CN102827142B

CN102827142B - 一类喹啉-8-甲酰胺类化合物、其制备方法及其医药用途

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Publication number: CN102827142B
Application number: CN201110164858.8A
Authority: CN
Inventors: 王猛; 贺茜; 杨春皓; 李晓华; 陈奕; 缪泽鸿
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2011-06-17
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2014-11-12
Anticipated expiration: 2031-06-17
Also published as: CN102827142A

Abstract

本发明涉及一种通式I所示的喹啉-8-甲酰胺类化合物，其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

一类喹啉-8-甲酰胺类化合物、其制备方法及其医药用途

技术领域

本发明涉及一类喹啉-8-甲酰胺为母核的抗增殖抑制剂，其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的疾病之一。拓扑异构酶抑制剂是临床上应用最多的抗肿瘤药物之一，由于对消化系统肿瘤、肺部肿瘤等多种实体瘤疗效确切，已成为恶性肿瘤药物治疗的一线临床药物。

拓扑异构酶(Topoisomerase，Topo)是70年代发现的一种能催化DNA拓扑异构体相互变换，调节DNA三维结构的核酶。Topo按作用机制分为TopoI和TopoII两类：先切开双链DNA中的一条，使键的末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，并将切开的DNA单链再连接，从而改变DNA拓扑结构的称为TopoI；同时切开两条链，让双链DNA从切断处穿过后，再把断裂的末端连接起来，从而改变DNA拓扑结构的称为TopoII。

拓扑异构酶II抑制剂通过干扰DNA复制、重组和基因表达来发挥抗肿瘤作用，是六大类抗癌药物中比较重要的一类，广泛应用于临床。以TopoII为靶点的药物按作用方式可分为两类：一类通过稳定TopoII介导的可裂解复合物(TopoII-DNA)而杀死肿瘤细胞，称为TopoII毒剂。依托泊苷(Etoposide)和阿霉素(Adriamycin)是这一类的常用药，也是小细胞肺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的首选药。此外，还有表鬼臼毒素类、蒽环类抗生素和吖啶类等。另一类是通过抑制TopoII的催化活性而达到抑制肿瘤的作用，称为TopoII催化抑制剂。这类药物包括新生霉素(Novobiocin)、美巴龙(Merbarone)、阿柔比星(Aclarubucin)、舒拉明(Suramin)、福司曲星(Fostriecin)等。另外根据拓扑异构酶II抑制剂与DNA的结合方式可分为嵌入剂与非嵌入剂：嵌入剂有安丫啶、蒽环类抗生素、放线菌素、米托蒽醌、蒽双咪唑、阿霉素、柔红霉素、氨萘非特、咔唑类等；非嵌入剂有依托泊苷，替尼泊苷、足叶己甙、鬼臼噻吩甙等。

长期的临床药物应用确证了拓扑异构酶II作为抗癌靶点的有效性。但现有药物的毒副作用往往限制其使用。例如多柔比星易对心脏产生累积性损伤而致命；依托泊苷导致急性髓细胞性白血病的产生；米托蒽醌存在充血性心力衰竭和继发性白血病的危险。因此临床上有需要更加安全、有效的拓扑异构酶II抑制性抗肿瘤药物。

氨萘非特(Amonafide)是1，8-萘酰亚胺类DNA嵌入剂，能有效嵌入DNA分子的碱基对之间，增加DNA分子溶液的粘度，增加DNA分子的长度，解旋DNA，抑制细胞内拓扑异构酶II、导致DNA双链断裂。氨萘非特治疗乳腺癌的研究曾进入II期临床试验，但遗憾的终止于III期临床试验。其中一个重要原因就是该化合物的氨基在体内N-乙酰化转移酶II(NAT2)的作用下生成乙酰化产物；通常情况下，药物的乙酰化、产生乙酰化产物，具有解毒作用；但氨萘非特的乙酰化产物却是毒性产物，可导致骨髓抑制和肾毒性。N-乙酰化转移酶II在人体内的含量具有高度的个体差异，含量越高，产生的氨萘非特乙酰化产物越多，毒性可能越大。因此，虽然多数药物的毒性是由于慢乙酰化造成的，但氨萘非特在快乙酰化的患者中毒性较大。正是氨萘非特代谢转化的这一特性，使得其毒性难以预测，终止了其进一步的临床开发。此外氨萘非特具有苯并异喹啉-1，3-二酮较为稠密的三环结构使得其理化性质难以令人满意。

发明人从提高抗肿瘤活性、降低毒副作用、改善理化性质的角度出发，首先去除了氨萘非特产生乙酰化的氨基，设计合成了一类3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物。本发明所设计合成的喹啉-8-甲酰胺类化合物比氨萘菲特减少一个酰亚胺环，但利用分子内氢键维持其活性需要的平面结构，大大改善了理化性质；同时3位或者6位利用具有更好水溶解性的苯并咪唑环取代，提高了溶解性。实验证明本发明所设计合成的化合物对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力，获得了一类新型的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种通式I所示的3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物。

本发明的另一目的是提供通式I所示的化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供该类化合物或其生理可接受盐在制备抑制肿瘤等疾病的药物上的用途。

