KR20110039221A - 퀴놀린카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 하는 ｓｔａｔ３ 저해제 - Google Patents

퀴놀린카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 하는 ｓｔａｔ３ 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 STAT3 저해제를 제공한다. [화학식 1]
Figure pct00145

(식 중, W 는 결합 또는 알킬렌 사슬을, X 는 O, S, NR34 를, R1∼R8 및 R34 는, H, 할로겐, 알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐 등을 나타낸다)

Description

퀴놀린카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 하는 ＳＴＡＴ３ 저해제{STAT3 INHIBITOR CONTAINING QUINOLINECARBOXAMIDE DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 STAT3 저해제 및 신규 퀴놀린카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
전사 조절 인자인 STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) 는 DNA 결합성 단백질이고, 그 활성은 다양한 사이토카인 (IL-6, 인터페론 등) 또는 증식 인자 (EGF, PDGF 등) 의 자극에 의해 조절되고 있다. 사이토카인이 그 수용체에 결합하면, JAK (Janus protein tyrosine kinase) 키나아제가 활성화되고, STAT 중의 티로신을 인산화한다 (예를 들어, 비특허문헌 1, 2 참조). 또 증식 인자가 그 수용체에 결합하면, 증식 인자 수용체 자체가 갖는 티로신 키나아제가 STAT 를 인산화한다 (예를 들어, 비특허문헌 3 참조). 인산화된 STAT 는, 자기의 Src 호몰로지 2 (SH2) 도메인을 개재한 2 량체를 형성함으로써 활성화된다. 활성화된 STAT 는 핵 내로 이행하여, 유전자 프로모터 영역에 있는 특정의 DNA 배열을 특이적으로 인식하여 결합하고, 많은 유전자의 전사를 유도하고 있다. 즉, STAT 는 세포 표면으로부터 핵에 시그널을 전달하는 경로에 있어서 필수의 매개 인자이며, 세포 증식이나 분화 등에 깊게 관여하고 있다.
STAT 에는, 6 개의 상이한 멤버 (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 및 STAT6) 및 몇 개의 아이소폼 (STAT1α , STAT1β, STAT3α 및 STAT3β) 이 알려져 있다.
이 중 STAT3 은 대부분의 세포종에서 발현되고 있는데 (예를 들어, 비특허문헌 4 참조), 그 항상적인 활성화 및 과잉 발현은 유방암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 피부암, 췌장암, 난소암 등의 각종 암 세포, 골수종, 유방암, 전립선암, 뇌종양, 두부 및 경부암, 흑색종, 백혈병 림프종 및 다발성 골수종 등의 암 세포 중에 확인되고 (예를 들어, 비특허문헌 5, 6, 7 참조), 이들 암 세포의 증식이나 침윤은 STAT3 에 의존하고 있는 것으로 생각되고 있다. 또, STAT3 의 이상 발현 또는 항상적 발현은, 세포 형질 전환에도 관여하고 있다 (예를 들어, 비특허문헌 8, 9, 10 참조). 따라서 STAT3 은, 이들 암종에 대한 표적 분자로서 유용한 것으로 생각되기 때문에, 그 저해제는 항암제로서 기대된다.
실제로, STAT3 의 번역 개시 영역에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드가, 상피 증식 인자 수용체 (EGFR) 에 의해 야기되는 TGF-α 자극 세포 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허문헌 11 참조). 또, STAT3 의 기능을 저해함으로써 (안티센스, RNAi, 펩티드 등), 암 세포 증식의 억제 및 아포토시스를 야기할 수 있는 것이 보고되어 있으므로, STAT3 저해제는 암의 치료약 및 예방약이 될 수 있을 것으로 생각된다.
STAT3 을 저해하는 화합물로는, 6-니트로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 (예를 들어, 비특허문헌 12 참조) 및 인산화 올리고펩티드 (예를 들어, 비특허문헌 13 참조) 등이 알려져 있다.
하기 식 (A)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R 은 알킬기, 시클로알킬기 등을 나타내고, R1 은, 알킬기, 헤테로시크릴기, 아릴기 등을 나타낸다)
로 나타내는 3-아미노피라졸 유도체가, 암 및 세포 증식성 장해의 치료약으로서 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 참조). 상기, 아릴기로는, 페닐기 외에, 피리딜, 퀴놀릴 등의 방향족 복소 고리기도 예시되어 있다.
또, 하기 식 (B)
[화학식 2]
Figure pct00002
등으로 나타내는 퀴놀린 유도체가 카스파아제 (Caspase) 저해 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 2 참조).
나아가서는, 하기 식 (C)
[화학식 3]
Figure pct00003
등으로 나타내는 (티아디아졸릴)퀴놀린카르복사미드 유도체가, 항균, 항곰팡이 작용을 갖는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 비특허문헌 14 참조).
일본 공표특허공보 2003-507329호 국제 공개 공보 WO2004/078731
Trends in Genetics, 1995, 11, 69-74 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572 Science, 1994, 264, 1415-1421 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 4806-4810 Cancer Res., 1999, 59, 5059-5063 Leuk. Lymphoma, 1997, 28, 83-88 J.I㎜unol., 1997, 159, 5206-5210 Science, 1995, 269, 81-83 Mol. Cell. Biol., 1998, 18, 2545-2552 Science, 1995, 269, 79-81 J.Clin.,Invest. 1998, 102, 1385-1392 Chemistry & Biology, 2006, 13, 1235-1242 J.Med. Chem., 2005, 48, 6661-6670 Med. Chem. Res., 2005, 14, 260-273
본 발명의 과제는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 STAT3 저해제를 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명은 그 STAT3 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 항암제 및 신규 퀴놀린카르복사미드 유도체를 제공하는 것에 있다.
전술한 바와 같이, STAT3 의 항상적인 활성화 및 과잉 발현은, 많은 암 세포 중에 확인되고, 이들 암 세포의 증식이나 침윤은 STAT3 에 의존하고 있을 것으로 생각되므로, 본 발명자들은 STAT3 을 저해하는 화합물을 탐색한 결과, 화합물 (I) 로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체가 STAT3 저해 활성을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은,
(1) 식 (I)
[화학식 4]
Figure pct00004
{식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR9 (식 중, R9 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기를 나타낸다), COOR10 (식 중, R10 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), C(=Q1)NR11R12 [식 중, Q1 은 산소 원자, 황 원자 또는 NR13 (식 중, R13 은 상기 R9 와 동일한 의미이다) 을 나타내고, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, 또는, R11 과 R12 가 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], OR14 (식 중, R14 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), OCOR15 (식 중, R15 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), S(O)mR16 (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R16 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2NR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR21 (식 중, R21 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), COOR22 (식 중, R22 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2R23 (식 중, R23 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 또는, R19 와 R20 이 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], N(R24)C(=Q2)NR25R26 [식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR27 (식 중, R27 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R24 는 상기 R9 와 동일한 의미이고, R25 및 R26 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다], N(R28)SO2NR29R30 (식 중, R28 은, 상기 R9 와 동일한 의미이고, R29 및 R30 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), SiR31R32R33 (식 중, R31, R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 여기서, 임의의 연접하는 2 개의 R3∼R8 은 하나가 되어, 치환 혹은 비치환의 지환식 탄화수소 고리, 지환식 복소 고리, 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리를 형성하여도 되고,
W 는 단결합 또는 치환 혹은 비치환의 알킬렌기를 나타내고,
X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NR34 (식 중, R34 는 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타낸다}
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 STAT3 저해제에 관한 것이다.
또, 본 발명은,
(2) X 가 산소 원자인, 하기 식 (Ia)
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(3) W 가 단결합인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (2) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(4) R1 및 R3 이 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 스티릴기 또는 알콕시기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (3) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(5) 아릴기가 페닐기 또는 나프틸기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (4) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(6) 방향족 복소 고리기가 푸릴기 또는 티에닐기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (4) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(7) R1 이 푸릴기를, R3 이 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 나프틸기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 혹은 비치환 티에닐기 또는 스티릴기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (4)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 STAT3 저해제나,
(8) R6 이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (7) 에 기재된 STAT3 저해제나
(9) R1 이 치환 혹은 비치환 페닐기를, R3 이 페닐기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (4) 또는 (5) 중 어느 하나에 기재된 STAT3 저해제나,
(10) R6 이 염소 원자 또는 트리플루오로메톡시기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (9) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(11) R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (2)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 STAT3 저해제나,
(12) X 가 황 원자인, 하기 식 (Ib)
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
으로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(13) W 가 단결합인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (12) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(14) R1 및 R3 이 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (13) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(15) R1 이 피리딜기를, R3 이 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 혹은 비치환 티에닐기 또는 피리딜기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (14) 에 기재된 STAT3 저해제나,
(16) R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (12)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 STAT3 저해제에 관한 것이다.
또, 본 발명은,
(17) 상기 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 STAT3 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제에 관한 것이다.
