CN109195599B - 抗真菌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有具有抗真菌活性的环状N‑磺酰胺化合物、环状N‑磺酰亚胺化合物或环状N‑磺酰基氧杂氮杂环丙烷化合物作为有效成分的抗真菌组合物。该抗真菌组合物含有式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分。
Figure DDA0001885059260000011
[式(1)中，环A表示任选进一步被取代的5～7元杂环，该5～7元杂环可以与选自任选被取代的苯环及任选被取代的5～7元杂环中的1～2个环稠合，X表示‑N＝、‑NR2‑或‑O‑，Y1表示氢原子且Y2表示羟基、或Y1与Y2在一起表示成键或‑O‑，R1表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；R2表示氢原子或任选被取代的烃基。]。

Description

抗真菌组合物
技术领域
本发明涉及含有环状N-磺酰胺化合物、环状N-磺酰亚胺化合物或环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷化合物的抗真菌组合物。
背景技术
近年来，老年人的增加、先进医疗的发展、晚期癌症患者的免疫缺陷等由真菌引起的传染病有所增加。这些传染病带来严重后果，甚至经常导致死亡。由于迄今为止的抗真菌药种类少、毒性也高，因此对不同于现有药物的新抗真菌药的母核存在需求。此外，由于抗真菌药的使用导致耐药菌出现的增加，急需开发出新型药物。另外，candin类抗真菌剂显示出低毒性，但其分子量大，与血清的反应性存在问题。唑类抗真菌剂因其毒性而难以以高浓度施用。因此，强烈期待低分子且与血清的反应性低、毒性低的有效化合物。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供含有具有抗真菌活性的环状N-磺酰胺化合物、环状N-磺酰亚胺化合物或环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷化合物作为有效成分的抗真菌组合物。
解决问题的方法
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：下式(1)所示的环状N-磺酰胺化合物、环状N-磺酰亚胺化合物或环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷化合物示出抗真菌活性，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]抗真菌组合物，其含有式(1)所示的化合物(本说明书中，也简称为“化合物(1)”)或其盐作为有效成分。
[化学式1]
Figure BDA0001885059250000021
[式(1)中，
环A表示任选进一步被取代的5～7元杂环，该5～7元杂环可以与选自任选被取代的苯环及任选被取代的5～7元杂环中的1～2个环稠合，
X表示-N＝、-NR2-或-O-；
Y1表示氢原子且Y2表示羟基、或Y1与Y2在一起表示成键或-O-；
R1表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基；
R2表示氢原子或任选被取代的烃基。]
[2]根据[1]所述的抗真菌组合物，其中，式(1)所示的化合物为下式所示的化合物。
[化学式2]
Figure BDA0001885059250000022
(式中，各符号如[1]中定义)。
[3]根据[1]或[2]所述的抗真菌组合物，其中，Y1表示氢原子且Y2表示羟基。
[4]根据[1]或[2]所述的抗真菌组合物，其中，Y1与Y2在一起表示成键。
[5]根据[1]或[2]所述的抗真菌组合物，其中，Y1与Y2在一起表示-O-。发明的效果
根据本发明，可提供含有具有抗真菌活性的环状N-磺酰胺化合物、环状N-磺酰亚胺化合物或环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷化合物作为有效成分的抗真菌组合物。
具体实施方式
以下，对于在本说明书中使用的各取代基的定义进行详述。如果没有特别说明，各取代基具有以下定义。
作为“任选被取代的烃基”的“烃基”，可列举例如：C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C6-20芳基、C7-20芳烷基。
作为“C1-20烷基”，可列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基。
作为“C2-20烯基”，可列举例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。
作为“C2-20炔基”，可列举例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基。“C2-20炔基”优选为“C2-6炔基”。
作为“C3-20环烷基”，可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基。“C3-20环烷基”优选为“C3-10环烷基”。
作为“C3-20环烯基”，可列举例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。
作为“C6-20芳基”，可列举例如：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。“C6-20芳基”优选为“C6-14芳基”。
作为“C7-20芳烷基”，可列举例如：苄基、苯乙基、萘甲基、苯丙基。
作为“任选被取代的杂环基”的“杂环基”，可列举例如：除了碳原子以外还分别含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为成环原子的(i)芳香族杂环基、(ii)非芳香族杂环基及(iii)7～10元桥连杂环基。
作为“芳香族杂环基”，可列举例如：除了碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为成环原子的5～14元(优选为5～10元)的芳香族杂环基。
作为该“芳香族杂环基”的优选例，可列举：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00018850592500000415
唑基、异
Figure BDA00018850592500000416
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-
Figure BDA00018850592500000417
二唑基、1,3,4-
Figure BDA00018850592500000418
二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等5～6元单环式芳香族杂环基；
苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00018850592500000420
唑基、苯并异
Figure BDA00018850592500000419
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、
Figure BDA00018850592500000421