本发明提供的化合物具有如下通式I所示的结构：

其中，

R₁为氢；取代或未取代的苯并咪唑-2-基；苯并噻唑-2-基；咪唑并吲哚-2-基；或者2-氧代-1H-吲哚-3-甲叉基；

其中，取代的苯并咪唑-2-基包含选自卤素；硝基；C1-C6的烷基，优选C1-C4的烷基，更优选甲基；C1-C6的烷氧基，优选C1-C4的烷氧基，更优选甲氧基；和三氟甲基中的至少一个取代基，所述取代基优选在5’和/或6’上进行取代；

n为0～3的整数，优选为0，2或者3；

R₂为羟基；被一个或两个C1-C6的烷基取代的氨基，优选为N-甲氨基，N，N-二甲氨基；被羟基取代的C1-C6烷基氨基，优选2-羟乙基氨基；或者取代或未取代的含有O、N中的至少一个杂原子的五元或六元饱和杂环基，优选为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，所述饱和杂环上的取代基为C1-C6的烷基，优选C1-C4的烷基，更优选为甲基；

R₃为氢，5’位单取代的苯并咪唑-2-基，取代基为卤素；

其中，R₁和R₃中必有一个为氢。

本发明还提供上述通式I所示化合物的制备方法，合成路线如下：

a)使2-溴-4-甲基苯胺与甘油发生Skraup反应生成化合物1；

b)化合物1与铁氰化钾发生取代反应生成化合物2；

c)化合物2发生水解反应生成化合物3；

d)化合物3与甲醇发生酯化反应生成化合物4；

e)化合物4与醋酐发生氧化反应生成化合物5；

f)化合物5发生还原反应生成化合物6；

g)化合物6与取代或未取代的邻苯二胺，化合物6与邻氨基苯硫酚，或者化合物6与靛红和醋酸铵发生缩合反应生成化合物7；

h)化合物7与取代或未取代的烷基胺发生胺解反应生成化合物8；

或

i)化合物6在碘分子存在条件下与取代或未取代的邻苯二胺，化合物6与邻氨基苯硫酚，或者化合物6与靛红和醋酸铵发生缩合反应生成化合物9；

j)化合物7在碱性条件下发生水解反应生成化合物9；

k)化合物9与取代或未取代的烷基胺发生缩合反应生成化合物8；

或

l)化合物6在取代或未取代的烷基胺发生胺解反应生成化合物10；

m)化合物10与2-吲哚酮发生羟醛缩合生成化合物8；

所述步骤a)的条件为：甲烷磺酸、3-硝基苯磺酸钠、七水硫酸亚铁存在下，125℃反应12-20小时；

所述步骤b)的条件为：催化剂醋酸钯、碳酸钠，氮气保护下140℃反应12-20小时；

所述步骤c)的条件为：先浓硫酸60℃反应2-3小时，再加水，回流反应2-3小时；

所述步骤d)的条件为：氯化亚砜存在下，以甲醇为溶剂回流过夜；

所述步骤e)的条件为：浓硫酸、三氧化铬存在下，冰浴反应5-16小时；

所述步骤f)的条件为：碳酸钾为碱、水和四氢呋喃为溶剂回流反应2-5小时；

所述步骤g)的条件为：乙醇或者乙腈或者甲苯为溶剂，微波100-140℃反应0.5-2小时；

所述步骤h)的条件为：微波100-140℃反应0.5-1小时；

所述步骤i)的条件为：N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，碘分子存在下微波100-140℃反应1-2小时；

所述步骤j)的条件为：甲醇、水混合溶剂，氢氧化钠室温下反应5小时；

所述步骤k)的条件为：先与草酰氯在四氢呋喃反应成酰氯再与所述胺室温下搅拌反应，或者缩合剂苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐存在下以三乙胺做碱，室温反应；

所述步骤l)的条件为：微波100-140℃反应0.5-1小时；

所述步骤m)的条件为：甲苯为溶剂，哌啶作为碱，微波100-140℃反应0.5-1小时；

或者，通过如下步骤制备：

o)邻氨基苯甲腈与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯发生关环反应生成化合物11；

p)化合物11与氯化亚砜发生氯代反应生成化合物12；

q)化合物12发生脱氯反应生成化合物13；

r)化合物13发生水解反应生成化合物14；

s)化合物14与在4位上被卤素取代的邻苯二胺发生缩合反应生成化合物15；

t)化合物15发生水解反应生成化合物16；

u)化合物16与取代或未取代的烷基胺发生缩合反应生成化合物17；

所述步骤o)的条件为：先110℃反应5小时，再以苯醚为溶剂回流反应16小时；

所述步骤p)的条件为：氯化亚砜为溶剂回流反应2-5小时；

所述步骤q)的条件为：甲醇为溶剂，钯碳催化下通氢气室温搅拌；

所述步骤r)的条件为：多聚磷酸为溶剂，160℃反应5小时；

所述步骤s)的条件为：浓硫酸、三氧化铬存在下，冰浴反应5-16小时；

所述步骤t)的条件为：先浓硫酸60℃反应2-3小时，再加水，回流反应2-3小时；

所述步骤u)的条件为：缩合剂苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐存在下以三乙胺作为碱，室温反应；

