JPH03184916A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野 コ
本発明は抗腫瘍活性および血小板凝集
抑制作用を有し医薬品として期待される7−ヒドロキシ
−8−メトキシ−5−メチル−2゜メチレンジオキシベ
ンゾ[C] フエナンスリジニュームを有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
−8−メトキシ−5−メチル−2゜メチレンジオキシベ
ンゾ[C] フエナンスリジニュームを有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
[従来の技術 ]
今日、癌患者に対する化学療法にはア
ルキル化剤、核酸代謝拮抗剤、抗生物質および植物アル
カロイド等が用いられているが、まだ十分ではない。
カロイド等が用いられているが、まだ十分ではない。
また、今日、胃癌、肺癌等の悪性腫瘍、白血病等の造血
器疾患は癌および低酸素血症等によって、内因性および
外因性の血液凝固機転の亢進により播種住血管内凝固症
候群を呈することが知られている(総合臨床34236
0−2364.1985)。従って、従来の化学療法剤
は、癌細胞に有効に取り込まれて作用するには到ってい
ない。
器疾患は癌および低酸素血症等によって、内因性および
外因性の血液凝固機転の亢進により播種住血管内凝固症
候群を呈することが知られている(総合臨床34236
0−2364.1985)。従って、従来の化学療法剤
は、癌細胞に有効に取り込まれて作用するには到ってい
ない。
[発明が解決すべき課題 ]
血液凝固系に作用して、血液凝固抑制
作用を示すと共に抗腫瘍活性を示す抗腫瘍剤の開発が望
まれる。
まれる。
[課題を解決する為の手段 ]
本発明者らは、上記作用を示す抗腫瘍
剤を見出すべく鋭意研究の結果、式Aで示される7−ヒ
ドロキシ−8−メトキシ−5メチル−2,3−メチレン
ジオキシベンゾ[C]フェナンスリジニュームが血小板
凝集抑制作用および抗腫瘍活性を有する化合物であるこ
とを見出し、本発明に到達したものである。即ち、本発
明は下記式Aで表される7−ヒドロキシ−8−メトキシ
−5−メチル−2,3−メチレンジオキシベンゾ[C]
フエナンスリジニュームヲ有効成分とする抗腫瘍剤に
関する。
ドロキシ−8−メトキシ−5メチル−2,3−メチレン
ジオキシベンゾ[C]フェナンスリジニュームが血小板
凝集抑制作用および抗腫瘍活性を有する化合物であるこ
とを見出し、本発明に到達したものである。即ち、本発
明は下記式Aで表される7−ヒドロキシ−8−メトキシ
−5−メチル−2,3−メチレンジオキシベンゾ[C]
フエナンスリジニュームヲ有効成分とする抗腫瘍剤に
関する。
1−1
〔式中X−は酸残基を示す]
ここで、X−の酸残基としては、クロ
ルイオン、ブロムイオン、ヨードイオンフルオロイオン
等のハロゲン化イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、硫
酸イオンなどの無機酸残基、ジメチル硫酸、ジエチル硫
酸などの有機酸残基などがあげられる。
等のハロゲン化イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、硫
酸イオンなどの無機酸残基、ジメチル硫酸、ジエチル硫
酸などの有機酸残基などがあげられる。
本発明の7−ヒドロキシ−8−メトキシ−5メチル−2
,3−メチレンジオキシベンゾ[c]フェナンスリジニ
ュームは公知の方法、例えば(ケミカル・ファーマシュ
ーティカル・ブレティン(Chew、 Pharm、
Bu 11) 33.1763−178e、1985)
記載の方法により製造入手することができる。
,3−メチレンジオキシベンゾ[c]フェナンスリジニ
ュームは公知の方法、例えば(ケミカル・ファーマシュ
ーティカル・ブレティン(Chew、 Pharm、
Bu 11) 33.1763−178e、1985)
記載の方法により製造入手することができる。
本発明の抗腫瘍剤は後記薬理試験例に
示されるごとく優れた抗腫瘍効果を有する。例えば、各
種の培養された腫瘍細胞に対して著しく増殖抑制作用を
示す。また、本発明の薬剤は各種の担癌動物の腫瘍増殖
を抑制し、延命効果をもたらす。
種の培養された腫瘍細胞に対して著しく増殖抑制作用を
示す。また、本発明の薬剤は各種の担癌動物の腫瘍増殖
を抑制し、延命効果をもたらす。
4−
j −
更に、血小板活性化因子による血小板凝集を抑制し、癌
の転移を抑制した。従って、本発明の抗腫瘍剤は人の、
例えば胃癌、肝癌、直腸癌、肺癌等の固形癌又は白血病
、ホジキン氏病等の血岐癌に対して有効である。
の転移を抑制した。従って、本発明の抗腫瘍剤は人の、