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、
Figure BDA00018850592500000422
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩
Figure BDA00018850592500000423
噻基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA00018850592500000424
嗪基等8～14元稠合多环式(优选为2或3环式)芳香族杂环基。
作为“非芳香族杂环基”，可列举例如：除了碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为成环原子的3～14元(优选为4～10元)的非芳香族杂环基。
作为该“非芳香族杂环基”的优选例，可列举：氮杂环丙基、环氧乙烷基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BDA00018850592500000425
唑啉基、
Figure BDA00018850592500000426
唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢
Figure BDA00018850592500000427
唑基、四氢异
Figure BDA00018850592500000428
唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫基吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、吖庚因基、氧杂环庚基、氮杂环辛基、二氮杂环辛基等3～8元单环式非芳香族杂环基；
二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并
Figure BDA0001885059250000053
唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚基、异吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并吖庚因基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩
Figure BDA0001885059250000054
嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫基呫吨基、八氢异喹啉基等9～14元稠合多环式(优选为2或3环式)非芳香族杂环基。
作为“7～10元桥连杂环基”的优选例，可列举：喹宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烯基。
作为“任选被取代的烃基”及“任选被取代的杂环基”的“取代基”，可列举例如以下基团。
(1)卤原子、
(2)硝基、
(3)氰基、
(4)氧代基、
(5)羟基、
(6)任选被取代的C1-6烷氧基、
(7)任选被取代的C6-14芳烷氧基、
(8)任选被取代的C7-16芳烷氧基、
(9)任选被取代的芳香族杂环-氧基、
(10)任选被取代的非芳香族杂环-氧基、
(11)任选被取代的C1-6烷基-羰基氧基、
(12)任选被取代的C6-14芳基-羰基氧基、
(13)任选被取代的C1-6烷氧基-羰基氧基、
(14)任选被取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基、
(15)任选被取代的C6-14芳基-氨基甲酰氧基、
(16)任选被取代的5～14元芳香族杂环-羰基氧基、
(17)任选被取代的3～14元非芳香族杂环-羰基氧基、
(18)任选被取代的C1-6烷基磺酰氧基、
(19)任选被取代的C6-14芳基磺酰氧基、
(20)任选被取代的C1-6烷硫基、
(21)任选被取代的5～14元芳香族杂环基、
(22)任选被取代的3～14元非芳香族杂环基、
(23)甲酰基、
(24)羧基、
(25)任选被取代的C1-6烷基-羰基、
(26)任选被取代的C6-14芳基-羰基、
(27)任选被取代的5～14元芳香族杂环-羰基、
(28)任选被取代的3～14元非芳香族杂环-羰基、
(29)任选被取代的C1-6烷氧基-羰基、
(30)任选被取代的C6-14芳氧基-羰基、
(31)任选被取代的C7-16芳烷氧基-羰基、
(32)氨基甲酰基、
(33)硫代氨基甲酰基、
(34)任选被取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、
(35)任选被取代的C6-14芳基-氨基甲酰基、
(36)任选被取代的5～14元芳香族杂环-氨基甲酰基、(37)任选被取代的3～14元非芳香族杂环-氨基甲酰基、(38)任选被取代的C1-6烷基磺酰基、
(39)任选被取代的C6-14芳基磺酰基、
(40)任选被取代的5～14元芳香族杂环-磺酰基、
(41)任选被取代的C1-6烷基亚磺酰基、
(42)任选被取代的C6-14芳基亚磺酰基、
(43)任选被取代的5～14元芳香族杂环-亚磺酰基、
(44)氨基、
(45)任选被取代的单-或二-C1-6烷基氨基、
(46)任选被取代的单-或二-C6-14芳基氨基、
(47)任选被取代的5～14元芳香族杂环-氨基、
(48)任选被取代的C7-16芳烷基氨基、
(49)甲酰氨基、
(50)任选被取代的C1-6烷基-羰基氨基、
(51)任选被取代(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基、
(52)任选被取代的C6-14芳基-羰基氨基、
(53)任选被取代的C1-6烷氧基-羰基氨基、
(54)任选被取代的C7-16芳烷氧基-羰基氨基、
(55)任选被取代的C1-6烷基磺酰氨基、
(56)任选被取代的C6-14芳基磺酰氨基、
(57)任选被取代的C1-6烷基、
(58)任选被取代的C2-6烯基、
(59)任选被取代的C2-6炔基、
(60)任选被取代的C3-10环烷基、
(61)任选被取代的C3-10环烯基、及
(62)任选被取代的C6-14芳基。
“任选被取代的烃基”及“任选被取代的杂环基”中的上述“取代基”的数量例如为1～5个、优选为1～3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
以下，对于式(1)中各符号的定义进行详述。
环A表示任选进一步被取代的5～7元杂环，该5～7元杂环也可以与选自任选被取代的苯环及任选被取代的5～7元杂环中的1～2个环稠合。
环A所示的“任选进一步被取代的5～7元杂环”的“5～7元杂环”是指除了碳原子以外还包含氮原子、硫原子、及X所示的氮原子或氧原子作为成环原子的5～7元杂环。
环A所示的“任选进一步被取代的5～7元杂环”的“5～7元杂环”，可以在可取代的位置进一步被除了R1、R2、Y1及Y2基以外的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基所取代。作为这样的取代基，优选为任选被取代的C1-20烷基(例如，甲基、乙基)、任选被取代的C7-20芳烷基(例如，苯基乙基)，更优选为C1-20烷基(例如，甲基、乙基)、任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C7-20芳烷基(例如，苯乙基)。在存在多个取代基的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
