BR112018007876B1 - Derivado de benzofurano, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivado de benzofurano, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

derivado de benzofurano, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica. a presente invenção refere-se a um derivado de benzofurano, um método de preparação do mesmo e um uso do mesmo na medicina. em particular, a presente invenção refere-se ao derivado de benzofurano como mostrado pela fórmula geral (i), o método de preparação do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o derivado, e uso da mesma como um inibidor de ezh2 e na prevenção e/ou tratamento de doenças como tumores e cânceres, etc., e em particular linfoma de não hodgkin, linfoma de célula b grande difusa, linfoma folicular e sarcoma sinovial, em que as definições dos substituintes na fórmula geral (i) são as mesmas como definido na descrição.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção pertence ao campo de medicina e se refere a um derivado de benzofurano, um método de preparação do mesmo e um uso do mesmo na pesquisa médica. A presente invenção descreve o uso do derivado como um inibidor de EZH2 na prevenção e/ou tratamento de uma doença tal como tumor e câncer, etc., em particular na prevenção e/ou tratamento de linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular e sarcoma sinovial etc.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A ocorrência de tumor é um processo de evolução de múltiplos fatores e múltiplos estágios, envolvendo mutação e mudanças epigenéticas de múltiplos genes tais como oncogene, antioncogene e gene de reparo de dano de DNA. Estritamente falando, epigenéticos são definidos como uma combinação de mecanismos genéticos capazes de alterar a função de genoma além da alteração direta da sequência de DNA. Aqui, "epigenéticos" se refere amplamente a elementos de estrutura de cromatina que controlam a função de genoma, independente de o controle ser hereditário. Epigenético ou regulação com base em cromatina desempenha um papel importante na expressão de gene em função fisiológica normal ou em evolução de câncer.
[003] Proteína do grupo polycomb (PcG) é um fator de proteína importante envolvido na regulação negativa de epigenéticos de gene de cromatina. Em mamífero, PcG é principalmente dividido em dois tipos com diferentes estruturas e funções: complexo repressivo polycomb 2 (PRC2) e complexo repressivo polycomb 1 (PRC1). A histone metiltransferase codificada pelo gene EZH2 é o componente catalítico de complexo repressivo polycom 2 (PRC2) e exerce a atividade de metiltransferase na lisina 27 (H3K27) de histona H3 para gerar H3K27me3 por meio do domínio de SET da subunidade de EZH2. Esta resulta na repressão transcripcional por meio de vários mecanismos incluindo o recrutamento urgente de DNA metiltransferases (DNMT) e PRC1 que ubiquitina o H2AK119. A mutação de códon no códon 641 de EZH2, o hostpot de mutação mais comum, é uma mutação de ganho de função induzindo a uma trimetilação realçada de histona H3K27, e desempenha um papel importante na tumorigênese de linfoma de célula B grande difusa do tipo GCB (DLBCL) e linfoma folicular (LF). Mutações somáticas recorrentes no domínio de SET de Ezh2 são comuns em pacientes com linfomas de célula B grande difusa (DLBCL). Além disso, a superexpressão de EZH2 é comum em uma variedade de tipos de tumor com diagnóstico ruim, incluindo câncer, linfomas e sarcomas de tecido mole, etc. Expressão de EZH2 em sarcoma sinovial é associada com trimetilação de H3K27 elevada. Níveis de EZH2 são anormalmente elevados em tecidos de câncer versus comparados a tecidos normais, e EZH2 é mais frequentamente expresso em cânceres avançados ou diagnóstico ruim. Em alguns tipos de câncer, a superexpressão de EZH2 ocorre simultaneamente com amplificação do gene EZH2. Um grande número de estudo experimental de si/shRNA mostra que a redução de expressão de Ezh2 em linhagens de célula de tumor pode inibir a proliferação, migração, e invasão de linhagens de célula de tumor, ou angiogênese, e induz à apoptose.
[004] Pedidos de patente que descrevem inibidores de EZH2 seletivos incluem WO2012005805, WO2012050532, WO2012118812, WO2012142513, WO2012142504, WO2013049770, WO2013039988, WO2013067300, WO2015141616, WO2011140325 etc.
[005] Os inibidores de EZH2 como fármacos têm perspectivas de aplicação promissora na indústria médica. Entretanto, ainda existe uma necessidade de desenvolver novos inibidores de EZH2 para alcançar melhor efeito terapêutico em tumor ou câncer e melhor atender a demanda de mercado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção está direcionada a um composto de Fórmula (l), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a estrutura do composto de Fórmula (l) é como segue:
[007] em que:
[008] o anel A é selecionado do grupo que consiste em heterociclila e cicloalquila;
[009] cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, nitro, hidróxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6, -S(O)mNR7R8 e -(CH2)xRa, em que a alquila,haloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0010] Ra é selecionado do grupo que consiste em halogênio,cicloalquila, heterociclila e -NR7R8, em que a cicloalquila e heterociclila são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila;
[0011] R2 é hidrogênio ou alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, cicloalquila e heterociclila;
[0012] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, halogênio, ciano, alcóxi e haloalquila;
[0013] cada R4 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hidróxi, amino, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6, - S(O)mNR7R8 e -NR7R8;
[0014] cada R5 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, oxo, halogênio, haloalquila, hidróxi, amino, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, - S(O)mR6, -S(O)mNR7R8 e -NR7R8;
[0015] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, hidróxi, amino, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0016] R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxialquila, hidróxi, amino, alcoxicarbonila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, amino, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0017] m é 0, 1 ou 2;
[0018] n é 0, 1, 2 ou 3;
[0019] p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0020] q é 0, 1 ou 2; e
[0021] x é 0, 1, 2 ou 3.
[0022] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 2.
[0023] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, q é 0 ou 1.
[0024] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, p é 0 ou 1.
[0025] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, ciano, cicloalquila, heterociclila e -(CH2)xRa, em que a alquila e heterociclila são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila e halogênio; e Ra é selecionado do grupo que consiste em halogênio, cicloalquila, heterociclila e -NR7R8, em que a cicloalquila e heterociclila são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em hidroxialquila, alquila e halogênio; e R7, R8 e x são como definidos na Fórmula (I).
[0026] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, ciano e -(CH2)xRa, em que x é 0, e Ra é halogênio ou cicloalquila.
[0027] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é alquila opcionalmente substituída por cicloalquila.
[0028] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, halogênio e haloalquila.
[0029] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R4 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e alcóxi.
[0030] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R5 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, oxo, haloalquila, -C(O)R6, -S(O)mR6 e -NR7R8, em que R6 to R8 e m são como definidos na Fórmula (I), preferivelmente hidrogênio.
[0031] Em uma modalidade preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de Fórmula (II), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0032] em que:
[0033] G é selecionado do grupo que consiste em CRbRc, C=O, S(O)m, NRd e oxigênio;
[0034] Rb e Rc são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR6, - C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6 e-NR7R8;
[0035] Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)R6, -C(O)OR6 e -S(O)mR6; e
[0036] R1 a R4, R6 a R8, n, m e q são como definidos na Fórmula (I).
[0037] Em uma modalidade preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (II), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de Fórmula (III), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0038] em que:
[0039] E é CH ou átomo de N;
[0040] F é selecionado do grupo que consiste em CRbRc, C=O, NRd e oxigênio;
[0041] Rb e Rc são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -OR6, - C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6 e-NR7R8;
[0042] Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)R6, -C(O)OR6 e-S(O)mR6;
[0043] cada Re é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0044] t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0045] x é 0, 1, 2 ou 3;
[0046] y é 0, 1, 2 ou 3; e
[0047] R1 a R4, R6 a R8, m e n são como definidos na Fórmula (I).
[0048] Em uma modalidade preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (III), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de Fórmula (IV), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0049] em que:
[0050] cada Re é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halogênio;
[0051] t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e
[0052] R2 a R4 e n são como definidos na Fórmula (I).
[0053] Em uma modalidade preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (III), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto de Fórmula (V), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0054] em que:
[0055] Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; e
[0056] R2 a R4 e n são como definidos na Fórmula (I).
[0057] Compostos típicos de Fórmula (l), ou um tautômero,mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem, porém não estão limitados a:
[0058] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0059] A presente invenção também fornece um intermediário para a preparação do compostos de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é, um composto de Fórmula (VI):
[0060] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0061] em que:
[0062] o anel A, R1 a R3, R5, p e q são como definidos na Fórmula (I).
[0063] Em outro aspecto, a presente invenção está também direcionada a um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a etapa de:
[0064] condensar um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) em temperatura ambiente para obter o composto de Fórmula (I);
[0065] em que:
[0066] R1 a R5, anéis A, p, q e n são como definidos em (I).
[0067] Em outro aspecto, a presente invenção está também direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção está também direcionada a um processo para a preparação da composição anteriormente mencionada compreendendo a etapa de mistura de um composto de Fórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0068] A presente invenção está também direcionada ao uso de um composto de Fórmula (l), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma, na preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de tumor e câncer, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de fígado, melanoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial, mesotelioma, câncer cervical, câncer de cólon, câncer retal, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer de pele, câncer oral, câncer ósseo, câncer renal, câncer de bexiga, tumor da trompa de falópio, tumor ovariano, tumor peritoneal, glioma, glioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, e mieloma; preferivelmente linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de fígado, melanoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e mesotelioma; em que o câncer de pulmão é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula pequena e câncer de pulmão de célula não pequena; em que a leucemia é selecionada do grupo que consiste em leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda e leucemia de linhagem mista; em que o linfoma é selecionado de linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula B grande difusa e linfoma folicular.
[0069] A presente invenção está também direcionada a um composto de Fórmula (l), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo para uso como um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de tumor e câncer, em que o tumor e câncer são como definidos acima.
[0070] A presente invenção está também direcionada a um método para a prevenção e/ou tratamento de tumor e câncer, compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, em que o tumor e câncer são como definidos acima.
[0071] A presente invenção está também direcionada ao uso de um composto de Fórmula (l), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, como um inibidor de EZH2 na preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de tumor e câncer, em que o tumor e câncer são como definidos acima.
[0072] A presente invenção está também direcionada ao uso de um composto de Fórmula (l), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma, na preparação de um medicamento para inibição de EZH2.
[0073] A presente invenção está também direcionada a um composto de Fórmula (l), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma para uso como um medicamento para a inibição de EZH2.
[0074] A presente invenção também direcionada a um método para inibição de EZH2, compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma.
[0075] Composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido, trocisco, losango, suspensão aquosa ou oleosa, grânulo ou pó dispersível, emulsão, cápsula macia ou dura, ou xarope ou elixir. As composições orais podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes, a fim de fornecer uma formulação farmacêutica agradável e palatável. O comprimido contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos para a fabricação de um comprimido.
[0076] Uma suspensão aquosa contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes, tais como etilparabeno ou n-propilparabeno, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
[0077] Uma suspensão oleosa pode ser formulada suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal. A suspensão oleosa pode conter um espessante. Os agentes adoçantes e agentes aromatizantes anteriormente mencionados podem ser adicionados para fornecer uma preparação palatável.
[0078] O ingrediente ativo em mistura com os agentes dispersantes ou umectantes, agentes de suspensão ou um ou mais conservantes podem ser preparados como um pó ou grânulo dispersível adequado para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água. Dispersante ou agentes umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, pode também ser adicionados. Estas composições podem ser conservadas por adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[0079] A presente composição farmacêutica pode também estar na forma de uma emulsão óleo-em-água.
[0080] A composição farmacêutica pode estar na forma de solução aquosa injetável estéril. Os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. A preparação injetável estérila pode também ser uma microemulsão óleo-em-água injetável estérila em que o ingrediente ativo é dissolvido na fase de óleo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser primeiramente dissolvido em uma mistura de óleo de soja e lecitina, a solução de óleo é em seguida, introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão. A solução ou microemulsão injetável pode ser introduzida em uma corrente sanguínea do indivíduo por injeção em bolus. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de modo a manter uma concentração circulante constante do presente composto. A fim de manter tal concentração constante, um dispositivo de liberação intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de tal dispositivo é bomba de injeção intravenosa Deltec CADD-PLUS. TM. 5400.
[0081] A composição farmacêutica pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estérila para administração intramuscular e subcutânea. Tal suspensão pode ser formulada com agentes dispersantes ou umectantes ou agentes de suspensão adequados, como descrito acima de acordo com técnicas conhecidas. A preparação injetável estérila pode também ser uma solução ou suspensão injetável estérila preparada em um diluente ou solvente parenteralmente não tóxico aceitável. Além disso, um óleo fixo estérila pode facilmente ser usado como um solvente ou meio de suspensão.
[0082] O presente composto pode ser administrado na forma de um supositório para administração retal. Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas ordinárias, porém líquido no reto, desse modo derretendo no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacao, glicerina, gelatina, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis com vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietileno glicóis.
[0083] É bem conhecido por aqueles versados na técnica que a dosagem de um fármaco depende de uma variedade de fatores incluindo, porém não limitado aos seguintes fatores: atividade de um composto específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e similares. Além disso, o melhor tratamento, tal como o modo de tratamento, dose diária do composto de Fórmula (l) ou o tipo de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser verificado por regimes terapêuticos traditional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0084] A menos que de outro modo estabelecido, os termos usados na especificação e reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[0085] "Alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático saturado incluindo grupos C1 a C20 de cadeia linear e ramificada, preferivelmente uma alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, e mais preferivelmente uma alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1- dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2- etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3- dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5- metil-hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil- hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3- dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil- hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2- etil-hexila, 2-metil-3-etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil- hexila, 2,2-dietil-hexila, e isômeros ramificados dos mesmos. mais preferivelmente, um grupo alquila é uma alquila inferior tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n- pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, e similares. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo(s) substituído pode ser substituído em qualquer ponto de conexão disponível. O grupo substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, carbóxi, e alcoxicarbonila.
[0086] "Alquileno" se refere a uma alquila da qual um átomo de nitrogênio é também substituído, por exemplo, "metileno" se refere a - CH2-, "etileno" se refere a -(CH2)2-, "propileno" se refere a -(CH2)3-, "butilene" se refere a -(CH2)4- e similares.
[0087] "Alquenila" se refere a uma alquila como acima definido que tem pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, por exemplo, etenila, 1- propenila, 2- propenila, 1-, 2- ou 3-butenila e similares. O grupo alquenila group pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio e alquiltio heterocíclico.
