RU2452485C1 - Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents
Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2452485C1 RU2452485C1 RU2011103032/04A RU2011103032A RU2452485C1 RU 2452485 C1 RU2452485 C1 RU 2452485C1 RU 2011103032/04 A RU2011103032/04 A RU 2011103032/04A RU 2011103032 A RU2011103032 A RU 2011103032A RU 2452485 C1 RU2452485 C1 RU 2452485C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diethylbenzimidazolium
- salts
- pharmaceutical compositions
- control
- agents
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству на основе солей 1,3-диэтилбензимизадолия общей формулы:
где Х-=анион. Технический результат: получены композиции, обладающие высокой противоопухолевой активностью. 2 н.п. ф-лы. 3 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области онкологии, в частности к средствам для лечения злокачественных опухолей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известно, что антигельминтный препарат Мебендазол, являющийся производным бензимидазола, проявляет противоопухолевую активность (Т.Mukhopadhyay, J.Sasaki, R.Ramesh, J.A.Roth. 2002. Mebendazole Elicits a Potent Antitumor Effect on Human Cancer Cell Lines Both in Vitro and in Vivo // Clinical Cancer Research. Vol.8, p.2963-2969).
Недостатком данного препарата является значительное количество противопоказаний и побочных эффектов при его применении. Противопоказания: гиперчувствительность, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, дисфункция печени, транзиторное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и мочевины крови, снижение уровня гемоглобина, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст до 2 лет. Побочные действия: головокружение, головная боль, нарушение функций ЖКТ, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах), аллергические реакции: повышение температуры тела, кожная сыпь, зуд (Мебендазол (Mebendazole) инструкция по применению).
Наиболее близким к предложенному является лекарственное средство, входящее в состав фармацевтической композиции для лечения злокачественных новообразований, опухолей и вирусных инфекций" (RU 2197964, опуб. 10.02.2003), представляющее собой производное бензимидазола общей формулы:
которое ингибирует рост злокачественных новообразований и опухолей. Однако все соединения указанной общей формулы не являются солями катиона бензимидазолия, обладающего высокой фармакологической активностью.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, а также их приемлемых фармацевтических композиций, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения онкологических заболеваний, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.
Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, а также их приемлемых фармацевтических композиций, обладающих высокой активностью при лечении онкологических заболеваний.
Технический результат достигается обладающими активностью при лечении онкологических заболеваний веществами из группы солей 1,3-диэтилбензимизадолия общей формулы:
где Х-=анион.
Технический результат также достигается фармацевтической композицией, включающей соль 1,3-диэтилбензимизадолия вышеуказанной общей формулы и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в композиции, обладающей противоопухолевой активностью, включающей соль 1,3-диэтилбензимидазолия, могут использоваться следующие вещества:
для таблеток - крахмал картофельный, или стеарат натрия, или тальк, или иные наполнители, или их различные сочетания;
для капсул - желатин (оболочка), крахмал картофельный, или стеарат натрия, или тальк, или иные наполнители, или их различные сочетания;
для инъекционной формы - физиологический раствор или вода для инъекций;
для мазей - полиэтиленгликоль 400, или полиэтиленгликоль 1500, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные наполнители, или их различные сочетания;
для суппозиторий - полиэтиленгликоль 400, или полиэтиленгликоль 1500, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные наполнители, или их различные сочетания;
для капель для приема внутрь и местного применения - спирт этиловый, или калия йодид, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные вспомогательные вещества, или их различные сочетания.
Способ получения солей 1,3-диэтилбензимидазолия и их приемлемых фармацевтических композиций, для лечения онкологических заболеваний является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложенные средства получают следующим образом.
Пример 1. Хлорид 1,3-диэтилбензимидазолия:
59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 64,5 г (1 М) хлористого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 72%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 13,4%, Сl 16,8%. Вычислено: N 13,3%, Сl 16,9%.
Пример 2. Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия:
59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл o-ксилола, добавляют 156 г (1 М) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета. Выход 68%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 9,2%, J 43,7%. Вычислено: N 9,3%, J 42,0%.
Пример 3. Сульфат 1,3-диэтилбензимидазолия:
59 г (0,5 М) бензимидазола и 20 г (0,5 М) гидроксида натрия помещают в 300 мл спирта этилового, добавляют 77 г (0,5 М) диэтилсульфата и поддерживают температуру реакционной смеси в течение 3 часов в диапазоне +50-60°С. Охлаждают при -20°С, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 65%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 12,4%, S 7,1%. Вычислено: N 12,6%, S 7,2%.
Фармакологическую эффективность полученных солей 1,3-диэтилбензимидазолия изучали на культурах клеток эпидермоидной карциномы гортани человека (Нер2) и человеческой карциномы легких (А-549).
