine is pharmacologically acceptable.
  • the amino acid addition salt to be added include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine and the like.
  • the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is described as a STAT3 inhibitor in Japanese Patent No. 5650529 (Patent Document 1), and can be produced by the method described in the same publication.
  • the quinoline carboxamide derivative or a salt thereof is known to inhibit the dimer formation of STAT3 and exert an antitumor effect.
  • the immune checkpoint inhibitor used in the present invention means a substance capable of suppressing the function of a checkpoint by acting on an immune checkpoint molecule, which is a molecule that exerts an immunosuppressive function by transmitting an inhibitory co-signal. ..
  • immune checkpoint molecules include PD-1, CTLA-4, OX-40, TIM3 (T cell immunoglobulin and mucin-3), LAG-3 (Lymphocyte activation gene 3), and VISTA (V-domine Ig-cotin).
  • T cell activation GITR (Glucocorticoid-induced TNFR-related protein), 4-1BB, CD40, ICOS, CD28, TIGIT (T cell immunoglobulin T cell Incorporated ITIM), T cell immunoglobulin T cell , PD-L1 (prommed cell death-ligand 1), PD-L2 (programmed cell death-ligand 2), CD86, OX40L, Galectin-9 / HMGB1, GITRL, 4-1BBL, CD40L, ICSOL, CD80 , HVEM, B7H3, B7H4, 2B4, A2aR (adenosine A2a acceptor), KIR (killer indicator) and the like.
  • GITR Glucocorticoid-induced TNFR-related protein
  • 4-1BB CD40
  • ICOS CD28
  • TIGIT T cell immunoglobulin T cell Incorporated ITIM
  • T cell immunoglobulin T cell PD-L1 (prommed cell death-
  • Such an immune checkpoint inhibitor is preferably an inhibitor of a human immune checkpoint molecule, and more preferably a neutralizing antibody against a human immune checkpoint molecule.
  • Immune checkpoint inhibitors include, for example, anti-CTLA-4 antibodies (eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, AGEN-1884); anti-PD-1 antibodies (eg, nivolumab (Opdivo®)).
  • anti-CTLA-4 antibodies eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, AGEN-1884
  • anti-PD-1 antibodies eg, nivolumab (Opdivo®)
  • anti-PD-L2 antibody eg, rHIgM12B7
  • PD-1 inhibitor eg, AUNP-12
  • PD-L1 fusion protein eg, PD-L2 fusion protein
  • PD-L2 fusion protein eg, AMP-224
  • anti Tim-3 antibody eg, MBG453
  • anti-LAG-3 antibody eg, BMS-986016, LAG525
  • anti-KIR antibody eg, Lililimumab
  • anti-OX-40 antibody eg, GSK317949, PF-04518600
  • anti VISTA antibody eg, IGN-381
  • anti-GITR antibody BMS-986156
  • anti-4-1BB antibody eg, Utomilumab
  • Antibodies containing the heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR) of the above-mentioned known antibodies are also included in the immune checkpoint inhibitors of the present invention.
  • the antibody may be a functional antibody fragment, and examples of such antibody fragment include Fab, Fab', F (ab') 2, Fv, scFv, dsFv and the like.
  • the immune checkpoint inhibitor of the present invention preferably includes anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-1 inhibitor, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein and the like.
  • PD-1 pathway inhibitor that inhibits the PD-1 / PD-1 ligand pathway, and anti-CTLA-4 antibody, more preferably PD-1 pathway inhibitor, and more preferably anti-PD-1 antibody. It is an anti-PD-L1 antibody and an anti-PD-L2 antibody, and particularly preferably an anti-PD-1 antibody.
  • the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor, it is remarkable to administer the quinoline carboxamide derivative or a salt thereof before administration of the immune checkpoint inhibitor. It exerts an excellent antitumor effect.
  • a quinoline carboxamide derivative or a salt thereof this is a preferable state for the immune checkpoint inhibitor to exert its effect on the immune environment of the tumor, that is, a state in which tumor immune cells are activated, tumor immunity. This is thought to be because the restrained environment can be adjusted to a released state.
  • quinoline carboxamide derivative of the present invention is an antitumor agent to be administered in combination with an immune checkpoint inhibitor, and is administered before administration of the immune checkpoint inhibitor. Can be.
  • the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is an antitumor agent to be administered in combination with an immune checkpoint inhibitor, and produces an antitumor agent to be administered before administration of the immune checkpoint inhibitor. Can be used for.
  • “Combination administration” means that the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is administered in combination within a certain period of time, but in the present invention, the order of administration is quinoline. It is necessary that the administration of the carboxamide derivative or its salt is performed before the administration of the immune checkpoint inhibitor, preferably the start of administration of the quinoline carboxamide derivative or its salt is at least 1 day before the administration of the immune checkpoint inhibitor. Is.
  • the administration start time of the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is more preferably 2 days or more before the administration of the immune checkpoint inhibitor, more preferably 28 to 2 days before the administration, and more preferably 21 of the administration.
  • administration of the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof may be started before administration of the immune checkpoint inhibitor, may be continued even after the start of administration of the immune checkpoint inhibitor, and immunity.
  • the administration of the checkpoint inhibitor may be terminated or suspended before the administration of the inhibitor.
  • the cancer that can be treated by the antitumor agent of the present invention is not particularly limited, and is, for example, malignant neoplasm; cancer; undifferentiated cancer; giant cell and spindle cell cancer; small cell cancer; papillary cancer; squamous epithelial cancer.
  • Lymph epithelial cancer Basal cell carcinoma; Mineralized epithelial cancer; Transitional epithelial cancer; Papillary transitional epithelial cancer; Adenocarcinoma; Malignant gastrinoma; Biliary tract cancer; Hepatocyte cancer; Mixed hepatocellular carcinoma and bile duct cancer; Cordoid gland Cancer; Glandular cystic carcinoma; Adenocarcinoma in adenomatous polyps; Familiar colon polyposis adenocarcinoma; Solid tumor; Malignant cartinoid tumor; Branchiolo-alveolar adenocarcinoma; Papillary adenocarcinoma; Eryophilic cancer; Eosophilic adenocarcinoma; Ebasophocytic cancer; Clear cell adenocarcinoma; Granular cell carcinoma; Follicular adenocarcinoma; Papillary and follicular adenocarcinoma; Non-encapsulating sclerosing carcinoma; Adrenal cortex cancer
  • the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is non-peptide and non-nucleic acid, it can be orally administered, and the above-mentioned combined effect can be effectively exhibited by oral administration.