在所述反应步骤中，

其中，所述取代的邻苯二胺包含选自卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；

所述取代或未取代的烷基胺为

R₁、R₂、R₃和n与前述的定义相同。

其中，通式I所示的化合物具有代表性的化合物的R₁、R₂、R₃和n分别示于下表中：

表1

本发明的通式I所示的化合物具有在抑制肿瘤细胞生长的作用。

本发明还提供了通式I所示的化合物或其生理学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞生长的药物的用途，其中，所述肿瘤包括人小细胞肺癌和人大肠癌，但不限制本发明。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。

所有实施例中，起始试剂、溶剂、材料均为市场购买；微波反应使用CEMNULL型微波反应仪进行；¹HNMR由BrucherAM-400型或GEMINI-300型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由Finnigan MAT-95质谱仪或者Agilent 1200-6110型单四极杆液相色谱质谱联用仪记录。分离用硅胶为青岛海洋化工厂生产200-300目柱层析硅胶。

实施例1

6-甲基-8-溴喹啉(化合物1)的制备：

250毫升三口瓶，加入32.5ml甲烷磺酸，置于125℃油浴锅中，温度平衡后滴加11.16g(60mmol)2-溴-4-甲基苯胺。滴毕加入8.5g(37.8mmol)3-硝基苯磺酸钠、500mg(1.8mmol)七水硫酸亚铁。然后滴加3.65ml(50mmol)甘油，分别于1.5小时后滴加第二批3.65ml(50mmol)甘油、3小时后滴加第三批3.65ml(50mmol)甘油，滴毕125℃油浴反应过夜。次日降至室温加入冰水50ml，冰浴下用50％氢氧化钠液调pH值至14，甲苯100×3ml萃取三次。有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)分离得黄色油状物10.08克，收率76％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.51(s，3H)，7.41(q，J＝4.5，1H)，7.54(s，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.96(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)221(100)，223(100)。

6-甲基-8-氰基喹啉(化合物2)的制备：

50毫升圆底瓶，将1.85g(8.4mmol)6-甲基-8-溴喹啉溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺后分别加入551mg(1.7mmol)铁氰化钾、37mg(0.17mmol)醋酸钯、890mg(8.4mmol)碳酸钠。抽真空换氮气三次后，于氮气保护下油浴140℃反应过夜。次日降至室温加入水50ml，乙酸乙酯50×3ml萃取三次。有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)分离得白色固体1.15克，收率83％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.57(s，3H)，7.51(q，J＝4.5，1H)，7.82(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，9.02(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)168(100)。

6-甲基-喹啉-8-甲酸(化合物3)的制备：

100毫升圆底瓶，将2.5g(15mmol)6-甲基-8-氰基喹啉溶于8.3ml浓硫酸，油浴60℃反应3小时后，冰浴下小心的加入冰水10ml，油浴110℃回流2小时。降至室温加入水10ml，滴加50％氢氧化钠液至析出大量白色固体，pH值约为5，过滤，滤饼用水洗至中性，50℃真空干燥得白色固体2.45克，收率95％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.51(s，3H)，7.56(q，J＝4.2，1H)，，7.85(s，1H)，8.31(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，8.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.5，1.2Hz，1H)MS(EI)M⁺-44：m/z(％)143(100)。

6-甲基-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物4)的制备：

100毫升圆底瓶，加入30ml甲醇，将1.87g(10mmol)6-甲基-喹啉-8-甲酸置于其中。冰浴下滴加7.2ml(100mmol)氯化亚砜，回流反应过夜。次日降至室温，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至中性，乙酸乙酯50×3ml萃取三次。有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)分离得黄色液体1.8克，收率90％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.51(s，3H)，4.05(s，3H)，7.41(q，J＝4.2，1H)，，7.70(s，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.96(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z 202。

8-甲氧羰基-6-喹啉甲醛二醋酸酯(化合物5)的制备：

100毫升圆底瓶，将2g(10mmol)6-甲基-喹啉-8-甲酸甲酯溶于30ml醋酐，冰浴下滴加2.5ml浓硫酸。冰浴保持温度5℃条件下分多次加入1.5g(15mmol)三氧化铬。保持温度5℃反应5小时后，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至中性，乙酸乙酯60×3ml萃取三次。有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干得粗产品浅棕色固体1.7克，收率56％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ1.8(s，6H)，3.9(s，3H)，7.4(q，J＝4.2，1H)，，8.4(d，J＝1.5Hz，1H)，8.6(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.8(d，J＝1.5Hz，1H)，9.1(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)MS(EI)M⁺+1：m/z(％)317。

6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物6)的制备：

100毫升圆底瓶，将2.25g(7mmol)8-甲氧羰基-6-喹啉甲醛二醋酸酯粗产品溶于40ml四氢呋喃，加入4.8g(35mmol)碳酸钾的水溶液40ml，回流反应4小时，降至室温旋去部分四氢呋喃，乙酸乙酯60×3ml萃取三次。有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)分离得白色固体1.32克，收率88％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ4.01(s，3H)，7.58(q，J＝4.2，1H)，，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝6.3，1.5Hz，2H)，9.17(d，J＝4.2Hz，1H)，10.20(dd，J＝1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)215(46)。

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7a)的制备：

10毫升微波反应管，置入5ml乙醇，加入215mg(1mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、108mg(1mmol)邻苯二胺，微波反应仪90℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)分离得棕色粘稠固体150毫克，收率49.5％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ3.98(s，3H)，7.27(m，2H)，7.70(m，3H)，8.58(d，J＝6.6Hz，1H)，8.76(d，J＝1.5Hz，1H)，8.94(d，J＝1.5，1H)，9.04(dd，J＝1.8Hz，1H)，13.30(s，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)304(100)。