[0088] "Cicloalquila" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policílico saturado e/ou parcialmente tendo de 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, e mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila, e similares. Cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0089] "Cicloalquila espiro" se refere a um grupo policíclio de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono comum (chamado um átomo de espiro), em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis um sistema de pi-elétron completamente conjugado, preferivelmente ciloalquila espiro de 6 a 14 de membros, e mais preferivelmente ciloalquila espiro de 7 a 10 membros. De acordo com o número dos átomos de espiro compartilhado entre os anéis, cicloalquila espiro pode ser dividida em cicloalquila monoespiro, cicloalquila diespiro, ou cicloalquila poliespiro, preferivelmente uma cicloalquila monoespiro ou cicloalquila diespiro, e mais preferivelmente cicloalquila monoespiro de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitantes de cicloalquilas espiro incluem:
[0090] "Cicloalquila fundida" se refere a um grupo policíclico de carbono total de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado, preferivelmente cicloalquila fundida de 6 a 14 membros, mais preferivelmente cicloalquila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros de anel, cicloalquila fundida pode ser dividida em cicloalquila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, preferivelmente cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferivelmente cicloalquila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitantes de cicloalquila fundida incluem:
[0091] "Cicloalquila em ponte" se refere a um grupo policíclica de carbono total de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado, preferivelmente cicloalquila em ponte de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros de anel, cicloalquila em ponte pode ser dividida em bicíclica, cicloalquila em ponte tricíclica, tetracíclica ou policíclica, preferivelmente cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e mais preferivelmente cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitantes de cicloalquilas em ponte incluem:
[0092] O anel cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila,heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura origem é cicloalquila. Exemplos não limitantes incluem indanila, tetra- hidronaftila, benzociclo-heptila e similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0093] "Heterociclila" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado e/ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2) como os átomos de anel, porém excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. Preferivelmente, heterociclila tem de 3 a 12 átomos em que 1 a 4 átomos são heteroátomos, mais preferivelmente 3 a 8 átomos, em que 1 a 3 átomos são heteroátomos, e mais preferivelmente 3 a 6 átomos em que 1 a 2 átomos são heteroátomos. Exemplos não limitantes de heterociclila monocíclica incluem pirrolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di- hidroimidazolila, di-hidrofurila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila, piranila e similares, preferivelmente piperidinila, pirrolidinila, piranila, morfolinila ou . Heterociclila policíclica heterociclila inclui uma heterociclila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0094] "Heterociclila espiro" se refere a uma heterociclila policíclica de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo comum (chamado um átomo de espiro), em que os anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2) como os átomos de anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado, preferivelmente heterociclila espiro de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente heterociclila espiro de 7 a 10. De acordo com o número dos átomos de espiro compartilhado entre os anéis, heterociclila espiro pode ser dividida em heterociclila monoespiro, heterociclila diespiro, ou heterociclila poliespiro, preferivelmente heterociclila monoespiro ou heterociclila diespiro, e mais preferivelmente heterociclila monoespiro de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitantes de heterociclilas espiro incluem:
[0095] "Heterociclila fundida" se refere a um grupo 5 a 20 membros policíclica heterociclila, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado, e em que os anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2) como os átomos de anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono, preferivelmente heterociclila fundida de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente heterociclila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros de anel, heterociclila fundida pode ser dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, preferivelmente heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferivelmente heterociclila fundida de 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros bicíclica. Exemplos não limitantes de heterociclila fundida incluem:
[0096] "Heterociclila em ponte" se refere a um grupo heterociclila policíclica de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado, e os anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S (O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2) como os átomos de anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono, preferivelmente heterociclila em ponte de 6 a 14 membros, e mais Preferivelmente heterociclila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros de anel, heterociclila em ponte pode ser dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, preferivelmente heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e mais heterociclila em ponte preferivelmente bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitantes de heterociclilas em ponte de incluem:
[0097] O anel heterociclila pode ser fundido no anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é heterociclila. Exemplos não limitantes incluem:
[0098] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0099] "Arila" se refere a um anel fundido monocíclico ou policíclico de carbono total de 6 a 14 membros (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outroa anel no sistema) tendo um sistema pi-elétron completamente conjugado, preferivelmente arila de 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila, e mais preferivelmente fenila. O anel arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é anel arila. Exemplos não limitantes incluem:
[00100] A arila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00101] "Heteroarila" se refere ao sistema heteroaromático de 5 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S e N como os átomos de anel, preferivelmente heteroarila de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos, mais preferivelmente heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 2 heteroátomos, por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, tiadiazol, pirazinila e similares, preferivelmente imidazolila, tetrazolila, tienila, pirazolila, pirimidinila ou tiazolila, e mais preferivelmente pirazolila ou tiazolila. O anel heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é anel heteroarila. Exemplos não limitantes incluem:
[00102] A heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00103] "Alcóxi" se refere a um grupo -O-(alquil) ou um -O- (cicloalquila não substituída), em que a alquila é como acima definido. Exemplos não limitantes incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, e similares. O alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00104] "Haloalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é como acima definido.
[00105] "Haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios, em que o alcóxi é como acima definido.
[00106] "Hidroxialquila" se refere a uma alquila substituída por hidróxi(s), em que a alquila é como acima definido.
[00107] "Hidróxi" se refere a um grupo -OH.
[00108] "Halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00109] "Amino" se refere a um grupo -NH2.
[00110] "Ciano" se refere a um grupo -CN.
[00111] "Nitro" se refere a um grupo -NO2.
[00112] "Oxo" se refere a um = grupo O.
[00113] "Carbonila" se refere a um grupo C=O.
[00114] "Carbóxi" se refere a um grupo -C(O)OH.
[00115] "Isocianato" se refere a um grupo -NCO.
[00116] "Hidróxi-imino" se refere a um grupo =N-OH.
[00117] "Alcoxicarbonila" se refere a um grupo -C(O)O(alquil) ou - C(O)O(cicloalquil), em que a alquila e cicloalquila são como definidas acima.
[00118] "Haleto de acila" se refere a um composto compreendendo um grupo -C(O)-halogênio.
[00119] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode, porém, não necessita, ocorrer e tal descrição inclui a situação em que o evento ou circunstância ocorre ou não. Por exemplo, "o grupo heterociclila opcionalmente substituído por uma alquila" significa que um grupo alquila pode estar, porém não necessário estar, presente, e tal descrição inclui a situação do grupo heterociclila sendo substituído por uma alquila e o grupo heterociclila sendo não substituído por uma alquila.
[00120] "Substituído" se refere a um ou mais hidrogênio átomos em um grupo, preferivelmente até 5, mais preferivelmente 1 a 3 hidrogênio átomos, independentemente substituído por um número correspondente de substituintes. Sem dizer que os substituintes apenas existem em sua posição química possível. A pessoa versada na técnica é capaz de determinar ser a substituição é possível ou impossível por experimentos fazendo possíveis esforços. Por exemplo, a combinação de amino ou hidróxi tendo átomos de hidrogênio de carbono livre tendo ligações não saturadas (tal como olefínica) pode ser instável.
[00121] Uma "composição farmacêutica" se refere a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou sais ou pró-fármacos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e outros componentes químicos, e outros componentes tais como veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que é condutiva para a absorção do ingrediente ativo, desse modo exibindo atividade biológica.
[00122] "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto da presente invenção, que é seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejável.
MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO
[00123] A fim de alcançar o objetivo da presente invenção, a presente invenção aplica as seguintes soluções técnicas de síntese.
[00124] Um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) da presente invenção, ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas:
[00125] Um composto de Fórmula (I-1) é adicionado ao ácido sulfúrico em um banho de gelo, nitrato de sódio e N-bromossuccinimida são adicionados em bateladas para obter o composto de Fórmula (I-2) sob aquecimento. O composto de Fórmula (I-2) é submetido a uma reação de esterificação com um cloreto sob uma condição alcalina para obter um composto de Fórmula (I-3), em que o reagente alcalino que fornece a condição alcalina é preferivelmente carbonato de potássio. O composto de Fórmula (I-3) é reduzido para obter um composto de Fórmula (I-4). Um composto de (I-5) é obtido na presença de ácido sulfúrico e nitrito sódico do composto de Fórmula (I-4). O composto de Fórmula (I-5) é reagido com 2-bromo-1,1-dietoxietano sob uma condição alcalina para obter um composto de Fórmula (I-6). O composto de Fórmula (I-6) é submetido a uma reação de ciclização com 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-etilbenzoato sob aquecimento e em uma condição acídica para obter um composto de Fórmula (I-7). O composto de Fórmula (I-7) é reagido com um composto de Fórmula (Ia) na presença de um catalisador sob aquecimento e em uma condição alcalina para obter um composto de Fórmula (I-8), em que o reagente alcalino que fornece a condição alcalina para esta reação é preferivelmente carbonato de potássio, e o catalisador é preferivelmente tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio ou (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’- binaftaleno. O composto de Fórmula (I-8) é reagido com haleto de alquila sob uma condição alcalina para obter um composto de Fórmula (I-9). O composto de Fórmula (I-9) é reagido com com N,N-dimetilformamida sob uma condição alcalina para obter um composto of ormula (I-10), em que o reagente alcalino que fornece a condição alcalina para esta reação é preferivelmente di-isopropilamida de lítio. O composto de Fórmula (I-10) é reduzido para um composto de Fórmula (I-11) na presença de um agente de redução, em que o agente de redução sob esta condição é preferivelmente boro-hidreto de sódio. O composto de Fórmula (I-11) é reagido com tribrometo de sódio para obter um composto de Fórmula (I-12). O composto de Fórmula (I-12) é reagido com R1H para obter um composto de Fórmula (I-13). O composto de Fórmula (I-13) é hidrolisado sob uma condição alcalina para obter um composto de Fórmula (VI), em que o reagente alcalino que fornece a condição alcalina para esta reação é preferivelmente hidróxido de sódio. O composto de Fórmula (VI) é submetido a uma reação de acilação com um composto de Fórmula (VII) para obter um composto de Fórmula (I).
[00126] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas, em que as bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas à, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n-butil- lítio, di-isopropilamida de lítio, acetate de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, e em que as bases inorgânicas incluem, porém não estão limitadas a, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[00127] O catalisador envolvido inclui, porém não está limitado a 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila, (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)- 1,1’-binaftaleno, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládioa, cetato de paládio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, trifenilfosfina, paládio de tetracistrifenilfosfina.
[00128] Em que:
[00129] Rx é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidróxi, amino, alcoxicarbonila, nitro, ciano, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[00130] X é halogênio;
[00131] R1 a R5, anéis A, p, q e n são como definidos na Fórmula (I).
MODALIDADES PREFERIDAS
[00132] A presente invenção será também descrita com referência aos seguintes exemplos, porém os exemplos não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção.
Exemplos
[00133] As estruturas dos compostos são identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectometria de massa (MS). RMN é determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para determinação são dimetila sulfóxido deuterado (DMSO- d6), clorofórmio deuterado (CDCl3) e metanol deuterado (CD3OD), o padrão interno é tetrametilsilano (TMS), e mudanças químicas de RMN (δ) são fornecidas em 10-6 (ppm).
[00134] MS é determinada por espectrômetro FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
[00135] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é determinada em um espectrômetro de cromaografia líquida de pressão elevada Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) e um espectrômetro de cromaografia líquida de pressão elevada Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).
[00136] As taxas de inibição de cinase médias e valores IC50 são determinados por um NovoStar ELISA (BMG Co., Alemanha).
[00137] Placa de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 é usada para r cromatografia de sílica gel de camada fina (TLC). A dimensão da placa de sílica gel em TLC é de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de sílica gel usada na purificação de produto é de 0,4 mm a 0,5 mm.
[00138] Sílica gel de 200 a 300 malhas Yantai Huanghai é usada como um veículo para cromatografia de coluna.
[00139] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos de síntese convencionais na técnica, ou podem ser adquiridos de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., ou Dari chemical Company, etc.
[00140] A menos que de outro modo estabelecido, as reações são realizadas sob uma atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio.
[00141] O termo "atmosfera de argônio" ou "atmosfera de nitrogênio" significa que o frasco de reação é equipado com um balão de nitrogênio ou argônio de 1L.
[00142] O termo "atmosfera de nitrogênio" significa que o frasco de reação é equipado com um balão de hidrogênio.
[00143] Reações de hidrogenação pressurizada são realizadas com um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio QL-500 ou instrumento de hidrogenação HC2-SS.
[00144] Em reações de hidrogenação, o sistema de reação é geralmente submetido a vácuo e carregado com hidrogênio, com a operação acima repetida três vezes.
[00145] Reator de micro-ondas do tipo CEM Discover-S 908860 é usado em reação por micro-ondas.
[00146] A menos que de outro modo estabelecido, a solução usada nas reações se refere a uma solução aquosa.
[00147] A menos que de outro modo estabelecido, a temperatura de reação nas reações se refere à temperatura ambiente.
[00148] Temperatura ambiente é a temperatura de reação mais apropriadas, e varia de 20°C a 30°C.
[00149] O processo de reação é monitorado por comatografia de camada fina (TLC), e o sistema de solvente de desenvolvimento inclui: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de n-hexano e acetato de etila, C: sistema de éter de petróleo e acetato de etila, D: acetona. A relação do volume do solvente pode ser ajustado de acordo com a polaridade dos compostos.
[00150] O sistema de eluição para purificação dos compostos por comatografia de coluna e cromatografia de camada fina inclui: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de sistema de n-hexano e acetato de etila, C: sistema de n-hexano, acetato de etila e diclorometano, D: sistema de éter de petróleo e acetato de etila, E: acetato de etila. A relação do volume do solvente pode ser ajustado de acordo com a polaridade dos compostos, e algumas vezes, um pouco de reagente alcalino, tal como trietilamina ou reagente acídico pode ser adicionado. Exemplo 1 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4- carboxamida Etapa 1 Ácido 3-bromo-2-etil-5-nitrobenzoico
[00151] Ácido 2-etilbenzoico 1a (20,0 g, 133 mmol, preparado por um método descrito em "Journal of the American Chemical Society, 1991, 113(13), 4931-6") foi adicionado a 150 mL de ácido sulfúrico, em seguida, nitrato de sódio (11,3 g, 133 mmol) foi adicionado em bateladas em um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 3 horas, em seguida, N-bromossuccinimida (2,6 g, 14,5 mmol) foi adicionado em bateladas. O sistema de reação foi agitado durante 1 hora a 60°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi vertida em água gelada, bem agitada e filtrada. O filtrado foi lavado com água, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, ácido 3-bromo-2-etil- 5-nitrobenzoico 1b (35 g), como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 2 3-bromo-2-etil-5-nitrobenzoato de metila
[00152] O ácido 3-bromo-2-etil-5-nitrobenzoico cru 1b (35 g, 128 mmol) foi dissolvido em 200 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, iodometano (21,8 g, 153 mmol) e carbonato de potássio (35,3 g, 255 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Excesso de água foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 3-bromo-2-etil-5-nitrobenzoato de metila 1c (36 g), como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 3 5-amino-3-bromo-2-etilbenzoato de metila
[00153] O 3-bromo-2-etil-5-nitrobenzoato de metila cru 1c (35,0 g, 121 mmol) foi adicionado a 250 mL de etanol e 150 mL de água. A mistura foi aquecida para 70°C, cloreto de amônio (52,8 g, 969 mmol) foi adicionado, em seguida, pó de ferro (34 g, 606 mmol) foi adicionado em bateladas. O sistema de reação foi agitado durante 2 horas a 70°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de celita enquanto quente. A massa filtrada foi lavada com etanol quente, em seguida, o filtrado foi combinado e concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título, 5-amino-3-bromo-2-etilbenzoato de metila 1d (22,0 g, produção de 70%), como um sólido amarelo.Etapa 4 3-bromo-2-etil-5-hidroxibenzoato de metila
[00154] 5-amino-3-bromo-2-etilbenzoato de metila 1d (15,0 g, 58 mmol) foi dissolvido em 10 mL de acetonitrila, em seguida, 200 mL de ácido sulfúrico a 10% foram adicionados. A mistura foi bem agitada e resfriada para 3°C em um banho de sal gelado, em seguida, 10 mL de uma solução pré-preparada de nitrito sódico (4,4 g, 64 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas na temperatura acima, adicionada gota a gota com 200 mL de ácido sulfúrico a 50%, em seguida, agitada durante 1 hora a 90°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 3-bromo-2-etil-5-hidroxibenzoato de metila 1e (5,5 g, produção de 37%) como um sólido marrom. Etapa 5 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-etilbenzoato de metila
[00155] 3-bromo-2-etil-5-hidroxibenzoato de metila 1e (35 g, 135 mmol) foi dissolvido em 200 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 2-bromo-1,1-dietoxietano (40 g, 202 mmol) e carbonato de potássio (37 g, 269 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado a 120°C durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover N,N- dimetilformamida. Água foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-etilbenzoato de metila 1f (40 g, produção de 80%) como um óleo amarelo claro.Etapa 6 6-bromo-5-etilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00156] Ácido polifosfórico (30 g) foi adicionado a 400 mL de tolueno. A mistura foi aquecida para 100°C, 50 mL de uma solução pré-preparada de 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-etilbenzoato de metila 1f (40 g, 107 mmol) em tolueno foi adicionado com agitação. A mistura foi agitada durante 16 horas a 100°C. Após a reação ser concluída, o sobrenadante foi decantado. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 6-bromo-5-etilbenzofuran-4- carboxilato de metila 1g (11,8 g, produção de 39%) como um sólido amarelo. Etapa 7 5-etil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00157] 6-bromo-5-etilbenzofuran-4-carboxilato de metila 1g (11,0 g, 39 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (5,89 g, 58 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (3,6 g, 3,9 mmol), (±)-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (4,86 g, 7,8 mmol) e carbonato de césio (38 g, 117 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 12 horas a 100°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrada foi lavada com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 5-etil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 1h (10,0 g, produção de 85%) como um sólido amarelo. Etapa 8 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00158] 5-etil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 1h (10,0 g, 0,033 mmol) foi dissolvido em 150 mL de 1,2-dicloroetano, em seguida, acetaldeído (7,2 g, 0,165 mmol) e ácido acético (9,9 g, 0,165 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (20,8 g, 0,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 1i (7,8 g, produção de 71%) como um sólido branco.
