CN111163780A - 作为腺苷拮抗剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

提供作为腺苷受体调节剂的氨基吡嗪化合物。所述化合物可用作用于治疗通过G蛋白偶联受体信号传导途径介导的疾病的治疗剂，并可在肿瘤学中找到特定用途。

Description

作为腺苷拮抗剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/534,176的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开一般涉及用于通过G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导途径介导的治疗的疗法，更具体地，涉及抑制腺苷受体的化合物(例如A2A拮抗剂)。本公开还提供包含此类化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物或组合物治疗与GPCR信号传导途径相关的疾病的方法。
背景技术
腺苷受体(AR)遍布全身，并负责许多生物学功能。七个跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)已分为四个不同的亚型：A1、A2A、A2B和A3。A2A和A2B AR刺激腺苷酸环化酶的活性，诱导cAMP水平升高。A2AAR具有独特的组织定位、不同的生化途径和特定的药理学特征。
腺苷是人体中枢神经系统和外周神经系统中最重要的神经调节剂之一。腺苷从肿瘤细胞中释放出来，其在肿瘤细胞外液中的浓度可达到免疫抑制水平(Blay et al.(1997),Cancer Res.,57(13),pp.2602-5)。实体癌的细胞外液含有免疫抑制浓度的腺苷(同上)。腺苷浓度的这种增加是CD73(胞外5'-核苷酸酶)和CD39(核苷三磷酸去磷酸化酶)酶增加的结果，这些酶负责将ATP直接分解代谢为腺苷。这些上调是由低氧和HIT-1α的产生触发的。肿瘤细胞周围的高水平腺苷通过激活多种腺苷受体亚型(但尤其是A2A受体)来调节多种免疫细胞(例如CD4+T细胞和细胞毒性CD8+T细胞)，导致抑制促炎活性以及抗炎分子和免疫调节细胞的上调(Kumar et ai.(2013),Adenosine as an endogenousimmunoregulator in cancer pathogenesis:where to go？Purinergic Signal.,9(2),pp145-65和Sitkowsky et al.,Hostile,hypoxia-A2-adenosinergic tumor biology asthe next barrier to overcome for tumor immunologists.Cancer Immunol.Res.2(7),pp 598-605；Ohta(2016),A Metabolic Immune Checkpoint:Adenosine in TumorMicroenvironment.Frontiers in Immunology.,7 article#109,pp 1-11)。其表明，嵌合抗原受体(CAR)T细胞在体内和体外抗原特异性刺激后上调A2AR(Beavls(2017),Targetingthe Adenosine 2A Receptor Enhances Chimeric Antigen Receptor T CellEfficacy.J of Clin Invest.127(3):pp 929-941)。
癌细胞的存活取决于它们避免免疫系统攻击的能力。另外，肿瘤细胞可超过免疫系统以促进肿瘤存活和转移。在实体瘤的低氧区域内浓度增加的腺苷，已认为能够干扰免疫系统溶细胞效应细胞对肿瘤细胞的识别(Tuite and Riss(2013).Recent developmentsin the pharmacological treatment of Parkinson's disease.ExpertOpin.Investig.Drugs,12(8)pp 1335-52,Popoli et al.(2002)。Blockade of striataladenosine A2A receptor reduces,through a presynaptic mechanism,quinolinicacid-induced excitotoxicity:possible relevance to neuroprotectiveinterventions in neurodegenerative diseases of the striatum,J.Neurosci,22(5)pp.1967-75,Gessi et al.(2011)。Adenosine receptors and cancer.Biochim BiophysActa,1808(5),pp,1400-12)。
尽管现在所有的腺苷受体在肿瘤中具有越来越多的公认生物学作用，但A2A和A3亚型似乎是治疗发展的有希望的靶标。特别地，A2A受体的激活导致免疫抑制作用，这降低了抗肿瘤免疫力，从而促进了肿瘤的生长。
尽管现在所有的腺苷受体在肿瘤中具有越来越多的公认生物学作用，但A2A和A3亚型似乎是治疗发展的有希望的靶标。特别地，A2A受体的激活导致免疫抑制作用，这降低了抗肿瘤免疫力，从而促进了肿瘤的生长。
A2B受体是治疗发展的另一个潜在靶标。据信，在肿瘤细胞上表达的A2B的自分泌/旁分泌刺激增强其转移潜能，而A2B阻断可通过免疫独立的方式减少肿瘤转移(Beavis etal.(2013).Blockade of A2A receptors potently suppresses the metabolism of CD73+Tumors.Proc.Natl Acad.Set,110(36)pp.14711-6)。A2B表达也与三阴性乳腺癌中的无复发生存率(RFS)相关，表明该途径可与临床相关。A2B阻断还具有调节肿瘤相关免疫细胞的免疫抑制特性的潜力，该肿瘤相关免疫细胞包括树突状细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)(Cekicet al.(2011)。腺苷A2B受体阻断减缓膀胱和乳腺肿瘤的生长。J.Immunol 188(1),pp.198-205；Sorrentino et al.(2015)。髓源性抑制细胞在小鼠黑素瘤模型中有助于A2B腺苷受体诱导的VEGF产生和血管生成。Oncotarget 6(29),pp.27478-89；Iannone et al.(2013)。在小鼠黑素瘤模型中，A2B腺苷受体的阻断降低了肿瘤生长和髓源性抑制细胞介导的免疫抑制。Neoplasia,15(12),pp.1400-9。
仍然需要用于治疗与腺苷信号传导途径有关的疾病和病症的新疗法。
发明内容
在一个方面，提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002409345810000031
或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，其中A、B、R1和R2如本文所详述。在一些实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，具有式(II)、(III)或(IV)或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，如本文所详述。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐,具有所述式(II)、(III)或(IV)或前述的盐，如本文所详述。