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8a)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入20mg(0.07mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5∶1)分离得米黄色粉末20毫克，收率83％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.21(s，6H)，3.18(m，2H)，3.58(q，J＝6.0Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.66(m，2H)，7.73(q，J＝4.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96(d，J＝2.1，1H)，9.07(dd，J＝4.5，1.8Hz 1H)，9.39(d，J＝1.8，1H)，10.98(t，J＝4.2Hz，1H)MS(EI)M⁺-2：m/z(％)357(1)。

实施例2

6-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7b)的制备：

25毫升圆底瓶，置入15ml乙腈，加入107.5mg(0.5mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、77mg(0.5mmol)4-硝基邻苯二胺，滴入0.36ml(3.5mmol)30％双氧水溶液、0.2ml(2.25mmol)浓盐酸，室温搅拌过夜。次日直接过滤得棕色固体80毫克，收率46％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ3.98(s，3H)，7.71(m，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，814(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.96(d，J＝1.8Hz，1H)，9.05(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)349(100)。

6-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8b)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入上步粗产品20mg(1mmol)6-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5∶1)分离得土黄色粉末20毫克，收率31％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.49(s，6H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，3.78(t，J＝6.6Hz，2H)，7.66(m，2H)，8.05(s，1H)，8.08(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.27(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺-2：m/z(％)402(1)。

实施例3

6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7c)的制备：

10毫升微波反应管，置入2ml乙腈，加入80.6mg(0.375mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、46mg(0.375mmol)4-甲基邻苯二胺，微波反应仪90℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)分离得棕色固体76毫克，收率64％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.46(s，3H)，3.87(s，3H)，7.10(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.29(q，J＝4.2，1H)，7.39(s，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4，1H)，8.69(q，J＝2.4，1H)，8.83(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)318(100)。

6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8c)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入42mg(0.13mmol)6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)分离得深棕色粉末26毫克，收率52.5％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.46(m，9H)，2.82(t，J＝5.7，2H)，3.75(q，J＝5.7Hz，2H)，7.08(d，J＝7.8，1H)，7.29(q，J＝4.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，8.21(d，J＝8.4，1H)，8.61(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.36(s，1H)，11.58(t，J＝4.8，1H)MS(EI)M⁺-2：m/z(％)371(1)。

实施例4

6-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7d)的制备：

10毫升微波反应管，置入2ml乙腈，加入80.6mg(0.375mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、66mg(0.375mmol)4-三氟甲基邻苯二胺，滴入0.2ml(1.9mmol)30％双氧水溶液、2滴浓盐酸，室温反应两小时。加入饱和碳酸氢钠液20乙酸乙酯20×3ml萃取三次。有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)分离得土黄色粉末100毫克，收率62％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ3.82(s，3H)，7.23(m，2H)，7.48(d，J＝7.5，1H)，7.66(s，1H)，786(s，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.5HZ，1H)，8.52(s，1H)，7.68(d，J＝1.8，1H)，8.72(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)372(100)。。

6-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8d)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入50mg(0.13mmol)6-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5∶1)分离得棕黄色粉末32毫克，收率55％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.40(s，6H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.70(q，J＝4.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.60(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，9.06(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.39(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺-2：m/z(％)425(1)。

实施例5

6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7e)的制备：

10毫升微波反应管，置入2ml乙腈，加入64.5mg(0.3mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、43mg(0.3mmol)4-氯邻苯二胺，微波反应仪90℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)分离得棕色固体50毫克，收率49％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ4.06(s，3H)，5.22(s，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.65(m，3H)，8.51(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，8.73(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.90(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)337(100)，339(33)。

6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8e)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入30mg(0.09mmol)6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得深棕色固体8毫克，收率23％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.19(s，6H)，2.55(t，J＝5.7，2H)，3.57(q，J＝5.7Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.41(m，3H)，8.26(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，9.61(d，J＝1.8Hz，1H)，11.63(d，J＝4.2Hz，1H)MS(EI)M⁺-2：m/z(％)391(9)，393(3)。

实施例6

6-(2-氧代-1H-吲哚-3-甲叉基)喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7f)的制备：

10毫升微波反应管，置入107mg(0.5mmol)6-甲酰基-喹啉甲酸甲酯、80mg 2-吲哚酮、哌啶2滴、甲苯5ml，微波反应仪140℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝150∶1)分离得砖红色固体75毫克，收率45％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ4.07(s，3H)，6.89(m，2H)，7.26(m，1H)，7.56(m，2H)，7.81(s，1H)，7.93(s，1H)，8.21(m，2H)，8.34(s，1H)，9.16(d，J＝1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)330(100)。

6-甲酰基-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物10f)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-二甲基乙二胺，加入30mg(0.14mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪110℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得棕色固体27毫克，收率72％。

¹HNMR(300MHz，CD₃Cl)δ2.51(s，6H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，7.88(q，J＝6.6Hz，2H)，8.42(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，9.06(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，9.21(d，J＝1.8Hz，1H)，10.22(s，1H)，11.27(t，J＝4.5Hz，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z 272。