[00159] MS m/z (LC-MS): 332,4 [M+1] Etapa 9 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2- formilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00160] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4- carboxilato de metila 1i (1,6 g, 4,8 mmol) foi dissolvido em 25 mL de tetra- hidrofurano. A mistura foi resfriada para -70°C, em seguida, di- isopropilamida de lítio a 2,0 M (3,6 mL, 7,3 mmol) foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 90 minutos, em seguida, N,N-dimetilformamida (536 mg, 7,3 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida, lentamente aquecida para temperatura ambiente. Excesso de cloreto de amônio foi adicionado. A mistura foi bem agitada e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)-2-formilbenzofuran-4-carboxilato de metila 1j (1,3 g, produção de 75%), como um óleo amarelo.
[00161] MS m/z (ESI):360,2 [M+1] Etapa 10 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2- (hidroximetil)benzofuran- 4-carboxilato de metila
[00162] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2- formilbenzofuran-4-carboxilato de metila 1j (1,4 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano e 10 mL de metanol, em seguida, boro-hidreto de sódio (222 mg, 5,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 1k (1,4 g, produção de 99%), como um óleo amarelo. Etapa 11 2-(bromometil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran- 4-carboxilato de metila
[00163] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil) benzofuran-4-carboxilato de metila 1k (1,0 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano, em seguida, tribrometo de sódio (1,12 g, 4,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a mistura foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 2-(bromometil)-5-etil- 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 1l (1,15 g), como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 12 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00164] 2-(bromometil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila cru 1l (1,15 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em 15 mL de acetonitrila, em seguida, 10 mL de uma solução pré-preparada de piperidina (362 mg, 4,3 mmol) em acetonitrila foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 1m (1,2 g, produção de 99%) como um óleo amarelo.
[00165] MS m/z (LC-MS): 429,2 [M+1] Etapa 13 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico
[00166] 5-etila -6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil) benzofuran-4-carboxilato de metila 1m (1,2 g, 2,7mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano e 20 mL de metanol, em seguida, 5 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico concentrado foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e filtrado. A massa filtrada foi lavada com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). O filtrado foi combinado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico 1n (1,1 g) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00167] MS m/z (LC-MS): 415,2 [M+1] Etapa 14 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4- carboxamida
[00168] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico cru 1n (150 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (104 mg, 0,54 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (73 mg, 0,54 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (232 mg, 1,8 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-metóxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 1o (96 mg, 0,47 mmol, preparado por um método descrito no pedido de patente "WO2014177982") foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6- (etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)metil)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamida 1 (155 mg, produção de 76%), como um sólido branco.
[00169] MS m/z (ESI): 565,3 [M+1]
[00170] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 11,44(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,40(s, 1H), 6,53(brs, 1H), 6,10(s, 1H), 4,29(d, 2H), 3,85(brs, 2H),3,83(s, 3H), 3,56(brs, 2H), 3,22(t, 2H), 3,03-3,08(m, 2H), 2,93-2,98(m, 1H), 2,78-2,84(m, 2H), 2,42(brs, 4H), 2,18(s, 3H), 1,64-1,67(brd, 2H), 1,47-1,56(m, 6H), 1,38(brs, 2H), 1,06(t, 3H), 0,83(t, 3H). Exemplo 2 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamida
[00171] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2- (piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico 1n (1,0 g, 2,4 mmol) foi dissolvido em 30 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (696 mg, 3,6 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (490 mg, 3,6 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,56 g, 12.1 mmol) foram adicionadas. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin- 2(1H)-ona 2a (593 mg, 3,0 mmol, preparado por um método descrito no pedido de patente "WO2014097041") foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição A para obter o composto título, N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6- (etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxamida 2 (750 mg, produção de 57%), como um sólido branco.
[00172] MS m/z (ESI): 549,7 [M+1]
[00173] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 11,48(s, 1H), 8,15(t, 1H),7,39(s, 1H), 6,46(s, 1H), 5,86(s, 1H), 4,32(d, 2H), 3,83(d, 2H), 3,54(s, 2H), 3,21(t, 2H), 3,01-3,07(m, 2H), 2,92-2,97(m, 1H), 2,77-2,82(m, 2H), 2,39(brs, 4H), 2,23(s, 3H), 2,11(s, 3H), 1,64-1,67(brd, 2H), 1,47-1,55(m, 6H), 1,36-1,37(brd, 2H), 1,02(t, 3H), 0,82(t, 3H).Exemplo 3 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-etil-6-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4- carboxamida
[00174] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2- (piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico 1n (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (35 mg, 0,18 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (78 mg, 0,60 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona 3a (36 mg, 0,18 mmol, preparado por um método descrito no pedido de patente "WO2013173441") foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6- (etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-N-((4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)metil)-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamida 3 (58 mg, produção de 85%), como um sólido branco.
[00175] MS m/z (ESI): 563,7 [M+1]
[00176] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 11,51(s, 1H), 8,12(t, 1H), 7,39(s, 1H), 6,47(s, 1H), 5,91(s, 1H), 4,33(d, 2H), 3,81-3,83(brd, 2H), 3,54(brs, 2H), 3,20(t, 2H), 3,01-3,06(m, 2H), 2,91-2,97(m, 1H), 2,76- 2,82(m, 2H), 2,59(q, 2H), 2,39(brs, 4H), 2,13(s, 3H), 1,63-1,66(brd, 2H), 1,48-1,50(m, 6H), 1,36(brs, 2H), 1,37(t, 3H), 1,01(t, 3H), 0,81(t, 3H). Exemplo 4 6-(Etil(tetra-hidro-2 H- piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4- carboxamidaEtapa 1 5-amino-3-bromo-2-metilbenzoato de metila
[00177] 3-bromo-2-metil-5-nitrobenzoato de metila 4a (13 g, 47,3 mmol, preparado por um método descrito no pedido de patente "WO2012061602") foi adicionado a 200 mL de etanol e 50 mL de água. A mistura foi aquecida para 70°C, em seguida, cloreto de amônio (20,6 g, 378 mmol) foi adicionado, e pó de ferro (13,3 g, 236 mmol) foi adicionado em bateladas. O sistema de reação foi agitado durante 2 horas a 70°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita enquanto quente. A massa filtrada foi lavada com etanol quente, em seguida, o filtrado foi combinado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 5-amino-3- bromo-2-metilbenzoato de metila 4b (11,0 g, produção de 95%) como um sólido amarelo.Etapa 2 3-bromo-5-hidróxi-2-metilbenzoato de metila
[00178] 5-amino-3-bromo-2-metilbenzoato de metila 4b (3,0 g, 0,012 mmol) foi suspenso em 20 mL de ácido sulfúrico a 10%. A mistura foi resfriada para 0°C, em seguida, 5 mL de uma solução pré-preparada de nitrito sódico (1,0 g, 14,7 mmol) foram adicionados gota a gota. Após agitar durante 3 horas na temperatura acima, a solução de reação foi vertida em 30 mL de ácido sulfúrico pré-preparado a 10% a 80°C, em seguida, agitada durante 1 hora a 80°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 3-bromo-5-hidróxi-2- metilbenzoato de metila 4c (1,1 g, produção de 32%) como um sólido amarelo. Etapa 3 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila
[00179] 3-bromo-5-hidróxi-2-metilbenzoato de metila 4c (800 mg, 3,3 mmol) foi dissolvido em 15 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 2- bromo-1,1-dietoxietano (965 mg, 4,9 mmol) e carbonato de potássio (900 mg, 6,5 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado durante 12 horas a 120°C. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 3-bromo-5-(2,2- dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila 4d (820 mg, produção de 69%) como um óleo amarelo claro.Etapa 4 6-bromo-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00180] 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)-2-metilbenzoato de metila 4d (650 mg, 1,8 mmol) foi dissolvido em 10 mL de tolueno, em seguida, 10 mL de uma solução pré-preparada de ácido polifosfórico (10 g) em tolueno foram adicionados. A mistura foi agitada durante 5 horas a 100°C. Após a reação ser concluída, a fase orgânica superior foi decantada. O resíduo foi adicionado com água, e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 6-bromo-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 4e (220 mg, produção de 45%) como um sólido amarelo. Etapa 5 5-metil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00181] 6-bromo-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 4e (250 mg, 0,93 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (141 mg, 1,4 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (85 mg, 0,09 mmol), (±)-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (116 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (909 mg, 2,79 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 12 horas a 100°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, e a massa filtrada foi lavada com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 5-metil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 4f (250 mg, produção de 90%), como um sólido amarelo.Etapa 6 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00182] 5-metil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 4f (250 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em 10 mL de 1,2-dicloroetano, em seguida, acetaldeído (190 mg, 4,3 mmol) e ácido acético (260 mg, 4,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (545 mg, 2,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 4g (180 mg, produção de 56%) como um óleo amarelo.
[00183] MS m/z (LC-MS): 318,2 [M+1] Etapa 7 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-formil-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00184] 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 4g (180 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura foi resfriada para -70°C, di-isopropilamida de lítio a 2,0 M (0,57 mL, 1,14 mmol) foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, 4-formilmorfolina (98 mg, 0,85 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, lentamente aquecida para temperatura ambiente, e solução de cloreto de amônio foi adicionada. A mistura foi agitada durante 20 minutos, e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 6-(etil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)-2-formil-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 4h (130 mg, produção de 66%), como um óleo amarelo. Etapa 8 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil)-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00185] 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-formil-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 4h (130 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 1 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de metanol, em seguida, boro-hidreto de sódio (22 mg, 0,57 mmol) foi adicionado em bateladas. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 6- (etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil)-5-metilbenzofuran-4- carboxilato de metila 4i (120 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00186] MS m/z (LC-MS): 348,0 [M+1] Etapa 9 2-(bromometil)-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00187] O 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(hidroximetil)-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila cru 4i (130 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano, em seguida, tribrometo de sódio (146 mg, 0,54 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, água foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 2- (bromometil)-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4- carboxilato de metila 4j (152 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 10 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metil-2-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00188] O 2-(bromometil)-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila cru 4j (140 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em 5 mL de acetonitrila, em seguida, 5 mL de uma solução pré-preparada de piperidina (56 mg, 0,66 mmol) em acetonitrila foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida, acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)-5-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 4k (120 mg, produção de 86%), como um óleo incolor. Etapa 11 Ácido 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metil-2-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxílico
[00189] 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5-metil-2-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 4k (120 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, em seguida, 3 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico concentrado foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e filtrado. A massa filtrada foi lavada com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). O filtrado foi combinado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título, ácido 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5-metil-2-(piperidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxílico cru 4i (120 mg), como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00190] MS m/z (LC-MS): 399,0 [M+1] Etapa 12 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metil-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4- carboxamida
[00191] O ácido 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-5-metil-2- (piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico cru 4i (40 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (29 mg, 0,15 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (63 mg, 0,48 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 16 horas, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-metóxi-6-metilpiridin- 2(1H)-ona 1o (26 mg, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5- metil-2-(piperidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamida 4 (35 mg,produção de 64%), como um sólido branco.
[00192] MS m/z (ESI): 551,7 [M+1]
[00193] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,45(s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,40(s, 1H), 6,91(brs, 1H), 6,12(s, 1H), 4,30(d, 2H), 3,84(brs, 5H), 3,23(t, 2H), 3,04-3,09(m, 2H), 2,95-3,01 (m, 1H), 2,62(s, 3H), 2,19(s, 3H), 1,64- 1,81(brd, 6H), 1,50-1,55(m, 4H), 1,38(brs, 2H), 0,81(t, 3H).Exemplo 5 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)metil)benzofuran-4-carboxamidaEtapa 1 4-((5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-4- (metoxicarbonil)benzofuran-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00194] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-formilbenzofuran-4-carboxilato de metila 1j (30 mg, 0,083 mmol), 1- (terc-butoxicarbonil)piperazina (24 mg, 0,13 mmol) e ácido acético (25 mg, 0,42 mmol) foram adicionados a 5 mL de metanol. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (53 mg, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 4-((5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4- (metoxicarbonil)benzofuran-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila 5a (40 mg, produção de 90%), como um óleo amarelo.
[00195] MS m/z (LC-MS): 530,3 [M+1] Etapa 2 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00196] 4-((5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil)benzofuran-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila 5a (40 mg, 0,075 mmol) foi adicionado a 10 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 5 mL de N,N- dimetilformamida e carbonato de potássio (21 mg, 0,15 mmol) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, 1-iodopropano (20 mg, 0,11 mmol) foi adicionado, e o sistema de reação foi agitado durante 1 hora a 70°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi vertida em excesso de água, e extraída três vezes com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxilato de metila 5b (25 mg, produção de 70%), como um óleo incolor.
[00197] MS m/z (LC-MS): 472,3 [M+1] Etapa 3 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)benzofuran-4-carboxílico
[00198] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)benzofuran-4-carboxilato de metila 5b (10 mg, 0,021 mmol) foi dissolvido em 3 mL de metanol e 1 mL de tetra- hidrofurano, em seguida, 13 mL de 2M solução de hidróxido de sódio foi adicionado. O sistema de reação foi agitado durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi neutralizada com concentrado ácido sulfúrico, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e filtrado. A massa filtrada foi lavada com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). O filtrado foi combinado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título, ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxílico cru 5c (9 mg), como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00199] MS m/z (LC-MS): 458,4 [M+1] Etapa 4 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)metil)benzofuran-4-carboxamida
[00200] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)benzofuran-4-carboxílico cru 5c (10 mg, 0,022 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (7 mg, 0,033 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,033mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (6 mg, 0,044 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4- metóxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 1o (5,8 mg, 0,028) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-N-((4- metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 5 (9 mg, produção de 69%), como um sólido branco.
[00201] MS m/z (ESI): 608,6 [M+1]
[00202] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,45(s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,39(s, 1H), 6,56(brs, 1H), 6,11(s, 1H), 4,29(d, 2H), 3,85(brs, 2H),3,83(s, 3H), 3,63(brs, 3H), 3,22(t, 2H), 3,03-3,07(m, 2H), 2,93-2,99(m, 2H), 2,79-2,82(m, 2H), 2,34-2,68(brs, 8H), 2,19(s, 3H), 1,64-1,67(brd, 2H), 1,50-1,52(m, 2H), 1,24-1,26(brd, 2H), 1,06(t, 3H), 0,98(brs, 6H), 0,83(t, 3H).Exemplo 6 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(morfolinometil)benzofuran-4- carboxamidaEtapa 1 6-bromo-5-etil-2-formilbenzofuran-4-carboxilato de metila
[00203] 6-bromo-5-etilbenzofuran-4-carboxilato de metila 1g (260 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em 8 mL de tetra-hidrofurano. A mistura foi resfriada para -70°C, em seguida, di-isopropilamida de lítio a 2,0 M (0,92 mL, 1,84 mmol) foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, 4- formilmorfolina (158 mg, 1,38 mmol) foi adicionada. A reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, e excesso de cloreto de amônio foi adicionado. A mistura foi bem agitada, e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 6-bromo-5-etil-2-formilbenzofuran-4-carboxilato de metila 6a (80 mg, produção de 48%), como um sólido amarelo e branco.Etapa 2 6-bromo-5-etil-2-(hidroximetil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00204] 6-bromo-5-etil-2-formilbenzofuran-4-carboxilato de metila 6a (80 mg, 0,26 mmol)) foi dissolvido em 4 mL de metanol e 0,5 mL de tetra- hidrofurano, em seguida, boro-hidreto de sódio (20 mg, 0,51 mmol) foi adicionado em bateladas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 minutos. Após a reação ser concluída, acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados. Duas fases foram separadas, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 6-bromo-5-etil-2-(hidroximetil)benzofuran-4- carboxilato de metila 6b (80 mg), como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 6-bromo-5-etil-2-(morfolinometil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00205] O 6-bromo-5-etil-2-(hidroximetil)benzofuran-4-carboxilato de metila cru 6b (80 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, em seguida, cloreto de metanossulfonila (45 mg, 0,38 mmol) e ácido trifluoroacético (130 mg, 1,29 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida, 5 mL de N,N-dimetilformamida, carbonato de potássio (71 mg, 0,51 mmol) e morfolina (40 mg, 0,51 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado durante 1 hora a 80°C. Após a reação ser concluída, água foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 6-bromo-5-etil-2-(morfolinometil)benzofuran-4- carboxilato de metila 6c (65 mg, produção de 64%), como um sólido branco.
