TW202430522A - 一種用於ｂｃｌ－２蛋白靶向降解的嵌合體化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

本揭露關於一種用於BCL-2蛋白靶向降解的嵌合體化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的雜環類化合物、其製備方法及含有該雜環類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為BCL-2降解劑的用途和在製備用於治療和/或預防BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。

Description

一種用於BCL-2蛋白靶向降解的嵌合體化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，是關於一種新型蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)化合物，其製備方法，及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的雜環類化合物、其製備方法及含有該雜環類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為BCL-2降解劑的用途和在製備用於治療和/或預防BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)是一種雜合雙功能小分子化合物。其結構中含有兩種不同配體：一個是泛素連接酶E3配體，另一個是與靶蛋白結合配體，兩個配體之間由連接臂相連。PROTAC藉由將靶蛋白和細胞內的泛素連接酶E3拉近，形成靶蛋白-PROTAC-E3三員複合物，接著E3泛素連接酶給靶蛋白標記泛素化蛋白標簽，隨後啟動細胞內強大的泛素化-蛋白酶體系統，特異性地降解靶蛋白，進而達到抑制相應蛋白信號通路的作用。與傳統的小分子抑制劑相比，PROTAC展現出了獨特的優勢：1)PROTAC不需要與目標靶蛋白長時間和高強度的結合，並且降解靶蛋白過程類似於催化反應，可循環 結合，降解靶蛋白。從而降低藥物的系統暴露量，減少毒副作用的發生；2)靶蛋白被降解後需要重新合成才能恢復功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性顯示出更加高效、持久的抗腫瘤作用，且不易發生因靶蛋白突變而產生的耐藥性；3)對於目前認為不可成藥的靶點，例如轉錄因子，支架蛋白和調控蛋白等，PROTAC也具有治療潛力。

抑制凋亡信號通路可促進腫瘤的發生，使癌細胞對多種抗癌藥物產生耐藥性。抗凋亡B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2,BCL-2)家族蛋白，包括BCL-2和BCL-xL等被認為是多種癌症的關鍵生存因子。在許多惡性血液病(如非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病等)中可檢測到BCL-2基因異常擴增；BCL-xL在許多實體腫瘤細胞(如結直腸癌、宮頸癌等)和惡性血液病細胞的亞群中過表達。

目前，BCL-2選擇性小分子抑制劑維奈托克已獲批用於成人慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤，以及聯合阿紮胞苷、地西他濱或小劑量阿糖胞苷治療成人(大於75歲)新診斷的急性髓系白血病或有合併症不能使用強化誘導化療的患者，臨床取得了較好的療效。但是部分病人經過一段時間治療後會產生耐藥，主要是由於BCL-2突變(如G101V、D103Y突變等)、上調BCL-xL等。此外，維奈托克對實體腫瘤的治療作用有限，因為大多數實體腫瘤細胞不依賴BCL-2存活。因此，開發靶向BCL-xL的藥物可能克服維奈托克治療疾病的局限性，擴大適應症，並且能克服耐藥性。

BCL-xL是目前最重要的癌症靶點之一，但由於BCL-xL是血小板存活所必需的，目前未有安全有效的靶向BCL-xL藥物獲批上市。ABT-263作為BCL-2，BCL-xL和BCL-w的抑制劑，臨床前研究數據顯示出優異的抑制腫瘤效果。但在臨床實驗中，因抑制BCL-xL而誘導靶向性和劑量限制性血小板減少的嚴重毒性而未獲批准。如何規避靶向BCL-xL導致的血小板毒性成為藥物研 發的關鍵。由於血小板中E3連接酶低表達，可以利用PROTAC技術減少靶向BCL-xL引起的血小板減少。藉由將BCL-xL抑制劑轉化為BCL-xL PROTAC，達到增強抗腫瘤活性，降低血小板毒性的效果。BCL-xL PROTAC有可能成為有潛力的腫瘤治療方法。

已揭露的BCL-2蛋白靶向降解PROTAC化合物的專利申請包括WO2019144117A1、WO2017184995A1、WO2021222114A1和WO2020163823A2等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為

或

；*端與苯環相連；

R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、 硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^1e相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

Z為CR⁰或N；

R⁰選自氫原子、鹵素、烷基、羥基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基和環烷基；

R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；或者，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一 起形成雜環基；該雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基、環烷基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^3a和各個R^4a相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

X為O或NH；

R⁵選自-S(O)R^5a、-S(O)₂R^5a、鹵素、硝基、氰基和鹵烷基；

R^5a選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

R選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

Y選自鍵、O、NR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-雜環基-O-*、-雜環基-NR⁶-*和

；*端與L相連；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(cH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基烷基和環烷基；

環C為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

環D為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

L為連接單元；

A選自

、

、

R⁹選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、環烷基、雜環基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R¹⁰選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、烷硫基、環烷基、環烷基烷基和雜芳基；

環E選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；該芳基、雜芳基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

環F為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

環G為芳基或雜芳基；

各個R¹²和各個R¹⁵相同或不同，且各自獨立地選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、-SH、-OC(O)烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、氰基、環烷基和環烷基烷基；

W¹為C或N；

W²為C或N；

a為0、1、2或3；

b為0、1、2或3；

m為0、1、2、3或4；

x為0、1、2或3；

y為0、1、2或3；

s為0、1、2或3；

n為0、1、2或3；

w為0、1、2或3；且

u為0、1、2或3。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為

或

；*端與苯環相連；

R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、 烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^1e相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

Z為CR⁰或N；

R⁰選自氫原子、鹵素、烷基、羥基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基和環烷基；

R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；或者，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基、環烷基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^3a和各個R^4a相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

X為O或NH；

R⁵選自-S(O)R^5a、-S(O)₂R^5a、鹵素、硝基、氰基和鹵烷基；

R^5a選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

R選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

Y選自鍵、O、NR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-雜環基-O-*、-雜環基-NR⁶-*和

；*端與L相連；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基烷基和環烷基；

環C為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

環D為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

L為連接單元；

A選自

、

、

R⁹選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、環烷基、雜環基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R¹⁰選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、烷硫基、環烷基、環烷基烷基和雜芳基；

環E選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；該芳基、雜芳基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

環F為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

環G為芳基或雜芳基；

各個R¹²和各個R¹⁵相同或不同，且各自獨立地選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、-SH、-OC(O)烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、氰基、環烷基和環烷基烷基；

W¹為C或N；

W²為C或N；

m為0、1、2、3或4；

x為0、1、2或3；

y為0、1、2或3；

s為0、1、2或3；

n為0、1、2或3；

w為0、1、2或3；且

u為0、1、2或3。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為

或

；*端與苯環相連；

R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^1e相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

Z為CR⁰或N；

R⁰選自氫原子、鹵素、烷基、羥基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基和環烷基；

R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；或者，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基、環烷基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^3a和各個R^4a相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

X為O或NH；

R⁵選自-S(O)R^5a、-S(O)₂R^5a、鹵素、硝基、氰基和鹵烷基；

R^5a選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

R選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

Y選自鍵、O、NR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-雜環基-O-*、-雜環基-NR⁶-*和

；*端與L相連；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基烷基和環烷基；

環C為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

環D為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

L為連接單元；

A為

或

；

R⁹選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、環烷基、雜環基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R¹⁰選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、烷硫基、環烷基、環烷基烷基和雜芳基；

環E為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

環F為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

環G為芳基或雜芳基；

各個R¹²和各個R¹⁵相同或不同，且各自獨立地選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、-SH、-OC(O)烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、氰基、環烷基和環烷基烷基；

W¹為C或N；

W²為C或N；

m為0、1、2、3或4；

x為0、1、2或3；

y為0、1、2或3；

s為0、1、2或3；

n為0、1、2或3；

w為0、1、2或3；且

u為0、1、2或3。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為

或

；*端與苯環相連；

R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、 烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^1e相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

Z為CR⁰或N；

R⁰選自氫原子、鹵素、烷基和羥基；

R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；或者，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

各個R^3a和各個R^4a相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

X為O或NH；

R⁵選自-S(O)R^5a、-S(O)₂R^5a、鹵素、硝基、氰基和鹵烷基；

R^5a選自烷基、鹵烷基、環烷基和環烷基烷基；

R選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

Y選自鍵、O、NR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-雜環基-O-*、-雜環基-NR⁶-*和

；*端與L相連；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基烷基和環烷基；

環C為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

環D為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基；

L為連接單元；

A選自

、

、

R⁹選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R¹⁰選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基和雜芳基；

R¹¹選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、環烷基和雜環基；

環E為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

環F為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

環G為芳基或雜芳基；

各個R¹²相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基和環烷基；

R¹³選自氫原子、鹵素和烷基；

R¹⁴選自氫原子、鹵素、烷基和氰基；

W¹為C或N；

W²為C或N；

m為0、1、2、3或4；

x為0、1、2或3；

y為0、1、2或3；

s為0、1、2或3；

n為0、1、2或3；且

u為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中當A為(A-19)、(A-20)或(A-21)時，R³和R⁴不同時為氫。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中當A為(A-18)時，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；R^2a、R^2b和s如通式(I)中所定義；

或者環A為

；R^1e和m如通式(I)中所定義；

或者環A為

，且R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b和s如通式(I)中所定義；

或者環A為

，且R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、 鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；R^1c、R^1d、R^2a、R^2b和s如通式(I)中所定義；

或者Y為

；環C和環D如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中L為

，L¹與Y相連，L⁵與A相連；

其中，

L¹、L²、L³和L⁴各自獨立地選自鍵、-NR^A-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)₂-、-C(O)NR^A-、-NR^AC(O)-、-NR^AC(O)NR^B-、-C(O)O-、-OC(O)-、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-亞(伸)烷基-O-、-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-環烷基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-雜環基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-芳基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-雜芳基-亞(伸)烷基-和

；*端與右側基團相連；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、硝基、胺基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基、雜環基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

p為0至5的整數；

q為0至5的整數；

f為0至10的整數；

L⁵選自鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^A-、-C(O)-、-C(S)-、-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-、-C(O)NR^A-、-NR^AC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-C(O)-、-NR^A-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-NR^A-、-NR^A(CH₂)_0-3O(CH₂)_0-3O-、-O(CH₂)_0-3O(CH₂)_0-3NR^A-、-NR^AC(O)(CH₂)_0-3NR^B-、-NR^B(CH₂)_0-3C(O)NR^A-和

；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基、雜環基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^A和R^B相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、環烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b；R^2a、R^2b和s如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中L為

，L¹與Y相連，L⁵與A相連；

其中，

L¹、L²、L³和L⁴各自獨立地選自鍵、-NR^A-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)₂-、-C(O)NR^A-、-NR^AC(O)-、-NR^AC(O)NR^B-、-C(O)O-、-OC(O)-、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-亞(伸)烷基-O-、-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-環烷基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-雜環基-亞(伸)烷基-、-亞 (伸)烷基-芳基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-雜芳基-亞(伸)烷基-和

；*端與右側基團相連；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、硝基、胺基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

p為0至5的整數；

q為0至5的整數；

f為0至10的整數；

L⁵選自鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^A-、-C(O)-、-C(S)-、-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-、-C(O)NR^A-、-NR^AC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-C(O)-、-NR^A-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-NR^A-、-NR^A(CH₂)_0-3O(CH₂)_0-3O-、-O(CH₂)_0-3O(CH₂)_0-3NR^A-、-NR^AC(O)(CH₂)_0-3NR^B-、-NR^B(CH₂)_0-3C(O)NR^A-和

；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R^A和R^B相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^A為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^A為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L¹選自C(O)、-C(O)NR^A-和-NR^AC(O)-；R^A如通式(I)中所定義；在一些 實施方案中，L¹選自C(O)、-C(O)NH-和-NHC(O)-；在一些實施方案中，L¹為C(O)；在一些實施方案中，L¹為-C(O)NH-；在一些實施方案中，L¹為-NHC(O)-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L²為C_1-10亞(伸)烷基；較佳為C_3-6亞(伸)烷基；更佳為C_4-6亞(伸)烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L²選自-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-和-(CH₂)₆-；在一些實施方案中，L²選自-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-和-(CH₂)₆-；在一些實施方案中，L²為-(CH₂)₃-；在一些實施方案中，L²為-(CH₂)₄-；在一些實施方案中，L²為-(CH₂)₅-；在一些實施方案中，L²為-(CH₂)₆-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中L為

；L³、L⁴和L⁵如式(X)中所定義；t為0至10 的整數(即t為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；較佳地，L為

； L⁵為鍵或O；t為0至10的整數；更佳地，L選自

、

和

；*端與A相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中L選自

、

、

、

；在一些實施方案中，L為

或

；在一些實施方案中，L為

；在一些實施方 案中，L為

；*端與A相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為

；環C為5或6員雜芳基；且環D為5或6員雜環 基；較佳地，Y為

或

；*端與L相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，Y為4至11員雜環基，該4至11員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，Y為6至8員雜環基，該6至8員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，Y為6至8員雜環基，該6至8員雜環基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，Y為6員雜環基，該6員雜環基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，Y為哌嗪基或哌啶基，該哌嗪基或哌啶基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，Y為哌嗪基，該哌嗪基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，Y選自

、

和

；在一些實施方案中，Y選自

、

、

、

、

和

；*端與L相連。

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，Y為4至11員雜環基；在一些實施方案中，Y為4至7員雜環基；在一些實施方案中，Y為6員雜環基；在一些實施方案中，Y選自

、

、

和

；在一些實施方案中，Y選自

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，Y為

；*端與L相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為4至11員雜環基或

；該4至11員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；環C為5或6員雜芳基；環D為5或6員雜環基；在一些實施方案中，Y為6至8員雜環基或

，該6至8員雜環基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；環C為5或6員雜芳基；環D為5或6員雜環基；在一些實施方案中， Y選自

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，Y 選自

、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，Y選自

、

、

在一些實施方案中，Y選自

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，Y選自

、

、

、

、

、

、

和

；*端與L相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中Y為4至11員雜環基或

；環C為5或6員雜芳基；環D為5或6員雜環基；較佳地，Y選自

、

、

、

、

和

；更佳地，Y選自

、

、

甚至更佳地，Y選自

、

和

；進一步佳地，Y為

；*端與L相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B為4至11員含氮雜環基或

；*端與C(O)相連；該4至11員含氮雜環基視需要被一個或多個R^b取代；

環C為5或6員雜芳基；該5或6員雜芳基視需要被一個或多個R^b取代；

環D’為5或6員含氮雜環基；該5或6員含氮雜環基視需要被一個或多個R^b取代；

各個R^b相同或不同，且各自獨立地選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

t為0至10的整數；

環A、R、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^2a、R^2b、Z、X、s、n、x、y和A如通式(I)中所定義；L³、L⁴和L⁵如式(X)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為NH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為NH；和/或R為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環E、環F、環G、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、R¹²、W¹、W²、Z、L³、L⁴、L⁵、A、u、x、y、t和n如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物

或其可藥用的鹽，其不為

，或其可藥用的鹽。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L³為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L⁴為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L⁵選自鍵、O和OCH₂，CH₂與結構A相連；較佳地，L⁵為鍵或O；在一些實施方案中，L⁵為鍵；在一些實施方案中，L⁵為O；在一些實施方案中，L⁵為O或OCH₂，CH₂與結構A相連；在一些實施方案中，L⁵為OCH₂，CH₂與結構A相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L³和L⁴為鍵；和/或L⁵選自鍵、-O-和OCH₂，CH₂與結構A相連；在一些實施方案中，L³和L⁴為鍵；和/或L⁵為鍵或O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)、(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L⁵為O或OCH₂，CH₂與結構A相連；較佳地，L⁵為O；在一些實施方案中，L⁵為OCH₂，CH₂與結構A相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L⁵為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁹選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R⁹為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁹為氫原子；在一些實施方案中，R⁹為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R⁹為甲基；在一些實施方案中，R⁹為C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R⁹為羥甲基；在一些實施方案中，R⁹選自氫原子、甲基和羥甲基；較佳地，R⁹為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹⁰為C_1-6烷基；較佳地，R¹⁰為第三丁基或異丙基；在一些實施方案中，R¹⁰為第三丁基；在一些實施方案中，R¹⁰為異丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹⁰為異丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹⁰為第三丁基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環E為5或6員雜芳基；較佳為5員雜芳 基；更佳選自

、

、

；最佳地，環E為

；*端與L相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-4) 所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環E選自

、

和

；*端與L相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹²相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；在一些實施方案中，R¹²為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R¹²為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中u為0或1；較佳為0；在一些實施方案中，u為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環F為6或7員雜環基。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，環F為含有一個氧原子的6或7員雜環基；在一些實施方案中，環F為6員雜環基；在一些實施方案中，環F為含有一個氧原子的6員雜環基；在一些實施方案中，環F為7員雜環基；在一些實施方案中，環F為含有一個氧原子的7員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環G為5或6員雜芳基；在一些實施方案 中，環G為5員雜芳基；在一些實施方案中，G為6員雜芳基；在一些實施方案中，環G選自嘧啶基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基；較佳地，環G為噻唑基。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或 其可藥用的鹽，在一些實施方案中，

為

；Q選自鍵、O、NR^f、S、C(O)和CR^f1R^f2；R^f選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基；R^f1和R^f2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基；或者R^f1和R^f2一起形成=O；或者R^f1和R^f2與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；R^12a為氫原子或R¹²；k為0、1、2或3；v為0、1、2或3；R¹²如通式(I)中所定 義；在一些實施方案中，

選自

、

、

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，Q為O。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，其中k為0。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，v為1或2；在一些實施方案中，v為1；在一些實施方案中，v為2。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，R^12a為氫原子或C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^12a為氫原子；在一些實施方案中，R^12a為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^12a為甲基。

本揭露所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，R¹⁵為羥基；在一些實施方案中，R¹⁵為羥基或-OC(O)CH₃；在一些實施方案中，R¹⁵為-OC(O)CH₃；在一些實施方案中，R¹⁵為-SH。

本揭露所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，w為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-2)、(II-3)或(II-4) 所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

和

；在一些實施方 案中，

為

或

；更佳為

本揭露所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽， 在一些實施方案中，A選自

、

、

和

；環E、環F、環G、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²和u如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，A選自

、

和

；環E、環F、環G、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²和u如通式(I)中所定義；在一些實施方案中， A為

或

；環E、環F、環G、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²和u如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，A選自

、

和

；在一些 實施方案中，A選自

、

、

；在一些實施方案中，A選自

、

；在一些實施方案中，A選自

、

、

和

：在一些實 施方案中，A選自

、

和

；在一些實施方案中，A為

；在一 些實施方案中，A為

；在一些實施方案中，A為

本揭露所述的通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽， 在一些實施方案中，A為

或

；Q選自鍵、O、NR^f、S、C(O)和CR^f1R^f2；R^f選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基；R^f1和R^f2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基；或者R^f1和R^f2一起形成=O；或者R^f1和R^f2與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基；R^12a為氫原子或R¹²；k為0、1、2或3；v為0、1、2或3；環E、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁵和w如通式(I)中所定義；在一些實施 方案中，A選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A選自：

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A選自

、

和

；環E、環F、環G、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁵、w和u如通式(I)中所定義；在一些實施方案中， A為

或

；環E、環F、環G、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁵、w和u如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，A選自：

、

和

；在一些實施方案中，A選自：

、

、

、

和

；在一些實施方案中，A選自

、

、

在一些實施方案中，A選自

、

在一些實施方案中，A選自

、

、

、

和

；在 一些實施方案中，A選自

、

、

和

；在一些實施方案中，A選 自

、

和

； 在一些實施方案中，A為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)或(II-4)所示的化合物 或其可藥用的鹽，其中A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II、3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選為鹵素，較佳為F或Cl，更佳為Cl。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中a為1或2；在一些實施方案中，a為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中b為1或2；在一些實施方案中，b為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中a為1或2；b為1；在一些實施方案中，a為1；b為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a和R^1b各自獨立地為C_1-6烷基或氫原子；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為甲基；較佳地，R^1a和R^1b為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1c和R^1d各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被選自鹵素、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基中的中的一個或多個取代基所取代；或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或4至6員雜環基，該3至6員環烷基或4至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，R^1c和R^1d選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷基；或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或4至6員雜環基，該3至6員環烷基或4至6員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C_1-6烷基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1c和R^1d選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^1c和R^1d為氫原子；在一些實施方案中，R^1c和R^1d為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^1c為C_1-6烷基，R^1d選自C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^1c為甲基；R^1d選自甲基、羥甲基和甲氧基甲基；較佳地，R^1c和R^1d為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基；在一些實施方案中，R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成 4員雜環基，該4員雜環基視需要被選一個或多個甲基取代；較佳地，

為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d選自C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷基；或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或4至6員雜環基，該3至6員環烷基或4至6員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C_1-6烷基所取代；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d為C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被選自鹵素、C_1-6烷氧基和 C_1-6鹵烷氧基中的中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d各自獨立地為甲基或甲氧基甲基；更佳地，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成4員雜環基，該4員雜環基視需要被選一個或多個甲基取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1c和R^1d為氫原子；R^1a和R^1b為C_1-6烷基；較佳地，R^1c和R^1d為氫原子；R^1a和R^1b為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷基；或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或4至6員雜環基，該3至6員環烷基或4至6員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C_1-6烷基中所取代；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d選自C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基烷基；或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或4至6員雜環基，該3至6員環烷基或4至6員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C_1-6烷基中所取代；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d選自C_{1- 6}烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基烷基；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或4至6員雜環基，該3至6員環烷基或4至6員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C_1-6烷基中所取代；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c為C_1-6烷基，R^1d選自C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c為甲基；R^1d選自甲基、羥甲基和甲氧基甲基；在一些實施方案中，R^1c和R^1d為氫原子；R^1a和R^1b為C_1-6烷基；在一些實施方案中，R^1a和R^1b為氫原子；R^1c和R^1d為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^1e相同或不同，且各自獨立地為鹵素或C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3) 或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方 案中，環A選自

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，環A選自

、

、

和

， 較佳為

；*端與苯環相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²為氫原子或羥基，較佳為氫原子；在一些實施方案中，R²為羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為氫原子或鹵素，較佳為氫原子。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，R⁰為C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R⁰為羥甲基；在一些實施方案中，R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R⁰為氫原子或羥甲基。在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z為N或CH，較佳為N。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥 烷基；在一些實施方案中，Z為CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，Z為CH；在一些實施方案中，Z選自N、CH和C(CH₂OH)；在一些實施方案中，Z為C(CH₂OH)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²為氫原子或羥基，較佳為氫原子；和/或Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基。在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；在一些實施方案中，R³為C_1-6羥烷基，R⁴為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6員雜環基；在一些實施方案中，R³和R⁴均為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；在一些實施方案中，R³和R⁴均為氫原子；在一些實施方案中，R³為C_1-6羥烷基，R⁴為氫原子；在一些實施方案中，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R³和R⁴各自獨立地選自氫原子、羥甲基和-CH₂CH₂OH；在一些實施方案中，R³為氫原子或C_1-6羥烷基；R⁴為氫原子；在一些實施方案 中，R³選自氫原子、羥甲基和-CH₂CH₂OH；R⁴為氫原子；在一些實施方案中，R³和R⁴均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；較佳地，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員含氧雜環基；在一些實施方案中，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6員雜環基；在一些實施方案中，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6員含氧雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3) 所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

；R^3a、R^4a、x、y和Z如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，

選自

、

和

；R^3a、R^4a、x、y和Z如通式(I)中所定義；較佳地，

選自

、

和

； 更佳地，

為

或

；*端與C(O)相連。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)所示的化合物或 其可藥用的鹽，一些實施方案中，

選自

、

、

、

和

；在一些實施方案中，

選自

、

和

；一些實施方案中，

為

或

；一些實施方案中，

為

；一些實施方案中，

選自

、

、

和

；一些實施方案中，

選自

、

和

；一些實施方案中，

選自

、

、

、

、

和

；一些實施 方案中，

選自

、

、

和

； 一些實施方案中，

選自

、

和

；一 些實施方案中，

為

或

；一些實施方案中，

為

；*端與C(O)相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3) 所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

；在一些實施方案中，

選自

、

；在一些實施方案中，

為

或

；在一些實施方案中，

為

；在一些 實施方案中，

為

；*端與C(O)相連。

本揭露所述的通式(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，一些實 施方案中，

選自

、

和

；一些實施 方案中，

為

或

；一些實施方案中，

為

；一些實施方案中，

選自

、

和

；一些實施方案中，

選自

、

、

、

、

和

；一些實施方 案中，

選自

、

、

和

；一 些實施方案中，

選自

、

和

；一些 實施方案中，

為

或

；一些實施方案中，

為

；*端與C(O)相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^3a相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6羥烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a為C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R^3a為羥甲基或-CH₂CH₂OH；在一些實施方案中，R^3a為-CH₂CH₂OH；較佳地，R^3a為羥甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^4a相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、鹵素、C_1-6羥烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x為0或1，較佳為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中y為0或1，較佳為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中y為1。

本揭露所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，R^3a為C_1-6羥烷基；且y為0或1；在一些實施方案中，R^3a為C_1-6羥烷基；且y為1；在一些實施方案中，R^3a為羥甲基；且y為1；在一些實施方案中，R^3a為-CH₂CH₂OH；且y為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a為C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基，較佳為三氟甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵為-S(O)₂R^5a；R^5a如通式(I)中所定義；在一些實施方案中，R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；更佳為-S(O)₂CF₃。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為1至10的整數(即t為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；在一些實施方案中，t為3、4、5或6；較佳地，t為4、 5或6；在一些實施方案中，t為4或5；在一些實施方案中，t為5；在一些實施方案中，t為4；在一些實施方案中，t為3；在一些實施方案中，t為6。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6羥烷基和C_1-6鹵烷基；在一些實施方案中，R^b為C_1-6羥烷基；在一些實施方案中，R^b為羥甲基。

本揭露所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，環B為

；環C和環D’如通 式(II)中所定義；在一些實施方案中，環B為

或

；*端與C(O)相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為4至11員含氮雜環基，該4至11員含氮雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，環B為6至8員含氮雜環基，該6至8員含氮雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；在一些實施方案中，環B為6至8員含氮雜環基，該6至8員含氮雜環基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，環B為6員含氮雜環基，該6員含氮雜環基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取 代；在一些實施方案中，環B為哌嗪基或哌啶基，該哌嗪基或哌啶基視需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，環B為哌嗪基，該哌嗪基視 需要被一個或多個C_1-6羥烷基所取代；在一些實施方案中，環B選自

、

；在一些實施方案中，環B選自

、

、

和

；在一些實施方案中，環B選自

、

、

、

和

；*端與L相連。

本揭露所述的通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，在一些實施方案中，環B為4至11員含氮雜環基；在一些實施方案中，環B為4至7員含氮雜環基；在一些實施方案中，環B為6員含氮 雜環基；在一些實施方案中，環B選自

、

、

、

、

和

；*端與C(O)相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II- 4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B選自

、

、

和

；在一些實施方案中，環B選自

、

、

、

、

和

；在一些實施方案中，環 B選自

、

、

、

、

、

、

和

；存一些實施方案中，環B選自

、

、

、

、

、

和

；在一些實施方 案中，環B選自在一些實施方案中，環B選自

、

、

和

；在一些實施方案中，環B選自在一些實施方案中， 環B選自

、

、

、

、

、

和

；環B選自

、

、

、

、

、

、

和

；較佳地，環B 選自

、

和

；更佳地，環B為

；*端與C(O)相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或 CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；x為0；y為 0；R⁵為-S(O)₂CF₃；X為NH；R為氫原子；n為1；Y選自