또, 본 발명은,
(18) 식 (I-1)
[화학식 7]
Figure pct00007
{식 중,
R1, R2, R3, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR9 (식 중, R9 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기를 나타낸다), COOR10 (식 중, R10 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), C(=Q1)NR11R12 [식 중, Q1 은, 산소 원자, 황 원자 또는 NR13 (식 중, R13 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다) 을 나타내고, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, 또는, R11 과 R12 가 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], OR14 (식 중, R14 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), OCOR15 (식 중, R15 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), S(O)mR16 (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R16 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2NR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR21 (식 중, R21 은 상기 R9 와 동일한 의미이다）, COOR22 (식 중, R22 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2R23 (식 중, R23 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), 또는, R19 와 R20 이 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], N(R24)C(=Q2)NR25R26［식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR27 (식 중, R27 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R24 는 상기 R9 와 동일한 의미이고, R25 및 R26 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다], N(R28)SO2NR29R30 (식 중, R28 은 상기 R9 와 동일한 의미이고, R29 및 R30 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), SiR31R32R33 (식 중, R31, R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또, 임의의 연접하는 2 개의 R3∼R8 은 하나가 되어, 치환 혹은 비치환의 지환식 탄화수소 고리, 지환식 복소 고리, 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리를 형성하여도 되고, 여기서, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 중 적어도 하나의 기는, 수소 원자 이외의 기를 나타내고,
W 는 단결합 또는 치환 혹은 비치환의 알킬렌기를 나타내고,
X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NR34 (식 중, R34 는 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타낸다}
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(19) 식 (I-1) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 가 산소 원자를, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인, 하기 식 (I-1a)
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R1a 및 R3a 는 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기를 나타내고, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (18) 에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(20) R1a 및 R3a 에 있어서의 아릴기가 페닐기를, 방향족 복소 고리기가 푸릴기 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 상기 (19) 에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(21) R1a 가 푸릴기를, R3a 가 치환 혹은 비치환 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 상기 (19) 또는 (20) 중 어느 하나에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(22) R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 중 적어도 하나의 기가, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 것을 특징으로 하는 상기 (19)∼(21) 중 어느 하나에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(23) R1a 가 치환 혹은 비치환 페닐기를, R3a 가 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 (19) 또는 (20) 중 어느 하나에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(24) R6a 가, 염소 원자 또는 트리플루오로메톡시기인 것을 특징으로 하는 상기 (19), (20) 또는 (23) 중 어느 하나에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은,
(25) 식 (I-2)
[화학식 9]
Figure pct00009
{식 중, R3b 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 페닐기 이외의 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 2-티에닐 이외의 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR9 (식 중, R9 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기를 나타낸다), COOR10 (식 중, R10 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), C(=Q1)NR11R12 [식 중, Q1 은, 산소 원자, 황 원자 또는 NR13 (식 중, R13 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타내고, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, 또는, R11 과 R12 가 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], OR14 (식 중, R14 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), OCOR15 (식 중, R15 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), S(O)mR16 (식 중, m 은, 0, 1 또는 2 를 나타내고, R16 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2NR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR21 (식 중, R21 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), COOR22 (식 중, R22 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2R23 (식 중, R23 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 또는, R19 와 R20 이 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], N(R24)C(=Q2)NR25R26［식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR27 (식 중, R27 은, 상기 R9 와 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R24 는 상기 R9 와 동일한 의미이고, R25 및 R26 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다], N(R28)SO2NR29R30 (식 중, R28 은, 상기 R9 와 동일한 의미이고, R29 및 R30 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), SiR31R32R33 (식 중, R31, R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2, W 및 X 는 상기와 동일한 의미이다}
으로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이나,
(26) 식 (I-2) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 가 산소 원자를, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인, 하기 식 (I-2a)
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, R3c 는 치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 나프틸기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 티에닐기, 스티릴기 또는 알콕시기를 나타낸다)
로 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 (25) 에 기재된 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 퀴놀린카르복사미드 유도체 (I) 은 지금까지 알려지지 않은 우수한 STAT3 저해 활성을 갖고, 각종 암에 대한 항암제로서의 활성을 가지고 있다.
이하에, 본 발명의 STAT3 저해제로서 사용되는 화합물 (I) 에 있어서의 각 기의 정의의 구체예를 나타내는데, 이들은 본 발명의 바람직한 예를 나타내는 것으로서, 물론 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
알킬기 및 알콕시기의 알킬 부분은, 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 1∼12 의 알킬, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 들 수 있다.
시클로알킬기는 포화 또는 일부 불포화 결합이 존재하여도 되는 3∼12 원자의 시클로알킬기이고, 단고리성 혹은 그 단고리성의 시클로알킬기가 복수 또는 아릴기 혹은 방향족 복소 고리기와 축합된 다고리성의 축합 시클로알킬기이어도 되고, 단고리성의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 3∼8 의 단고리성 시클로알킬, 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로도데실, 1-시클로헥세닐 등을 들 수 있고, 다고리성의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 탄소수 5∼12 의 다고리성 시클로알킬, 구체적으로는, 피나닐, 아다만틸, 비시클로[3.3.1]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸 등을 들 수 있다.
알케닐기는 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 2∼12 의 알케닐, 구체적으로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 메타크릴, 부테닐, 1,3-부타디에닐, 크로틸, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 데세닐, 도데세닐 등을 들 수 있다.
알키닐기는 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 2∼12 의 알키닐, 구체적으로는, 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 2-부티닐, 펜티닐, 2-펜텐-4-이닐, 헥시닐, 헵티닐, 데시닐, 도데시닐 등을 들 수 있다.
지환식 복소 고리기는 동일 또는 상이하고, 적어도 1 이상의 이항 (異項) 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황 등을 포함하고, 포화 또는 일부 불포화 결합이 존재하여도 되는 3∼8 원자의 지환식 복소 고리기이고, 단고리성 혹은 그 단고리성의 복소 고리기가 복수 또는 아릴기 혹은 방향족 복소 고리기와 축합된 다고리성의 축합 지환식 복소 고리기이어도 된다. 단고리성의 지환식 복소 고리기로서, 구체적으로는, 아지리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디하이드로티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티오라닐, 옥사졸리딜, 티아졸리디닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 옥사티아닐, 옥사디아지닐, 티아디아지닐, 디티아지닐, 아제피닐, 디하이드로아조시닐 등이 예시되고, 다고리성의 축합 지환식 복소 고리기로서, 구체적으로는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 퀴누크리디닐 등을 들 수 있다.
아릴기는 예를 들어, 탄소수 6∼14 의 아릴, 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
아르알킬기는 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미이고, 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미이고, 예를 들어, 탄소수 7∼15 의 아르알킬, 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 페닐시클로프로필 등을 들 수 있다.
방향족 복소 고리기는 동일 또는 상이하고, 적어도 1 이상의 이항 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황 등을 포함하는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소 고리기로 이루어지고, 그 복소 고리기는 단고리성 또는 그 단고리성 복소 고리기가 복수 또는 아릴기와 축합한 다고리성의 축합 방향족 복소 고리기, 예를 들어, 2고리성 혹은 3 고리성 복소 고리기이어도 된다. 단고리성의 방향족 복소 고리기의 구체예로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있고, 다고리성의 축합 방향족 복소 고리기로는, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리드피리미디닐, 피리미드피리미디닐, 프테리디닐, 아크리디닐, 티안트레닐, 페녹사티닐, 페녹사디닐, 페노티아지닐, 페나지닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소 고리 알킬기는 그 방향족 복소 고리 부분은 상기 방향족 복소 고리기와 동일한 의미이고, 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미이고, 예를 들어, 적어도 1 이상의 이항 원자를 포함하는 방향족 복소 고리 알킬, 구체적으로는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 등을 들 수 있다.
함질소 복소 고리기로는, 상기 지환식 복소 고리기 또는 방향족 복소 고리기 중, 이항 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 복소 고리기이고, 구체적으로는, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 등을 들 수 있다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
지환식 탄화수소 고리는 예를 들어, 탄소수 5∼8 의 상기 시클로알킬기에 대응하는 지환식 탄화수소 고리가, 구체적으로는, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
지환식 복소 고리는 예를 들어, 상기 지환식 복소 고리기에 대응하는 5∼8 원자 지환식 복소 고리가, 구체적으로는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디하이드로티아졸, 테트라하이드로푸란, 디옥소란, 티올란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 옥사티안, 옥사디아 진, 티아디아진, 디티아진 등을 들 수 있다.
방향족 탄화수소 고리는 예를 들어, 탄소수 6∼14 의 상기 아릴기에 대응하는 방향족 탄화수소 고리가, 구체적으로는, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등을 들 수 있다.
방향족 복소 고리는 예를 들어, 상기 방향족 복소 고리기에 대응하는 5∼6 원자 방향족 복소 고리가, 구체적으로는, 단고리성 방향족 복소 고리로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등이, 또, 축합 방향족 복소 고리로는, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌리딘, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 퀴녹살린 등을 들 수 있다.
알킬렌기는 예를 들어, 직사슬 또는 분기형의 탄소수 1∼12 의 알킬렌, 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌 등을 들 수 있다.
또, 이들 각 기에 있어서 위치 이성체가 존재하는 기는, 모든 가능한 위치 이성체를 나타낸다.
알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소 고리기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소 고리기, 방향족 복소 고리 알킬기, 함질소 복소 고리기, 지환식 탄화수소 고리, 지환식 복소 고리, 방향족 탄화수소 고리, 방향족 복소 고리 및 알킬렌기에 있어서의 치환기로는, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소 고리기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소 고리기, 방향족 복소 고리 알킬기, ORa, NRbRc, S(O)qRd (식 중, q 는 0, 1 또는 2 를 나타낸다), CORe, COORf, OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, 니트로기, 시아노기 및 할로겐 원자 등에서 적절히 선택된다. 여기서, Ra∼Rw 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소 고리기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소 고리기, 방향족 복소 고리 알킬기 등을 나타내고, Rb 및 Rc, Rh 및 Ri, Rq 및 Rr, Rt 및 Ru 그리고 Rv 및 Rw 는 하나가 되어 함질소 복소 고리기를 형성하여도 된다.
알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소 고리기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소 고리기, 방향족 복소 고리기 및 함질소 복소 고리기는 상기와 동일한 의미이다.
또, 치환기로서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 지환식 복소 고리기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 복소 고리기, 방향족 복소 고리기 및 함질소 복소 고리기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 그 치환기로는 상기한 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
이들 치환기의 치환 수로는, 동일 또는 상이하고, 최대 각 기에 존재하는 수소 원자의 수까지 가능하지만, 바람직하게는 1∼10, 보다 바람직하게는 1∼5 이다.
식 (I) 로 나타내는 본 발명의 STAT3 저해제로서 사용되는 화합물 (이하, 화합물 (I) 이라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다) 은, 항암제로서 유용하고, 항암제로서 사용할 수 있는 화합물 (I) 로는, 화합물 (I) 이면 특별히 제한되지 않는다.
STAT3 저해제로서 사용되는 화합물 (I) 에 있어서, 예를 들어, X 가 산소 원자인, 하기 식 (Ia)
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체가 바람직하고, 화합물 (Ia) 에 있어서, 특히, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체인 것이 바람직하다. 또, 그 화합물에 있어서, R1 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 스티릴기 또는 알콕시기인 화합물이 보다 바람직하고, 아릴기의 구체예로는 페닐기 또는 나프틸기 등이, 방향족 복소 고리기로는 푸릴기 또는 티에닐기 등이, 알콕시기로는 부톡시기 등이 예시된다. 또, R1 이 푸릴기를, R3 이 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 푸릴기 또는 치환 혹은 비치환 티에닐기인 화합물이 더욱 바람직하고, 치환 페닐기의 치환기로는, 메틸기 등의 알킬기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 등의 치환 혹은 비치환 알콕시기, 불소 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자, 하이드록시기, tert-부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐기, 아미노기, 니트로기, 시아노기 등이, 치환 푸릴기 및 치환 티에닐기의 치환기로는, 메틸기 등의 알킬기, 염소 원자 등의 할로겐 원자 등이 예시된다. 또한, R6 이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 화합물이 보다 바람직하다. 또, R1 이 치환 혹은 비치환 페닐기를, R3 이 페닐기인 화합물이 바람직하고, 치환 페닐기의 치환기로는, 메톡시기 등의 알콕시기, 염소 원자 등의 할로겐 원자, 니트로기 등이 예시된다.