[00206] MS m/z (ESI): 382,0 [M+1] Etapa 4 5-etil-2-(morfolinometil)-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran- 4-carboxilato de metila
[00207] 6-bromo-5-etil-2-(morfolinometil)benzofuran-4-carboxilato de metila 6c (90 mg, 0,24 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (36 mg, 0,35 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (22 mg, 0,02 mmol), (±)- 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (30 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (230 mg, 0.71 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 12 horas a 100°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-2-(morfolinometil)-6-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 6d (85 mg, produção de 89%), como um sólido branco.
[00208] MS m/z (LC-MS): 401,2 [M+1] Etapa 5 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2- (morfolinometil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00209] 5-etil-2-(morfolinometil)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino) benzofuran-4-carboxilato de metila 6d (85 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 5 mL de 1,2-dicloroetano, em seguida, acetaldeído (93 mg, 2,1 mmol) e ácido acético (63 mg, 1,06 mmo) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (133 mg, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetate de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)-2-(morfolinometil)benzofuran-4-carboxilato de metila 6e (75 mg, produção de 82%), como um sólido branco.
[00210] MS m/z (LC-MS): 344,1 [M-86] Etapa 6 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2- (morfolinometil)benzofuran-4-carboxílico
[00211] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(morfolinometil) benzofuran-4-carboxilato de metila 6e (75 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 1 mL de tetra-hidrofurano e 3 mL de metanol, em seguida, 3 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico concentrado foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com metanol e filtrado para remover um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título, ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)-2-(morfolinometil)benzofuran-4-carboxílico cru 6f (71 mg), como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 7 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(morfolinometil)benzofuran-4- carboxamida
[00212] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(morfolinometil)benzofuran-4-carboxílico cru 6f (45 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (31 mg, 0,16 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (22 mg, 0,16 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (70 mg, 0,54 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-metóxi-6-metilpiridin-2(1H)- ona 1o (33 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 36 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-N-((4- metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2- (morfolinometil)benzofuran-4-carboxamida 6 (35 mg, produção de 57%), como um sólido branco.
[00213] MS m/z (ESI): 567,4 [M+1]
[00214] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43(s, 1H), 7,99(t, 1H), 7,39(s, 1H), 6,54(s, 1H), 6,10(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,84(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 3,59(s, 2H), 3,55-3,57(m, 4H), 3,21(t, 2H), 3,02-3,07(m, 2H), 2,92- 2,97(m, 1H), 2,78-2,83(m, 2H), 2,43(brs, 4H), 2,18(s, 3H), 1,64-1,67(brd, 2H), 1,45-1,55(m, 2H), 1,05(t, 3H), 0,82(t, 3H). Exemplo 7 2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4- il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)metil)benzofuran-4-carboxamidaEtapa 1 2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro- 2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00215] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2- formilbenzofuran-4-carboxilato de metila 1j (50 mg, 0,14 mmol), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (33 mg, 0,21 mmol) e ácido acético (42 mg, 0,49 mmol) foram adicionados a 5 mL de metanol. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, peneiras moleculares e triacetoxiboro- hidreto de sódio (88 mg, 0,42 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a mistura foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 2-((4,4- difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 7a (25 mg, produção de 45%), como um óleo incolor.
[00216] MS m/z (ESI): 465,1[M+1] Etapa 2 Ácido 2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxílico
[00217] 2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro- 2H- piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 7a (20 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em 1 mL de tetra-hidrofurano e 3 mL de metanol, em seguida, 3 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico concentrado, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e filtrado. A massa filtrada foi lavada com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). O filtrado foi combinado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título, ácido 2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxílico cru 7b (20 mg), como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 3 2-((4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4- il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il)metil)benzofuran-4-carboxamida
[00218] O ácido 2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxílico cru 7b (20 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (13 mg, 0,066), 1- hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,066 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (29 mg, 0,22 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-metóxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 1o (12 mg, 0,058 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamida 7 (21 mg, produção de 78%), como um sólido branco.
[00219] MS m/z (ESI): 601,5 [M+1]
[00220] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43(s, 1H), 8,00(t, 1H), 7,39(s, 1H), 6,55(s, 1H), 6,10(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,84(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 3,69(s, 2H), 3,21(t, 2H), 3,02-3,07(m, 2H), 2,92-2,98(m, 1H), 2,78- 2,83(m, 2H), 2,57(brs, 4H), 2,17(s, 3H), 1,95-1,98(m, 4H), 1,64-1,66(brd, 2H), 1,46-1,55(m, 2H), 1,05(t, 3H), 0,82(t, 3H).Exemplo 8 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxamidaEtapa 1 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00221] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-formilbenzofuran-4- carboxilato de metila 1j (40 mg, 0,11 mmol), pirrolidina (15 mg, 0,22 mmol) e ácido acético (30 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de metanol. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (70 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a mistura foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 8a (44 mg, produção de 95%), como um óleo incolor. Etapa 2 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico
[00222] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 8a (56 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 1 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de metanol, em seguida, 2 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico concentrado foi adicionado para ajustar o pH para 4, em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e filtrado. A massa filtrada foi lavada com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). O filtrado foi combinado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 5- etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxílico acid 8b (50 mg), como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00223] MS m/z (ESI): 399,0 [M-1] Etapa 3 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzofuran-4- carboxamida
[00224] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzofuran-4-carboxílico cru 8b (25 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (15 mg, 0,09 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (12 mg, 0,09 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (387 mg, 3,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-metóxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 1o (16 mg, 0,078 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-N-((4- metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxamida 8 (12 mg, produção de 36%), como um sólido branco.
[00225] MS m/z (ESI): 551,6 [M+1]
[00226] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43(s, 1H), 7,99(t, 1H),7,37(s, 1H), 6,50(s, 1H), 6,10(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,84(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 3,71(brs, 2H), 3,18-3,26(m, 4H), 3,03-3,07(m, 2H), 2,92-2,97(m, 1H), 2,78-2,81(m, 2H), 2,17(s, 3H), 1,70(brs, 4H), 1,64(brs, 2H), 1,46- 1,54(m, 2H), 1,23(brs, 2H), 1,05(t, 3H), 0,82(t, 3H).Exemplo 9 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4- carboxamidaEtapa 1 2-bromo-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00227] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 1i (1 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra- hidrofurano, em seguida, 1,8 mL de di-isopropilamida de lítio a 2M foi adicionado gota a gota a -70°C. A mistura foi agitada 90 minutos, em seguida, 1,2-dibromotetracloroetano (978 mg, 3 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi agitada durante 1 hora, e aquecida para temperatura ambiente. Solução de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título, 2-bromo-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 9a (320 mg, produção de 40%), como um óleo amarelo. Etapa 2 4-(5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil) benzofuran-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2 H)-carboxilato de terc-butila
[00228] 2-bromo-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 9a (1,4 g, 3,4 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)- carboxilato terc-butila (1,6 g, 5,1 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (312 mg, 0,34 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (325 mg, 0,68 mmol) e carbonato de césio (3,4 g, 10,2 mmol) foram misturados em 50 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V:V = 4:1). A mistura foi aquecida para até 80°C e agitada durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, e lavada com acetato de etila. Água foi adicionada ao filtrado, duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título, 4-(5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil) benzofuran-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butila 9b (1,67 g, produção de 95%), como um óleo púrpura. Etapa 3 4-(5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-4- (metoxicarbonil)benzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00229] 4-(5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil)benzofuran-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butila 9b (1,7 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em 23 mL de uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano (V:V = 20:3), em seguida, Pd/C (200 mg, 10%) foi adicionado. O sistema de reação foi purgada três vezes com hidrogênio e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título, 4-(5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4- (metoxicarbonil)benzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 9c (1,6 g, produção de 94%), como um óleo amarelo claro.
[00230] MS m/z (ESI): 515,0 [M+1] Etapa 4 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-4- il)benzofuran-4-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de metila
[00231] 4-(5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil)benzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 9c (1,6 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, em seguida, 4 mL de trifluoroácido acético foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título cru, 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)-2-(piperidin-4-il)benzofuran-4-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de metila 9d (1,3 g), como um óleo amarelo claro, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00232] MS m/z (ESI): 415,3 [M+1] Etapa 5 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(1 - isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxilato de metila
[00233] O 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(piperidin-4-il)benzofuran-4-carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de metla cru 9d (1,3 g, 3,1 mmol) foi dissolvido em 30 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, carbonato de potássio (1,3 g, 8,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 10 minutos, em seguida, 2-bromopropano (575 mg, 4,7 mmol) e iodeto de potássio (261 mg, 1,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 horas a 70°C, em seguida, água foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V = 5:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(1- isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxilato de metila 9e (1,4 g, produção de 90%) como um óleo incolor.
[00234] MS m/z (ESI): 457,0 [M+1] Etapa 6 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(1 - isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxílico
[00235] 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin- 4-il)benzofuran-4-carboxilato de metila 9e (1,1 g, 2,4 mmol) foi dissolvido em 30 mL de metanol, em seguida, 5 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas a 60°C, em seguida, ácido hidroclórico concentrado foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1) e filtrado. A massa filtrada foi lavada com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=5:1). O filtrado foi combinado, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(1- isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxílico acid 9f (1,4 g) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00236] MS m/z (ESI): 443,3 [M+1] Etapa 7 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4- carboxamida
[00237] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxílico cru 9f (1,1 g, 2,5 mmol) foi dissolvido em 20 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (715 mg, 3,7 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (510 mg, 3,7 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,6 g, 12,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona 2a (470 mg, 2,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título N- ((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxamida 9 (850 mg, produção de 59%) como um sólido branco.
[00238] MS m/z (ESI): 577,7 [M+1]
[00239] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,50(s, 1H), 8,16(t, 1H), 7,38(s, 1H), 6,37(brs, 1H), 5,87(s, 1H), 4,31(d, 2H), 3,82(d, 2H), 3,21(t, 2H), 3,01-3,07(m, 4H), 2,91-2,96 (m, 1H), 2,79-2,81(m, 2H), 2,24(s, 3H), 2,17(brs, 2H), 2,12(s, 3H), 2,02(brs, 2H), 1,63-1,66(brd, 2H), 1,45-1,54(m, 2H), 1,25(brs, 6H), 1,01(t, 3H), 0,81(t, 3H). Exemplo 10 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)- N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamida
[00240] O ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(1- isopropilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxílico cru 9f (30 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (20 mg, 0,1 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (15 mg, 0,1 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (45 mg, 0,34 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, cloridrato de 3-(aminometil)-4-metóxi-6-metilpiridin-2(1H)-ona 1o (21 mg, 0,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 5- etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-N- ((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 10 (31 mg, produção de 77%) como um sólido branco.
[00241] MS m/z (ESI): 593,3 [M+1]
[00242] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,44(s, 1H), 7,95(brs, 1H),7,36(s, 1H), 6,37(brs, 1H), 6,11(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,84(brs, 2H),3,82(s, 3H), 3,21(t, 3H), 3,01-3,06(m, 3H), 2,90-2,96(m, 2H), 2,77- 2,83(m, 3H), 2,19(s, 3H), 2,01(brs, 4H), 1,63-1,67(brd, 2H), 1,45-1,53(m, 2H),1,22(brs, 6H), 1,04(t, 3H), 0,81(t, 3H). Exemplo 11 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxamida 11Etapa 1 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-(piperazin-1- ilmetil)benzofuran-4-carboxilato de metila 11a
[00243] 5a (60 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, em seguida, 0,5 mL de trifluoroácido acético foi adicionado. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de carbonato de sódio, e extraída com uma mistura de diclorometano e metanol. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 11a (45 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4-(2-hidróxi-2- metilpropil)piperazin-1-il)metil)benzofuran-4-carboxílico 11b
[00244] O 11a cru (25 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 5 mL de etanol, em seguida, 2,2-dimetiloxirano (6,5 mg, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (17 mg, 0,12 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrado, e ácido hidroclórico a 12M foi adicionado para ajustar o pH para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto título 11b (15 mg, produção de 52%) como um sólido branco.Etapa 3 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6-(etil(tetra- hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxamida 11
[00245] 11b (15 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em 4 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (9 mg, 0,046 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0,046 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (20 mg, 0,155 mmol) foram adicionados à solução de reação acima. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, 2a (9 mg, 0,046 mmol) foi adicionado à solução de reação acima. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 11 (13 mg, produção de 70%) como um sólido branco.
[00246] MS m/z (ESI): 622,7 [M+1]
[00247] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48(brs, 1H), 8,17(t, 1H),7,39(s, 1H), 6,48(s, 1H), 5,86(s, 1H), 4,32(d, 2H), 4,04(brs, 1H),3,83(brd, 2H), 3,58(s, 2H), 3,21(t, 2H), 3,04(q, 2H), 2,91-2,97(m, 1H), 2,79(q, 2H), 2,56(brs, 4H), 2,45(brs, 4H), 2,23(s, 3H), 2,16(brs, 2H), 2,11(s, 3H), 1,63-1,66(m, 2H), 1,48-1,52(m, 2H), 1,00-1,06(m, 9H),0,82(t, 3H). Exemplo 12 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxamida 12 Etapa 1 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-((4- metilpiperazin-1-il)metil)benzofuran-4-carboxilato de metila 12a
[00248] 5a (74 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 10 mL de 1,2- dicloroetano, em seguida, 1,0 mL de trifluoroácido acético foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, 5 mL de metanol, formaldeído (61 mg, 1,4 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (88 mg, 0,42 mmol) foram adicionados ao resíduo sucessivamente. A mistura foi agitada durante 3 horas. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com 20 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1) (10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 12a (60 mg, produção de 97%) como um óleo amarelo. Etapa 2 Ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-((4-metilpiperazin- 1 -il)metil)benzofuran-4-carboxílico 12b
[00249] 12a (60 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 4 mL de metanol, em seguida, 4 mL de solução de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico a 12 M foi adicionado para ajustar o pH para 4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida, o resíduo foi dissolvido em 10 mL de metanol e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 12b (55 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzofuran-4-carboxamida 12
[00250] O 12b cru (25 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (17 mg, 0,087 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (12 mg, 0,087 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (38 mg, 0,29 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 2 horas, em seguida, 1o (18 mg, 0,087 mmol) foi adicionado à solução de reação. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados, a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 12 (22 mg, produção de 65%) como um sólido branco.
[00251] MS m/z (ESI): 580,3 [M+1]
[00252] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43(brs, 1H), 7,99(s, 1H), 7,38(s, 1H), 6,56(s, 1H), 6,10(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,85(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 3,63(s, 2H), 3,21(t, 2H), 3,02-3,07(m, 2H), 2,92-2,97(m, 1H), 2,79- 2,81(m, 2H), 2,58(brs, 4H), 2,40(brs, 4H), 2,18(s, 3H), 1,64-1,66(m, 2H), 1,46-1,55(m, 2H), 1,05(t, 3H), 0,82(t, 3H). Exemplo 13 2-((Dimetilamino)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N- ((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 13Etapa 1 2-((dimetilamino)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 13a
[00253] 1j (30 mg, 0,084 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, em seguida, cloridrato de dimetilamina (14 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, triacetoxiboro- hidreto de sódio (53 mg, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com uma mistura de diclorometano e metanol. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 13a (30 mg, produção de 90%) como um óleo amarelo. Etapa 2 Ácido 2-((Dimetilamino)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxílico 13b
[00254] 13a (30 mg, 0,077 mmol) foi dissolvido em 3 mL de etanol e 1 mL de tetra-hidrofuran, em seguida, 5 mL de 2N solução de hidróxido de sódio foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi ajustada para enfraquecer a acidez com ácido hidroclórico concentrado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=1:1) e filtrado para remover os sais inorgânicos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 13b (25 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 2-((Dimetilamino)metil)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N- ((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 13
[00255] O 13b cru (15 mg, 0,040 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (7,7 mg, 0,04 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (8 mg, 0,060 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (26 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 0,5 hora, em seguida, 1o (11 mg, 0,052 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, excesso de água foi adicionado, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1) (10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (10 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 13 (7 mg, produção de 30%) como um sólido branco.