6-(2-氧代-1H-吲哚-3-甲叉基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8f)的制备：

10毫升微波反应管，置入27mg(0.1mmol)6-甲酰基-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺、16mg 2-吲哚酮、哌啶5滴、甲苯2ml，微波反应仪140℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝33∶1)分离得橙色固体19毫克，收率49％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.65(s，6H)，3.08(t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，6.83(m，2H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.78(s，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，9.02(m，1H)，11.52(t，J＝1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)386(1)。

实施例7

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-吗啉乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8g)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml 2-吗啉乙胺，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕加饱和氯化钠溶液3ml，析出固体过滤，真空干燥得米黄色粉末20毫克，收率50％。

¹HNMR(300MHz，CD₃Cl)δ2.46(m，4H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(m，6H)，7.27(m，2H)，7.53(m，3H)，7.82(m，1H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.78(d，J＝1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)401(13)。

实施例8

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(3-二甲氨基丙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8h)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-二甲基-1，3-二氨基丙烷，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得米黄色粉末21毫克，收率56％。

¹HNMR(300MHz，CD₃Cl)δ1.81(m，2H)，2.21(s，6H)，2.38(m，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.34(q，J＝4.5Hz，1H)，7.58(m，2H)，8.21(d，J＝8.4，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.61(s，1H)，11.39(t，J＝4.2Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)373(24)。

实施例9

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-羟基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8i)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml乙醇胺，加入18mg(0.06mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕加饱和氯化钠溶液3ml，析出固体过滤，真空干燥得米黄色粉末8毫克，收率40％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ3.60(m，4H)，4.91(t，J＝4.5Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.61(m，1H)，7.76(m，2H)，8.69(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.96(d，J＝2.1Hz，1H)，9.06(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，9.40(d，J＝2.1Hz，1H)，11.01(t，J＝4.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)332(12)。

实施例10

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8j)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml 1-(2-氨乙基)哌嗪，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕，加入饱和氯化钠10ml，二氯甲烷20×3ml萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5∶1)分离得米黄色粉末25毫克，收率62％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.76(m，6H)，3.12(t，J＝6.6Hz，4H)，3.72(t，J＝6.6Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.66(m，3H)，7.91(s，1H)，8.56(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.34(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)400(10)。

实施例11

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8k)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml的1-(2-氨乙基)哌啶，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕加饱和氯化钠溶液3ml，析出固体过滤，真空干燥得米黄色粉末25毫克，收率62％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.51(m，2H)，1.67(m，4H)，2.57(m，4H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72(t，J＝6.6Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.66(m，3H)，8.54(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.31(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)397(1)。

实施例12

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物81)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml的1-(2-氨乙基)吡咯烷，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕加饱和氯化钠溶液3ml，析出固体过滤，真空干燥得米黄色粉末19毫克，收率49％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.85(m，4H)，2.71(m，4H)，2.86(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.66(m，3H)，8.54(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.31(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)385(4)。

实施例13

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8m)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml羟乙基乙二胺，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕加饱和氯化钠溶液3ml，析出固体过滤，真空干燥得米黄色粉末20毫克，收率53％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，3.00(t，J＝6.3Hz，2H)，3.72(m，4H)，7.30(m，2H)，7.65(m，3H)，8.54(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.31(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)375(1)。

实施例14

6-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8n)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N-甲基乙二胺，加入30mg(1mmol)6-(1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪120℃反应40分钟，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8∶1)分离得米黄色粉末14毫克，收率40％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.91(s，2H)，3.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.64(m，3H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.91(dd，J＝3.6Hz，1H)，9.23(s，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)345(5)。

实施例15

6-(苯并噻唑-2-基)-喹啉-8-甲酸(化合物9a)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-二甲基甲酰胺，加入50mg(0.23mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、3滴(0.23mmol)邻氨基苯硫酚、30mg(0.12mmol)分子碘，微波反应仪110℃反应2小时。反应完毕析出固体，过滤真空干燥的棕色粗产品固体35毫克，收率49.3％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ7.53(t，J＝7.5，1H)，7.61(t，J＝6.6Hz，1H)，7.91(q，J＝4.5Hz，1H)，8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4，1H)，8.95(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，9.10(d，J＝1.8Hz，1H)，9.17(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.20(d，J＝1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)306(7)。

6-(苯并噻唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8o)的制备：

10毫升圆底瓶，置入1ml N，N-甲基甲酰胺，加入20mg(0.065mmol)6-(苯并噻唑-2-基)-喹啉-8-甲酸，溶解后冰浴下滴加草酰氯5滴。15分钟后旋干溶剂，加入1ml N，N-甲基甲酰胺，滴入1滴N，N-甲基乙二胺，反应20分钟后直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)分离得浅黄色粉末21毫克，收率85％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.57(s，6H)，2.94(t，J＝6.3Hz，2H)，3.91(q，J＝6.3Hz，2H)，7.44(t，J＝8.4，1H)，7.56(m，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，8.83(s，1H)，9.01(d，J＝0.9Hz，1H)，9.41(d，J＝0.9，1H)，11.46(t，J＝4.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)376(1)。

实施例16

6-(咪唑并吲哚-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7g)的制备：

10毫升圆底瓶，置入42mg(0.2mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、29mg(0.2mmol)靛红，38.5mg(0.5mmol)醋酸铵，加入2ml醋酸，油浴130℃反应过夜。次日降至室温，冰浴下小心加入15毫升碳酸氢钠液，乙酸乙酯20×3萃取三次，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝80∶1)分离得黄色固体16毫克，收率23％。