이들 화합물 (Ia) 의 구체예로는, 후술하는 표 1∼표 14 및 표 17 에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있는데, 특히, N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-1), N-[5-(3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-2), 2-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-3), N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-5), N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-7), 2-페닐-N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-9), N-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-10), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-14), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-16), 2-(4-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-17), 2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-18), 2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-19), 6-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-22), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메톡시-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-23), 7-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-24), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-25), 7-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-26), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-(4-톨릴)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-27), 7-클로로-2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-28), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-29), 6-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-30), 8-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-32), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6,8-디메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-33), 2-(1-부톡시)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-35), 2-(2-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-37), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-38), 2-(2-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-40), 2-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-41), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-42), 2-(3-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-43), 2-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-44), 2-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-46), 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-47), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-48), 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-49), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-50), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-51), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-52), 2-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-53), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2,4-디메틸페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-56), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-57), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-58), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-나프틸)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-60), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(6-메톡시-2-나프틸)-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-61), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(5-메틸-2-푸릴)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-64), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-트랜스-스티릴-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-65), 6-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-67), 6-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-68), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-70), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-71), 7-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-72), 6,8-디클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-74), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,6-디페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-75), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-(4-피리딜)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-76), 8-클로로-2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-79), N-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-83), N-[5-(5-니트로-2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-84), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-88), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(2-메톡시에톡시)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-89), 6-벤질옥시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-90), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-프로피오닐아미노-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-93), 6-부티릴아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-94), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(4-하이드록시페닐)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-98), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(3-티에닐)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-99), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(3-피리딜)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-100), 6-클로로-2-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-110), N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-111), 6-클로로-N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-112), N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-113), N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-117), N-[5-(5-클로로-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-b), N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-d) 및 N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-j) 등이 바람직하다.
또, STAT3 저해제로서 사용되는 화합물 (I) 에 있어서, 예를 들어, X 가 황 원자인, 하기 식 (Ib)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체가 바람직하고, 화합물 (Ib) 에 있어서, 특히, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체인 것이 바람직하다. 또, 그 화합물에 있어서, R1 및 R3 이, 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기인 화합물이 보다 바람직하고, 아릴기의 구체예로는 페닐기가, 방향족 복소 고리기로는 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기 등이 예시된다. 또, R1 이 피리딜기를, R3 이 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 혹은 비치환 티에닐기 또는 치환 혹은 비치환 피리딜기인 화합물이 더욱 바람직하고, 치환 페닐, 치환 푸릴기, 치환 티에닐기 및 치환 피리딜기의 치환기로는, 메틸기 등의 알킬기, 메톡시기, 이소프로폭시기 등의 알콕시기 등이 예시된다.
이들 화합물 (Ib) 의 구체예로는, 후술하는 표 15 및 표 18 에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있는데, 특히, N-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-2), N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-4), 2-페닐-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-8), 2-(2,5-디메톡시페닐)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-c), 6-클로로-2-(3-피리딜)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-d), 2-(5-메틸-2-푸릴)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-e) 및 6-클로로-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-f) 등이 바람직하다.
또한 STAT3 저해제로서 사용되는 화합물 (I) 에 있어서, 예를 들어, X 가 N-R34 인, 하기 식 (Ic)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R34 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체가 바람직하고, 화합물 (Ic) 에 있어서, 특히, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체인 것이 바람직하다. 또, 그 화합물에 있어서, R3 이, 치환 혹은 비치환 아릴기인 화합물이 보다 바람직하고, 아릴기의 구체예로는 페닐기가 예시된다. 이들 화합물 (Ic) 의 구체예로는, 후술하는 표 16 에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있는데, 특히, 2-페닐-N-(1,3,4-트리아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ic-1) 등이 바람직하다.
화합물 (I) 의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로는, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등의 각 무기산염, 및, 유기산으로서의 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 말론산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 카르복실산류, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산류를 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 금속염으로는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 각 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 각 알칼리 토금속염, 알루미늄, 아연 등의 각 금속염이, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 각 염이, 약리학적으로 허용되는 유기 아민염으로는, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 톨루이딘 등의 각 염이, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
다음으로, 화합물 (I) 의 제조법에 대해 설명하는데, 그 화합물은, 통상적인 방법 혹은 문헌 (예를 들어, 일본 화학회 편 「제 5 판 실험 화학 강좌 16 유기 화합물의 합성 IV 카르복실산·아미노산·펩티드」, 마루젠 주식회사, 2005년 3월, p118-146 및 p258-270 등) 에 기재되어 있는 산 아미드의 합성법을 사용함으로써 제조할 수 있다.
제조법 1
화합물 (I) 은 다음의 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, L 은 탈리기를 나타내고, W, X 및 R1∼R8 은 상기와 동일한 의미이다)
L 의 정의에 있어서의 탈리기로는, 할로겐 원자, 수산기, 치환 혹은 비치환의 알콕시기, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시기, 치환 혹은 비치환의 알킬카르보닐옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 알콕시기 및 알킬카르보닐옥시기는, 그 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미이고, 예를 들어, 탄소수 1∼12 의 알콕시기 및 알킬카르보닐옥시기가, 또, 아릴옥시기 및 아릴카르보닐옥시기는 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미이고, 예를 들어, 탄소수 6∼12 의 아릴옥시기 및 아릴카르보닐옥시기를 들 수 있다. 치환기로는, 할로겐 원자, 니트로기 등을 들 수 있고, 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 구체적으로는, 메톡시 등의 알콕시기나, 펜타플루오로페녹시, 4-니트로페녹시 등의 아릴옥시기나, 피발로일옥시 등의 알킬카르보닐옥시기를 예시할 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 을, 염기 존재하, 적당한 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸술폭사이드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 용매, 피리딘, 퀴놀린 등의 염기성 용매 혹은 이들의 혼합 용매 중, -78 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도에서, 5 분∼48 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본 반응은 경우에 따라서는 염기를 필요로 하고, 그 경우의 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산 3 칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 나트륨메톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 수 있다.
본 반응에 있어서는, 특히 L 이 수산기인 경우, 축합제를 공존시켜도 된다. 축합제로는, 상기 논문에 기재되어 있는 축합제, 예를 들어, DCC, WSCI 등의 카르보디이미드계 축합제, BOP 등의 포스포늄형 축합제, HATU 등의 구아니듐염형 축합제, DMT-MM, CDI, DPP-Cl 등을 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ) 은, 시판품으로서 입수 가능하거나, 문헌 등에 기재되어 있는 방법 (화합물 (Ⅱ) 에 대해서는 J.Med.Chem., 1997, 40, 1794-1807, 화합물 (Ⅲ) 에 대해서는 Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4889-4891 및 동지 2004, 45, 7157-7161), 제조예 또는 참고예에 기재된 방법 혹은 그것들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 2
화합물 (I) 에 있어서, R2 가 수소 원자를, W 가 단결합을 나타내고, X 가 산소 원자인 화합물 (Ia) 및 W 가 단결합이고 X 가 황 원자인 화합물 (Ib) 은, 다음의 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, R1∼R8 은 상기와 동일한 의미이다)
화합물 (Ia) 은 화합물 (Ⅱ-2) 과 화합물 (IV) 를 축합시켜 화합물 (V) 에 유도한 후에, 알킬술포닐클로라이드, 알킬술폰산 무수물이나 아릴술포닐클로라이드 또는 산화제 존재하에서 축환시킴으로써 얻을 수 있다.
알킬술포닐클로라이드 및 알킬술폰산 무수물은, 그 알킬 부분은 상기 알킬기와 동일한 의미이고, 예를 들어, 탄소수 1∼12 의 알킬기가, 또, 아릴술포닐클로라이드는, 그 아릴 부분은 상기 아릴기와 동일한 의미이고, 예를 들어, 탄소수 6∼12 의 아릴기를 들 수 있다. 치환기로는, 알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 니트로기 등을 들 수 있고, 알킬기 및 할로겐 원자는 상기와 동일한 의미이다. 구체적으로는, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 톨루엔술포닐클로라이드 등을 예시할 수 있다.
또 산화제로는, 예를 들어 요오드 등을 예시할 수 있다.
또, 화합물 (Ib) 은 화합물 (V) 를 Hg(OAc)2 혹은 산촉매 존재하에서 축환 시킴으로써 얻을 수 있다.
이 경우의 산 촉매의 산으로는, 예를 들어 염산, 황산, 인산 등의 광산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 4 염화티탄, 3 불화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산 등을 들 수 있다.
이들 반응은 적당한 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸술폭사이드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 용매, 피리딘, 퀴놀린 등의 염기성 용매, 물 혹은 이들의 혼합 용매 중, -78 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도에서, 5 분∼48 시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본 반응은 경우에 따라서는 염기를 필요로 하고, 그 경우의 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 인산 3 칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 나트륨메톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (Ⅱ-2) 및 화합물 (IV) 은 시판품으로서 입수 가능하거나, 통상적인 방법 혹은 문헌 (예를 들어, 화합물 (Ⅱ-2) 에 대해서는, 일본 화학회 편 「 제 4 판 실험 화학 강좌 20 유기 합성 Ⅱ」, 마루젠 주식회사, 1992년 7 월, p488 등에 기재되어 있는 아실이소티오시아네이트의 합성법), 제조예 또는 참고예에 기재된 방법 혹은 그것들에 준하여 제조할 수 있다.
상기 각 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 변화되거나 또는 방법을 실시하는 데에 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 탈리 방법 [예를 들어, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T.W.Greene) 저, 존·와일리·앤드·선즈·인코포레이티드) (JohnWiley & Sons Inc.) (1981년) 참조] 등을 사용함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또, 각 치환기에 포함되는 관능기의 변환은, 상기 제조법 이외에도 공지된 방법 [예를 들면, 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈 (Comprehensive Organic Transformations), R.C.라록 (Larock) 저 (1989년) 등] 에 의해서도 실시할 수 있고, 화합물 (I) 중에는, 이것을 합성 중간체로 하여 또 다른 유도체 (I) 에 유도할 수 있는 것도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 제공하여 단리 정제할 수 있다. 또, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수도 있다.