[00256] MS m/z (ESI): 525,5 [M+1]
[00257] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,44(brs, 1H), 8,00(brs,1H), 7,37(s, 1H), 6,51(s, 1H), 6,10(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,85(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 3,52(s, 2H), 3,21(t, 2H), 3,02-3,06(m, 2H), 2,92-2,96(m, 1H), 2,77-2,83(m, 2H), 2,19(s, 6H), 2,17(s, 3H), 1,63-1,67(m, 2H), 1,46-1,53(m, 2H), 1,06(t, 3H), 0,82(t, 3H). Exemplo 14 2-Ciclopentil-N -((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6- (etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxamida 14Etapa 1 2-(ciclopent-1-en-1-il)-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 14b
[00258] 9a (70 mg, 0,17 mmol), 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 14a (40 mg, 0,20 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (16 mg, 0,017 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (16 mg, 0,034 mmol) e carbonato de sódio (52 mg, 0,51 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 12 horas a 100°C sob uma atmosfera de argônio. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 14b (50 mg, produção de 75%) como um óleo amarelo. Etapa 2 2-ciclopentil-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4- carboxilato de metila 14c
[00259] 14b (75 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, os 20 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. O sistema de reação foi purgado três vezes com hidrogênio e agitada durante 1 hora. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 14c (55 mg, produção de 73%) como um óleo incolor. Etapa 3 Ácido 2-Ciclopentil-5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4- il)amino)benzofuran-4-carboxílico 14d
[00260] 14c (55 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 5 mL de uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano (V:V=3:2), em seguida, 2 mL de solução de hidróxido de sódio a 2N foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover solventes orgânicos, neutralizada com ácido hidroclórico a 12M para ajustar o pH para 3, e extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 14d (45 mg, produção de 85%)) como um óleo incolor. Etapa 4 2-Ciclopentil-N -((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-etil-6- (etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxamida 14
[00261] 14d (15 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em 4 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (20 mg, 0,097 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (15 mg, 0,097 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (50 mg, 0,33 mmol) foram adicionados à solução de reação. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, 2a (18 mg, 0,097 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 14 (18 mg, produção de 53%) como um sólido branco.
[00262] MS m/z (ESI): 520,5 [M+1]
[00263] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49(brs, 1H), 8,09(s, 1H), 7,35(s, 1H), 6,30(s, 1H), 5,87(s, 1H), 4,31(d, 2H), 3,82(brd, 2H), 3,16- 3,23(m, 3H), 3,03(q, 2H), 2,90-2,96(m, 1H), 2,79(q, 2H), 2,24(s, 3H), 2,11(s, 3H), 2,00(brd, 2H), 1,67(brs, 8H), 1,43-1,53(m, 2H), 1,01(t, 3H), 0,81(t, 3H). Exemplo 15 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-6-(etil(tetra-hidro-2 H- piran-4-il)amino)-5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)benzofuran-4-CarboxamidaEtapa 1 2-bromo-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5- metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 15a
[00264] 4g (330 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em 6 mL de tetra- hidrofuran, em seguida, 0,63 mL de di-isopropilamida de lítio a 2M foi adicionado gota a gota a -70°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, 20 mL de uma solução pré-preparada de 1,2-dibromotetracloroetano (170 mg, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano foram adicionados. A mistura foi lentamente aquecida e agitada durante 1 hora. Após a reação ser concluída, 5 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados para extinguir a reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 15a (145 mg, produção de 35%) como um óleo amarelo. Etapa 2 4-(6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil)-5- metilbenzofuran-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1 (2 H)-carboxilato de terc-butila 15b
[00265] 15a (90 mg, 0,23 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butila (105 mg, 0,34 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (21 mg, 0,023 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (22 mg, 0,045 mmol) e carbonato de sódio (72 mg, 0,68 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V:V = 4:1). A mistura foi agitada durante 12 horas a 90°C sob uma atmosfera de argônio. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, e duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água e solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 15b (100 mg, produção de 88%) como um sólido amarelo.Etapa 3 4-(6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-4-(metoxicarbonil)-5- metilbenzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 15c
[00266] 15b (100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em 6 mL de etanol, 30 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. O sistema de reação foi purgado três vezes com hidrogênio e agitada durante 0,5 hora. A solução de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 15c (80 mg, produção de 80%) como um óleo amarelo.Etapa 4 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metil-2-(1 - metilpiperidin-4-il)benzofuran-4-carboxilato de metila 15d
[00267] 15c (80 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, em seguida, 1 mL de trifluoroácido acético foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 5 mL de metanol e 5 mL de formaldeído foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 mg, 0,48 mmol) foram adicionados. Após agitar durante 3 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraído com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 15d (60 mg, produção de 90%) como um óleo amarelo. Etapa 5 Ácido 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metil-2-(1 -metilpiperidin- 4-il)benzofuran-4-carboxílico
[00268] 15d (30 mg, 0,072 mmol) foi dissolvido em 5 mL de methanol e 2 mL de tetra-hidrofuran, em seguida, 2 mL de solução de hidróxido de sódio a 4M foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Ácido hidroclórico a 12 M foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 4, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de metanol, e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 15e (30 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 6 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-6-(etil(tetra-hidro-2 H- piran-4-il)amino)-5-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)benzofuran-4- carboxamida 15
[00269] O 15e cru (25 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (18 mg, 0,094 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (15 mg, 0,094 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (40 mg, 0,31 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, 2a (18 mg, 0,094 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 15 (24 mg, produção de 73%) como um sólido branco.
[00270] MS m/z (ESI): 535,5 [M+1]
[00271] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,50(brs, 1H), 8,10(s, 1H), 7,34(s, 1H), 6,29(s, 1H), 5,87(s, 1H), 4,31(d, 2H), 3,81(brd, 2H), 3,22(t, 2H), 3,03(q, 2H), 2,91-2,94(m, 1H), 2,80(brd, 2H), 2,67(brs, 1H), 2,23(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,18(s, 3H), 2,11(s, 3H), 1,92-2,02(m, 4H), 1,61-1,64(m, 4H), 1,45-1,48(m, 2H), 0,78(t, 3H). Exemplo 16 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-6-(etil(tetra-hidro-2 H- piran-4-il)amino)-5-metil-2-(1 -metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)benzofuran-4-carboxamida 16
[00272] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 12, o material de partida 5a foi substituído com 15b, e 1o foi substituído com 2a, consequentemente, o composto título 16 (18 mg, produção de 62%) como um sólido branco foi preparado.
[00273] MS m/z (ESI): 533,5 [M+1]
[00274] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51(brs, 1H), 8,17(t, 1H), 7,35(s, 1H), 6,58(s, 1H), 6,35(s, 1H), 5,87(s, 1H), 4,31(d, 2H), 3,81(brd, 2H), 3,19-3,25(m, 3H), 3,02-3,07(m, 3H), 2,90-2,97(m, 1H), 2,43(brs, 2H), 2,23(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,11(s, 3H), 1,62-1,64(m, 2H), 1,44-1,51(m, 2H), 1,17(t, 2H), 0,79(t, 3H). Exemplo 17 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-(1 -metilpiperidin-4-il)benzofuran-4- carboxamida 17
[00275] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 12, o material de partida 5a foi substituído com 9c, consequentemente, o composto título 17 (17 mg, produção de 50%) como um sólido branco foi preparado.
[00276] MS m/z (ESI): 565,2 [M+1]
[00277] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43(brs, 1H), 7,94(brs, 1H), 7,35(s, 1H), 6,39(brs, 1H), 6,10(s, 1H), 4,27(d, 2H), 3,83(brs, 2H), 3,81(s, 3H), 3,20(t, 2H), 3,02(q, 2H), 2,90-2,95(m, 2H), 2,79(q, 2H), 2,44(brs, 4H), 2,18(s, 3H), 2,07(brs, 2H), 1,81(brs, 2H), 1,62-1,64(m, 2H), 1,43-1,52(m, 2H), 1,03(t, 3H), 0,80(t, 3H).Exemplo 18 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 18Etapa 1 Ácido 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4- carboxílico 18a
[00278] 4g (45 mg, 0,142 mmol) foi dissolvido em 4 mL de uma mistura de metanol e água (V:V=1:1), em seguida, hidróxido de sódio (60 mg, 1,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas a 70°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. ácido hidroclórico a 10% foi adicionado para ajustar o pH para 3, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mLxl), e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 18a (40 mg, produção de 93%) como um sólido branco.Etapa 2 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 18
[00279] 18a (15 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, N,N-di-isopropiletilamina (18,9 mg, 0,147 mmol) e exafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (27,9 mg, 0,0735 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado durante 1 hora a 0°C. 1o (12 mg, 0,0558 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, 30 mL de água foram adicionados, a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL*1), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 18 (4,4 mg, produção de 20%) como um sólido branco.
[00280] MS m/z (ESI): 454,2 [M+1]
[00281] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,90(s, 1H), 7,43(s, 1H), 7,27(s, 1H), 6,76(s, 1H), 6,61(s, 1H), 5,85(s, 1H), 4,52(brs, 2H), 3,90- 3,93(brd, 2H), 3,82(s, 3H), 3,28(t, 2H), 3,02-3,07(m, 2H), 2,91-2,95(m, 1H), 2,29(s, 3H), 1,83(s, 3H), 1,56-1,68(m, 4H), 0,83(t, 3H). Exemplo 19 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilbenzofuran-4-carboxamida 19 Etapa 1 Ácido 3-bromo-2-metil-5-nitrobenzoico 19b
[00282] Ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (30 g, 0,166 mol, Bide) foi dissolvido em 70 mL de ácido sulfúrico concentrado, em seguida, N-bromossuccinimida (35,4 g, 0,199 mol) foi adicionado em bateladas. O sistema de reação foi agitado durante 3 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação do composto título 19b foi obtido, que foi usado diretamente usado na etapa seguinte sem outro tratamento. Etapa 2 3-bromo-2-metil-5-nitrobenzoato de metila 19c
[00283] A solução de reação acima de 19b foi adicionada com 100 mL de metanol e continuamente agitada durante 6 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi vertida em 1L de água, e extraída com acetato de etila (100 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 19c (53 g) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 5-amino-3-bromo-2-metilbenzoato de metila 19d
[00284] O 19c cru (52 g, 0,189 mol) foi dissolvido em 200 mL de etanol, em seguida, pó de ferro (31.7 g, 0,569 mol) foi adicionado, e 16 mL de ácido hidroclórico a 4 N foram lentamente adicionados gota a gota. A mistura foi aquecida para 75°C e agitada durante 4 horas. Após a reação ser concluída, 200 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (200 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 19d (27 g, produção de 59%) como um sólido amarelo. Etapa 4 3-bromo-5-hidróxi-2-metilbenzoato de metila 19e
[00285] 19d (5 g, 0,02 mol) foi dissolvido em 50 mL de ácido sulfúrico a 10%, em seguida, 10 mL de uma solução pré-preparada de nitrito sódico (1,55 g, 0,023 mol) foram adicionados a 0°C. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, 50 mL de ácido sulfúrico a 50% foi adicionado. A mistura foi aquecida para 100°C e agitada durante 1 hora. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 19e (1,4 g, produção de 29%) como um sólido amarelo.Etapa 5 3-bromo-2-metil-5-(prop-2-in-1-ilóxi)benzoato de metila 19f
[00286] 19e (0,5 g, 2,04 mmol) foi dissolvido em 20 mL de acetona, em seguida, 3-bromopropina (0,73 g, 6,12 mmol) e carbonato de potássio (0,85 g, 6,12 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado a 80°C durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida, 20 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 19f (0,5 g, produção de 86,7%) como um líquido amarelo. Etapa 6 6-bromo-2,5-dimetilbenzofuran-4-carboxilato de metila 19g
[00287] 19f (0,5 g, 1,76 mmol) e fluoreto de césio (0,79 g, 5,28 mmol) foram adicionados a 5 mL de N,N-dietilanilina. A mistura foi agitada durante 2 horas a 200°C em um micro-ondas. Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 19g (0,2 g, produção de 40%) como um líquido amarelo. Etapa 7 2,5-dimetil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 19h
[00288] 19h (0,2 g, 0,70 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (14 mg, 0,14 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (64 mg, 0,07 mmol), (±)- 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (87,15 mg, 0,14 mmol) e carbonato de césio (455 mg, 1,4 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 12 horas a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser concluída, 10 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 19h (140 g, produção de 67%) como um sólido amarelo.Etapa 8 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2,5-dimetilbenzofuran-4- carboxilato de metila 19i
[00289] 19h (90,0 g, 0,297 mmol), acetaldeído (39,2 mg, 0,89 mmol) e ácido acético (89,1 mg, 1,48 mmol) foram dissolvidos em 8 mL de metanol. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e mais 4 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (55,9 mg, 0,891 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, 20 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 19i (60 mg, produção de 61%) como um líquido incolor.Etapa 9 Ácido 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2,5-dimetilbenzofuran-4- carboxílico 19j
[00290] 19i (60 mg, 0,18 mmol) e hidróxido de potássio (50,6 mg, 0,90 mmol) foram adicionados a 4 mL de uma mistura de metanol e água (V:V=1:1). A mistura foi agitada durante 16 horas a 75°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi resfriada, e ácido hidroclórico a 2N foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 3-4. A mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (10 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 19j (30 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 10 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilbenzofuran-4-carboxamida 19
[00291] O 19j cru (15 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, N,N-di-isopropiletilamina (18,3 mg, 0,14 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (47,7 mg, 0,125 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora a 0°C, em seguida, 1o (11,58 mg, 0,057 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, 50 mL de água foram adicionados, em seguida, a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 19 (20 mg, produção de 91%) como um sólido branco.
[00292] MS m/z (ESI): 468,2 [M+1]
[00293] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,57(s, 1H), 7,19(s, 1H),6,38(s, 1H), 5,93(s, 1H), 5,36(s, 1H), 4,64(d, 2H), 3,95(brs, 2H), 3,91(s, 3H), 3,28-3,33(m, 2H), 3,03-3,05(m, 2H), 2,92-2,96(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,34(s, 3H), 2,19(s, 3H), 1,69(brs, 2H), 1,25(brs, 2H), 0,85(t, 3H). Exemplo 20 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-3,5-dimetilbenzofuran-4-carboxamida 20
[00294] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 19, o material de partida 3-bromopropina usado na etapa 5 foi substituído com 1- bromopropan-2-ona, consequentemente, o composto título 20 (17 mg, produção de 11%) como um sólido branco foi preparado.