  • the advantages of oral administration are that it is not invasive and that it enables outpatient treatment, which is highly convenient for patients.
  • oral administration has no effect because it is not absorbed, and the method by oral administration is very difficult. That is, the administration form of the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is not particularly limited and includes oral or parenteral administration.
  • parenteral administration includes intranasal, transbronchial, intramuscular, and percutaneous administration
  • parenteral preparations include injections (intravenous injection such as infusion, subcutaneous injection). , Muscle injection, intraperitoneal injection), ointment, patch, gel, cream, external powder, spray, inhalation spray and the like.
  • the preparation containing the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier include various general-purpose carriers such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH. Examples thereof include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and odorants.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, cay.
  • examples thereof include acids, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic and mixtures thereof.
  • the lubricant include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol and a mixture thereof.
  • binder examples include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, cellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, water, ethanol, potassium phosphate and a mixture thereof.
  • disintegrant examples include dried starch, sodium alginate, canten powder, laminarin powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Can be mentioned.
  • Examples of the diluent include water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid, and mixtures thereof.
  • Examples of the tonicity agent include sodium chloride, boric acid, glucose, glycerin and a mixture thereof.
  • Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, citric acid, sodium acetate, sodium phosphate and a mixture thereof.
  • Examples of the pain-relieving agent include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and mixtures thereof.
  • the amount of the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof in the above preparation can be appropriately set, but in general, the amount of the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof in the preparation is 0.001 to 5000 mg, preferably 0. .1-1000 mg, more preferably 1-500 mg.
  • the dose of the quinoline carboxamide derivative of the present invention or a salt thereof is not particularly limited as long as it exerts an antitumor effect and can effectively treat cancer, and the age, cancer type, stage, and presence / absence of metastasis of the patient are not particularly limited.
  • the administration form of the immune checkpoint inhibitor is arbitrary, but intravenous administration is preferable.
  • the dose of the immune checkpoint inhibitor per dose is not particularly limited and can be appropriately set depending on the carcinoma, side effects, and the like.
  • the dose per dose is preferably 0.001 to 5000 mg, more preferably 0.1 to 2000 mg, and particularly preferably 1 to 1200 mg.
  • the immune checkpoint inhibitor may be administered continuously in a single dose or in several divided doses (for example, 2 to 4 doses).
  • the dosing interval is also not limited, and may be administered every day, or every few days, weeks, weeks, months, or months. For example, once weekly, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once a month, once every three months, or every three to six months.
  • a single dose and the like are exemplified.
  • the administration schedule of the antitumor agent of the present invention can be appropriately set according to the administration schedule of each immune checkpoint inhibitor.
  • a quinoline carboxamide derivative or a salt thereof is administered every day from the first day, and each immune checkpoint is administered.
  • the inhibitor is administered on the 3rd day, after which the quinoline carboxamide derivative or its salt is administered daily from the 1st day according to the usage of each immune checkpoint inhibitor, and the immune checkpoint inhibitor is administered on the 8th day.
  • Immune checkpoint inhibitors are administered daily from day 1 and immune checkpoint inhibitors are administered daily, followed by usage of each immune checkpoint inhibitor, as appropriate according to the usage of checkpoint inhibitors.
  • the quinoline carboxamide derivative or a salt thereof is administered daily from the first day, the immune checkpoint inhibitor is administered on the 28th day, and then the usage of each immune checkpoint inhibitor is appropriately followed. ..
  • a quinoline carboxamide derivative or a salt thereof and an immune checkpoint inhibitor are administered in combination to a patient, but the means for providing both agents is not particularly limited. That is, the preparations containing each drug should be provided separately, or each preparation should be packaged in a form suitable for each concomitant administration, together with the package insert describing the usage and dosage of the concomitant use. It may be provided by.
  • Anti-PD-1 antibody (anti-mouse PD-1 antibody) was purchased from BioLegend.
  • Example 1 Antitumor effect by combined administration of quinoline carboxamide derivative and immune checkpoint inhibitor (1).
  • Method (1) Tumor transplantation into mice 6-week-old female BALB / c mice (72 mice) were purchased from Japan SLC and used for experiments after acclimatization for 5 days at the Animal Experiment Center of the University of Shizuoka. The back and ventral sides of BALB / c mice were shaved, and 1 ⁇ 10 6 cells of mouse colon cancer cell line CT26 cells (ATCC) were subcutaneously transplanted into the left and right ventral sides (Day 0). Five days after transplantation, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor were measured using a digital caliper (A & D), and the tumor volume was calculated.
  • a caliper A & D
  • the average of the tumor volumes on the left and right of each individual was calculated, and based on this value, the tumors were divided into 8 groups (9 animals in the group) so that the variation in tumor volume among the individuals in each group would be even.
  • Drug administration STX-1159 was orally administered at 40 mg / kg for 5 consecutive days. Specifically, a suspension was prepared using a 0.5% methylcellulose solution (Wako) so as to be 4 mg / mL, and 0.01 mL per 1 g of BALB / c mouse body weight was added to a metal sonde ( ⁇ 0.7 ⁇ 50 mm). , Natsume Seisakusho).
  • the administration schedule is the period before the administration of the anti-mouse PD-1 antibody (Day 5 to Day 9), the same period as the administration of the anti-mouse PD-1 antibody (Day 12 to Day 16), or the period after the administration of the anti-mouse PD-1 antibody (Day 19 to Day 23). ).
  • the anti-mouse PD-1 antibody was intraperitoneally administered at 50 ⁇ g / mouse three times every other day.
  • anti-mouse CD279 (PD-1) (Biolegend) was diluted with PBS (Wako) to prepare 250 ⁇ g / mL, and 200 ⁇ L per BALB / c mouse was prepared with a 29G needle syringe (BD). It was administered intraperitoneally. The administration schedule was Day 12, Day 14, and Day 16.
  • 200 ⁇ L of PBS was intraperitoneally administered.
  • the specific group composition is described below.
  • Example 2 Antitumor effect by combined administration of quinoline carboxamide derivative and immune checkpoint inhibitor (2).
  • Method (1) Tumor transplantation into mice 6-week-old female BALB / c mice were purchased from Japan SLC and used for experiments after acclimatization for about 1 week at the University of Shizuoka Animal Experiment Center. The back and ventral sides of BALB / c mice were shaved, and 1 ⁇ 10 6 cells of mouse colon cancer cell line CT26 cells (ATCC) were subcutaneously transplanted into the left and right ventral sides (Day 0). Six days after transplantation, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor were measured using a digital caliper (A & D), and the tumor volume was calculated.