作为也可以与环A所示的“任选进一步被取代的5～7元杂环”稠合的“任选被取代的5～7元杂环”的“5～7元杂环”，优选为5元杂环(例如，吡咯环、咪唑环)、6元杂环(例如，二氢吡啶环、吡喃环)、7元杂环(例如，氮杂环庚烷环、氧杂环庚烷环)。
作为任选与环A所示的“任选进一步被取代的5～7元杂环”稠合的“任选被取代的苯环”或“任选被取代的5～7元杂环”的“取代基”，优选为卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、任选被取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)、更优选为卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)。
就环A而言，
优选为任选进一步被选自任选被取代的C1-20烷基(例如，甲基、乙基)及任选被取代的C7-20芳烷基(例如，苯基乙基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、除了碳原子以外还包含氮原子、硫原子、及X所示的氮原子或氧原子作为成环原子的5～7元杂环，该5～7元杂环也可以与选自下组中的1～2个环稠合：任选被选自卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)及任选被取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、苯环、5元杂环(例如，吡咯环、咪唑环)及6元杂环(例如，二氢吡啶环、吡喃环)，
更优选为任选进一步被选自C1-20烷基(例如，甲基、乙基)及任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C7-20芳烷基(例如，苯基乙基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、除了碳原子以外还包含氮原子、硫原子、及X所示的氮原子或氧原子作为成环原子的5～7元杂环，该5～7元杂环也可以与选自下组中的1～2个环稠合：任选被选自卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)及C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、苯环、5元杂环(例如，吡咯环、咪唑环)及6元杂环(例如，二氢吡啶环、吡喃环)。
X表示-N＝、-NR2-或-O-，R2为表示氢原子或任选被取代的烃基。
作为R2所示的“任选被取代的烃基”的“烃基”，优选为C1-20烷基(例如，辛基)，作为其“取代基”，优选为任选被取代的C6-20芳基(例如，二氯苯基)。R2优选为氢原子或任选被取代的C1-20烷基(例如，辛基)，更优选为氢原子或C1-20烷基(例如，辛基)。
X优选为-N＝、-NH-、-N(任选被取代的C1-20烷基)-或-O-，更优选为-N＝、-NH-、-N(C1-20烷基)-或-O-。
Y1表示氢原子且Y2表示羟基、或Y1与Y2在一起表示成键或-O-。
在Y1表示氢原子且Y2表示羟基的情况下，式(1)如下式(1-1)所示，在Y1与Y2在一起表示成键的情况下，式(1)如下式(1-2)所示，在Y1与Y2在一起表示-O-的情况下，式(1)如下式(1-3)所示。
[化学式3]
Figure BDA0001885059250000091
需要说明的是，式(1-2)所示的化合物在溶液中、水存在下与式(1-1)所示的化合物处于平衡状态。
[化学式4]
Figure BDA0001885059250000092
R1表示氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。
作为R1所示的“任选被取代的烃基”的“烃基”，优选为C1-20烷基(例如，甲基、乙基)、C6-20芳基(例如，苯基)，作为其“取代基”，优选为卤原子(例如，氯原子)。
作为R1所示的“任选被取代的杂环基”的“杂环基”，优选为5～6元芳香族杂环基(例如，异
Figure BDA0001885059250000093
唑基、咪唑基)，作为其“取代基”，优选为卤原子(例如，氯原子)。
R1优选为氢原子、任选被取代的C1-20烷基(例如，甲基、乙基)或任选被取代的C6-20芳基(例如，苯基)，更优选为氢原子、C1-20烷基(例如，甲基、乙基)或任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C6-20芳基(例如，苯基)。
在本发明的1个实施方式中，化合物(1)优选为下式所示的化合物：
[化学式5]
Figure BDA0001885059250000101
(式中，各符号如上述定义)。
作为化合物(1)的优选例，可列举以下化合物。
[化合物1-1]
化合物(1)，其中，环A为任选进一步被选自任选被取代的C1-20烷基(例如，甲基、乙基)及任选被取代的C7-20芳烷基(例如，苯基乙基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、除了碳原子以外还包含氮原子、硫原子，及X所示的氮原子或氧原子作为成环原子的5～7元杂环，该5～7元杂环也可以与选自下组中的1～2个环稠合：任选被选自卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)及任选被取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、苯环、5元杂环(例如，吡咯环、咪唑环)及6元杂环(例如，二氢吡啶环、吡喃环)；
X为-N＝、-NH-、-N(任选被取代的C1-20烷基)-或-O-；
Y1为氢原子且Y2为羟基、或Y1与Y2在一起为成键或-O-；
R1为氢原子、任选被取代的C1-20烷基(例如，甲基、乙基)或任选被取代的C6-20芳基(例如，苯基)；
R2为氢原子或任选被取代的C1-20烷基(例如，辛基)。
[化合物1-2]
化合物(1)，其中，环A为任选进一步被选自C1-20烷基(例如，甲基、乙基)及任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C7-20芳烷基(例如，苯基乙基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、除了碳原子以外还包含氮原子、硫原子，及X所示的氮原子或氧原子作为成环原子的5～7元杂环，该5～7元杂环也可以与选自下组中的1～2个环稠合：任选被选自卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)及C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基取代的、苯环、5元杂环(例如，吡咯环、咪唑环)及6元杂环(例如，二氢吡啶环、吡喃环)；
X为-N＝、-NH-、-N(C1-20烷基)-或-O-；
Y1为氢原子且Y2为羟基、或Y1与Y2在一起为成键或-O-；
R1为氢原子、C1-20烷基(例如，甲基、乙基)或任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C6-20芳基(例如，苯基)；
R2为氢原子或C1-20烷基(例如，辛基)。
