CN107428742A - 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的苯并呋喃类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及其作为EZH2抑制剂以及其预防和/或治疗肿瘤和癌症等疾病的用途，特别是预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
本发明属于医药领域，涉及苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药研究上的应用，本发明公开了其作为EZH2抑制剂，用于预防和/或治疗肿瘤和癌症等疾病，特别是预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤等的用途。
肿瘤的发生是一个多因素多阶段的演进过程，涉及癌基因、抑癌基因、DNA损伤修复基因等多种基因的突变及其表观遗传改变。严格来说，表观遗传学被定义为除了DNA序列直接改变以外的其它可以改变基因组功能的遗传机制的组合。这里，“表观遗传学”更泛指控制基因组功能(不管这种控制是否可遗传)的染色质结构的元件，表观遗传或染色质相关的调节对正常生理功能或癌演化过程中的基因表达起着重要的作用。
多梳蛋白复合体(Polycomb group protein，PcG)是参与染色质基因表观遗传负调控的重要蛋白因子，在哺乳动物中，PcG主要分为结构和功能不同的两类，即多梳蛋白抑制性复合体2(Polycomb repressive complex 2，PRC2)和多梳蛋白抑制性复合体1(Polycomb repressive complex 1，PRC1)。EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分，通过EZH2亚基的SET结构域对组蛋白H3的赖氨酸27(H3K27)发挥三甲基转移酶活性，产生H3K27me3，通过不同机制包括DNA加急招募转移酶(DNMT)和泛素化H2AK119的PRC1促进转录抑制。EZH2的641位密码子突变(最常见的突变位点)是一个功能获得(gain-of-function)的突变点，其突变导致组蛋白H3K27的三甲基化增强，在GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)的肿瘤发生中起着重要作用。在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者身上常见EZH2的SET结构域的反复性体细胞突变。另外，EZH2过表达常见于预后不良的多种肿瘤类型，包括癌，淋巴瘤，软组织肉瘤等。滑膜肉瘤中的EZH2表达与高H3K27三甲基化有关。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。
已公开的EZH2的选择性抑制剂的专利申请包括WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812、WO2012142513、WO2012142504、WO2013049770、WO2013039988、WO2013067300、WO2015141616和WO2011140325等。
EZH2抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，为了达到更好的肿瘤和癌症治疗效果的目的，更好的满足市场需求，仍有必要开发新的EZH2抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A选自杂环基和环烷基；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-(CH2)xRa，其中所述的烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自卤素、环烷基、杂环基和-NR7R8，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2为氢原子或烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、羟基、氰基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、卤素、氰基、烷氧基和卤代烷基；
R4相同或不同，且各自独立的选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；
R5相同或不同，且各自独立的选自氢原子、烷基、氧代基、卤素、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；
R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1或2；且
x为0、1、2或3。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中n为2。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中q为0和1。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中p为0和1。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环基和-(CH2)xRa，其中所述的烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个烷基、羟烷基或卤素所取代；Ra选自卤素、环烷基、杂环基和-NR7R8，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自羟烷基、烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；R7、R8和x如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氰基和-(CH2)xRa，
其中x为0，Ra为卤素或环烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，所述的烷基任选被环烷基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3选自烷基、卤素和卤代烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和烷氧基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、卤代烷基、-C(O)R6、-S(O)mR6和-NR7R8，R6～R8和m如通式(I)中所定义；优选为氢原子。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
G选自CRbRc、C＝O、S(O)m、NRd和氧原子；
Rb和Rc各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和
-NR7R8；
Rd选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；
R1～R4、R6～R8、n、m和q如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
E为CH或N原子；
F选自CRbRc、C＝O、NRd和氧原子；
Rb和Rc各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8；
Rd选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；
Re相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
t为0、1、2、3、4或5；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
R2～R4、R6～R8、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
Re相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和卤素；
t为0、1、2、3、4或5；
R2～R4和n如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
Re选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2～R4和n如通式(I)中所定义。
典型的通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明另外提供一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体，即通式(VI)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、R1～R3、R5、p和q如通式(I)中所定义。
本发明另外提供一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(VI)化合物在室温条件下，与通式(VII)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
R1～R5、环A、p、q和n如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物中的用途。其中所述的癌症选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和
间皮瘤；所述的肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌；所述的白血病选自慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤和癌症。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤和癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物作为EZH2抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物中的用途。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制EZH2的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于抑制EZH2。
本发明还涉及一种抑制EZH2的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁
基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺
环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3
至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、吡咯烷基、吡喃基、吗啉基或多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其
中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“异氰酸基”指-NCO。
术语“肟基”指＝N-OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(I-1)化合物加入硫酸中，在冰浴条件下，分批加入硝酸钠和N-溴代丁二酰亚胺，加热条件下反应，得到通式(I-2)化合物；通式(I-2)化合物在碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾)与氯代物发生酯化反应，得到通式(I-3)化合物；将通式(I-3)化合物发生还原反应，得到通式(I-4)化合物；通式(I-4)化合物在硫酸和亚硝酸钠存在的条件下，得到通式(I-5)化合物；通式(I-5)化合物在碱性存在的条件下，与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应，得到通式(I-6)化合物；通式(I-6)化合物在酸性加热条件下，与3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯发生成环反应，得到通式(I-7)化合物；通式(I-7)化合物在加热，碱性，催化剂
存在的条件下，与通式(I-a)化合物反应，得到通式(I-8)化合物，该条件下提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾，催化剂优选三(二亚苄基丙酮)二钯和(钯和基丙酮，催化双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；通式(I-8)化合物在碱性条件下，与卤代烷反应，得到通式(I-9)化合物；通式(I-9)化合物在碱性条件下，与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到通式(I-10)化合物，该条件下提供碱性条件的试剂优选为二异丙基胺基锂；通式(I-10)化合物在还原剂存在的条件下，被还原为通式(I-11)化合物，该条件下提供还原剂的试剂优选硼氢化钠；通式(I-11)化合物与三溴化磷反应，得到通式(I-12)化合物；通式(I-12)化合物与R1H反应，得到通式(I-13)化合物；通式(I-13)化合物在碱性条件下，水解得到通式(VI)化合物，该条件下提供碱性试剂优选氢氧化钠；通式(VI)化合物与通式(VII)发生酰化反应，得到通式(I)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
其中涉及到的催化剂包括但不限于2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、(±)-2,2’-双-(二苯基膦)-1,1’-联萘、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦、四(三苯基膦)钯。
其中：
Rx选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
X为卤素；
R1～R5、环A、p、q和n如通式(I)中所定义。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产物采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：石油醚和乙酸乙酯体系，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸
将2-乙基苯甲酸1a(20.0g，133mmol，采用“Journal of the American Chemical Society,1991,113(13),4931-6”公开的方法制备而得)加入150mL硫酸中，冰浴下，分批加入硝酸钠(11.3g，133mmol)，搅拌反应3小时，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2.6g，14.5mmol)，反应体系于60℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌均匀，过滤，滤液用水洗涤，减压浓缩，得到粗品标题产物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯
将粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸1b(35g，128mmol)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷(21.8g，153mmol)，碳酸钾(35.3g，255mmol)，反应体系于室温下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入过量水，用
乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(36g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-氨基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯
将粗品3-溴-2-乙基-5-硝基苯甲酸甲酯1c(35.0g，121mmol)加入250mL乙醇和150mL水中，加热至70℃，加入氯化铵(52.8g，969mmol)，分批加入铁粉(34g，606mmol)，反应体系于70℃搅拌反应2小时。反应结束后，加硅藻土趁热过滤，用热乙醇洗涤滤饼，合并滤液，将滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物5-氨基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(22.0g，黄色固体)，产率70％。
第四步
3-溴-2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯
将5-氨基-3-溴-2-乙基苯甲酸甲酯1d(15.0g，58mmol)溶于10mL乙腈中，加入200mL 10％的硫酸，搅拌均匀，冰盐浴冷却至3℃，滴加10mL预制的亚硝酸钠(4.4g，64mmol)溶液，保温搅拌4小时，加入200mL 50％的硫酸，于90℃反应1小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物3-溴-2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯1e(5.5g，棕色固体)，产率37％。
第五步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯
将3-溴-2-乙基-5-羟基苯甲酸甲酯1e(35g，135mmol)溶于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(40g，202mmol)，碳酸钾(37g，269mmol)，反应体系于120℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得标题产物3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，淡黄色油状物)，产率80％。
第六步
6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将30g多聚磷酸加入400mL甲苯中，加热至100℃，搅拌下加入50mL预制的3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-乙基苯甲酸甲酯1f(40g，107mmol)的甲苯溶液，于100℃反应16小时。反应结束后，倒出上层清液，残留物中加入水和乙酸乙酯
分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.8g，黄色固体)，产率39％。
第七步
5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(11.0g，39mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(5.89g，58mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3.6g，3.9mmol)，(.9mmol)双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(4.86g，7.8mmol)，碳酸铯(38g，117mmol)溶于100mL甲苯中，于100℃搅拌反应12小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱机体系B纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，黄色固体)，产率85％。
第八步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1h(10.0g，0.033mmol)溶于150mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(7.2g，0.165mmol)，乙酸(9.9g，0.165mmol)，搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(20.8g，0.1mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i(7.8g，白色固体)，产率71％。
MS m/z(LC-MS):332.4[M+1]
第九步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1i(1.6g，4.8mmol)溶于25mL四氢呋喃中，氩气氛下，降温至-70℃，滴加2.0M的二异丙基胺基锂(3.6mL，7.3mmol)，搅拌90分钟，加入N,N-二甲基甲酰胺(536mg，7.3mmol)，搅拌2小时，缓慢升至室温后，加入过量的氯化铵，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.3g，黄色油状物)，产率75％。
MS m/z(ESI):360.2[M+1]
第十步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(1.4g，3.9mmol)溶于5mL四氢呋喃和10mL甲醇中，加入硼氢化钠(222mg，5.8mmol)，室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水，饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂系统B纯化所得残留物，得标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.4g，黄色油状物)，产率99％。
第十一步
2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1k(1.0g，2.8mmol)溶于30mL四氢呋喃中，滴加三溴化磷(1.12g，4.2mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第十二步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将粗品2-(溴甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1l(1.15g，2.7mmol)溶于15mL乙腈中，滴入预制的10mL的哌啶(362mg，4.3mmol)的乙腈溶液中，室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，黄色油状物)，产率99％。MS m/z(LC-MS):429.2[M+1]
第十三步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯1m(1.2g，2.7mmol)溶于5mL四氢呋喃和20mL甲醇中，加入5mL 4M的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸调节反应液pH至4，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤，合并滤洗液，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(1.1g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):415.2[M+1]
第十四步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(150mg，0.36mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(104mg，0.54mmol)，1-羟基苯并三唑(73mg，0.54mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(232mg，1.8mmol)，搅拌反应1小时，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(96mg，0.47mmol，采用专利申请“WO2014177982”公开的方法制备而得)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺1(155mg，白色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI):565.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),8.00(s,1H),7.40(s,1H),6.53(brs,1H),6.10(s,1H),4.29(d,2H),3.85(brs,2H),3.83(s,3H),3.56(brs,2H),3.22(t,2H),3.03-3.08(m,2H),2.93-2.98(m,1H),2.78-2.84(m,2H),2.42(brs,4H),2.18(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.47-1.56(m,6H),1.38(brs,2H),1.06(t,3H),0.83(t,3H).