화합물 (I) 중에는, 이성체가 존재할 수 있는 것이 있는데, 본 발명은 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 항암제로서 사용할 수 있다.
화합물 (I) 의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (I) 이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또, 유리의 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 혹은 현탁시켜, 산 또는 염기를 첨가하여 통상적인 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
또, 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명의 STAT3 저해제로서 사용할 수 있다.
상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (I) 의 구체예를 표 1∼표 16 에 나타낸다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
또, 시판품으로서 입수 가능한 화합물의 명칭 및 구조식에 대해, 이하에 예시한다.
·2-페닐-N-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-a)
·N-[5-(5-클로로-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-b)
·N-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-c)
·N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-d)
·N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-e)
·N-[5-(2,5-디클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-f)
·N-[5-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-g)
·N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-h)
·N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(4-톨릴)-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-i)
·N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (Ia-j)
Figure pct00032
·2-페닐-N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ib-a)
·2-(3-이소프로폭시페닐)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ib-b)
·2-(2,5-디메톡시페닐)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ib-c)
·6-클로로-2-(3-피리딜)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ib-d)
·2-(5-메틸-2-푸릴)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ib-e)
·6-클로로-2-(2,5-디메틸-3-티에닐)-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (Ib-f)
Figure pct00033
화합물 (I) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여할 수도 있는데, 통상 각종 의약 제제로 하는 것이 바람직하고, 그 의약 제제는, 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 1 종 혹은 2 종 이상의 담체와 혼합하고, 제제 학의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여 경로로는, 경구 투여 또는 흡입 투여, 정맥내 투여 등의 비경구 투여를 들 수 있다.
투여 형태로는, 정제, 주사제 등을 들 수 있고, 정제는, 예를 들어 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 계면 활성제, 글리세린 등의 각종 첨가제를 혼합하고, 통상적인 방법에 따라 제조하면 되고, 흡입제는, 예를 들어 유당 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 따라 제조하면 된다. 주사제는 물, 생리 식염수, 식물유, 가용화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 따라 제조하면 된다.
화합물 (I) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이한데, 통상 성인 1 인당, 0.001 ㎎∼5 g, 바람직하게는 0.1 ㎎∼1 g, 보다 바람직하게는 1∼500 ㎎ 을, 하루 1 회 내지 수 회로 나누어 투여한다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 기술적 범위는 이들 예시에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
STAT3 전사 저해 시험
STAT3 전사 저해의 평가는, 리포터 진법을 위한 세포주, STAT3 reporter HeLastable cell line (Panomics 사, catalogNo.RC0003) 를 입수하고, 부속된 첨부 서류에 준하여 이하의 방법에 의해 실시하였다.
10 ％ 소 태아 혈청, 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) 에서 계대하여 유지한 STAT3 reporter HeLa stable cell line 을 96 웰 플레이트 (흰색) 에, 1 웰당 40000 개가 되도록 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 하룻밤 보온하여 플레이트에 접착시켰다. 각종 농도가 되도록 조정한 평가 화합물 (DMSO 용액으로부터 조정) 을 첨가하고 1 시간 전 배양한 후, STAT3 을 활성화시키기 위해 최종 농도 10 ng/㎖ 가 되도록 온코스타틴 M 을 첨가하고 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 추가로 4 시간 배양하였다. 이 때의 루시페라아제 활성은, Steady-Glo Luciferase Assay System (프로메가 (Promega) 사) 를 이용하여 측정하고, 다음 식에 따라 STAT3 전사 활성 스코어를 산출하였다.
STAT3 전사 활성 스코어 (％)= 100 × (Lchem - L0)/(LDMSO-L0)
L0 : 온코스타틴 M 에 의한 자극없이 얻어지는 발광량
Lchem : 시험 샘플을 첨가한 경우의 발광량
LDMSO : 시험 샘플 용해용의 용매만을 첨가한 경우의 발광량
시험 결과는, 각 화합물의 농도 100 μM 에 있어서의 STAT3 전사 저해율로 나타내었다. 결과를 표 19 및 20 에 나타낸다.
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 2
MDA-MB-435S 세포 증식 저해 활성
96 웰 플레이트 (그라이너사) 에, 페놀 레드가 첨가되지 않은 RPMI1640 (Gibco : 10 ％ FBS, 20 units/㎖ Penicillin/Streptomycin) 으로 희석한 MDA-MB-435S 를, 1 웰 당 2000 개가 되도록 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 하룻밤 배양한 후, 10 μM 로 조제한 시험 샘플 용액 (2(v/v)％DMSO 함유) 을 10 ㎕/well 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 72 시간 접촉시켰다. 배지에서 각 웰을 3 회 세정한 후, 배지를 100 ㎕/well 및 CellTiter96 AQueous OneSolution Reagent (프로메가사) 를 20 ㎕/well 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 2 시간 인큐베이트하였다. Multiplatereader (몰레큘러 디바이스사) 를 사용하여 495 nm 의 흡광도를 측정하고, 다음 식에 의해 세포 증식 저해율을 산출하였다.
세포 증식 저해율 (％)= 100 - 100 × (Abschem - bkgd)/(AbsDMSO-bkgd)
Abschem : 시험 샘플을 첨가한 경우의 흡광도
AbsDMSO : 시험 샘플 용해용의 용매만을 첨가한 경우의 흡광도
bkgd : 세포 배양용 배지에 CellTiter96 AQueous OneSolution Reagent 를 첨가한 경우의 흡광도
시험 결과는, 각 화합물의 농도 20 μM 에 있어서의 세포 증식 저해율로 나타내었다. 결과를 표 21 및 22 에 나타낸다.
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 3
SCC-3 세포 증식 저해 시험
재단법인 휴먼 사이언스 진흥 재단으로부터 구입한 인간 림프종 SCC-3 세포를, 10 ％ 의 소 태아 혈청 [FBS : 기브코 (GIBCO) 사] 울 함유한 RPMI1640 [시그마 (SIGMA) 사] 를 배양 배지로서 96 웰 플레이트에서 5000 세포/웰 (cells/well) 의 밀도로 4 일간 배양하였다.
각 웰에, 세포 파종 동시에 RPMI 배지에서 희석한 각종 농도의 피험 화합물을 첨가하고, 72 시간 배양 후의 세포 증식 억제 활성을, MTT 법 [저널·오브·이뮤놀로지컬·메소즈 (J.I㎜unol.Methods), 1993, 65, 581-593] 에 의해 마이크로 플레이트 리더 [NJ-2300, 바이오텍 (BioTek) 사] 를 사용하여 측정하였다.
시험 결과는, 세포의 증식을 50 ％ 저해하는 농도 (IC50) 로 나타내었다.
결과를 표 23 에 나타낸다.
Figure pct00038
실시예 4
인간 림프종 이식 누드 마우스에서의 평가
6 주령의 웅성 누드 마우스 (BALB/cA-nu/nu, 일본 쿠레아사) 의 복측부 피하에 인간 림프종 SCC-3 세포를 1×106 개 (마트리겔 함유) 이식하였다. 이식 후, SCC-3 담암 마우스의 종양 체적 [장경 (㎜) 과 단경 (㎜)] 을 전자 노기스 (CD-10, Mitutoyo 사) 로 측정하고, 종양 체적 [㎣ : (장경) × (단경)2/2] 를 계산하였다. 종양 체적이 50∼300 ㎣ 에 이르고 있는 SCC-3 담암 마우스를 선발하고, 그 종양 체적을 기초로 1 군 5 마리가 되도록 군을 나누었다. 피험 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액으로 현탁하고, 투여 개시일 (Day 0) 부터 5 일간 (Day 4), 1 일 1 회 체중 1 g 당 0.01 ㎖ 경구 투여하였다. 대조군은 아무것도 투여를 실시하지 않았다. 피험 화합물 투여 개시 후부터 시일 경과적으로 SCC-3 담암 마우스의 종양 체적을 측정하여, 항종양 효과의 평가를 실시하였다. 항종양 효과의 판정은 하기에 따라 T/C (％) 값을 계산하였다.
V : 측정일마다의 종양 체적
V0 : 투여 개시일의 종양 체적
(피험 화합물군의 V/V0)/(대조군의 V/V0)×100
본 계에 있어서의 유효 판정 기준은 이나바 등의 방법 [캔서 (Cancer), 1989, 64, 1577-1582] 를 채용하였다. 결과를 표 24 에 나타낸다.
Figure pct00039
[제조예 1]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-1)
통상적인 방법에 따라, 시판되는 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산과 염화티오닐로부터 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐클로라이드를 합성하였다.
시판되는 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (1.69 g, 11.2 mmol) 의 피리딘 (40 ㎖) 용액에, 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐클로라이드 (2.00 g, 7.47 mmol) 를 조금씩 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 물을 첨가하여 트리튜레이트하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 메탄올로 세정, 아세트산에틸로 세정한 후, DMF-메탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 (1.23 g, 3.22 mmol) 을 담갈색 분말로서 얻었다 (수율 43 ％).
Figure pct00040
이하의 화합물 Ia-2 내지 Ia-14 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 및2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 대응하는 카르복실산 및 시판되는 아민을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 2]
N-[5-(3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-2)
Figure pct00041
[제조예 3]
2-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-3)
Figure pct00042
[제조예 4]
N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-4)
ES-MS (m/z): 429 (37CIM + H)+, 427 (35CIM + H)+.
[제조예 5]
N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-5)
ES-MS (m/z): 429 (37CIM + H)+, 427 (35CIM + H)+.
[제조예 6]
N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-6)
ES-MS (m/z): 423 (M + H)+.
[제조예 7]
N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-7)
Figure pct00043
[제조예 8]
2-페닐-N-[5-(2-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-8)
Figure pct00044
[제조예 9]
2-페닐-N-[5-(3-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-9)
Figure pct00045
[제조예 10]
N-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-10)
Figure pct00046
실시예 5
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-11)
ES-MS (m/z): 307 (M + H)+.
실시예 6
2-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-12)
Figure pct00047
실시예 7
2-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-13)
ES-MS (m/z): 387 (81BrM + H)+, 385 (79BrM + H)+.
실시예 8
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-피페리디노-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-14)
Figure pct00048
실시예 9
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-15)
3-니트로페닐보론산 대신에 3-하이드록시페닐보론산을 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-16 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 399 (M + H)+.