[化合物1-3]
下式所示的化合物(1)：
[化学式6]
Figure BDA0001885059250000121
[式中，
环A任选进一步被选自C1-20烷基(例如，甲基、乙基)及任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C7-20芳烷基(例如，苯基乙基)中的1～2个取代基取代；
与环A稠合的环任选被选自卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、硝基、氰基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)及C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)中的1～6个(优选为1～3个、更优选为1～2个)取代基所取代；
Y1为氢原子且Y2为羟基、或Y1与Y2在一起为成键或-O-；
R1为氢原子、C1-20烷基(例如，甲基、乙基)或任选被1～3个卤原子(例如，氯原子)取代的C6-20芳基(例如，苯基)；
R2为氢原子或C1-20烷基(例如，辛基)。]
以下，对本发明的化合物的制造方法进行说明。
以下示出了本发明的化合物的制造方法的整体方案。
[化学式7]
Figure BDA0001885059250000131
(式中，环A、R1及R2如上述所定义。)
(i)在X为-N＝的情况下，可以通过使用二酮或者酮醛作为基质并与磺酰胺发生作用而得到环状磺酰亚胺(1-2-a)。
相对于二酮或者酮醛，通常可以以1～5摩尔当量、优选以1～2摩尔当量使用磺酰胺。反应温度通常为0℃～70℃、优选为30℃～50℃的范围，反应时间根据二酮或者酮醛的种类、反应温度等不同，通常为1～24小时、优选为6～10小时。作为反应溶剂，可使用四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、或它们的混合溶剂等，特别优选四氢呋喃溶剂。
需要说明的是，二酮或者酮醛可以作为市售品获取，另外还可以按照本身公知的方法或基于这些的方法来制造。
可以通过使OXONE(注册商标)与得到的环状磺酰亚胺(1-2-a)发生作用，由此得到环状磺酰氧杂氮杂环丙烷(1-3-a)。
相对于环状磺酰亚胺(1-2-a)，通常可以以1～5摩尔当量、优选以1～2摩尔当量来使用OXONE。反应温度通常为0℃～50℃、优选为10℃～30℃的范围，反应时间根据环状磺酰亚胺(1-2-a)的种类、反应温度等不同，通常为1～5小时、优选为1～2小时。作为反应溶剂，可使用四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、或它们的混合溶剂等，特别优选四氢呋喃溶剂。
(ii)在X为-NR2-的情况下，可以通过使用氨基酮或者氨基醛作为基质并与氯磺酰异氰酸酯及甲酸发生作用而得到环状磺酰亚胺(1-2-b)。
相对于氨基酮或者氨基醛，通常可以以1～5摩尔当量、优选以1～2摩尔当量来使用氯磺酰异氰酸酯。另外，甲酸可以以相对于氨基酮或者氨基醛通常为1～5摩尔当量、优选为1～2摩尔当量来使用。反应温度通常为0℃～70℃、优选为0℃～30℃的范围，反应时间根据氨基酮或者氨基醛的种类、反应温度等不同，通常为1～12小时、优选为3～5小时。作为反应溶剂，可使用四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、或它们的混合溶剂等，特别优选四氢呋喃溶剂。
需要说明的是，氨基酮或者氨基醛可以作为市售品获取，另外还可以按照本身公知的方法或基于这些的方法来制造。
可以通过使OXONE与得到的环状磺酰亚胺(1-2-b)发生作用，由此得到环状磺酰氧杂氮杂环丙烷(1-3-b)。该反应可以与上述(i)X为-N＝的情况同样地进行。
(iii)在X为-O-的情况下，可以通过使用羟基酮或者羟基醛作为基质并与氯磺酰异氰酸酯及甲酸发生作用而得到环状磺酰亚胺(1-2-c)。
相对于羟基酮或者羟基醛，通常可以以1～5摩尔当量、优选以1～2摩尔当量来使用氯磺酰异氰酸酯。另外，就甲酸而言，可以以相对于羟基酮或者羟基醛通常为1～5摩尔当量、优选为1～2摩尔当量来使用。反应温度通常为0℃～70℃、优选为0℃～30℃的范围，反应时间根据羟基酮或者羟基醛的种类、反应温度等不同，通常为1～12小时、优选为3～5小时。作为反应溶剂，可使用四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、或它们的混合溶剂等，特别优选四氢呋喃溶剂。
需要说明的是，羟基酮或者羟基醛可以作为市售品获取，另外还可以按照本身公知的方法或基于这些的方法来制造。
可以通过使OXONE与得到的环状磺酰亚胺(1-2-c)发生作用，由此得到环状磺酰氧杂氮杂环丙烷(1-3-c)。该反应可以与上述(i)X为-N＝的情况同样地进行。
本发明的化合物及其合成中间体可以为盐。作为这样的盐，可列举例如：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，或与乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。这些盐中，优选药学上可接受的盐。
本发明的化合物及其盐针对广泛的真菌具有强抗真菌活性，期待作为新型的抗真菌药。因此，含有该化合物或其盐作为有效成分的抗真菌组合物可用作药物、农药等。
作为成为抗真菌组合物的靶标的真菌，可列举例如：酵母(例如：酿酒酵母(Saccharomyces)等)、念珠菌属(例如：白念珠菌(Candida albicans)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)、光滑念珠菌Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida quilliermondii)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)等)、曲霉属(genus Aspergillus)(例如：烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲菌(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)等)、毛癣菌属(genus Trichophyton)(例如：红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum等)等真菌、但不限于此。另外，作为真菌病，没有特定限制，可列举深层皮肤真菌病、深部真菌病、足菌肿、或真菌血症(fungemia)。
将本发明的抗真菌组成物用作农药时，对于对象作物没有特定限制，可列举例如：谷类(例如水稻、大麦、小麦、黑麦、燕麦、玉米、高粱等)、豆类(大豆、小豆、蚕豆、豌豆、花生等)、果树、果实类(苹果、柑橘类、梨、葡萄、桃、梅子(日本李子)、樱桃、核桃、杏仁、香蕉、草莓等)、蔬菜类(卷心菜、西红柿、菠菜、西兰花、生菜、洋葱、葱、柿子椒等)、根茎类蔬菜(胡萝卜、马铃薯、甘薯、萝卜、莲藕、芜青等)、加工用作物类(棉、麻、楮、三桠植物、油菜籽、甜菜头(beet)、啤酒花、甘蔗、甜菜(Sugarbeet)、橄榄、橡胶、咖啡、烟草、茶叶等)、瓜类(南瓜、黄瓜、西瓜、甜瓜等)、牧草类(果园草、高粱、提牧草、苜蓿(clover)、紫花苜蓿(alfalfa)等)、草皮类(韩国草坪草(Korean lawn grass)、剪股颖(bentgrass)等)、香料等用的作物(薰衣草、迷迭香、百里香、香菜、胡椒、生姜等)、花卉类(菊花、玫瑰、兰花等)等植物。通过将有效量的抗真菌组合物用于处理对象作物和/或对象作物的种子，可用于防除该作物中的与上文提及的真菌相关的疾病。