在另一个方面，提供用于以下的一种或多种的方法：(a)治疗有此需要的个体中的疾病，例如增殖性疾病；(b)增强有此需要的个体中的免疫响应；(c)抑制有此需要的个体中的肿瘤转移；(d)调节有此需要的个体中的G蛋白偶联受体信号传导途径的活性；(e)调节有此需要的个体中的腺苷受体例如A2A受体的活性；以及(f)增加有此需要的个体中的自然杀伤细胞的活性，其中所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。在一些实施方案中，提供用于以下的一种或多种的方法：(a)治疗有此需要的个体中的疾病，例如增殖性疾病；(b)增强有此需要的个体中的免疫响应；(c)抑制有此需要的个体中的肿瘤转移；(d)调节有此需要的个体中的G蛋白偶联受体信号传导途径的活性；(e)调节有此需要的个体中的腺苷受体例如A2A受体的活性；以及(f)增加有此需要的个体中的自然杀伤细胞的活性，其中所述方法包括向所述个体给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在一个方面，将式(I)的化合物或其盐与其它治疗剂组合给药至个体。在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐与其它治疗剂组合给药至个体。在所述方法的一个进一步的方面，式(I)的化合物或其盐为式(II)、(III)或(IV)的化合物或前述的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐为式(II)、(III)或(IV)的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
还提供药物组合物，其包含：(A)本文详述的化合物，例如式(I)的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐，或式(II)的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐，或式(III)的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐，或式(IV)的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐，以及(B)药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含(A)本文详述的化合物，例如式(I)的化合物或其盐，或式(II)的化合物或其盐，或式(III)的化合物或其盐，或式(IV)的化合物或其盐，以及(B)药学上可接受的载体或赋形剂。还提供试剂盒，其包含本文详述的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐以及使用说明。还提供包含本文详述的化合物或其盐以及使用说明的试剂盒。还提供本文详述的化合物或其互变异构体或异构体或前述任一种的药物上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物。还提供如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物。
附图说明
图1显示某些化合物对活化的人PBMC中TNF-α产生的影响。
图2显示某些化合物对活化的人PBMC中IFN-γ产生的影响。
具体实施方式
定义
对于本文中的使用，除非另有明确说明，否则术语“一个”、“一种”等的使用是指一个或多个，或一种或多种。
如本文所用，“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10表示2至10个碳原子)的不饱和直链或支链单价烃链或其组合。烯基基团可为“顺式”或“反式”构型，或者为“E”或“Z”构型。特定的烯基基团是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2-4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的实例包括但不限于例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基等基团、它们的同系物和异构体等等。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(即，C1-C10表示一至十个碳)的饱和的直链和支链单价烃结构及其组合并包括具有指定的碳原子数(即，C1-C10表示一至十个碳)的饱和直链和支链单价烃结构及其组合。特定的烷基是具有1至20个碳原子的那些(“C1-C20烷基”)。更特别地，烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基等基团、它们的同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同、但具有二价的残基。特定的亚烷基基团为具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的实例包括但不限于，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等的基团。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)且具有指定数目的碳原子(即，C2-C10意指2至10个碳原子)的不饱和直链或支链单价烃链或其组合。特定的炔基基团为具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的实例包括但不限于，例如乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等基团、它们的同系物和异构体等等。
术语“芳基”是指多不饱和芳族烃基团并且包括多不饱和芳族烃基团。芳基可包含其它稠合环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。在一个变体中，芳基基团包含6至14个环碳原子。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、联苯基等等。
术语“环烷基”是指环状单价烃结构并包括环状单价烃结构，其可以是完全饱和的、单-或多不饱和的，但是非芳族的，其具有指定的碳原子数(例如，C1-C10表示1至10个碳)。环烷基可由一个环构成，例如环己基，或环烷基可由多个环构成，例如金刚烷基，但不包括芳基基团。包含多于一个环的环烷基可为稠合的、螺的或桥接的或它们的组合。优选的环烷基是具有3至13个环碳原子的环烃。更优选的环烷基是具有3至8个环碳原子的环烃("C3-C8环烷基")。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降莰基等等。