、

、

和

；*端與L相連；L選自

、

、

和

；*端與A相連；A選 自

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；X為NH；R為氫原子；n為1；Y為

；*端與L相連；L為

或

；*端與A相連；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；X為NH；R為氫原子；n為1；環B選自

；*鍵與C(O)相連接；t為3、4、5或6；L³和L⁴為鍵；L⁵選自鍵、 O和OCH₂，CH₂與A相連；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；X為NH；R為氫原子；n為1；環B為

；*鍵與C(O)相連接；t為4或5；L³和L⁴為 鍵；L⁵為鍵或O；A選自

、

和

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥 基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取 代；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；n為1；環B選自

、

、

、

、

和

；*鍵與C(O)相連接：t為3、4、5或6；L³和L⁴為鍵；L⁵為O或OCH₂，CH₂與環E相連；環E為5員雜 芳基；R⁹為氫原子或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

選自

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；n為1；環B為

；*鍵與C(O)相連接；t為4；L³和L⁴為鍵；L⁵為O；環E為5員 雜芳基；R⁹為氫原子或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

為

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取 代；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；n為1；環B選自

、

、

、

、

和

；*鍵與C(O)相連接；t為3、4、5或6；L³和L⁴為鍵；L⁵為鍵；R⁹選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基； R¹⁰為C_1-6烷基；

選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳 原子一起形成6或7員雜環基；x為0；y為0；R⁵為-S(O)₂CF₃；n為1；環B為

；*鍵與C(O)相連接；t為5；L³和L⁴為鍵；L⁵為鍵；R⁹為氫原子 或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹ 為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；X為NH；R為氫原子；n為1；x為0；y為0或1；R^3a 為C_1-6羥烷基；Y選自

、

和

；*端與L相連； L選自

、

和

；*端與A相 連；A選自

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連； R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；X為NH；R為氫原子；n為1；x為0；y為0或 1；R^3a為C_1-6羥烷基；環B選自

、

和

；*鍵與 C(O)相連；t為4、5或6；L³和L⁴為鍵；L⁵為鍵或-O-；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；y為0或1；R^3a為C_1-6羥烷基；t為4、5 或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為O；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；環E為5員雜芳基；R⁹為氫原子或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CH；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；t為4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為O或OCH₂，CH₂ 與結構A相連；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；環E選自5員雜芳基；R⁹為氫原子或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0或1；R^3a為C_1-6羥烷基；t 為4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為O；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；環E選自5員雜芳基；R⁹為氫原子或C_1-6烷基； R¹⁰為C_1-6烷基；

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CH；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；t為4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為O或OCH₂，CH₂ 與結構A相連；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；環E選自5員雜芳基；R⁹為氫原子或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

選自

、

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連； R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0或1；R^3a為C_1-6羥烷基，t 為4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；R⁹為氫原子或C_1-6烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連； R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CH；R³和R⁴均為氫原子，或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；t為1至10的整數；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；R⁹為氫原子或C_1-6烷 基；R¹⁰為C_1-6烷基；

選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-4)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0或1；R^3a為C_1-6羥烷基；t為4、5 或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵或O；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-4)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0或1；R^3a為C_1-6羥烷基；t為4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵或O；環B選自

、

和

；*端與C(O)相連；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-4)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CH；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；t為0至10的整數；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵選自鍵、O和OCH₂，CH₂與結構A相連；環B選自

、

和

；*端與 C(O)相連；A選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要 被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁵為C_1-6鹵烷基磺 醯基；X為NH；R為氫原子；n為1；x為0；y為0；Y選自

、

和

；*端與L相連；L選自

、

、

和

；*端與A相連；A選自

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的 鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³為C_1-6羥烷基，R⁴為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；X為NH；R為氫原子；n為1；x為0；y為 0；Y為

；*端與L相連；L為

或

；*端與A相連；A選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰ 為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；X為NH；R為氫原子；n為1；x為0；y為0；環B選自

、

；*端與C(O)相連；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵選自鍵、 O和OCH₂，CH₂與A相連；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用 的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³為C_1-6羥烷基，R⁴為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；X為NH；R為氫原子；n為1；x為0；y為0；環B為

；*端與C(O)相連；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵； L⁵為鍵或O；A選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁵為C_1-6 鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；環B選自

、

、

、

、

、

和

；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為O或OCH₂，CH₂與環E相連；環E選自

、

和

；*端與L⁵相連；R⁹選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥 烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³為C_1-6羥烷基，R⁴為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形 成6員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；環B為

；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為O；環E為

；*端與L⁵相連； R⁹選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

為

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，該6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁵為C_1-6 鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；環B選自

、

、

、

、

、

和

；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵；R⁹選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基； R¹⁰為C_1-6烷基；

選自

、

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R³為C_1-6羥烷基，R⁴為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6員雜環基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；環B為

；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵；R⁹選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6羥 烷基；R¹⁰為C_1-6烷基；

為

或

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-4)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A選自

、

、

、

、

、

和

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子或羥基；Z為N或 CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為 0；環B選自

、

、

、

、

、

和

；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵選自鍵、-O- 和OCH₂，CH₂與結構A相連；A選自

、

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-4)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中環A為

；*端與苯環相連；R¹為鹵素；R²為氫原子；Z為N；R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；n為1；x為0；y為0；環B為

；t為3、4、5或6；L³為鍵；L⁴為鍵；L⁵為鍵或-O-；A選自

、

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露提供一種通式(II-1B)所示的化合物或其鹽：

其中，

環E、L³、L⁴、L⁵、R⁹、R¹⁰和t如通式(II-1)中所定義。

本揭露提供一種通式(II-2b)所示的化合物或其鹽：

其中，

環E、環F、環G、L³、L⁴、L⁵、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁵、w、u和t如通式(II)中所定義。

本揭露提供一種通式(II-2B)所示的化合物或其鹽：

其中，

環E、環F、環G、L³、L⁴、L⁵、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²、u和t如通式(II-2)中所定義。

本揭露提供一種通式(II-3b)所示的化合物或其鹽：

其中，

環F、環G、L³、L⁴、L⁵、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁵、w、u和t如通式(II)中所定義。

本揭露提供一種通式(II-3B)所示的化合物或其鹽：

其中，

環F、環G、W¹、W²、R⁹、R¹⁰、R¹²、L³、L⁴、L⁵、u和t如通式(II-3)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1B)、(II-2B)或(II-2b)所示的化合物或其鹽，其中L⁵為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-3B)、(II-3b)所示的化合物或其鹽，其中L⁵為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1B)、(II-2B)、(II-2b)、(II-3B)或(II-3b)所示的化合物或其鹽，其中L³和L⁴為鍵。

本揭露提供一種通式(II-4A)所示的化合物或其鹽：

其中，

環A、環B、R¹、R²、R^3a、R^4a、R⁵、Z、n、x和y如通式(II-4)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽，發生縮合反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、R、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、X、Z、x、y、n、t、L³、L⁴、L⁵和A如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽，發生縮合反應得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、環E、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、L³、L⁴、L⁵、Z、n、x、y和t如通式(II-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽與通式(II-2B)所示的化合物或其鹽，發生縮合反應得到通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、環E、環F、環G、W¹、W²、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、R¹²、L³、L⁴、L⁵、Z、n、u、x、y和t如通式(II-2)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽與通式(II-3B)所示的化合物或其鹽，發生縮合反應得到通式(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、環F、環G、W¹、W²、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、R¹²、Z、L³、L⁴、L⁵、n、u、x、y和t如通式(II-3)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(II-4A)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽，發生縮合反應得到通式(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、R¹、R²、R^3a、R^4a、R⁵、Z、n、x、y、t、L³、L⁴、L⁵和A如通式(II-4)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於調節受試者體內的BCL-2蛋白泛素化的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於降解BCL-2蛋白的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防骨髓纖維化或癌症的藥物中的用途；該癌症為實體瘤或血液惡性腫瘤，較佳選自白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤等)、多發性骨髓瘤、腦癌、滑膜肉瘤、神經母細 胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、膽囊癌、膽管癌、食管癌、頭頸癌、鼻咽癌、口腔癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、絨毛膜癌、腎癌、甲狀腺癌、真性紅細胞增多症、輸尿管腫瘤、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。

本揭露還涉及一種調節受試者體內的BCL-2蛋白泛素化的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種降解受試者體內的BCL-2蛋白的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防由BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防骨髓纖維化或癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或 表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物；該癌症為實體瘤或血液惡性腫瘤，較佳選自白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤等)、多發性骨髓瘤、腦癌、滑膜肉瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、膽囊癌、膽管癌、食管癌、頭頸癌、鼻咽癌、口腔癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨瘤、骨軟骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、絨毛膜癌、腎癌、甲狀腺癌、真性紅細胞增多症、輸尿管腫瘤、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作調節受試者體內的BCL-2蛋白泛素化的藥物。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作降解受試者體內的BCL-2蛋白的藥物。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防由BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症的藥物。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於調節受試者體內的BCL-2蛋白泛素化。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於降解受試者體內的BCL-2蛋白。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防骨髓纖維化或癌症；該癌症為實體瘤或血液惡性腫瘤，較佳選白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤等)、多發性骨髓瘤、腦癌、滑膜肉瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、膽囊癌、膽管癌、食管癌、頭頸癌、鼻咽癌、口腔癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨瘤、骨軟骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、絨毛膜癌、腎癌、甲狀腺癌、真性紅細胞增多症、輸尿管 腫瘤、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。

較佳地，本揭露中所述的由BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症為骨髓纖維化或癌症；該癌症為實體瘤或血液惡性腫瘤，較佳選自白血病、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤等)、多發性骨髓瘤、腦癌、滑膜肉瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、膽囊癌、膽管癌、食管癌、頭頸癌、鼻咽癌、口腔癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨瘤、骨軟骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、絨毛膜癌、腎癌、甲狀腺癌、真性紅細胞增多症、輸尿管腫瘤、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。

較佳地，本揭露中該BCL-2為BCL-xL。

“癌症”包括但不限於血液惡性腫瘤(例如，淋巴瘤、白血病、骨髓瘤)和實體惡性腫瘤。

在一些實施方案中，本揭露所述“癌症”包括但不限於T細胞白血病、T細胞淋巴瘤、急性成淋巴細胞淋巴瘤(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大 B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和實體腫瘤，例如，非小細胞肺癌(NSCLC，例如，EGF突變型NSCLC、KRAS突變型NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神經細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤(例如，BRAF突變型黑色素瘤、KRAS突變型黑色素瘤)、胰腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌和結腸癌(例如，KRAS突變型結腸癌、BRAF突變型結腸癌)。

在一些實施方案中，本揭露所述“癌症”包括但不限於急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤(兒童小腦或大腦)、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹膠質瘤、腦腫瘤(小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視覺通路和下丘腦膠質瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤/類癌瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤(兒童、胃腸)、未知的原發性癌、中樞神經系統淋巴瘤(原發性)、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、宮頸癌、兒童癌症、絨毛膜癌、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、促結締組織增生小圓細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、腫瘤的尤因家族中的尤因氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤(兒童)、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌(眼內黑色素瘤、成視網膜細胞瘤)、膽囊癌、胃的(胃)癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質腫瘤、生殖細胞腫瘤(兒童顱外、性腺外、卵巢)、妊娠滋養細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、膠質瘤(成人、兒童腦幹、兒童大腦星形細胞瘤、兒童視覺通路和下丘腦)、胃類癌瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、下丘腦和視覺通路膠質瘤(兒童)、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌、卡波西肉瘤、腎癌(腎細胞癌)、喉癌、白血病(急性成淋巴細胞性、急性骨髓性、慢性淋巴細胞性、慢性 骨髓性、毛細胞)、唇和口腔癌、肝癌(原發性)、肺癌(非小細胞、小細胞)、淋巴瘤(AIDS相關的、伯基特、皮膚T細胞、霍奇金、非霍奇金、原發性中樞神經系統)、巨球蛋白血症(瓦爾登斯特倫)、骨的惡性纖維組織細胞瘤/骨肉瘤、髓母細胞瘤(兒童)、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、Merkel細胞癌、間皮瘤(成人惡性、兒童)、具有潛隱原發性的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌瘤形成綜合症(兒童)、多發性骨髓瘤/漿細胞贅生物、蕈樣黴菌病、脊髓發育不良綜合症、脊髓發育不良/骨髓增生性疾病、骨髓性白血病(慢性)、骨髓性白血病(成人急性、兒童急性)、多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症(慢性)、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞腎盂移行細胞癌、尿道癌、子宮癌(子宮內膜)、子宮肉瘤、陰道癌、視覺通路和下丘腦膠質瘤(兒童)、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和Wilms腫瘤(兒童)。

在一些些實施方案中，癌症選自滑液肉瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、成膠質細胞瘤、小細胞肺癌、胰腺癌、肝細胞(肝)癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤/骨的惡性纖維組織細胞瘤、絨毛膜癌、腎癌(腎細胞癌)、甲狀腺癌和白血病(急性淋巴細胞、急性骨髓性、慢性淋巴細胞性和慢性骨髓性)。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。

作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含 有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧化劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

本揭露化合物在C57小鼠、SD大鼠和犬體內暴露量高，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環 基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至10個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-10亞(伸)烷基)；進一步更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)；進一步佳具有4至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_4-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；較佳具有4至11個環原子的雜環基(即4至11員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有6至7個環原子的雜環基(即6或7員雜環基)或6至8個環原子的雜環基(即6至8員雜環基)或具有4至7個環原子的雜環基(即4至7員雜環基)；較佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)；最佳具有6個環原子的雜環基(即6員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至11個環原子的螺雜環基(即7至11員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基、

、

和

等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的 環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，其中環烷基、烷基如上所定義。

術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中雜環基、烷基如上所定義。

術語“烷氧基烷基”指烷基被一個或多個烷氧基取代，其中烷氧基、烷基如上所定義，非限制性的實例包括：甲氧基甲基。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“烷硫基”指-S-烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

TBS指第三丁基二甲基矽基。

術語“胺基烷基”指烷基被一個或多個胺基取代，其中胺基、烷基如上所定義。

術語“泛素連接酶”是指促進泛素向特異性底物蛋白質轉移、靶向底物蛋白質用於降解的蛋白質家族。例如，小腦蛋白是單獨或與E2泛素結合酶組合導致泛素連接到標靶蛋白質上的賴胺酸並且隨後靶向特異性蛋白質底物用於藉由蛋白酶體降解的E3泛素連接酶蛋白質。因此，E3泛素連接酶單獨或與E2泛素結合酶複合是泛素向標靶蛋白質轉移的原因。一般來說，泛素連接酶參與聚泛素化，以便第二泛素連接到第一泛素，第三泛素連接到第二泛素，等等。聚泛素化標記蛋白質用於藉由蛋白酶體降解。然而，存在一些限於單泛素化的泛素化事件，其中僅單一泛素藉由泛素連接酶添加到底物分子。單泛素化蛋白質不被靶向到蛋白酶體用於降解，但可能反而在其細胞位置或功能方面改變，例如經 由結合具有能夠結合泛素的結構域的其它蛋白質。讓事情更複雜的是，泛素上的不同賴胺酸可以由E3靶向以製備鏈。最常見賴胺酸是泛素鏈上的Lys48。這是用以製備聚泛素的賴胺酸，其由蛋白酶體識別。

術語“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括結構、調節、激素、酶促、遺傳、免疫、收縮、儲存、運輸和信號轉導)的蛋白質和肽。在一些實施方案中，靶蛋白質包括結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質、與細胞的集成功能相關的蛋白質，包括以下各者中涉及的蛋白質：催化活性、芳香酶活性、運動活性、螺旋酶活性、新陳代謝過程(合成代謝和分解代謝)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白質、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節因子活性、信號轉導因子活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通訊、生物過程調節、發育、細胞分化、剌激反應、行為蛋白質、細胞黏附蛋白、細胞死亡中涉及的白質、轉運中涉及的蛋白質(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性)、通透酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病原、伴隨蛋白調節因子活性、核酸結合活性、轉錄調節因子活性、細胞外構造和生物起源活性、轉譯調節因子活性。該蛋白質包括來自真核生物和原核生物的蛋白質，該真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生蟲以及眾多其它者，包括作為藥物療法標靶的人類、微生物、病毒、真菌和寄生蟲，其它動物包括家養動物)、用於測定抗生素的標革巴的微生物和其它抗微生物藥和植物和甚至病毒以及眾多其它者。

在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基) 或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

當一個位置被特別地指定為氘D時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)、至少2000倍的豐度的氘(即至少30%的氘摻入)、至少3000倍的豐度的氘(即至少45%的氘摻入)、至少3340倍的豐度的氘(即至少50.1%的氘摻入)、至少3500倍的豐度的氘(即至少52.5%的氘摻入)、至少4000倍的豐度的氘(即至少60%的氘摻入)、至少4500倍的豐度的氘(即至少67.5%的氘摻入)、至少5000倍的豐度的氘(即至少75%的氘摻入)、至少5500倍的豐度的氘(即至少82.5%的氘摻入)、至少6000倍的豐度的氘(即至少90%的氘摻入)、至少6333.3倍的豐度的氘(即至少95%的氘摻入)、至少6466.7倍的豐度的氘(即至少97%的氘摻入)、至少6600倍的豐度的氘(即至少99%的 氘摻入)、至少6633.3倍的豐度的氘(即至少99.5%的氘摻入)或更高豐度的氘。

“視需要的”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素或氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1至6個，更佳1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(II)化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽，在縮合劑和鹼性試劑的作用下，發生縮合反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R、X、Z、x、y、n、t、L³、L⁴、L⁵和A如通式(II)中所定義。

方案二

本揭露通式(II-1)化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽與通式(II-1B)所示的化合物或其鹽，在縮合劑和鹼性試劑的作用下，發生縮合反應，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、環E、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、L³、L⁴、L⁵、Z、n、x、y和t如通式(II-1)中所定義。

方案三

本揭露通式(II-2)化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽與通式(II-2B)所示的化合物或其鹽，在縮合劑和鹼性試劑的作用下，發生縮合反應得到通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、環E、環F、環G、W¹、W²、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、R¹²、L³、L⁴、L⁵、Z、n、u、x、y和t如通式(II-2)中所定義。

方案四

本揭露通式(II-3)化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽與通式(II-3B)所示的化合物或其鹽，在縮合劑和鹼性試劑的作用下，發生縮合反應得到通式(II-3)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、環F、環G、W¹、W²、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、R¹²、L³、L⁴、L⁵、Z、n、u、x、y和t如通式(II-3)中所定義。

方案五

本揭露通式(II-4)化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(II-4A)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽，在縮合劑和鹼性試劑的作用下，發生縮合反應得到通式(II-4)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、環B、R¹、R²、R^3a、R^4a、R⁵、Z、n、x、y、t、L³、L⁴、L⁵和A如通式(II-4)中所定義。

上述合成方案中，該縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；較佳地，該縮合劑為2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU,O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽)。

上述合成方案中，該鹼性試劑包括有機鹼類和無機鹼類；該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二甲基乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳地，該鹼性試劑為N,N-二異丙基乙胺或三乙胺。

上述合成方案較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(2S,4R)-1-(2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺1

第一步

(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺1b

將(2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯1a(2.1g，4.87mmol，採用專利申請WO2020142227A1中說明書第42頁的實施例1，化合物56揭露的方法製備而得)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(20mL)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，粗品溶於40mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1：1)中，加入過量的碳酸鉀攪拌15分鐘，過濾並收集濾液，有機相濃縮除去溶劑，所得殘留物溶於二氯甲烷(40mL)中，加入咪唑(3.3g，48.47mmol)，攪拌至反應液澄清，室溫下滴加第三丁基二甲基氯矽烷(1.1g，7.30mmol)，繼續攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物1b(1.4g，產率：65.1%)。

MS m/z(ESI)：446.3[M+1]。

第二步

(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2-(3-羥基異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺1d

將化合物1b(157mg，0.35mmol)和(±)-2-(3-羥基異噁唑-5-基)-3-甲基丁酸1c(65mg，0.35mmol，採用專利申請WO2019084030A1中說明書第225頁的實施例2，中間體2揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(10ml)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(267mg，0.70mmol)和三乙胺(143mg，1.41mmol)，室溫下攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物1d(非對映異構體混合物，75mg，產率：43.6%)。

MS m/z(ESI)：613.6[M+1]。

第三步

5-((5-(1-((2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸甲酯1e

將化合物1d(75mg，0.12mmol)，5-溴戊酸甲酯(36mg，0.18mmol，畢得)和無水碳酸鉀(34mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，70℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物1e(非對映異構體混合物，70mg，產率：78.7%)。

MS m/z(ESI)：727.3[M+1]。

第四步

5-((5-(1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸1f

將化合物1e(70mg，0.1mmol)和一水合氫氧化鋰(41mg，1.0mmol)溶於四氫呋喃(2.5mL)、水(2.5mL)和甲醇(2.5mL)的混合溶劑中，反應液在室溫下攪拌12小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至3-4，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相並加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮得標題化合物1f粗品(非對映異構體混合物，44mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：599.1[M+1]。

第五步

(2S,4R)-1-(2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基) 胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺1

將化合物1f(44mg，0.07mmol)和(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺1g(72mg，0.07mmol，採用專利申請WO2017184995A1中說明書第189頁的實施例6，中間體35揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(5mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(56mg，0.15mmol)，三乙胺(75mg，0.74mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋，水(10mL×2)洗滌，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得粗品標題化合物1(非對映異構體混合物，114mg)。

MS m/z(ESI)：1553.1[M+1]。

實施例1-1和實施例1-2

(2S,4R)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺1-1

和

(2S,4R)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺1-2

化合物1(114mg，0.07mmol)經高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters Autopurification-SQD2色譜管柱：Welch Xtimate Phenyl-hexyl，Prep 30×250mm；5um；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-95%，流速：30mL/min)得到標題化合物(8mg，產率：7.0%)和(6mg，產率：5.3%)。

單一構型化合物(較短保留時間，保留時間3.17分鐘，8mg，產率：7.0%)：

MS m/z(ESI)：1553.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.66(s,1H),8.35(s,1H),8.10(d,1H),7.70(d,2H),7.57(d,1H),7.42-7.21(m,8H),7.10(d,1H)，7.00(d,2H),6.77(d,2H),6.62(d,1H),5.84(s,1H),5.54-5.29(m,2H),5.08(t,1H),4.67(t,1H),4.59-4.51(m,1H),4.29-4.11(m,2H),3.96-3.81(m,2H),3.80-3.21(m,10H),3.16-2.93(m,3H),2.93-2.82(m,2H)，2.64-1.85(m,21H),1.82-1.56(m,5H),1.54-1.40(m,4H),1.38-1.15(m,7H),1.06-1.00(m,2H)，0.97(s,3H),0.92-0.85(m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間，保留時間3.20分鐘，6mg，產率：5.3%)：

MS m/z(ESI)：1553.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,1H),7.73(d,2H),7.44-7.21(m,10H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.75(d,2H),6.61(d,1H),5.87(s,1H),5.62-5.46(m,1H),5.41-5.32(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.67-4.55(m,1H),4.27-4.12(m,2H),3.98-3.81(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.61-3.52(m,2H),3.50-3.34(m,3H),3.34-3.21(m,4H),3.17-2.96(m,3H),2.95-2.96(m,2H),2.59-2.22(m,17H),2.17-1.93(m,6H),1.52-1.37(m,9H),1.08-0.93(m,9H)。

實施例2-1和實施例2-2

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-7-側氧庚醯胺基)- 3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺2-1

和

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-7-側氧庚醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺2-2

第一步

(R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)甲磺酸丁酯2b

將(R)-4-((4-羥基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺2a(1g，2.06mmol，採用專利申請WO2014028381A1中說明書第119頁實施例 14f揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(408mg，5.16mmol)，對二甲胺基吡啶(25mg，0.20mmol，上海韶遠)，甲基磺酸酐(539mg，3.09mmol，上海畢得)，室溫攪拌反應4小時，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物2b(1.12g，產率：96%)。

MS m/z(ESI)：561.0[M-1]。

第二步

(R)-2-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸第三丁酯2c-1

和

(R)-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸第三丁酯2c-2

將2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸第三丁酯(320mg，1.53mmol，上海畢得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入氫化鈉(55mg，1.38mmol)攪拌10分鐘後，加入化合物2b(774mg，1.38mmol)，攪拌反應16小時，加入水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物2c-1和2c-2的混合物(230mg)。

MS m/z(ESI)：676.0[M+1]。

第三步

(R)-2-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸第三丁酯2e-1

和

(R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸第三丁酯2e-2

將化合物2c-1和2c-2的混合物(107mg，0.158mmol)，4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸2d(107mg，0.158mmol，採用專利申請WO2017101851A1中說明書第56頁的實施例1.3中化合物3.7的揭露方法製備而得)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(119mg，0.67mmol，上海韶遠)，對二甲胺基吡啶(25mg，0.204mmol，上海韶遠)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(69mg，0.68mmol)，室溫攪拌反應16小時，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物2e-1和2e-2的混合物(100mg，產率：40%)。

MS m/z(ESI)：1096.8[M+1]。

第四步

(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)-胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺2f-1

和

(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺2f-2

將化合物2e-1和2e-2的混合物(170mg，0.155mmol)溶於4M的氯化氫的1,4-二噁烷溶液中(8mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物(15mg，產率：9.6%；28mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：996.1[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間)(15mg，產率：9.6%)

HPLC分析：保留時間1.73分鐘，純度：92%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈30%-95%)。

單一構型化合物(較長保留時間)(28mg，產率：18%)

HPLC分析：保留時間1.80分鐘，純度：95%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈30%-95%)。

第五步

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺2-1

和

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-7-側氧庚醯胺)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺2-2

將7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸2g(16mg，27μmol，採用專利申請WO2020163823A2中說明書第61頁的中間體15揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(3mL)，加入上一步產物中較長保留時間(即2f-1和2f-2中保留時間較長)對應的化合物(28mg，28μmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(16mg，42μmol)和三乙胺(14mg，138μmol)，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物(20mg，產率：45%)。

MS m/z(ESI)：1564.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.81(d,1H),7.76(d,1H),7.46-7.24(m,9H),7.00(d,2H),6.91(d,1H),6.84(d,1H),6.77(d,2H),6.49(dd,1H),6.26(dd,1H),5.08(q,1H),4.76(t,1H),4.67(d,1H),4.55-4.07(m,9H),3.70-3.56(m,2H),3.33-3.20(m,4H),3.12-2.92(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.64-1.94(m,20H),1.79-1.55(m,5H),1.52-1.36(m,6H),1.04(s,9H),0.98(s,6H)。

將化合物2g(9mg，15μmol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入上一步產物中較短保留時間(即2f-1和2f-2中保留時間較短)對應的化合物(15mg，15μmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(9mg，24μmol)和三乙胺(8mg，79μmol)，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)得到標題化合物(15mg，產率：64%)。