例えば胃癌、肝癌、直腸癌、肺癌等の固形癌又は白血病
、ホジキン氏病等の血岐癌に対して有効である。
本発明の抗腫瘍剤を医薬品として使用
る場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法
が適応できる。即ち、投与方法は注射、経口、直腸投与
等が可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆
粒剤錠剤、廃剤等の形態がとりえる。製剤化の際しては
、生薬に悪影響を与えない限り、医薬品に用いられる種
々の浦助剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化
剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用さ
れつる。
が適応できる。即ち、投与方法は注射、経口、直腸投与
等が可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆
粒剤錠剤、廃剤等の形態がとりえる。製剤化の際しては
、生薬に悪影響を与えない限り、医薬品に用いられる種
々の浦助剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化
剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用さ
れつる。
製剤において式Aの含量は製剤形態に
より広範囲に変えることが可能であり、一般には式Aを
0.01〜100%(重量 )、好ましくは、0.1〜
50%(重量 )含有し、残りは通常の医薬用に使用さ
れる担体やその他の補助剤からなる。
0.01〜100%(重量 )、好ましくは、0.1〜
50%(重量 )含有し、残りは通常の医薬用に使用さ
れる担体やその他の補助剤からなる。
式Aの投与量は症状等により異なるが
成人1人1日当たり50〜500II1g程度である。
以下に薬理試験および実施例のいくつ
かを示すが、本発明はこれらに限定されるものではない
。
。
[作用 ]
[被験薬 コ
マーヒドロキシ−8−メトキシ−5−メチル−2,3−
メチレンジオキシベンゾ[C]フエナンスリジニューム
・クロライド 1、癌細胞に対する増殖抑制作用 [実験方法 コ 各細胞の培養条件を表−1に示した。上記の条件で24
時間、37°C5%CO2下で培養した各細胞に被験薬
を2〜4日間作用させた後、0.05%メチレンブルー
で細胞を 6− 染色し、染色された細胞から色素を抽出した。抽出され
た色素の660+++n吸光度から細胞の増殖阻害度を
求め、50x増殖阻害濃度 (ICs。値)を算出した
。
メチレンジオキシベンゾ[C]フエナンスリジニューム
・クロライド 1、癌細胞に対する増殖抑制作用 [実験方法 コ 各細胞の培養条件を表−1に示した。上記の条件で24
時間、37°C5%CO2下で培養した各細胞に被験薬
を2〜4日間作用させた後、0.05%メチレンブルー
で細胞を 6− 染色し、染色された細胞から色素を抽出した。抽出され
た色素の660+++n吸光度から細胞の増殖阻害度を
求め、50x増殖阻害濃度 (ICs。値)を算出した
。
7−
表
■
各
種
癌
細
胞
の
培
養
条
件
細胞
播種細胞数
培養時間
HeLa 5s
Co 1on26
W1116
i−7
epG2
L
C−3
IB
7.5
7.5
1.5
1.5
1.0
4.0
1.0
7.5
10’/m1
10”/m1
10’/m1
10’/m1
10’/m1
10”/m1
10’/m1
10’/m1
72時間
65時間
96時間
48時間
96時間
72時間
72時間
72時間
[結果 コ
結果を表−2に示す。表−2から明らかな様に、被験薬
は各種癌細胞の増殖を抑制した。
は各種癌細胞の増殖を抑制した。
= 8−
表−2
各種癌細胞に対する細胞増殖抑
作用
細胞名
ICs。
(μ
g/m1)
)1eLa 1
Colon26
W1116
i−7
epG2
L
C−3
16
0,32
0,038
0,25
0,12
0,059
0,044
21
0,057
21細胞に対するin vivo抗腫瘍効果[実験方法
〕 3種類のマウス白血病P388.腺維肉腫M5078.
大腸癌C26を用いた。P2S5およびC26は6週令
雌性CDF、マウス(−群59− 匹)に各々10“および105個/マウスで腹腔内また
は皮下移植した。M5076は6週令雌性C57BL/
6マウス(−群5匹)に106個/マウス皮下移植した
。被験薬は20%ジメチルスルホキシドで用時溶解して
P2S5. M5076に対しては腫瘍移植の翌日より
1日1回連日5日間腹腔内投与した。
〕 3種類のマウス白血病P388.腺維肉腫M5078.