¹HNMR(300MHz，CD₃Cl)δ4.12(s，1H)，7.52(q，J＝4.5Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.96(t，J＝7.8Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，9.11(dd，J＝4.2，2.1Hz，1H)，9.25(d，J＝1.8Hz，1H)，9.33(d，J＝1.8Hz，1H)，9.52(s，1H)MS(ESI)M+1：m/z 343。

6-(咪唑并吲哚-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8p)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入16mg(0.05mmol)6-(咪唑并吲哚-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)分离得灰色粉末10毫克，收率54％。

¹HNMR(300MHz，CD₃Cl)δ2.54(s，6H)，2.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.91(q，J＝6.6Hz，2H)，7.52(q，J＝4.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.96(t，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.97(dd，J＝4.2，2.1Hz，1H)，9.21(d，J＝1.8Hz，1H)，9.51(s，1H)，10.06(d，J＝2.1Hz，1H)，11.44(t，J＝4.5Hz，1H)MS(ESI)：m/z 301(78)，284(100)，58(63)，。

实施例17

6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8q)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml的1-(2-氨乙基)哌啶，加入50mg(0.15mmol)6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕加入3ml饱和氯化钠液，析出固体过滤真空干燥得粗产品，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得灰色固体24毫克，收率37％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.51(m，2H)，1.68(m，4H)，2.60(m，4H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73(t，J＝6.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(q，J＝4.2Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，9.27(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M-1：m/z(％)433(4)435(1)。

实施例18

6-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7h)的制备：

10毫升微波反应管，置入2ml乙醇，加入80.6mg(0.375mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、52mg(0.375mmol)4-甲氧基邻苯二胺，微波反应仪120℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)分离得棕色固体40毫克，收率32％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ3.82(s，3H)，3.94(s，3H)，6.90(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.52(d，J＝8.7，Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)334(100)。

6-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8r)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入35mg(0.1mmol)6-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)分离得黄色粉末18毫克，收率44％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.38(s，6H)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(q，J＝4.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.70(d，J＝1.5Hz，1H)，9.01(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，9.28(d，J＝1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)389(4)。

实施例19

6-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7i)的制备：

10毫升微波反应管，置入2ml乙腈，加入64.5mg(0.3mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、56mg(0.3mmol)4-溴邻苯二胺，微波反应仪90℃反应1小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)分离得粗产品浅黄色粉末60毫克，收率52％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ4.06(s，3H)，5.22(s，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(q，J＝4.2Hz，1H)，7.8(s，1H)，8.51(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.75(m，2H)，8.90(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)381(100)，383(100)。

6-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8s)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入粗产品45mg(0.09mmol)6-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得深棕色固体8毫克，收率15％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.54(s，6H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H)，3.79(t，J＝6.3Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(q，J＝4.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.53(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.70(d，J＝1.5Hz，1H)，9.01(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，9.29(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M-2：m/z(％)437(4)。

实施例20

6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸(化合物9b)的制备：

25毫升圆底瓶，将70mg(0.18mmol)6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯溶于5ml甲醇，加入1m 20％的氢氧化钠液，反应2小时后旋干蒸去甲醇，水层用1M盐酸调pH至5，析出固体，过滤真空干燥得棕色粉末63mg，收率94％。

¹HNMR(300MHz，CD₃Cl)δ7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.88(q，J＝4.2Hz，1H)，8.85(d，J＝8.7Hz，1H)，9.14(m，2H)，9.32(s，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)323(7.5)，325(2.5)。

(6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰胺(化合物8t)的制备：

10毫升圆底瓶，置入20mg(0.063mmol)6-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸、25mg(0.125mmol)N-甲基哌嗪、47mg(0.125mmol)苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、25mg(0.25mmol)三乙胺，室温反应2h后旋干溶剂，加入1M稀盐酸5ml，二氯甲烷洗去有机杂质，水层以20％氢氧化钠液调pH至8时析出固体，过滤真空干燥得浅灰色粉末10mg，收率40％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.33(m，7H)，3.26(t，J＝4.8Hz，4H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(m，3H)，8.38(s，1H)，8.45(d，J＝8.7Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.94(d，J＝3.3Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)405(12)，407(4)。

实施例21

6-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯(化合物7j)的制备：

10毫升微波反应管，置入3ml乙醇，加入86mg(0.4mmol)6-甲酰基-喹啉-8-甲酸甲酯、77mg(0.44mmol)4，5-二氯邻苯二胺，微波反应仪110℃反应1.5小时。反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60∶1)分离得灰色固体85毫克，收率57％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ4.06(s，3H)，7.62(q，J＝4.2Hz，1H)，7.68(s，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.68(s，1H)，8.94(d，J＝4.2Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)371(100)，373(68)，375(10)。

6-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8u)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml的1-(2-氨乙基)哌啶，加入40mg(0.11mmol)6-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得棕色固体15毫克，收率30％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.53(m，2H)，1.68(m，4H)，2.60(m，4H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，7.66(s，3H)，8.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.66(s，1H)，9.01(s，1H)，9.25(s，1H)MS(EI)M-1：m/z(％)467(4)。