[00295] MS m/z (ESI): 468,3 [M+1]
[00296] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,22(s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,21(s, 1H), 6,94(s, 1H), 5,94(s, 1H), 4,61-4,62(brd, 2H), 3,92-3,95(brd, 2H), 3,89(s, 3H), 3,29(dt, 2H), 3,16-3,20(m, 3H), 2,29(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,11(s, 3H), 1,65(brs, 2H), 1,31(brs, 2H), 0,86(t, 3H).Exemplo 21 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-(trifluorometil)benzofuran-4-carboxamida Etapa 1 3-bromo-5-(2,2-dietoxietóxi)benzoato de metila 21b
[00297] 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metila 21a (1,9 g, 8,23 mmol, preparado por um método descrito em "Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(8), 3217-3227") foi dissolvido em 60 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, 2-bromo-1,1-dietoxietano (3,23 g, 16,4 mmol) e carbonato de césio (5,35 g, 16,4 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi agitado durante 4 horas a 95°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi vertida em ice água, extraída com acetato de etila (50 mL*3), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara obter o composto título cru 21b (3,5 g) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 2 6-bromobenzofuran-4-carboxilato de metila 21c
[00298] Ácido polifosfórico (5,46 g, 16,4 mmol) foi adicionado a 20 mL de tolueno. A mistura foi aquecida para 115°C, em seguida, 40 mL de uma solução pré-preparada de 21b (3,5 g, 10 mmol) em tolueno foi adicionado com agitação. A mistura foi agitada durante 5 horas. Após a reação ser concluída, a mistura foi vertida em ice água, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila (20 mLx3), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 21c (1,08 g, produção de 52%) como um sólido amarelo. Etapa 3 6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 21d
[00299] 21c (1,08 g, 4,25 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,644 g, 6,38 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (393 mg, 0,43 mmol), (±)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (267 mg, 0,43 mmol) e carbonato de césio (2,6 g, 8,5 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 36 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila (30 mL*3), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 21d (200 mg, produção de 17%) como um sólido amarelo. Etapa 4 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 21e
[00300] 21d (200 mg, 0,727 mmol), acetaldeído (160 mg, 3,64 mmol) e 0,2 mL de ácido acético foram dissolvidos em 4 mL de metanol. Após agitar durante 24 horas, a mistura foi resfriada para abaixo de 0°C. Cianoboro-hidreto de sódio (227 mg, 3,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi naturalmente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até a maior parte dos materiais de partida desaparecer. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi resfriada para 0°C, e 20 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 21e (140 mg, produção de 64%) como um sólido amarelo-verde. Etapa 5 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-iodobenzofuran-4-carboxilato de metila 21f
[00301] 21e (13 mg, 0,043 mmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, 5 gotas de trifluoroácido acético foram adicionados, e N-iodossuccinimida (12 mg, 0,052 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura foi naturalmente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até a maior parte dos materiais de partida desaparecer. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi resfriada para 0°C, neutralizada por solução saturada de carbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 21f (16 mg, produção de 86%) como um óleo amarelo.Etapa 6 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5- (trifluorometil)benzofuran-4-carboxilato de metila 21g
[00302] 21f (16 mg, 0,0373 mmol), iodeto cuproso (36 mg, 0,187 mmol) e difluoroacetato de fluorossulfonila de metila (140 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 12 horas a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 21g (10 mg, produção de 72%) como um sólido amarelo-verde.Etapa 7 Ácido 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-(trifluorometil)benzofuran-4-carboxílico 21h
[00303] 21g (10 mg, 0,027 mmol) foi dissolvido em 4 mL de uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano (V:V=1:1), em seguida, 0,27 mL de 2N solução de hidróxido de sódio foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente. 2 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados ao resíduo a 0°C, e ácido hidroclórico a 1N foi adicionado para ajustar o pH para 3-4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título cru 21h (9 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 8 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-(trifluorometil)benzofuran-4-carboxamida 21
[00304] O 21h cru (9 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (14 mg, 0,041 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (17 mg, 0,135 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 20 minutos, em seguida, 1o (8,3 mg, 0,041 mmol) foi adicionado à solução de reação. A mistura foi agitada durante 5 horas. Após a reação ser concluída, 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 21 (10 mg, produção de 78%) como um sólido branco.
[00305] MS (ESI) m/z: 508,3 [M+1]
[00306] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98(brs, 1H), 7,53(m, 1H),7,32(m, 1H), 6,92(s, 1H), 5,96(s, 1H), 4,65(d, 2H), 4,09-4,05(m,2H), 3,92(s, 3H), 3,89-3,85(m, 1H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,37(q, 2H), 2,27(s, 3H), 1,85-1,79(m, 4H), 1,20(t, 3H).Exemplo 22 5-Cloro-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamidaEtapa 1 3-bromo-2-cloro-5-nitrobenzoato de metila 22b
[00307] 2-cloro-5-nitrobenzoato de metila (6,0 g, 27,8 mmol) foi dissolvido em 30 mL de concentrado ácido sulfúrico, em seguida, N- bromossuccinimida (5,2 g, 29,2 mmol) foi adicionada à solução de reação acima. O sistema de reação foi agitado durante 1 hora a 60°C. Após a reação ser concluída, o sistema de reação foi vertida em 300 mL de água gelada e extraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 22b (7,58 g) como um sólido verde claro, que foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação. Etapa 2 5-amino-3-bromo-2-clorobenzoato de metila 22c
[00308] O 22b cru (7,5 g, 25 mmol) foi dissolvido em 55 mL de uma mistura de etanol e água (V:V=8:3), e cloreto de amônio (11,2 g, 203 mmol) foi adicionado. O sistema de reação foi aquecido para 70°C, adicionado com pó de ferro (7,1 g, 127 mmol), e agitado durante 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, neutralizado com bicarbonato de sódio saturado, e extraído com acetato de etila (50 mL *3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 22c (5,0 g) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 3-bromo-2-cloro-5-iodobenzoato de metila 22d
[00309] O 22c cru (7,0 g, 26,5 mmol) foi dissolvido em 50 mL de 40% ácido sulfúrico e 10 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura foi resfriada para 0°C, e 5 mL de uma solução pré-preparada de nitrito sódico (2,0 g, 29,1 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada 1 hora, em seguida, 50 mL de uma solução pré-preparada de iodeto de potássio (22 g, 132 mmol) foram adicionados à solução de reação acima. A mistura foi aquecida para 70°C e agitada durante 30 minutos. Após a reação ser concluída, a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluente B para obter o composto título 22d (8,0 g, produção de 80%) como um sólido amarelo claro. Etapa 4 Ácido 3-bromo-2-cloro-5-hidroxibenzoico 22e
[00310] 22d (7,0 g, 18,7 mmol) foi dissolvido em 10 mL de tetra- hidrofurano, em seguida, 70 mL de solução de hidróxido de sódio a 4 N foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 horas a 60°C, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para remover solventes orgânicos, e óxido cuproso (7,7 g, 53,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora a 120°C em um micro-ondas. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada. O filtrado foi neutralizado com ácido hidroclórico a 12M, e extraído com acetato de etila (100 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 22e (6,0 g) como um óleo marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 5 3-bromo-2-cloro-5-hidroxibenzoato de metila 22f
[00311] O 22e cru (6,0 g, 24 mmol) foi dissolvido em 30 mL de metanol, em seguida, 2 mL de concentrado ácido sulfúrico foram adicionados gota a gota à solução de reação. O sistema de reação foi agitado durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e dissolvida em 50 mL de acetato de etila. 100 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluente B para obter o composto título 22f (3,3 g, produção de 52%) como um sólido branco. Etapa 6 3-bromo-2-cloro-5-(2,2-dietoxietóxi)benzoato de metila 22g
[00312] 22f (3,3 g, 12,5 mmol) foi dissolvido em 30 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,96 g, 15 mmol) e carbonato de potássio (3,4 g, 25 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 3 horas a 120°C. Após a reação ser concluída, 150 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluente B para obter o composto título 22 g (3,5 g, produção de 74%) como um óleo incolor. Etapa 7 6-bromo-5-clorobenzofuran-4-carboxilato de metila 22h
[00313] Ácido polifosfórico (1,0 g) foi adicionado a 15 mL de tolueno. A mistura foi aquecida para 100°C, e 10 mL de uma solução pré- preparada de 22g (780 mg, 2,1 mmol) em tolueno foi adicionado com agitação. A mistura foi agitada durante 4 horas. Após a reação ser concluída, o sobrenadante foi separado, e o resíduo foi adicionado com água e extraída com acetato de etila (20 mL*3). A fase de acetato de etila e o sobrenadante foram combinados, lavados sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 22h (150 g, produção de 25%) como um sólido amarelo claro. Etapa 8 5-cloro-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 22i
[00314] 22h (120 mg, 0,41 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-amina (60 mg, 0,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (38 g, 0,04 mmol), (±)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (26 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (405 mg, 1,24 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de tolueno. O sistema de reação foi agitado durante 16 horas a 80°C sob uma atmosfera de argônio. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 22i (125 mg, produção de 87%) como um sólido amarelo.Etapa 9 5-cloro-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de metila 22j
[00315] 22i (50 mg, 0,16 mmol), acetaldeído (36 mg, 0,81 mmol) e ácido acético (49 mg, 0,81 mmol) foram adicionados a 5 mL de 1,2- dicloroetano. A mistura foi agitada 2 horas, em seguida, triacetoxiboro- hidreto de sódio (102 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 22j (26 mg, produção de 50%) como um sólido amarelo. Etapa 10 Ácido 5-Cloro-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxílico 22k
[00316] 22j (51 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 3 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (V:V=1:2), em seguida, 3 mL de 2N solução de hidróxido de sódio foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora a 60°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes orgânicos, ácido hidroclórico a 12 M foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 5, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 22k (42 mg) como um óleo vermelho-marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 11 5-Cloro-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamida 22
[00317] O 22k cru (8 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em 1 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (14 mg, 0,037 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (16 mg, 0,12 mmol) e 1o (7 mg, 0,032 mmol) foram adicionados à solução acima. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 10 mL de água foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (50 mL) e cloreto de sódio saturado (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 22 (8 mg, produção de 70%) como um sólido branco.
[00318] MS (ESI) m/z: 474,3 [M+1]
[00319] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46(brs, 1H), 8,17(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,56(s, 1H), 6,78(s, 1H), 6,10(s, 1H), 4,27(d, 2H), 3,85(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 3,23(t, 2H), 3,11-3,15(m, 3H), 2,18(s, 3H), 1,66-1,69(m, 2H), 1,50-1,57(m, 2H), 0,83(t, 3H). Exemplo 23 N-((4-Metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metil-6- (metil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxamida 5-metil-6-(metil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4- carboxilato de metila 23a
[00320] 4f (60 mg, 0,208 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, em seguida, formaldeído (18.7 mg, 0,623 mmol) e ácido acético (62,4 mg, 1,04 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C, em seguida, aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi agitada 12 horas, em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (39,2 mg, 0,624 mmol) foi adicionado à solução acima. A reação foi agitada durante 6 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida, 20 mL de água foram adicionados, e extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 23a (50 mg, produção de 75%) como um líquido incolor.Etapa 2 Ácido 5-Metil-6-(metil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4- carboxílico 23b
[00321] 23a (50 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em 2 mL de mistura de metanol e água (V:V=1:1), em seguida, hidróxido de sódio (33 mg, 0,825 mmol) foi adicionado. O sistema de reação foi agitado durante 16 horas a 75°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Ácido hidroclórico a 2N foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 3-4, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 23b (20 mg, produção de 48%) como um líquido incolor. Etapa 3 N-((4-Metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metil-6- (metil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxamida 23
[00322] 23b (15 mg, 0,052 mmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (47,7 mg, 0,125 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (18.3 mg, 0,14 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 1 hora a 0°C, em seguida, 1o (11,58 mg, 0,057 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 50 mL de água foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 23 (21 mg, produção de 91%) como um sólido branco.
[00323] MS (ESI) m/z: 440,3 [M+1]
[00324] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,30(brs, 1H), 7,48(d, 1H),7,18(brs, 1H), 6,74(s, 1H), 5,94(s, 1H), 4,64(d, 2H), 3,95-3,98(m, 2H), 3,91(s, 3H), 3,30-3,36(m, 2H), 2,96-3,01 (m, 1H), 2,65(s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,19(s, 3H), 1,69-1,73(m, 2H), 1,45(brs, 2H).Exemplo 24 6-(((1r,4r)-4-(Dimetilamino)ciclo-hexil)(etil)amino)-N-((4-metóxi-6-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida Etapa 1 6-(((1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo-hexil)amino)-5-metilbenzofuran- 4-carboxilato de metila 24b
[00325] 4e (200 mg, 0,75 mmol), (1r, 4r)-N1,N1-dimetilciclo-hexano- 1,4-diamina 24a (260 mg, 1,49 mmol, preparado por um método descrito em "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(15), 4622-4628"), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (137 mg, 0,15 mmol), (±)- 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (140 mg, 0,22 mmol) e carbonato de césio (731,25 mg, 2,25 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tolueno. O sistema de reação foi agitada sob refluxo durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser concluída, 100 mL de água foram adicionados ao sistema de reação, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (20 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 24b (15 mg, produção de 6,1%) como um sólido amarelo. 6-(((1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo-hexil)(etil)amino)-5- metilbenzofuran-4- carboxilato de metila 24c
[00326] 24b (15 mg, 0,045 mmol), acetaldeído (6,3 mg, 0,136 mmol) e ácido acético (13,3 mg, 0,22 mmol) foram adicionados em 3 mL de etanol. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C, em seguida, lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Cianoboro-hidreto de sódio (8,5 mg, 0,135 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 horas. Após a reação ser concluída, o sistema de reação foi adicionado com 20 mL de água e extraído com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 24c (20 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 Ácido 6-(((1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo-hexil)(etil)amino)-5-metilbenzofuran-4-carboxílico 24d
[00327] O 24c cru (20 mg, 0,056 mmol) foi dissolvido em 4 mL de uma mistura de metanol e água (V:V=1:1), em seguida, hidróxido de potássio (18,7 mg, 0,335 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas a 80°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico a 2N foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 3-4. Após a mistura ser concentrada sob pressão reduzida, o produto cru foi dissolvido em 8 mL de uma mistura de cloreto de metileno e tetra-hidrofurano (V:V=1:1), e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 24d (25 mg) como um sólido marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. 6-(((1r,4r)-4-(Dimetilamino)ciclo-hexil)(etil)amino)-N-((4-metóxi-6-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 24
[00328] O 24d cru (25 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (41,8 mg, 0,110 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (28 mg, 0,219 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 1 hora a 0°C. 1o (11,58 mg, 0,057 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 2 mL de água foram adicionados para extinguir a reação, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 24 (4,9 mg, produção de 14%) como um sólido branco.
[00329] MS (ESI) m/z: 495,4 [M+1]
[00330] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,62(brs, 1H), 7,49(s, 1H),7,20(brs, 1H), 6,77(s, 1H), 5,93(s, 1H), 5,35(brs, 1H), 4,66(d, 2H), 3,91(s, 3H), 3,07(q, 2H), 2,65-2,71(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,21(s, 6H), 2,15(s, 3H), 2,02(brs, 1H), 1,85-1,93(m, 4H), 1,32-1,43(m, 4H), 0,86(t, 3H).Exemplo 25 6-(Etil(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida Etapa 1 4-((4-(metoxicarbonil)-5-metilbenzofuran-6-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila 25b
[00331] 4e (810 mg, 3,02 mmol), 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila 25a (1200 mg, 6,04 mmol, preparado por um método descrito em "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(3), 983-988"), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (553 mg, 0,604 mmol), (±)-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (564 mg, 6.04 mmol) e carbonato de césio (1,96 g, 6,04 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tolueno. A mistura foi agitada durante 72 horas a 110°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de celita. 60 mL de acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi lavada com cloreto de sódio saturado (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 25b (1 g, produção de 83%) como um líquido amarelo.Etapa 2 4-(etil(4-(metoxicarbonil)-5-metilbenzofuran-6-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila 25c
[00332] 25b (1 g, 2,58 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, em seguida, acetaldeído (360 mg, 7,73 mmol) e ácido acético (774 mg, 12,9 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida, aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Cianoboro-hidreto de sódio (486 mg, 7,74 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 horas. Após a reação ser concluída, 50 mL de água foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 25c (573,8 mg, produção de 62,8%) como um líquido amarelo.Etapa 3 6-(etil(piperidin-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4-carboxilato de metila 25d
[00333] 25c (184 mg, 0,58 mmol) foi adicionado a 12 mL de diclorometano, em seguida, 3 mL de trifluoroácido acético foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 25d (156) como um líquido marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 4 6-(etil(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4- carboxilato de metila 25e
[00334] O 25d cru (52 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a 10 mL diclorometano, trietilamina (64,6 mg, 0,64 mmol) foi adicionado, em seguida, cloreto de metanossulfonila (37,8 mg, 0,33 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 50 mL de água foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 25e (20 mg, produção de 33%) como um líquido incolor.Etapa 5 Ácido 6-(Etil(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-5-metilbenzofuran-4- carboxílico 25f
[00335] 25e (20 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol e 1 mL de água, em seguida, hidróxido de potássio (14,2 mg, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 horas a 70°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico a 2N foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 3-4, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e tetra-hidrofurano (V:V=1:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara obter o composto título cru 25f (16 mg) como um líquido incolor, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 6 6-(Etil(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 25
[00336] O 25f cru (8 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (12 mg, 0,0315 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (8 mg, 0,063 mmol) foram adicionados à solução acima. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C. 1o (5,2 mg, 0,025 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V = 10:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 25 (12,5 mg, produção de 11%) como um sólido branco.
