JP7074760B2 - 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents
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Description
適応的免疫反応の活性化は、抗原ペプチド-MHC complexとT細胞受容体(TCR)の結合により始まる。この結合はさらに共刺激分子であるB7 familyとそのレセプターであるCD28 family間の結合によるcostimulation或いはcoinhibitionによって規定される。すなわち、T細胞が抗原特異的に活性化するためには、2つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、B7 familyからの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けたT細胞は不応答状態(anergy)となり、免疫寛容が誘導される。
また、特許文献2について、当該アシルチオウレア化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤との併用は知られていない。
これらに対し、本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない新規な抗腫瘍剤や抗腫瘍効果増強剤を提供することを課題とする。
また、一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が免疫賦活化作用を有することを見出した。
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔2〕前記アシルチオウレア化合物が、前記一般式(I)中、XはCHを示し、YはOを示し、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R2は水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成し、R3は置換基を有してもよいC1-6アルキル基を示し、R4はハロゲン原子を示し、かつ、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示す、前記〔1〕に記載の抗腫瘍剤。
〔3〕前記アシルチオウレア化合物が、前記一般式(I)中、XはCHを示し、YはOを示し、R1は水素原子又はメチル基を示し、R2は水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基又は置換基を有してもよい窒素原子若しくは酸素原子を1~2個有する5~7員の複素環基を示し、R3は窒素原子又は酸素原子を1~2個有する5~7員の複素環基を有してもよい、メチル基又はプロピル基を示し、R4はフッ素原子を示し、R5は水素原子を示し、かつ、R6はハロゲン原子を示す、化合物である前記〔1〕又は〔2〕に記載の抗腫瘍剤。
より具体的には、前記アシルチオウレア化合物が、以下の化合物群から選ばれる化合物である、前記〔1〕に記載の抗腫瘍剤。
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(3-イソプロポキシプロピル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(メトキシエチル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)―N―(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-(2-アセタミドエチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・tert-ブチル-4-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド)-6-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(ピペリジン-4-イル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(1-(エチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミド
・(S)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシブチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)キノリン-6-カルボキサミド
〔4〕前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト、ICOS経路アゴニスト、CTLA-4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストから選ばれる少なくとも1種である前記〔1〕~〔3〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔5〕前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト、CTLA-4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストから選ばれる少なくとも1種以上である前記〔1〕~〔4〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔6〕前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方である前記〔1〕~〔5〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔7〕前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニストである前記〔1〕~〔6〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔8〕前記PD-1経路アンタゴニストが、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及び抗PD-L2抗体から選ばれる少なくとも1種である前記〔4〕~〔7〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔9〕前記抗PD-1抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブの少なくともいずれか一方であり、前記抗PD-L1抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選ばれる少なくとも1種である前記〔8〕記載の抗腫瘍剤。
〔10〕前記CTLA-4経路アンタゴニストが、抗CTLA-4抗体である前記〔4〕~〔6〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔11〕前記抗CTLA-4抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブの少なくともいずれか一方である前記〔10〕記載の抗腫瘍剤。
〔12〕前記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が、4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩である、前記〔1〕~〔3〕のいずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔13〕対象となる癌腫が、メラノーマ、腎癌、肺癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、骨・軟部肉腫、乳癌、及び前立腺癌から選ばれる少なくとも一種である、前記〔1〕~〔12〕いずれか1に記載の抗腫瘍剤。