  • a & D digital caliper
  • the average of the tumor volumes on the left and right of each individual was calculated, and based on this value, the tumors were grouped so that the variation in tumor volume among the individuals in each group was even.
  • Drug administration STX-1159 was orally administered at 40 mg / kg three times every other day. Specifically, a suspension was prepared using a 0.5% methylcellulose solution (Wako) so as to be 4 mg / mL, and 0.01 mL per 1 g of BALB / c mouse body weight was added to a metal sonde ( ⁇ 0.7 ⁇ 50 mm). , Natsume Seisakusho). The administration schedule was Day6, Day8 and Day10. For individuals in the group not receiving STX-1159, a 0.5% methylcellulose solution was orally administered. The anti-mouse PD-1 antibody was intraperitoneally administered at 50 ⁇ g / mouse three times every 1 or 2 days.
  • the anti-mouse PD-1 antibody was intraperitoneally administered at 50 ⁇ g / mouse three times every 1 or 2 days.
  • anti-mouse CD279 (PD-1) (Biolegend) was diluted with PBS (Wako) to prepare 250 ⁇ g / mL, and 200 ⁇ L per BALB / c mouse was prepared with a 29G needle syringe (BD). It was administered intraperitoneally. The administration schedule was Day 8, Day 10, and Day 13. For individuals in the group not receiving anti-mouse PD-1 antibody, 200 ⁇ L of PBS was intraperitoneally administered. The specific group composition is described below.
  • Example 3 Antitumor effect by combined administration of quinoline carboxamide derivative and immune checkpoint inhibitor (3).
  • Method (1) Tumor transplantation into mice 6-week-old female BALB / c mice were purchased from Japan SLC and used for experiments after acclimatization for about 1 week at the University of Shizuoka Animal Experiment Center. The back and ventral sides of BALB / c mice were shaved, and 1 ⁇ 10 6 cells of mouse fibrosarcoma CMS5a was subcutaneously transplanted into the left and right ventral sides (Day 0). Five days after transplantation, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor were measured using a digital caliper (A & D), and the tumor volume was calculated.
  • a & D digital caliper
  • the average of the tumor volumes on the left and right of each individual was calculated, and based on this value, the tumors were grouped so that the variation in tumor volume among the individuals in each group was even.
  • Drug administration STX-1159 was orally administered at 40 mg / kg for 5 consecutive days. Specifically, a suspension was prepared using a 0.5% methylcellulose solution (Wako) so as to be 4 mg / mL, and 0.01 mL per 1 g of BALB / c mouse body weight was added to a metal sonde ( ⁇ 0.7 ⁇ 50 mm). , Natsume Seisakusho). The administration schedule was the period before administration of the anti-mouse PD-1 antibody (Day 5 to Day 9). For individuals in the group not receiving STX-1159, a 0.5% methylcellulose solution was orally administered. The anti-mouse PD-1 antibody was intraperitoneally administered at 200 ⁇ g / mouse three times every other day.
  • Wako 0.5% methylcellulose solution
  • anti-mouse CD279 (PD-1) (Biolegend) was diluted with PBS (Wako) to prepare 1 mg / mL, and 200 ⁇ L per BALB / c mouse was prepared with a 29G needle syringe (BD). It was administered intraperitoneally. The administration schedule was Day 12, Day 14, and Day 16. For individuals in the group not receiving anti-mouse PD-1 antibody, 200 ⁇ L of PBS was intraperitoneally administered. The specific group composition is described below.

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Abstract

優れた抗腫瘍効果を発揮するＳＴＡＴ３阻害剤の使用方法を提供する。　下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分とし、免疫チェックポイント阻害剤と併用投与される抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤。

Description

キノリンカルボキサミド誘導体を用いる免疫チェックポイント阻害剤併用療法
　本発明は、キノリンカルボキサミド誘導体を用いるがん併用療法に関する。
　転写調節因子であるＳＴＡＴ（Signal Transducers and Activators of Transcription）はＤＮＡ結合性タンパク質であり、その活性は多様なサイトカイン（ＩＬ－６、インターフェロン等）又は増殖因子（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ等）の刺激によって調節されている。二量体を形成して活性化されたＳＴＡＴは、核内へ移行し、遺伝子プロモーター領域にある特定のＤＮＡ配列を特異的に認識して結合し、多くの遺伝子の転写を誘導している。すなわちＳＴＡＴは、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子であり、細胞増殖や分化などに深く関与している。
　ＳＴＡＴには、７つの異なるメンバーが知られているが、このうちＳＴＡＴ３は、大部分の細胞種で発現されており、その恒常的な活性化及び過剰発現は、肺がん、皮膚がん、膵臓がん、卵巣がん、骨髄腫、乳がん、前立腺がん、脳腫瘍、頭部及び頚部がん、黒色腫、白血病リンパ腫及び多発性骨髄腫などのがん細胞中に認められ、これらのがん細胞の増殖や浸潤はＳＴＡＴ３に依存していると考えられている。
　したがってＳＴＡＴ３は、これらのがん種に対する標的分子として有用であることが考えられ、その阻害剤は抗がん剤として期待されている。例えば、特定のキノリンカルボキサミド誘導体に優れたＳＴＡＴ３阻害活性があり、各種のがんに対して抗腫瘍活性を有することが報告されている（特許文献１）。
　一方、癌細胞には、癌に対する免疫応答を妨げる種々の免疫チェックポイント分子が存在する。免疫チェックポイント阻害は、免疫抑制機構を解除し、癌に対する免疫反応を活性化する新たな治療法であり、既に、免疫チェックポイント阻害剤として、抗ＣＴＬＡ－４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ－４）抗体のイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）や抗ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１）抗体のニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）及びペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）等が国内外で使用されている。
特許第５６５０５２９号公報
　本発明は、優れた抗腫瘍効果を発揮するキノリンカルボキサミド誘導体の使用方法を提供することに関する。
　本発明者らは、下記式（Ｉ）で示されるキノリンカルボキサミド誘導体の有用性を更に高めるべく研究を重ねた結果、当該キノリンカルボキサミド誘導体を経口で前投与し、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与するという併用投与により、優れた抗腫瘍効果が得られることを見出した。
　すなわち本発明は、以下の１）～１９）の発明に係るものである。