실시예 10
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-16)
화합물 Ia-12 (75 ㎎, 0.22 mmol) 의 n-부탄올 (1.5 ㎖) 현탁액에, 염화팔라듐 (Ⅱ) (4 ㎎, 0.02 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (21 ㎎, 0.04 mmol), 인산 3 칼륨 (93 ㎎, 0.44 mmol) 및 3-니트로페닐보론산 (55 ㎎, 0.33 mmol) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 10 시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취, 수세, 건조시킨 후, 분취 HPLC 를 사용하여 정제함으로써, 표기 화합물 (8 ㎎, 0.02 mmol) 을 얻었다.
Figure pct00049
실시예 11
2-(4-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-17)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에, 참고예 10 에 기재된 2-(4-시아노페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00050
실시예 12
2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-18)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 시판되는 2-(2-푸릴)-4-퀴놀린카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00051
이하의 화합물 Ia-19 내지 Ia-27 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 및 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 대응하는 카르복실산 및 시판되는 아민을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 13
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-19)
Figure pct00052
실시예 14
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-피리딜)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-20)
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
실시예 15
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-9-아크리딘카르복사미드 (화합물 Ia-21)
ES-MS (m/z): 357 (M + H)+.
실시예 16
6-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-22)
Figure pct00053
실시예 17
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메톡시-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-23)
Figure pct00054
실시예 18
7-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-24)
Figure pct00055
실시예 19
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-25)
Figure pct00056
실시예 20
7-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-26)
Figure pct00057
실시예 21
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-(4-톨릴)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-27)
Figure pct00058
실시예 22
7-클로로-2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-28)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 7-클로로-2-(2-푸릴)-8-메틸-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00059
실시예 23
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-29)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 6-메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00060
실시예 24
6-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-30)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 시판되는 6-클로로-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 25
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-31)
시판되는 8-메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복실산 (108 ㎎, 0.40 mmol) 의 염화메틸렌 (1 ㎖) 용액에, 트리페닐포스핀브로마이드 (352 ㎎, 0.80 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (90.7 ㎎, 0.60 mmol) 의 피리딘 (3 ㎖) 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반 후, 60 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 수세, 건조시킨 후, 분취 HPLC 를 사용하여 정제함으로써, 표기 화합물 (22 ㎎, 0.05 mmol) 을 얻었다.
Figure pct00062
이하의 화합물 Ia-32 및 Ia-33 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 26
8-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-32)
Figure pct00063
실시예 27
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6,8-디메틸-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-33)
Figure pct00064
실시예 28
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-하이드록시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-34)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 2-하이드록시-4-퀴놀린카르복실산, 시판되는 아민, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00065
실시예 29
2-(1-부톡시)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-35)
화합물 Ia-15 의 합성 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00066
실시예 30
2-(2-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-36)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 2-(2-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 401 (M + H)+.
실시예 31
2-(2-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-37)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 2-(2-클로로페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00067
실시예 32
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-38)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 참고예 14 에 기재된 2-(2-아세톡시페닐) 퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 2-(2-아세톡시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드를 합성하고, 탄산칼륨으로 탈보호함으로써 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00068
실시예 33
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-39)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 참고예 7 에 기재된 2-(2-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00069
실시예 34
2-(2-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-40)
화합물 Ia-39 를 통상적인 방법에 의해 접촉 환원에 제공하고, 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00070
실시예 35
2-(3-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-41)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 2-(3-클로로페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00071
실시예 36
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-42)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 2-(3-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00072
이하의 화합물 Ia-43 및 Ia-44 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 37
2-(3-시아노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-43)
Figure pct00073
실시예 38
2-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-44)
Figure pct00074
실시예 39
2-(3-카르복시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-45)
화합물 Ia-44 를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00075
실시예 40
2-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-46)
시판되는 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 (67 ㎎, 0.25 mmol) 의 DMF (2 ㎖) 용액에, 시판되는 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (57 ㎎, 0.38 mmol), HOAt (51 ㎎, 0.37 mmol), HATU (143 ㎎, 0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 ㎕, 0.50 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 수세 후, 메탄올 및 염화메틸렌으로 순차 세정하여 얻어진 고체를 건조시킴으로써, 표기 화합물 (61 ㎎, 0.15 mmol) 을 얻었다.
Figure pct00076
이하의 화합물 Ia-47 및 Ia-48 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 41
2-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-47)
Figure pct00077
실시예 42
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-48)
Figure pct00078
실시예 43
2-(4-디플루오로메톡시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-49)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00079
실시예 44
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-50)
2-(2-아세톡시페닐)퀴놀린카르복실산 대신에 참고예 15 에 기재된 2-(4-아세톡시페닐)퀴놀린카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-38 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00080
이하의 화합물 Ia-51 및 Ia-52 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 대응하는 카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 45
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-51)
ES-MS (m/z): 413 (M + H)+.
실시예 46
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-52)
Figure pct00081
실시예 47
2-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-53)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 참고예 11 에 기재된 2-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00082
실시예 48
2-(4-카르복시페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-54)
화합물 Ia-53 을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00083
실시예 49
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-술파모일페닐)-4-퀴놀린카르복사미드·트리플루오로아세트산염 (화합물 Ia-55)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 참고예 12 에 기재된 2-(4-술파모일페닐)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 462 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-56 으로부터 Ia-58 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 50
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2,4-디메틸페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-56)
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
실시예 51
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-57)
Figure pct00084
실시예 52
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-58)
Figure pct00085
실시예 53
2-시클로프로필-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-59)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 2-시클로프로필-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 347 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-60 내지 Ia-62 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 54
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(1-나프틸)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-60)
Figure pct00086
실시예 55
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(6-메톡시-2-나프틸)-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-61)
ES-MS (m/z): 463 (M + H)+.
실시예 56
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-피리딜)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-62)
Figure pct00087
실시예 57
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(3-피리딜)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-63)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에, 시판되는 2-(3-피리딜)-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 384 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-64 및 Ia-65 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 58
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(5-메틸-2-푸릴)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-64)
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
실시예 59
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-트랜스-스티릴-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-65)
Figure pct00088
실시예 60
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-66)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 3-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00089
실시예 61
6-플루오로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-67)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 참고예 17 에 기재된 6-플루오로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00090
실시예 62
6-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-68)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 6-브로모-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 463 (81BrM + H)+, 461 (79BrM + H)+.
실시예 63
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-요오드-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-69)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 참고예 18 에 기재된 6-요오드-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00091
실시예 64
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-70)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 6-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-31 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-71 내지 Ia-73 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 대응하는 카르복실산, 시판되는 아민, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 65
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-71)
Figure pct00092
실시예 66
7-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-72)
Figure pct00093
실시예 67
8-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-73)
Figure pct00094
실시예 68
6,8-디클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-74)
2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 시판되는 6,8-디클로로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00095
이하의 화합물 Ia-75 및 Ia-76 에 있어서는, 화합물 Ia-12 대신에 화합물 Ia-69 를 사용하고, 3-니트로페닐보론산 대신에 대응하는 보론산을 사용하고, 화합물 Ia-16 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 69
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,6-디페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-75)
ES-MS (m/z): 459 (M + H)+.
실시예 70
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-(4-피리딜)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-76)
Figure pct00096
이하의 화합물 Ia-77 및 Ia-78 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 대응하는 카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 71
6-클로로-2-(4-클로로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-77)
Figure pct00097
실시예 72
6-브로모-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(5-메틸-2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-78)
Figure pct00098
이하의 화합물 Ia-79 내지 Ia-83 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 및 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 각각 대응하는 카르복실산 및 시판되는 아민을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 73
8-클로로-2-(2-푸릴)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-79)
Figure pct00099
실시예 74
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-7-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-80)
Figure pct00100
[제조예 11]
N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-81)
Figure pct00101
[제조예 12]
N-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-82)
Figure pct00102
[제조예 13]
N-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-83)
Figure pct00103
이하의 화합물 Ia-84 및 Ia-85 에 있어서는, 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에 대응하는 시판되는 아민을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 14]
N-[5-(5-니트로-2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-84)
Figure pct00104
[제조예 15]
N-(5-에톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-85)
Figure pct00105
[제조예 16]
N-(5-모르폴리노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-86)
2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에 시판되는 2-아미노-5-모르폴리노-1,3,4-옥사디아졸을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00106
실시예 75
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-하이드록시-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-87)
후술하는 화합물 Ia-91 (0.1476 g, 0.335 mmol) 의 메탄올 (6.7 ㎖) 용액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1.5 ㎖) 을 조금씩 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그램으로 분취하고, 용매 증류 제거하여 표기 화합물 (0.0856 g, 0.215 mmol) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00107
실시예 76
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-88)
화합물 Ia-87 (0.0996 g, 0.250 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (5.0 ㎖) 용액에, 디메틸아미노에탄올 (0.0334 g, 0.375 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.0984 g, 0.375 mmol) 을 첨가하고, 아조디카르복실산디에틸의 2.2 mmol/ℓ 톨루엔 용액 (171 ㎕) 을 조금씩 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그램으로 분취하고, 용매 증류 제거하여 표기 화합물 (0.0434 g, 0.0924 mmol) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00108
실시예 77
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(2-메톡시에톡시)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-89)
디메틸아미노에탄올 대신에 메톡시에탄올을 사용하고, 화합물 Ia-88 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00109
실시예 78
6-벤질옥시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-90)
디메틸아미노에탄올 대신에 벤질알코올을 사용하고, 화합물 Ia-88 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00110
실시예 79
6-아세톡시-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-91)
2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 대신에 참고예 21 에 기재된 6-아세톡시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pct00111
이하의 화합물 Ia-92 내지 Ia-94 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 대응하는 카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 80
6-아세틸아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-92)
Figure pct00112
실시예 81
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-프로피오닐아미노-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-93)
Figure pct00113
실시예 82
6-부티릴아미노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-94)
Figure pct00114
실시예 83
6-시아노-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-95)
참고예 22 에 기재된 6-시아노-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 (0.0548 g, 0.200 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0223 g, 0.220 mmol) 의 디메틸포름아미드 (5.0 ㎖) 용액에 HOBt (0.0351 g, 0.260 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) (0.0460 g, 0.240 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하여, 시판되는 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 (0.0332 g, 0.220 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그램으로 분취하고, 용매 증류 제거하여 표기 화합물 (0.001 g, 0.0024 mmol) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 408 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-96 내지 Ia-100 에 있어서는, 화합물 Ia-12 대신에 화합물 Ia-69 를 사용하고, 3-니트로페닐보론산 대신에 대응하는 보론산을 사용하고, 화합물 Ia-16 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 84
6-(2-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-96)
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
실시예 85
6-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-97)
ES-MS (m/z): 477 (M + H)+.