〔14〕下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤。
〔15〕免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するためのアシルチオウレア化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
前記アシルチオウレア化合物が、下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔16〕アシルチオウレア化合物又はその塩を投与された癌患者を治療するための免疫チェックポイント分子調節剤を含有する抗腫瘍剤であって、
前記アシルチオウレア化合物が、下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくはは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表される化合物である抗腫瘍剤。
〔17〕アシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
前記アシルチオウレア化合物が、下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表される化合物である抗腫瘍剤。
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする、免疫賦活化剤。
〔19〕下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を含む、免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬の作用を増強するための医薬組成物。
〔20〕アシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬とを組み合わせてなる医薬組成物であって、
前記アシルチオウレア化合物が、下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表される化合物である医薬組成物。
〔21〕免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬を投与された患者を治療するためのアシルチオウレア化合物又はその塩を含有する免疫賦活化剤であって、
前記アシルチオウレア化合物が、下記一般式(I)
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
で表される化合物である免疫賦活化剤。
(1)上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む腫瘍の予防及び/又は治療のための医薬組成物。
(2)腫瘍の予防及び/又は治療に使用する、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを併用投与する抗腫瘍剤。
(3)腫瘍の予防及び/又は治療に使用する、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
(4)免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者の治療に使用する、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
(5)抗腫瘍剤を製造するための、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤の使用。
(6)免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者に使用する抗腫瘍剤を製造するための、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の使用。
(7)免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩。
(8)免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の使用。
(9)免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の使用。
(10)上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて、治療及び/又は予防に有効な量を患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び/又は治療方法。
(11)上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を、治療及び/又は予防に有効な量で、免疫チェックポイント分子調節剤が投与された癌患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び/又は治療方法。
(12)免疫チェックポイント分子調節剤を、治療及び/又は予防に有効な量で、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が投与された癌患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び/又は治療方法。
(13)上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が投与された癌患者の腫瘍の治療及び/又は予防に使用する、免疫チェックポイント分子調節剤。
(14)上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が投与された癌患者の腫瘍の治療及び/又は予防に用いる抗腫瘍剤を製造するための、免疫チェックポイント分子調節剤の使用。
(15)上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を、治療及び/又は予防に有効な量で、免疫チェックポイント分子調節剤が投与された癌患者に投与する工程を含む、抗腫瘍効果増強方法。
(16)腫瘍を予防及び/又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤(以下、「キット製剤」とも言う。)としての、上記一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む製品。
本発明においてアシルチオウレア化合物又はその塩は、下記一般式(I)で表される化合物又はその塩である。
YはO、又はNHを示し;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいC1-10アルキル基、置換基を有してもよいC3-10環状アルキル基、置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R1及びR2は結合して窒素原子と共に置換基を有してもよい含窒素複素環を形成してもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、R5及びR6は結合してフェニル環と共に環を形成してもよい。)