　１）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分とし、免疫チェックポイント阻害剤と併用投与される抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤。
　２）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤が併用投与される抗腫瘍剤であって、前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩が免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤。
　３）前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与が免疫チェックポイント阻害剤の投与の１日以上前に開始される、１）又は２）の抗腫瘍剤。
　４）前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与が免疫チェックポイント阻害剤の投与の７～２日前に開始される、１）～３）のいずれかの抗腫瘍剤。
　５）キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与経路が経口投与である、１）～４）のいずれかの抗腫瘍剤。
　６）式（Ｉ）におけるＲ1及びＲ2が同一又は異なって、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基である、１）～５）のいずれかの抗腫瘍剤。
　７）式（Ｉ）におけるＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも一つの基が水素原子以外の基である、６）の抗腫瘍剤。
　８）式（Ｉ）におけるＲ1及びＲ2におけるアリール基がフェニル基、芳香族複素環基がフリル基である、１）～７）のいずれかの抗腫瘍剤。
　９）式（Ｉ）におけるＲ1がフリル基、Ｒ2が置換又は非置換フェニル基である、１）～７）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１０）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも一つの基がトリフルオロメトキシ基である、１）～９）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１１）Ｒ4がトリフルオロメトキシ基である、１）～１０）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１２）式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体がＮ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミドである、１）～１１）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１３）免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ及びＴＩＧＩＴから選択される免疫チェックポイント分子に作用してチェックポイント機能を抑制する物質である、１）～１２）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１４）免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１経路阻害剤である、１）～１２）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１５）ＰＤ－１経路阻害剤が抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、１４）の抗腫瘍剤。
　１６）がんが、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、悪性胸膜中皮腫、食道がん、胃食道接合部がん、小細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、筋層浸潤尿路上皮がん、膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、メルケル細胞がん、甲状腺がん、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、子宮頸がん、軟部肉腫、ウイルス陽性・陰性固形がん、中枢神経原発リンパ腫/精巣原発リンパ腫、ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ固形がん、メラノーマ及び白血病から選ばれる１以上である１）～１５）のいずれかの抗腫瘍剤。
　１７）免疫チェックポイント阻害剤と併用投与される抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の使用。
　１８）がん治療のために、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩。
　１９）下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤を患者に有効量投与することを含むがんの治療方法であって、前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩が免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
　本発明の抗腫瘍剤によれば、高い抗腫瘍効果を奏するがん治療を行うことが可能であり、よって患者の長期間の生存をもたらす。また、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体は、経口投与可能であり幅広いがん種に対して有効であることから、少なくとも免疫チェックポイント阻害剤が有効な何れのがんに対しても併用効果を発揮できる。
ＳＴＸ－１１５９と抗ＰＤ－１抗体の併用における抗腫瘍効果。 ＳＴＸ－１１５９と抗ＰＤ－１抗体の併用における抗腫瘍効果。 ＳＴＸ－１１５９と抗ＰＤ－１抗体の併用における抗腫瘍効果。
　一般式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体（以下、「キノリンカルボキサミド誘導体」とも称す）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。
　ここで、アルキル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基等が挙げられる。また、アリール基、芳香族複素環基における置換基としては、炭素数１～６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ＯＲa、ＮＲbＲc、Ｓ（Ｏ）ｑＲd（式中、ｑは、０、１又は２を表す）、ＣＯＲe、ＣＯＯＲf、ＯＣＯＲg、ＣＯＮＲhＲi、ＮＲjＣＯＲk、ＮＲlＣＯＯＲm、ＮＲnＳＯ2Ｒo、Ｃ（＝ＮＲp)ＮＲqＲr、ＮＲsＳＯ2ＮＲtＲu、ＳＯ2ＮＲvＲw、ニトロ基、シアノ基及びハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒa～Ｒwは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基等を表してもよい。
　これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である。
　上記一般式（Ｉ）において規定される各基の詳細を以下に示す。また、各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
　アルキル基及びアルコキシ基のアルキル部分としては、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数１～１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
　シクロアルキル基としては、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３～１２員のシクロアルキル基が挙げられ、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよい。単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３～８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１－シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５～１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
　アルケニル基としては、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２～１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３－ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
　アルキニル基としては、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２～１２のアルキニル、具体的には、エチニル、プロパルギル、１－プロピニル、イソプロピニル、２－ブチニル、ペンチニル、２－ペンテン－４－イニル、ヘキシニル、ヘプチニル、デシニル、ドデシニル等が挙げられる。
　アリール基としては、例えば、炭素数６～１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
　芳香族複素環基としては、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性又は該単環性複素環基が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性若しくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
　ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体のうち、Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基である化合物が好ましく、アリール基の具体例としてはフェニル基又はナフチル基等が、芳香族複素環基としてはフリル基又はチエニル基等が好適に例示される。また、Ｒ1がフリル基で、Ｒ2が置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フリル基又は置換若しくは非置換チエニル基である化合物がさらに好ましく、置換フェニルの基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基等の置換若しくは非置換アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が好適に例示され、置換フリル基及び置換チエニル基の置換基としては、メチル基等のアルキル基、塩素原子等のハロゲン原子等が好適に例示される。