实施例2
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(1.0g，2.4mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(696mg，3.6mmol)，1-羟基苯并三唑(490mg，3.6mmol)，N,N-二
异丙基乙基胺(1.56g，12.1mmol)，搅拌反应1小时，加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐2a(593mg，3.0mmol，采用专利申请“WO2014097041”公开的方法制备而得)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺2(750mg，白色固体)，产率:57％。
MS m/z(ESI):549.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H),8.15(t,1H),7.39(s,1H),6.46(s,1H),5.86(s,1H),4.32(d,2H),3.83(d,2H),3.54(s,2H),3.21(t,2H),3.01-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.77-2.82(m,2H),2.39(brs,4H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.47-1.55(m,6H),1.36-1.37(brd,2H),1.02(t,3H),0.82(t,3H).
实施例3
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-乙基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸1n(50mg，0.12mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(35mg，0.18mmol)，1-羟基苯并三唑(24mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(78mg，0.60mmol)，搅拌1小时，加入3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐3a(36mg，0.18mmol，采用专利申请“WO2013173441”公开的方法制备而得)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-乙基-6-
甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺3(58mg，白色固体)，产率:85％。
MS m/z(ESI):563.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.12(t,1H),7.39(s,1H),6.47(s,1H),5.91(s,1H),4.33(d,2H),3.81-3.83(brd,2H),3.54(brs,2H),3.20(t,2H),3.01-3.06(m,2H),2.91-2.97(m,1H),2.76-2.82(m,2H),2.59(q,2H),2.39(brs,4H),2.13(s,3H),1.63-1.66(brd,2H),1.48-1.50(m,6H),1.36(brs,2H),1.37(t,3H),1.01(t,3H),0.81(t,3H).
实施例4
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
5-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
将3-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯4a(13g，47.3mmol，采用专利申请“WO2012061602”公开的方法制备而得)加入200mL乙醇和50mL水中，加热至70℃，加入氯化铵(20.6g，378mmol)，分批加入铁粉(13.3g，236mmol)，反应体系于70℃搅拌反应2小时。反应结束后，垫硅藻土趁热过滤，用热乙醇洗涤滤饼，合并滤洗液，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物5-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯4b(11.0g，黄色固体)，产率95％。
第二步
3-溴-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
将5-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯4b(3.0g，0.012mmol)悬浮于20mL 10％的硫酸中，冷却至0℃，滴加5mL预制的亚硝酸钠(1.0g，14.7mmol)的溶液，保温搅拌3小时，将反应液倒入30mL预制的80℃的10％的硫酸中，于80℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物3-溴-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯4c(1.1g，黄色固体)，产率32％。
第三步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
将3-溴-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯4c(800mg，3.3mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(965mg，4.9mmol)，碳酸钾(900mg，6.5mmol)，反应体系于120℃下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂系统B纯化所得残留物，得标题产物3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯4d(820mg，淡黄色油状物)，产率69％。
第四步
6-溴-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯4d(650mg，1.8mmol)溶于10mL甲苯中，滴入10mL预制的100℃的1.0g多聚磷酸的甲苯溶液中，于100℃反应5小时。反应结束后，倒出上层有机相，残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物6-溴-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4e(220mg，黄色油状物)，产率45％。
第五步
5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-溴-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4e(250mg，0.93mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(141mg，1.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(85mg，0.09mmol)，(.09mmol双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(116mg，0.19mmol)，碳酸铯(909mg，2.79mmol)溶于10mL甲苯中，于100℃搅拌反应12小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯4f(250mg，黄色固体)，产率90％。
第六步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯4f(250mg，0.87mmol)溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(190mg，4.3mmol)，乙酸(260mg，4.3mmol)，搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(545mg，2.6mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4g(180mg，黄色油状物)，产率56％。
MS m/z(LC-MS):318.2[M+1]
第七步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4g(180mg，0.57mmol)溶于5mL四氢呋喃中，氩气氛下，降温至-70℃，滴加2.0M的二异丙基胺基锂(0.57mL，1.14mmol)，搅拌1小时，加入4-甲酰吗啉(98mg，0.85mmol)，搅拌1小时，缓慢升至室温，加入饱和氯化铵溶液，搅拌20分钟，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4h(130mg，黄色油状物)，产率66％。
第八步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4h(130mg，0.38mmol)溶于1mL四氢呋喃和5mL甲醇中，分批加入硼氢化钠(22mg，0.57mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，
无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4i(120mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):348.0[M+1]
第九步
2-(溴甲基)-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将粗品6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4i(130mg，0.36mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加三溴化磷(146mg，0.54mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(溴甲基)-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4j(152mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第十步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将粗品2-(溴甲基)-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯4j(140mg，0.33mmol)溶于5mL乙腈中，滴入预制的5mL的哌啶(56mg，0.66mmol)的乙腈溶液中，室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯4k(120mg，无色油状物)，产率：86％。
第十一步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸
将6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯4k(120mg，0.29mmol)溶于10mL甲醇中，加入3mL 4M的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸调节反应液pH至4，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤，合并滤洗液，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸4i(120mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):399.0[M+1]
第十二步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃
-4-羧酸4i(40mg，0.1mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(29mg，0.15mmol)，1-羟基苯并三唑(20mg，0.15mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(63mg，0.48mmol)，搅拌反应16小时，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(26mg，0.13mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺4(35mg，白色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI):551.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.01(s,1H),7.40(s,1H),6.91(brs,1H),6.12(s,1H),4.30(d,2H),3.84(brs,5H),3.23(t,2H),3.04-3.09(m,2H),2.95-3.01(m,1H),2.62(s,3H),2.19(s,3H),1.64-1.81(brd,6H),1.50-1.55(m,4H),1.38(brs,2H),0.81(t,3H).
实施例5
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢哌啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
4-((5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)甲基)
哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(30mg，0.083mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(24mg，0.13mmom)，乙酸(25mg，0.42mmol)加入5mL甲醇中，搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得标题产物4-((5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5a(40mg，黄色油状物)，产率90％。
MS m/z(LC-MS):530.3[M+1]
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将4-((5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5a(40mg，0.075mmol)加入10mL三氟乙酸中，室温下搅拌1小时。减压浓缩，残余物中加入5mL N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾(21mg，0.15mmol)，搅拌反应30分钟，再加入碘丙烷(20mg，0.11mmol)，反应体系于70℃反应1小时。反应结束后，将反应液倒入过量水中，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取三次，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯5b(25mg，无色油状物)，产率70％。
MS m/z(LC-MS):472.3[M+1]
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-羧酸
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯5b(10mg，0.021mmol)溶于3mL甲醇和1mL四氢呋喃中，加入13mL 2M的氢氧化钠溶液，反应体系于60℃反应12小时。反应结束后，加入浓硫酸中和，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤，合并滤洗液，减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-羧酸5c(9mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(LC-MS):458.4[M+1]
第四步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((4-甲氧
基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢哌啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-羧酸5c(10mg，0.022mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(7mg，0.033mmol)，1-羟基苯并三唑(5mg，0.033mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(6mg，0.044mmol)，搅拌30分钟，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(5.8mg，0.028mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱机体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢哌啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺5(9mg，白色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI):608.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.01(s,1H),7.39(s,1H),6.56(brs,1H),6.11(s,1H),4.29(d,2H),3.85(brs,2H),3.83(s,3H),3.63(brs,3H),3.22(t,2H),3.03-3.07(m,2H),2.93-2.99(m,2H),2.79-2.82(m,2H),2.34-2.68(brs,8H),2.19(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.50-1.52(m,2H),1.24-1.26(brd,2H),1.06(t,3H),0.98(brs,6H),0.83(t,3H).