大腸癌C26を用いた。P2S5およびC26は6週令
雌性CDF、マウス(−群59− 匹)に各々10“および105個/マウスで腹腔内また
は皮下移植した。M5076は6週令雌性C57BL/
6マウス(−群5匹)に106個/マウス皮下移植した
。被験薬は20%ジメチルスルホキシドで用時溶解して
P2S5. M5076に対しては腫瘍移植の翌日より
1日1回連日5日間腹腔内投与した。
また、C28に対しては腫瘍移植の5日目より1日1回
連日5日間腹腔内投与した。
連日5日間腹腔内投与した。
抗腫瘍効果は各群の生存日数の中央値の対照群の値に対
する比率(T/C%)から判定した。
する比率(T/C%)から判定した。
[結果 ]
結果を表−3,4,5に示す。表−3,4,5から明ら
かなように、3種類の腫瘍に対して強い抗腫瘍効果を示
した。
かなように、3種類の腫瘍に対して強い抗腫瘍効果を示
した。
病
P2S5に
対
す
る
効
用
量
(mg/kg/day)
メディ
生存日
ア
数
(日)
(T/C
5
12,5
6,25
3,13
22,5
16,5
14,8
13,5
10,1
23
63
47
34
00
5076
に
対
す
メディ
ア
生存日
数
(mg/kg/day)
(日)
(T/C
12,5
6,25
28,5
20,5
20,5
18,5
54
11
11
00
表−5
大腸癌C26
に対する効果
用量
メデイアン
効果
生存日数
(mg/kg/day)
(日)
(T/C%)
被検薬 50 42.5 13925
31.3 10312.5
33.5 110生食投与群 −3
0,5100 3、血小板に対する凝集抑制作用 [実験方法 コ 日本白色種ウサギ (体重3〜4 kg)より多血小板
血漿(PRP)を得た。血小板凝集惹起物質は血小板活
性化因子(PAF)を最終濃度10−’Mで使用した。
31.3 10312.5
33.5 110生食投与群 −3
0,5100 3、血小板に対する凝集抑制作用 [実験方法 コ 日本白色種ウサギ (体重3〜4 kg)より多血小板
血漿(PRP)を得た。血小板凝集惹起物質は血小板活
性化因子(PAF)を最終濃度10−’Mで使用した。
PRPに被検薬を加えて一定時間インキユベートした後
、PAPを加え血小板凝集反応を起こさせた。l!DT
Aで反応を止め、遠心して上清を除いた。血小板沈渣に
蒸留水を加え、血小板内に残存するセロトニン量をオル
トフタルアルデヒド試薬と反応させ、セロトニン−オル
トフタルアルデヒド縮合物とし、励起波長360r++
n 測定波長475n川で測定した。被検薬の抗PA
F作用は以下の式より求めた。
、PAPを加え血小板凝集反応を起こさせた。l!DT
Aで反応を止め、遠心して上清を除いた。血小板沈渣に
蒸留水を加え、血小板内に残存するセロトニン量をオル
トフタルアルデヒド試薬と反応させ、セロトニン−オル
トフタルアルデヒド縮合物とし、励起波長360r++
n 測定波長475n川で測定した。被検薬の抗PA
F作用は以下の式より求めた。
セロトニン放出阻害率(%)
〔結果 ]
結果を表−6に示す。表−6から明らかなように、強い
血小板凝集抑制作用を示した。
血小板凝集抑制作用を示した。
表
6
血小板に対する凝集抑制作用
濃度
阻害率
(μ g/ml) (%)被検薬
100 10750
10725
85.812.5
48.6生理食塩液 −0,0 4、インビボ(in vivo)癌転移抑制作用[実験
方法 ] 被検薬25および5omg/kgを5週齢雄性C57B
L/6マウスに腹腔的投与した。その15分後に、マウ
スメラノーマの高転移株BL610’10.2mlを尾
静脈内から移植した。
100 10750
10725
85.812.5
48.6生理食塩液 −0,0 4、インビボ(in vivo)癌転移抑制作用[実験
方法 ] 被検薬25および5omg/kgを5週齢雄性C57B
L/6マウスに腹腔的投与した。その15分後に、マウ
スメラノーマの高転移株BL610’10.2mlを尾
静脈内から移植した。
BL6の肺への転移数は移植後14日目にマウスを放血
死させて肉眼的に測定した。
死させて肉眼的に測定した。
15−
[結果 コ
表−7から明らかなように、メラノーマの肺転移を抑制
した。
した。
表
フ
インビボ癌転移抑制作用
用量
転移結節数
(mg/kg)
(mean± S、E、 )
被検薬
0
76.9± 13.6
5
55.8± 15.7
生理食塩酸
111.9± 19,8
5、急性毒性試験
被検薬を6週齢雌性CDP、マウスに静脈内投与した場
合、100mg/kgでは致死毒性は示さずに生存した
。
合、100mg/kgでは致死毒性は示さずに生存した
。
[発明の効果 コ
以上の結果から、本発明の7−ヒドロキ 16−
シー8−メトキシ−5−メチル−2,3−メチレンジオ
キンベンゾ[C]フエナンスリジニュームクロライドは
抗腫瘍活性および血小板凝集抑制作用を示すことが明ら
かになり、癌の治療剤として期待される。
キンベンゾ[C]フエナンスリジニュームクロライドは
抗腫瘍活性および血小板凝集抑制作用を示すことが明ら
かになり、癌の治療剤として期待される。
実施例1.(製剤例)
前記実験で用いた被検薬のIgをポリ
ソルベート1g マクロゴール4001gを注射用蒸留
水100gに分散溶解し1、メンブランフィルタ−で濾
過した後、アンプルに分注して、常法により凍結乾燥し
lアンプル当たり50mgの式Aの化合物を含有する注
射用製剤を得た。
水100gに分散溶解し1、メンブランフィルタ−で濾
過した後、アンプルに分注して、常法により凍結乾燥し
lアンプル当たり50mgの式Aの化合物を含有する注
射用製剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記式Aで表される7−ヒドロキシ−8− メトキシ−5−メチル−2,3−メチレンジオキシベン
ゾ[c]フェナンスリジニューム を有効成分とする抗腫瘍剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼A [式中X^−は酸残基を示す]。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1321503A JP2528370B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 抗腫瘍剤 |
KR1019900019899A KR0159934B1 (ko) | 1989-12-13 | 1990-12-05 | 항종양제 |