　またさらに、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が水素原子で、Ｒ4がＯＲ8（好ましくは、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基）である化合物がより好ましい。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体の具体例としては、例えば、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（３－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、２－フェニル－Ｎ－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（４－ニトロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、２－フェニル－Ｎ－［５－（３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（３－ニトロフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、２－（４－シアノフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（２－フリル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（５－クロロ－２－チエニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－メトキシ－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、２－（１－ブトキシ）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（２－ヒドロキシフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、２－（２－アミノフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（３－メトキシフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（４－メチルフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、２－（４－ジフルオロメトキシフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（４－ヒドロキシフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（４－メトキシフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（４－ニトロフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルフェニル）－Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（２，４－ジメチルフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（１－ナフチル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（６－メトキシ－２－ナフチル）－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（５－メチル－２－フリル）－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（５－ニトロ－２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（４－ヒドロキシフェニル）－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（３－チエニル）－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－６－（３－ピリジル）－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（２－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（４－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（５－クロロ－２－チエニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド、Ｎ－［５－（４－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－４－キノリンカルボキサミド及びＮ－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（２－チエニル）－４－キノリンカルボキサミド等が好ましく、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミドがより好ましい。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体の塩としては、薬理学的に許容される、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、ＳＴＡＴ３阻害剤として特許第５６５０５２９号公報（前記特許文献１）に記載されており、同公報に記載の方法により製造できる。当該キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、ＳＴＡＴ３の二量体形成を阻害して抗腫瘍効果を奏することが知られている。
　本発明において用いられる免疫チェックポイント阻害剤は、抑制性共シグナルを伝達することで免疫抑制機能を発揮する分子である免疫チェックポイント分子に作用してチェックポイントの機能を抑制しうる物質を意味する。免疫チェックポイント分子としては、例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、ＴＩＭ３（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｍｕｃｉｎ－３）、ＬＡＧ－３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　３）、ＶＩＳＴＡ（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ　Ｉｇ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、ＧＩＴＲ（Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ＴＮＦＲ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）、４－１ＢＢ、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＴＩＧＩＴ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎ）、ＢＴＬＡ（Ｂ　ａｎｄ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏ-ｃｙｔｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、ＣＤ１６０、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　１）、ＰＤ－Ｌ２（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　２）、ＣＤ８６、ＯＸ４０Ｌ、Ｇａｌｅｃｔｉｎ－９／ＨＭＧＢ１、ＧＩＴＲＬ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ４０Ｌ、ＩＣＯＳＬ、ＣＤ８０、ＣＤ１１２／ＣＤ１５５、ＨＶＥＭ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、Ａ２ａＲ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ａ２ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＫＩＲ（ｋｉｌｌｅｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）等が挙げられる。
　斯かる免疫チェックポイント阻害剤としては、好ましくはヒト免疫チェックポイント分子の阻害剤であり、さらに好ましくはヒト免疫チェックポイント分子に対する中和抗体である。
　免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）；抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）；抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４、ＦＡＺ０５３）；抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）；ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＡＵＮＰ－１２）；ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質；ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）；抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）；抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）；抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）；抗ＯＸ－４０抗体（例えば、ＧＳＫ３１７４９９８、ＰＦ－０４５１８６００）、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、ＩＧＮ－３８１）、抗ＧＩＴＲ抗体（ＢＭＳ－９８６１５６）、抗４－１ＢＢ抗体（例えば、Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）等である。
　また、上記既知の抗体の重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も本発明の免疫チェックポイント阻害剤に包含される。また、抗体は機能的な抗体断片であってもよく、そのような抗体断片としてはＦａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ等が挙げられる。
　本発明の免疫チェックポイント阻害剤としては、好ましくは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質等のＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を阻害するＰＤ－１経路阻害剤、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体が挙げられ、より好ましくＰＤ－１経路阻害剤であり、より好ましくは抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体であり、特に好ましくは、抗ＰＤ－１抗体である。
　後述する実施例のとおり、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤を併用投与する場合において、免疫チェックポイント阻害剤の投与前にキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を投与することにより顕著に優れた抗腫瘍効果を発揮する。