[00337] MS (ESI) m/z: 531,2 [M+1]
[00338] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,5(brs, 1H), 7,51(d, 1H), 7,29(s, 1H), 7,22(brs, 1H), 6,77(s, 1H), 5,96(s, 1H), 4,65(d, 2H), 3,92(s, 3H), 3,72-3,69(m, 2H), 3,17-3,11(m, 1H), 3,07(q, 2H), 2,96-2,89(m, 2H), 2,74(s, 3H), 2,67(t, 2H), 2,39(s, 3H), 2,19(s, 3H), 1,90-1,71(m, 4H), 0,88(t, 3H).Exemplo 26 6-((1 -Acetilpiperidin-4-il)(etil)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 26
[00339] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 25, o material de partida, cloreto de metanossulfonila, usado na etapa 4 foi substituído com anidrido acético, consequentemente, o composto título 26 (10,1 mg, produção de 50%) como um sólido branco foi preparado.
[00340] MS (ESI) m/z: 495,3 [M+1]
[00341] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,76(brs, 1H), 7,45(brs, 1H),6,80(brs, 1H), 6,30(s, 1H), 4,53(s, 2H), 3,96(s, 3H), 3,91(brs, 2H), 3,36- 3,30(m, 2H), 3,23(q, 2H), 3,11-3,05 (m, 3H), 2,41(brs, 3H), 2,33(s, 3H), 2,07(s, 3H), 1,85(brs, 2H), 1,60(brs, 2H), 0,90(t, 3H).Exemplo 27 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-fluoro-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamidaEtapa 1 Ácido 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxílico 27a
[00342] 1i (260 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 15 mL de uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano (V:V=2:1), em seguida, 5 mL de solução de hidróxido de sódio a 4 N foram adicionados. A mistura foi agitada durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, ácido hidroclórico a 12 M foi adicionado para ajustar o pH da solução de reação para 4, e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 27a (220 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)benzofuran-4-carboxilato de 4-Metoxibenzila 27b
[00343] O 27a cru (170 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em 15 mL de acetona, em seguida, 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (168 mg, 1,07 mol, Accela) e carbonato de potássio (148 mg, 1,07 mmol) foram adicionados à solução acima. A mistura foi agitada durante 48 horas. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, 30 mL de água e 20 mL de acetato de etila foram sucessivamente adicionados. Duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 27b (230 mg, produção de 99%) como um óleo incolor. Etapa 3 5-etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-fluorobenzofuran-4- carboxilato de 4-metoxibenzila 27c
[00344] 27b (230 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a 8 mL de tetra- hidrofurano. A mistura foi resfriada para -70°C, 0,79 mL de 2,0 M di- isopropilamida de lítio foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora a -70°C. N-fluorodibenzenossulfonamida (182 mg, 0,58 mmol, Bepharm) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora a -70°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, em seguida, 20 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados para extinguir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 27c (17 mg, produção de 7%) como um óleo amarelo. Etapa 4 Ácido 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-2-fluorobenzofuran- 4-carboxílico 27d
[00345] 27c (17 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, em seguida, 0,5 mL de trifluoroácido acético foi adicionado. A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a para obter o composto título cru 27d (20 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação.Etapa 5 5-Etil-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-2-fluoro-N-((4-metóxi-6- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamida 27
[00346] O 27d cru (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (32,6 mg, 0,85 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (39 mg, 0,30 mmol) foram adicionados à solução acima. A mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida, 1o (18 mg, 0,00 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 12 horas.Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 27 (12 mg, produção de 41%) como um sólido branco.
[00347] MS (ESI) m/z: 486,4 [M+1]
[00348] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48(brs,1H), 8,06(t, 1H), 7,43(s, 1H), 1,55(d, 1H), 6,10(s, 1H), 4,25(d, 2H), 3,83(brd, 2H), 3,81(s, 3H), 3,21(t, 2H), 3,03(q, 2H), 3,90-3,96(m, 1H), 2,82(q, 2H), 2,18(s, 3H), 1,63-1,67(brd, 2H), 1,45-1,53(m, 2H), 1,05(t, 3H), 0,81(t, 3H).Exemplo 28 2-Ciclopropil-6-((ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-etil- N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamidaEtapa 1 6-((ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-etilbenzofuran-4- carboxilato de metila 28a
[00349] 1h (950 mg, 3,03 mmol) foi dissolvido em 50 mL de 1,2- dicloroetano, em seguida, ciclopropanocarbaldeído (1,1 g, 15.7 mmol) e ácido acético (940 mg, 15.7 mmol) foram adicionados à solução acima. A mistura foi agitada 12 horas, em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,97 g, 9,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 horas. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto título 28a (850 mg, produção de 76%) como um óleo amarelo claro. Etapa 2 2-bromo-6-((ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5- etilbenzofuran-4-carboxilato de metila 28b
[00350] 28a (400 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra- hidrofurano. A mistura foi resfriada para -70°C, em seguida, 1,65 mL de di-isopropilamida de lítio a 2,0 M foi adicionado à solução acima. A mistura foi agitada durante 1 hora a -70°C. 15 mL de uma solução pré- preparada de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (429 mg, 1,3 mmol) em tetra-hidrofurano foram adicionados gota a gota à solução de reação. A reação foi agitada durante 1 hora a -70°C. Após a reação ser concluída, 50 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados para extinguir a reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 28b (150 mg, produção de 31%) como um óleo amarelo claro.Etapa 3 2-ciclopropil-6-((ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2 H- piran-4-il)amino)-5- etilbenzofuran-4-carboxilato de metila 28c
[00351] 28b (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tolueno, em seguida, ácido ciclopropilborônico (20 mg, 0,23 mmol), acetato de paládio (5 mg, 0,2 mmol), triciclo-hexilfosfina (10 mg, 0,03 mmol) e tri- hidrato de fosfato de potássio (91 mg, 0,34 mmol) foram adicionados à solução acima. A reação foi agitada durante 12 horas a 100°C sob uma atmosfera de argônio. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 28c (33 mg, produção de 73%) como um óleo incolor. Etapa 4 Ácido 2-Ciclopropil-6-((ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)- 5-etilbenzofuran-4-carboxílico 28d
[00352] 28c (33 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a 5 mL de tetra- hidrofurano e 15 mL de metanol, em seguida, 5 mL de solução de hidróxido de sódio a 4 M foram adicionados. O sistema de reação foi agitado durante 12 horas a 60°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada para remover os solventes orgânicos. Uma pequena quantidade de água foi adicionada, ácido hidroclórico a 12 M foi adicionado para ajustar o pH para 3, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 28d (25 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 5 2-Ciclopropil-6-((ciclopropilmetil)(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-etil- N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 28
[00353] O 28d cru (25 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (47 mg, 0,098 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (42 mg, 0,33 mmol) foram adicionados à solução acima. A mistura foi agitada durante 1 hora. 1o (20 mg, 0,098 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 20 mL de água foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 28 (12 mg, produção de 34%) como um sólido amarelo claro.
[00354] MS (ESI) m/z: 534,5 [M+1]
[00355] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48(brs, 1H), 7,91(s, 1H), 7,38(s, 1H), 6,36(s, 1H), 6,12(s, 1H), 4,27(brs, 2H), 3,83(s, 3H), 3,79(brs, 2H), 3,28(brs, 2H), 3,17-3,23 (m, 2H), 2,96-3,00(m, 1H), 2,83- 2,86(m, 2H), 2,19(s, 3H), 2,06(brs, 1H), 1,38-1,46(m, 2H), 1,24(brs, 2H), 1,06(t, 3H), 0,98(brs, 2H), 0,83(brs, 2H), 0,64(brs, 1H), 0,28(brs, 2H), 0,03(brs, 2H). Exemplo 29 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metil-2-(trifluorometil)benzofuran-4- carboxamida Etapa 1 6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metil-2- (trifluorometil)benzofuran-4-carboxilato de metila 29a
[00356] 15a (50 mg, 0,126 mmol) foi dissolvido em 8 mL de N,N- dimetilformamida, em seguida, difluoroacetato de fluorossulfonila de metila (500 mg, 2,52 mmol) e iodeto cuproso (120 mg, 0,63 mmol) foram adicionados à solução acima. A reação foi agitada durante 24 horas a 120°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser concluída, 50 mL de água foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição B para obter o composto título 29a (10 mg, produção de 20,8%) como um líquido amarelo. Etapa 2 Ácido 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5-metil-2- (trifluorometil)benzofuran-4-carboxílico 29b
[00357] 29a (10 mg, 0,026 mmol) foi adicionado a 2 mL de uma mistura de água e metanol (V:V=1:1), em seguida, hidróxido de sódio (5.16 mg, 0,129 mmol) foi adicionado. O sistema de reação foi agitado durante 16 horas a 70°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi resfriada para 5°C, ácido hidroclórico a 2N foi adicionado para ajustar o pH para 3-4, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título cru 29b (10 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 6-(Etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metil-2-(trifluorometil)benzofuran-4- carboxamida 29
[00358] O 29b cru (10 mg, 0,027 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (15,4 mg, 0,041 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (10,5 mg, 0,081 mmol) foram adicionados. O sistema de reação foi resfriado para 0°C e agitada durante 1 hora. 1o (6,6 mg, 0,032 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser concluída, 40 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V = 8:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 29 (1,6 mg, produção de 11,4%) como um sólido branco.
[00359] MS (ESI) m/z: 522,3 [M+1]
[00360] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,19(brs, 1H), 5,98(s, 1H), 4,66(s, 2H), 4,00-3,95(m, 2H), 3,95(s, 3H), 3,36-3,30(m, 2H), 3,12(q, 2H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,41(s, 3H), 2,28(s, 3H), 1,72(brs, 4H), 0,89(t, 3H). Exemplo 30 2-Ciano-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 2-bromo-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-5- metilbenzofuran-4-carboxílico
[00361] 15a (30 mg, 0,076 mmol) foi adicionado a 2 mL de uma mistura de água e metanol (V:V=1:1), em seguida, hidróxido de sódio (15,1 mg, 0,378 mmol) foi adicionado. O sistema de reação foi agitado durante 12 horas a 70°C. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi resfriada para 5°C, ácido hidroclórico a 2N foi adicionado para ajustar o pH para 3-4, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título cru 30a (30 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2 2-Bromo-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 30b
[00362] O 30a cru (30 mg, 0,078 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida, hexafluorofosfato de 2-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (44,5 mg, 0,117 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (30,2 mg, 0,234 mmol) foram adicionados à solução acima. O sistema de reação foi resfriado para 0°C e agitada durante 1 hora. 1o (6,6 mg, 0,032 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 12 horas. Após a reação ser concluída, 50 mL de água foram adicionados, e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=8:1) (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título cru 30b (50 mg) como um líquido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 3 2-Ciano-6-(etil(tetra-hidro-2 H-piran-4-il)amino)-N-((4-metóxi-6-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-5-metilbenzofuran-4-carboxamida 30
[00363] O 30b cru (40 mg, 0,075 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilacetamida, em seguida, cianeto cruproso (13,6 mg, 0,15 mmol) e iodeto cuproso (14,3 mg, 0,075 mmol) foram adicionados à solução acima. O sistema de reação foi agitado durante 1 hora a 170°C. Após a reação ser concluída, a mistura foi filtrado, e o filtrado foi lavado com uma mistura de diclorometano e metanol (V:V=10:1) (10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina com sistema de eluição A para obter o composto título 30 (4,7 mg, produção de 12,5%) como um sólido branco.
[00364] MS (ESI) m/z: 479,4 [M+1]
[00365] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,5(brs, 1H), 7,55(s, 1H), 7,26(s, 1H), 7,16(brs, 1H), 5,97(s, 1H), 4,66(s, 2H), 3,98-3,96(m, 2H), 3,93(s, 3H), 3,35-3,30(m, 2H), 3,11(q, 2H), 3,04-2,99(m, 1H), 2,41(s, 3H), 2,27(s, 3H), 1,75-1,66(m, 4H), 0,89(t, 3H). Exemplo 31 6-((4,4-Difluorociclo-hexil)(etil)amino)-5-etil-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamida 31
[00366] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 24, o material de partida 4e foi substituído com 1g, e 24a foi substituído com 4,4- difluorociclo-hexilamina, consequentemente, o composto título 31 (10 mg, produção de 77%) como um sólido branco foi preparado.
[00367] MS (ESI) m/z: 502,4 [M+1]
[00368] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,47(brs, 1H), 8,02(t, 1H), 7,88(d, 1H), 7,46(s, 1H), 6,75(d, 1H), 6,11(s, 1H), 4,29(d, 2H), 3,82(s, 3H), 3,05(brs, 2H), 2,97(m, 1H), 2,82(q, 2H), 2,18(s, 3H), 1,98(brs, 2H), 1,81(brs, 2H), 1,73(m, 2H), 1,58(q, 2H), 1,08(t, 3H), 0,83(t, 3H). Exemplo 32 6-((3,3-Difluorociclobutil)(etil)amino)-5-etil-N-((4-metóxi-6-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4-carboxamida 32
[00369] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 24, o material de partida 4e foi substituído com 1g, e 24a foi substituído com 3,3- difluorociclobutanamina, consequentemente, o composto título 32 (15 mg, produção de 83%) como um sólido branco foi preparado.
[00370] MS (ESI) m/z: 474,4 [M+1]
[00371] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,45(brs, 1H), 8,04(t, 1H), 7,88(d, 1H), 7,41(s, 1H), 6,75(d, 1H), 6,10(s, 1H), 4,28(d, 2H), 3,81(s, 3H), 3,79(brs, 1H), 2,93(q, 2H), 2,81(q, 2H), 2,70 (brs, 2H), 2,25(brs, 2H), 2,18(s, 3H), 1,07(t, 3H), 0,86(t, 3H). Exemplo 33 6-((1,1 -Dioxidotetra-hidro-2 H-tiopiran-4-il)(etil)amino)-5-etil-N-((4- metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 33
[00372] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 24, o material de partida 4e foi substituído com 1g, e 24a foi substituído com 1,1- dióxido de 4-aminotetra-hidro-2H-tiopirano, consequentemente, o composto título 33 (9 mg, produção de 64%) como um sólido branco foi preparado.
[00373] MS (ESI) m/z: 516,3 [M+1]
[00374] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46(brs, 1H), 8,02(t, 1H), 7,88(d, 1H), 7,47(s, 1H), 6,75(d, 1H), 6,10(s, 1H), 4,29(d, 2H), 3,81(s, 3H), 2,98-3,07(m, 5H), 3,01(q, 2H), 2,80 (q, 2H), 2,18(s, 3H), 2,07(brs, 4H), 1,09(t, 3H), 0,83(t, 3H). Exemplo 34 6-((Ciclopropilmetil)(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)amino)-5-etil-N- ((4-metóxi-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)benzofuran-4- carboxamida 34
[00375] De acordo com a rotina sintética de Exemplo 25, o material de partida 4e foi substituído com 1g, o material de partida, acetaldeído, usado na etapa 2 foi substituído com ciclopropanocarboxaldeído, o material de partida, cloreto de metanossulfonila, usado na etapa 4 foi substituído com sulfato de triclorometila (2,2,2-trifluoroetil), consequentemente, o composto título 34 (14 mg, produção de 65%). como um sólido branco foi preparado.
[00376] MS (ESI) m/z: 575,5 [M+1]
[00377] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01(brs, 1H), 7,87(s, 1H), 7,50(s, 1H), 6,75(s, 1H), 6,11(s, 1H), 4,29(d, 2H), 3,83(s, 3H), 3,10(q, 2H), 2,83-2,91(m, 4H), 2,76(brs, 1H), 2,26(t, 2H), 2,19( 3H), 1,70(brs, 2H), 1,49(q, 2H), 1,24(brs, 2H), 1,10(t, 3H), 0,65(brs, 1H), 0,28(d, 2H), 0,003(d, 2H).