实施例6
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
6-溴-5-乙基-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-溴-5-乙基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1g(260mg，0.92mmol)溶于8mL四氢呋喃中，氩气氛下，降温至-70℃，滴加2.0M的二异丙基胺基锂(0.92mL，1.84mmol)，搅拌1小时，加入4-甲酰基吗啉(158mg，1.38mmol)，缓慢升至室温，加入过量的氯化铵，搅拌均匀，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物6-溴-5-乙基-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯6a(80mg，黄白色固体)，产率48％。
第二步
6-溴5-乙基-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-溴-5-乙基-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯6a(80mg，0.26mmol)溶于4mL甲醇和0.5mL四氢呋喃中，室温下，分批加入硼氢化钠(20mg，0.51mmom)，搅拌3分钟。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分层，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-溴-5-乙基-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6b(80mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
6-溴-5-乙基-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将粗品6-溴-5-乙基-2-(羟基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6b(80mg，0.26mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入甲基磺酰氯(45mg，0.38mmol)，三氟乙酸(130mg，1.29mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩，加入5mL N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾
(71mg，0.51mmol)，吗啉(40mg，0.51mmol)，反应体系于80℃搅拌1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-5-乙基-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6c(65mg，白色固体)，产率64％。
MS m/z(ESI):382.0[M+1]
第四步
5-乙基-2-(吗啉基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将6-溴-5-乙基-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6c(90mg，0.24mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(36mg，0.35mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.02mmol)，(.02mmol双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(30mg，0.05mmol)，碳酸铯(230mg，0.71mmol)溶于5mL甲苯中，于100℃搅拌反应12小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-2-(吗啉基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6d(85mg，白色固体)，产率89％。
MS m/z(LC-MS):401.2[M+1]
第五步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-2-(吗啉基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6d(85mg，0.21mmol)溶于5mL 1,2-二氯乙烷中，加入乙醛(93mg，2.1mmol)，乙酸(63mg，1.06mmol)，搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(133mg，0.63mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6e(75mg，白色固体)，产率82％。
MS m/z(LC-MS):344.1[M-86]
第六步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-羧酸
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯6e(75mg，0.17mmol)溶于1mL四氢呋喃和3mL甲醇中，加入3mL 4M的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸调节反应液pH至4，减压浓缩，用甲醇洗涤，过滤除去白色固体，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-羧酸6f(71mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-羧酸6f(45mg，0.11mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(31mg，0.16mmol)，1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(70mg，0.54mmol)，搅拌反应1小时，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(33mg，0.16mmol)，室温下搅拌反应36小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(吗啉基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺6(35mg，白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI):567.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.99(t,1H),7.39(s,1H),6.54(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.59(s,2H),3.55-3.57(m,4H),3.21(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.43(brs,4H),2.18(s,3H),1.64-1.67(brd,2H),1.45-1.55(m,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
实施例7
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(50mg，0.14mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(33mg，0.21mmol)，乙酸(42mg，0.49mmol)加入5mL甲醇中，搅拌反应1小时，加入分子筛，加入三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.42mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得标题产物2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯7a(25mg，无色油状物)，产率45％。
MS m/z(ESI):465.1[M+1]
第二步
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸
将2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯7a(20mg，0.043mmol)溶于1mL四氢呋喃和3mL甲醇中，加入3mL 4M的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸中和，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤。用用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤滤饼，合并滤洗液，减压浓缩，得到粗品标题产物2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸7b(20mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-羧酸7b(20mg，0.044mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(13mg，0.066mmol)，1-羟基苯并三唑(9mg，0.066mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(29mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(12mg，0.058mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺7(21mg，白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI):601.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.00(t,1H),7.39(s,1H),6.55(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.69(s,2H),3.21(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.92-2.98(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.57(brs,4H),2.17(s,3H),1.95-1.98(m,4H),1.64-1.66(brd,2H),1.46-1.55(m,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
实施例8
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲酰基苯并呋喃-4-羧酸甲酯1j(40mg，0.11mmol)，吡咯烷(15mg，0.22mmol)，乙酸(30mg，0.55mmol)溶于5mL甲醇中，搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯8a(44mg，无色油状物)，产率95％。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯8a(56mg，0.13mmol)溶于1mL四氢呋喃和5mL甲醇中，加入2mL 4M的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸调节pH至4，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤。用用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤滤饼，合并滤洗液，减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸8b(50mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):399.0[M-1]
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-羧酸8b(25mg，0.60mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(15mg，0.09mmol)，1-羟基苯并三唑(12mg，0.09mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(387mg，3.0mmol)，搅拌反应1小时，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(16mg，0.078mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺8(12mg，白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI):551.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.99(t,1H),7.37(s,1H),6.50(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.71(brs,2H),3.18-3.26(m,4H),3.03-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.78-2.81(m,2H),2.17(s,3H),1.70(brs,4H),1.64(brs,2H),1.46-1.54(m,2H),1.23(brs,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
实施例9
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
2-溴-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯1i(1g，3.0mmol)溶于15mL四氢呋喃中，-70℃下滴加1.8mL 2M的二异丙基氨基锂，搅拌90分钟，加入1,2-二溴四氯乙烷(978mg，3mmol)，搅拌反应1小时。反应液升至室温，加入氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯9a(320mg，黄色油状物)，产率40％。
第二步
4-(5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将2-溴-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯9a(1.4g，3.4mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.6g，5.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(312mg，0.34mmol)，2-二
环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(325mg，0.68mmol)，碳酸铯(3.4g，10.2mmol)混合于50mL二氧六环和水(V:V＝4:1)的混合溶剂中，升温至80℃搅拌反应16小时。反应液垫硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，向滤液中加入水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯9b(1.67g，紫红色油状物)，产率95％。
第三步
4-(5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯9b(1.7g，3.3mmol)溶解于23mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝20:3)混合溶剂中，加入钯/碳(200mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9c(1.6g，淡黄色油状物)，产率94％。MS m/z(ESI):515.0[M+1]
第四步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐
将4-(5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧羰基)苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9c(1.6g，3.3mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐9d(1.3g，淡黄色油状物)，反应不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):415.3[M+1]
第五步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐9d(1.3g，3.1mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(1.3g，8.4mmol)，搅拌10分钟，加入异丙基溴(575mg，4.7mmol)和碘化钾(261mg，1.5mmol)，70℃搅拌反应2小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝5:1)混合溶剂萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲
酸甲酯9e(1.4g，无色油状物)，产率90％。
MS m/z(ESI):457.0[M+1]
第六步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸
将5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯9e(1.1g，2.4mmol)溶解于30mL甲醇中，加入5mL 4M的氢氧化钠溶液，60℃搅拌反应16小时。加入浓盐酸至反应液pH＝4.0，减压浓缩，反应结束后，用浓盐酸调节反应液pH至4，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)溶解残留物，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝5:1)洗涤，合并滤洗液，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸9f(1.4g，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):443.3[M+1]
第七步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸9f(1.1g，2.5mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(715mg，3.7mmol)，1-羟基苯并三唑(510mg，3.7mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(1.6g，12.5mmol)，搅拌1小时，加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐2a(470mg，2.5mmol)，搅拌反应16小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺9(850mg，白色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI):577.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.16(t,1H),7.38(s,1H),6.37(brs,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.82(d,2H),3.21(t,2H),3.01-3.07(m,4H),2.91-2.96(m,1H),2.79-2.81(m,2H),2.24(s,3H),2.17(brs,2H),2.12(s,3H),2.02(brs,2H),1.63-1.66(brd,2H),1.45-1.54(m,2H),1.25(brs,6H),1.01(t,3H),0.81(t,3H).
实施例10
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
将粗品5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸9f(30mg，0.07mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(20mg，0.1mmol)，1-羟基苯并三唑(15mg，0.1mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(45mg，0.34mmol)，搅拌1小时，加入3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶-2(1H)-酮盐酸盐1o(21mg，0.1mmol)，搅拌反应16小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺10(31mg，白色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),7.95(brs,1H),7.36(s,1H),6.37(brs,1H),6.11(s,1H),4.28(d,2H),3.84(brs,2H),3.82(s,3H),3.21(t,3H),3.01-3.06(m,3H),2.90-2.96(m,2H),2.77-2.83(m,3H),2.19(s,3H),2.01(brs,4H),1.63-1.67(brd,2H),1.45-1.53(m,2H),1.22(brs,6H),1.04(t,3H),0.81(t,3H).
实施例11
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺11
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯11a
将5a(60mg，0.12mmol)加入5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，反应2小时。减压浓缩，用饱和碳酸钠溶液中和，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物11a(45mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酸11b
将粗品11a(25mg，0.06mmol)溶于5mL乙醇中，加入2,2-二甲基环氧乙烷(6.5mg，0.09mmol)，碳酸钾(17mg，0.12mmol)，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，过滤，用12M盐酸调节pH＝4，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得标题产物11b(15mg，白色固体)，产率：52％。
第三步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺11
将11b(15mg，0.031mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，向上述反应液中加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(9mg，0.046mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg，0.046mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(20mg，0.155mmol)，搅拌1小时，再向上述反应液中加入2a(9mg，0.046mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂萃取(10mL)，合并有机相，用水洗涤(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物11(13mg，白色固
体)，产率：70％。
MS m/z(ESI):622.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(brs,1H),8.17(t,1H),7.39(s,1H),6.48(s,1H),5.86(s,1H),4.32(d,2H),4.04(brs,1H),3.83(brd,2H),3.58(s,2H),3.21(t,2H),3.04(q,2H),2.91-2.97(m,1H),2.79(q,2H),2.56(brs,4H),2.45(brs,4H),2.23(s,3H),2.16(brs,2H),2.11(s,3H),1.63-1.66(m,2H),1.48-1.52(m,2H),1.00-1.06(m,9H),0.82(t,3H).