　これは、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を前投与することにより、腫瘍の免疫環境を、免疫チェックポイント阻害剤が効果を発揮する上で好ましい状態、すなわち腫瘍免疫細胞が活性化された状態、腫瘍免疫抑制環境が解除された状態等に整えることができるためと考えられる。したがって、免疫チェックポイント阻害剤を投与しても免疫反応による抗腫瘍効果が十分に得られない腫瘍に対しても、キノリンカルボキサミド誘導体を前投与して腫瘍免疫環境を好ましい状態に整えることにより、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果が期待できる。
　したがって、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用し、且つキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与することは、効果的ながんの治療方法となり、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、免疫チェックポイント阻害剤と併用投与するための抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤となり得る。また、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、免疫チェックポイント阻害剤と併用投与するための抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤を製造するために使用できる。
　「併用投与」とは、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と、免疫チェックポイント阻害剤が一定の期間内に組み合わせて投与されることをいうが、本発明においては、その投与順序は、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与が免疫チェックポイント阻害剤の投与前に行われることが必要であり、好ましくはキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与の開始が免疫チェックポイント阻害剤の投与の１日以上前である。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与開始時期は、より好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤の投与の２日以上前であり、より好ましくは投与の２８～２日前、より好ましくは投与の２１日～２日前、より好ましくは投与の１４～２日前、より好ましくは投与の７～２日前である。
　また、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与は、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に開始されていればよく、免疫チェックポイント阻害剤の投与開始後も継続されていても良く、また免疫チェックポイント阻害剤の投与開始前に当該投与が終了或いは休薬されていても良い。
　本発明の抗腫瘍剤によって治療できるがんとしては特に制限されるものではなく、例えば、悪性新生物；癌腫；未分化癌；巨細胞及び紡錘細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；石灰化上皮癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；悪性ガストリノーマ；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の混合型；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープ中の腺癌；家族性大腸ポリポーシス腺癌；固形癌；悪性カルチノイド腫瘍；細気管支肺胞腺癌（branchiolo-alveolar adenocarcinoma）；乳頭腺癌；色素嫌性癌；好酸球癌；好酸性腺癌；好塩基球癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭及び濾胞腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜癌（endometroid carcinoma）；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；ムチン性嚢胞腺腫；粘液腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；乳房パジェット病；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；悪性胸腺腫；悪性卵巣間質腫瘍；悪性莢膜腫瘍；悪性顆粒膜細胞腫；悪性神経芽細胞腫（roblastoma）；セルトリ細胞癌；悪性ライディッヒ細胞腫；悪性脂質細胞腫；悪性傍神経節腫；悪性乳房外傍神経節腫；褐色細胞腫；グロムス血管肉腫；悪性メラノーマ；メラニン欠乏性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑中の悪性メラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；悪性青色母斑；肉腫；線維肉腫；悪性線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；悪性間葉腫；悪性ブレンナー腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；未分化胚細胞腫；胚性癌；悪性奇形腫；悪性卵巣甲状腺種；絨毛癌；悪性中腎腫；血管肉腫；悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管外皮腫；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；悪性軟骨芽細胞腫；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル上皮肉腫；悪性エナメル上皮腫；エナメル上皮線維肉腫；悪性松果体腫；脊索腫；悪性神経膠腫；上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；線維性星状細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起膠腫；乏突起膠芽腫；原始神経外胚葉腫瘍（primitive neuroectodermal）；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽腫；網膜芽細胞腫；嗅神経原性腫瘍；悪性髄膜腫；神経線維肉腫；悪性神経鞘腫；悪性顆粒細胞腫；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキンリンパ腫；側肉芽腫；悪性小リンパ球性リンパ腫；悪性びまん性大細胞型リンパ腫；悪性濾胞性リンパ腫；菌状息肉腫；その他の特定されている非ホジキンリンパ腫；悪性組織球増殖症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞性白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；及び有毛細胞白血病等が挙げられ、好ましくは、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、悪性胸膜中皮腫、食道がん、胃食道接合部がん、小細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、筋層浸潤尿路上皮がん、膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、メルケル細胞がん、甲状腺がん、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、子宮頸がん、軟部肉腫、ウイルス陽性・陰性固形がん、中枢神経原発リンパ腫/精巣原発リンパ腫、ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ固形がん、メラノーマ及び白血病である。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、非ペプチド性、非核酸性であるため経口投与が可能であり、経口投与によって前記のような併用効果を有効に発現できる。また、経口投与の利点としては、侵襲性がない点や外来での治療を可能とするため患者にとっての利便性が高い。例えば、オリゴヌクレオチドの場合であれば、経口投与では、吸収されないため効果を奏することはなく、経口投与による方法は非常に困難である。すなわち、本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与形態としては特に制限は無く経口的あるいは非経口的に投与することが含まれる。経口投与製剤としては、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）が挙げられる。非経口投与としては、注射の他、鼻腔内的、経気管支的、筋内的、経皮的な投与が挙げられ、非経口投与製剤としては、注射剤（点滴などの静脈注射、皮下注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤）、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散布剤等が挙げられる。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
　尚、上記製剤中における本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の配合量は適宜設定できるが、一般には、製剤中に本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩は、０．００１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇ、より好ましくは１～５００ｍｇである。
　本発明のキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与量は、抗腫瘍効果を発揮し有効にがんを治療できる量であれば特に制限されず、患者の年齢、がん種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定されるが、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体換算量で、０．００１～５０００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは０．１～１０００ｍｇ／ｄａｙ、より好ましくは１～５００ｍｇである。
　本発明において、免疫チェックポイント阻害剤の投与形態は任意であるが、好適には、静脈内投与が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤の１回あたりの投与量は、特に限定されず、癌腫や副作用等により適宜設定することができる。当該１回あたりの投与量は、好ましくは０．００１～５０００ｍｇであり、より好ましくは、０．１～２０００ｍｇであり、特に好ましくは、１～１２００ｍｇである。
　免疫チェックポイント阻害剤は、前記用量を１回で、または数回（例えば２～４回）にわけて、持続的に投与してもよい。投与間隔も限定されず、連日、あるいは数日、１週、数週、１ヶ月、または数ヶ月おきに投与してもよい。例えば、週１回投与、２週おきに１回投与、３週おきに１回投与、４週おきに１回投与、月１回投与、３ヶ月おきに１回投与または３～６ヶ月おきに１回投与などが例示される。