ENSAIO BIOLÓGICO
[00378] A presente invenção será também descrita com referência com os seguintes exemplos teste, porém os exemplos não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção.
Exemplo Teste 1. Ensaio para determinação da atividade dos compostos exemplo da presente invenção sobre a enzima EZH2 (A677G mutante ou Y641F mutante).
[00379] A atividade da enzima EZH2 (com A677G mutante ou Y641F mutante) foi testada pelo seguinte método.
[00380] O método é usado paa determinar o efeito inibitório dos compostos da presente invenção sobre a atividade de EZH2-A677G mutante ou EZH2-Y641F mutante.
[00381] 1. Instrumentos e materiais experimentais
[00382] (1). EZH2 -A677G (BPS Bioscience)
[00383] (2). EZH2-Y641F (BPS Bioscience)
[00384] (3). Rotulagem por Histona H3 biotina (AnaSpec)
[00385] (4). S-adenosila metionina (abreviada como SAM, Sigma)
[00386] (5). Anticorpo monoclonal de Histona H3K27 Me3 (Cisbio)
[00387] (6). Estreptavidina-XL665 (Cisbio)
[00388] (7). Tampão de detecção de HTRF (Cisbio)
[00389] (8). Leitor de microplaca multifuncional (Tecan)
[00390] 2. Procedimento Experimental
[00391] EZH2-A677G (ou EZH2-Y641F) mutante foi diluído para uma concentração de 15 ng/μl usando um tampão de cinase (5x tampão: 5 mg/ml de BSA, Tris-Cl a 150 mM, MgCl2 a 100 mM) e adicionado a uma placa de microtítulo de 384 cavidades a 2 μl/cavidade. Rotulagem com Histona H3 biotina e S-adenosila metionina foram respectivamente diluídas a 50 nM e 50 μM com um tampão de cinase, em seguida, adicionadas a uma placa de 384 cavidades a 4 μl/cavidade. O composto teste foi diluído com um tampão de cinase (ele foi diluído da concentração mais elevada 30 μM em gradiente de 10 vezes a concentração de 7 pontos de concentração), em seguida, adicionado à placa de micortítulo de 386 cavidades a 4 μl/cavidade. A placa foi incubada em temperatura ambiente durante 2 horas. Anticorpo monoclonal histona H3K27 Me3 e Estreptavidina-XL665 foram diluídos a 30 nM e 500 nM por tampão de detecção de HTRF, em seguida, adicionados à microplaca de 384 cavidades a 10 μl/cavidade e incubados durante 1 hora. Uma cavidade sem uma enzima EZH2 e um composto é usado como um controle negativo, e uma cavidade com uma enzima EZH2 enquanto sem um composto é usado como um controle positivo. Os valores fluorescentes foram lidos em um leitor de microplaca multifuncional em um comprimento de onda de emissão de 620 nM e 665 nM. A concentração de logaritmo de composto vs a porcentagem de inibição com relação à cavidade de controle positivo foi plotada usando GraphPad Prism, em seguida, os valores IC50 foram calculados.
[00392] A atividade dos compostos da presente invenção sobre a enzima EZH2-A677G foi testada pelo ensaio descrito acima, e os valores IC50 são mostrados na Tabela 1.Tabela 1. IC50 dos compostos da presente invenção para inibição da atividade de enzima EZH2-A677G Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito inibitório significante sobre a atividade de enzima EZH2-A677G.
[00393] A atividade dos compostos da presente invenção sobre a enzima EZH2-Y641F foi testada pelo ensaio descrito acima, e os valores IC50 são mostrados na Tabela 2.Tabela 2. IC50 dos compostos da presente invenção para inibição da atividade de enzima EZH2-Y641F
Exemplo Teste 2. Ensaio para a determinação de atividade de crescimento de célula antitumor in vitro dos compostos exemplo da presente invenção
[00394] Este método é usado para determinar o efeito inibitório dos compostos da presente invenção sobre a atividade de crescimento de células de tumor (Pfeiffer ou WSU-DLCL2) in vitro. Células Pfeiffer transportam mutante de A677G, e células WSU-DLCL2 transportam mutante de Y641F.
[00395] 1. Instrumentos e materiais experimentais
[00396] (1). RPMI-1640, soro Bovino Fetal inativado, Penicilina, Estreptomicina (Life technology)
[00397] (2). Linhagem de célula Pfeiffer e WSU-DLCL2 (ATCC)
[00398] (3). Placa de cultura de célula de 96 cavidades (Fisher Scientific)
[00399] (4). Incubador de célula (Fisher Scientific)
[00400] (5). Detecção de viabilidade celular CellTiter - Glo®luminescent (Promega)
[00401] (6). Leitor de microplaca (Tecan)
[00402] 2. Procedimento Experimental
[00403] A linhagem de célula de suspensão de linfoma (Pfeiffer ou WSU-DLCL2) foi cultivada em um meio de RPMI-1640 contendo Soro Bovino Fetal a 10% inativado, 100 U/mL de penicilina, e 100 μg/mL de estreptomicina, incubados em um incubador com dióxido de carbono a 5% a 37°C sob uma condição de umidade saturada, e passados a cada 3 a 4 dias.
[00404] Uma suspensão celular foi preparada com um meio de célula fresca, adicionada a uma placa de cultura de célula de 896 cavidades em 8000 células/cavidades (Pfeiffer) ou 2000 células/cavidades (WSU- DLCL2), e incubada em incubador de dióxido de carbono a 5% a 37°C durante a noite. No dia do experimento, os compostos teste de EZH2 (concentração final: 20000, 2000, 200, 20, 2, 0,2 nM) foram adicionados nas cavidades experimentais para 3 cavidades parelelas por grupo. Uma cavidade de controle com o meio sozinho sem células foi ajustada para obter o valor luminescente de base. A placa de cultura celular foi incubada em um incubador com 5% de dióxido de carbono a 37°C durante 5 dias.
[00405] Após os compostos terem sido aplicados às células durante 5 dias, a placa de cultura celular foi colocada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida, um reagente CellTiter-Glo igual ao volume de meio de cultura celular foi adicionado a cada cavidade. Os teores foram misturados em um agitador durante 10 minutos, e os valores de sinal fluorescente foram registrados. A taxa de inibição de crescimento de célula foi calculada, e a Fórmula é: taxa de inibição de crescimento de célula = [(grupo de controle negativo - experimental) /(grupo de controle negativo - valor luminescente de base)] x 100%. Os valores IC50 (IC50 de taxa de meia inibição, isto é, uma concentração de fármaco que é requerida para 50% de taxa de inibição de crescimento de célula) foram calculados por software da taxa de inibição de crescimento celular e concentração correspondente.
[00406] A atividade de crescimento de célula antitumor in vitro (Pfeiffer ou WSU-DLCL2) dos compostos da presente invenção foi testada pelo ensaio descrito acima, e os valoresIC50 são mostrados nas tabelas 3 e 4.Tabela 3. IC50 dos compostos da presente invenção para a inibição da atividade de crecimento de célula de tumor (Pfeiffer) in vitro Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito inibitório significante sobre o crescimento de célula de linfoma (Pfeiffer) in vitro. Tabela 4. IC50 dos compostos da presente invenção para inibição de atividade de crescimento de célula de tumor (WSU-DLCL2) in vitro.Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito inibitório sobre a atividade de crescimento de célula de linfoma (WSU- DLCL2) in vitro.
ENSAIO DE FARMACOCINÉTICOS Exemplo teste 3. Ensaio de farmacocinéticos dos compostos de Exemplos 1,2, 3 e 9 da presente invenção. 1. Resumo
[00407] Ratos SD foram usados como animais de teste. A concentração de fármaco no plasma em diferentes pontos de tempo foi determinada por LC/MS/MS após administração intragástrica dos compostos de Exemplos 1, 2, 3 e 9 aos ratos. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foi estuado e avaliado em ratos.
2. Protocolo 2.1 Compostos teste Compostos de Exemplos 1, 2, 3 e 9 2.2 Animais de teste
[00408] 16 ratos Sprague-Dawley (SD) saudáveis, adultos, metade fêmea e metade macho, foram adquiridos de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, com N° de certificado: SCXK (Shanghai) 2008-0016.
2.3 Preparação dos compostos teste
[00409] A quantidade apropriada de cada composto foi pesada, e adicionada com 0,5% de CMC-Na (contendo 1% de Tween 80) para preparar uma suspensçao de 1,0 mg/mL por moagem.
2.4 Administração
[00410] Após um jejum durante a noite, 16 ratos SD foram divididos em 4 grupos igualmente, metade machos e metade fêmeas, e administrados intragastricamente com os compostos teste em um volume de administração de 5 mL/kg.
3. Processo
[00411] Sangue (0,2 mL) foi tirado do sino orbital antes da administração e a 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0, e 24,0 horas após administração. As amostras foram armazenadas em tupos heparizados, e centrifugadas durante 10 minutos a 3.500 rpm para separar o sangue plasmtático. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C.
[00412] A concentração plasmática dos compostos teste em plasma de rato após administração intragástrica foi determinada por LC- MS/MS.
4. Resultados de parâmetros farmacocinéticos
[00413] Parâmetros farmacocinéticos dos compostos de Exemplos 1, 2, 3 e 9 da presente invenção são mostrados abaixo:Conclusão: Os compostos da presente invenção são bem absorvidos e têm um efeito de absorção farmacológica notável.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): ou um tautômero, mesômero, racemato, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: o anel A é selecionado do grupo que consiste em heterociclila com 3 a 20 membros e C3-C12 cicloalquila; cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, amino, nitro, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, - OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6, -S(O)mNR7R8 e -(CH2)xRa, sendo que a C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; Ra é selecionado do grupo que consiste em halogênio, C3C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros e -NR7R8, sendo que a C3-C12 cicloalquila e heterociclila com 3 a 20 membros são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; R2 é hidrogênio ou C1-C20 alquila, em que a C1-C20 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila e heterociclila com 3 a 20 membros; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C20 alquila, halogênio, ciano, c alcóxi e C1-C20 haloalquila; cada R4 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C3-C20 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, - S(O)mR6, -S(O)mNR7R8 e -NR7R8; cada R5 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, oxo, halogênio, C1-C20 haloalquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6, -S(O)mNR7R8 e -NR7R8; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C20 alquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidroxialquila, hidróxi, amino, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidroxialquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcoxicarbonila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C1-C20 alquila, amino, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C20 alquila, halogênio, hidróxi, amino, C1-C20 alcoxicarbonila, nitro, ciano, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; q é 0, 1 ou 2; e x é 0, 1, 2 ou 3.
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 2.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que p e q são cada 0, 1 ou 2.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, ciano, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros e -(CH2)xRa, sendo que a C1-C20 alquila e heterociclila com 3 a 20 membros são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C20 alquila, C1-C20 hidroxialquila e halogênio; e Ra é selecionado do grupo que consiste em halogênio, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, e - NR7R8, em que a C3-C12 cicloalquila e heterociclila com 3 a 20 membros são cada qual independente e opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-C20 hidroxialquila, C1-C20 alquila e halogênio; e R7, R8 e x são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, ciano e -(CH2)xRa, em que x é 0, e Ra é halogênio ou C3-C12 cicloalquila.
6. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C20 alquila opcionalmente substituída por C3-C12 cicloalquila.
7. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em C1-C20 alquila, halogênio e C1-C20 haloalquila.
8. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila e C1-C20 alcóxi.
9. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R5 é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, oxo, C1-C20 haloalquila, -C(O)R6, -S(O)mR6 e - NR7R8, em que R6 a R8 e m são como definidos na reivindicação 1.
10. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que cada R5 é hidrogênio.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II): ou um tautômero, mesômero, racemato, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: cada R1 é idêntico ou diferente e cada é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, amino, nitro, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, - S(O)mR6, -S(O)mNR7R8 e -(CH2)xRa, sendo que a C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são cada independente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C1-C20 hidróxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; Ra é selecionado do grupo consistindo em halogênio, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, e -NR7R8, sendo que a C3-C12 cicloalquila e heterociclila com 3 a 20 membros são cada independente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C1-C20 hidróxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, e heteroarila com 5 a 14 membros; R2 é hidrogênio ou C1-C20 alquila, sendo que a C1-C20 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila e heterociclila com 3 a 20 membros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, halogênio, ciano, C1-C20 alcóxi e C1-C20 haloalquila; cada R4 é idêntico ou diferente e cada é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6, - S(O)mNR7R8 e -NR7R8; G é selecionado do grupo que consiste em CRbRc, C=O, NRd, S(O)m e oxigênio; Rb e Rc são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, - OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6 e-NR7R8; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C20 alquila, C3-C12 cicloalquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 hidroxialquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -C(O)R6, -C(O)OR6 e-S(O)mR6; e R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidróxialquila, hidróxi, amino, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidróxialquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxicarbonila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros, sendo que C1-C20 alquila, amino, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são cada independente e opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C20 alquila, halogênio, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxicarbonila, nitro, ciano, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidróxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; q é 0, 1 ou 2, e x é 0, 1, 2 ou 3.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é apresenta a Fórmula (III): ou um tautômero, mesômero, racemato, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: E é átomo de CH ou N; F é selecionado do grupo que consiste em CRbRc, C=O, NRd e oxigênio; Rb e Rc são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, - OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6 e -NR7R8; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C20 alquila, C3-C12 cicloalquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 hidroxialquila, heterociclila, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -C(O)R6, - C(O)OR6 e-S(O)mR6; cada Re é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; R2 é hidrogênio ou C1-C20 alquila, sendo que a C1-C20 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, C3-C12 cicloalquila e heterociclila com 3 a 20 membros; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, halogênio, ciano, C1-C20 alcóxi e C1-C20 haloalquila; cada R+ é idêntico ou diferente e cada é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -S(O)mR6, - S(O)mNR7R8 e -NR7R8; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 haloalquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidróxialquila, hidróxi, amino, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidróxialquila, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxicarbonila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros, sendo que a C1-C20 alquila, amino, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são cada independente e opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em C1-C20 alquila, halogênio, hidróxi, amino, C1-C20 alcóxicarbonila, nitro, ciano, C1-C20 alcóxi, C1-C20 hidróxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; x é 0, 1, 2 ou 3; e y é 0, 1, 2 ou 3.
13. Composto de Fórmula (III), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é um composto de Fórmula (IV): ou um tautômero, mesômero, racemato, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: cada Re é idêntico ou diferente e cada qual é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C20 alquila e halogênio; t é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e R2 a R4 e n são como definidos na reivindicação 12.
14. Composto de Fórmula (III), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é um composto de Fórmula (V): ou um tautômero, mesômero, racemato, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C20 alquila, C1-C20 haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, C1C20 alcóxi, C1-C20 haloalcóxi, C1-C20 hidroxialquila, C3-C12 cicloalquila, heterociclila com 3 a 20 membros, C6-C14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; e R2 a R4 e n são como definidos na reivindicação 12.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VI): ou um tautômero, mesômero, racemato, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: o anel A, R1 a R3, R5, p e q são como definidos na reivindicação 1.
18. Processo para preparação do composto de Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: condensar um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) em temperatura ambiente para obter o composto de Fórmula (I); na qual: R1 a R5, os anéis A, p, q e n são como definidos na reivindicação 1.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Uso do composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de tumor e câncer.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato que o tumor e o câncer são selecionados do grupo que consiste em linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de fígado, melanoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial, mesotelioma, câncer cervical, câncer de cólon, câncer retal, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer de pele, câncer oral, câncer ósseo, câncer renal, câncer de bexiga, tumor da trompa de falópio, tumor ovariano, tumor peritoneal, glioma, glioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, e mieloma.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o tumor e o câncer são selecionados do grupo que consiste em linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de fígado, melanoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e mesotelioma;
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a leucemia é selecionada do grupo consistindo em leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda ou leucemia de linhagem mista; sendo que o linfoma é preferivelmente linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula B grande difusa ou linfoma folicular.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a leucemia é selecionada do grupo que consiste em leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda ou leucemia de linhagem mista.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o linfoma é selecionado do grupo que consiste em linfoma não Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B ou linfoma folicular.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o tumor e o câncer são um tumor ovariano ou um câncer ovariano.
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