MS m/z(ESI)：1564.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.42-8.35(m,1H),8.02(d,1H),7.84-7.70(m,2H),7.49-7.20(m,10H),7.00(d,2H),6.93-6.86(m,1H),6.78(d,2H),6.53-6.42(m,1H),6.23(d,1H),5.08(q,1H),4.81-4.71(m,1H),4.56-4.48(m,1H)，4.48-3.92(m,7H),3.78-3.45(m,3H),3.27(s,3H),3.13-2.94(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.53(s,3H)，2.43-1.41(m,34H),1.04(s,9H),0.98(s,6H)。

實施例3

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺3

第一步

(5-溴噻唑-4-基)甲醇3b

將5-溴噻唑-4-羧酸甲酯3a(5.90g，26.57mmol，Adamas)和無水氯化鈣(14.7g,133.64mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和水(30mL)中，冰水浴下加入硼氫化鈉(1.89g，49.74mmol，國藥)，攪拌反應16小時。反應液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3b(4.90g，產率：95%)。

MS m/z(ESI)：194.0[M+1]。

第二步

4-溴-3-羥基苯甲醛3d

將4-溴-3-甲氧基苯甲醛3c(5.80g，26.97mmol，畢得)溶於二氯甲烷(60mL)，冰浴下加入三溴化硼(60.0mL,1.0M，60.0mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液用甲醇淬滅，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3d(8.50g，產率：157%)。

MS m/z(ESI)：199.0[M-1]。

第三步

4-溴-3-((5-溴噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛3e

將化合物3b(3g，15.36mmol)和三乙胺(3.28g,32.44mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，0℃下加入甲基磺醯氯(2.22g,19.47mmol)，室溫反應1小時。向反應液中加水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品。將所得粗品和化合物3d(3g,14.92mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)，加入碳酸鉀(4.20g,30.43mmol)，60℃反應1小時。加水(100mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3e(850mg，產率：15%)。

MS m/z(ESI)：376.0[M+1]。

第四步

4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-甲醛3f

將化合物3e(830mg，2.20mmol)溶於1,4-二噁烷(15mL)中，加入乙酸鉀(650mg，6.62mmol)，聯硼酸頻那醇酯(700mg,2.76mmol，上海韶遠)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(200mg，0.27mmol，Adamas)，90℃反應6小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3f(110mg，產率：23%)。

MS m/z(ESI)：218.1[M+1]。

第五步

(E)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺3g

將化合物3f(70mg，0.32mmol)與第三丁基亞磺酸胺(50mg，0.41mmol,Adamas)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入碳酸銫(160mg，0.49mmol)，室溫攪拌反應16小時，過濾收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3g(94mg，產率：91%)。

MS m/z(ESI)：321.2[M+1]。

第六步

N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺3h

將化合物3g(94mg，0.29mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，0℃下加入硼氫化鈉(20mg,0.53mmol)，室溫下反應10分鐘，向反應液中加水，經乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有機相並乾燥，過濾，濾液濃縮得到標題化合物粗品3h(94mg)。

MS m/z(ESI)：323.4[M+1]。

第七步

(2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯3i

將化合物3h(94mg，0.29mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(70mg,0.30mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(110mg,0.85mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(135mg,0.36mmol)，室溫反應1小時。反應液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物3i(110mg，產率：87%)。

MS m/z(ESI)：432.3[M+1]。

第八步

((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯3j

將化合物3i(110mg，0.25mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(65mg,0.29mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，三乙胺(130mg,1.28mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(120mg,0.32mmol)，室溫反應1小時。反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物3j(130mg，產率：93%)。

MS m/z(ESI)：545.3[M+1]。

第九步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯3k

將化合物3j(130mg，0.24mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與7-甲氧基-7-側氧庚酸(60mg,0.34mmol，樂研)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(200mg,1.55mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(130mg,0.34mmol)，室溫下反應1小時。反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物3k(130mg，產率：90%)。

MS m/z(ESI)：601.4[M+1]。

第十步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸3l

將化合物3k(100mg，0.17mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(30mg，0.71mmol)，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，用稀鹽酸調pH至4~5，二氯甲烷萃取，收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得標題化合物3l(80mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：587.4[M+1]。

第十一步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺 磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺3

將化合物3l(60mg，0.10mmol)與化合物1g(90mg,0.93mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(60mg,0.46mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.13mmol)，室溫下反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物3(90mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：1541.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.39(d,1H),8.10(dd,1H),7.68(d,2H),7.39(d,2H),7.34-7.24(m,6H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.92-6.88(m,2H),6.78(d,2H),6.66(d,1H),6.34(d,1H),5.44(s,2H),4.72(t,1H),4.59(d,1H),4.53-4.51(m,1H),4.45(dd,1H),4.28(dd,1H),4.11(d,1H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.61(dd,1H),3.47-3.24(m,6H),3.12(dd,1H),3.03(dd,1H),2.95-2.82(m,2H),2.53-1.99(m,22H),1.74-1.53(m,4H),1.48(t,2H),1.32-1.28(m,4H),1.00(s,6H),0.97(s,6H)。

實施例4

(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基 硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺4

第一步

(R)-4-(4-溴-2-氟苯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4b

將(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4a(10g，46.24mmol，上海畢得)和3,4-二氟溴苯(8.93g,46.27mmol，上海韶遠)溶於二甲基亞碸(60mL)，0℃下加入氫氧化鉀(10g，46.24mmol，國藥)，升溫至30℃攪拌反應16小時。反應液中加 入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題化合物粗品4b(18.0g)，產物不經純化，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：389.1[M+1]。

第二步

(R)-8-溴-1,2,4a,5-四氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸第三丁酯4c

將化合物4b(18g，46.24mmol)溶於無水四氫呋喃(200mL)，0℃下滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰(60.0mL,1.0M，60.0mmol)，加完後升溫至60℃攪拌反應1小時。反應液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到粗品標題化合物4c(2.7g)，產物不經純化，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：313.1[M-55]。

第三步

3-(第三丁基)8-甲基(R)-1,2,4a,5-四氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3,8(4H)-二羧酸酯4d

將粗品化合物4c(2.5g)和三乙胺(3.26g,71.75mmol)溶於甲醇(10mL)和N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加入醋酸鈀(300mg,1.34mmol)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(600mg,1.45mmol)，100℃下，5個大氣壓一氧化碳氛圍中反應16小時。加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾收集濾液，濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物4d(550mg，產率：46%)。

MS m/z(ESI)：293.1[M-55]。

第四步

(R)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯鹽酸鹽4e

將化合物4d(230mg，0.66mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應1小時，濃縮得標題化合物粗品4e(190mg)，產物不經純化，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：249.3[M+1]。

第五步

(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯4g

將(4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲醇4f(170mg,0.68mmol，採用專利申請WO2008061208A2中說明書第43頁的實施例8，化合物f揭露的方法製備而得)，三乙胺(200mg,1.98mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(100mg,0.87mmol))，攪拌反應2小時，加水淬滅，經二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入化合物4e(190mg，0.67mmol)和碳酸鉀(280mg,2.0mmol)，升溫至75℃反應24小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物4g(200mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：481.4[M+1]。

第六步

(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸4h

將化合物4g(200mg，0.42mmol)加入水(1mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(100mg，2.3mmol)，70℃下攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3~4，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得粗品標題化合物4h(200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：467.5[M+1]。

第七步

4-((R)-3-((4-(N-((R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4j

將化合物4h(190mg，0.67mmol)和(R)-4-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4i(270mg，0.41mmol，採用專利申請CN114144411A中說明書第65頁的中間體9揭露的方法製備而得)，溶於二氯甲烷(10mL)，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(230mg，1.2mmol)，三乙胺(210mg，2.1mmol)和4-二甲胺基吡啶(50mg，0.41mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物4j(200mg，產率：44%)。

MS m/z(ESI)：1101.5[M+1]。

第八步

(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺4

將化合物4j(100mg，0.092mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品，將粗品與化合物2g(60mg,0.10mmol)溶於二氯甲烷(3.0mL)，加入三乙胺(100mg，0.99mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.13mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物4(30mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：1570.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD-d ₄ )：δ 8.88(s,1H),8.52(d,1H),8.29(d,1H),8.02(dd,1H),7.83(d,1H),7.46-7.39(m,9H),7.25-7.22(m,3H),7.10(d,2H),6.87(d,1H),6.81(d,1H),5.04-4.99(m,1H),4.65-4.57(m,6H),4.45-4.43(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.91-3.83(m,2H),3.77-374(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.51-3.48(m,3H),3.30-3.27(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.98-2.78(m,5H),2.49-2.01(m,15H),1.66-1.35(m,13H),1.05(s,9H),1.03(s,6H)。

實施例5

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基) 吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺5

第一步

(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5c

將4-溴-1,2-二氟苯5a(8.9g，46.27mmol，韶遠)和(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5b(10g，46.23mmol，畢得)溶於二甲基亞碸(100mL)中，加入氫氧化鉀(3.9g,69.51mmol)，室溫攪拌16小時。反應液倒入200mL水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮得粗品標題化合物5c(17.9g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：389.2[M+1]。

第二步

(S)-8-溴-1,2,4a,5-四氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸第三丁酯5d

將化合物5c粗品(19g)溶於四氫呋喃(200mL)中，氮氣保護，反應液冷卻至0℃，滴加1M的雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液(66.9mL，66.93mmol)，隨後升溫至60℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，倒入水(200mL)中淬滅，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物5d(1.2g,產率：6.7%)。

MS m/z(ESI)：369.2[M+1]。

第三步

(S)-3-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸5e

將化合物5d(1.2g，3.25mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，氮氣保護，-78℃下滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(2.6mL，6.51mmol)，反應在-78℃下攪拌0.5小時，通二氧化碳氣體2小時。向反應液中加入水(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(10 mL)萃取，收集水相，水相用稀鹽酸(1M)調節pH至4~5，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物5e(230mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：279.2[M-55]。

第四步

(S)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯5f

將化合物5e粗品(230mg)溶於甲醇(10mL)中，加入氯化亞碸(1g，8.41mmol)，升溫至50℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮得粗品標題化合物5f(164mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：249.1[M+1]。

第五步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯5g

將化合物4f(177mg，0.71mmol)和三乙胺(143mg，1.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(121mg，1.06mmol)，室溫攪拌反應2小時。加水(10mL)淬滅，二氯甲烷(10mL×3)萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入化合物5f(100mg，0.35mmol)和碳酸鉀(243mg，1.76mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物5g(139mg，產率：82.3%)。

MS m/z(ESI)：481.5[M+1]。

第六步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸5h

將化合物5g(139mg，0.29mmol)溶於水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(61mg，1.45mmol)，加熱至70℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節至pH至5~6，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題化合物5h(120mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：467.3[M+1]。

第七步

4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)磺醯胺基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5i

將粗品化合物5h(120mg)，化合物4i(118mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(148mg，0.77mmol)，三乙胺(133mg，1.29mmol)和4-二甲胺基吡啶(32mg，0.26mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物5i(136mg，產率：48.0%)。

MS m/z(ESI)：1101.3[M+1]。

第八步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺5j

將化合物5i(50mg，0.05mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(5mL)中，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物5j(46mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1001.7[M+1]。

第九步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺5

將粗品化合物5j(73mg)和化合物2g(52mg，0.09mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(42mg，0.11mmol)，三乙胺(74mg，0.73mmol)，室溫攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Welch Xltimate，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-95%，流速：30mL/min)得到標題化合物5(26mg，產率：22.7%)。

MS m/z(ESI)：1569.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,1H),7.50-7.21(m,11H),7.09(d,1H),7.00(d,2H),6.66(dd,2H),6.36(d,1H),5.10(q,1H),4.76(t,1H), 4.61(d,1H),4.50(s,1H),4.18-4.07(m,2H),3.97-3.88(m,1H),3.85(t,1H),3.75-3.65(m,2H),3.61(t,2H),3.47-3.18(m,5H),3.16-2.98(m,2H),2.90-2.76(m,4H),2.73-2.65(m,2H),2.50(s,3H),2.42-1.97(m,20H),1.75-1.41(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H)。

實施例6

3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-甲醯胺6

第一步

4-苄基1-第三丁基2-(((2-溴-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯6b

將4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯6a(2.64g,8.56mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，(±)-4-苄基1-第三丁基2-(羥甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.5g,7.13mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，三氟甲磺酸銀(5.51g,21.40mmol)，2,6-二第三丁基吡啶(4.10g,21.40mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，室溫攪拌12小時，加水淬滅，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6b(外消旋體，1.5g，產率：36%)。

MS m/z(ESI)：477.5[M-100]。

第二步

(±)-3-(((2-溴-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯6c

將化合物6b(1.5g,2.597mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(5mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，將所得粗品溶於水，用碳酸氫鈉中和，乙酸乙酯萃取，分液，有機相由無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮得標題化合物6c(外消旋體，1g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：477.1[M+1]。

第三步

(±)-3-苄基9-甲基1,2,4a,5-四氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,9(4H)-二羧酸酯6d

將化合物6c粗品(1.0g)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(350mg,0.481mmol)，碳酸銫(2.1g,6.445mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)中，在封管中氮氣氛圍下110℃攪拌反應12小時，反應液冷卻至室溫，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6d(外消旋體，650mg，產率：78%)。

MS m/z(ESI)：397.5[M+1]

第四步

(±)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羧酸甲酯6e

將化合物6d(650mg,1.639mmol)，鈀碳(173mg,0.163mmol，含量10%)溶於甲醇(10mL)，氫氣氛下室溫攪拌反應5小時，過濾後收集濾液，減壓濃縮得到標題化合物6e(外消旋體，400mg，產率：93%)。

MS m/z(ESI)：263.3[M+1]

第五步

(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羧酸甲酯6f

將化合物4f(248mg,0.989mmol)，三乙胺(231mg,2.287mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(113mg,0.914mmol)，攪拌反應2小時，加水淬滅，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入化合物6e(200mg,0.762mmol)，碳酸鉀(317mg,2.281mmol)，加熱至75℃反應12小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6f(外消旋體，220mg，產率：58%)。

MS m/z(ESI)：495.2[M+1]。

第六步

(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羧酸6g

將化合物6f(220mg，0.444mmol)加入水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(186mg，4.443mmol)，加熱至50℃攪拌反應10小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得標題化合物6g(外消旋體，200mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：481.2[M+1]。

第七步

4-((3R)-3-((4-(N-(3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羰基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯6h

將化合物6g(200mg，0.419mmol)，化合物4i(190mg,0.291mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(239mg，1.246mmol)，三乙胺(210mg，2.075mmol)和4-二甲胺基吡啶(52mg，0.419mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物6h(非對映體混合物，330mg，產率：71%)。

MS m/z(ESI)：1115.6[M+1]。

第八步

3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-甲醯胺6i

將化合物6h(330mg，0.295mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物6i(非對映體混合物，300mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1015.6[M+1]。

第九步

3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基) 丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環庚-9-甲醯胺6

將化合物6i(300mg，0.295mmol)，化合物2g(173mg，0.295mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(186mg，0.489mmol)，三乙胺(165mg，1.631mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物6(兩個非對映異構體的混合物，110mg，產率：23%)。

MS m/z(ESI)：1583.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.69(d,1H),7.46-7.27(m,10H),7.12(d,1H),7.02(d,2H),6.82(d,1H),6.64(d,1H),6.30(d,1H),5.10(q,1H),4.75(t,2H),4.63(dd,1H),4.51(s,1H),3.96-3.86(m,1H),3.78-3.56(m,4H),3.48-3.21(m,6H),3.13(dd,1H),3.02(dd,1H),2.98-2.72(m,3H),2.67-2.59(m,1H),2.55-2.00(m,24H),1.77-1.40(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H).

實施例7

3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-甲醯胺7

第一步

(±)-1-((9H-芴-9-基)甲基)4-第三丁基2-(2-羥乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯7b

將3-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯7a(3.0g,13.026mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)，碳酸鈉(2.761g,26.049mmol)加入1,4-二噁烷(45mL)和水(15mL)的混合溶劑中，加入氯甲酸-9-芴基甲酯(4.043g，15.628mmol)，室溫攪 拌12小時，減壓濃縮，殘餘物加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物7b(外消旋體，4.0g，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：453.5[M+1]。

第二步

(±)-1-((9H-芴-9-基)甲基)4-第三丁基2-(2-(2-溴-5-(甲氧基羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯7c

將化合物7b(4.0g,8.839mmol)和4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(2.1g,9.089mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)加入二氯甲烷(50mL)中，加入三苯基膦(2.780g，10.599mmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二羧酸酯(3.891g,10.599mmol)，室溫攪拌12小時，過濾並收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物7c(外消旋體，5.0g，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：609.1[M-55]。

第三步

(±)-3-(2-(2-溴-5-(甲氧基羰基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯7d

將化合物7c(5.0g,7.532mmol)加入乙腈(50mL)中，滴加二乙胺(5.459g，75.133mmol)，室溫下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物7d(外消旋體，2.8g，產率：84%)。

MS m/z(ESI)：445.1[M+1+2]。

第四步

(±)-3-第三丁基9-甲基1,2,4,4a,5,6-四氫-3H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-3,9-二羧酸酯7e

將化合物7d(1.0g,2.225mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(189mg,0.225mmol)，碳酸銫(2.205g,6.767mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)中，氮氣氛下118℃下封管攪拌反應12小時，反應液冷卻至室溫，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物7e(外消旋體，700mg，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：363.4[M+1]

第五步

(±)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羧酸甲酯7f

將化合物7e(700mg,1.931mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(5mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，粗品溶於水，用碳酸氫鈉中和，乙酸乙酯萃取，分液，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得標題化合物7f(外消旋體，400mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：263.3[M+1]

第六步

(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羧酸甲酯7g

將化合物4f(248mg,0.989mmol)，三乙胺(231mg,2.287mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(113mg,0.914mmol)，攪拌反應2小時，加水淬滅，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入化合物7f(200mg,0.762mmol)， 碳酸鉀(317mg,2.281mmol)，加熱至75℃反應12小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物7g(外消旋體，270mg，產率：71%)。

MS m/z(ESI)：495.2[M+1]。

第七步

(±)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羧酸7h

將化合物7g(270mg,0.545mmol)加入水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(228mg，5.433mmol)，加熱至50℃攪拌反應10小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3，用二氯甲烷萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得標題化合物7h(外消旋體，160mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：481.2[M+1]。

第八步

4-((3R)-3-((4-(N-(3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-羰基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯7i

將化合物7h(160mg，0.333mmol)，化合物4i(152mg,0.233mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(190mg，0.995mmol)，三乙胺(169mg，1.670mmol)，4-二甲胺基吡啶(41mg，0.332mmol)， 室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物7i(非對映體混合物，230mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：1115.6[M+1]。

第九步

3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-甲醯胺7j

將化合物7i(230mg，0.206mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物7j(非對映體混合物，200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1015.6[M+1]。

第十步

3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]氧雜氮雜環庚-9-甲醯胺7

將化合物7j(200mg，0.197mmol)，化合物2g(116mg，0.197mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(113mg，0.297mmol)，三乙胺(100mg，0.988mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 28，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈， 梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物7(兩個非對映異構體的混合物，100mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：1583.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,1H),7.49(s,1H),7.46-7.27(m,10 H),7.10(d,1H),7.00(d,2H),6.85(s,1H),6.64(s,1H),6.28(dd,1H),5.10(q,1H),4.77(t,1H),4.60(d,1H),4.49(s,1H),4.27-4.10(m,2H),3.96-3.83(m,2H),3.75-3.66(m,2H),3.59(dd,1H),3.53-2.95(m,12H),2.85-2.75(m,2H),2.55-1.89(m,25H),1.77-1.30(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H).

實施例8

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺8

第一步

2-(第三丁基)6-甲基7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-2,6-二羧酸酯8b

將7-側氧-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯8a(3.9g，16.42mmol，藥明康德)溶於四氫呋喃(100mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(2.1g，49.35mmol，60%)，反應在0℃下攪拌0.5小時，隨後滴加碳酸二甲酯(4.4g，49.29mmol)，滴加完畢後升溫至65℃下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，倒入過量冰飽和氯化銨水溶液中淬滅，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物8b(3.6g，產率：73.11%)。

MS m/z(ESI)：242.2[M-55]。

第二步

2-(第三丁基)6-甲基7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-2,6-二羧酸酯8c

將化合物8b(3.6g，12.01mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(4.7g，36.06mmol)，-78℃下滴加三氟甲磺酸酐(5.1g，18.0mmol)，滴加完畢後緩慢升溫至室溫攪拌4小時。反應液加入水(50mL)淬滅，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物8c(4.5g，產率：87.1%)。

MS m/z(ESI)：374.2[M-55]。

第三步

2-(第三丁基)6-甲基7-(4-氯苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-2,6-二羧酸酯8d

將化合物8c(4.5g，10.46mmol)，4-氯苯硼酸(2.1g，13.62mmol)，四(三苯基磷)鈀(1.2g，1.05mmol)和碳酸鈉(3.3g，31.42mmol)溶於甲苯(75mL)、乙醇(25mL)和水(25mL)的混合溶劑中，反應在90℃下氮氣氛攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物8d(3.8g，產率：92.7%)。

MS m/z(ESI)：336.2[M-55]。

第四步

7-(4-氯苯基)-6-(羥甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸第三丁酯8e

將化合物8d(1.0g，2.55mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，0℃下滴加2.5M的氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(1.53mL，3.83mmol)，反應液在0℃下攪拌15分鐘。反應液加入十水硫酸鈉淬滅，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物8e(750mg，產率：80.8%)。

MS m/z(ESI)：264.2[M-100]。

第五步

7-(4-氯苯基)-6-((4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸第三丁酯8g

將化合物8e(520mg，1.43mmol)和三乙胺(435mg，4.30mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫下滴加甲烷磺醯氯(246mg，2.15mmol)，攪拌反應0.5小時，加水(15mL)淬滅，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，分液，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8f(436mg，1.86mmol)和碳酸鉀(593mg，4.29mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物8g(569mg，產率：68.6%)。

MS m/z(ESI)：580.4[M+1]。

第六步

4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8h

將化合物8g(569mg，0.98mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三氟甲酸(5mL)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮，所得殘餘物溶於二氯甲烷(40mL)中，用過量飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，所得水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得標題化合物8h(470mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：480.3[M+1]。

第七步

4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8i

將化合物8h(470mg，0.98mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入37~40%甲醛溶液(159mg，1.96mmol)，隨後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(312mg，1.47mmol)，反應液室溫攪拌15分鐘。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物8i(479mg，產率：99.2%)。

MS m/z(ESI)：494.3[M+1]。

第八步

4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸8j

將化合物8i(493mg，1.00mmol)溶於水(5mL)，四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(210mg，5.00mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至4~5，有白色固體析出，過濾，濾餅水洗兩次，乾燥得到標題化合物8j(300mg，產率：64.5%)。

MS m/z(ESI)：466.3[M+1]。

第九步

(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8k

將化合物8j(200mg，0.43mmol)，化合物4i(225mg，0.34mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(224mg，1.29mmol)，三乙胺(131mg，1.29mmol)，4-二甲胺基吡啶(53mg，0.43mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物8k(472mg，產率：99.9%)。

MS m/z(ESI)：1100.7[M+1]。

第十步

(R)-4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺8l

將化合物8k(185mg，0.17mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，室溫下加入三氟乙酸(2mL)，攪拌1小時。反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物8l(168mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1000.8[M+1]。

第十一步

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((7-(4-氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺 基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺8

將化合物8l(168mg，0.17mmol)和化合物2g(80mg，0.13mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(170mg，1.68mmol)，反應在室溫攪拌至原料全部溶解，隨後加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(96mg，0.25mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Sharpsil-T，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物8(13mg，產率：4.9%)。

MS m/z(ESI)：1570.8[M+1+2]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.30(s,1H),8.00-7.92(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.40-7.27(m,6H),7.24-7.21(m,2H),6.97(d,2H),6.84(d,1H),6.60(d,2H),6.51(d,1H),6.37(d,1H),5.10(q,1H),4.75(t,1H),4.62(d,1H),4.49(s,1H),4.43-4.30(m,1H),4.09(d,1H),3.92-3.54(m,6H),3.40-3.32(m,4H),3.09-2.60(m,14H),2.51(s,3H),2.40-2.04(m,22H),1.65-1.55(m,6H),1.47-1.46(m,3H),1.03(s,9H)。

實施例9

(2S,4R)-1-((2S)-2-(7-(4-((3R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺9

第一步

4-(4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-羰基)哌啶-1-羧酸第三丁酯9b

在-78℃下，將2-溴-4’-氯-1,1’-聯苯9a(1.17g,4.37mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於四氫呋喃(10mL)中，緩慢滴加2.5M正丁基鋰(2.93mL,7.33 mmol)，攪拌30分鐘，加入4-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00g,3.69mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，升至室溫攪拌2小時，加飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物9b(1.00g，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：398.2[M-1]。

第二步

(4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-基)(哌啶-4-基)甲酮9c

將化合物9b(1.00g，2.50mmol)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(10mL)，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物9c(840mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：302.1[M+2+1]。

第三步

4-(4-(4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-羰基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯9d

將化合物9c(840mg,2.49mmol)，4-氟苯甲酸乙酯(630mg,3.74mmol，上海韶遠)，碳酸銫(1.03g,7.45mmol)溶於二甲亞碸(10mL)，加熱至120℃攪拌反應14小時。反應液冷卻至室溫，加水淬滅，經乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物9d(500mg，產率：44%)。

MS m/z(ESI)：448.1[M+1]

第四步

4-(4-(4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-羰基)哌啶-1-基)苯甲酸9e

將化合物9d(500mg,1.11mmol)，氫氧化鋰(140mg,3.33mmol)溶於乙醇(30mL)，水(10mL)混合溶劑中，升溫至80℃攪拌3小時。反應液濃縮除去乙醇，殘留物用1M稀鹽酸調節pH至2，有大量固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得到標題化合物9e(400mg，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：420.1[M+1]

第五步

(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-(4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-羰基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯9f

將化合物9e(200mg，0.419mmol)，化合物4i(217mg，0.33mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(273mg，1.42mmol)，三乙胺(144mg，1.42mmol)，4-二甲胺基吡啶(58mg，0.47mmol)，室溫攪拌反應12小時，過濾收集濾液，減壓濃縮後，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物9f(200mg，產率：39%)。

MS m/z(ESI)：1054.6[M+1]。

第六步

4-((3R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯9g

冰浴下，將化合物9f(200mg，0.19mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(21mg，0.55mmol)，室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱 色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物9g(非對映異構體混合物，150mg，產率：74%)。

MS m/z(ESI)：1056.6[M+1]。

第七步

4-(4-((4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺9h

將化合物9g(150mg，0.14mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物9h(兩個非對映異構體的混合物，300mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：956.6[M+1]。

第八步

(2S,4R)-1-((2S)-2-(7-(4-((3R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-[1,1’-聯苯]-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺9

將化合物9h粗品(130mg)，化合物2g(79mg，0.14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(77mg，0.20mmol)，三乙胺(68mg，0.67mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 28，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物9(兩個非對映異構體的混合物，30mg，產率：14%)。

MS m/z(ESI)：1524.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.37(d,1H),8.11(d,1H),7.65(d,2H),7.60(d,1H),7.51-7.16(m,12H),7.11(d,1H),6.75(d,2H),6.65-6.63(m,1H),6.30(d,1H),5.09(q,1H),4.74(t,1H),4.60(d,1H),4.51-4.49(m,2H),4.13(d,1H),3.99-3.83(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.57(d,1H),3.45-3.26(m,3H),3.18-3.10(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.77(t,1H),2.66(t,1H),2.51(s,3H),2.47-1.99(m,14H),1.88-1.52(m,17H),1.48(d,3H),1.06(s,9H)。