Соли 1,3-диэтилбензимидазолия вводили в суспензию клеток культур и инкубировали 36 часов
Опытная серия 1.
Хлорид 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 1,0 мМ.
Опытная серия 2.
Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 1,0 мМ.
Опытная серия 3.
Сульфат 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 0,5 мМ.
Контрольная серия.
Без добавления препарата.
По окончанию времени инкубации культуры помещали под фазово-контрастный микроскоп и подсчитывали количество клеток в поле зрения. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | |||
| Выживаемость клеток Нер2 в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия | |||
| Абсолютное количество клеток в поле зрения, шт | Выживаемость клеток, % к контролю | Уменьшение кол-ва клеток, % к контролю | |
| Контроль | 2078±100 | - | - |
| 1,3-диэтилбензимидазолия хлорид - 1,0 мМ | 815±16* | 39,2% | -60,8% |
| 1,3-диэтилбензимидазолия йодид - 1,0 мМ | 785±18* | 37,8% | -62,2% |
| 1,3-диэтилбензимидазолия сульфат - 0,5 мМ | 750±20* | 36,1% | -63,9% |
| * - достоверность различия с контролем при Р<0,05. | |||
| Таблица 2 | |||
| Выживаемость клеток А-549 в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия | |||
| Абсолютное количество клеток в поле зрения, шт. | Выживаемость клеток, % к контролю | Уменьшение кол-ва клеток, % к контролю | |
| Контроль | 756±15 | - | - |
| 1,3-диэтилбензимидазолия хлорид - 1,0 мМ | 225±21* | 29,8% | -70,2% |
| 1,3-диэтилбензимидазолия йодид - 1,0 мМ | 185±5* | 24,5% | -75,5% |
| 1,3-диэтилбензимидазолия сульфат - 0,5 мМ | 207±18* | 27,4% | -72,6% |
| * - достоверность различия с контролем при Р<0,05. | |||
Из результатов, представленных в таблицах 1 и 2, следует, что в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия выживаемость клеток в культурах онкотрансформированных клеток статистически достоверно снижается до 24,5-39,2% по отношению к контролю.
Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте солей 1,3-диэтилбензимидазолия.
Фармацевтические композиции получают следующим образом.
Пример 1.
Мелкоизмельченные кристаллы 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (1 г) смешивали с крахмалом картофельным (9 г) и под прессом формировали таблетки массой 10 мг для перорального приема.
Пример 2.
Мелкоизмельченные кристаллы 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата (20 мг) растворяют в физиологическом растворе (10 мл), полученный 0,2% раствор для инъекций запаивали в ампулы.
Фармакологическую эффективность полученных фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия изучали на белых мышах, которым подкожно перевивали опухоль меланому В 16.
Животных разделяли на 3 группы. Первую контрольную группу составляли животные, не получавшие препарат. Животным второй группы трижды в сутки перорально вводили по одной таблетке, содержащей 1 мг 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (50 мг/кг). Животным третьей группы трижды в сутки внутрибрюшинно вводили по 0,1 мл 0,2% раствора для инъекций, содержащего 0,2 мг 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата (10 мг/кг).
Препараты начинали применять через 48 часов после перевивки опухоли в течение 10 дней.
Измерение объема опухолей проводили на 3, 7, 10 и 13 дни после окончания лечения. По результатам измерений рассчитывали показатель торможение роста опухоли (ТРО), который вычисляли по формуле:
ТРО (%)=(Vk-Vo)/Vk×100,
где Vk и Vo - средний объем опухолей (мм3) в контрольной и опытной группах, который определялся как производное размеров трех перпендикулярных диаметров опухолевого узла.
Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) леченных животных по сравнению с контролем вычисляли по формуле:
УПЖ%=(Мо-Мк)/Мк×100, где
Мо и Мк - средняя продолжительность жизни (сутки) в опытных и контрольных группах животных.
Активными в противоопухолевом отношении считали препараты, вызывающие торможение роста опухоли ≥50% в течение 7 дней после окончания лечения.
О токсическом действии препаратов судили по числу павших животных до начала гибели мышей в контрольной группе.
Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Фишера-Стьюдента. Различия сравниваемых величин считали достоверным при р≤0,05.