该农药可以以下列形式使用，且一般与在制剂领域中常用的辅助剂共同使用。本发明的化合物及其盐可通过公知的方法制剂成例如乳剂原液、可喷雾糊剂、可喷雾或可稀释的溶液、稀释乳剂、水分散剂、水溶剂、粉剂、粒剂、可流动剂、干流动剂、烟熏剂、熏蒸剂、以及由例如聚合物形成的胶囊剂。
当目标是固体制剂时，作为添加剂及载体，可使用大豆粉、小麦粉等植物性粉末，硅藻土、磷灰石、石膏、滑石、膨润土、粘土等矿物质微粉、苯甲酸钠、尿素、芒硝等有机和无机化合物。
当目标是液体剂型时，，可使用植物油、矿物油、煤油、二甲苯和甲苯等芳香烃、甲酰胺、二甲基甲酰胺这样的酰胺类、二甲亚砜这样的亚砜类、甲基异丁基酮和丙酮这样的酮类、三氯乙烯、水等作为溶剂。在这些制剂中，为取得均匀且稳定的形式，还可根据需要添加表面活性剂。这样获得的水分散剂、乳剂、水溶液、可流动剂和干流动剂，可通过用水稀释至给定浓度而制成悬浊液或乳浊液的方法使用；这样获得的粉剂和颗粒剂，可通过直接散布于土壤或植物的方法使用。
包含本发明的化合物及其盐的农药中，有效成分的含量和施用量可根据剂型、作为施用对象的真菌种类、对象作物等而在宽范围内变化。
另一方面，将抗真菌组合物用作药物时，可将其通过口服或非口服(例如静脉注射、肌肉注射、皮下给药、直肠给药、经皮给药)中的任一种给药途径给药至治疗对象，例如，哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴等)。
将本发明的抗真菌组合物经皮给药时，除上述有效成分外，其还可根据需要包含油性基质、乳化剂和乳化稳定剂、增溶剂、粉末成分、高分子成分、粘合性改良剂、成膜剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、保存剂、形状保持剂、保湿剂、皮肤保护剂、清凉剂、香料、着色剂、螯合剂、润滑剂、血液循环促进剂、收敛剂、组织修复促进剂、止汗剂、植物提取物成分、动物提取物成分、抗炎剂、止痒剂等其它成分。这些添加剂均可使用一般用于制剂的那些。
抗真菌组合物可通过将有效成分以外的上述组分等利用药物制剂领域常用的方法配制成如膏剂、液剂、洗剂、乳剂、酊剂、软膏剂、水性凝胶剂、油性凝胶剂、气溶胶、粉末、香波、肥皂，或指甲涂布用的指甲油(enamel agent)等外用药物而使用。
将抗真菌组合物口服给药时，可将其制备成适于口服给药的剂型如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、锭剂等。这些制剂可使用通常用于口服制剂的添加剂如赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、增溶剂、防腐剂、矫味剂、安抚剂、稳定剂等由常规方法制备。
实施例
本发明可进一步通过以下实施例进行详细解释，但本发明并不受这些的限定，另外，可以在不脱离本发明范围的范围内进行变化。
1H NMR光谱通过核磁共振装置(Varian制、400MR)测定，所有的δ值均以ppm表示。质谱通过HPLC-Chip/QTOF质谱分析系统(Agilent Technologies公司)测定，示出了m/z值。
实施例1
[化学式8]
Figure BDA0001885059250000181
将4-氟水杨醛(300mg，2.14mmol)、三乙胺(0.45mL，3.21mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(26mg，0.21mmol)溶解于THF(4mL)，于0℃加入氯磺酰异氰酸酯(360mg，2.57mmol)，于室温搅拌3小时。于0℃加入甲酸(1.0mL)、水(1.0mL)，之后于室温搅拌3小时。加入无水硫酸钠而除去反应体系内的水，使用棉花进行过滤。得到的滤液用旋转蒸发仪浓缩。得到的粗产物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷及乙酸乙酯)纯化，以无色固体形式得到了环状N-磺酰亚胺I-1a(321mg，1.61mmol)(产率75％)。
MS:m/z 202([M+1],C7H4FNO3S)
1H NMR(CDCl3)δ7.33(dd,1H,J＝4.0,8.8Hz),7.39(dd,1H,J＝3.2,8.8Hz),7.45-7.51(m,1H),8.65(s,1H).
实施例2
[化学式9]
Figure BDA0001885059250000182
将戊烷-2,4-二酮(300mg，0.30mmol)溶解于THF(4mL)，加入磺酰胺(316mg，0.33mmol)、对甲苯磺酸(52mg，0.03mmol)，于50℃搅拌6小时。将反应液用旋转蒸发仪浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷及乙酸乙酯)纯化，以无色固体形式得到了环状N-磺酰亚胺I-2b(387mg，0.24mmol)(产率80％)。
MS:m/z 161([M+1],C5H8N2O2S)
1H NMR(CDCl3)δ2.23(s,6H),5.69(s,1H),9.10-9.70(br,1H).
实施例3
[化学式10]
Figure BDA0001885059250000191
将环状N-磺酰亚胺I-1a(10mg，0.05mmol)溶解于THF(3mL)，加入OXONE(11mg)、碳酸氢钠(11mg)，于室温搅拌1小时。反应液使用棉花过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩。得到的粗产物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷及乙酸乙酯)纯化，以无色液体形式得到了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1a(6mg，0.03mmol)(产率60％)。
MS:m/z 218([M+1],C7H4FNO4S)
1H NMR(CDCl3)δ5.37(s,1H),7.22(dd,1H,J＝4.0,8.8Hz),7.28-7.34(m,1H),7.44(dd,1H,J＝3.2,8.8Hz).
实施例4
[化学式11]
Figure BDA0001885059250000192
将4-氯水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1b。
MS:m/z 218([M+1],C7H4ClNO3S)
1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H,J＝8.6Hz),7.60-7.80(m,2H),8.63(s,1H).
实施例5
[化学式12]
Figure BDA0001885059250000201
将4-溴水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1c。
MS:m/z 262([M+1],C7H4BrNO3S)
1H NMR(CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.6Hz),7.60-7.75(m,2H),8.63(s,1H).