　本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、各免疫チェックポイント阻害剤の投与スケジュールに合わせて適宜設定し得るが、例えば、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を１日目より連日投与し、各免疫チェックポイント阻害剤を３日目に投与し、その後は各免疫チェックポイント阻害剤の使用法に適宜従う、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を１日目より連日投与し、免疫チェックポイント阻害剤を８日目に投与し、その後は各免疫チェックポイント阻害剤の使用法に適宜従う、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を１日目より連日投与し、免疫チェックポイント阻害剤を１５日目に投与し、その後は各免疫チェックポイント阻害剤の使用法に適宜従う、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を１日目より連日投与し、免疫チェックポイント阻害剤を２１日目に投与し、その後は各免疫チェックポイント阻害剤の使用法に適宜従う、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を１日目より連日投与し、免疫チェックポイント阻害剤を２８日目に投与し、その後は各免疫チェックポイント阻害剤の使用法に適宜従う等が挙げられる。
　本発明の抗腫瘍剤は、キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤が患者に併用投与されるが、両薬剤の提供手段は特に限定されない。すわなち、併用における用法・用量等を記載した添付文書等とともに、各薬剤を含有する製剤をそれぞれ別個に提供すること、或いはそれぞれの製剤を１回毎の併用投与に適した形態でパッケージ化して提供すること等のいずれでも良い。
＜使用薬剤＞
（１）キノリンカルボキサミド誘導体
　下記式で示される、Ｎ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミド（以下、「ＳＴＸ－１１５９」と称する）を、特許文献１に記載の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（２）免疫チェックポイント阻害剤
　抗ＰＤ－１抗体（抗マウスＰＤ－１抗体）をＢｉｏｌｅｇｅｎｄから購入した。
実施例１　キノリンカルボキサミド誘導体と免疫チェックポイント阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果（１)
１．方法（１）マウスへの腫瘍移植
　６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（７２匹）は、日本ＳＬＣより購入し、静岡県立大学動物実験センターにて５日間の馴化飼育後、実験に使用した。
　ＢＡＬＢ／ｃマウスの背部及び腹側部を剃毛し、左右の腹側部にそれぞれ１×１０6ｃｅｌｌｓのマウス大腸がん細胞株ＣＴ２６細胞（ＡＴＣＣ）を皮下移植した（Ｄａｙ０）。移植から５日後、デジタルノギス（エー・アンド・デイ）を用いて腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）2とした。
　各個体、左右の腫瘍体積の平均を算出し、この値を基に各群における個体間の腫瘍体積のばらつきが均等になるよう、８群（群内匹数９匹）に群分けした。
（２）薬剤投与
　ＳＴＸ－１１５９は、４０ｍｇ／ｋｇにて５日間連続で経口投与した。具体的には、４ｍｇ／ｍＬとなるよう０．５％メチルセルロース溶液（Ｗａｋｏ）を用いて懸濁液を調製し、ＢＡＬＢ／ｃマウスの体重１ｇあたり０．０１ｍＬを金属ゾンデ（φ０．７×５０ｍｍ、夏目製作所）にて経口投与した。投与スケジュールは、抗マウスＰＤ－１抗体投与前の期間（Ｄａｙ５からＤａｙ９）、抗マウスＰＤ－１抗体投与と同じ期間（Ｄａｙ１２からＤａｙ１６）または抗マウスＰＤ－１抗体投与後の期間（Ｄａｙ１９からＤａｙ２３）の何れかとした。ＳＴＸ－１１５９を投与しない群の個体については０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。
　抗マウスＰＤ－１抗体は、５０μｇ／ｍｏｕｓｅにて１日おきに３回腹腔内投与した。具体的には、ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ　ＣＤ２７９（ＰＤ－１）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）をＰＢＳ（Ｗａｋｏ）にて希釈し２５０μｇ／ｍＬに調製、ＢＡＬＢ／ｃマウス１匹あたり２００μＬを２９Ｇ針付シリンジ（ＢＤ）にて腹腔内投与した。投与スケジュールは、Ｄａｙ１２、Ｄａｙ１４及びＤａｙ１６とした。抗マウスＰＤ－１抗体を投与しない群の個体については、２００μＬのＰＢＳを腹腔内投与した。具体的な群構成は以下に記載した。
　１）Ｃｏｎｔｒｏｌ
　２）ＰＤ－１　Ａｂ（５０μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ１２，１４，１６）
　３）ＳＴＸ－１１５９ｘ５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ５－９）
　４）ＳＴＸ－１１５９ｘ５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ１２－１６）
　５）ＳＴＸ－１１５９ｘ５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ１９－２３）
　６）ＳＴＸ－１１５９ｘ５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ５－９）＋ＰＤ－１　Ａｂ（５０μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ１２，１４，１６）
　７）ＳＴＸ－１１５９ｘ５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ１２－１６）＋ＰＤ－１　Ａｂ（５０μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ１２，１４，１６）
　８）ＳＴＸ－１１５９ｘ５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ１９－２３）＋ＰＤ－１　Ａｂ（５０μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ１２，１４，１６）
（３）評価項目
　評価項目は、各個体における左右の腫瘍体積の平均とした。Ｄａｙ５より、１日または２日間隔でデジタルノギスを用いて腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）2とした。各個体、左右の腫瘍体積の平均を算出した。
（４）評価指標
　薬剤投与による腫瘍体積への影響を評価するため、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の評価項目に対する薬剤投与群の評価項目についてｔ検定を実施した。Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１となった場合、有意な差があるとみなし、薬剤投与による腫瘍体積への影響があると判定した。
２．結果
　結果を図１に示す。
　キノリンカルボキサミド誘導体を前投与した群（ＳＴＸ－１１５９（Ｄａｙ５－９）＋ＰＤ－１　Ａｂ（Ｄａｙ１２，１４，１６））では、同時投与群（ＳＴＸ－１１５９（Ｄａｙ１２－１６）＋ＰＤ－１　Ａｂ（Ｄａｙ１２，１４，１６））、後投与群（ＳＴＸ－１１５９（Ｄａｙ１９－２３）＋ＰＤ－１　Ａｂ（Ｄａｙ１２，１４，１６））に比べて、遥かに高い抗腫瘍効果が認められた。なお、同時投与群（ＳＴＸ－１１５９（Ｄａｙ１２－１６）＋ＰＤ－１　Ａｂ（Ｄａｙ１２，１４，１６）に至っては、単剤投与群であるＰＤ－１　Ａｂ単剤群（Ｄａｙ１２，１４，１６）、ＳＴＸ－１１５９単剤群（Ｄａｙ５－９）、ＳＴＸ－１１５９単剤群（Ｄａｙ１２－１６）及びＳＴＸ－１１５９単剤群（Ｄａｙ１９－２３）よりも低い抗腫瘍効果が見られた。
実施例２　キノリンカルボキサミド誘導体と免疫チェックポイント阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果（２)
１．方法
（１）マウスへの腫瘍移植
　６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスは、日本ＳＬＣより購入し、静岡県立大学動物実験センターにて１週間程度の馴化飼育後、実験に使用した。
　ＢＡＬＢ／ｃマウスの背部及び腹側部を剃毛し、左右の腹側部にそれぞれ１×１０6ｃｅｌｌｓのマウス大腸がん細胞株ＣＴ２６細胞（ＡＴＣＣ）を皮下移植した（Ｄａｙ０）。移植から６日後、デジタルノギス（エー・アンド・デイ）を用いて腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）2とした。各個体、左右の腫瘍体積の平均を算出し、この値を基に各群における個体間の腫瘍体積のばらつきが均等になるよう群分けした。
（２）薬剤投与
　ＳＴＸ－１１５９は、４０ｍｇ／ｋｇにて１日おきに３回経口投与した。具体的には、４ｍｇ／ｍＬとなるよう０．５％メチルセルロース溶液（Ｗａｋｏ）を用いて懸濁液を調製し、ＢＡＬＢ／ｃマウスの体重１ｇあたり０．０１ｍＬを金属ゾンデ（φ０．７×５０ｍｍ、夏目製作所）にて経口投与した。投与スケジュールは、Ｄａｙ６、Ｄａｙ８及びＤａｙ１０とした。ＳＴＸ－１１５９を投与しない群の個体については０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。
　抗マウスＰＤ－１抗体は、５０μｇ／ｍｏｕｓｅにて１日または２日おきに３回腹腔内投与した。具体的には、ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ　ＣＤ２７９（ＰＤ－１）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）をＰＢＳ（Ｗａｋｏ）にて希釈し２５０μｇ／ｍＬに調製、ＢＡＬＢ／ｃマウス１匹あたり２００μＬを２９Ｇ針付シリンジ（ＢＤ）にて腹腔内投与した。投与スケジュールは、Ｄａｙ８、Ｄａｙ１０及びＤａｙ１３とした。抗マウスＰＤ－１抗体を投与しない群の個体については、２００μＬのＰＢＳを腹腔内投与した。具体的な群構成は以下に記載した。
　１）Ｃｏｎｔｒｏｌ
　２）ＳＴＸ－１１５９×３回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ６，８，１０）
　３）ＰＤ－１　Ａｂ（５０μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ８，１０，１３）
　４）ＳＴＸ－１１５９×３回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ６，８，１０）＋ＰＤ－１　Ａｂ（５０μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ８，１０，１３）
（３）評価項目
　評価項目は、個々の腫瘍体積とした。Ｄａｙ６より、１日から４日間隔でデジタルノギスを用いて腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）2とした。
（４）評価指標
　薬剤投与による腫瘍体積への影響を評価するため、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の評価項目に対する薬剤投与群の評価項目についてｔ検定を実施した。Ｐ＜０．０５となった場合、有意な差があるとみなし、薬剤投与による腫瘍体積への影響があると判定した。