当該構造に存在する置換基の種類、置換基の個数、置換位置は特に限定されず、2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数1~6のアルキル基、炭素数3~7のシクロアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数1~6のアルコキシ基、カルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、カルボニルアミノ基、アシル基、オキソ基、飽和又は不飽和複素環基、炭素数6~14の芳香族炭化水素基等が例示され、上記置換基が存在する場合、その個数は典型的には1~3個である。
また、Cに右下付きで表されている数字は炭素数を表し、例えば「C1-6」とは炭素数1~6であることを意味する。
一般式(I)中、YはO、又はNHであり、好ましくはOである。
一般式(I)中、R1、R2及びR3で表される「置換基を有してもよいC1-10アルキル基」の「置換基」としては、上述の置換基が例示される。
一般式(I)中、R1、R2及びR3で表される「置換基を有してもよいC3-10アルキル基」の「置換基」としては、上述の置換基が例示される。
一般式(I)中、R1、R2及びR3で表される「置換基を有してもよいC6-14芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、上述の置換基が例示される。
一般式(I)中、R1、R2及びR3で表される「置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環基」の「置換基」としては、上述の置換基が例示され、好ましくはC1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、及びオキソ基であり、より好ましくはtert-ブトキシカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、アセチル基、及びオキソ基である。
一般式(I)中、R1及びR2が結合して窒素原子と共に形成する「置換基を有してもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、上述の置換基が例示される。
一般式(I)中、R4、R5及びR6で表される「C1-6アルキル基」は、炭素数1~6の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基が例示される。
一般式(I)中、R4、R5及びR6で表される「置換基を有してもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、上述の置換基が例示される。
一般式(I)中、R4、R5及びR6で表される「置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和複素環」の「置換基」としては、上述の置換基が例示される。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
炭素数1~6のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。
炭素数3~7のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数2~6のアルケニル基としては、ビニル基、2-プロペニル基等が挙げられる。
炭素数1~6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基等が挙げられる。
飽和又は不飽和の複素環基としては、上述の酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1個又は2個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
また、炭素数6~14の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
ここで、C1-10アルキル基上の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル基、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルキルスルホニル基、前記の複素環基、前記の複素環カルボニル基、オキソ基等から選ばれる基が挙げられる。ここで複素環としては、窒素原子又は酸素原子を1~2個有する5~7員の複素環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ジオキソラン、ジオキサン等が好ましい。
この複素環には、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基等が置換してもよい。
また、この複素環基には、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルキルアミノカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基等が置換してもよい。
また、R1及びR2は、結合する窒素原子と共に、置換基を有してもよい含窒素複素環を形成することも好ましい。
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(3-イソプロポキシプロピル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(メトキシエチル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)―N―(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-(2-アセタミドエチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・tert-ブチル-4-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド)-6-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(ピペリジン-4-イル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(1-(エチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミド
・(S)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)キノリン-6-カルボキサミド
・N-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシブチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド
・4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)キノリン-6-カルボキサミド。
一般式(I)で表される化合物中、本発明において特に好ましい化合物は、4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミドである。
本発明の一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物は、塩であってもよく、塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。これらの塩としては、無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