实施例6
[化学式13]
Figure BDA0001885059250000202
将4-甲氧基水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1d。
MS:m/z 214([M+1],C8H7NO4S)
1H NMR(CDCl3)δ3.83(s,3H),7.10(d,1H,J＝2.6Hz),7.20(d,1H,J＝8.8Hz),7.44(dd,1H,J＝2.6,8.8Hz),8.62(s,1H).
实施例7
[化学式14]
Figure BDA0001885059250000211
将4-硝基水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1e。
MS:m/z 229([M+1],C7H4N2O5S)
1H NMR(CDCl3)δ7.48(d,1H,J＝8.6Hz),8.62(d,1H,J＝8.6Hz),8.63(s,1H),8.80(s,1H).
实施例8
[化学式15]
Figure BDA0001885059250000212
将4-甲氧基羰基水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1f。
MS:m/z 242([M+1],C9H7NO5S)
实施例9
[化学式16]
Figure BDA0001885059250000213
将4-氰基水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1g。
MS:m/z 209([M+1],C8H4N2O3S)
实施例10
[化学式17]
Figure BDA0001885059250000221
将2,4-二氯水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1h。
MS:m/z 252([M+1],C7H3Cl2NO3S)
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d,1H,J＝2.4Hz),7.99(d,1H,J＝2.4Hz),8.83(s,1H).
实施例11
[化学式18]
Figure BDA0001885059250000222
将2-硝基-4-二氯水杨醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1i。
MS:m/z 263([M+1],C7H3ClN2O5S)
实施例12
[化学式19]
Figure BDA0001885059250000231
将2-羟基苯乙酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1j。
MS:m/z 198([M+1],C8H7NO3S)
实施例13
[化学式20]
Figure BDA0001885059250000232
将2-氨基苯乙酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1k。
MS:m/z 197([M+1],C8H8N2O2S)
实施例14
[化学式21]
Figure BDA0001885059250000233
将2-氨基-4-氯二苯甲酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-1l。
MS:m/z 293([M+1],C13H9ClN2O2S)
实施例15
[化学式22]
Figure BDA0001885059250000241
将3-甲基戊烷-2,4-二酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-2a。
MS:m/z 176([M+1],C6H9NO3S)
实施例16
[化学式23]
Figure BDA0001885059250000242
将1-苯基丁烷-1,3-二酮作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-2c。
MS:m/z 223([M+1],C10H10N2O2S)
实施例17
[化学式24]
Figure BDA0001885059250000243
将2-甲基-1-苯基丁烷-1,3-二酮作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-2d。
MS:m/z 237([M+1],C11H12N2O2S)
实施例18
[化学式25]
Figure BDA0001885059250000251
将3-羟基-2-丁酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-3a。
MS:m/z 150([M+1],C4H7NO3S)
1H NMR(CDCl3)δ1.60(d,3H,J＝6.6Hz),2.34(s,3H),5.29(q,1H,J＝6.6Hz).
实施例19
[化学式26]
Figure BDA0001885059250000252
将4-羟基-3-己酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-3b。
MS:m/z 178([M+1],C6H11NO3S)
实施例20
[化学式27]
Figure BDA0001885059250000253
将2’-羟基苯乙酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-3c。
MS:m/z 198([M+1],C8H7NO3S)
实施例21
[化学式28]
Figure BDA0001885059250000261
将4-氯-2’-羟基苯乙酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-3d。
MS:m/z 232([M+1],C8H6ClNO3S)
1H NMR(CDCl3)δ5.39(s,2H),7.47(d,2H,J＝8.8Hz),7.86(d,2H,J＝8.8Hz).
实施例22
[化学式29]
Figure BDA0001885059250000262
将4-氯-2’-辛基氨基苯乙酮作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-3e。
MS:m/z 309([M+1],C16H24N2O2S)
实施例23
[化学式30]
Figure BDA0001885059250000263
将2-氧代丙醛作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-4a。
MS:m/z 133([M+1],C3H4N2O2S)
实施例24
[化学式31]
Figure BDA0001885059250000271
将2,3-丁二酮作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-4b。
MS:m/z 147([M+1],C4H6N2O2S)
实施例25
[化学式32]
Figure BDA0001885059250000272
将4-(4-氟苯基)-2-氧代丁醛作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-4c。
MS:m/z 241([M+1],C10H9FN2O2S)
实施例26
[化学式33]
Figure BDA0001885059250000273
将4-(4-氯苯基)-2-氧代丁醛作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-4d。
MS:m/z 257([M+1],C10H9ClN2O2S)
实施例27
[化学式34]
Figure BDA0001885059250000281
将咪唑-2-甲醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-5a。
MS:m/z 158([M+1],C4H3N3O2S)
实施例28
[化学式35]
Figure BDA0001885059250000282
将吡咯-2-甲醛作为基质，以与实施例1同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-5b。
MS:m/z 157([M+1],C5H4N2O2S)
实施例29
[化学式36]
Figure BDA0001885059250000283
将4-氧代-4H-苯并吡喃-3-甲醛作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-6a。
MS:m/z 235([M+1],C10H6N2O3S)
实施例30
[化学式37]
Figure BDA0001885059250000291
将6-氟-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-甲醛作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-6b。
MS:m/z 253([M+1],C10H5FN2O3S)
实施例31
[化学式38]
Figure BDA0001885059250000292
将6-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-甲醛作为基质，以与实施例2同样的方法合成了环状N-磺酰亚胺I-6c。
MS:m/z 269([M+1],C10H5ClN2O3S)
实施例32
[化学式39]
Figure BDA0001885059250000293
将环状N-磺酰亚胺I-1b作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1b。
MS:m/z 234([M+1],C7H4ClNO4S)
1H NMR(CDCl3)δ5.36(s,1H),7.18(d,1H,J＝8.8Hz),7.57(dd,1H,J＝2.4,8.8Hz),7.69(d,1H,J＝2.4Hz).