实施例12
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺12
第一步
methyl 5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯12a
将5a(74mg，0.14mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入1.0mL三氟乙酸，搅拌反应1小时，减压浓缩，残留物中依次加入5mL甲醇，甲醛(61mg，1,4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.42mmol)，搅拌反应3小时。反应结束后，减压浓缩，用20mL饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)的混合溶剂萃取(10mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得标题产物12a(60mg，黄色油状物)，产率：97％。
第二步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲
酸12b
将12a(60mg，0.13mmol)溶于4mL甲醇中，加入4mL 20％的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用12M盐酸调节至pH为4，减压浓缩，残留物用10mL甲醇溶解，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物12b(55mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺12
将粗品12b(25mg，0.058mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(17mg，0.087mmol)、1-羟基苯并三唑(12mg，0.087mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(38mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，再向反应液中加入1o(18mg，0.087mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用水洗涤10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物12(22mg，白色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI):580.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(brs,1H),7.99(s,1H),7.38(s,1H),6.56(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.85(brs,2H),3.82(s,3H),3.63(s,2H),3.21(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.92-2.97(m,1H),2.79-2.81(m,2H),2.58(brs,4H),2.40(brs,4H),2.18(s,3H),1.64-1.66(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.05(t,3H),0.82(t,3H).
实施例13
2-((二甲基氨基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺13
第一步
methyl 2-((二甲基氨基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯13a
将1j(30mg，0.084mmol)溶于5mL甲醇中，加入盐酸二甲胺(14mg，0.17mmol)，搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得标题产物13a(30mg，黄色油状物)，产率90％。
第二步
2-((二甲基氨基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸
将13a(30mg，0.077mmol)溶于3mL乙醇和1mL四氢呋喃中，加入5mL 2N的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用浓盐酸调节至弱酸性，减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝1:1)溶解，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物13b(25mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-((二甲基氨基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺13
将粗品13b(15mg，0.040mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(7.7mg，0.04mmol)、1-羟基苯并三唑(8mg，0.060mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(26mg，0.20mmol)，搅拌反应0.5小时，加入1o(11mg，0.052mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入过量水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取(10mL)，合并有机相，用水洗涤(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物13(7mg，白色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI):525.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(brs,1H),8.00(brs,1H),7.37(s,1H),6.51(s,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.85(brs,2H),3.82(s,3H),3.52(s,2H),3.21(t,2H),3.02-3.06(m,2H),2.92-2.96(m,1H),2.77-2.83(m,2H),2.19(s,6H),2.17(s,3H),1.63-1.67(m,2H),1.46-1.53(m,2H),1.06(t,3H),0.82(t,3H).
实施例14
2-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺14
第一步
methyl 2-(环戊-1-烯-1-基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯14b
将9a(70mg，0.17mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷14a(40mg，0.20mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.017mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(16mg，0.034mmol)和碳酸钠(52mg，0.51mmol)溶于5mL甲苯中，氩气氛下，于100℃搅拌反应12小时。反应结束后，加硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得标题产物14b(50mg，黄色油状物)，产率75％。
第二步
methyl 2-环戊基-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯14c
将14b(75mg，0.19mmol)溶于5mL乙醇中，加入20mg 10％的钯碳，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物14c(55mg，无色油状物)，产率：73％。
第三步
2-环戊基-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸14d
将14c(55mg，0.14mmol)溶于5mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝3:2)的混合溶剂中，加入2mL 2N的氢氧化钠溶液中，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩除去有机溶剂，用12M盐酸中和至pH为3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合
并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物14d(45mg，无色油状物)，产率：85％。
第四步
2-环戊基-N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺14
将14d(15mg，0.065mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，再向反应液中加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(20mg，0.097mmol)、1-羟基苯并三唑(15mg，0.097mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(50mg，0.33mmol)，搅拌1小时，加入2a(18mg，0.097mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物14(18mg，白色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI):520.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(brs,1H),8.09(s,1H),7.35(s,1H),6.30(s,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.82(brd,2H),3.16-3.23(m,3H),3.03(q,2H),2.90-2.96(m,1H),2.79(q,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),2.00(brd,2H),1.67(brs,8H),1.43-1.53(m,2H),1.01(t,3H),0.81(t,3H).
实施例15
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
methyl 2-溴-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯15a
将4g(330mg，1.04mmol)溶于6mL四氢呋喃中，氩气氛下，-70℃下滴加0.63mL 2M的二异丙基氨基锂，搅拌1小时，加入预制20mL的1,2-二溴四氯乙烷(170
mg，0.53mmol)的四氢呋喃溶液，缓慢升温反应1小时。反应结束后，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15a(145mg，黄色油状物)，产率：35％。
第二步
tert-butyl 4-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯并呋喃-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯15b
将15a(90mg，0.23mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(105mg，0.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg，0.023mmol)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(22mg，0.045mmol)和碳酸钠(72mg，0.68mmol)加入5mL二氧六环和水(V:V＝4：1)的混合溶剂中，氩气氛下，于90℃搅拌反应12小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，分液，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15b(100mg，黄色固体)，产率：88％。
第三步
tert-butyl 4-(6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯15c
将15b(100mg，0.2mmol)溶解于6mL乙醇中，加入30mg 10％的钯碳，氢气置换三次，搅拌反应0.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15c(80mg，黄色油状物)，产率：80％。
第四步
methyl 6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯15d
将15c(80mg，0.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中，再加入1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时，减压浓缩，加入5mL甲醇，5mL甲醛，搅拌反应1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.48mmol)，搅拌反应3小时。反应减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物15d(60mg，黄色油状物)，产率90％。
第五步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酸
将15e(30mg，0.072mmol)溶解于5mL甲醇和2mL四氢呋喃中，加入2mL4M的氢氧化钠溶液，60℃搅拌反应12小时。加入12M盐酸调反应液至pH为4，减压浓缩，用10mL甲醇溶解残留物，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物15e(30mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第六步
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺15
将粗品15e(25mg，0.06mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(18mg，0.094mmol)、1-羟基苯并三唑(15mg，0.094mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(40mg，0.31mmol)，搅拌1小时，加入2a(18mg，0.094mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物15(24mg，白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI):535.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(brs,1H),8.10(s,1H),7.34(s,1H),6.29(s,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.81(brd,2H),3.22(t,2H),3.03(q,2H),2.91-2.94(m,1H),2.80(brd,2H),2.67(brs,1H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.92-2.02(m,4H),1.61-1.64(m,4H),1.45-1.48(m,2H),0.78(t,3H).
实施例16
N-((4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺16
采用实施例12的合成路线，将原料5a替换为15b，1o替换为2a，制得标题产物16(18mg，白色固体)，收率：62％。
MS m/z(ESI):533.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(brs,1H),8.17(t,1H),7.35(s,1H),6.58(s,1H),6.35(s,1H),5.87(s,1H),4.31(d,2H),3.81(brd,2H),3.19-3.25(m,3H),3.02-3.07(m,3H),2.90-2.97(m,1H),2.43(brs,2H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.62-1.64(m,2H),1.44-1.51(m,2H),1.17(t,2H),0.79(t,3H).
实施例17
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-4-甲酰胺17
采用实施例12的合成路线，将原料5a替换为9c，制得标题产物17(17mg，白色固体)，收率50％。
MS m/z(ESI):565.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(brs,1H),7.94(brs,1H),7.35(s,1H),6.39(brs,1H),6.10(s,1H),4.27(d,2H),3.83(brs,2H),3.81(s,3H),3.20(t,2H),3.02(q,2H),2.90-2.95(m,2H),2.79(q,2H),2.44(brs,4H),2.18(s,3H),2.07(brs,2H),1.81(brs,2H),1.62-1.64(m,2H),1.43-1.52(m,2H),1.03(t,3H),0.80(t,3H).
实施例18
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺18
第一步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸18a
将4g(45mg，0.142mmol)溶于4mL甲醇和水(V:V＝1:1)中，再加入氢氧化钠(60mg，1.58mmol)，于70℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩除去甲醇，用10％盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物18a(40mg，白色固体)，产率：93％。
第二步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺18
将18a(15mg，0.049mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(18.9mg，0.147mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(27.9mg，0.0735mmol)，反应体系于0℃下，搅拌1小时，氮气氛下，加入1o(12mg，0.0558mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物18(4.4mg，白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI):454.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),6.76(s,1H),6.61(s,1H),5.85(s,1H),4.52(brs,2H),3.90-3.93(brd,2H),3.82(s,3H),3.28(t,2H),3.02-3.07(m,2H),2.91-2.95(m,1H),2.29(s,3H),1.83(s,3H),1.56-1.68(m,4H),0.83(t,3H).