有機塩基の塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルピリジン、N-メチルピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等が例示できる。
有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシル酸)等が例示できる。
また、本発明の一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩は、単独で免疫チェックポイント分子に直接作用し癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御する作用を有する。
本発明における免疫チェックポイント分子調節剤は、免疫チェックポイント分子に直接作用し癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御する作用を有するものである。
このようなものとしては、costimulatory分子(刺激性の共刺激分子)の機能を促進する物質、或いはcoinhibitory分子(抑制性の共刺激分子)の機能を抑制する物質が挙げられる。
本発明における免疫チェックポイント分子調節剤は、好ましくはPD-1経路アンタゴニスト、ICOS経路アゴニスト、CTLA-4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストから選ばれる少なくとも1種であり、副作用抑制の観点から、より好ましくはPD-1経路アンタゴニスト、CTLA-4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストから選ばれる少なくとも1種であり、さらに好ましくは、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方であり、さらに好ましくは、PD-1経路アンタゴニスト、又はPD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストである。
好ましくは、ヒト化IgGモノクローナル抗体又はヒトIgGモノクローナル抗体である。
本発明における抗PD-L1抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブ等が挙げられ、アテゾリズマブが好ましい。
本発明における抗CTLA-4抗体としては、イピリムマブ又はトレメリムマブ等が挙げられ、イピリムマブが好ましい。
本発明におけるCTLA-4-Igとしては、アバタセプト等が挙げられ、好ましくはアバタセプトである。
これらの抗体は、通常公知の抗体作製方法により製造できる。
また、抗PD-1抗体は、ニボルマブ又はペムブロリズマブとして、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブとして、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブとして、CTLA-4-Igは、アバタセプトとして既に販売され、または販売予定であり、これらを用いることもできる。
一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の場合は、連日投与、もしくは5日間連続投与と2日間休薬を繰り返す投与スケジュールが好ましい。
免疫チェックポイント分子調節剤がニボルマブの場合は、抗腫瘍剤を週2回投与、週1回投与、もしくは2~3週間間隔で1回投与する投与スケジュールが好ましい。ペンブロリズマブの場合は、抗腫瘍剤を週2回投与、週1回投与、もしくは3週間間隔で1回投与する投与スケジュールが好ましい。アテゾリズマブの場合は、抗腫瘍剤を週2回投与、週1回投与、もしくは3週間間隔で1回投与する投与スケジュールが好ましい。イピリムマブの場合は、抗腫瘍剤を週2回投与、週1回投与、もしくは3週間間隔で1回投与する投与スケジュールが好ましい。
抗腫瘍剤の投与回数は、免疫チェックポイント分子調節剤がニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマビブのいずれの場合も、1日1回が好ましい。
本発明の一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。
本発明の一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与間隔は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。具体的には、これらの投与間隔は、同日に投与しても前後2週間以内の間隔があっても構わないが、好ましくは同日もしくは前後1週間以内であり、より好ましくは同日もしくは前後2日間である。
一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の場合は経口剤が好ましい。
免疫チェックポイント分子調節剤の場合は上記の投与形態が挙げられ、より具体的には、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体又は抗CTLA-4抗体の場合は、上記の投与形態の中でも注射剤が好ましい。
本発明はまた、癌患者に対する一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の抗腫瘍効果を増強するための、免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、免疫賦活化により改善可能な疾患を有する患者に対する免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬の効果を増強するための、一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を含む免疫賦活化剤に関する。当該免疫賦活化剤は、上記免疫賦活化剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を投与された癌患者を治療するための、免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明において「治療」には、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法、腫瘍を外科的に摘出するために事前に行われる術前補助化学療法が包含される。
本発明はまた、免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬を投与され、免疫賦活化により改善可能な疾患を有する患者を治療するための、一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を含む免疫賦活化剤に関する。当該免疫賦活化剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者に対する一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と併用することを特徴とする、免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、免疫賦活化により改善可能な疾患を有する患者に対する免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬と併用することを特徴とする、一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を含む免疫賦活化剤に関する。当該免疫賦活化剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を含む免疫賦活化剤と、免疫賦活化により改善可能な疾患を有する患者に対して一般式(I)で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩と免疫に作用することにより疾病を予防又は治療する医薬が併用投与されることを記載した使用説明書と、を含むキット製剤に関する。