Результаты оценки противоопухолевой активности полученных фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия в отношении перевиваемой опухоли мышей - меланомы В 16 представлены в таблице 3. Выявлено, что непосредственно после окончания лечения наблюдается торможение роста опухоли по сравнению с контрольной группой животных. Максимальный эффект получен при применении таблетированной формы 1,3-диэтилбензимидазолия йодида в дозе 50 мг/кг при ежедневном трехразовом в течение 10 дней введении: 80% ТРО непосредственно после окончания лечения, 67% ТРО в течение 7 дней и сохранение более 50% ТРО в течение 13 дней. Сходный эффект был получен и при внутрибрюшинном применении инъекционной формы 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата в дозе 10 мг/кг. Гибели от токсичности ни в одной группе леченных животных не отмечено.
| Таблица 3 | ||||||
| Противоопухолевая активность фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия при их введении мышам с меланомой В16 | ||||||
| Препарат/доза/способ введения | Объем опухоли (мм3), М±m (ТРО%) | УПЖ(%) | Кол-во живот ных в группе |
|||
| Дни после окончания лечения | ||||||
| 3 | 7 | 10 | 13 | |||
| 1,3-диэтилбензимидазолия йодид 50 мг/кг, п/о | 559±85 | 1837±317 | 2920±789 | 4609±413 | 15 | 6 |
| (80)** | (67)** | (66)** | (58)** | |||
| 1,3-диэтилбензимидазолия сульфат 10 мг/кг, в/б | 1038±172 | 2350±490 | 3854±341 | 5278±207 | 11 | 6 |
| (63)** | (58)** | (57)** | (51)** | |||
| Контроль | 2803±315 | 5627±450 | 8687±995 | 10841±2171 | - | 12 |
| ** - достоверное отличие от контроля при p≤0,05. | ||||||
Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия.
При использовании изобретения выполняются следующие условия:
Вещества заявленной структуры могут быть получены химическим, а их приемлемые фармацевтические композиции могут быть получены технологическим способом. Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний в медицине.
Claims (2)
1. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевой активностью, представляющее собой соль 1,3-диэтилбензимидазолия общей формулы:
где X-=анион.
где X-=анион.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая соль 1,3-диэтилбензимидазолия общей формулы по п.1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103032/04A RU2452485C1 (ru) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103032/04A RU2452485C1 (ru) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2452485C1 true RU2452485C1 (ru) | 2012-06-10 |
Family
ID=46679889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011103032/04A RU2452485C1 (ru) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2452485C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198880C2 (ru) * | 2000-10-04 | 2003-02-20 | Ливицкий Василий Иванович | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения |
-
2011
- 2011-01-27 RU RU2011103032/04A patent/RU2452485C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198880C2 (ru) * | 2000-10-04 | 2003-02-20 | Ливицкий Василий Иванович | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Rubbiani, Riccardo et al: "Benzimidazol-2-ylidene Gold(I) Complexes Are Thioredoxin Reductase Inhibitors with Multiple Antitumor Properties", Journal of Medicinal Chemistry, 53(24), 8608-8618 (English) 2010. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4011871A2 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
| TW201831191A (zh) | 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物 | |
| CN103923122B (zh) | 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途 | |
| US20210330626A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating kidney cancer and application thereof | |
| JPS6016934A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN114450278B (zh) | 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用 | |
| WO2014183673A1 (zh) | 阿那格雷及其衍生物的抗肿瘤用途 | |
| US20190231793A1 (en) | Use of harringtonines in the treatment of breast cancer, in particular triple-negative breast cancer | |
| CN105367558B (zh) | 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2017142269A1 (ko) | 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물 | |
| RU2452485C1 (ru) | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе | |
| WO2014047782A1 (zh) | 含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 | |
| CN109528731B (zh) | 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用 | |
| EP2902028A1 (en) | Drug composition for treating tumors and application thereof | |
| JPH03128380A (ja) | Ｎ↑５，ｎ↑１↑０―メチレン―５，６，７，８―テトラヒドロ葉酸の塩およびその製造方法 | |
| CN101541717B (zh) | 一种反式苯丙烯酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| US9629866B2 (en) | Use of cordycepin in manufacture of medicaments for anti-depression | |
| CA2518748A1 (en) | Antimicrobial agents and anticancer agents | |
| AU2008325243B2 (en) | Combination therapy with organic arsenicals | |
| WO2019120071A1 (zh) | 用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂 | |
| US12006317B1 (en) | 5-substituted aminopyrimido [6′,1′:2,3] imidazo [4,5-c] [2,6] naphthyridine compounds as CK2 inhibitors | |
| US11891395B1 (en) | 5-substituted aminopyrazino[2′,1′:2,3]imidazo[4,5-C][2,7]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors | |
| CN103304556B (zh) | 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| WO2014047779A1 (zh) | 含有吴茱萸碱及吴茱萸碱类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 | |
| TWI727858B (zh) | 維奈托克(venetoclax)之水溶性高分子衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20200415 |