实施例19
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基苯并呋喃-4-甲酰胺19
第一步
3-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸19b
将2-甲基-5-硝基苯甲酸(30g，0.166mol，毕得)加入70mL浓硫酸中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(35.4g，0.199mol)，反应体系于60℃搅拌反应3小时。反应结束后，得标题产物19b的反应液，不做处理直接进行下一步反应。
第二步
3-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸酯19c
在上述19b的反应液中加入100mL甲醇，继续搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物19c(53g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯19d
将粗品19c(52g，0.189mol)溶于200mL乙醇中，加入铁粉(31.7g，0.569mol)，缓慢滴加16mL 4N的盐酸，加热至75℃反应4小时。反应结束后，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物19d(27g，黄色固体)，产率：59％。
第四步
3-溴-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯19e
将19d(5g，0.02mol)溶于50mL 10％的硫酸中，0℃下，加入10mL预制的亚硝酸钠(1.55g，0.023mol)溶液，搅拌反应1小时，加入50mL 50％的硫酸，加热至100℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物19e(1.4g，黄色固体)，产率：29％。
第五步
3-溴-2-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯19f
将19e(0.5g，2.04mmol)溶于20mL丙酮中，加入3-溴丙炔(0.73g，6.12mmol)，碳酸钾(0.85g，6.12mmol)，反应体系于80℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得标题产物19f(0.5g，黄色液体)，产率：
86.7％。
第六步
6-溴-2,5-二甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯19g
将19f(0.5g，1.76mmol)，氟化铯(0.79g，5.28mmol)加入5mL N,N-二乙基苯胺中，微波200℃反应2小时。反应结束后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物19g(0.2g，黄色液体)，产率40％。
第七步
2,5-二甲基6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯19h
将19h(0.2g，0.70mmol)，四氢-2H-吡喃-4-胺(14mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg，0.07mmol)、(mmol)2,双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(87.15mg，0.14mmol)和碳酸铯(455mg，1.4mmol)溶于5mL甲苯中，氮气氛下，于110℃搅拌反应12小时。反应结束后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物19h(140g，黄色固体)，产率：67％。
第八步
methyl
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,5-二甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯19i
将19h(90.0g，0.297mmol)、乙醛(39.2mg，0.89mmol)、乙酸(89.1mg，1.48mmol)溶于8mL甲醇中，于0℃下搅拌反应1小时，氮气氛下，室温搅拌4小时，加入氰基硼氢化钠(55.9mg，0.891mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物19i(60mg，无色液体)，产率：61％。
第九步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,5-二甲基苯并呋喃-4-甲酸19j
将19i(60mg，0.18mmol)和氢氧化钾(50.6mg，0.90mmol)加入4mL甲醇和水混合溶剂(V:V＝1:1)中，于75℃搅拌反应16小时。反应结束后，冷却，用2N盐酸调节反应液pH为3-4，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19j(30mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第十步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,5-二甲基苯并呋喃-4-甲酰胺19
将粗品19j(15mg，0.047mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(18.3mg，0.14mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(47.7mg，0.125mmol)，于0℃搅拌反应1小时，加入1o(11.58mg，0.057mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物19(20mg，白色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.57(s,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),5.93(s,1H),5.36(s,1H),4.64(d,2H),3.95(brs,2H),3.91(s,3H),3.28-3.33(m,2H),3.03-3.05(m,2H),2.92-2.96(m,1H),2.37(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.69(brs,2H),1.25(brs,2H),0.85(t,3H).
实施例20
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯并呋喃-4-甲酰胺20
采用实施例19的合成路线，将原料第五步3-溴丙炔替换为1-溴丙烷-2-酮，制得标题产物20(17mg，白色固体)，收率：11％。
MS m/z(ESI):468.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),7.27(s,1H),7.21(s,1H),6.94(s,1H),5.94(s,1H),4.61-4.62(brd,2H),3.92-3.95(brd,2H),3.89(s,3H),3.29(dt,2H),3.16-3.20(m,3H),2.29(s,3H),2.22(s,3H),2.11(s,3H),1.65(brs,2H),1.31(brs,2H),0.86(t,3H).
实施例21
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
3-溴-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯21b
将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯21a(1.9g，8.23mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(8),3217-3227”制备而得)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.23g，16.4mmol)和碳酸铯(5.35g，16.4mmol)，反应体系于95℃下，搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物21b(3.5g，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
6-溴苯并呋喃-4-甲酸甲酯21c
将多聚磷酸(5.46g，16.4mmol)加入20mL甲苯中，加热至115℃，搅拌下加入40mL预制的21b(3.5g，10mmol)的甲苯溶液，搅拌反应5小时。反应结束后，将混合物倒入冰水中中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物21c(1.08g，黄色固体)，产率：52％。
第三步
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯21d
将21c(1.08g，4.25mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.644g，6.38mmol)、三(二亚
苄基丙酮)二钯(393mg，0.43mmol)、6-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(267mg，0.43mmol)和碳酸铯(2.6g，8.5mmol)溶于60mL甲苯中，氮气氛下，搅拌反应36小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物21d(200mg，黄色固体)，产率：17％。
第四步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯21e
将21d(200mg，0.727mmol)、乙醛(160mg，3.64mmol)和0.2mL乙酸溶于4mL甲醇中，搅拌反应24小时。降温至0℃以下，加入氰基硼氢化钠(227mg，3.6mmol)，自然升至室温，TLC监测反应至原料大部分消失。反应结束后，将反应液降温至0℃，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物21e(140mg，黄绿色固体)，产率：64％。
第五步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-碘苯并呋喃-4-甲酸甲酯21f
将21e(13mg，0.043mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5滴三氟乙酸，0℃下，加入N-碘丁二酰亚胺(12mg，0.052mL)，自然升至室温，TLC监测至大部分原料消失。反应结束后，反应液降温至0℃，加入饱和碳酸钠溶液中和反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物21f(16mg，黄色油状物)，产率：86％。
第六步
methyl
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯21g
将21f(16mg，0.0373mmol)、碘化亚铜(36mg，0.187mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(140mg，0.75mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，氮气氛下，于80℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂系统B纯化所得残留物，得标题产物21g(10mg，黄绿色固体)，产率：72％。
第七步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酸21h
将21g(10mg，0.027mmol)溶于4mL甲醇和四氢呋喃混合溶液(V:V＝1:1)中，加入0.27mL 2N的氢氧化钠溶液，于60℃下搅拌反应4小时。反应结束后，减压浓缩除去大部分溶剂，残余物于0℃下，加入2mL四氢呋喃，用1N盐酸调节pH为3-4，减压浓缩，得粗品标题产物21h(9mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺21
将粗品21h(9mg，0.025mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14mg，0.041mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(17mg，0.135mmol)，搅拌反应20分钟，向反应液中加入1o(8.3mg，0.041mmol)，搅拌反应5小时。反应结束后，加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物21(10mg，白色固体)，产率：78％。
MS(ESI)m/z:508.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(brs,1H),7.53(m,1H),7.32(m,1H),6.92(s,1H),5.96(s,1H),4.65(d,2H),4.09-4.05(m,2H),3.92(s,3H),3.89-3.85(m,1H),3.55-3.50(m,2H),3.37(q,2H),2.27(s,3H),1.85-1.79(m,4H),1.20(t,3H).
实施例22
5-氯-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
3-溴-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯22b
将2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(6.0g，27.8mmol)溶于30mL浓硫酸中，再向上述反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(5.2g，29.2mmol)，反应体系于60℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应体系倒入300mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物22b(7.58g，淡绿色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-氨基-3-溴2-氯苯甲酸甲酯22c
将粗品22b(7.5g，25mmol)溶于55mL乙醇和水混合液(V:V＝8:3)中，加入氯化铵(11.2g，203mmol)，反应体系于70℃时加入铁粉(7.1g，127mmol)，搅拌反应2小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶中和，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物22c(5.0g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
3-溴-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯22d
将粗品22c(7.0g，26.5mmol)溶于50mL 40％的硫酸和10mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，滴加预制的5mL亚硝酸钠(2.0g，29.1mmol)溶液，搅拌反应1小时，将上述反应液加入预制的50mL碘化钾(22g，132mmol)溶液中，加热至70℃，搅拌反应30分钟。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，
用水洗涤(100mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物22d(8.0g，淡黄色固体)，产率：80％。
第四步
3-溴-2-氯-5-羟基苯甲酸22e
将22d(7.0g，18.7mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加至70mL 4N的氢氧化钠溶液中，于60℃搅拌反应2小时，减压浓缩除去有机溶剂，再加入氧化亚铜(7.7g，53.5mmol)，微波120℃反应1小时。反应结束后，过滤，滤液用12M盐酸中和，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物22e(6.0g，棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-溴-2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯22f
将粗品22e(6.0g，24mmol)溶于30mL甲醇中，向反应液中滴加2mL浓硫酸，反应体系于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，用50mL乙酸乙酯溶解，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得标题产物22f(3.3g，白色固体)，产率52％。
第六步
3-溴-2-氯-5-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯22g
将22f(3.3g，12.5mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.96g，15mmol)和碳酸钾(3.4g，25mmol)，于120℃搅拌反应3小时。反应结束后，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物22g(3.5g，无色油状物)，产率：74％。
第七步
6-溴-5-氯苯并呋喃-4-甲酸甲酯22h
将1.0g多聚磷酸加入15mL甲苯中，加热至100℃，搅拌下加入10mL预制的22g(780mg，2.1mmol)的甲苯溶液，搅拌反应4小时。反应结束后，分去上层清液，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并乙酸乙酯和上层清液，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物22h(150mg，淡黄色固体)，产率25％。
第八步
5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯22i
将22h(120mg，0.41mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(60mg，0.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(38g，0.04mmol)、5-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(26mg，0.04mmol)和碳酸铯(405mg，1.24mmol)溶于2mL甲苯中，氩气氛下，反应体系于80℃搅拌反应16小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物22i(125mg，黄色固体)，产率：87％。
第九步
5-氯-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯22j
将22i(50mg，0.16mmol)、乙醛(36mg，0.81mmol)和乙酸(49mg，0.81mmol)加入5mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌反应2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.48mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物22j(26mg，黄色固体)，产率：50％。
第十步
5-氯-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸22k
将22j(51mg，0.16mmol)溶于3mL四氢呋喃和甲醇(V:V＝1:2)的混合溶剂中，加入3mL 2N的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩除去有机溶剂，用12M盐酸调节反应液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物22k(42mg，红棕色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第十一步
5-氯-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺22
将粗品22k(8mg，0.025mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，向上述溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14mg，0.037mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(16mg，0.12mmol)和1o(7mg，0.032mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入10mL水，用二氯甲烷和甲醇(V；V＝8:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用水洗涤(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物22(8mg，白色固体)，产率：70％。
MS(ESI)m/z:474.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(brs,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),6.78(s,1H),6.10(s,1H),4.27(d,2H),3.85(brs,2H),3.82(s,3H),3.23(t,2H),3.11-3.15(m,3H),2.18(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.50-1.57(m,2H),0.83(t,3H).