實施例10

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺10

將化合物5j(46mg，0.05mmol)和8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸10a(31mg，0.05mmol，採用專利申請WO2020163823A2中說明書第61頁的中間體16揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(27mg，0.07mmol)，三乙胺(47mg，0.46mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters Autopurification-SQD，色譜管柱：Welch Xtimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈65%-95%，流速：30mL/min)得到標題化合物10(25mg，產率：34.3%)。

MS m/z(ESI)：1583.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.36(d,1H),8.10(dd,1H),7.46(d,1H),7.44-7.20(m,10H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.66(dd,2H),6.36(d,1H),5.19(q,1H),4.75(t,1H),4.62(d,1H),4.49(s,1H),4.19-4.09(m,2H),3.97-3.80(m,2H),3.75-3.55(m,4H),3.49-3.29(m,4H),3.24(t,1H),3.16-3.08(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.89-2.75(m,4H),2.69(d,1H),2.50(s,3H),2.48-1.94(m,22H),1.89(t,1H),1.77-1.42(m,12H),1.03(s,9H),0.97(s,6H)。

實施例11

(R)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺11

將化合物4j(100mg，0.092mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品，將粗品與化合物10a(60mg,0.10mmol)溶於二氯甲烷(3.0mL)中，加入三乙胺(100mg，0.99mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.13mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物11(30mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：1584.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.51-7.18(m,11H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.70(d,1H),6.68-6.62(m,1H),6.30-6.22(m,1H),5.11(q,1H),4.77(t,1H),4.62(d,1H),4.55-4.53(m,1H),4.21-4.10(m,2H),4.01-2.62(m,21H),2.54(s,1H),2.44-1.94(m,12H),1.82-1.52(m,18H),1.49(d,3H),1.06(s,9H),1.01(s,6H)。

實施例12-1或12-2

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺12-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺12-2

或

第一步

2-溴-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯酚12b

將2-溴-5-(羥甲基)苯酚12a(6g，29.55mmol)和咪唑(2.3g，33.34mmol)溶於二氯甲烷(90mL)和四氫呋喃(30mL)的混合溶劑中，反應在0℃下滴加第三丁基二甲基氯矽烷(5.0g，33.31mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，隨後在0℃下攪拌2小時。向反應液中加水(100mL)淬滅，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物12b(8.2g，產率：84.5%)。

MS m/z(ESI)：339.0[M+23]。

第二步

4-((2-溴-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)噻唑12d

將化合物12b(8.2g,25.84mmol)、噻唑-4-基甲醇12c(4.5g,38.73mmol，畢得)和三正丁基膦(10.5g,51.70mmol)溶於甲苯(100mL)中，氮氣氛下滴加偶氮二甲醯二哌啶(13.1g,51.72mmol)的甲苯(40mL)溶液，滴加完畢後，升溫至60℃下攪拌0.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物12d(7.7g，產率：71.9%)。

MS m/z(ESI)：414.2[M+1]。

第三步

7-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4H-色烯并[3,4-d]噻唑12e

將化合物12d(500mg,1.21mmol)、無水碳酸鉀(501mg,3.63mmol)、三苯基膦(317mg,1.21mmol)和醋酸鈀(135mg,601.31μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至100℃，在氮氣氛下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫， 減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物12e(225mg，產率：55.9%)。

MS m/z(ESI)：334.0[M+1]。

第四步

(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲醇12f

將化合物12e(225mg,0.67mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，室溫下滴加1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(2.0mL，2.02mmol)，攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物12f(62mg，產率：41.9%)。

MS m/z(ESI)：220.1[M+1]。

第五步

4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-甲醛12g

將化合物12f(760mg,3.46mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(2.2g,5.19mmol)，攪拌1小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍，收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物12g(750mg，產率：99.6%)。

MS m/z(ESI)：218.0[M+1]。

第六步

(E)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺12h

將化合物12g(750mg,3.45mmol)、第三丁基亞磺醯胺(1.3g,10.40mmol)和碳酸銫(5.6g,17.19mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，室溫攪拌16小時。反應液過 濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍後收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物12h(1.1g，產率：99.4%)。

MS m/z(ESI)：321.2[M+1]。

第七步

N-(1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺12i

將化合物12h(1.1g,3.43mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃氮氣氛下滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(5.7mL，17.19mmol)，滴加完畢後，將反應液升至室溫攪拌3小時。向反應液中加入冰飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物12i(外消旋體，789mg，產率：68.3%)。

MS m/z(ESI)：337.2[M+1]。

第八步

(2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯12j

將化合物12i(789mg,2.34mmol)溶於4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，室溫攪拌0.5小時，反應液減壓濃縮，所得殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(600mg,2.59mmol，上海韶遠)和N,N-二異丙基乙胺(910mg,7.04mmol)，溶液澄清後，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.1g,2.89mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物12j(兩個非對映異構體混合物，1.0g，產率：95.7%)。

MS m/z(ESI)：446.3[M+1]。

第九步

((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯12k

將化合物12j(1.1g,2.40mmol)溶於4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(10mL)中，室溫攪拌0.5小時，反應液減壓濃縮，所得殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(666mg,2.88mmol)和三乙胺(1.2g,12.00mmol)，溶液澄清後，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.4g,3.60mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物12k(兩個非對映異構體混合物，1.3g，產率：97.0%)。

MS m/z(ESI)：559.1[M+1]。

第十步

((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯12l-1

((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯12l-2

化合物12k(1.3g，2.33mmol)經高效液相製備色譜法純化(Shimadzu lc-20ap，色譜管柱：Sharpsil-T Prep C18,50*250mm,8μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈40%-60%，流速：80mL/min)得到標題化合物(300mg，收率：22.3%)和標題化合物(400mg，收率：29.8%)。

MS m/z(ESI)：559.3[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間，保留時間：1.83min，300mg，產率：22.3%)；

MS m/z(ESI)：559.4[M+1]。

單一構型化合物(較長保留時間，保留時間：1.88min，400mg，產率：29.8%)。

第十一步

(2S,4R)-N-((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺12m-1

或

(2S,4R)-N-((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺12m-2

將化合物12l-1，12l-2中保留時間較長的化合物(150mg，0.27mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應0.5小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物12m-1或12m-2(123mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：459.3[M+1]。

第十二步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯12n-1

或

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯12n-2

將粗品化合物12m-1或12m-2(82mg,0.18mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(116mg,0.90mmol)，原料全部溶解後，加入7-甲氧基-7-側氧庚酸(40mg,0.23mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(102mg,0.27mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物12n-1或12n-2(109mg，產率：99.2%)。

MS m/z(ESI)：615.3[M+1]。

第十三步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸12o-1

或

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸12o-2

將粗品化合物12n-1或12n-2(109mg，0.18mmol)溶於甲醇(2.5mL)，水(2.5mL)和四氫呋喃(2.5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(75mg，1.78mmol)，室溫攪拌3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用1M的稀鹽酸調節體系pH至5~6，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物12o-1或12o-2(100mg)。

MS m/z(ESI)：601.3[M+1]。

第十四步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯 基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺12-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺12-2

將化合物12o-1或12o-2(40mg,0.04mmol)和化合物5j(55mg,0.06mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(23mg,0.22mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(42mg,0.11mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物12-1或12-2(16mg，產率：18.4%)。

MS m/z(ESI)：1583.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.15-7.99(m,1H),7.66-6.84(m,13H),6.76-6.58(m,2H),6.44-6.32(m,1H),5.63-6.29(m,2H),5.06-4.93(m,1H),4.84-4.43(m,3H),4.23-4.03(m,2H),4.03-2.62(m,22H),2.60-1.15(m,30H),1.04(s,9H),1.00(s,6H).

實施例13-1和13-2

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺13-1

或

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺13-2

或

第一步

5-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸13a-1

或

5-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸13a-2

化合物1f(240mg，0.33mmol)經高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈40%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物(30mg，產率：15.2%)和(40mg，產率：20.2%)。

單一構型化合物(較短保留時間，保留時間1.48分鐘，30mg，產率：15.2%)：

MS m/z(ESI)：599.3[M+1]。

單一構型化合物(較長保留時間，保留時間1.55分鐘，40mg，產率：20.2%)：

MS m/z(ESI)：599.3[M+1]。

第二步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺13-1

或

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺13-2

將化合物13a-1，13a-2中保留時間較短的化合物(30mg,0.05mmol)和化合物5j(50mg,0.05mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(38mg,0.10mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Welch Xltimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-95%，流速：30mL/min)得到標題化合物13-1或13-2(25mg，產率：31.7%)。

MS m/z(ESI)：1581.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,1H),7.44-7.24(m,11H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.99(d,2H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),5.87(s,1H),4.99(q,1H),4.82-4.74(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.28-4.12(m,3H),4.01-3.79(m,3H),3.79-3.22(m,10H),3.17-2.69(m,9H),2.66-1.18(m,31H),1.09-0.88(m,12H)。

將化合物13a-1，13a-2中保留時間較長的化合物(30mg,0.05mmol)和化合物5j(33mg,0.03mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(38mg,0.10mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Welch Xltimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-95%，流速：30mL/min)得到標題化合物13-1或13-2(25mg，產率：31.7%)。

MS m/z(ESI)：1581.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.87-8.61(m,1H),8.36(s,1H),8.10(d,1H),7.60(d,1H),7.48-7.17(m,11H),7.10(d,1H),6.99(d,2H),6.74-6.59(m,2H),5.85(s,1H),5.09(q,1H),4.72-4.55(m,2H),4.29-4.08(m,3H),4.01-2.63(m,24H),2.61-1.87(m,18H),1.85-1.67(m,5H),1.60-1.42(m,6H),1.16-0.79(m,12H)。

實施例14

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯 -4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺14

將化合物5i(50mg，0.045mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品，將粗品與化合物3l(30mg,0.051mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(30mg,0.232mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(20mg,0.053mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物14(25mg，產率：35.1%)。

MS m/z(ESI)：1571.7[M+1+2]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.70(s,1H),8.39(d,1H),8.08(dd,1H),7.68(d,2H),7.45-7.22(m,4H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.92-6.86(m,2H),6.69(d,1H),6.66(d,1H),6.37(d,1H),5.44(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.77-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.58-1.21(m,34H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例15

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氫苯并[6,7]氧雜庚環并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺15

第一步

4-(2-(2-溴-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)苯氧基)乙基)噻唑15b

將化合物12b(750mg,2.36mmol)，2-(噻唑-4-基)乙-1-醇15a(350mg,2.71mmol，採用專利申請WO2021/102114A1中說明書第65頁的中間體S25揭露的方法製備而得)，三正丁基膦(1.46g,7.27mmol)溶於甲苯(20mL)中，氮氣氛下滴加偶氮二甲醯二哌啶(1.82g,7.22mmol)的甲苯(10mL)溶液，滴加完畢後，升溫至60℃下攪拌0.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物15b(430mg，產率：42.4%)。

MS m/z(ESI)：428.1[M+1]。

第二步

8-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[4,5]氧雜庚環并[2,3-d]噻唑15c

將化合物15b(410mg,0.958mmol)，無水碳酸鉀(400mg,2.90mmol)，三苯基膦(260mg,0.992mmol)和醋酸鈀(110mg,0.491mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至100℃，在氮氣氛下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物15c(150mg，產率：45.0%)。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。

第三步

(5,6-二氫苯并[4,5]氧雜庚環并[2,3-d]噻唑-8-基)甲醇15d

將化合物15c(150mg,0.432mmol)溶於四氫呋喃(3.0mL)中，室溫下滴加1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1.3mL，1.3mmol)，攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物15d(70mg，產率：69.5%)。

MS m/z(ESI)：234.1[M+1]。

第四步

5,6-二氫苯并[4,5]氧雜庚環并[2,3-d]噻唑-8-甲醛15e

將化合物15d(70mg,0.300mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(200mg,0.471mmol)，攪拌1小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍，收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物15e(60mg，產率：86.4%)。

MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。

第五步

(E)-N-((5,6-二氫苯并[4,5]氧雜庚環并[2,3-d]噻唑-8-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺15f

將化合物15e(60mg,0.259mmol)，第三丁基亞磺醯胺(35mg,0.289mmol)和碳酸銫(110mg,0.337mmol)溶於二氯甲烷(3.0mL)中，室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍後收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物15f(80mg，產率：92.1%)。

MS m/z(ESI)：335.2[M+1]。

第六步

N-((5,6-二氫苯并[4,5]氧雜庚環并[2,3-d]噻唑-8-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺15g

將化合物15f(80mg，0.239mmol)溶於甲醇(2.0mL)中，0℃下加入硼氫化鈉(10mg,0.263mmol)，室溫反應10分鐘，加水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，乾燥，過濾收集濾液，濃縮得到粗品標題化合物15g(80mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：337.2[M+1]。

第七步

(2S,4R)-2-(((4,5-二氫苯并[6,7]氧雜庚環并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯15h

將化合物15g(80mg，0.237mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(60mg,0.259mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(90mg,0.696mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’- 四甲基脲六氟磷酸鹽(110mg,0.289mmol)，室溫反應1小時。將反應液倒溶入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物15h(100mg，產率：94.4%)。

MS m/z(ESI)：446.2[M+1]。

第八步

((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氫苯并[6,7]氧雜庚環并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯15i

將化合物15h(100mg，0.224mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(60mg,0.259mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，加入三乙胺(150mg,1.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg,0.263mmol)，室溫反應1小時。將反應液倒溶入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物15i(120mg，產率：95.6%)。

MS m/z(ESI)：559.3[M+1]。

第九步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氫苯并[6,7]氧雜庚環并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯15j

將化合物15i(120mg，0.214mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與7-甲氧基-7-側氧庚酸(40mg,0.230mmol，樂研)溶於二氯甲烷(3.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(140mg,1.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg,0.262mmol)，室溫反應1小時。將反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物15j(130mg，產率：90%)。

MS m/z(ESI)：615.4[M+1]。

第十步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氫苯并[6,7]氧雜庚環并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸15k

將化合物15j(130mg，0.211mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(45mg，1.07mmol)，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調節pH至4~5，用二氯甲烷萃取，分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮得標題化合物粗品15k(120mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：601.4[M+1]。

第十一步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4,5-二氫苯并[6,7]氧雜庚環并[4,5-d]噻唑-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪- 1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺15

將化合物5i(50mg，0.045mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品，將粗品與化合物15k(30mg,0.050mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(30mg,0.232mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(20mg,0.053mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物15(25mg，產率：34.8%)。

MS m/z(ESI)：1585.9[M+2+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)：δ 8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.08(dd,1H),7.56-7.16(m,8H),7.11(d,1H),7.02-6.93(m,4H),6.68(d,1H),6.66(d,1H),6.37(d,1H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.53-4.51(m,1H),4.48(dd,1H),4.37-4.24(m,2H),4.14(t,2H),4.06-3.80(m,5H),3.76-3.67(m,1H),3.62(d,2H),3.54-2.74(m,17H),2.70(d,1H),2.58-1.17(m,26H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例16-1或16-2

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺16-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺16-2

或

第一步

8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸甲酯16a-1

或

8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸甲酯16a-2

將粗品化合物12m-1或12m-2(123mg，由12l-1，12l-2中保留時間較長的化合物合成)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(174mg,1.35mmol)，原料全部溶解後，加入辛二酸單甲酯(61mg,0.32mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(153mg,0.40mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物16a-1或16a-2(168mg，產率：99.6%)。

MS m/z(ESI)：629.4[M+1]。

第二步

8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸16b-1

或

8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸16b-2

將粗品化合物16a-1或16a-2(168mg，0.27mmol)溶於甲醇(3mL)，水(3mL)和四氫呋喃(3mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(113mg，2.69mmol)，室溫攪拌3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用1M的稀鹽酸調節體系pH至5~6，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物16b-1或16b-2(150mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應

MS m/z(ESI)：615.4[M+1]。

第三步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺16-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯 基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺16-2

將化合物16b-1或16b-2(31mg,0.05mmol)和化合物5j(50mg,0.05mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.30mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(29mg,0.07mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-80%，流速：30mL/min)得到標題化合物16-1或16-2(25mg，產率：31.3%)。

MS m/z(ESI)：1597.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.77-8.66(m,1H),8.38(s,1H),8.10(d,1H),7.58-7.15(m,9H),7.11(d,1H),7.03-6.89(m,3H),6.74-6.60(m,2H),6.38(d,1H),5.00(q,1H),4.74(t,1H),4.61(d,1H),4.51(s,1H),4.14(t,2H),4.00-3.79(m,2H),3.78-3.20(m,9H),3.17-2.63(m,9H),2.57-1.80(m,24H),1.77-1.19(m,12H),1.07(s,9H),1.00(s,6H)。

實施例17-1或17-2

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺17-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺17-2

或

第一步

5-((5-(1-甲氧基-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸第三丁酯17b

將2-(3-羥基異噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯17a(1.00g，5.02mmol，採用專利申請WO2019084030A1中說明書第226頁的實施例3，中間體3揭露的方法製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入5-溴戊酸第三丁酯(1.78g，7.50mmol，上海韶遠)和無水碳酸鉀(2.08g，15.05mmol)，升溫至70℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物17b(1.00g，產率：56.0%)。

MS m/z(ESI)：354.1[M-1]。

第二步

2-(3-((5-(第三丁氧基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁酸17c

將化合物17b(1.00g，2.81mmol)溶於甲醇(5mL)，水(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(590mg，14.1mmol)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用1M的稀鹽酸調節體系pH至3~4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物17c(900mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：340.1[M-1]。

第三步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺17d

將化合物3i(5.00g，11.58mmol)溶於氯化氫/二噁烷溶液(50mL,4.0M)，攪拌反應1小時，濃縮得粗品。將粗品用三乙胺調節pH至中性，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物17d(3.8g，產率：98%)。

MS m/z(ESI)：332.1[M+1]。

第四步

5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸第三丁酯17e-1

5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸第三丁酯17e-2

將化合物17c(400mg,1.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入化合物17d(504mg,1.52mmol)和N,N-二異丙基乙胺(454mg,3.51mmol)，溶液澄清後，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(890mg, 2.34mmol)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物粗品，經手性製備管柱分離(儀器型號：Gilson-281色譜管柱：ChiralPak IE,5μm,20mm*250mm；流動相：A-正己烷；B-乙醇，(40%乙醇和60%正己烷)比例沖提，流速：15mL/min)得標題化合物17e-1和17e-2(110mg，產率14.3%；160mg，產率20.8%)。

單一構型化合物(較短保留時間)：(110mg，產率：14.3%)；

MS m/z(ESI)：655.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間8.849分鐘，純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流動相：乙醇，正己烷，梯度配比：乙醇：正己烷=40%：60%)。

單一構型化合物(較長保留時間)：(160mg，產率：20.8%)。

MS m/z(ESI)：655.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間16.75分鐘，純度：99.5%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流動相：乙醇，正己烷，梯度配比：乙醇：正己烷=40%：60%)。

第五步

5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸17f-1

和

5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊酸17f-2

將化合物17e-1，17e-2中保留時間較短的化合物(350mg，0.53mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物17f-1或17f-2(320mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：599.4[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間7.709分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：CHIRALPAK IK 150*4.6mm,5μm；流動相：乙醇+0.1%三氟乙酸，正己烷，梯度配比：乙醇0.1%三氟乙酸：正己烷=40%：60%)。

將化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物(160mg，0.27mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物17f-1或17f-2(140mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：599.4[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.684分鐘，純度：96.6%(色譜管柱：CHIRALPAK IK 150*4.6mm,5μm；流動相：乙醇+0.1%三氟乙酸，正己烷，梯度配比：乙醇+0.1%三氟乙酸：正己烷=40%：60%)。

第六步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺17-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(5-((5-((R)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺17-2

將粗品化合物17f-1或17f-2(由化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物製得，50mg,0.08mmol)和化合物5j(90mg,0.08mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(44mg,0.11mmol)，室溫攪拌1小時。反應液過濾收集濾液，用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物17-1或17-2(40mg，產率：32.1%)。

MS m/z(ESI)：1581.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.41-7.29(m,8H),7.19(d,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.00(d,2H),6.92-6.88(m,2H),6.68(d,1H),6.63(d,1H),5.85(s,1H),5.44(s,2H),4.72-4.60(m,2H),4.39(dd,2H),4.30-4.11(m,3H),3.98-3.30(m,11H),3.25(t,1H),3.20-2.97(m,2H),2.93-2.75(m,4H),2.70(d,1H),2.57-1.40(m,27H),1.00(s,6H),0.97(d,3H),0.88(d,3H)。

實施例18-1或18-2

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺18-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺18-2

第一步

(S)-3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯18a

將化合物5b(4g，18.49mmol)溶於四氫呋喃(60mL)中，室溫下分批加入氫化鈉(2g，46.13mmol，60%純度)，室溫下攪拌1小時，隨後滴加第三丁基二苯基氯矽烷(10.2g，37.11mmol，9.65mL)，室溫攪拌反應3小時。向反應液中加入冰飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物18a(8.0g，產率：95.2%)。

MS m/z(ESI)：455.2[M+1]。

第二步

(S)-3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯18b

將對溴苯甲酸甲酯(5.3g，24.65mmol，畢得)，化合物18a(8.5g，18.69mmol)，氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(1.5g，1.87mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(1.6g，1.88mmol)和碳酸銫(18.3g，56.17mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)中，氮氣置換，反應液在90℃氮氣氛下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物18b(10g，產率：90.8%)。

MS m/z(ESI)：589.2[M+1]。

第三步

(S)-4-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯18c

將化合物18b(10g，16.98mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，室溫下加入對甲苯磺酸水合物(8.1g，42.58mmol)，反應在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入冰水(80mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物18c(8.0g，產率：96.4%)。

MS m/z(ESI)：489.1[M+1]。

第四步

4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-甲醛18d

將化合物4f(1.9g，7.42mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，室溫加入戴斯馬丁氧化劑(4.4g，10.37mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水(40 mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物18d(1.7g，產率：92.1%)。

MS m/z(ESI)：249.1[M+1]。

第五步

(S)-4-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯18e

將化合物18c(2.4g，4.91mmol)，化合物18d(1.5g，6.03mmol)溶於1,2-二氯乙烷(60mL)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.7g，7.88mmol)，反應在60℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物18e(2.5g，產率：70.6%)。

MS m/z(ESI)：721.3[M+1]。

第六步

(S)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸18f

將化合物18e(2.5g，3.47mmol)，氫氧化鋰(1.2g，27.88mmol)溶於四氫呋喃(25mL)，甲醇(25mL)和水(25mL)的混合溶劑中，反應液在75℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至2~3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物18f(640mg，產率：39.4%)。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]。

第七步

4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯18g

將化合物18f(620mg，1.32mmol)和化合物4i(600mg，0.92mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(690mg，3.98mmol)，三乙胺(670mg，6.62mmol)和4-二甲胺基吡啶(163mg，1.32mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物18g(590mg，產率：40.4%)。

MS m/z(ESI)：1103.2[M+1]。

第八步

4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺18h

將化合物18g(590mg，0.53mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(20mL)中，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物18h(560mg)，粗品不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1003.3[M+1]。

第九步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基) 丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺18-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺18-2

將化合物17f-1或17f-2(325mg，0.54mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物製得)和化合物18h(570mg，0.57mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(576mg，5.69mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(283mg，0.74mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2555色譜管柱：SharpSil-T，Prep 50×250mm；7μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-70%，流速：80mL/min)得到標題化合物18-1或18-2(250mg，產率：27.8%)。

MS m/z(ESI)：1583.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.66(s,1H),8.35(d,1H),8.13-8.03(m,1H),7.65(d,2H),7.45-7.26(m,7H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.98(d,2H),6.91-6.83(m,2H),6.70(d,2H),6.63(d,1H),5.81(s,1H),5.45-5.37(m,2H),4.68-4.52(m,2H),4.43-4.29(m,2H),4.25-4.09(m,2H),4.00-3.29(m,14H),3.17-2.76(m,7H),2.58-1.58(m,24H),1.47(t,2H),0.99(d,6H),0.94(d,3H),0.85(d,3H)。

實施例19-1和19-2

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)-異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺19-1

和

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)-異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺19-2

和

將化合物17f-1，17f-2中保留時間較短的化合物(20mg，0.03mmol)和化合物1g(32mg，0.03mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(13mg，0.1mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(25mg，0.06mmol)，室溫攪拌2小時。反應液過濾並收集濾液，濾液用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Boston Phlex Prep C18,5μm,30mm×250mm，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物19-1或19-2(10mg，產率：19.2%)。

MS m/z(ESI)：1553.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.38(d,1H),8.10(dd,1H),7.70(dd,2H),7.41-7.29(m,6H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.84-6.70(m,4H),6.62(d, 1H),5.83(s,1H),5.44(s,2H),5.32(s,1H),4.80-4.59(m,2H),4.37-4.28(m,2H),4.18-4.11(m,3H),3.97-3.86(m,1H),3.72-3.22(m,14H),3.16-2.82(m,4H),2.55-2.19(m,12H),1.82-1.62(m,6 H),1.55-1.43(m,2H),1.03-0.83(m,13H).

將化合物17f-1，17f-2中保留時間較長的化合物(20mg，0.03mmol)和化合物1g(32mg，0.03mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(13mg，0.1mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(25mg，0.06mmol)，室溫攪拌2小時。反應液過濾並收集濾液，濾液用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Boston Phlex Prep C18,5μm,30mm×250mm，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物19-1或19-2(10mg，產率：19.2%)。

MS m/z(ESI)：1553.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.09(dd,1H),7.70(dd,2H),7.51-7.29(m,6H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.90-6.86(m,2H),6.75(d,2H),6.62(d,1H),5.83(s,1H),5.44(s,2H),5.32(s,1H),4.67-4.57(m,2H),4.40-4.31(m,2H),4.26-4.16(m,3H),3.97-3.21(m,15H),3.14-2.97(m,2H),2.88(s,2H),2.39-2.18(m,12H),1.83-1.61(m,6H),1.49-1.44(m,2H),1.03-0.84(m,13H).