マウス大腸癌細胞株であるMC38はDr.Yoshihiro Hayakawa(University of Toyama,Toyama,Japan)から得た。MC38を、10% ウシ胎仔血清(FBS)を含むRPMI1640培地において、培養した。MC38は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週1~2回、1:3~1:5の比率で継代した。
移植後100~200mm3の腫瘍体積(TV:Tumor volume)に達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりTVを算出した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2 TVを指標とする層化無作為割付法により、各群10匹ずつ動物を割り付けた。群分け(N=10)を実施した日をDay1とした。
体重変化率BWCn(%)=(BWn-BW1)/BW1×100
抗マウスPD-1抗体(anti-mPD-1 Ab)はAnti-mouseCD279(PD-1)Functional Grade Purified(Clone:RMP-1-14、Affymetrix社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)及び8日目(Day8)に、抗マウスPD-1抗体として0.05mg/bodyで、腹腔内投与した。
表1に示す各薬剤を、表1に示すスケジュール、投与量、投与形態で投与した(投与群No.1~No.8)。結果を図1及び表1に示す。
併用投与群の平均BWC22は、化合物1の何れの投与量においても化合物1単剤投与群又は抗マウスPD-1抗体群の単剤投与群と比較して大きな差は観察されず、毒性の増強を伴わなかった。
以上の結果から、化合物1又はその塩と抗PD-1抗体の併用投与による抗腫瘍効果は、各単剤の抗腫瘍効果に比べて有意に増強することがわかった。
マウス大腸癌細胞株であるMC38はDr.Yoshihiro Hayakawa(University of Toyama,Toyama,Japan)から得た。MC38を、10%FBSを含むRPMI1640培地において、培養した。MC38は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週1~2回、1:3~1:5の比率で継代した。
移植後50~300mm3のTVに達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりTVを算出した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
TVを指標とする層化無作為割付法により、各群5匹ずつ動物を割り付けた。群分け(N=5)を実施した日をDay1とした。
抗マウスPD-1抗体(anti-mPD-1 Ab)はAnti-mouseCD279(PD-1)Functional Grade Purified(Clone:RMP-1-14、Affymetrix社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)に、抗マウスPD-1抗体として0.05mg/bodyで、腹腔内投与した。
腫瘍関連マクロファージ:CD45陽性、CD90.2陰性、CD11b陽性、Ly6-G陰性、Ly-6C陰性、かつF4/80陽性
腫瘍関連マクロファージ割合(%)=腫瘍関連マクロファージ数÷CD45陽性細胞数×100
表2に示す各薬剤を、表2に示すスケジュール、投与量、投与形態で投与した(投与群No.1~No.4)。結果を表2に示す。
以上の結果から、化合物1又はその塩は免疫賦活化作用があり、大腸癌において化合物1又はその塩と抗PD-1抗体とを併用しても、その作用が確認された。
マウス乳癌細胞株であるEMT6はAmerican Type Culture Collection(ATCC)より得た。EMT6を、15%のFBSを含むWaymouth’s MB752/1培地において、培養した。EMT6は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週1~2回、1:3~1:5の比率で継代した。
移植後50~200mm3のTVに達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりTVを算出した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
TVを指標とする層化無作為割付法により、各群15匹ずつ動物を割り付けた。群分け(N=15)を実施した日をDay1とした。
抗マウスPD-1抗体(anti-mPD-1 Ab)はAnti-mouseCD279(PD-1)Functional Grade Purified(Clone:RMP-1-14、Affymetrix社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)、4日目(Day4)、8日目(Day8)及び11日目(Day11)に、抗マウスPD-1抗体として0.1mg/bodyで、腹腔内投与した。
抗マウスCTLA-4抗体(anti-mCTLA-4 Ab)はInVivoMAb anti-mouse CTLA-4(CD152)(Clone:9H10、Bio X cell社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)、4日目(Day4)、8日目(Day8)及び11日目(Day11)に、抗マウスCTLA-4抗体として0.5mg/bodyで、腹腔内投与した。
表3に示す各薬剤を、表3に示すスケジュール、投与量、投与形態で投与した(投与群No.1~No.4)。結果を図2及び表3に示す。
3剤併用投与群の平均BWC15は、化合物1単剤投与群又は抗マウスPD-1抗体+抗マウスCTLA-4併用群と比較して大きな差は観察されず、毒性の増強を伴わなかった。
以上の結果から、化合物1又はその塩、抗PD-1抗体、及び抗CTLA-4抗体の併用投与による抗腫瘍効果は、各単剤の抗腫瘍効果に比べて有意に増強することがわかった。
マウス乳癌細胞株であるEMT6はATCCより得た。EMT6を、15%のFBSを含むWaymouth’s MB752/1培地において、培養した。EMT6は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週1~2回、1:3~1:5の比率で継代した。
移植後4日目に体重を指標とする層化無作為割付法により、各群5匹ずつ動物を割り付けた。群分け(N=5)を実施した日をDay1とした。
抗マウスPD-1抗体(anti-mPD-1 Ab)はAnti-mouseCD279(PD-1)Functional Grade Purified(Clone:RMP-1-14、Affymetrix社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)及び4日目(Day4)に、抗マウスPD-1抗体として0.1mg/bodyで、腹腔内投与した。