实施例33
[化学式40]
Figure BDA0001885059250000301
将环状N-磺酰亚胺I-1c作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1c。
MS:m/z 278([M+1],C7H4BrNO4S)
实施例34
[化学式41]
Figure BDA0001885059250000302
将环状N-磺酰亚胺I-1d作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1d。
MS:m/z 230([M+1],C8H7NO5S)
1H NMR(CDCl3)δ3.81(s,3H),5.33(s,1H),7.05(dd,1H,J＝2.4,8.8Hz),7.13(d,1H,J＝8.8Hz),7.17(d,1H,J＝2.4Hz).
实施例35
[化学式42]
Figure BDA0001885059250000311
将环状N-磺酰亚胺I-1e作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1e。
MS:m/z 245([M+1],C7H4N2O6S)
实施例36
[化学式43]
Figure BDA0001885059250000312
将环状N-磺酰亚胺I-1f作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1f。
MS:m/z 258([M+1],C9H7NO6S)
实施例37
[化学式44]
Figure BDA0001885059250000313
将环状N-磺酰亚胺I-1g作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1g。
MS:m/z 225([M+1],C8H4N2O4S)
实施例38
[化学式45]
Figure BDA0001885059250000321
将环状N-磺酰亚胺I-1h作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1h。
MS:m/z 268([M+1],C7H3Cl2NO4S)
实施例39
[化学式46]
Figure BDA0001885059250000322
将环状N-磺酰亚胺I-1i作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1i。
MS:m/z 279([M+1],C7H3ClN2O6S)
实施例40
[化学式47]
Figure BDA0001885059250000323
将环状N-磺酰亚胺I-1j作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1j。
MS:m/z 214([M+1],C8H7NO4S)
实施例41
[化学式48]
Figure BDA0001885059250000331
将环状N-磺酰亚胺I-1k作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1k。
MS:m/z 213([M+1],C8H8N2O3S)
实施例42
[化学式49]
Figure BDA0001885059250000332
将环状N-磺酰亚胺I-1l作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-1l。
MS:m/z 309([M+1],C13H9ClN2O3S)
实施例43
[化学式50]
Figure BDA0001885059250000333
将环状N-磺酰亚胺I-2a作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-2a。
MS:m/z 192([M+1],C6H9NO4S)
实施例44
[化学式51]
Figure BDA0001885059250000341
将环状N-磺酰亚胺I-2b作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-2b。
MS:m/z 177([M+1],C5H8N2O3S)
实施例45
[化学式52]
Figure BDA0001885059250000342
将环状N-磺酰亚胺I-2c作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-2c。
MS:m/z 239([M+1],C10H10N2O3S)
实施例46
[化学式53]
Figure BDA0001885059250000343
将环状N-磺酰亚胺I-2d作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-2d。
MS:m/z 253([M+1],C11H12N2O3S)
实施例47
[化学式54]
Figure BDA0001885059250000351
将环状N-磺酰亚胺I-3a作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-3a。
MS:m/z 166([M+1],C4H7NO4S)
1H NMR(CDCl3)δ1.67(d,3H,J＝6.6Hz),1.61(s,3H),5.12(q,1H,J＝6.6Hz).
实施例48
[化学式55]
Figure BDA0001885059250000352
将环状N-磺酰亚胺I-3b作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-3b。
MS:m/z 194([M+1],C6H11NO4S)
实施例49
[化学式56]
Figure BDA0001885059250000353
将环状N-磺酰亚胺I-3c作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-3c。
MS:m/z 214([M+1],C8H7NO4S)
实施例50
[化学式57]
Figure BDA0001885059250000361
将环状N-磺酰亚胺I-3d作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-3d。
MS:m/z 248([M+1],C8H6ClNO4S)
实施例51
[化学式58]
Figure BDA0001885059250000362
将环状N-磺酰亚胺I-3e作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-3e。
MS:m/z 325([M+1],C16H24N2O3S)
实施例52
[化学式59]
Figure BDA0001885059250000363
将环状N-磺酰亚胺I-4a作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-4a。
MS:m/z 149([M+1],C3H4N2O3S)
实施例53
[化学式60]
Figure BDA0001885059250000371
将环状N-磺酰亚胺I-4b作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-4b。
MS:m/z 163([M+1],C4H6N2O3S)
实施例54
[化学式61]
Figure BDA0001885059250000372
将环状N-磺酰亚胺I-4c作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-4c。
MS:m/z 257([M+1],C10H9FN2O3S)
实施例55
[化学式62]
Figure BDA0001885059250000373
将环状N-磺酰亚胺I-4d作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-4d。
MS:m/z 273([M+1],C10H9ClN2O3S)
实施例56
[化学式63]
Figure BDA0001885059250000381