實施例20-1或20-2

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺20-1

和

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺20-2

和

第一步

6-((5-(1-甲氧基-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己酸第三丁酯20b

將化合物17a(500mg，2.51mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入6-溴己酸第三丁酯(630mg，2.51mmol，上海韶遠)和無水碳酸鉀(1.04g，7.52mmol)，升溫至70℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物20b(600mg，產率：64.7%)。

MS m/z(ESI)：370.1[M+1]。

第二步

2-(3-((6-(第三丁氧基)-6-側氧己基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁酸20c

將化合物20b(600mg，1.62mmol)溶於甲醇(2mL)，水(2mL)和四氫呋喃(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(340mg，8.1mmol)，攪拌3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用1M的稀鹽酸調節體系pH至3~4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物20c(500mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：354.2[M-1]。

第三步

6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己酸第三丁酯20e-1

6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己酸第三丁酯20e-2

將(2S,4R)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺20d(666mg,2.01mmol，採用專利申請WO2022161166A1中說明書第32頁的實施例，化合物C-9揭露的方法製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入化合物20c(500mg,1.41mmol)和N,N-二異丙基乙胺(599mg,4.63mmol)，溶液澄清後，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(882mg,2.34mmol)，攪拌2小時。向反應液中加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，將濾 液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物，標題化合物經手性製備管柱分離(儀器型號：Gilson-281色譜管柱：ChiralPak IC,5μm,20mm×250mm；流動相：A-正己烷；B-乙醇，(40%乙醇和60%正己烷)比例沖提，流速：20mL/min)得標題化合物20e-1(170mg，產率16.4%)和20e-2(170mg，產率16.4%)。

單一構型化合物(較短保留時間，保留時間：17.643min，170mg，產率：16.4%)；

MS m/z(ESI)：669.4[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間17.643分鐘，純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150×4.6mm,5um；流動相：(ETOH+0.1%DEA)，正己烷，梯度配比：(ETOH+0.1%DEA)：正己烷=20%：80%)。

單一構型化合物(較長保留時間，保留時間：22.375min，170mg，產率：16.4%)。

MS m/z(ESI)：669.4[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間22.375分鐘，純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150×4.6mm,5um；流動相：(ETOH+0.1%DEA)，正己烷，梯度配比：(ETOH+0.1%DEA)：正己烷=20%：80%)。

第四步

6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己酸20f-1

或

6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己酸20f-2

將化合物20e-1，20e-2中手性HPLC保留時間較短的化合物(70mg，0.27mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物20f-1或20f-2(60mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

將化合物20e-1，20e-2中手性HPLC保留時間較長的化合物(169mg，0.25mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物20f-1或20f-2(154mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

第五步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺20-1

和

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-(4-(6-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)己醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺20-2

將粗品化合物20f-1或20f-2(56mg，由20e-1,20e-2中手性HPLC保留時間較短的化合物合成所得)和化合物5j(100mg,0.09mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(37mg,0.29mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(54mg,0.14mmol)，室溫攪拌12小時。反應液過濾並收集濾液，用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-515-2489-2767-SQ2色譜管柱：Welch Xtimate Prep C18 5μm30×250mm，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-85%，流速：30mL/min)得到標題化合物20-1或20-2(20mg，產率：12.8%)。

MS m/z(ESI)：1595.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.11(d,1H),7.44-7.29(m,11H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.99(d,2H),6.69(d,1H),6.62(d,1H),5.86(s,1H),4.99(q,1H),4.82-4.75(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.23-4.12(m,3H),3.98-3.79(m,3H),3.74-3.22(m,10H),3.16-3.01(m,2H),2.92-2.22(m,20H),2.20-1.63(m,13H),1.52-1.36(m,7H),1.09-0.88(m,12H)。

將粗品化合物20f-1或20f-2(75mg，由20e-1，20e-2中手性HPLC保留時間較長的化合物合成所得)和化合物5j(127mg,0.12mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(79mg,0.61mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(69mg,0.18mmol)，室溫攪拌12小時。反應液過濾並收集濾液，用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物20-1或20-2(50mg，產率：25.5%)。

MS m/z(ESI)：1596.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.36(d,1H),8.10(d,1H),7.53-7.30(m,11H),7.20(d,1H),7.10(d,1H),6.99(d,2H),6.72-6.58(m,2H),5.86(s,1H),5.09(q,1H),4.72-4.58(m,2H),4.25-4.10(m,3H),4.01-2.63(m,22H),2.51-1.60(m,27H),1.54-1.34(m,6H),1.08-0.87(m,12H)。

實施例21

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲醯胺21

第一步

1-(第三丁基)3-甲基(S)-4-(4-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)哌嗪-1,3-二羧酸酯21c

將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯21a(1.99g,10.00mmol，上海韶遠)，1-(第三丁基)3-甲基(S)-哌嗪-1,3-二羧酸酯21b(2.44g,10.00mmol，上海韶遠)，碳酸鉀(2.76g,20.00mmol)加入丙酮(20mL)中，升溫至80℃攪拌16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物21c(560mg，產率：13.2%)。

MS m/z(ESI)：424.4[M+1]。

第二步

3-(第三丁基)8-甲基(S)-5-側氧-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3,8-二羧酸酯21d

將化合物21c(550mg,1.30mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入雷尼鎳(76mg,1.30mmol)，氫氣氛下室溫攪拌反應16小時，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物21d(200mg，產率：42.6%)。

MS m/z(ESI)：306.1[M-55]。

第三步

(S)-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯21e

將化合物21d(200mg，0.55mmol)加入4M的氯化氫的1,4-二噁烷溶液(10mL)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物21e(140mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：262.1[M+1]。

第四步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯21f

將化合物4f(215mg,0.86mmol)，三乙胺(232mg,2.29mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(145mg,1.27mmol)，攪拌反應2小時，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(10mL×3)，合併有機相，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入化合物21e(150mg,0.57mmol)，碳酸鉀(317mg,2.29mmol)，加熱至75℃反應16小時，反應液冷卻至室溫，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合併有機相。有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物21f(200mg，產率：70.5%)。

MS m/z(ESI)：494.2[M+1]。

第五步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-5-側氧-2,3,4,4a，5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸21g

將化合物21f(190mg，0.38mmol)加入水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(161mg，3.84mmol)，加熱至50℃攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，濾液減壓濃縮得標題化合物21g(150mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。

第六步

4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯21h

將化合物21g(115mg，0.24mmol)，化合物4i(125mg,0.19mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(138mg，0.72mmol)，三乙胺(73mg，0.72mmol)和4-二甲胺基吡啶(29mg，0.24mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物21h(180mg，產率：67.4%)。

MS m/z(ESI)：1114.3[M+1]。

第七步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-5-側氧-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲醯胺21i

將化合物21h(180mg，0.16mmol)加入4M的氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物21i(150mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1014.5[M+1]。

第八步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-5-側氧-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲醯胺21

將化合物21i(110mg，0.11mmol)，化合物3l(64mg，0.11mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(62mg，0.16mmol)，三乙胺(55mg，0.54mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物21(35mg，產率：20.4%)。

MS m/z(ESI)：1582.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.49(s,1H),8.31(d,1H),8.17(d,1H),7.39-7.25(m,9H),7.08-7.04(m,2H),6.96(d,1H),6.84-6.66(m,3H),6.22(dd,1H),5.23(s,2H),4.88(t,1H),4.68-4.54(m,3H),4.30(d,1H),4.04(d,1H),3.88-3.80(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.15-3.04(m,4H),3.00-2.60(m,6H),2.48-1.38(m,28H),1.18(s,6H),0.99(s,9H)。

實施例22

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺22

第一步

8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸甲酯22a

將化合物3j(110mg，0.202mmol)溶於氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與8-甲氧基-8-側氧辛酸(50mg,0.266mmol，樂研)溶於二氯甲烷(3.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(140mg,1.08mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg,0.263mmol)，室溫反應1小時。反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物22a(100mg，產率：78.2%)。

MS m/z(ESI)：615.4[M+1]。

第二步

8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛酸22b

將化合物22a(100mg，0.163mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(35mg，0.833mmol)，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，用稀鹽酸調pH至4~5，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併、收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物22b(70mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：601.3[M+1]。

第三步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-8-側氧辛醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺22

將化合物5i(100mg，0.091mmol)溶於氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品，將粗品與化合物22b(60mg,0.099mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(60mg,0.464mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(42mg,0.110mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物22(52mg，產率：36.1%)。

MS m/z(ESI)：1583.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)：δ 8.69(s,1H),8.38(d,1H),8.09(dd,1H),7.39-7.30(m,8H),7.22(s,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),7.00-6.98(m,2H),6.90-6.89(m,2H),6.69-6.63(m,2H),6.33(d,1H),5.44(s,2H),4.74(t,1H),4.58-4.12(m,6H),3.97-2.70(m,16H),2.48-1.30(m,29H),1.00(s,6H),0.98(s,9H)。

實施例23

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基) 胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺23

第一步

4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯23c

將1-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪23a(500mg，1.57mmol，畢得)，4-氟苯甲酸甲酯23b(242mg，1.57mmol，adamas)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(1.6g，6.35mmol，韶遠)溶於二甲基亞碸(10 mL)中，反應液在100℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(40mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液(20mL×3)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物23c(180mg，產率：25.4%)。

MS m/z(ESI)：453.3[M+1]。

第二步

4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸23d

將化合物23c(260mg，0.57mmol)加入水(3mL)，四氫呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(241mg，5.74mmol)，75℃下攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，用1M稀鹽酸調pH至5~6，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌兩遍，乾燥後得到標題化合物23d(200mg，產率：29.4%)。

MS m/z(ESI)：439.5[M+1]。

第三步

(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯23e

將化合物23d(100mg，0.23mmol)和化合物4i(119mg，0.18mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.69mmol)，三乙胺(116mg，1.15mmol)，4-二甲胺基吡啶(28mg，0.23mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物23e(140mg，產率：57.2%)。

MS m/z(ESI)：1073.7[M+1]。

第四步

(R)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺23f

將化合物23e(70mg，0.07mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物23f(63mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：973.4[M+1]。

第五步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺23

將化合物23f(63mg，0.06mmol)，化合物3l(57mg，0.10mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg，0.13mmol)，三乙胺(35mg，0.35mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545，色譜管柱：Welch Xtimate，Prep 30×250mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈60%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物23(12mg，產率：12.0%)。

MS m/z(ESI)：1541.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.36(s,1H),8.07(d,1H),7.67(d,2H),7.43-7.27(m,5H),7.17-7.03(m,2H),6.96(d,2H),6.91-6.82(m,2H),6.75(d,2H),6.64(d,1H),6.30(d,1H),5.50-5.24(m,3H),4.70(t,1H),4.62-4.37(m,3H),4.34-4.21(m,1H),4.14-4.02(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.78-3.23(m,10H),3.15-2.92(m,4H),2.61-1.97(m,23H),1.76-1.42(m,9H),1.15-0.75(m,15H)。

實施例24

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺24

第一步

5-((2-溴-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)-3-甲基異噁唑24b

將2-溴-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯酚24a(3.7g,11.661mmol，採用WO2020/92401中第235頁的example169，化合物169A揭露的方法製備而得)，(3-甲基異噁唑-5-基)甲醇(1.32g,11.669mmol)加入二氯甲烷(80mL)中，加入三苯基膦(3.365g，12.829mmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二羧酸酯(4.71g,12.83mmol)，室溫攪拌12小時，過濾並收集濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物24b(5.0g，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：412.3[M+1]。

第二步

(1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲醇24c

將化合物24b(500mg,1.212mmol)、無水碳酸鉀(169mg,1.215mmol)、醋酸鉀(119mg,1.215mmol)、醋酸鈀(55mg,0.244mol)和氯化鈀(43mg,0.244mol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，升溫至120℃，在氮氣氛下攪拌反應8小時。反應液冷卻至室溫，過濾並收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物24c(150mg，產率：57%)。

MS m/z(ESI)：218.2[M+1]。

第三步

1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-甲醛24d

將化合物24c(190mg,0.874mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(371mg,5.19mmol)，攪拌1小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍，收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物24d(150mg，產率：79%)。

MS m/z(ESI)：216.2[M+1]。

第四步

(E)-2-甲基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲亞基)丙烷-2-亞磺醯胺24e

將化合物24d(150mg,0.697mmol)、第三丁基亞磺醯胺(253mg,2.087mmol)和碳酸銫(1.136g,2.087mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍後收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物24e(200mg，產率：90%)。

MS m/z(ESI)：319.3[M+1]。

第五步

2-甲基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺24f

將化合物24e(150mg，0.471mmol)溶於四氫呋喃(2mL)中，0℃下加入硼氫化鈉(35mg,0.925mmol)，室溫反應10分鐘，向反應液中加水(10mL)，經乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有機相並乾燥，過濾，濃縮得到標題化合物粗品24f(150mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：321.4[M+1]。

第六步

(1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲胺24g

將化合物24f(150mg，0.468mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)和四氫呋喃(5mL)的混合溶劑中，攪拌反應0.5小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物24g(100mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：217.2[M+1]。

第七步

(2S,4R)-4-羥基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯24h

將化合物24g(100mg，0.462mmol)與(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(117mg,0.505mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入三乙胺(140mg,1.383mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(176mg,0.463mmol)，室溫反應3小時。反應液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾收集濾液，減壓濃 縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物24h(110mg，產率：87%)。

MS m/z(ESI)：430.3[M+1]。

第八步

(2S,4R)-4-羥基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺24i

將化合物24h(180mg，0.419mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物24i(120mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：330.3[M+1]。

第九步

((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯24j

將化合物24i(120mg,0.364mmol)與(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(85mg,0.367mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，分別加入三乙胺(110mg,1.089mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(139mg,0.365mmol)，室溫反應3小時。將反應液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物24j(100mg，產率：50%)。

MS m/z(ESI)：543.6[M+1]。

第十步

(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺24k

將化合物24j(100mg，0.184mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物24k(50mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：443.5[M+1]。

第十一步

7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯24l

將化合物24k(50mg，0.113mmol)與7-甲氧基-7-側氧庚酸(23mg,0.132mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(43mg,0.332mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(43mg,0.113mmol)，室溫反應3小時。將反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物24l(50mg，產率：73%)。

MS m/z(ESI)：599.6[M+1]。

第十二步

7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸24m

將化合物24l(50mg，0.083mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(30mg，0.71mmol)，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，用稀鹽酸調pH至4~5，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，收集有機相，加入無水 硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，濾液減壓濃縮，得標題化合物24m(40mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：585.6[M+1]。

第十三步

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-((1-甲基-4H-色烯并[4,3-d]異噁唑-7-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺24

將化合物24m(40mg，0.086mmol)與化合物1g(67mg,0.086mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(27mg,0.208mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(26mg,0.086mmol)，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm：5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物24(18mg，產率：17%)。

MS m/z(ESI)：1539.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.39(s,1H),8.10(d,1H),7.73(t,1H),7.66(d,2H),7.55(t,1H),7.39(d,2H),7.34-7.29(m,2H),7.16(t,1H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.95-6.88(m,2H),6.78(d,2H),6.66(d,1H),6.25(d,1H),5.36(s,2H),4.73(t,1H),4.57(d,1H),4.53-4.51(m,1H),4.45(dd,1H),4.36-4.21(m,3H),4.17-4.06(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.61(dd,1H),3.47-3.23(m,6H),3.14(dd,2H), 3.03(dd,1H),2.95-2.82(m,2H),2.55(s,3H),2.53-1.99(m,20H),1.74-1.53(m,6H),1.48(t,2H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例25

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺25

第一步

2-苄基1-(第三丁基)(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯25b

將(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸25a(3.00g，13.0mmol，上海畢得醫藥科技股份有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)，加入溴化苄(2.3g，13.4mmol)和碳酸鉀(2.7g，19.6mmol)，80℃下攪拌1小時。向反應液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物25b(3.9g，產率：93.5%)。

MS m/z(ESI)：344.1[M+23]。

第二步

(2S,4R)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸苄酯25c

將化合物25b(2.0g,6.22mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(10mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品，將粗品與(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.6g,6.92mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(2.5g,19.3mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(3.1g,1.31mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物25c(2.5g，產率：92.4%)。

MS m/z(ESI)：457.2[M+23]。

第三步

(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(7-甲氧基-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯烷-2-羧酸苄酯25d

將化合物25c(1.5g，3.45mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(10mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與7-甲氧基-7-側氧庚酸(700mg,4.02mmol，樂研)溶於二氯甲烷(20mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(1.4mg,10.8mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.6g,4.21mmol)，室溫反應1小時。將反應液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物25d(1.6g，產率：94.4%)。

MS m/z(ESI)：491.2[M+1]。

第四步

(2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(7-甲氧基-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯烷-2-羧酸25e

將化合物25d(1.6g,3.26mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入鈀/碳(160mg，10%,50% wet，韶遠科技(上海)有限公司)，氫氣氛下室溫攪拌16小時。過濾反應液，收集濾液並減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物25e(710mg，產率：54.4%)。

MS m/z(ESI)：399.4[M-1]。

第五步

1-溴-4-((2-溴-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)嘧啶25g

將化合物12b(5.0g,15.8mmol)，(5-溴嘧啶-4-基)甲醇25f(3.0g,15.9mmol，採用專利申請WO2015/097123A1中說明書第159頁的中間體9ca揭露的方法製 備而得)，三正丁基膦(6.4g,31.6mmol)溶於甲苯(150mL)中，氮氣氛下滴加偶氮二甲醯二哌啶(8.1g,32.1mmol)，加完後升溫至60℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物25g(6.2g，產率：80.5%)。

MS m/z(ESI)：487.0[M+1]。

第六步

8-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5H-色烯并[3,4-d]嘧啶25h

將化合物25g(6.2g，12.7mmol)溶於二噁烷(120mL)中，加入乙酸鉀(3.8g，38.7mmol)，聯硼酸頻那醇酯(3.9g,15.4mmol，上海韶遠)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.0g，1.37mmol，Adamas)，90℃反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到粗品標題化合物25h(2.0g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：329.2[M+1]。

第七步

(5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲醇25i

將化合物粗品25h(2.0g)溶於四氫呋喃(20mL)，加入四丁基氟化銨(15.1mL,15.1mmol,1M)，室溫反應2小時，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物25i(130mg，產率：10.0%)。

MS m/z(ESI)：215.0[M+1]。

第八步

8-(疊氮甲基)-5H-色烯并[3,4-d]嘧啶25j

將化合物25i(120mg，0.560mmol)和三乙胺(120mg，1.19mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(80mg，0.701mmol)，滴加完畢後室溫反應1小時。加水(10mL)，用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得粗品(140mg)。

將所得粗品溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，加入疊氮化鈉(70mg,1.08mmol)，80℃下反應16小時。加水(10mL)，二氯甲烷(10.0mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物25j(55mg，產率：41.0%)。

MS m/z(ESI)：240.1[M+1]。

第九步

(5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲胺25k

將化合物25j(55mg，0.230mmol)溶於甲醇(2mL)，加入雷尼鎳(11mg，國藥)，氫氣氛下室溫攪拌反應1小時，過濾並收集濾液，減壓濃縮得粗品標題化合物25k(49mg)。

MS m/z(ESI)：214.1[M+1]。

第十步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯25l

將化合物25k(49mg，0.230mmol)與化合物25e(95mg,0.237mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(90mg,0.696mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(105mg,0.276mmol)，室溫反應1小時。將反應液倒溶入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機 相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物25l(130mg，產率：94.9%)。

MS m/z(ESI)：596.3[M+1]。

第十一步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸25m

向化合物25l(130mg，0.218mmol)加入水(1mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(50mg，1.19mmol)，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至4~5，減壓濃縮得標題化合物粗品25m(200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：582.4[M+1]。

第十二步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((5H-色烯并[3,4-d]嘧啶-8-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺25

將化合物5i(50mg，0.046mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與化合物25m(35mg,0.0601mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(20mg,0.154mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(25mg,0.0657mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物25(30mg，產率：38.3%)。

MS m/z(ESI)：1564.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)：δ 9.05(s,1H),8.96(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,1H),7.62(d,1H),7.38-7.23(m,7H),7.11(d,1H),7.03-6.96(m,3H),6.69-6.65(m,2H),6.37(d,1H),5.16(s,2H),4.76(t,1H),4.59(d,1H),4.55-3.62(m,11H),3.42-1.28(m,39H),1.00(s,6H),0.98(s,9H)。

實施例26

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(((R)-4’-氯-4-(羥甲基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺26

第一步

(R)-4-(4-((4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯26b

將(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲醇26a(500mg,1.312mmol，採用Journal of Medicinal Chemistry,2021,vol.64,# 19,p.14230-14246中第14234頁的scheme3，化合物4b揭露的i方法製備而得)，三乙胺(398mg,3.933mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(181mg,1.575mmol))，攪拌反應2小時，加水(15mL)，經二氯甲烷萃取分液(25mL×3)，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯8f(308mg，1.314mmol，上海畢得)和碳酸鉀(547mg,3.935mmol)，升溫至75℃反應16小時，反應液冷卻至室溫，加水(15mL)，用乙酸乙酯萃取分液 (25mL×3)，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物26b(500mg，產率：63%)。

MS m/z(ESI)：597.5[M+1]。

第二步

(R)-4-(4-((4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸26c

將化合物26b(1.2g，2.009mmol)加入水(1mL)，四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(422mg，10.053mmol)，60℃下攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3~4，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物26c(700mg，產率：61%)。

MS m/z(ESI)：569.4[M+1]。

第三步

4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(((R)-4-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4’-氯-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯26d

將化合物26c(300mg，0.527mmol)和化合物4i(276mg，0.422mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(303mg，1.578mmol)，三乙胺(267mg，2.638mmol)，4-二甲胺基吡啶(65mg，0.527mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物26d(400mg，產率：63%)。

MS m/z(ESI)：1203.1[M+1]。

第四步

4-(4-(((R)-4’-氯-4-(羥甲基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺26e

將化合物26d(400mg，0.332mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物26e(270mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：989.3[M+1]。

第五步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(((R)-4’-氯-4-(羥甲基)-4-甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺26

將化合物26e(253mg，0.255mmol)與化合物3l(150mg,0.255mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(98mg，0.771mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(117mg,0.307mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物26(100mg，產率：25%)。

MS m/z(ESI)：1557.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD-d ₄ )：δ 8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,1H),7.69(d,2H),7.38(d,2H),7.35-7.21(m,3H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.99(d,2H),6.92-6.86(m,2H),6.72(d,2H),6.64(d,1H),6.36(d,1H),5.42(s,2H),4.72(t,1H),4.57(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),4.11(d,1H),3.95-3.89(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.51(s,2H),3.49(t,2H),3.46-3.20(m,6H),3.16-3.08(m,1H),3.06-2.92(m,4H),2.56-1.93(m,28H),1.71-1.22(m,6H),1.00(s,3H),0.96(s,9H)。

實施例27

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺27

第一步

6-羥基螺[2.5]辛-5-烯-5-羧酸甲酯27b

將螺[2.5]辛-6-酮27a(450mg，3.62mmol，藥石)溶於四氫呋喃(5.0mL)中，冰浴下加入氫化鈉(360mg,60%,9.00mmol)，室溫攪拌0.5小時。滴加碳酸二甲酯(820mg,9.10mmol，國藥)，滴加完畢後於65℃反應3小時。冷卻至室溫，倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27b(490mg，產率：74.2%)。

MS m/z(ESI)：183.0[M+1]。

1H NMR(500MHz,CDCl₃-d)δ 12.19(s,1H),3.75(s,3H),2.39(ddd,2H),2.10(t,2H),1.50(d,2H),0.38(dt,4H).

第二步

6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)螺[2.5]辛-5-烯-5-羧酸甲酯27c

將化合物27b(490mg,2.69mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.05g,8.12mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，在-70℃下滴加三氟甲磺酸酐(1.14g，4.04mmol)，加完後緩慢升到室溫，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27c(740mg，產率：87.5%)。

MS m/z(ESI)：315.2[M+1]。

第三步

6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-羧酸甲酯27d

將化合物27c(740mg，2.35mmol)，4-氯苯硼酸(410mg，2.62mmol)，四(三苯基磷)鈀(273mg，0.236mmol)和氟化鉀(340mg，5.85mmol)溶於二氯乙烷(6.0mL)和甲醇(3.0mL)的混合溶劑中，在65℃氮氣氛下攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27d(550mg，產率：84.4%)。

MS m/z(ESI)：277.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)δ 7.34-7.29(m,2H),7.14-7.09(m,2H),3.47(s,3H),2.47(tt,2H),2.32(t,2H),1.55(t,2H),0.47-0.42(m,4H)。

第四步

(6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲醇27e

將化合物27d(550mg,1.99mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下滴加氫化鋁鋰溶液(1.0mL,2.5M,2.50mmol)，升溫至室溫攪拌0.5小時。反應液中分別加入0.1mL水，0.1mL15%氫氧化鈉溶液，0.3ml水，過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL×3)洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27e(360mg，產率：72.8%)。

MS m/z(ESI)：249.2[M+1]。

第五步

(S)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯27f

將化合物27e(360mg，1.45mmol)和三乙胺(300mg，2.96mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(250mg，2.18mmol)，室溫攪拌反應2小時。加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入化合物5f(400mg，1.40mmol)，碳酸鉀(500mg，3.62mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27f(330mg，產率：49.0%)。

MS m/z(ESI)：479.2[M+1]。

第六步

((S)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸27g

將化合物27f(330mg，0.689mmol)溶於水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(150mg，3.57mmol)，加熱至70℃攪拌 反應2小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至5~6，固體析出，過濾並收集濾液，濃縮，乾燥得粗品標題化合物27g(320mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：465.3[M+1]。

第七步

4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯27h

將化合物27g(320mg,0.688mmol)，化合物4i(300mg，0.459mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(264mg，1.37mmol)，三乙胺(233mg，2.31mmol)，4-二甲胺基吡啶(60mg，0.487mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物27h(340mg，產率：67.2%)。

MS m/z(ESI)：1099.5[M+1]。

第八步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((6-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-5-基)甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺27

將化合物27h(110mg，0.100mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應0.5小時，濃縮得粗品。將粗品與化合物3l(60mg,0.0601mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(60mg,0.464mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.131mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物27(80mg，產率：52.8%)。

MS m/z(ESI)：1567.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)：δ 8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.08(dd,1H),7.38-7.24(m,9H),7.14(d,1H),7.09(d,1H),7.04-7.02(m,2H),6.88-6.86(m,2H),6.67-6.64(m,2H),6.45(d,1H),5.42(s,2H),4.73(t,1H),4.59-3.60(m,11H),3.39-2.70(m,11H),2.47-1.30(m,29H),0.98(s,9H),0.38-0.36(m,4H)。

實施例28

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺28

第一步

7-(環氧乙烷-2-基)-4H-色烯并[3,4-d]噻唑28a

冰浴條件下，將三甲基碘化鋶(900mg，4.41mmol，畢得醫藥科技)的二甲基亞碸(10mL)溶液滴加到氫化鈉(150mg,60%,6.25mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，滴加完畢後，室溫攪拌0.5小時。冰浴下向反應液中滴加化合物3f(820mg,3.77mmol)的二甲基亞碸(10mL)溶液，加完室溫反應1小時。冷卻後倒入冰水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物28a(490mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：232.0[M+1]。

第二步

2-疊氮基-2-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙-1-醇28b

將化合物28a(870mg,3.76mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和水(10mL)中，70℃下反應1小時。倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合 併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物28b(350mg，產率：33.9%)。

MS m/z(ESI)：275.0[M+1]。

第三步

7-(1-疊氮基-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-4H-色烯并[3,4-d]噻唑28c

將化合物28b(100mg，0.365mmol)溶於四氫呋喃(3.0mL)中，加入氫化鈉(25mg,60%,0.577mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入第三丁基二苯基氯矽烷(120mg,0.437mmol)，室溫攪拌1小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物28c(100mg，產率：53.5%)。

MS m/z(ESI)：513.1[M+1]。

第四步

2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙-1-胺28d

將化合物28c(100mg，0.195mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入雷尼鎳(10mg，國藥)，氫氣氛下室溫攪拌反應4小時，過濾並收集濾液，減壓濃縮得粗品標題化合物28d(80mg)。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

第五步

7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯28e

將化合物28d(73mg，0.15mmol)與化合物25e(91mg，0.23mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(100mg，0.77mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(86mg,0.23mmol)，室溫反應1.5小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物28e(80mg，產率：63.4%)。