实施例23
N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-6-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
5-甲基-6-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯23a
将4f(60mg，0.208mmol)溶于5mL甲醇中，加入甲醛(18.7mg，0.623mmol)和乙酸(62.4mg，1.04mmol)，于0℃搅拌反应1小时，再升至室温，搅拌反应12小时，再向上述溶液中加入氰基硼氢化钠(39.2mg，0.624mmol)，搅拌反应6小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物23a(50mg，无色液体)，产率：75％。
第二步
5-甲基-6-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸23b
将23a(50mg，0.165mmol)溶于2mL甲醇和水(V:V＝1:1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(33mg，0.825mmol)，反应体系于75℃搅拌反应16小时。反应结束后，冷却至室温，用2N盐酸调节反应液pH为3-4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用薄层色
谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物23b(20mg，无色液体)，产率：48％。
第三步
N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-6-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酰胺23
将23b(15mg，0.052mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(47.7mg，0.125mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(18.3mg，0.14mmol)，在0℃下搅拌1小时，加入1o(11.58mg，0.057mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物23(21mg，白色固体)，产率：91％。
MS(ESI)m/z:440.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(brs,1H),7.48(d,1H),7.18(brs,1H),6.74(s,1H),5.94(s,1H),4.64(d,2H),3.95-3.98(m,2H),3.91(s,3H),3.30-3.36(m,2H),2.96-3.01(m,1H),2.65(s,3H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),1.69-1.73(m,2H),1.45(brs,2H).
实施例24
6-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
methyl 6-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯24b
将4e(200mg，0.75mmol)、(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺24a(260mg，1.49mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2013,21(15),4622-4628”制备而得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(137mg，0.15mmol)、(mmol)21双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(140mg，0.22mmol)和碳酸铯(731.25mg，2.25mmol)溶于20mL甲苯中，氮气氛下，反应体系回流反应12小时。反应结束后，反应体系中加入100mL水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物24b(15mg，黄色固体)，产率：6.1％。
第二步
methyl 6-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯24c
将24b(15mg，0.045mmol)、乙醛(6.3mg，0.136mmol)和乙酸(13.3mg，0.22mmol)加入3mL乙醇中，于0℃搅拌反应1小时，缓慢升至室温搅拌12小时。加入氰基硼氢化钠(8.5mg，0.135mmol)，搅拌反应10小时。反应结束后，反应体系中加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物24c(20mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
6-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸24d
将粗品24c(20mg，0.056mmol)溶于4mL甲醇和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钾(18.7mg，0.335mmol)，于80℃搅拌反应12小时。反应结束后，用2N盐酸调节反应液pH为3-4，减压浓缩，粗品用8mL二氯甲烷和四氢呋喃(V:V＝1:1)的混合溶剂溶解，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物24d(25mg，棕色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
6-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺24
将粗品24d(25mg，0.073mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(41.8mg，0.110mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(28mg，0.219mmol)，于0℃搅拌反应1小时，加入1o(17.8mg，0.087mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入2mL水淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物24(4.9mg，白色固体)，产率：14％。
MS(ESI)m/z:495.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.62(brs,1H),7.49(s,1H),7.20(brs,1H),6.77(s,1H),5.93(s,1H),5.35(brs,1H),4.66(d,2H),3.91(s,3H),3.07(q,2H),2.65-2.71(m,1H),2.39(s,3H),2.21(s,6H),2.15(s,3H),2.02(brs,1H),1.85-1.93(m,4H),1.32-1.43(m,4H),0.86(t,3H).
实施例25
6-(乙基(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
tert-butyl
4-((4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯并呋喃-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25b
将4e(810mg，3.02mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯25a(1200mg，6.04mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2011,21(3),983-988”制备而得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(553mg，0.604mmol)、1,双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(564mg，6.04mmol)和碳酸铯(1.96g，6.04mmol)溶于10mL甲苯中，于110℃搅拌反应72小时。反应结束后，垫硅藻土过滤，加入60mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物25b(1g，黄色液体)，产率：83％。
第二步
tert-butyl
4-(乙基(4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯并呋喃-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25c
将25b(1g，2.58mmol)溶于10mL甲醇中，加入乙醛(360mg，7.73mmol)，乙酸(774mg，12.9mmol)，于0℃搅拌反应1小时，升至室温反应12小时，加入氰基硼氢化钠(486mg，7.74mmol)，搅拌反应10小时。反应结束后，反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物25c(573.8mg，黄色液体)，产率：62.8％。
第三步
6-(乙基(哌啶-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯25d
将25c(184mg，0.58mmol)加入12mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅
拌反应2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物25d(156mg，棕色液体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
methyl
6-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸甲酯25e
将粗品25d(52mg，0.16mmol)加入10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(64.6mg，0.64mmol)，在0℃下加入甲磺酰氯(37.8mg，0.33mmol)，缓慢升至室温搅拌反应12小时。反应结束后，往反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得标题产物25e(20mg，无色液体)，产率：33％。
第五步
acid
6-(乙基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸25f
将25e(20mg，0.05mmol)溶于1mL甲醇和1mL水中，加入氢氧化钾(14.2mg，0.25mmol)，于70℃搅拌反应12小时。反应结束后，用2N盐酸调节反应液pH为3-4，用二氯甲烷和四氢呋喃(V:V＝1:1)混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物25f(16mg，无色液体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
6-(乙基(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺25
将粗品25f(8mg，0.21mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，再向上述溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12mg，0.0315mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(8mg，0.063mmol)，于0℃搅拌反应1小时，加入1o(5.2mg，0.025mmol)，室温下搅拌反应48小时。反应结束后，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物25(12.5mg，白色固体)，产率：11％。MS(ESI)m/z:531.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.5(brs,1H),7.51(d,1H),7.29(s,1H),7.22(brs,1H),6.77(s,1H),5.96(s,1H),4.65(d,2H),3.92(s,3H),3.72-3.69(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.07(q,2H),2.96-2.89(m,2H),2.74(s,3H),2.67(t,2H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),1.90-1.71(m,4H),0.88(t,3H).
实施例26
6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺26
采用实施例25的合成路线，将第四步原料甲磺酰氯替换为乙酸酐，制得标题产物26(10.1mg，白色固体)，收率：50％。
MS(ESI)m/z:495.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(brs,1H),7.45(brs,1H),6.80(brs,1H),6.30(s,1H),4.53(s,2H),3.96(s,3H),3.91(brs,2H),3.36-3.30(m,2H),3.23(q,2H),3.11-3.05(m,3H),2.41(brs,3H),2.33(s,3H),2.07(s,3H),1.85(brs,2H),1.60(brs,2H),0.90(t,3H).
实施例27
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸27a
将1i(260mg，0.79mmol)溶于15mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝2:1)的混合溶剂中，加入5mL 4N的氢氧化钠溶液，于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，用12M盐酸调节反应液pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物27a(220mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-methoxybenzyl 5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯并呋喃-4-甲酸4-甲氧基苄基酯27b
将粗品27a(170mg，0.54mmol)溶于15mL丙酮中，向上述溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(168mg，1.07mol，韶远)和碳酸钾(148mg，1.07mmol)，搅拌反应48小时。反应结束后，减压浓缩，依次加入30mL水和20mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物27b(230mg，无色油状物)，产率：99％。
第三步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯并呋喃-4-甲酸4-甲氧基苄基酯27c
将27b(230mg，0.53mmol)加入8mL四氢呋喃中，降温至-70℃，加入0.79mL2.0M的二异丙基氨基锂，于-70℃搅拌反应1小时，加入N-氟代双苯磺酰胺(182mg，0.58mmol，Bepharm)，于-70℃搅拌反应1小时，搅拌反应1小时。反应结束后，缓升至室温，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得标题产物27c(17mg，黄色油状物)，产率：7％。
第四步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟苯并呋喃-4-甲酸27d
将27c(17mg，0.037mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室温搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品标题产物27d(20mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
5-乙基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氟-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺27
将粗品27d(20mg，0.06mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再向上液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(32.6mg，0.85mmol)
和N,N-二异丙基乙基胺(39mg，0.30mmol)，搅拌反应1小时，再加入1o(18mg，0.00mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入20mL水，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物27(12mg，白色固体)，产率：41％。
MS(ESI)m/z:486.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(brs,1H),8.06(t,1H),7.43(s,1H),1.55(d,1H),6.10(s,1H),4.25(d,2H),3.83(brd,2H),3.81(s,3H),3.21(t,2H),3.03(q,2H),3.90-3.96(m,1H),2.82(q,2H),2.18(s,3H),1.63-1.67(brd,2H),1.45-1.53(m,2H),1.05(t,3H),0.81(t,3H).