EP90123375A EP0432630B1 (en) | 1989-12-13 | 1990-12-06 | Antitumor agent |
DE69007439T DE69007439T2 (de) | 1989-12-13 | 1990-12-06 | Mittel gegen Tumore. |
AU67945/90A AU629436B2 (en) | 1989-12-13 | 1990-12-11 | Antitumor agent |
CA002032092A CA2032092A1 (en) | 1989-12-13 | 1990-12-12 | Antitumor agent |
US07/851,853 US5747502A (en) | 1989-12-13 | 1992-03-16 | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1321503A JP2528370B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03184916A true JPH03184916A (ja) | 1991-08-12 |
JP2528370B2 JP2528370B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=18133292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1321503A Expired - Lifetime JP2528370B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0432630B1 (ja) |
JP (1) | JP2528370B2 (ja) |
KR (1) | KR0159934B1 (ja) |
AU (1) | AU629436B2 (ja) |
CA (1) | CA2032092A1 (ja) |
DE (1) | DE69007439T2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023614A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives du phenanthridinium |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2054569A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-08 | Masanobu Suzuki | Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process |
US20160009727A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-14 | Lixte Biotechnology, Inc. | Sanguinarine analog pp2c inhibitors for cancer treatment |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4767626A (en) * | 1985-03-11 | 1988-08-30 | Theodore Cheng | Remedy for anemia and arthritis |
-
1989
- 1989-12-13 JP JP1321503A patent/JP2528370B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-05 KR KR1019900019899A patent/KR0159934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 DE DE69007439T patent/DE69007439T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-06 EP EP90123375A patent/EP0432630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 AU AU67945/90A patent/AU629436B2/en not_active Ceased
- 1990-12-12 CA CA002032092A patent/CA2032092A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACT=1972 * |
FITOTERAPIA=1987 * |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES=1972 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023614A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives du phenanthridinium |
AU726586B2 (en) * | 1996-11-25 | 2000-11-09 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel phenanthridinium derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU629436B2 (en) | 1992-10-01 |
DE69007439T2 (de) | 1994-07-14 |
EP0432630A2 (en) | 1991-06-19 |
JP2528370B2 (ja) | 1996-08-28 |
EP0432630B1 (en) | 1994-03-16 |
EP0432630A3 (en) | 1991-11-21 |
CA2032092A1 (en) | 1991-06-14 |
KR920011486A (ko) | 1992-07-24 |
DE69007439D1 (de) | 1994-04-21 |
KR0159934B1 (ko) | 1998-12-01 |
AU6794590A (en) | 1991-06-20 |
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