MS m/z(ESI)：867.1[M-1]。

第六步

7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸28f

將化合物28e(80mg，0.09mmol)，氫氧化鋰(39mg，0.93mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶劑中，反應液在室溫下攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至3~4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物28f(56mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：617.0[M+1]。

第七步

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺28(非對映異構體混合物)

將化合物28f(58mg，0.09mmol)和化合物5j(100mg，0.10mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(58mg，0.15mmol)，三乙胺(51mg，0.50mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋，水(10mL×2)洗滌，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得粗品標題化合物28(非對映異構體混合物，150mg)。

MS m/z(ESI)：1599.4[M+1]。

實施例28-1和28-2

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺28-1

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺28-2

化合物28(150mg，0.09mmol)經高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物(10mg，產率：6.3%)和(30mg，產率：18.8%)。

單一構型化合物(LCMS較短保留時間，保留時間3.11分鐘，10mg，產率：6.3%)：

MS m/z(ESI)：1599.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.18-8.00(m,2H),7.46-7.28(m,6H),7.22-6.92(m,7H),6.63(d,2H),5.44-5.33(m,2H),5.27-5.14(m,2H),5.01- 4.92(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.59(d,1H),4.47(s,1H),4.15-3.58(m,13H),3.49(s,2H),3.45-2.64(m,13H),2.40-1.98(m,16H),1.72-1.58(m,8H),0.98(s,6H),0.94-0.87(m,9H)。

單一構型化合物(LCMS較長保留時間，保留時間3.13分鐘，30mg，產率：18.8%)：

MS m/z(ESI)：1599.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,1H),7.58(d,1H),7.42-7.27(m,6H),7.20-6.91(m,6H),6.75-6.45(m,3H),5.43(q,2H),5.19-5.09(m,1H),4.63(t,1H),4.57-4.44(m,2H),4.25-2.57(m,25H),2.46-1.82(m,20H),1.74-1.40(m,9H),1.18-0.87(m,15H)。

實施例29-1或29-2

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺29-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺29-2

或

第一步

(R)-3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯29b

將(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯29a(2.00g，9.24mmol，畢得)溶於四氫呋喃(50mL)中，室溫下分批加入氫化鈉(1.00g，23.06mmol，60%純度)，攪拌1小時，隨後滴加第三丁基二苯基氯矽烷(5.08g，18.48mmol，4.81mL)，室溫攪拌反應3小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物29b(3.1g，產率：73.7%)。

MS m/z(ESI)：455.2[M+1]。

第二步

(R)-3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯29c

將對溴苯甲酸甲酯(1.9g，8.83mmol，畢得)，化合物29b(3.1g，6.81mmol)，氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(570mg，0.68mmol)和碳酸銫(6.66g，20.44mmol)溶於1,4二噁烷(50mL)中，氮氣置換，反應液在110℃氮氣氣氛下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物29c(3g，產率：74.7%)。

MS m/z(ESI)：589.1[M+1]。

第三步

(R)-4-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯29d

將化合物29c(3g，5.09mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，室溫下加入對甲苯磺酸水合物(2.42g，12.72mmol)，反應在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入冰水(80mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物29d(2.0g，產率：80.3%)。

MS m/z(ESI)：489.1[M+1]。

第四步

(R)-4-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯29e

將化合物29d(700mg，1.43mmol)，化合物18d(534mg，2.14mmol)溶於1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(455mg，2.14mmol)，反應在60℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物29e(500mg，產率：48.3%)。

第五步

(R)-4-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸29f

將化合物29e(500mg，0.69mmol)，氫氧化鋰(145mg，3.45mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，反應液在80℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至2~3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物29f(480mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：707.4[M+1]。

第六步

4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯29g

將化合物29f(480mg，0.68mmol)和化合物4i(300mg，0.46mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(240mg，1.38mmol)，三乙胺(233mg，2.30mmol)和4-二甲胺基吡啶(57mg，0.46mmol)， 室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物29g(400mg，產率：64.8%)。

第七步

4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺29h

將化合物29g(200mg，0.15mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物29h(150mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1003.4[M+1]。

第八步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺29-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((R)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺29-2

將化合物17f-1或17f-2(60mg，0.10mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物製得)和化合物29h(100mg，0.10mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(64mg，0.49mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(45mg，0.12mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物29-1或29-2(10mg，產率：6.3%)。

MS m/z(ESI)：1583.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.37(d,1H),8.15-8.04(m,1H),7.79-7.63(m,3H),7.51-7.31(m,6H),7.19-7.06(m,2H),7.00(d,2H),6.88(d,2H),6.75-6.61(m,3H),5.84(s,1H),5.42(s,2H),4.69-4.56(m,2H),4.43-4.29(m,2H),3.99-3.30(m,13H),3.18-2.79(m,6H),2.51-1.88(m,18H),1.85-1.60(m,6H),1.54-1.44(m,2H),1.06-0.81(m,12H)。

實施例30-1或30-2

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺30-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺30-2

或

第一步

(S)-4-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯30b

將4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-甲醛30a(200mg，0.80mmol，購買自畢得試劑)，化合物18c(393mg，0.80mmol)溶於1,2-二氯乙烷(6mL)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(256mg，1.21mmol)，反應在60℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物30b(300mg，產率：51.7%)。

MS m/z(ESI)：721.4[M+1]。

第二步

(S)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸30c

將化合物30b(100mg，0.14mmol)，氫氧化鋰(58mg，1.38mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶劑中，反應液在75℃下攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至2~3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物30c(90mg，產率：91.8%)。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]。

第三步

4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯30d

將化合物30c(100mg，0.21mmol)和化合物4i(125mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(111mg，0.64mmol)，三乙胺(65mg，0.64mmol)和4-二甲胺基吡啶(26mg，0.21mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物30d(150mg，產率：63.7%)。

MS m/z(ESI)：1103.4[M+1]。

第四步

4-((S)-4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺30e

將化合物30d(180mg，0.16mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物30e(163mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1003.5[M+1]。

第五步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基) 丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺30-1或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺30-2

將化合物17f-1或17f-2(50mg，83.5μmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物製得)和化合物30e(107mg，106.6μmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(54mg，0.53mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(49mg，0.13mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2555色譜管柱：SharpSil-T，Prep 50×250mm；7μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-70%，流速：80mL/min)得到標題化合物30-1或30-2(25mg，產率：14.8%)。

MS m/z(ESI)：1583.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),8.37(d,1H),8.09-8.05(m,1H),7.66(d,2H),7.46-7.26(m,9H),7.13(d,1H),7.05(d,1H),6.97(d,2H),6.90-6.87(m,2H),6.71-6.60(m,3H),5.84(s,1H),5.44-5.37(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.39-4.32(m,2H),4.21-4.15(m,2H),3.99-3.28(m,13H),3.12-2.85(m,7H),2.47-1.59(m,24H),1.48(t,2H),0.99(s,6H),0.95(d,3H),0.86(d,3H)。

實施例31

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-5，5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺31

第一步

(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯31b

將(4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲醇31a(263mg，1.05mmol，樂研)和三乙胺(330mg，3.26mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(280mg，2.44mmol)，室溫攪拌反應3小時。加水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入化合物5f(200mg，0.81mmol)，碳酸鉀(560mg，4.05mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物31b(350mg，產率：90.3%)。

MS m/z(ESI)：481.3[M+1]。

第二步

(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸31c

將化合物31b(350mg，0.73mmol)加入水(5mL)，四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(153mg，3.64mmol)，75℃下攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，1M稀鹽酸調pH至3~4，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮得粗品標題化合物31c(280mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：467.4[M+1]。

第三步

4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯31d

將化合物31c(140mg，0.30mmol)和化合物4i(120mg，0.18mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.55mmol)，三乙胺(56mg，0.55mmol)，4-二甲胺基吡啶(23mg，0.19mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物31d(200mg，產率：98.7%)。

MS m/z(ESI)：1101.5[M+1]。

第四步

(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺31e

將化合物31d(100mg，0.09mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物31e(91mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1001.7[M+1]。

第五步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺31

將化合物31e(91mg，0.09mmol)，化合物3l(43mg，0.07mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg， 0.18mmol)，三乙胺(46mg，0.45mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物31(15mg，產率：10.5%)。

MS m/z(ESI)：1569.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.66(s,1H),8.34(s,1H),8.05(d,1H),7.63-7.28(m,7H),7.23-7.17(m,1H),7.16-6.80(m,5H),6.74-6.30(m,3H),5.40(s,2H),4.76-2.62(m,23H),2.51-1.78(m,18H),1.74-1.13(m,13H),1.12-0.63(m,15H)。

實施例32

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺32

第一步

4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-羧酸甲酯32b

將5,5-二甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-1-烯-1-羧酸甲酯32a(3.0g，9.48mmol，採用專利申請WO2008/61208中說明書第42頁的實施例8中間體c揭露的方法製備而得)，4-氟苯硼酸(1.59g，11.36mmol，上海韶遠)，四(三苯基磷)鈀(1.09g，0.949mmol)和碳酸鈉(3.01g，28.46mmol)溶於甲苯(30mL)，乙醇(30mL)和水(10mL)的混合溶劑中，反應在90℃下氮氣氛攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物32b(1.5g，產率：60%)。

MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。

第二步

(4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲醇32c

將化合物32b(1.5g，5.718mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，0℃下滴加2.5M的氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(2.29mL，5.743mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。反應液加入十水硫酸鈉至反應液不冒泡，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物32c(1.0g，產率：74.6%)。

MS m/z(ESI)：235.3[M+1]。

第三步

(S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯32d

將化合物32c(300mg，1.28mmol)，三乙胺(388mg，3.83mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫下滴加甲烷磺醯氯(176mg，1.53mmol)，攪拌反應1小時，加水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入化合物5f(381mg，1.53mmol)，碳酸鉀(535mg，3.85mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物32d(350mg，產率：58.8%)。

MS m/z(ESI)：465.5[M+1]。

第四步

(S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羧酸32e

將化合物32d(300mg，0.645mmol)加入水(1mL)，四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(271mg，6.45mmol)，60℃下攪拌反 應16小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3~4，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物32e(200mg，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：451.5[M+1]。

第五步

4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯32f

將化合物32e(150mg，0.333mmol)和化合物4i(152mg，0.232mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(191mg，1.0mmol)，三乙胺(215mg，1.663mmol)，4-二甲胺基吡啶(41mg，0.333mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物32f(200mg，產率：50%)。

MS m/z(ESI)：1085.4[M+1]。

第六步

(S)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺32g

將化合物32f(200mg，0.184mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物32g(80mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：985.5[M+1]。

第七步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氟-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺32

將化合物32g(60mg，0.061mmol)與化合物3l(36mg,0.061mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(25mg，0.193mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(28mg,0.073mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物32(15mg，產率：15%)。

MS m/z(ESI)：1553.5[M+1]

¹H NMR(500MHz,CD₃OD-d ₄ )：δ 8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,1H),7.68(d,2H),7.35-7.26(m,4H),7.22(s,1H),7.14(d,1H),7.09(d,1H),7.02-6.97(m,3H),6.87(d,1H),6.66(dd,2H),6.42(d,1H),5.43(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.54-4.52(m,1H),4.44(dd,1H),4.27(dd,1H),4.11(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.85(t,1H),3.73-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.54-1.21(m,34H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例33

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-((1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺33(非對映異構體混合物)

將化合物31e(100mg，0.10mmol)與化合物28f(60mg,0.0973mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，分別加入三乙胺(50mg,0.494mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.131mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋，水(10mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得粗品標題化合物33(150mg，非對映異構體混合物)。

MS m/z(ESI)：1600.0[M+1]。

實施例33-1和33-2

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((S)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺33-1

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-1-(4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)-2-羥乙基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺33-2

化合物33(150mg，0.0937mmol)經高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相： 水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物(20mg，產率：12.9%)和(20mg，產率：12.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間，保留時間3.14分鐘；20mg，產率：12.9%)。

MS m/z(ESI)：1599.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)：δ 8.57(s,1H),8.35(s,1H),8.06(d,1H),7.72(d,1H),7.38-7.27(m,6H),7.15(d,1H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.98-6.94(m,3H),6.77-6.65(m,3H),5.50-5.42(m,2H),5.18(s,1H),4.62-2.68(m,24H),2.41-1.85(m,20H),1.61-1.26(m,9H),0.98(s,6H),0.95(s,9H)。

單一構型化合物(較長保留時間，保留時間3.15分鐘；20mg，產率：12.9%)。

MS m/z(ESI)：1599.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃-d)：δ 8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,1H),7.78(d,1H),7.38-7.27(m,6H),7.17(d,1H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.98-6.94(m,3H),6.77-6.65(m,3H),5.50-5.42(m,2H),5.18(s,1H),4.63-2.68(m,25H),2.43-1.89(m,20H),1.65-1.29(m,9H),1.00(s,6H),0.98(s,9H)。

實施例34

(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺34

第一步

(S)-2-(羥甲基)-4-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯34a

將化合物2b(1.0g，1.77mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.768g，3.55mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.459g，3.55mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物34a(0.6g，產率：49%)。

MS m/z(ESI)：683.2[M+1]。

第二步

(S)-4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三 氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯34b

將化合物34a(102mg，0.149mmol)和化合物31b(100mg，0.214mmol)，溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(122mg，0.638mmol)，三乙胺(133mg，1.067mmol)，4-二甲胺基吡啶(26mg，0.211mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物34b(150mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：1131.4[M+1]。

第三步

(S)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-((S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺34c

將化合物34b(150mg，0.132mmol)加入4M的氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物34c(100mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1031.3[M+1]。

第四步

(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺34

將化合物34c(100mg，0.097mmol)與化合物3l(57mg,0.097mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(63mg，0.487mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(37mg,0.097mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物34(30mg，產率：19%)。

MS m/z(ESI)：1599.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD-d ₄ )：δ 8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.10(t,1H),7.38(d,2H),7.35-7.22(m,3H),7.21(d,1H),7.13(t,1H),7.05-6.94(m,3H),6.89(d,2H),6.72-6.65(m,2H),6.52(d,1H),6.34(d,1H),5.42(s,2H),4.73(t,1H),4.58(t,1H),4.55-4.51(m,1H),4.46(dd,1H),4.37(dd,1H),4.33-4.25(m,2H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,2H),3.71-3.57(m,4H),3.48-3.19(m,2H),3.17-2.99(m,2H),2.96-2.67(m,6H),2.58-1.21(m,30H),0.99(s,15H)。

實施例35

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-5-側氧戊基)甲醯胺基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺35

第一步

1-(第三丁基)4-乙基4-((苄基氧基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯35b

將二異丙基胺基鋰(2M，14.0mL，adamas)溶於四氫呋喃(50mL)中，氮氣保護，反應液冷卻至-78℃，滴加1-(第三丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸乙酯35a(5g，19.43mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，反應在-40℃下攪拌1小時，隨後滴加苄基氯甲基醚(3.5g，22.35mmol，安耐吉)，反應在-78℃下繼續攪拌1小時。反應液中加入飽和氯化銨溶液(50mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物35b(4.0g，產率：54.5%)。

MS m/z(ESI)：278.1[M-99]。

第二步

4-((苄基氧基)甲基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸35c

將化合物35b(3.0g，7.95mmol)加入水(10mL)，四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(1.8g，42.89mmol)，50℃下攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，1M稀鹽酸調pH至3~4，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮得標題化合物35c(2.5g，產率：90.0%)。

MS m/z(ESI)：348.3[M-1]。

第三步

4-((苄基氧基)甲基)-4-((5-甲氧基-5-側氧戊基)甲醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯35d

將化合物35c(1.0g，2.86mmol)，5-胺基戊酸甲酯鹽酸鹽(720mg，4.30mmol，畢得)和N,N-二異丙基乙胺(1.5g，11.61mmol，2.1mL)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.6g，4.31mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物35d(680mg，產率：51.4%)。

MS m/z(ESI)：485.4[M+23]。

第四步

5-(4-((苄基氧基)甲基)哌啶-4-甲醯胺基)戊酸甲酯35e

將化合物35d(615mg，1.33mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(5mL)中，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物35e(482mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：363.4[M+1]。

第五步

(R)-5-(4-((苄基氧基)甲基)-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌啶-4-甲醯胺基)戊酸甲酯35f

將化合物35e(482mg，1.33mmol)和化合物2b(900mg，1.60mmol)溶於乙腈(10mL)，加入三乙胺(673mg，6.65mmol)，75℃下攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物35f(650mg，產率：59.0%)。

MS m/z(ESI)：829.4[M+1]。

第六步

5-(4-((苄基氧基)甲基)-1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲醯胺基)戊酸甲酯35g

將化合物5h(150mg，0.32mmol)和化合物35f(320mg，0.39mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(168mg，0.97mmol)，三乙胺(163mg，1.61mmol)，4-二甲胺基吡啶(40mg，0.32mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物35g(270mg，產率：65.8%)。

MS m/z(ESI)：1277.7[M+1]。

第七步

5-(1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羥甲基)哌啶-4-甲醯胺基)戊酸35h

將化合物35g(270mg，0.21mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入三甲基碘矽烷(170mg,0.85mmol，TCI)，反應在60℃下攪拌8小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉溶液至無色，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並收集濾液，減壓濃縮得粗品標題化合物35h(250mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1173.0[M+1]。

第八步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-5-側氧戊基)甲醯胺基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺35

將化合物35h(250mg，0.21mmol)，化合物3j(114mg，0.24mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(162mg，0.43mmol)，三乙胺(108mg，1.07mmol)，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545，色譜管柱： YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物35(12mg，產率：3.5%)。

MS m/z(ESI)：1599.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.63-7.28(m,6H),7.24-7.15(m,2H),7.07(d,1H),7.00-6.78(m,5H),6.64(d,1H),6.35(s,1H),5.45-5.32(m,2H),4.91-4.38(m,6H),4.32-4.24(m,1H),4.12-3.93(m,3H),3.81(t,1H),3.67-3.43(m,4H),3.31-2.62(m,15H),2.29-1.44(m,28H),1.25(s,6H),0.98(d,9H)。

實施例36

N1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)-N6-(1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羥甲基)哌啶-4-基)己二醯胺36

第一步

4-(羥甲基)-4-(6-甲氧基-6-側氧己醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯36b

將4-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯36a(1.00g，4.32mmol，藥明康德)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入己二酸單甲酯(695mg，4.34mmol，上海韶遠)和N，N-二異丙基乙胺(1.12g，8.66mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.47g，6.49mmol)，室溫攪拌1小時。反應液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物36b(1.1g，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：371.1[M-1]。

第二步

4-(乙醯氧基甲基)-4-(6-甲氧基-6-側氧己醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯36c

將化合物36b(1.1g，2.95mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶劑中，冰浴下，加入N-甲基嗎啉(596mg，5.89mmol)，4-二甲胺基吡啶(35mg，0.28mmol)和醋酸酐(361mg，3.53mmol)，室溫攪拌3小時。將反應液 倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物36c(800mg，產率：65.3%)。

MS m/z(ESI)：415.1[M+1]。

第三步

6-((4-(乙醯氧基甲基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧己酸甲酯36d

將化合物36c(480mg,1.16mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1.5mL)攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘留物倒入乙酸乙酯(20mL)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物36d(200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：315.5[M+1]。

第四步

(R)-6-((4-(乙醯氧基甲基)-1-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧己酸甲酯36e

將化合物36d(400mg，1.27mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入化合物2b(715mg，1.27mmol)和三乙胺(643mg，6.35mmol)，升溫至75℃，攪拌反應12小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物36e(250mg，產率：25%)。

MS m/z(ESI)：781.4[M+1]。

第五步

6-((4-(乙醯氧基甲基)-1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧己酸甲酯36f

將化合物5h(200mg，0.43mmol)和化合物36e(401mg，0.51mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(233mg，1.28mmol)，三乙胺(217mg，2.14mmol)，4-二甲胺基吡啶(53mg，0.43mmol)，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物36f(170mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：1229.1[M+1]。

第六步

6-((1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羥甲基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧己酸36g

將化合物36f(170mg，0.14mmol)溶於水(3mL)，四氫呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(29mg，0.69mmol)，室溫攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節至pH至3~4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題化合物36g(120mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1173.0[M-1]。

第七步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺36h

將化合物3j(1.30g，2.38mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(10mL,4.0M)中，攪拌反應2小時，濃縮得粗品標題化合物36h(1.1g)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：445.4[M+1]。

第八步

N1-((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)-N6-(1-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-4-(羥甲基)哌啶-4-基)己二醯胺36

將粗品化合物36g(70mg，0.06mmol)，化合物36h(30mg，0.06mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(42mg，0.11mmol)，三乙胺(30mg，0.3mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物36(10mg，產率：10.4%)。

MS m/z(ESI)：1599.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.64(s,1H),8.33-7.90(m,2H),7.24-6.75(m,13H),6.71-6.51(m,3H),5.42(s,2H),4.77-3.41(m,16H),3.27-2.53(m,16H),2.43-1.77(m,20H),1.06-0.81(m,12H)。

實施例37

(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺37

第一步

(S)-4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯37b

將化合物34a(80mg，0.117mmol)和化合物5h(70mg，0.149mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85mg，0.442mmol)，三乙胺(75mg，0.741mmol)，4-二甲胺基吡啶(18mg，0.146mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物37b(100mg，產率：60%)。

MS m/z(ESI)：1131.5[M+1]。

第二步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-((S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺37c

將化合物37b(60mg，0.053mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物37c(50mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1031.5[M+1]。

第三步

(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基) 磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺37

將化合物37c(50mg，0.048mmol)與化合物3l(29mg,0.049mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(19mg,0.05mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物37(15mg，產率：19%)。

MS m/z(ESI)：1600.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD-d ₄ )：δ 8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.10(t,1H),7.36(d,3H),7.35-7.22(m,2H),7.20(d,1H),7.11(t,1H),7.01-6.95(m,3H),6.91(d,2H),6.87(t,1H),6.72(d,1H),6.65(d,1H),6.51(d,1H),5.41(s,2H),4.69(t,1H),4.57(t,2H),4.55-4.51(m,1H),4.43(dd,1H),4.31(dd,2H),4.14(t,2H),4.02-3.95(m,1H),3.80(t,2H),3.71-3.53(m,4H),3.51-3.41(m,1H),3.34-2.99(m,4H),2.91-2.63(m,6H),2.44-1.21(m,28H),0.99(s,15H)。

實施例38

(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺38

第一步

(S)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯38b

將(9H-芴-9-基)-(R)-(4-側氧-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基羧酸酯38a(500mg，1.197mmol，採用專利申請WO2020/140956，中說明書第69頁的中間體020-06A揭露的方法製備而得)，(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(310mg，1.433mmol)，加入二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌1小時，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(762mg，3.595mmol)，室溫攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)， 二氯甲烷萃取(30mL×3)，分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物38b(600mg，產率：81%)。

MS m/z(ESI)：618.1[M+1]。

第二步

(S)-4-((R)-3-胺基-4-(苯基硫基)丁基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯38c

將化合物38b(600mg，0.971mmol)溶於乙腈(10mL)中，滴加入二乙胺(710mg，9.707mmol)，室溫攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物38c(260mg，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：396.5[M+1]。

第三步

(S)-3-(羥甲基)-4-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯38d

將化合物38c(260mg，0.657mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入3-(三氟甲磺醯基)-4-氟苯磺醯胺(222mg，0.722mmol，上海畢得)，N,N-二異丙基乙胺(255mg，1.973mmol)，室溫攪拌16小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物38d(200mg，產率：45%)。

MS m/z(ESI)：683.0[M+1]。

第四步

(S)-4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三 氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯38e

將化合物38d(100mg，0.146mmol)和化合物5h(86mg，0.184mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.552mmol)，三乙胺(93mg，0.919mmol)，4-二甲胺基吡啶(22mg，0.178mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物38e(100mg，產率：48%)。

MS m/z(ESI)：1131.5[M+1]。

第五步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-4-((S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺38f

將化合物38e(100mg，0.088mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物38f(80mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1031.4[M+1]。

第六步

(S)-N-((4-(((R)-4-((S)-4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺38

將化合物38f(80mg，0.077mmol)與化合物3l(46mg,0.077mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(45mg，0.234mmol)，三乙胺(50mg，0.386mmol)，4-二甲胺基吡啶(10mg，0.081mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物38(35mg，產率：28%)。

MS m/z(ESI)：1599.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD-d ₄ )：δ 8.69(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,1H),7.36(d,3H),7.35-7.22(m,4H),7.20(s,1H),7.14(d,1H),7.10-7.01(m,2H),6.99(d,1H),6.88(d,1H),6.76-6.58(m,2H),6.35(dd,1H),5.43(s,2H),4.77(t,1H),4.58(t,1H),4.55-4.51(m,1H),4.44(dd,1H),4.27(dd,1H),4.11(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.85(t,1H),3.73-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.54-1.21(m,34H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例39

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(5-(5-(1-(2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-3-側氧異噁唑-2(3H)-基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺39(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-5-(5-(1-甲氧基-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-3-側氧異噁唑-2(3H)-基)戊酸第三丁酯39a

將化合物17a(1.00g，5.02mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入5-溴戊酸第三丁酯(1.78g，7.50mmol，上海韶遠)和無水碳酸鉀(2.08g，15.05mmol)，升溫至70℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物39a(0.41g，產率：23.0%)。

MS m/z(ESI)：356.3[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(5-(第三丁氧基)-5-側氧戊基)-3-側氧-2,3-二氫異噁唑-5-基)-3-甲基丁酸39b

將化合物39a(400mg，1.13mmol)溶於甲醇(5mL)，水(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(142mg，3.38mmol)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用1M的稀鹽酸調節體系pH至3~4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物39b(380mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：342.3[M+1]。

第三步

(2S,4R)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲醯胺39c

將化合物1a(4.00g,9.27mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(50mL,4.0M)中，攪拌反應1小時，濃縮得粗品。將粗品用三乙胺調節至中性，減壓濃縮得到粗品標題化合物39c(5.06g)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：332.1[M+1]。

第四步

5-(5-(1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-3-側氧異噁唑-2(3H)-基)戊酸第三丁酯39d(非對映異構體混合物)

將化合物39b(380mg,1.11mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入化合物39c(554mg,1.67mmol)和N,N-二異丙基乙胺(720mg,5.57mmol)，溶液澄清後，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(850mg,2.24mmol)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物39d(600mg，產率82.3%)。

MS m/z(ESI)：655.4[M+1]。

第五步

5-(5-(1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-3-側氧異噁唑-2(3H)-基)戊酸39e(非對映異構體混合物)

將化合物39d(100mg，0.15mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物39e(90mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：599.3[M+1]。

第六步

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(5-(5-(1-(2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-3-側氧異噁唑-2(3H)-基)戊醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺39(非對映異構體混合物)

將粗品化合物39e(78mg,0.13mmol)和化合物5j(100mg,0.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入三乙胺(71mg,0.70mmol)，原料全部溶解後加 入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(61mg,0.16mmol)，室溫攪拌1小時。反應液抽濾除去不溶物，用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物39(70mg，非對映異構體混合物，產率：44.3%)。