实施例28
2-环丙基-6-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
methyl 6-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-乙基苯并呋喃-4-甲酸甲酯28a
将1h(950mg，3.03mmol)溶于50mL 1,2-二氯乙烷中，再向上液加入环丙烷甲醛(1.1g，15.7mmol)和乙酸(940mg，15.7mmol)，搅拌反应12小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.97g，9.4mmol)，搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依
次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物28a(850mg，淡黄色油状物)，产率：76％。
第二步
methyl 2-溴-6-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-乙基苯并呋喃-4-甲酸甲酯28b
将28a(400mg，1.1mmol)溶于15mL四氢呋喃中，冷却至-70℃，再向上液中加入1.65mL 2.0M的二异丙基氨基锂，于-70℃搅拌反应1小时，向反应液滴加15mL预制的1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(429mg，1.3mmol)的四氢呋喃溶液，于-70℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物28b(150mg，浅黄色油状物)，产率：31％。
第三步
methyl 2-环丙基-6-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-乙基苯并呋喃-4-甲酸甲酯28c
将28b(50mg，0.11mmol)溶于5mL甲苯中，再向上液中加入环丙基硼酸(20mg，0.23mmol)、醋酸钯(5mg，0.2mmol、三环己基膦(10mg，0.03mmol)和三水磷酸钾(91mg，0.34mmol)，氩气氛下，于100℃搅拌反应12小时。反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物28c(33mg，无色油状物)，产率：73％。
第四步
2-环丙基-6-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-乙基苯并呋喃-4-甲酸28d
将28c(33mg，0.08mmol)加入5mL四氢呋喃和15mL甲醇中，加入5mL4M的氢氧化钠溶液，反应体系于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩除去有机溶剂，加入少量水，用12M盐酸调节pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物28d(25mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
2-环丙基-6-((环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺28
将粗品28d(25mg，0.065mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再向上液加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg，0.098mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(42mg，0.33mmol)，搅拌反应1小时，加入1o(20mg，0.098mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，反应液中加入20mL水，用二氯甲烷和
甲醇混合溶剂(V:V＝8:1)萃取，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物28(12mg，淡黄色固体)，产率：34％。
MS(ESI)m/z:534.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(brs,1H),7.91(s,1H),7.38(s,1H),6.36(s,1H),6.12(s,1H),4.27(brs,2H),3.83(s,3H),3.79(brs,2H),3.28(brs,2H),3.17-3.23(m,2H),2.96-3.00(m,1H),2.83-2.86(m,2H),2.19(s,3H),2.06(brs,1H),1.38-1.46(m,2H),1.24(brs,2H),1.06(t,3H),0.98(brs,2H),0.83(brs,2H),0.64(brs,1H),0.28(brs,2H),0.03(brs,2H).
实施例29
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
methyl
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯29a
将15a(50mg，0.126mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，在向上液中加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(500mg，2.52mmol)和碘化亚铜(120mg，0.63mmol)，氮气氛下，于120℃搅拌反应24小时。反应结束后，反应液中加入50mL水，用
乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物29a(10mg，黄色液体)，产率：20.8％。
第二步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酸29b
将29a(10mg，0.026mmol)加入2mL水和甲醇混合液(V:V＝1:1)中，加入氢氧化钠(5.16mg，0.129mmol)，反应体系于70℃搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，用2N盐酸调节pH为3-4，减压浓缩，得粗品标题产物29b(10mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺29
将粗品29b(10mg，0.027mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15.4mg，0.041mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(10.5mg，0.081mmol)，反应体系降温至0℃，搅拌反应1小时，加入1o(6.6mg，0.032mmol)，室温下搅拌反应12小时。反应结束后，加入40mL水，用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V:V＝8:1)萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物29(1.6mg，白色固体)，产率：11.4％。MS(ESI)m/z:522.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.33(s,1H),7.19(brs,1H),5.98(s,1H),4.66(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.95(s,3H),3.36-3.30(m,2H),3.12(q,2H),3.04-2.99(m,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.72(brs,4H),0.89(t,3H).
实施例30
2-氰基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺
第一步
2-溴-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酸30a
将15a(30mg，0.076mmol)加入2mL水和甲醇混合液(V:V＝1:1)中，加入氢氧化钠(15.1mg，0.378mmol)，反应体系于70℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液冷却至5℃，用2N盐酸调节pH为3-4，减压浓缩，得粗品标题产物30a(30mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-溴-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺30b
将粗品30a(30mg，0.078mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再向上液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(44.5mg，0.117mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(30.2mg，0.234mmol)，反应体系降温至0℃，搅拌反应1小时，加入1o(19.2mg，0.094mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)的混合溶剂萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物30b(50mg，黄色液体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-氰基-6-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺30
将粗品30b(40mg，0.075mmol)溶于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，向上液中加入氰化亚铜(13.6mg，0.15mmol)和碘化亚铜(14.3mg，0.075mmol)，反应体系于170℃搅拌反应1小时。反应结束后，过滤，滤液用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)混合溶剂洗涤(10mL)，合并滤洗液，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物30(4.7mg，白色固体)，产率12.5％。
MS(ESI)m/z:479.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.5(brs,1H),7.55(s,1H),7.26(s,1H),7.16(brs,1H),5.97(s,1H),4.66(s,2H),3.98-3.96(m,2H),3.93(s,3H),3.35-3.30(m,2H),3.11(q,2H),3.04-2.99(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.75-1.66(m,4H),0.89(t,3H).
实施例31
6-((4,4-二氟环己烷)(乙基)氨基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶
-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺31
采用实施例24的合成路线，将原料4e替换为1g，24a替换为4,4-二氟环己胺，制得标题产物31(10mg，白色固体)，收率：77％。
MS(ESI)m/z:502.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(brs,1H),8.02(t,1H),7.88(d,1H),7.46(s,1H),6.75(d,1H),6.11(s,1H),4.29(d,2H),3.82(s,3H),3.05(brs,2H),2.97(m,1H),2.82(q,2H),2.18(s,3H),1.98(brs,2H),1.81(brs,2H),1.73(m,2H),1.58(q,2H),1.08(t,3H),0.83(t,3H).
实施例32
6-((3,3-二氟环丁基)(乙基)氨基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺32
采用实施例24的合成路线，将原料4e替换为1g，24a替换为3,3-二氟环丁胺，制得标题产物32(15mg，白色固体)，收率：83％。
MS(ESI)m/z:474.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(brs,1H),8.04(t,1H),7.88(d,1H),7.41(s,1H),6.75(d,1H),6.10(s,1H),4.28(d,2H),3.81(s,3H),3.79(brs,1H),2.93(q,2H),2.81(q,2H),2.70(brs,2H),2.25(brs,2H),2.18(s,3H),1.07(t,3H),0.86(t,3H).
实施例33
6-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)(乙基)氨基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺33
采用实施例24的合成路线，将原料4e替换为1g，24a替换为4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，制得标题产物33(9mg，白色固体)，收率：64％。
MS(ESI)m/z:516.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(brs,1H),8.02(t,1H),7.88(d,1H),7.47(s,1H),6.75(d,1H),6.10(s,1H),4.29(d,2H),3.81(s,3H),2.98-3.07(m,5H),3.01(q,2H),2.80(q,2H),2.18(s,3H),2.07(brs,4H),1.09(t,3H),0.83(t,3H).