实施例22

6-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8v)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml N，N-甲基乙二胺，加入40mg(0.11mmol)6-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得棕色固体8毫克，收率17％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ2.41(s，6H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，3.73(t，J＝6.9Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.60(q，J＝4.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.93(d，J＝4.2Hz，1H)，9.09(s，1H)MS(EI)M-1：m/z(％)427(1)。

实施例23

6-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物8w)的制备：

10毫升微波反应管，置入1ml 1-(2-氨乙基)哌啶，加入10mg(0.11mmol)6-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-8-甲酸甲酯，微波反应仪100℃反应1小时，反应完毕直接旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)分离得棕色固体3毫克，收率24％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，2.51(m，4H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73(t，J＝6.6Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.35(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.54(q，J＝4.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.95(m，2H)，9.17(s，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)477(5)，479(5)。

实施例24

8-氰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物11)的制备：

250毫升圆底瓶，将9.44g(80mmol)邻氰基苯胺、17.3g(80mmol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯置于其中，油浴110℃反应5小时，中间不时利用减压蒸馏蒸去生成的乙醇。之后加入100ml苯醚，空气冷凝管回流反应16h。降至室温，过滤，以石油醚洗涤滤饼，真空干燥得棕色粉末10.8克，收率56％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，8.26(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，12.32(s，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)242(34)。

8-氰基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(化合物12)的制备：

100毫升圆底瓶，将3.0g(12.4mmol)8-氰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯置于其中，加入20ml氯化亚砜油，油浴80℃回流反应2小时，反应毕降至室温，旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠液50毫升，反应产物成浆状，过滤，水洗，真空干燥得褐色固体3.1克，收率95％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H)，4.52(q，J＝6.9Hz，2H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，9.36(s，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)260(60)，262(20)。

8-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(化合物13)的制备：

100毫升圆底瓶，将2.9g(11.1mmol)8-氰基-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯置于其中，加入20ml甲醇、20ml氯仿、3.7ml(18mmol)三乙胺，抽真空换氮气三次后加入300mg钯碳，再抽真空换氮气三次，室温反应过周末。反应毕虑除钯碳，旋干溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)分离得黄色粉末1.1克，收率43％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，9.61(d，J＝2.4Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)226(68)。

8-氰基喹啉-3-甲酸(化合物14)的制备：

50毫升圆底瓶，将452mg(2mmol)8-氰基喹啉-3-甲酸乙酯置于其中，加入10ml甲醇、10ml水、96mg(2.2mmol)氢氧化锂水合物，室温反应过夜。反应旋去甲醇，用1M稀盐酸调pH至5析出固体，过滤，真空干燥得白色粉末335毫克，收率85％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.85(t，J＝8.4Hz，1H)，8.52(m，2H)，9.12(d，J＝2.1Hz，1H)，9.46(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z(％)198(100)。

8-氰基-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉(化合物15)的制备：

10毫升圆底瓶，将198mg(1mmol)8-氰基喹啉-3-甲酸、157mg(1.1mmol)4-氯邻苯二胺置于其中，加入2ml多聚磷酸，油浴160℃反应5小时。反应毕加入10ml冰水，20％氢氧化钠调pH至中性，乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1)分离得黄色粉末91毫克，收率30％。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.2Hz，1.8Hz 1H)，9.36(d，J＝2.1Hz，1H)，9.78(d，J＝2.1Hz，1H)MS(EI)M⁺：m/z 304∶306＝3∶1。

3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-8-甲酸(化合物16)的制备：

50毫升圆底瓶，将400mg(1.3mmol)8-氰基-3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉溶于2ml浓硫酸，油浴60℃反应3小时后，冰浴下小心的加入冰水5ml，油浴110℃回流2小时。降至室温加入水10ml，滴加20％氢氧化钠液至析出大量白色固体，pH值约为5，过滤，滤饼用水洗至中性，50℃真空干燥得黑色固体180毫克，收率42％。直接用于下步反应。

¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ7.24(d，J＝8.7，2H)，7.83(m，2H)，8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，9.30(s，1H)，9.75(s，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)324(100)。

3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-二甲氨基乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物17a)的制备：

10毫升圆底瓶，置入40mg(0.12mmol)3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-8-甲酸、2滴(0.26mmol)N，N-二甲基乙二胺、98mg(0.26mmol)苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、52mg(0.52mmol)三乙胺，室温反应过夜后旋干溶剂，加入1M稀盐酸5ml，二氯甲烷洗去有机杂质，水层以20％氢氧化钠液调pH至8时析出固体，过滤真空干燥得浅灰色粉末10mg，收率20％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ3.05(s，6H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.72(s，1H)，8.13(d，J＝4.5Hz，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，9.51(s，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)394(100)396(33)。

实施例25

3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-8-甲酰胺(化合物17b)的制备：

10毫升圆底瓶，置入40mg(0.12mmol)3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-8-甲酸、2滴(0.26mmol)1-(2-氨乙基)哌啶、98mg(0.26mmol)苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、52mg(0.52mmol)三乙胺，室温反应过夜后旋干溶剂，加入1M稀盐酸5ml，二氯甲烷洗去有机杂质，水层以20％氢氧化钠液调pH至8时析出固体，过滤真空干燥得棕色粉末15mg，收率26％。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ1.69(m，2H)，1.89(m，4H)，3.35(m，6H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1，1H)，7.47(m，2H)，7.68(m，1H)，8.05(d，J＝6.6Hz，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.43(s，1H)MS(ESI)M⁺+1：m/z(％)434(100)。