MS m/z(ESI)：1581.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.10(dd,1H),7.41-7.27(m,12H),7.21(d,1H),7.13-7.08(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.69-6.58(m,2H),5.77-5.69(m,1H),5.11-4.98(m,1H),4.73-4.53(m,2H),4.15-3.99(m,2H),3.96-3.57(m,6H),3.50(s,2H)3.43-2.96(m,7H),2.84-2.79(m,3H),2.74-2.66(m,1H),2.52(s,3H),2.47-2.23(m,11H),2.14-1.86(m,6H),1.79-1.36(m,10H),1.06-1.03(d,3H),0.99(s,6H),0.97-0.92(d,3H)。

實施例40

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺40

第一步

1-(第三丁基)4-甲基4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯40b

將1-(第三丁基)-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(340mg，1.39mmol，上海韶遠)溶於四氫呋喃(5mL)中，降溫至-78℃下滴加二異丙基胺基鋰(1.04mL，2M)，滴完後在此溫度下攪拌1小時，然後滴加6-(溴甲基)-4’-氯-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1’-聯苯40a(504mg，1.60mmol，採用專利申請WO2009143246A2中說明書第210頁的實施例3，化合物g揭露的方法製備而得)的四氫呋喃(5mL)溶液。滴加完後攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液(3mL)，減壓濃縮除去四氫呋喃，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物40b(450mg，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：419.9[M-55]。

第二步

4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯40c

將化合物40b(1.1g，2.95mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下，緩慢加入氫化鋁鋰四氫呋喃溶液(1.12mL，1M)，冰浴攪拌1小時。反應液中加入過量十水硫酸鈉至反應液不冒泡，抽濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得粗品標題化合物40c(420mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：446.2[M-1]。

第三步

(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇40d

將化合物40c(420mg，0.94mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL，4.0M)中，攪拌反應2小時，濃縮得粗品標題化合物40d(320mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。

第四步

4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯40e

將化合物40d(200mg，0.57mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入對氟苯甲酸甲酯(132mg，0.86mmol，畢得)和碳酸鉀(238mg，1.72mmol)，升溫至110℃，攪拌12小時。反應液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物40e(150mg，產率：54%)。

MS m/z(ESI)：480.1[M-1]。

第五步

4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯甲酸40f

將化合物40e(150mg，0.31mmol)溶於水(3mL)，四氫呋喃(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(29mg，0.69mmol)，升溫至70℃攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節至pH至3~4，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題化合物40f(130mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：468.1[M+1]。

第六步

(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯40g

將化合物40f(130mg，0.27mmol)和化合物4i(108mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(144mg，0.83mmol)，三乙胺(140mg，1.38mmol)，4-二甲胺基吡啶(34mg，0.27mmol)，室溫攪拌12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物40g(150mg，產率：48.9%)。

MS m/z(ESI)：1102.4[M+1]。

第七步

(R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺40h

將化合物40g(150mg，0.14mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(3mL,4.0M)中，攪拌反應1小時，濃縮得粗品標題化合物40h(130mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1002.2[M+1]。

第八步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺40

將粗品化合物40h(100mg，0.10mmol)，化合物3l(58mg，0.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(56mg，0.14mmol)，N,N-二異丙基乙胺(38mg，0.29mmol)，室溫攪拌反應過夜，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-70%，流速：30mL/min))得到標題化合物40(20mg，產率：12.7%)。

MS m/z(ESI)：1570.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.69(s,1H),8.37(d,1H),8.14-8.07(m,1H),7.72-7.63(m,2H),7.42-7.30(m,6H),7.19-7.06(m,4H),6.91-6.87(m,2H),6.73-6.68(m,2H),6.34-6.32(m,2H),5.42(s,2H),4.76-4.69(m,1H),4.59-4.42(m,3H),4.30-4.25(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.71-3.54(m,3H),3.20-2.98(m,7H),2.51-2.10(m,19H),1.71-1.39(m,20H),1.00-0.94(m,12H)。

實施例41

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羥乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲醯胺41

第一步

3-(第三丁基)8-甲基(R)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3,8-二羧酸酯41a

將化合物21d(670mg,1.85mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入1M的硼烷四氫呋喃溶液(6.47mL,6.47mmol)，60℃攪拌2小時，冷卻至室溫，加入甲醇至反應液不冒泡，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物41a(230mg，產率：35.7%)。

MS m/z(ESI)：292.1[M-55]。

第二步

3-(第三丁基)8-甲基(R)-6-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3,8-二羧酸酯41b

將化合物41a(200mg,0.58mmol)，碳酸鉀(238mg,1.72mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入2-溴乙氧基-第三丁基-二甲基矽烷(300mg,1.25mmol， 阿達瑪斯試劑公司)，110℃攪拌36小時，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物41b(150mg，產率：51.5%)。

MS m/z(ESI)：506.1[M+1]。

第三步

(S)-6-(2-羥乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯41c

將化合物41b(100mg，0.20mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物41c(50mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：292.1[M+1]

第四步

(S)-6-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯41d

將化合物41c(60mg，0.21mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，攪拌反應2小時，加入咪唑(42mg,0.62mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(62mg,0.41mmol)，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物41d(60mg，產率：71.8%)。

MS m/z(ESI)：406.1[M+1]。

第五步

(S)-6-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯41e

將化合物4f(56mg,0.22mmol)，三乙胺(60mg,0.59mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加甲烷磺醯氯(34mg,0.30mmol)，攪拌反應2小時，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後收集濾液，減壓濃縮，殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入化合物41d(60mg,0.15mmol)，碳酸鉀(82mg,0.59mmol)，加熱至75℃反應16小時，反應液冷卻至室溫，加水(10mL)，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物41e(200mg，產率：70.5%)。

第六步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羥乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸41f

將化合物41e(60mg，0.094mmol)加入水(0.5mL)，四氫呋喃(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(40mg，0.95mmol)，加熱至50℃攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3，用二氯甲烷萃取分液(15mL×3)，合併有機相，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得粗品標題化合物41f(40mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：510.2[M+1]。

第七步

4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羥乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯41g

將化合物41f(50mg，0.098mmol)，化合物4i(50mg,0.098mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(56mg，0.29mmol)，三乙胺(30mg，0.29mmol)和4-二甲胺基吡啶(12mg，0.097mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物41g(30mg，產率：26.7%)。

MS m/z(ESI)：1144.4[M+1]。

第八步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羥乙基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲醯胺41h

將化合物41g(30mg，0.026mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物41h(27mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1044.4[M+1]。

第九步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-6-(2-羥乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-8-甲醯胺41

將化合物41h(30mg，0.028mmol)，化合物3l(25mg，0.042mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(22 mg，0.058mmol)，三乙胺(15mg，0.148mmol)，室溫攪拌反應12小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物41(15mg，產率：32.3%)。

MS m/z(ESI)：1612.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.37(d,1H),8.10(dd,1H),7.40-7.27(m,7H),7.14(d,1H),7.06-6.97(m,4H),6.85(d,1H),6.73(d,1H),6.53(d,1H),6.41(d,1H),5.41(s,2H),5.34(s,1H),4.67-4.60(m,1H),4.54-4.38(m,3H),4.27-4.20(m,1H),4.07(d,1H),3.98(d,1H),3.78-3.74(m,2H),3.62-3.51(m,3H),3.45-2.99(m,9H),2.87-2.67(m,5H),2.42-1.82(m,20H),1.66-1.46(m,8H),1.25(s,6H),0.99(s,9H)。

實施例42-1或42-2

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺42-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫 基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺42-2

第一步

(S)-1-苄基-3-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)哌嗪42b

將(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙-1-醇42a(2.5g，11.35mmol，採用專利申請WO2021118877中說明書第72頁的實施例49化合物揭露的方法製備而得)溶於四氫呋喃(30mL)中，室溫下分批加入氫化鈉(1.0g，23.06mmol，60%純度)，室溫下攪拌0.5小時，隨後滴加第三丁基二苯基氯矽烷(4.5g，16.37mmol)，攪拌反應1.0小時。向反應液中加入冰飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物42b(4.0g，產率：76.8%)。

MS m/z(ESI)：459.4[M+1]。

第二步

(S)-4-(4-苄基-2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯42c

將對溴苯甲酸甲酯(1.2g，5.58mmol，畢得)，化合物42b(2.0g，4.36mmol)，甲磺酸(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(365mg，0.436mmol)和碳酸銫(3.6g，11.05mmol)溶於1,4-二噁烷(30mL)中，氮氣置換，反應液在110℃氮氣氛下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物42c(2.2g，產率：85.1%)。

MS m/z(ESI)：593.3[M+1]。

第三步

(S)-4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯42d

將化合物42c(1.5g，2.53mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入氫氧化鈀(80mg，adamas)，反應在室溫下攪拌48小時。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合42d(690mg，產率：54.2%)。

MS m/z(ESI)：503.3[M+1]。

第四步

(S)-4-(2-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯42e

將化合物42d(590mg，1.17mmol)，化合物18d(360mg，1.45mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(400mg，1.89mmol)，反應在 60℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物42e(440mg，產率：50.9%)。

MS m/z(ESI)：735.3[M+1]。

第五步

(S)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸42f

將化合物42e(440mg，0.598mmol)，氫氧化鋰(130mg，3.09mmol)溶於四氫呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶劑中，反應液在75℃下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至5~6，固體析出，過濾，固體乾燥，得到標題化合物粗品42f(290mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：483.3[M+1]。

第六步

4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯42g

將化合物42f(250mg，0.517mmol)和化合物4i(190mg，0.291mmol)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(170mg，0.887mmol)，三乙胺(150mg，1.45mmol)和4-二甲胺基吡啶(40mg，0.324mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物42g(300mg，產率：92.2%)。

MS m/z(ESI)：1117.5[M+1]。

第七步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺42-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-(4-((R)-3-((4-(N-(4-((S)-4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-2-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺42-2

將化合物42g(300mg，0.268mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(2.0mL)中，室溫攪拌反應0.5小時，反應液減壓濃縮後得到粗品A。

將化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物(180mg，0.275mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2.0mL)中，室溫攪拌反應0.5小時，反應液減壓濃縮後得到粗品B。

將粗品A與粗品B溶於二氯甲烷(5.0mL)中，加入三乙胺(270mg，2.67mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(130mg，0.342mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2555色譜管柱：SharpSil-T，Prep 50×250mm；7μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比： 乙腈55%-70%，流速：80mL/min)得到標題化合物42-1或42-2(200mg，產率：47.1%)。

MS m/z(ESI)：1597.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.11(d,1H),7.66(d,2H),7.45-7.26(m,5H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),7.00(d,2H),6.90(d,2H),6.75(d,2H),6.68(d,1H),5.84(s,1H),5.42(s,2H),4.68-4.61(m,2H),4.38(d,2H),4.22-2.85(m,22H),2.47-1.71(m,28H),1.48(t,2H),1.01(d,6H),0.97(d,3H),0.88(d,3H)。

實施例43

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-((1-(1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丁醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺43(非對映異構體混合物)

第一步

2-疊氮基-3-甲基丁酸甲酯43b

將2-溴-3-甲基丁酸甲酯43a(2.00g，10.25mmol，上海韶遠)溶於水(100mL)，加入甲基三辛基氯化銨(1.24g，3.08mmol，阿達瑪斯試劑)和疊氮化鈉(2.00g，130.76mmol)，升溫至50℃，攪拌反應72小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物不經純化得到粗品標題化合物43b(1600mg)。

第二步

4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁-1-醇43e

將1,4-丁二醇43c(1000mg，11.10mmol，阿達瑪斯試劑)溶於四氫呋喃(50mL)中，冰水浴下加入氫化鈉(178mg，4.45mmol)，0℃下攪拌2小時，加入3-溴丙炔43d(261mg，2.19mmol，阿達瑪斯試劑)室溫攪拌16小時。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫 酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物43e(200mg，產率14.1%)。

MS m/z(ESI)：128.9[M+1]。

第三步

(2-(4-((4-羥基丁氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酸甲酯43f

將化合物43e(1.00g,7.80mmol)和化合物43b(1226mg,7.80mmol)溶於第三丁醇(30mL)和水(10mL)的混合溶劑中，加入L-抗壞血酸鈉(773mg,3.90mmol)和五水硫酸銅(195mg,0.78mmol)，升溫至60℃攪拌2小時。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物43f(1200mg，產率53.9%)。

MS m/z(ESI)：286.4[M+1]。

第四步

4-((1-(1-甲氧基-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丁酸43g

將化合物43f(500mg,1.75mmol)，加入丙酮(20mL)中，冰水浴下加入瓊斯試劑(2.10mL,5.26mmol，百靈威試劑公司)，0℃攪拌1小時，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物43g(350mg，產率：66.7%)。

MS m/z(ESI)：300.5[M+1]。

第五步

2-(4-((4-(4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-4-側氧丁氧基)甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酸甲酯43h(非對映異構體混合物)

將化合物43g(100mg,0.33mmol)和化合物5j(206mg,0.21mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(169mg,1.67mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(159mg,0.42mmol)，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物43h(200mg，產率74.6%)。

MS m/z(ESI)：1282.7[M+1]。

第六步

2-(4-((4-(4-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-4-側氧丁氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基丁酸43i(非對映異構體混合物)

將化合物43h(200mg，0.16mmol)加入水(1mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(65mg，1.56mmol)，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，稀鹽酸調pH至3，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，分液，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮得粗品標題化合物43i(40mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1268.6[M+1]。

第七步

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-((1-(1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丁醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺43(非對映異構體混合物)

將粗品化合物43i(230mg)和化合物39c(46.9mg,0.14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入三乙胺(110mg,1.09mmol)，原料全部溶解後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(124mg,0.33mmol)，室溫攪拌16小時。反應液過濾除去不溶物，用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物43(5mg，產率：1.7%，兩個非對映異構體的混合物)。

MS m/z(ESI)：1581.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.70(s,1H),8.39(d,1H),8.10(dd,1H),7.87(dd,1H)7.48-7.30(m,10H),7.22(d,1H),7.17(d,1H),7.13-7.07(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.72-6.64(m,2H),5.50-5.33(m,2H),5.21-5.09(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.67-4.49(m,4H),4.17-4.12(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.23(m,4H),3.15-3.01(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.59-1.82(m,20H),1.65-1.21(m,10H),1.14-1.07(m,2H),1.01-0.78(m,12H)。

實施例44

(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺44

第一步

(1R,4R)-5-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯44a

將化合物2b(300mg，0.533mmol)溶於乙腈(10mL)中，分別加入(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(106mg，0.533mmol)，N,N-二異丙基乙胺(206mg，1.593mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減 壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物44a(300mg，產率：84%)。

MS m/z(ESI)：665.1[M+1]。

第二步

(1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯44b

將化合物44a(300mg，0.451mmol)和化合物5h(302mg，0.646mmol)，溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(372mg，1.937mmol)，三乙胺(327mg，3.231mmol)，4-二甲胺基吡啶(80mg，0.649mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物44b(350mg，產率：48%)。

MS m/z(ESI)：1113.5[M+1]。

第三步

(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺44c

將化合物44b(350mg，0.314mmol)加入4M的氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物44c(260mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1013.6[M+1]。

第四步

(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺44

將化合物44c(100mg，0.098mmol)與化合物3l(58mg,0.098mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(66mg，0.51mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(37mg,0.097mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物44(50mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：1581.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：8.70(s,1H),8.39(d,1H),8.08(dd,1H),7.68(d,2H),7.45-7.22(m,5H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),6.99(d,2H),6.89(d,2H),6.68(d,1H),6.58(d,1H),6.34(d,1H),5.44(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.77-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.66(m,3H),2.58-1.21(m,35H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例45

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(5-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺45

第一步

5-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯45a

將化合物2b(300mg，0.533mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(135mg，0.635mmol)，N,N-二異丙基乙胺(207mg， 1.601mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物45a(300mg，產率：82%)。

MS m/z(ESI)：678.9[M+1]。

第二步

5-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯45b

將化合物45a(300mg，0.441mmol)和化合物5h(295mg，0.631mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(365mg，1.901mmol)，三乙胺(319mg，3.152mmol)，4-二甲胺基吡啶(78mg，0.633mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物45b(380mg，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：1127.3[M+1]。

第三步

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基-N-((4-(((2R)-4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺45c

將化合物45b(350mg，0.31mmol)加入4M的氯化氫1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物45c(300mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1027.2[M+1]。

第四步

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(5-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺45

將化合物45c(100mg，0.097mmol)與化合物3l(58mg,0.098mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(63mg，0.487mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(37mg,0.097mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5um；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物45(30mg，產率：19%)。

MS m/z(ESI)：1595.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.89(dd,1H),7.48(d,2H),7.45-7.22(m,5H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.92-6.86(m,2H),6.55(d,1H),6.43(d,1H),5.44(s,2H),4.80(t,1H),4.76-4.65(m,2H),4.57-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,2H),3.73-3.57(m,3H),3.55-3.46(m,3H),3.28-2.95(m,6H),2.90-2.76(m,6H),2.73-2.58(m,4H),2.51-1.21(m,25H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

實施例46

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺46(非對映異構體混合物)

第一步

(2S,4R)-2-((7-溴色烷-4-基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯46b(非對映異構體混合物)

將7-溴色烷-4-胺46a(200mg，0.876mmol，上海韶遠)與(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(205mg,0.886mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲 醯胺(2.0mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(340mg,2.631mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(335mg,0.882mmol)，室溫反應3小時。將反應液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物46b(200mg，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：441.1[M+1]。

第二步

(2S,4R)-4-羥基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲醯胺基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯46b(非對映異構體混合物)

將化合物46b(200mg,0.453mmol)、4-甲基-5-噻唑硼酸酯(103mg,0.457mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(35mg,0.045mol)和碳酸鉀(189mg,1.359mol)溶於1,4-二噁烷(3mL)中，升溫至100℃，在氮氣氛下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物46c(200mg，產率：96%)。

MS m/z(ESI)：460.5[M+1]。

第三步

(2S,4R)-4-羥基-N-(7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)吡咯烷-2-甲醯胺46d(非對映異構體混合物)

將化合物46c(180mg，0.419mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物46d(150mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：360.4[M+1]。

第四步

((2S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯46e(非對映異構體混合物)

將粗品化合物46d(200mg)與(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(129mg,0.557mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(216mg,1.671mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(212mg,0.557mmol)，室溫反應3小時。反應液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物46e(200mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：573.5[M+1]。

第五步

(2S,4R)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)吡咯烷-2-甲醯胺46f(非對映異構體混合物)

將化合物46e(200mg，0.184mmol)溶於氯化氫/1,4-二噁烷溶液(2mL,4.0M)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物46f(150mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：473.6[M+1]。

第六步

7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯46g(非對映異構體混合物)

將化合物46f(200mg，0.423mmol)與7-甲氧基-7-側氧庚酸(75mg,0.43mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，N,N-二異丙基乙胺(275mg,2.127mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(161mg,0.423mmol)，室溫反應3小時。將反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物46g(180mg，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：629.1[M+1]。

第七步

7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸46h(非對映異構體混合物)

將化合物46g(150mg，0.238mmol)加入水(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(100mg，2.38mmol)，室溫攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，用稀鹽酸調節pH至4~5，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物46h(80mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：615.0[M+1]。

第八步

(4aS)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((2R)-4-(4-(7-(((2S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-((7-(4-甲基噻唑-5-基)色烷-4-基)甲醯胺基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺46(非對映異構體混合物)

將化合物46h(80mg，0.13mmol)與化合物5j(131mg,0.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(85mg,0.65mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.13mmol)，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5um；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物46(50mg，產率：24%，兩個非對映異構體的混合物)。

MS m/z(ESI)：1597.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),7.39(d,2H),7.35-7.22(m,3H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),7.02-6.95(m,2H),6.91(d,1H),6.69(d,1H),6.65(d,1H),6.24(d,1H),5.22-5.13(m,2H),4.78-4.69(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.35-4.09(m,6H),3.98-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.71-3.53(m,4H),3.51-3.41(m,1H),3.34-2.99(m,4H),2.91-2.63(m,6H),2.52(s,3H),2.44-1.21(m,30H),1.01(s,6H),0.93(s,9H)。

實施例47

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺47

第一步

4-((2-溴-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯氧基)甲基)噁唑47b

將化合物12b(6.4g,20.17mmol)、噁唑-4-基甲醇47a(2.0g,20.18mmol，樂研)和三正丁基膦(6.12g,30.25mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，加入偶氮二甲醯二哌啶(7.62g,30.23mmol)，升溫至60℃攪拌12小時。將反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物47b(4.4g，產率：54%)。

MS m/z(ESI)：398.1[M+1]。

第二步

7-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4H-色烯并[3,4-d]噁唑47c

將化合物47b(2.1g,5.27mmol)、無水碳酸鉀(2.18g,15.77mmol)、三苯基膦(1.36g,5.18mmol)和醋酸鈀(598mg,2.62μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至100℃，在氮氣氛下攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物47c(500mg，產率：29.8%)。

MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。

第三步

(4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲醇47d

將化合物47c(500mg,1.57mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，室溫下滴加1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(3.14mL，3.14mmol)，攪拌3小時。反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物47d(250mg，產率：78.1%)。

MS m/z(ESI)：204.0[M+1]。

第四步

4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-甲醛47e

將化合物47d(250mg,1.23mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(782mg,1.84mmol)，攪拌2小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍，收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物47e(150mg，產率：60.6%)。

MS m/z(ESI)：202.0[M+1]。

第五步

(E)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺47f

將化合物47e(150mg,0.74mmol)、第三丁基亞磺醯胺(274mg,2.22mmol)和碳酸銫(971mg,2.98mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩遍，收集濾液，減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物47f(170mg，產率：74.9%)。

MS m/z(ESI)：305.0[M+1]。

第六步

N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺47g

將化合物47f(170mg，0.56mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，0℃下加入硼氫化鈉(31mg,0.82mmol)，室溫反應2小時，反應液減壓濃縮，所得殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物47g(150mg，87.6%)。

MS m/z(ESI)：307.0[M+1]。

第七步

(4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲胺47h

將化合物47g(150mg，0.49mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物47h(100mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

第八步

(2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯47i

將化合物47h(100mg，0.49mmol)與(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(137mg,0.59mmol，上海韶遠)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(255mg,1.97mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(281mg,0.74mmol)，室溫反應2小時。反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾收集濾液，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物47i(150mg，產率：73%)。

MS m/z(ESI)：438.3[M+23]。

第九步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺47j

將化合物47i(150mg，0.36mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物47j(100mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：316.4[M+1]。

第十步

((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯47k

將化合物47j(100mg，0.32mmol)與(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(88mg,0.38mmol，上海韶遠)溶於二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(204mg,1.57mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(180mg,0.47mmol)，室溫反應0.5小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物47k(130mg，產率：77.5%)。

MS m/z(ESI)：529.4[M+1]。

第十一步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺47l

將化合物47k(130mg，0.25mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物47l(100mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：429.5[M+1]。

第十二步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸甲酯47m

將化合物47l(100mg，0.23mmol)與7-甲氧基-7-側氧庚酸(48mg,0.28mmol,樂研)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(150mg,1.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(106mg,0.28mmol)，室溫反應1小時。反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物47m(100mg，產率：74%)。

MS m/z(ESI)：585.0[M+1]。

第十三步

7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚酸47n

將化合物47m(100mg，0.17mmol)加入水(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(21mg，0.50mmol)，室溫攪拌12小時，反應液減壓濃縮，用稀鹽酸調pH至4~5，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物47n(90mg)，產品不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：571.0[M+1]。

第十四步

(S)-N-((4-(((R)-4-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噁唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)哌嗪-1-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺47

將化合物47n(90mg，0.16mmol)與化合物5j(163mg,0.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(101mg,0.78mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(89mg,0.23mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545色譜管柱：Walch Xtimate，Prep 30×250mm；5um；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-85%，流速：30mL/min)得到標題化合物47(30mg，產率：12%)。

MS m/z(ESI)：1553.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.37(s,1H),8.08(d,1H),7.89(s,1H),7.40-7.30(m,5H),7.26-7.19(m,3H),7.11(d,1H),6.99(d,2H),6.88-6.80(m,2H),6.71-6.63(m, 2H),6.36(d,1H),5.44(s,2H),4.74(t,1H),4.59-4.40(m,3H),4.28-4.07(m,3H),3.98-3.82(m,3H),3.50(s,2H),3.47-2.98(m,7H),2.91-2.66(m,5H),2.53-2.86(m,20H),1.73-1.43(m,8H),1.37-1.29(m,2 H),1.03-0.93(m,12H)。

實施例48

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺48

第一步

4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸48b

將4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯48a(130mg，0.187mmol，按照公開專利WO2023/030453中123頁揭露的化合物6c的製備方法製備得到)溶於水(1mL)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(120mg，2.86mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，所得水相用稀鹽酸(1M)調節pH至4~5，有固體析出，過濾，濾餅水洗兩次，乾燥得到粗品標題化合物48b(120mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：425.4[M+1]。

第二步

(R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯48c

將化合物48b(125mg，0.294mmol)，化合物4i(134mg，0.205mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(170mg，0.887mmol)，三乙胺(89mg，0.881mmol)，4-二甲胺基吡啶(36mg，0.292mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物48c(300mg，產率：96.2%)。

MS m/z(ESI)：1059.7[M+1]。

第三步

(R)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(苯基硫基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺48d

將化合物48c(100mg，0.094mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，室溫下加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)，攪拌2小時。反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物48d(90mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：959.7[M+1]。

第四步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)哌嗪-1-基)-7-側氧庚醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺48

將粗品化合物48d(100mg，0.104mmol)和化合物3l(61mg，0.104mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(105mg，1.04mmol)，攪拌至原料全部溶解，隨後加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(59mg，0.155mmol)，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：Sharpsil-T，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-70%，流速：30mL/min)得到標題化合物48(30mg，產率：18.8%)。

MS m/z(ESI)：1527.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,1H),7.66(d,2H),7.38-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.16-7.06(m,2H),6.99(d,2H),6.90-6.87(m,2H),6.77(d,2H),6.64(d,1H),6.34(d,1H),5.44(s,2H),4.72(t,1H),4.58(d,1H),4.52(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.95-3.89(m, 1H),3.70-3.58(m,2H),3.41-3.25(m,5H),3.14-3.08(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.87(s,2H),2.48-1.80(m,26H),1.65-1.53(m,6H),1.35-1.25(m,4H),0.96(s,9H).