２．結果
　結果を図２に示す。
　キノリンカルボキサミド誘導体を前投与するキノリンカルボキサミド誘導体と免疫チェックポイント阻害剤の併用投与群（ＳＴＸ－１１５９（Ｄａｙ６，８，１０）＋ＰＤ－１
　Ａｂ（Ｄａｙ８，１０，１３）では、キノリンカルボキサミド誘導体又は免疫チェックポイント阻害剤の単独投与群に比べて、遥かに高い抗腫瘍効果が認められた。
実施例３　キノリンカルボキサミド誘導体と免疫チェックポイント阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果（３)
１．方法
（１）マウスへの腫瘍移植
　６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスは、日本ＳＬＣより購入し、静岡県立大学動物実験センターにて１週間程度の馴化飼育後、実験に使用した。
　ＢＡＬＢ／ｃマウスの背部及び腹側部を剃毛し、左右の腹側部にそれぞれ１×１０6ｃｅｌｌｓのマウス線維肉腫ＣＭＳ５ａを皮下移植した（Ｄａｙ０）。移植から５日後、デジタルノギス（エー・アンド・デイ）を用いて腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）2とした。各個体、左右の腫瘍体積の平均を算出し、この値を基に各群における個体間の腫瘍体積のばらつきが均等になるよう群分けした。
（２）薬剤投与
　ＳＴＸ－１１５９は、４０ｍｇ／ｋｇにて５日連続で経口投与した。具体的には、４ｍｇ／ｍＬとなるよう０．５％メチルセルロース溶液（Ｗａｋｏ）を用いて懸濁液を調製し、ＢＡＬＢ／ｃマウスの体重１ｇあたり０．０１ｍＬを金属ゾンデ（φ０．７×５０ｍｍ、夏目製作所）にて経口投与した。投与スケジュールは、抗マウスＰＤ－１抗体投与前の期間（Ｄａｙ５からＤａｙ９）とした。ＳＴＸ－１１５９を投与しない群の個体については０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。
　抗マウスＰＤ－１抗体は、２００μｇ／ｍｏｕｓｅにて１日おきに３回腹腔内投与した。具体的には、ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ　ＣＤ２７９（ＰＤ－１）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）をＰＢＳ（Ｗａｋｏ）にて希釈し１ｍｇ／ｍＬに調製、ＢＡＬＢ／ｃマウス１匹あたり２００μＬを２９Ｇ針付シリンジ（ＢＤ）にて腹腔内投与した。投与スケジュールは、Ｄａｙ１２、Ｄａｙ１４及びＤａｙ１６とした。抗マウスＰＤ－１抗体を投与しない群の個体については、２００μＬのＰＢＳを腹腔内投与した。具体的な群構成は以下に記載した。
　１）Ｃｏｎｔｒｏｌ
　２）ＰＤ－１　Ａｂ（２００μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ１２、１４、１６）
　３）ＳＴＸ－１１５９×５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ５－９）
　４）ＳＴＸ－１１５９×５回（４０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　Ｄａｙ５－９）
　　　＋ＰＤ－１　Ａｂ（２００μｇ／ｍｏｕｓｅ　ｉ．ｐ．　Ｄａｙ１２、１４、１６）
（３）評価項目
　評価項目は、個々の腫瘍体積とした。Ｄａｙ５より、１日または、２日間隔でデジタルノギスを用いて腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５×（長径ｍｍ）×（短径ｍｍ）2とした。
（４）評価指標
　薬剤投与による腫瘍体積への影響を評価するため、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の評価項目に対する薬剤投与群の評価項目についてｔ検定を実施した。Ｐ＜０．０５またはＰ＜０．０１となった場合、有意な差があるとみなし、薬剤投与による腫瘍体積への影響があると判定した。
２．結果
　結果を図３に示す。
　キノリンカルボキサミド誘導体を前投与するキノリンカルボキサミド誘導体と免疫チェックポイント阻害剤の併用投与群（ＳＴＸ－１１５９（Ｄａｙ５－９）＋ＰＤ－１　Ａｂ（Ｄａｙ１２，Ｄａｙ１４，Ｄａｙ１６）では、Ｃｏｎｔｒｏｌ群に対して併用群で有意な腫瘍縮小が確認された。ＰＤ－１　Ａｂ単独投与群では、Ｃｏｎｔｒｏｌに対して有意な腫瘍縮小は確認されず、免疫チェックポイント阻害剤が効きにくいとされるＣＭＳ５ａに対しても、免疫チェックポイント阻害剤にキノリンカルボキサミド誘導体を併用して投与することで抗腫瘍効果が得られることが認められた。

Claims (19)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分とし、免疫チェックポイント阻害剤と併用投与される抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤。
  2. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤が併用投与される抗腫瘍剤であって、前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩が免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤。
  3. 　前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与が免疫チェックポイント阻害剤の投与の１日以上前に開始される、請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
  4. 　前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与が免疫チェックポイント阻害剤の投与の７～２日前に開始される、請求項１～３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  5. 　キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の投与経路が経口投与である、請求項１～４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  6. 　式（Ｉ）におけるＲ1及びＲ2が同一又は異なって、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基である、請求項１～５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  7. 　式（Ｉ）におけるＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも一つの基が水素原子以外の基である、請求項６記載の抗腫瘍剤。
  8. 　式（Ｉ）におけるＲ1及びＲ2におけるアリール基がフェニル基、芳香族複素環基がフリル基である、請求項１～７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  9. 　式（Ｉ）におけるＲ1がフリル基、Ｒ2が置換又は非置換フェニル基である、請求項１～７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  10. 　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも一つの基がトリフルオロメトキシ基である、請求項１～９のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  11. 　Ｒ4がトリフルオロメトキシ基である、請求項１～１０のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  12. 　式（Ｉ）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体がＮ－［５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－フェニル－６－トリフルオロメトキシ－４－キノリンカルボキサミドである、請求項１～１１のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  13. 　免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ及びＴＩＧＩＴから選択される免疫チェックポイント分子に作用してチェックポイント機能を抑制する物質である、請求項１～１２のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  14. 　免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１経路阻害剤である、請求項１～１２のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  15. 　ＰＤ－１経路阻害剤が抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１４記載の抗腫瘍剤。
  16. 　がんが、非小細胞肺がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がん、悪性胸膜中皮腫、食道がん、胃食道接合部がん、小細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、筋層浸潤尿路上皮がん、膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、大腸がん、膵がん、前立腺がん、メルケル細胞がん、甲状腺がん、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、子宮頸がん、軟部肉腫、ウイルス陽性・陰性固形がん、中枢神経原発リンパ腫/精巣原発リンパ腫、ＭＳＩ－Ｈｉｇｈ固形がん、メラノーマ及び白血病から選ばれる１以上である請求項１～１５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  17. 　免疫チェックポイント阻害剤と併用投与される抗腫瘍剤であって、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、抗腫瘍剤を製造するための、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の使用。
  18. 　がん治療のために、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され、免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩。
  19. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、置換若しくは非置換アルキル基を示す。）、又はＯＲ8（式中、Ｒ8は置換若しくは非置換アルキル基を示す。）を示す。〕
    で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤を患者に有効量投与することを含むがんの治療方法であって、前記キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩が免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与される、方法。
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