抗マウスCTLA-4抗体(anti-mCTLA-4 Ab)はInVivoMAb anti-mouse CTLA-4(CD152)(Clone:9H10、Bio X cell社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)及び4日目(Day4)に、抗マウスCTLA-4抗体として0.5mg/bodyで、腹腔内投与した。
腫瘍関連マクロファージ:CD45陽性、CD90.2陰性、CD11b陽性、Ly6-G陰性、Ly-6C陰性、かつF4/80陽性
腫瘍関連マクロファージ割合(%)=腫瘍関連マクロファージ数÷CD45陽性細胞数×100
表4に示す各薬剤を、表4に示すスケジュール、投与量、投与形態で投与した(投与群No.1~No.3)。結果を表4に示す。
以上の結果から、乳癌において化合物1又はその塩は、免疫賦活化作用があることが示唆された。
マウス乳癌細胞株であるEMT6はAmerican Type Culture Collection(ATCC)より得た。EMT6を、15%のFBSを含むWaymouth’s MB752/1培地において、培養した。EMT6は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週1~2回、1:3~1:5の比率で継代した。
移植後50~200mm3のTVに達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりTVを算出した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
TVを指標とする層化無作為割付法により、各群15匹ずつ動物を割り付けた。群分け(N=15)を実施した日をDay1とした。
抗マウスPD-1抗体(anti-mPD-1 Ab)はAnti-mouseCD279(PD-1)Functional Grade Purified(Clone:RMP-1-14、Affymetrix社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)、4日目(Day4)、8日目(Day8)及び11日目(Day11)に、抗マウスPD-1抗体として0.1mg/bodyで、腹腔内投与した。
マウス乳癌細胞株であるEMT6はAmerican Type Culture Collection(ATCC)より得た。EMT6を、15%のFBSを含むWaymouth’s MB752/1培地において、培養した。EMT6は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週1~2回、1:3~1:5の比率で継代した。
移植後50~200mm3のTVに達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりTVを算出した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
TVを指標とする層化無作為割付法により、各群15匹ずつ動物を割り付けた。群分け(N=15)を実施した日をDay1とした。
抗マウスCTLA-4抗体(anti-mCTLA-4 Ab)はInVivoMAb anti-mouse CTLA-4(CD152)(Clone:9H10、Bio X cell社)を投与直前に所定の濃度になるようPBSを用いて希釈調製した。投与初日(Day1)、4日目(Day4)、8日目(Day8)及び11日目(Day11)に、抗マウスCTLA-4抗体として0.5mg/bodyで、腹腔内投与した。
Claims (13)
- 4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを併用投与することを特徴とする、前記4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方である、抗腫瘍剤。 - 前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニストである請求項1記載の抗腫瘍剤。
- 前記PD-1経路アンタゴニストが、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及び抗PD-L2抗体から選ばれる少なくとも1種である請求項1または2記載の抗腫瘍剤。
- 前記抗PD-1抗体がニボルマブ及びペムブロリズマブの少なくともいずれか一方であり、前記抗PD-L1抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから選ばれる少なくとも1種である請求項3記載の抗腫瘍剤。
- 前記CTLA-4経路アンタゴニストが、抗CTLA-4抗体である請求項1~4のいずれか1項記載の抗腫瘍剤。
- 前記抗CTLA-4抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブの少なくともいずれか一方である請求項5記載の抗腫瘍剤。
- 対象となる癌種が、メラノーマ、腎癌、肺癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、大腸癌、肝臓癌、胃癌、骨・軟部肉腫、乳癌、及び前立腺癌から選ばれる少なくとも一種である、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 前記4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩の1日あたりの投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の25~100%である、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 前記4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩の1日あたりの投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の50~100%である、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤であって、
前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方である、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤。 - 免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するための4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、
前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方である、抗腫瘍剤。 - 4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩を投与された癌患者を治療するための免疫チェックポイント分子調節剤を含有する抗腫瘍剤であって、
前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方である、抗腫瘍剤。 - 4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-7-メトキシ-N-メチルキノリン-6-カルボキサミド又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
前記免疫チェックポイント分子調節剤が、PD-1経路アンタゴニスト及びCTLA-4経路アンタゴニストの少なくともいずれか一方である、抗腫瘍剤。
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