실시예 86
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(4-하이드록시페닐)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-98)
Figure pct00115
실시예 87
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(3-티에닐)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-99)
Figure pct00116
실시예 88
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-(3-피리딜)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-100)
Figure pct00117
실시예 89
2-(2-아세틸아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-101)
화합물 Ia-40 을 통상적인 방법에 의해 아세틸화하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 440 (M + H)+.
실시예 90
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-메탄술포닐아미노페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-102)
화합물 Ia-40 을 통상적인 방법에 의해 메탄술포닐화하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 476 (M + H)+.
실시예 91
2-(4-아미노페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-103)
화합물 Ia-52 를 통상적인 방법에 의해 접촉 환원에 제공하고, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-104 및 Ia-105 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산, HATU 및 HOAt 대신에, 각각 대응하는 카르복실산, HBTU 및 HOBt 를 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
실시예 92
2-(4-아세틸페닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-104)
ES-MS (m/z): 425 (M + H)+.
실시예 93
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메틸티오페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-105)
ES-MS (m/z): 429 (M + H)+.
실시예 94
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(4-메탄술포닐페닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-106)
화합물 Ia-105 를 mCPBA 에 의해 산화시켜 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 461 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-107 내지 Ia-120 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 및 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 각각 대응하는 카르복실산 및 시판되는 아민을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 17]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-107)
ES-MS (m/z): 389 (M + H)+.
실시예 95
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6,8-디메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-108)
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
실시예 96
2-(5-에틸-2-티에닐)-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6,8-디메틸-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-109)
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
실시예 97
6-클로로-2-페닐-N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-110)
Figure pct00118
실시예 98
N-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-111)
Figure pct00119
실시예 99
6-클로로-N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-112)
Figure pct00120
실시예 100
N-[5-(2-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-113)
Figure pct00121
실시예 101
6-클로로-N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-114)
Figure pct00122
실시예 102
N-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-115)
ES-MS (m/z): 513 (37CIM + H)+, 511 (35CIM + H)+.
실시예 103
6-클로로-N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-116)
Figure pct00123
실시예 104
N-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-117)
Figure pct00124
실시예 105
6-클로로-N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-118)
ES-MS (m/z): 472 (M + H)+.
실시예 106
N-[5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-119)
ES-MS (m/z): 522 (M + H)+.
실시예 107
N-[5-(3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-120)
Figure pct00125
실시예 108
6-클로로-2-페닐-N-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-121)
4-(2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드 대신에, 참고예 37 에 기재된 4-(6-클로로-2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드를 사용하고, 후술하는 화합물 Ia-122의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 435 (37CIM + H)+, 433 (35CIM + H)+.
실시예 109
2-페닐-N-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-122)
참고예 28 에 기재된 4-(2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드 (70 ㎎, 0.14 mmol) 의 피리딘 (2 ㎖) 용액에, p-톨루엔술포닐클로라이드 (32.7 ㎎, 0.17 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취, 수세, 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물 (16 ㎎, 0.03 mmol) 을 얻었다.
ES-MS (m/z): 483 (M + H)+.
이하의 화합물 Ia-123 내지 Ia-130 에 있어서는, 4-(2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드 대신에, 각각 대응하는 티오세미카르바지드를 사용하고, 화합물 Ia-122 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 18]
N-[5-(3-메틸-2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-123)
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
[제조예 19]
N-[5-(5-메틸-2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-124)
ES-MS (m/z): 397 (M + H)+.
[제조예 20]
N-[5-(4,5-디메틸-2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-125)
ES-MS (m/z): 411 (M + H)+.
[제조예 21]
N-[5-(2-벤조푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-126)
ES-MS (m/z): 433 (M + H)+.
[제조예 22]
N-[5-(2-메틸-4-티아졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-127)
ES-MS (m/z): 414 (M + H)+.
[제조예 23]
N-[5-(2,4-디메틸-5-티아졸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-128)
ES-MS (m/z): 427 (M + H)+.
[제조예 24]
N-[5-(3-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-129)
ES-MS (m/z): 423 (M + H)+.
[제조예 25]
N-(5-시아노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-130)
ES-MS (m/z): 356 (M + H)+.
[제조예 26]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-메틸-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-131)
60 ％ 수소화나트륨 (102 ㎎, 2.55 mmol) 의 DMF (20 ㎖) 현탁액에, 화합물 Ia-1 (620 ㎎, 1.62 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 되돌리고, 요오드화메틸 (434 ㎕, 6.97 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00126
[제조예 27]
N-[5-(2-테트라하이드로푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ia-132)
4-(2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드 대신에, 참고예 38 에 기재된 4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-테트라하이드로푸란카르보닐)티오세미카르바지드를 사용하고, 화합물 Ia-122 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
ES-MS (m/z): 387 (M + H)+.
이하의 화합물 Ib-1 내지 Ib-5 에 있어서는, 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐클로라이드 및 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 대응하는 카르복실산 클로라이드 및 시판되는 아민을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 28]
2-페닐-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-1)
Figure pct00127
[제조예 29]
N-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-2)
Figure pct00128
[제조예 30]
N-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-3)
Figure pct00129
[제조예 31]
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-4)
Figure pct00130
[제조예 32]
2-페닐-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-5)
Figure pct00131
이하의 화합물 Ib-6 내지 Ib-10 에 있어서는, 2-(4-플루오로페닐)-4-퀴놀린카르복실산 및 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 각각 대응하는 카르복실산 및 시판되는 아민을 사용하고, 화합물 Ia-46 의 합성 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 33]
N-[5-(2-테트라하이드로푸릴)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-6)
Figure pct00132
실시예 110
2-페닐-6-클로로-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-7)
Figure pct00133
실시예 111
2-페닐-N-[5-(4-피리딜)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-8)
Figure pct00134
실시예 112
6-클로로-N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-9)
실시예 113
N-[5-(2-푸릴)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ib-10)
이하의 화합물 Ic-1 및 Ic-2 에 있어서는, 2-아미노-5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸 대신에, 각각 대응하는 시판되는 아민을 사용하고, 제조예 1 의 방법에 준하여 합성하였다.
[제조예 34]
2-페닐-N-(1,3,4-트리아졸-2-일)-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ic-1)
Figure pct00135
[제조예 35]
N-(5-페닐-1,3,4-트리아졸-2-일메틸)-2-페닐-4-퀴놀린카르복사미드 (화합물 Ic-2)
Figure pct00136
실시예 114
화합물 (Ia-71) 10 ㎎, 유당 70 ㎎, 전분 15 ㎎, 폴리비닐알코올 4 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 1 ㎎ (합계 100 ㎎) 으로 이루어지는 조성을 사용하고, 통상적인 방법에 의해, 정제를 조제한다.
실시예 115
통상적인 방법에 의해, 화합물 (Ia-53) 70 ㎎, 정제 대두유 50 ㎎, 난황 레시틴 10 ㎎ 및 글리세린 25 ㎎ 으로 이루어지는 조성에, 전용량 100 ㎖ 가 되도록 주사용 증류수를 첨가하고, 바이알에 충전한 후, 가열 멸균하여 주사제를 조제한다.
[참고예 1]
2-아미노-5-(3-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸의 합성
3-푸란카르복실산 (2.50 g, 22.3 mmol) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 염화티오닐 (3 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 용매 증류 제거 후, 톨루엔을 첨가하여 농축시킨 잔사를, 티오세미카르바지드 (4.47 g, 49.1 mmol) 의 THF (50 ㎖) 용액에 빙랭하에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 1-(3-푸로일)티오세미카르바지드 (3.03 g, 16.4 mmol) 를 얻었다 (수율 74 ％).
요오드화 칼륨 (403 ㎎, 2.43 mmol) 의 물 (3 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 1-(3-푸로일)티오세미카르바지드 (1.50 g, 8.10 mmol) 의 이소프로판올 (15 ㎖) 용액, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (3.04 ㎖ , 12.2 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸 히단토인 (1.74 g, 6.09 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 아황산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 수세하여 표기 화합물 (686 ㎎, 4.54 mmol) 을 얻었다 (수율 56 ％).
Figure pct00137
[참고예 2]
2-브로모-4-퀴놀린카르복실산의 합성
시판되는 2-하이드록시-4-퀴놀린카르복실산 (1.00 g, 5.29 mmol) 에 옥시브롬화인 (5.00 g, 17.4 mmol) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응액을 빙수에 옮기고, 염화나트륨을 첨가하여 석출된 결정을 여과, 수세, 건조시켜 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 3]
2-클로로-4-퀴놀린카르복실산메틸에스테르의 합성
시판되는 2-클로로-4-퀴놀린카르복실산 (4.17 g, 20.1 mmol) 의 DMF (25 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (5.55 g, 40.2 mmol) 및 요오드화메틸 (1.88 ㎖ , 30.2 mmol) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화 염화나트륨 수용액에 옮기고, 석출된 결정을 여과, 수세, 건조시킴으로써, 표기 화합물 (3.53 g, 15.9 mmol) 을 담황색 고체로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 224 (37CIM + H)+, 222 (35CIM + H)+.
[참고예 4]
2-클로로-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르의 합성
요오드화메틸 대신에 벤질브로마이드를 사용하고, 참고예 3 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 300 (37CIM + H)+, 298 (35CIM + H)+.
[참고예 5]
2-(4-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
(1) 참고예 3 에서 얻어진 2-클로로-4-퀴놀린카르복실산메틸에스테르 (500 ㎎, 2.26 mmol) 의 1,4-디옥산 (5 ㎖) 및 DMF (1 ㎖) 혼합 용액에, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (184 ㎎, 0.23 mmol), 인산 3 칼륨 (624 ㎎, 4.51 mmol), 4-니트로페닐보론산 (958 ㎎, 4.51 mmol) 을 첨가하고 아르곤 분위기하, 85 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 포화 염화나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리한 후, 염화메틸렌으로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복실산메틸에스테르 (549 ㎎, 1.78 mmol) 를 얻었다 .
ES-MS (m/z): 309 (M + H)+.
(2) 상기에서 얻어진 2-(4-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복실산메틸에스테르를 수산화나트륨 수용액에 의해 가수 분해하고, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 295 (M + H)+.