实施例34
6-((环丙基甲基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-5-乙基-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并呋喃-4-甲酰胺34
采用实施例25的合成路线，将原料4e替换为1g，第二步原料乙醛替换为环丙烷甲醛，第四步原料甲磺酰氯替换为三氯甲基(2,2,2-三氟乙基)硫酸酯，制得标题产物34(14mg，白色固体)，收率65％。
MS(ESI)m/z:575.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(brs,1H),7.87(s,1H),7.50(s,1H),6.75(s,1H),6.11(s,1H),4.29(d,2H),3.83(s,3H),3.10(q,2H),2.83-2.91(m,4H),2.76(brs,1H),2.26(t,2H),2.19(3H),1.70(brs,2H),1.49(q,2H),1.24(brs,2H),1.10(t,3H),0.65(brs,1H),0.28(d,2H),0.003(d,2H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明实施例化合物对EZH2酶(A677G突变或Y641F突变)活性的测定
EZH2酶(带有A677G突变，或Y641F突变)活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明化合物对EZH2-A677G突变或EZH2-Y641F突变型活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、EZH2-A677G(BPS Bioscience)
2、EZH2-Y641F(BPS Bioscience)
3、组蛋白H3生物素标记(AnaSpec)
4、S-腺苷甲硫氨酸(简称SAM，Sigma)
5、组蛋白H3K27Me3单克隆抗体(Cisbio)
6、链霉亲和素-XL665(Cisbio)
7、HTRF检测缓冲液(Cisbio)
8、多功能酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
将EZH2-A677G(或EZH2-Y641F)突变型在激酶缓冲液(5×缓冲液:5mg/ml BSA,150mM Tris-Cl,100mM MgCl2)稀释到浓度15ng/μl，以2μl/孔加入384孔微量滴定孔板中。用激酶缓冲液将组蛋白H3生物素标记和S-腺苷甲硫氨酸分别稀释到50nM和50μM，以4μl/孔加入384孔板中。将待测化合物用激酶缓冲液稀释(最高浓度30μM开始10倍稀释7个浓度点)，以4μl/孔加入浅孔微孔板384孔板中。室温孵育2小时。用HTRF检测缓冲液稀释组蛋白H3K27Me3单克隆抗体和链霉亲和素-XL665，浓度为30nM和500nM，以10μl/孔加入浅孔微孔板384孔板中，再孵育1小时。以未加EZH2酶和化合物的孔作为阴性对照，加入EZH2酶而未加化合物的孔作为阳性对照。用多功能酶标仪在发射光波长620nM和665nM处检测荧光值。用GraphPad Prism以化合物对数浓度和相对于阳性对照孔的抑制百分比作图，计算IC50值。
本发明化合物对酶EZH2-A677G活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明化合物对酶EZH2-A677G活性的抑制IC50
| 实施例编号 | IC50(nM) |
| 1 | 6.4 |
| 2 | 5.7 |
| 3 | 38 |
| 4 | 14 |
| 5 | 1.2 |
| 6 | 7.8 |
| 7 | 3.5 |
| 8 | 6.2 |
| 9 | 5.7 |
| 10 | 1.7 |
| 11 | 5.6 |
| 12 | 10 |
| 13 | 2.9 |
| 14 | 9.6 |
| 15 | 16 |
| 16 | 31 |
| 17 | 9.9 |
| 18 | 4.0 |
| 19 | 2.9 |
| 20 | 5.9 |
| 22 | 6.5 |
| 23 | 4.8 |
| 25 | 0.9 |
| 26 | 2.9 |
| 27 | 3.5 |
| 28 | 6.8 |
| 29 | 2.7 |
| 30 | 0.8 |
| 31 | 2.7 |
| 32 | 4.0 |
| 33 | 2.7 |
| 34 | 14 |
结论：本发明化合物对酶EZH2-A677G活性具有明显的抑制作用。
本发明化合物对酶EZH2-Y641F活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明化合物对EZH2-Y641F活性的抑制IC50
| 实施例编号 | IC50(nM) |
| 2 | 4.0 |
| 9 | 4.0 |
| 18 | 2.3 |
| 19 | 2.8 |
| 20 | 5.6 |
| 23 | 0.3 |
| 24 | 3.4 |
| 25 | 3.2 |
| 26 | 2.8 |
| 31 | 4.5 |
| 33 | 0.8 |
测试例2、本发明实施例化合物体外抗肿瘤细胞生长活性测定
该方法用来测定本发明化合物体外对肿瘤细胞(Pfeiffer或WSU-DLCL2)生长活性的抑制作用。Pfeiffer细胞带有A677G突变,WSU-DLCL2细胞带有Y641F突变.
一、实验材料及仪器
1、RPMI-1640,灭活胎牛血清，青霉素，链霉素(Life technology)
2、Pfeiffer和WSU-DLCL2细胞株(ATCC)
3、96孔细胞培养板(Fisher Scientific)
4、细胞培养箱(Fisher Scientific)
5、CellTiter-发光细胞活力检测(Promega)
6、酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
将淋巴瘤悬浮细胞株(Pfeiffer，或WSU-DLCL2)培养于含有10％灭活胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基中，放在37℃的5％CO2培养箱及饱和湿度条件下培养。细胞每3～4天传代一次。
用新鲜细胞培养液制备细胞悬液，以8000个细胞/孔(Pfeiffer),或2000个细胞/孔(WSU-DLCL2)，加入96孔细胞培养板中，5％二氧化碳37℃培养过夜。试验当天在实验孔中加入EZH2待测化合物(其终浓度为：20000，2000，200，20，2，0.2nM)，每组3个平行孔。准备只含培养基不含细胞的对照孔，以得到背景发光值。然后将细胞培养板放置于5％二氧化碳37℃培养箱孵育5天。
在化合物作用于细胞5天后，将细胞培养板放于室温30分钟，每孔加入与细胞培养液体积相等的CellTiter-Glo体积试剂。在振荡器上混合内容物10分钟，记录荧光光信号值。计算细胞生长抑制率，公式为：细胞生长抑制率＝[(阴性对照组一实验组)/(阴性对照组-背景发光值)]×100％。并由细胞生长抑制率与对应浓度，通过软件计算出IC50值(半数抑制率IC50，细胞生长抑制率为50％的药物浓度)。
本发明化合物体外抗肿瘤细胞(Pfeiffer或WSU-DLCL2)生长活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表3，表4。
表3本发明化合物体外抗肿瘤细胞(Pfeiffer)生长活性抑制IC50
| 实施例编号 | IC50(nM) |
| 1 | 2 |
| 2 | 13 |
| 3 | 4 |
| 4 | 19 |
| 5 | 19 |
| 6 | 3 |
| 7 | 11 |
| 8 | 12 |
| 9 | 7 |
| 10 | 5 |
| 11 | 22 |
| 12 | 22 |
| 13 | 9 |
| 15 | 13 |
| 16 | 18 |
| 17 | 9 |
| 18 | 20 |
| 19 | 14 |
| 23 | 68 |
| 24 | 19 |
| 25 | 15 |
| 27 | 4 |
| 28 | 78 |
| 29 | 17 |
| 30 | 17 |
| 31 | 69 |
| 32 | 18 |
| 33 | 22 |
结论：本发明化合物对体外淋巴瘤细胞(Pfeiffer)生长具有明显的抑制作用。
表4本发明化合物体外抗肿瘤细胞(WSU-DLCL2)生长活性抑制IC50
| 实施例编号 | IC50(nM) |
| 2 | 39 |
| 9 | 55 |
| 18 | 113 |
| 19 | 232 |
| 24 | 45 |
| 25 | 160 |
| 32 | 190 |
结论：本发明化合物对体外淋巴瘤细胞(WSU-DLCL2)生长具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
测试例3、本发明实施例1、2、3和9化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例1、2、3和9化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1、2、3和9化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠16只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量药物，加入0.5％CMC-Na(含1％吐温80)，研磨制成1.0mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠16只，雌雄各半，平均分成4组；禁食一夜后分别灌胃给药，灌胃给药体积5mg/kg。
3、操作
灌胃给药组于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明实施例1、2、3和9化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。
Claims (22)
- 一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：环A选自杂环基和环烷基；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-(CH2)xRa，其中所述的烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Ra选自卤素、环烷基、杂环基和-NR7R8，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2为氢原子或烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、羟基、氰基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、烷基、卤素、氰基、烷氧基和卤代烷基；R4相同或不同，且各自独立的选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；R5相同或不同，且各自独立的选自氢原子、烷基、氧代基、卤素、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-S(O)mNR7R8和-NR7R8；R6选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1或2；且x为0、1、2或3。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中n为2。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其中p和q各自为0、1或2。
- 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环基和-(CH2)xRa，其中所述的烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个烷基、羟烷基或卤素所取代；Ra选自卤素、环烷基、杂环基和-NR7R8，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自羟烷基、烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；R7、R8和x如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氰基和-(CH2)xRa，其中x为0，Ra为卤素或环烷基。
- 根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为烷基，所述的烷基任选被环烷基进一步取代。
- 根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R3选自烷基、卤素和卤代烷基。
- 根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和烷氧基。
- 根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R5相同或 不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氧代基、卤代烷基、-C(O)R6、-S(O)mR6和-NR7R8，R6～R8和m如权利要求1中所定义；优选为氢原子。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：G选自CRbRc、C＝O、NRd、S(O)m和氧原子；Rb和Rc各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8；Rd选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；R1～R4、R6～R8、n、m和q如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求10所述的通式(II)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：E为CH或N原子；F选自CRbRc、C＝O、NRd和氧原子；Rb和Rc各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6和-NR7R8；Rd选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-S(O)mR6；Re相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；t为0、1、2、3、4或5；x为0、1、2或3；y为0、1、2或3；R2～R4、R6～R8、m和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求11所述的通式(III)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：Re相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和卤素；t为0、1、2、3、4或5；R2～R4和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求11所述的通式(III)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：Re选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2～R4和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1～13中任一项所述的化合物，其选自：
- 一种通式(VI)所示化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：环A、R1～R3、R5、p和q如权利要求1中所定义。
- 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：通式(VI)化合物在室温条件下，与通式(VII)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；其中：R1～R5、环A、p、q和n如权利要求1中所定义。
- 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物作为EZH2抑制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物中的用途。
- 根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物中的用途。
- 根据权利要求18或19所述的用途，其中所述的肿瘤和癌症选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和间皮瘤；所述的白血病优选为慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
- 根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物在制备抑制EZH2的药物中的用途。
- 一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤和癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物；其中所述的肿瘤和癌症选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和间皮瘤；所述的白血病优选为慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
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