實施例49

2-(6-(((6-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-6-側氧己基)磺醯基)甲醯胺基)-5-(1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺49

將6-(N-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基甲醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯基)胺基磺醯基)己酸49a(100mg，0.13mmol，採用專利申請WO2023044046中說明書第586頁的中間體CR揭露的方法製備而得)與化合物36h(80mg，0.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(82mg，0.63mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(73mg，0.19mmol)，室溫下反應過夜。反應液過濾，濾液用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Wasters 2545色譜管柱：Welch phenyl-hexyl 5um 30×150mm SN 60210602076，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈40%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物49(20mg，產率：13%)。

MS m/z(ESI)：1210.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 10.18(s,1H),8.66(s,1H),7.95-7.31(m,8H),7.14-6.74(m,5H),5.52-5.20(m,3H),5.14-4.80(m,2H),4.67-4.39(m,4H),4.25-4.01(m,2H),3.94-3.70(m,4H),3.66-3.14(m,3H),3.04(s,2H),2.46-1.81(m,12H),1.51-0.74(m,20H)。

實施例50

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(3-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺50

第一步

8-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯50a

將3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(165mg，0.78mmol，藥明康德)溶於乙腈(20mL)中，加入化合物2b(220mg，0.40mmol)，三乙胺(117mg，1.16mmol)，升溫至75℃，反應攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物50a(200mg，產率：75.3%)。

MS m/z(ESI)：679.1[M+1]。

第二步

8-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯50b

將化合物50a(174mg，0.26mmol)和化合物5h(200mg，0.43mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(246mg，1.28mmol)，三乙胺(216mg，2.14mmol)，4-二甲胺基吡啶(52mg，0.42mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物50b(350mg，產率：72.4%)。

MS m/z(ESI)：1127.4[M+1]。

第三步

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺50c

將化合物50b(200mg，0.18mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物50c(200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1027.7[M+1]。

第四步

(4aS)-N-((4-(((2R)-4-(3-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺50

將化合物50c(180mg，0.18mmol)，化合物3l(133mg，0.23mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，分別加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(100mg，0.26mmol)，N,N-二異丙基乙胺(113mg,0.87mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545，色譜管柱：Welch phenyl-hexyl 5μm 30×150mm SN 60210602076，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物50(120mg，產率：42.9%)。

MS m/z(ESI)：1595.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.43-8.36(m,1H),8.10-7.96(m,1H),7.39-7.30(m,5H),7.27-7.18(m,2H),7.14-6.96(m,3H),6.91-6.81(m,3H),6.75-6.64(m,2H),6.52-6.36(m,1H),5.43(s,1H),4.79-4.40(m,4H),4.32-3.98(m,8H),3.90- 3.80(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.41-3.05(m,7H),2.88-2.65(m,6H),2.51-1.79(m,20H),1.36-1.22(m,6H),1.05-0.92(m,15H)。

實施例51

(S)-N-((4-(((R)-4-(7-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺51

第一步

(R)-2-(4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯51a

將2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯鹽酸鹽(233mg，0.89mmol，韶遠)溶於乙腈(20mL)中，加入化合物2b(250mg，0.44mmol)，三乙胺(134mg，1.32 mmol)，升溫至75℃，攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系B純化得到標題化合物51a(200mg，產率：64.9%)。

MS m/z(ESI)：693.1[M+1]。

第二步

2-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯51b

將化合物51a(133mg，0.19mmol)和化合物5h(150mg，0.32mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(184mg，0.96mmol)，三乙胺(162mg，1.60mmol)，4-二甲胺基吡啶(39mg，0.32mmol)，室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物51b(200mg，產率：54.5%)。

MS m/z(ESI)：1141.8[M+1]。

第三步

(S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-N-((4-(((R)-1-(苯基硫基)-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺51c

將化合物51b(200mg，0.18mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)中，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物51c(200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1041.8[M+1]。

第四步

(S)-N-((4-(((R)-4-(7-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯基]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺51

將化合物51c(200mg，0.19mmol)，化合物3l(146mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，分別加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(109mg，0.29mmol)，N,N-二異丙基乙胺(124mg，0.96mmol)，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Waters-2545，色譜管柱：Sharpsil-T Prep C18 5μ 30×150mm SN 03212989，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-75%，流速：30mL/min)得到標題化合物51(50mg，產率：16.2%)。

MS m/z(ESI)：1609.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.27(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.60-7.31(m,6H),7.23-7.11(m,2H),7.07-6.82(m,5H),6.73-6.61(m,2H),6.47-6.38(m,1H),5.42(s,1H),4.75-4.42(m,4H),4.34-3.78(m,5H),3.70-3.53(m,4H),3.52-3.15(m,7H),3.07-2.57(m,11H),2.41-2.10(m,7H),2.05-1.76(m,6H),1.70-1.42(m,9H),1.36-1.23(m,3H),1.05-0.92(m,15H)。

實施例52-1或52-2

(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(5-((5-((R)-1-((2R,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧 基)戊醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺52-1

或

(S)-N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-5-(5-((5-((S)-1-((2R,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)戊醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺52-2

將化合物44c(100mg，0.098mmol)與化合物17f-1或17f-2(60mg，0.100mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物製得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(50mg，0.386mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(38mg，0.099mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物52-1或52-2(30mg，產率：19%)。

MS m/z(ESI)：1593.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.36(d,1H),8.13(dd,1H),7.41-7.29(m,8H),7.19(d,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.00(d,2H),6.92-6.83(m,2H),6.68(d,1H),6.63(d,1H),5.44(s,2H),4.72-4.60(m,2H),4.39(dd,2H),4.31-4.11(m,3H),3.98-3.31(m,11H),3.25(t,1H),3.20-2.97(m,2H),2.93-2.75(m,4H),2.70(d,1H),2.57-1.40(m,26H),1.00(s,6H),0.97(d,3H),0.88(d,3H)。

實施例53-1或53-2

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺53-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺53-2

第一步

(1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯53a

將化合物44a(182mg，0.273mmol)和化合物2d(200mg，0.455mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(261mg，1.366mmol)，三乙胺(230mg，2.273mmol)，4-二甲胺基吡啶(56mg，0.454mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物53a(260mg，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：1085.3[M+1]。

第二步

N-((4-(((R)-4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺53b

將化合物53a(260mg，0.239mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物53b(200mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：985.6[M+1]。

第三步

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((R)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺53-1

或

(2S,4R)-N-((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)-1-((S)-2-(3-((5-((1R,4R)-5-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-側氧戊基)氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲醯胺53-2

將化合物53b(100mg，0.101mmol)與化合物17f-1或17f-2(61mg，0.101mmol)(由化合物17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物製得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(39mg，0.301mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(39mg，0.102mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨) 和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物53-1或53-2(50mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：1565.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.68(s,1H),8.36(d,1H),8.09(dd,1H),7.70(dd,2H),7.51-7.29(m,6H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.90-6.86(m,2H),6.75(d,2H),6.62(d,1H),5.83(s,1H),5.44(s,2H),5.32(s,1H),4.67-4.57(m,2H),4.40-4.31(m,2H),4.26-4.16(m,3H),3.97-3.21(m,18H),3.14-2.97(m,2H),2.88(s,2H),2.39-2.18(m,12H),1.83-1.61(m,6H),1.49-1.44(m,2H),1.03-0.84(m,13H).

實施例54

(S)-N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺54

第一步

(1S,4S)-5-((R)-4-(苯基硫基)-3-((4-胺基磺醯基-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯54a

將化合物2b(220mg，0.391mmol)溶於乙腈(10mL)中，分別加入(1S,4S)-2,5-二氮雜二環(2.2.1)庚烷-2-羧酸第三丁酯(117mg，0.590mmol，Adamas)，N,N-二異丙基乙胺(152mg，1.176mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物54a(150mg，產率：57%)。

MS m/z(ESI)：665.1[M+1]。

第二步

(1S,4S)-5-((R)-3-((4-(N-((S)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-羰基)胺基磺醯基)-2-((三氟甲基)磺醯基)苯基)胺基)-4-(苯基硫基)丁基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯54b

將化合物54a(150mg，0.225mmol)和化合物5h(151mg，0.225mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，分別加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(185mg，0.963mmol)，三乙胺(98mg，0.968mmol)，4-二甲胺基吡啶(39mg，0.316mmol)，室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系A純化得到標題化合物54b(230mg，產率：65%)。

MS m/z(ESI)：1113.7[M+1]。

第三步

(S)-N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺54c

將化合物54b(230mg，0.206mmol)加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，攪拌反應6小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物54c(180mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：1013.3[M+1]。

第四步

(S)-N-((4-(((R)-4-((1S,4S)-5-(7-(((S)-1-((2S,4R)-2-(((4H-色烯并[3,4-d]噻唑-7-基)甲基)甲醯胺基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧丁-2-基)胺基)-7-側氧庚醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)-3-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)-1,2,3,4,4a,5-六氫苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲醯胺54

將化合物54c(180mg，0.177mmol)與化合物3l(105mg，0.178mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(115mg，0.889mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(68mg，0.178mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物54(50mg，產率：17%)。

MS m/z(ESI)：1581.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：8.71(s,1H),8.39(d,1H),8.09(dd,1H),7.69(d,2H),7.48-7.22(m,5H),7.20(d,1H),7.16(d,1H),6.99(d,2H),6.89(d,2H),6.68(d,1H),6.58(d,1H),6.34(d,1H),5.42(s,2H),4.75(t,1H),4.59(d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.47(dd,1H),4.26(dd,1H),4.14(t,2H),3.95-3.91(m,1H),3.86(t,1H),3.79-3.56(m,3H),3.48-3.19(m,4H),3.17-2.99(m,2H),2.90-2.66(m,3H),2.58-1.21(m,35H),1.00(s,6H),0.97(s,9H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1、本發明化合物對BCL-xL與Bim之間結合的抑制作用。

以下方法用來測定本發明化合物對BCL-xL與Bim之間結合的抑制作用。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1.Recombinant Human Bcl-xL(minus C-Terminus)，CF(R&D，894-BX-050)

2.Bim,biotinylated(APExBIO，A4463)

3.MAb Anti 6His-Eu cryptate Gold(cisbio，61HI2KLA)

4.High grade XL665-conjugated streptavidin(cisbio，611SAXLA)

5.Binding Domain Detection buffer(cisbio，62DB1FDG)

6.Binding Domain diluent buffer(cisbio，62DLBDDF)

7.384孔板(Corning，4513)

8.酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)

9.微量振盪器(德國IKA，MTS2/4 S25)

二、實驗步驟

將待測樣品用DMSO稀釋至0.2mM，然後3倍梯度稀釋成10個濃度，並用DMSO設置空白孔板中。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液1μL加入到99μL的Binding Domain diluent buffer中配製成含化合物的實驗濃度。將BCL-xL protein用Binding Domain diluent buffer稀釋至0.5nM，4μL/孔加入到384孔板中。然後取2μL實驗濃度的化合物加入到384孔板中，振盪混勻後離心，貼上封板膜，在25℃恆溫箱中預孵育60分鐘。

用Binding Domain diluent buffer稀釋Bim至5nM，4μL/孔加入到上述384孔板中，振盪混勻後離心，貼上封板膜，在25℃恆溫箱中孵育120分鐘。

用Binding Domain Detection buffer分別稀釋XL665-conjugated streptavidin至2nM、稀釋EU-anti-His至1test濃度(1nM)，然後各5μL/孔分別加 入到384孔板中。振盪混勻後離心，貼上封板膜，在25℃恆溫箱中孵育120分鐘。

用PHERAstar酶標儀的HTRF程序讀取信號值，使用Graphpad Prism 9軟體處理數據。

三、實驗數據

表1本揭露化合物對BCL-xl與Bim之間結合的抑制作用

測試例2、本發明化合物對BCL-2與Bim之間結合的抑制作用。

以下方法用來測定本發明化合物對對BCL-2與Bim之間結合的抑制作用。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1.Bcl-2 Protein,Human,Recombinant(His Tag)(北京義翹神州科技股份有 限公司，10195-H08E)

2.Bim,biotinylated(APExBIO，A4463)

3.MAb Anti 6His-Eu cryptate Gold(cisbio，61HI2KLA)

4.High grade XL665-conjugated streptavidin(cisbio，611SAXLA)

5.Binding Domain Detection buffer(cisbio，62DB1FDG)

6.Binding Domain diluent buffer(cisbio，62DLBDDF)

7.384孔板(Corning，4513)

8.酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)

9.微量振盪器(德國IKA，MTS2/4 S25)

二、實驗步驟

將待測樣品用DMSO稀釋至0.2mM，然後3倍梯度稀釋成10個濃度，並用DMSO設置空白孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液1μL加入到99μL的Binding Domain diluent buffer中配製成含化合物的實驗濃度。將BCL-2 protein用Binding Domain diluent buffer稀釋至1nM，4μL/孔加入到384孔板中。取2μL實驗濃度的化合物加入到384孔板中，振盪混勻後離心，貼上封板膜，在25℃恆溫箱中孵育60分鐘。

用Binding Domain diluent buffer稀釋Bim至2.5nM，4μL/孔加入到上述384孔板中，振盪混勻後離心，貼上封板膜，在25℃恆溫箱中孵育120分鐘。

用Binding Domain Detection buffer分別稀釋XL665-conjugated streptavidin至1nM、稀釋EU-anti-His至1test濃度(1nM)，然後分別加入到384孔板中各5μL/孔。振盪混勻離心，貼上封板膜，在25℃恆溫箱中孵育120分鐘。

用PHERAstar酶標儀的HTRF程序讀取信號值，使用Graphpad Prism 9軟體處理數據。

三、實驗數據

表2本揭露化合物對BCL-2與Bim之間結合的抑制作用

測試例3、本發明化合物對MOLT-4細胞的增殖抑制效應。

以下方法用來測定本發明化合物對MOLT-4細胞的增殖抑制效應。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1.MOLT-4細胞(南京科佰生物科技有限公司，CBP60525)

2.96孔細胞培養板(Corning，3903)

3.U型底96孔板(Corning，3795)

4.胎牛血清(Corning，35-081-CV)

5.RPMI 1640培養基(Gibco,11875093)

6.CellTiter-Glo® Luminescent Cell Via.Assay(Promega,G7571)

7.96-孔用White Adhesive Bottom Seal(PerkinElmer,6005199)

8.二氧化碳培養箱(Thermo，i160)

9.細胞計數儀(上海睿鈺生物科技有限公司，IC1000)

10.酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)

二、實驗步驟

MOLT-4細胞培養在完全培養基(含10%FBS的RPMI1640培養基)中，一週傳代2~3次，傳代比列1：5。傳代時，將細胞轉移至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，用完全培養基重新懸浮細胞。

實驗時，將細胞轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，用完全培養基重新懸浮細胞。用細胞計數儀計數後調整密度為2.2×10⁵細胞/mL，90μL/孔加入到96孔板中，37℃恆溫5% CO₂培養箱中培養過夜。

將待測樣品用DMSO稀釋至0.2mM，然後3倍梯度稀釋成10個濃度，並設置空白孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5μL加入到95μL完 全培養基中稀釋20倍。取10μL上述含化合物的培養基加入到96孔板中，在37℃恆溫5% CO₂培養箱中培養72小時。

每孔加入50μL CellTiter-Glo溶液，室溫孵育10分鐘，使用PHERAstar酶標儀的化學發光程序讀板。使用Graphpad Prism 9軟體處理數據。

三、實驗數據

表3本揭露化合物對MOLT-4細胞的增殖抑制作用

測試例4、本發明化合物對MOLT-4細胞中BCL-xL蛋白的降解效應。

以下方法用來測定本發明化合物MOLT-4細胞中BCL-xL蛋白的降解效應。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1.MOLT-4細胞(南京科佰生物科技有限公司，CBP60525)

2.RPMI1640培養基(Gibco，11875093)

3.胎牛血清(Corning，35-081-CV)

4.U型底96孔板(Corning，3795)

5.V型底96孔板(Axygen，AXYP96450VCS)

6.48孔細胞培養板(Corning，3548)

7.BCA protein assay kit(ThermoFisher,23225)

8.人/小鼠Total Bcl-xL DuoSet IC ELISA(R&D,DYC894-5)

9.DuoSet ELISA Ancillary Reagent Kit 2(R&D,DY008)

10.EDTA(Invitrogen，AM9260G)

11.TritonTM X-100(Sigma，T8787-100ML)

12.PBS(meilunbio，PWL050)

13.二氧化碳培養箱(Thermo，i160)

14.恆溫培養箱(ThermoFisher,NAPCO 6500 TC)

15.離心機(ThermoFisher,ST16)

16.酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)

17.細胞計數儀(上海睿鈺生物科技有限公司，IC1000)

二、實驗步驟

MOLT-4細胞培養在完全培養基(含10%FBS的RPMI1640培養基)中，一週傳代2~3次，傳代比列1：5。傳代時，將細胞轉移至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，用完全培養基重新懸浮細胞。

實驗時，將細胞轉移至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清後，用完全培養基重新懸浮細胞。用細胞計數儀計數後調整密度為1.78×106細胞/mL，225μL/孔加入到48孔細胞培養板中(每孔40萬個細胞)，置37℃恆溫5% CO2培養箱中。

將待測樣品用DMSO稀釋至0.1mM，然後在U型底96孔板中3倍梯度稀釋成8個濃度，並DMSO設置空白孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5μL加入到95μL完全培養基中稀釋20倍。取25μL上述含化合物的培養基加入到48孔細胞培養板中，在37℃恆溫5% CO2培養箱中培養16小時。

將細胞轉移至96孔V底板中，2000rpm離心3分鐘，棄去上清，加入預冷的PBS洗一遍，2000rpm離心3分鐘，棄去上清，然後加入130uL/孔的細胞裂解液(1mM EDTA，0.5% Triton X-100 in PBS，pH 7.2-7.4)，放在冰上裂解20分鐘。

裂解結束後，在4℃ 2000g離心5分鐘，然後按照“BCA protein assay kit”說明書進行BCA法測定蛋白濃度。然後每孔取20μg蛋白加入ELISA板中進行ELISA檢測。ELISA實驗按照“Human/Mouse Total Bcl-xL DuoSet IC ELISA”試劑盒說明書進行操作。最後使用PHERAstar酶標儀的OD450/OD540程序讀取信號值，使用Graphpad Prism 9軟體處理數據。

三、實驗數據

表4本揭露化合物對MOLT-4細胞中BCL-xL蛋白的降解效應

測試例5：藥物代謝動力學評價

一、SD大鼠試驗

1、摘要

以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠靜脈注射(i.v.)給予受試化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗動物

SD大鼠28隻，雌雄各半，平均分成7組(G1-G7)。禁食過夜，分別靜脈注射給藥。實驗動物由維通利華實驗動物技術有限公司提供。

2.2 試驗藥品

G1：化合物12-1或12-2(由12l-1，12l-2中保留時間較長的化合物合成)；

G2：化合物15；

G3：化合物16-1或16-2(由12l-1，12l-2中保留時間較長的化合物合成)；

G4：化合物17-1或17-2(由17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物合成)；

G5：化合物19-1或19-2(由17f-1和17f-2中較長保留時間的化合物合成)；

G6：化合物30-1或30-2(由17e-1和17e-2中較長保留時間的化合物合成所得)；

G7：化合物42-1或42-2(由17e-1和17e-2中較長保留時間的化合物合成所得)。

2.3 藥物配製

分別稱取一定量的受試化合物，加5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，配製成0.2mg/mL無色透明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為1mg/kg，給藥體積為5mL/kg。

3、操作

於給藥後0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心2分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2小時進食和進水。

測定不同濃度的藥物給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：

G1、G2、G3、G6：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品50μL，加入25μL內標(1μg/mL)(G1和G6內標為喜樹鹼；G2和G3內標為拉貝洛爾)和450μL乙腈，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心10分鐘。取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

G4：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品25μL，加入200μL25%乙腈和75%甲醇(內含100ng/mL的地塞米松)，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心15分鐘。取上清液80μL和80μL水混合，然後取上清液5μL進行LC/MS/MS分析。

G5：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品20μL，加入250μL乙腈(內含100ng/mL的甲苯磺丁脲)，渦旋混合5分鐘，並在4000rpm下離心15分鐘。取上清液90μL和90μL水混合，然後取上清液5μL進行LC/MS/MS分析。

G7：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品25μL，加入200μL乙腈(內含100ng/mL的維拉帕米)，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心15分鐘。取上清液100μL和50μL水混合，然後取上清液5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表5本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學參數

二、C57小鼠試驗

1、摘要

以C57小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了C57小鼠靜脈注射(i.v.)給予受試化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在C57小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗動物

C57小鼠27隻，雌性，平均分成3組(G1-G3)。分別靜脈注射給藥。實驗動物由維通利華實驗動物技術有限公司提供。

2.2 試驗藥品

G1：化合物16-1或16-2(由12l-1，12l-2中保留時間較長的化合物合成)；

G2：化合物17-1或17-2(由17e-1，17e-2中保留時間較長的化合物合成)；

G3：化合物30-1或30-2(由17e-1和17e-2中較長保留時間的化合物合成所得)。

2.3 藥物配製

分別稱取一定量的受試化合物，加5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，配製成0.1mg/mL無色透明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為1mg/kg，給藥體積為10mL/kg。

3、操作

於給藥後0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心2分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。

測定不同濃度的藥物給藥後C57小鼠血漿中的待測化合物含量：

G1、G3：取給藥後各時刻的C57小鼠血漿樣品50μL，加入25μL內標(1μg/mL)(G1內標為拉貝洛爾；G3內標為喜樹鹼)和450μL乙腈，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心10分鐘。取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

G2：取給藥後各時刻的C57小鼠血漿樣品25μL，加入200μL25%乙腈和75%甲醇(內含100ng/mL的地塞米松)，渦旋混合5分鐘，並在3700rpm下離心15分鐘。取上清液80μL和80μL水混合，然後取上清液5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表6本揭露化合物在C57小鼠體內的藥物代謝動力學參數

Claims (21)

1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

   

   其中，

   環A為

   

   或

   

   ；*端與苯環相連；

   R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

   R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

   或者R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

   或者R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

   各個R^1e相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

   R²選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

   Z為CR⁰或N；

   R⁰選自氫原子、鹵素、烷基、羥基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基和環烷基；

   R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；或者，R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成雜環基；該雜環基視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、環烷基烷基、環烷基、羥基、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR^2aR^2b中的一個或多個取代基所取代；

   各個R^3a和各個R^4a相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

   X為O或NH；

   R⁵選自-S(O)R^5a、-S(O)₂R^5a、鹵素、硝基、氰基和鹵烷基；

   R^5a選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

   R選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基；

   Y選自鍵、O、NR⁶、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-雜環基-O-*、-雜環基-NR⁶-*和

   

   ；*端與L相連；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

   R⁶選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基烷基和環烷基；

   環C為芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

   環D為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

   R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和環烷基烷基；

   L為連接單元；

   A選自

   

   、

   

   、

   

   R⁹選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、環烷基、雜環基、環烷基烷基和雜環基烷基；

   R¹⁰選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、烷硫基、環烷基、環烷基烷基和雜芳基；

   環E選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；該芳基、雜芳基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

   環F為環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、環烷基和環烷基烷基中的一個或多個取代基所取代；

   環G為芳基或雜芳基；

   各個R¹²和各個R¹⁵相同或不同，且各自獨立地選自側氧基、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、-SH、-OC(O)烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷氧基、氰基、環烷基和環烷基烷基；

   W¹為C或N；

   W²為C或N；

   a為0、1、2或3；

   b為0、1、2或3；

   m為0、1、2、3或4；

   x為0、1、2或3；

   y為0、1、2或3；

   s為0、1、2或3；

   n為0、1、2或3；

   w為0、1、2或3；且

   u為0、1、2或3。
2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L為

   

   ，L¹與Y相連，L⁵與A相連；

   其中，

   L¹、L²、L³和L⁴各自獨立地選自鍵、-NR^A-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)₂-、-C(O)NR^A-、-NR^AC(O)-、-NR^AC(O)NR^B-、-C(O)O-、-OC(O)-、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-亞(伸)烷基-O-、-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-環烷基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-雜環基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-芳基-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-雜芳基-亞(伸)烷基-和

   

   ；*端與右側基團相連；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、 鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、硝基、胺基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

   p為0至5的整數；

   q為0至5的整數；

   f為0至10的整數；

   L⁵選自鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^A-、-C(O)-、-C(S)-、-O-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-O-、-C(O)NR^A-、-NR^AC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-C(O)-、-NR^A-亞(伸)烷基-、-亞(伸)烷基-NR^A-、-NR^A(CH₂)_0-3O(CH₂)_0-3O-、-O(CH₂)_0-3O(CH₂)_0-3NR^A-、-NR^AC(O)(CH₂)_0-3NR^B-、-NR^B(CH₂)_0-3C(O)NR^A-和

   

   ；該亞(伸)烷基、亞(伸)烯基、亞(伸)炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

   R^A和R^B相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基；

   較佳地，L選自

   

   、

   

   、

   

   、

   

   

   ；*端與A相連。
3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為4至11員雜環基或

   

   ；該4至11員雜環基視需要被選自鹵 素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；環C為 5或6員雜芳基；環D為5或6員雜環基；較佳地，Y選自

   

   、

   

   、

   

   

   和

   

   ；進一步佳地，Y為

   

   ；*端與L相連。
4. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   環B為4至11員含氮雜環基或

   

   ；*端與C(O)相連；該4至11員含氮雜環基視需要被一個或多個R^b取代；

   環C為5或6員雜芳基；該5或6員雜芳基視需要被一個或多個R^b取代；

   環D’為5或6員含氮雜環基；該5或6員含氮雜環基視需要被一個或多個R^b取代；

   各個R^b相同或不同，且各自獨立地選自側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR^2aR^2b和環烷基；

   t為0至10的整數；

   環A、R、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^2a、R^2b、Z、X、s、n、x、y、L³、L⁴、L⁵和A如請求項2中所定義。
5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為NH；和/或R為氫原子。
6. 如請求項2至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L³和L⁴為鍵；和/或L⁵選自鍵、-O-和OCH₂，CH₂與結構A相連；較佳地，L³和L⁴為鍵；和/或L⁵為鍵或-O-。
7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A選自

   

   

   

   和

   

   ；較佳選自

   

   
8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為鹵素，較佳為F或Cl，更佳為Cl。
9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   和

   

   ，較佳為

   

   ；*端與苯環相連。
10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²為氫原子或羥基，較佳為氫原子；和/或Z為N或CR⁰；R⁰為氫原子或C_1-6羥烷基。
11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³和R⁴各自獨立地為氫原子或C_1-6羥烷基；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基，所述6或7員雜環基視需要被選自側氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R³和R⁴均為氫原子；或者R³和R⁴與其各自相連的碳原子一起形成6或7員雜環基。
12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵為C_1-6鹵烷基磺醯基；較佳地，R⁵為-S(O)₂CF₃。
13. 如請求項4至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B選自

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    

    ；較佳地，環B為

    

    ；*鍵與C(O)相連接。
14. 一種化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物或其可藥用的鹽：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
15. 一種通式(II-1B)、(II-2B)、(II-3B)或(III-4A)所示的化合物或其鹽，

    

    

    

    或

    

    其中，

    環A、環B、環E、環F、環G、W¹、W²、R¹、R²、R^3a、R^4a、R⁵、R⁹、R¹⁰、R¹²、Z、L³、L⁴、L⁵、u、t、n、x和y如請求項4中所定義。
16. 一種化合物或其鹽，其選自：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
17. 一種製備如請求項4所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：

    

    通式(IIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽，發生縮合反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

    其中，

    環A、環B、R、R¹、R²、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、X、Z、x、y、n、t、L³、L⁴、L⁵和A如請求項4中所定義。
18. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
19. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於調節BCL-2蛋白泛素化或用於降解BCL-2蛋白的藥物中的用途。
20. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療由BCL-2介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
21. 一種如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防骨髓纖維化或癌症的藥物中的用途；其中該癌症為實體瘤或血液惡性腫瘤，較佳選自白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦癌、滑膜肉瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、肺癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌、食管癌、頭頸癌、鼻咽癌、口腔癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨瘤、骨軟骨瘤、肉瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、絨毛膜癌、腎癌、甲狀腺癌、真性紅細胞增多症、輸尿管腫瘤、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病和急性 髓細胞性白血病；該淋巴瘤較佳為非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。