将环状N-磺酰亚胺I-5a作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-5a。
MS:m/z 174([M+1],C4H3N3O3S)
实施例57
[化学式64]
Figure BDA0001885059250000382
将环状N-磺酰亚胺I-5b作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-5b。
MS:m/z 173([M+1],C5H4N2O3S)
实施例58
[化学式65]
Figure BDA0001885059250000383
将环状N-磺酰亚胺I-6a作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-6a。
MS:m/z 251([M+1],C10H6N2O4S)
实施例59
[化学式66]
Figure BDA0001885059250000391
将环状N-磺酰亚胺I-6b作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-6b。
MS:m/z 269([M+1],C10H5FN2O4S)
实施例60
[化学式67]
Figure BDA0001885059250000392
将环状N-磺酰亚胺I-6c作为基质，以与实施例3同样的方法合成了环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷II-6c。
MS:m/z 285([M+1],C10H5ClN2O4S)
实验例
各种化合物的抗真菌活性的测定方法
通过纸盘法(扩散法)测定了最低抑菌浓度(MIC)。纸盘法为扩散法的一种，该方法为将含有一定浓度的抗真菌物质的滤纸(纸盘)置于涂布有被检菌的琼脂培养基(检验板)上进行培养。纸盘吸收培养基中的水分而扩散出抗真菌物质，形成一定的浓度梯度。由此使被检菌在纸盘周围形成生长抑制区(圆)，利用该抑制圆的直径来判定其对抗真菌物质的敏感性程度的方法。
使用上述方法测定了各种化合物的MIC。
[测定方法]
1.前培养
i：在100mL容量瓶中配制了20mL的YMG或Mueller Hinton培养基。
ii：取一接种环的检验菌，溶解在培养基中。
iii：使用设定为28℃的旋转摇荡器，以200rpm培养了24小时。
2.制作检验板
i：在300mL容量瓶中配制了100mL的YMG或Mueller Hinton琼脂培养基(低熔点琼脂)。
ii：冷却至37℃-40℃后，放入前培养液1mL进行搅拌。
iii：移液至方型培养皿(尺寸:100*150*17mm)，每皿分注20mL。
iv：在室温静置直至琼脂凝固。
3.检验及测定
i：将化合物以1/2系列稀释进行10级(根据化合物适时变化)稀释，制作了各稀释级的溶液50μL/浆，在室温干燥去有机溶剂后，放置在检验板上。
ii：T.rubrum用28℃培养箱培养48小时、其它被检细菌为24小时，培养之后测定了抑制圆的大小。
以下示出了上述前培养所使用的培养用培养基的组成。
[前培养及检验板培养基组成]
《YMG培养基》：真菌用
·酵母提取物0.3％
·蛋白胨0.5％
·麦芽提取物0.3％
·葡萄糖1％
·琼脂粉0.8％※仅在制作检验板时添加
《Mueller Hinton培养基》：细菌用
·Mueller Hinton肉汤2.1％
·琼脂粉0.8％※仅在制作检验板时添加
在下表中示出了得到的MIC值(μg/mL)。
[表1-1]
化合物 酿酒酵母 近平滑念珠菌 须毛癣菌 红色毛癣菌 烟曲霉
I-1a 4 4 1 1 4
I-1b 4 4 1 1 4
I-1c 4 4 1 1 4
I-1d 8 8 2 2 8
I-1e 4 4 1 1 4
I-1f 4 4 1 1 4
I-1g 4 4 1 1 4
I-1h 4 4 1 1 4
I-1i 4 4 1 1 4
I-1j 8 8 2 2 8
I-1k 8 8 2 2 8
I-1l 8 8 2 2 8
I-2a 8 8 2 2 8
I-2b 16 16 2 2 16
I-2c 8 8 2 2 8
I-2d 8 8 2 2 8
I-3a 4 4 2 2 4
I-3b 4 4 2 2 4
I-3c 8 8 2 2 8
I-3d 8 8 2 2 8
I-3e 8 8 2 2 8
I-4a 8 8 2 2 8
I-4b 16 16 4 4 16
I-4c 8 8 2 2 8
I-4d 8 8 2 2 8
I-5a 8 8 2 2 8
I-5b 16 16 4 4 16
I-6a 4 4 1 1 4
I-6b 4 4 1 1 4
I-6c 4 4 1 1 4
[表1-2]
化合物 酿酒酵母 近平滑念珠菌 须毛癣菌 红色毛癣菌 烟曲霉
II-1a 4 4 1 1 4
II-1b 4 4 1 1 4
II-1c 4 4 1 1 4
II-1d 8 8 2 2 8
II-1e 4 4 1 1 4
II-1f 4 4 1 1 4
II-1g 4 4 1 1 4
II-1h 4 4 1 1 4
II-1i 4 4 1 1 4
II-1j 8 8 2 2 8
II-1k 8 8 2 2 8
II-1l 8 8 2 2 8
II-2a 8 8 2 2 8
II-2b 16 16 2 2 16
II-2c 8 8 2 2 8
II-2d 8 8 2 2 8
II-3a 4 4 2 2 4
II-3b 4 4 2 2 4
II-3c 8 8 2 2 8
II-3d 8 8 2 2 8
II-3e 8 8 2 2 8
II-4a 8 8 2 2 8
II-4b 16 16 4 4 16
II-4c 8 8 2 2 8
II-4d 8 8 2 2 8
II-5a 8 8 2 2 8
II-5b 16 16 4 4 16
II-6a 4 4 1 1 4
II-6b 4 4 1 1 4
II-6c 4 4 1 1 4
工业实用性
根据本发明，可提供含有具有抗真菌活性的环状N-磺酰胺化合物、环状N-磺酰亚胺化合物或环状N-磺酰基氧杂氮杂环丙烷化合物作为有效成分的抗真菌组合物。
本申请以在日本提出申请的日本特愿2017-035508为基础，并将其内容全部包含于本说明书。

Claims (3)

1.抗真菌组合物，其含有下式所示的化合物或其盐作为有效成分，
Figure FDA0003958245430000011
其中，
环A任选进一步被选自如下的1～2个取代基取代：C1-20烷基和任选被1～3个卤原子取代的C7-20芳烷基；
Y1与Y2在一起表示成键或-O-；
R1表示氢原子、C1-20烷基或C6-20芳基；和
R2表示C1-20烷基，或
Figure FDA0003958245430000012
其中：
环A任选进一步被如下的1～2个取代基取代：C1-20烷基，
Y1与Y2在一起表示-O-；
R1表示C1-20烷基或C6-20芳基；和
R2表示氢原子，
其中：
术语“C1-20烷基”指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基或辛基；
术语“C7-20芳烷基”指的是苄基、苯乙基、萘甲基或苯丙基；并且
术语“C6-20芳基”指的是苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基或9-蒽基。
2.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其包含下式所示的化合物或其盐作为有效成分：
Figure FDA0003958245430000021
其中：
Y1与Y2在一起表示成键；并且
其它变量如权利要求1中所限定。
3.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其包含下式所示的化合物或其盐作为有效成分：
Figure FDA0003958245430000022
其中：
Y1与Y2在一起表示-O-；并且
其它变量如权利要求1中所限定，或
Figure FDA0003958245430000023
其中：
各变量如权利要求1中所限定。
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