[참고예 6]
2-(4-아세틸페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
(1) 참고예 4 에서 얻어진 2-클로로-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르 (500 ㎎, 1.68 mmol) 의 1,4-디옥산 (5 ㎖) 및 DMF (1 ㎖) 혼합 용액에, PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (138 ㎎, 0.17 mmol), 인산 3 칼륨 (715 ㎎, 3.37 mmol), 4-아세틸페닐보론산 (414 ㎎, 2.52 mmol) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하, 85 ℃ 에서 10 시간 가열 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 포화 염화나트륨 수용액 및 염화메틸렌을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리한 후, 염화메틸렌으로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-아세틸페닐)-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르 (434 ㎎, 1.14 mmol) 를 얻었다 .
ES-MS (m/z): 382 (M + H)+.
(2) 상기에서 얻어진 2-(4-아세틸페닐)-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르를 팔라듐-탄소를 사용하고, 수소 첨가하여, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 292 (M + H)+.
[참고예 7]
2-(2-니트로페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
4-니트로페닐보론산 대신에 2-니트로페닐보론산을 사용하고, 참고예 5 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 295 (M + H)+.
[참고예 8]
2-(3-시아노페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
4-니트로페닐보론산 대신에 3-시아노페닐보론산을 사용하고, 참고예 5 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
[참고예 9]
2-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
4-니트로페닐보론산 대신에 3-tert-부톡시카르보닐페닐보론산을 사용하고, 참고예 5 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
[참고예 10]
2-(4-시아노페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
4-니트로페닐보론산 대신에 대응하는 4-시아노페닐보론산을 사용하고, 참고예 5 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
[참고예 11]
2-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
4-니트로페닐보론산 대신에 4-tert-부톡시카르보닐페닐보론산을 사용하고, 참고예 5 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 350 (M + H)+.
[참고예 12]
2-(4-술파모일페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
4-니트로페닐보론산 대신에 4-술파모일페닐보론산피나콜에스테르를 사용하고, 참고예 5 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 329 (M + H)+.
[참고예 13]
2-(4-메틸티오페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
(1) 4-니트로페닐보론산 대신에 4-메틸티오페닐보론산을 사용하고, 참고예 5(1) 방법에 준하여, 2-(4-메틸티오페닐)-4-퀴놀린카르복실산메틸에스테르를 얻었다.
ES-MS (m/z): 310 (M + H)+.
(2) 상기에서 얻어진 2-(4-메틸티오페닐)-4-퀴놀린카르복실산메틸에스테르를 수산화나트륨 수용액에 의해 가수 분해하고, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 296 (M + H)+.
[참고예 14]
2-(2-아세톡시페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
(1) 4-아세틸페닐보론산 대신에 2-하이드록시페닐보론산을 사용하고, 참고예 6(1) 방법에 준하여, 2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르를 얻었다.
ES-MS (m/z): 356 (M + H)+.
(2) 상기에서 얻어진 2-(2-하이드록시페닐)-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르 (1.09 g, 3.07 mmol) 의 피리딘 (10 ㎖) 용액에, 무수 아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-아세톡시페닐)-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르 (940 ㎎, 2.34 mmol) 를 얻었다 .
ES-MS (m/z): 398 (M + H)+.
(3) 상기에서 얻어진 2-(2-아세톡시페닐)-4-퀴놀린카르복실산벤질에스테르 (940 ㎎, 2.34 mmol) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에, 50 ％ 함수 10 ％ 팔라듐-탄소 (180 ㎎) 의 물 (1 ㎖) 현탁액을 첨가하고, 수소 분위기하에서 7 시간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 촉매를 여과 분리한 후, 용매 증류 제거하여 표기 화합물 (610 ㎎, 1.99 mmol) 을 얻었다.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
[참고예 15]
2-(4-아세톡시페닐)-4-퀴놀린카르복실산의 합성
2-하이드록시페닐보론산 대신에 4-하이드록시페닐보론산을 사용하고, 참고예 14 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
[참고예 16]
2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복실산의 합성
수산화칼륨 (85 ％, 3.60 g, 54.5 mmol) 의 에탄올 (75 ㎖) 용액에, 시판되는 5-트리플루오로메톡시이사틴 (5.66 g, 24.5 mmol) 을 빙랭하에서 조금씩 첨가하고, 추가로 아세토페논 (3.00 ㎖, 25.7 mmol) 을 첨가한 후, 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 물을 첨가하고, 농염산 (4.47 ㎖, 53.6 mmol) 을 첨가하여 석출된 결정을 여과 채취, 수세, 건조시켰다. 조 (粗) 결정을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해시켜, 디이소프로필에테르로 세정 후, 결정이 석출될 때까지 농염산을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과 채취, 수세, 건조시킴으로써, 표기 화합물 (7.06 g, 21.2 mmol) 을 황토색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 334 (M + H)+.
[참고예 17]
6-플루오로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
5-트리플루오로메톡시이사틴 대신에 5-플루오로이사틴을 사용하고, 참고예 16 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 268 (M + H)+.
[참고예 18]
6-요오드-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
5-트리플루오로메톡시이사틴 대신에 5-요오드이사틴을 사용하고, 참고예 16 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 376 (M + H)+.
[참고예 19]
7-클로로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
5-트리플루오로메톡시이사틴 대신에 6-클로로이사틴을 사용하고, 참고예 16 의 방법에 준하여, 표기 화합물을 얻었다.
FAB-MS (m/z): 284 (M + H)+.
[참고예 20]
7-브로모-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
5-트리플루오로메톡시이사틴 대신에 6-브로모이사틴을 사용하고, 참고예 16 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
FAB-MS (m/z): 284 (M + H)+.
[참고예 21]
6-아세톡시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
(1) 4-벤질리덴아미노페놀 (0.8875 g, 4.50 mmol) 의 아세토니트릴 (15.0 ㎖) 용액에, 인듐클로라이드 (0.4977 g, 2.25 mmol) 및 에틸피루베이트 (1.3064 g, 11.3 mmol) 를 첨가하고, 마이크로 웨이브를 조사하면서 90 ℃, 27 분간 가열 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 식염수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 용매 증류 제거하여 6-하이드록시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산에틸 (0.264 g, 0.900 mmol) 을 담황색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 294 (M + H)+.
(2) 상기에서 얻어진 6-하이드록시-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산에틸 (1.1120 g, 3.79 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (30.0 ㎖) 용액에, 수산화나트륨 수용액 (0.3184 g/30.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 (30.0 ㎖) 및 무수 아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.0903 ㎎, 3.55 mmol) 을 담황색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 308 (M + H)+.
[참고예 22]
6-시아노-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
(1) 6-브로모-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산메틸 (0.9749 g, 2.85 mmol) 의 디메틸포름아미드 (14.0 ㎖) 용액에, 시안화 아연 (0.3394 g, 2.89 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1647 g, 0.143 mmol) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브를 조사하면서 150 ℃, 10 분간 가열 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매 증류 제거하여 6-시아노-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산메틸 (0.6614 g, 2.29 mmol) 을 담황색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 289 (M + H)+.
(2) 상기에서 얻어진 6-시아노-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산메틸 (0.6354 g, 2.20 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (20.0 ㎖) 용액에, 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화 후, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (0.5852 g, 2.13 mmol) 을 담황색 분말로서 얻었다.
ES-MS (m/z): 275 (M + H)+.
[참고예 23]
6-니트로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
5-트리플루오로메톡시이사틴 대신에 5-니트로이사틴을 사용하고, 참고예 16 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
FAB-MS (m/z): 295 (M + H)+.
[참고예 24]
6-아미노-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산의 합성
참고예 23 에서 얻어진 6-니트로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을, 통상적인 방법에 의해 염화주석/염산으로 환원하고, 표기 화합물을 얻었다.
FAB-MS (m/z): 265 (M + H)+.
[참고예 25]
6-아세틸아미노-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
염화프로피오닐 대신에 염화아세틸을 사용하고, 참고예 26 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
FAB-MS (m/z): 307 (M + H)+.
[참고예 26]
2-페닐-6-프로피오닐아미노-4-퀴놀린카르복실산의 합성
6-아미노-2-페닐퀴놀린-4-카르복실산 (378 ㎎, 1.4 mmol) 을 피리딘 (0.2 ㎖) 및 무수 THF (25 ㎖) 에 현탁시키고, 격렬하게 교반하면서, 염화프로피오닐 (370 ㎎, 4 mmol) 을 적하시켰다. 1.5 시간 환류 후, 반응액을 약 10 ㎖ 에 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가하여 석출된 침전물을 여과 채취하고, 물과 에틸에테르로 세정하였다. 빙 (氷) 아세트산으로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 (362 ㎎, 1.13 mmol) 을 황색 분말로서 얻었다.
FAB-MS (m/z): 321 (M + H)+.
[참고예 27]
6-부티릴아미노-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산의 합성
염화프로피오닐 대신에 염화부티릴을 사용하고, 참고예 26 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
FAB-MS (m/z): 335 (M + H)+.
[참고예 28]
4-(2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
참고예 16 에 기재된 2-페닐-6-트리플루오로메톡시-4-퀴놀린카르복실산 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 염화메틸렌 (2 ㎖) 용액에, 염화옥살릴 (129 ㎕, 1.50 mmol) 및 염화메틸렌 (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 염화옥살릴 (129 ㎕, 1.50 mmol) 을 첨가하고, 추가로 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 무수 아세토니트릴 (1 ㎖) 에 용해시켜, 티오시안산칼륨 (146 ㎎, 1.50 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 시판되는 2-티오펜카르보히드라지드 (64 ㎎, 0.45 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 농축시키고, 잔사에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취, 수세, 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물 (71 ㎎, 0.14 mmol) 을 얻었다.
ES-MS (m/z): 517 (M + H)+.
[참고예 29]
1-(3-메틸-2-푸로일)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
(1) 후술하는 참고예 30(1) 방법에 준하여 5-메틸푸란-2-카르보닐클로라이드 및 카르바진산tert-부틸 대신에 3-메틸푸란-2-카르보닐클로라이드 및 카르바진산벤질을 사용하고, 트리플루오로아세트산으로 처리하는 대신에 수소 첨가에 제공함으로써 3-메틸푸란-2-카르보히드라지드를 얻었다.