实验例

体外抑制肿瘤细胞生长活性测定

筛选方法：磺酰罗丹明B蛋白染色法。磺酰罗丹明B做为蛋白质结合染料，可与生物大分于中的碱性氨基酸结合，其颜色的变化与活细胞中的蛋白成正比。通过测定磺酰罗丹明B的颜色变化，间接测定培养液中活细胞数，从而计算抑制率。具体方法如下，将处于对数生长期的人小细胞肺癌细胞株A549按合适密度接种至96孔培养板，每孔100μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞倾去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次以洗去未结合的SRB，室温干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，酶标仪测定515nm波长下的光密度(OD值)。按照以下公式计算药物对肿瘤细胞增殖抑制程度：抑制率(％)＝(OD_对照孔-OD_给药孔)/OD_对照孔×100％。

细胞株：人小细胞肺癌细胞株A549和人大肠癌细胞株HCT116

作用时间：72h

结果如下：

表2：对A549肿瘤细胞生长的抑制率％

表3：对HCT116肿瘤细胞生长的抑制率％

结果表明受试化合物均具有不同程度的抑制人小细胞肺癌细胞株A549和人大肠癌细胞株HCT116细胞增殖生长活性。其中8b、8d、8e、8q、8s、8w对人小细胞肺癌A549细胞株有较高的抑制活性；8e、8q、8s、8w对人大肠癌细胞株HCT116细胞有较高的抑制活性，体外抗肿瘤活性与氨萘非特相当或略强。在活性保持的前提下，发明人设计合成的3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物合成便利，结构上减少一个环，带来了更好的理化性质；侧链以水溶性更好的苯并咪唑代替氨基，避免了类似氨萘菲特乙酰化带来的毒副作用。

实验证明发明人获得了一类新型的抗肿瘤活性化合物，发明人进一步的研发使得其有望成为临床上更加安全、有效的药物。

Claims

1.一种3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物，其具有通式I所示的结构：

其中，

R₁为氢、取代或未取代的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、咪唑并吲哚-2-基或2-氧代-1H-吲哚-3-甲叉基；

其中，取代的苯并咪唑-2-基中的取代基选自卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；

n为0～3的整数；

R₂为羟基；被一个或两个C1-C6的烷基取代的氨基；被羟基取代的C1-C6烷基氨基；或取代或未取代的含有O、N中的至少一个杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述饱和杂环为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，所述饱和杂环上的取代基为C1-C6的烷基；

R₃为氢或5’位单取代的苯并咪唑-2-基，取代基为卤素，

并且，R₁和R₃不同时为氢。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，

所述取代的苯并咪唑-2-基中的取代基选自卤素、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；

n为0，2或3；

R₂为羟基；N-甲氨基；N,N-二甲氨基；2-羟乙基氨基；或取代或未取代的含有O、N中的至少一个杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述饱和杂环为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，以及所述饱和杂环上的取代基为C1-C4的烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，

所述取代的苯并咪唑-2-基中的取代基选自卤素、硝基、甲基、甲氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；所述取代的苯并咪唑-2-基的取代基在5’和/或6’上进行取代；

所述饱和杂环上的取代基为甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中，

所述化合物为R₁、R₂、R₃和n分别如下所示的化合物：

5.一种根据权利要求1所述的通式I所示的结构的化合物的制备方法，

该方法包括如下步骤：

a)使2-溴-4-甲基苯胺与甘油发生Skraup反应生成化合物1；

b)化合物1与铁氰化钾发生取代反应生成化合物2；

c)化合物2发生水解反应生成化合物3；

d)化合物3与甲醇发生酯化反应生成化合物4；

e)化合物4与醋酐发生氧化反应生成化合物5；

f)化合物5发生还原反应生成化合物6；

或

j)化合物7在碱性条件下发生水解反应生成化合物9；

或

m)化合物10与2-吲哚酮发生羟醛缩合生成化合物8；

或者，所述方法包括如下步骤：

p)化合物11与氯化亚砜发生氯代反应生成化合物12；

q)化合物12发生脱氯反应生成化合物13；

r)化合物13发生水解反应生成化合物14；

t)化合物15发生水解反应生成化合物16；

其中，所述的取代的邻苯二胺中的取代基选自卤素、硝基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；

所述取代或未取代的烷基胺为

其中，R₁、R₂、R₃和n与权利要求1中的定义相同，

其中，

所述步骤h)的条件为：微波100-140℃反应0.5-1小时；

所述步骤i)的条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，碘分子存在下微波100-140℃反应1-2小时；

所述步骤k)的条件为：先与草酰氯在四氢呋喃反应成酰氯再与所述胺室温下搅拌反应，或者缩合剂苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐存在下以三乙胺做碱，室温反应；

所述步骤l)的条件为：微波100-140℃反应0.5-1小时；

所述步骤p)的条件为：氯化亚砜为溶剂回流反应2-5小时；

所述步骤r)的条件为：多聚磷酸为溶剂，160℃反应5小时；

所述步骤u)的条件为：缩合剂苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐存在下以三乙胺作为碱，室温反应。

6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其生理可接受盐在制备抑制肿瘤的药物上的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述的肿瘤为人小细胞肺癌和人大肠癌。