(2) 상기에서 얻어진 3-메틸푸란-2-카르보히드라지드로부터, 후술하는 참고예 30(2) 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
[참고예 30]
1-(5-메틸-2-푸로일)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
(1) 시판되는 5-메틸푸란-2-카르보닐클로라이드 (500 ㎎, 3.46 mmol) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 카르바진산tert-부틸 (549 ㎎, 4.15 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사를 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해시켜, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 5-메틸푸란-2-카르보히드라지드를 얻었다.
ES-MS (m/z): 141 (M + H)+.
(2) 참고예 28 에 준하여 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐클로라이드로부터 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐이소티오시아네이트를 조제하고, 상기에서 얻어진 5-메틸푸란-2-카르보히드라지드와 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 431 (M + H)+.
[참고예 31]
1-(4,5-디메틸-2-푸로일)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
(1) 시판되는 4,5-디메틸푸란카르복실산 (248 ㎎, 1.77 mmol) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에, 카르바진산tert-부틸 (350 ㎎, 2.65 mmol), HBTU (1.01 g, 2.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (923 ㎕, 5.30 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시켜, 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 4,5-디메틸푸란-2-카르보히드라지드를 얻었다.
(2) 참고예 28 에 준하여 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐클로라이드로부터 2-페닐-4-퀴놀린카르보닐이소티오시아네이트를 조제하고, 상기에서 얻어진 4,5-디메틸푸란-2-카르보히드라지드와 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 445 (M + H)+.
[참고예 32]
1-(2-벤조푸란카르보닐)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
4,5-디메틸푸란카르복실산 대신에 2-벤조푸란카르복실산을 사용하고, 참고예 31 과 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 467 (M + H)+.
[참고예 33]
1-(2-메틸-4-티아졸릴카르보닐)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 2-티오펜카르보히드라지드 대신에 시판되는 2-메틸-4-티아졸카르보히드라지드를 사용하고, 참고예 28 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 448 (M + H)+.
[참고예 34]
1-(2,4-디메틸-5-티아졸릴카르보닐)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 2-티오펜카르보히드라지드 대신에 시판되는 2,4-디메틸-5-티아졸카르보히드라지드를 사용하고, 참고예 28 과 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 462 (M + H)+.
[참고예 35]
1-(3-메톡시벤조일)-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 2-티오펜카르보히드라지드 대신에 시판되는 3-메톡시벤조이르히드라지드를 사용하고, 참고예 28 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 457 (M + H)+.
[참고예 36]
1-시아노메틸카르보닐-4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 2-티오펜카르보히드라지드 대신에 시판되는 시아노아세틸히드라지드를 사용하고, 참고예 28 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 390 (M + H)+.
[참고예 37]
4-(6-클로로-2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-티오펜카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
2-페닐-6-(트리플루오로메톡시)-4-퀴놀린카르복실산 대신에 6-클로로-2-페닐-4-퀴놀린카르복실산을 사용하고, 참고예 28 의 방법에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 468 (37CIM + H)+, 466 (35CIM + H)+.
[참고예 38]
4-(2-페닐-4-퀴놀린카르보닐)-1-(2-테트라하이드로푸란카르보닐)티오세미카르바지드의 합성
3-메틸푸란카르복실산 대신에 2-테트라하이드로푸란카르복실산을 사용하고, 참고예 29 와 동일한 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
ES-MS (m/z): 421 (M + H)+.
본 발명의 STAT3 저해 활성을 갖는 퀴놀린카르복사미드 유도체는, 각종 암에 대한 항암제 등으로서 사용할 수 있다.

Claims (26)

  1. 식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00138

    {식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR9 (식 중, R9 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기를 나타낸다), COOR10 (식 중, R10 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), C(=Q1)NR11R12 [식 중, Q1 은 산소 원자, 황 원자 또는 NR13 (식 중, R13 은 상기 R9 와 동일한 의미이다) 을 나타내고, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, 또는, R11 과 R12 가 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], OR14 (식 중, R14 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), OCOR15 (식 중, R15 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), S(O)mR16 (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R16 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2NR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR21 (식 중, R21 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), COOR22 (식 중, R22 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2R23 (식 중, R23 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), 또는, R19 와 R20 이 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], N(R24)C(=Q2)NR25R26 [식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR27 (식 중, R27 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R24 는 상기 R9 와 동일한 의미이고, R25 및 R26 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다], N(R28)SO2NR29R30 (식 중, R28 은 상기 R9 와 동일한 의미이고, R29 및 R30 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), SiR31R32R33 (식 중, R31, R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 여기서, 임의의 연접하는 2 개의 R3∼R8 은 하나가 되어, 치환 혹은 비치환의 지환식 탄화수소 고리, 지환식 복소 고리, 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리를 형성하여도 되고,
    W 는 단결합 또는 치환 혹은 비치환의 알킬렌기를 나타내고,
    X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NR34 (식 중, R34 는 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타낸다}
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 STAT3 저해제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 가 산소 원자인 하기 식 (Ia)
    [화학식 2]
    Figure pct00139

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    W 가 단결합인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R3 이 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 스티릴기 또는 알콕시기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    아릴기가 페닐기 또는 나프틸기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  6. 제 4 항에 있어서,
    방향족 복소 고리기가 푸릴기 또는 티에닐기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 푸릴기를, R3 이 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 나프틸기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 혹은 비치환 티에닐기 또는 스티릴기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R6 이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  9. 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 치환 혹은 비치환 페닐기를, R3 이 페닐기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R6 이 염소 원자 또는 트리플루오로메톡시기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X 가 황 원자인 하기 식 (Ib)
    [화학식 3]
    Figure pct00140

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 W 는 상기와 동일한 의미이다)
    으로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    W 가 단결합인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 및 R3 이 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1 이 피리딜기를, R3 이 치환 혹은 비치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 혹은 비치환 티에닐기 또는 피리딜기인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자인 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 STAT3 저해제.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 STAT3 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제.
  18. 식 (I-1)
    [화학식 4]
    Figure pct00141

    {식 중,
    R1, R2, R3, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR9 (식 중, R9 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기를 나타낸다), COOR10 (식 중, R10 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), C(=Q1)NR11R12 [식 중, Q1 은 산소 원자, 황 원자 또는 NR13 (식 중, R13 은 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타내고, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, 또는, R11 과 R12 가 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], OR14 (식 중, R14 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), OCOR15 (식 중, R15 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), S(O)mR16 (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R16 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2NR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR21 (식 중, R21 은 상기 R9 와 동일한 의미이다）, COOR22 (식 중, R22 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2R23 (식 중, R23 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), 또는, R19 와 R20 이 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], N(R24)C(=Q2)NR25R26［식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR27 (식 중, R27 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R24 는 상기 R9 와 동일한 의미이고, R25 및 R26 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다], N(R28)SO2NR29R30 (식 중, R28 은 상기 R9 와 동일한 의미이고, R29 및 R30 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), SiR31R32R33 (식 중, R31, R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또, 임의의 연접하는 2 개의 R3∼R8 은 하나가 되어, 치환 혹은 비치환의 지환식 탄화수소 고리, 지환식 복소 고리, 방향족 탄화수소 고리 또는 방향족 복소 고리를 형성하여도 되고, 여기서, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 중 적어도 하나의 기는, 수소 원자 이외의 기를 나타내고,
    W 는 단결합 또는 치환 혹은 비치환의 알킬렌기를 나타내고,
    X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NR34 (식 중, R34 는 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타낸다]
    로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    식 (I-1) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 가 산소 원자를, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인 하기 식 (I-1a)
    [화학식 5]
    Figure pct00142

    (식 중, R1a 및 R3a 는 동일 또는 상이하고, 치환 혹은 비치환 아릴기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기를 나타내고, R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 는 상기와 동일한 의미이다)
    로 나타내는 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1a 및 R3a 에 있어서의 아릴기가 페닐기를, 방향족 복소 고리기가 푸릴기 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 가 푸릴기를, R3a 가 치환 혹은 비치환 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4a, R5a, R6a, R7a 및 R8a 중 적어도 하나의 기가, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 페닐기, 하이드록시페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 가 치환 혹은 비치환 페닐기를, R3a 가 페닐기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제 19 항, 제 20 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a 가 염소 원자 또는 트리플루오로메톡시기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 식 (I-2)
    [화학식 6]
    Figure pct00143

    {식 중, R3b 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 페닐기 이외의 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 2-티에닐 이외의 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR9 (식 중, R9 는 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기를 나타낸다), COOR10 (식 중, R10 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), C(=Q1)NR11R12 [식 중, Q1 은 산소 원자, 황 원자 또는 NR13 (식 중, R13 은 상기 R9 와 동일한 의미이다) 를 나타내고, R11 및 R12 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, 또는, R11 과 R12 가 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], OR14 (식 중, R14 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), OCOR15 (식 중, R15 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), S(O)mR16 (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R16 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2NR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬기, 치환 혹은 비치환 시클로알킬기, 치환 혹은 비치환 알케닐기, 치환 혹은 비치환 알키닐기, 치환 혹은 비치환 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 아릴기, 치환 혹은 비치환 아르알킬기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환 방향족 복소 고리 알킬기, COR21 (식 중, R21 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), COOR22 (식 중, R22 는 상기 R9 와 동일한 의미이다), SO2R23 (식 중, R23 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), 또는, R19 와 R20 이 하나가 되어, 함질소 복소 고리기를 나타낸다], N(R24)C(=Q2)NR25R26［식 중, Q2 는 산소 원자, 황 원자, NR27 (식 중, R27 은 상기 R9 와 동일한 의미이다), NCN, CHNO2 또는 C(CN)2 를 나타내고, R24 는 상기 R9 와 동일한 의미이고, R25 및 R26 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다], N(R28)SO2NR29R30 (식중, R28 은 상기 R9 와 동일한 의미이고, R29 및 R30 은 동일 또는 상이하고, 각각 상기 R11 및 R12 와 동일한 의미이다), SiR31R32R33 (식 중, R31, R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 상기 R9 와 동일한 의미이다), 니트로기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2, W 및 X 는 상기와 동일한 의미이다}
    으로 나타내는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    식 (I-2) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 가 산소 원자를, W 가 단결합을, R2 가 수소 원자인 하기 식 (I-2a)
    [화학식 7]
    Figure pct00144

    (식 중, R3c 는 치환 페닐기, 치환 혹은 비치환 나프틸기, 치환 혹은 비치환 푸릴기, 치환 티에닐기, 스티릴기 또는 알콕시기를 나타낸다)
    로 나타내는 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르복사미드 유도체 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
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