“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族系列元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘。当一个残基被一个以上的卤素取代时，它可通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等指代被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，它们可为但不一定为相同的卤代；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤代基团替代的烷基基团被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基基团是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指其中卤素替代了构成烷氧基的烷基部分的烃中的每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“杂芳基”是指具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和芳族环状基团并包括具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和芳族环状基团，所述环杂原子包括但不限于杂原子如氮、氧和硫，其中氮和硫原子任选被氧化，且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可在环碳或环杂原子处连接至分子的其余部分。杂芳基可含有其它稠环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。杂芳基基团的实例包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等等。杂芳基基团的实例还包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基等等。
在一个变体中，含有至少一个另外非芳族稠合环(例如，环烷基或杂环基)的杂芳基在另外环的环原子处连接至母体结构。在另一个变体中，含有至少一个另外非芳族环(例如，环烷基或杂环基)的杂芳基在芳族环的环原子处连接至母体结构。
术语“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子(例如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳族基团，其中氮和硫原子任选被氧化，且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基基团可具有单个环或多个稠环，但不包括杂芳基基团。包含多于一个环的杂环可为稠合的、螺的或桥接的或其任何组合。在稠环体系中，一个或多个稠环可为芳基、环烷基或杂环基。杂环基基团的实例包括但不限于，四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基等等。
在一个变体中，包含至少一个不包含杂原子的另外环(例如另外稠合环)的杂环基在另外环的环原子处连接至母体结构。在另一个变体中，含有至少一个不包含杂原子的另外环(例如另外稠合环)的杂环基在包含杂原子的环的环原子处连接至母体结构。
“氧代”是指部分＝O。
除非另有指明，否则“任选取代的”意指基团可为未取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)为该基团列举的取代基取代，其中所述取代基可相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团有3个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团有4个取代基。在一些实施方案中，任选取代的基团有1至2个、2至5个、3至5个、2至3个、2至4个、3至4个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分之外对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或期望的结果包括但不限于以下一种或多种：减少由疾病引起的症状、增加罹患疾病的那些的生活质量、减少治疗该疾病所需的其它药物的剂量、延迟疾病的进展、和/或延长个体的生存期。关于癌症或其它不期望的细胞增殖、有益或期望的结果包括缩小肿瘤(减小肿瘤大小)；降低肿瘤的生长速率(例如抑制肿瘤生长)；减少癌细胞的数量；抑制、延迟或在某种程度上减慢并优选阻止癌细胞浸润到周围器官；抑制(在某种程度上减慢并优选阻止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长；预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或在某种程度上缓解一种或多种与癌症有关的症状。在一些实施方案中，有益或期望的结果包括预防或延迟例如不期望的细胞增殖的发生和/或复发。
如本文所用，“延迟疾病的进展”是指推迟，阻碍，减缓，延迟，稳定和/或推迟疾病(例如癌症)的进展。该延迟可具有不同的时间长度，这取决于疾病史和/或被治疗的个体。对本领域技术人员明显的是，充分或显著的延迟实际上可包括预防，因为个体不患有该疾病。例如，可延缓晚期癌症(例如转移的发生)。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或期望结果的量。对于预防用途，有益或期望的结果包括以下结果：例如消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重性或延迟疾病的发作，包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其在疾病发展过程中出现的并发症和中间病理表型。对于治疗用途，有益或期望的结果包括改善、缓和、减轻、延迟或减少由该疾病引起的一种或多种症状、增加该疾病患者的生活质量、减少治疗该疾病所需的其它药物的剂量、例如通过靶向来增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展和/或延长生存期。关于癌症或其它不期望的细胞增殖，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤的生长速率(例如抑制肿瘤生长)或预防或延迟其它不期望的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延迟进展的量。在一些实施方案中，有效量是足以防止或延迟发生和/或复发的量。有效量可以一次或多次给药来施用，在癌症的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤的大小；(iii)抑制、延迟、在某种程度上减缓并优选阻止癌细胞向周围器官的浸润；(iv)抑制(即，在某种程度上减缓并优选阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤的生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或肿瘤复发；和/或(vii)在某种程度上缓解与癌症有关的一种或多种症状。有效剂量可以一次或多次给药来施用。为了本公开的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地进行预防性或治疗性治疗的量。意图和应理解的是，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量可与另一种药物、化合物或药物组合物结合或不可与另一种药物、化合物或药物组合物结合来实现。因此，在给药一种或多种治疗剂的情况下，可考虑“有效剂量”，并且若与一种或多种其它试剂结合可实现期望的结果或实现期望的结果，则可认为给予有效量的单一试剂。
如本文所用，术语“个体”是哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，个体为人。个体(例如人)可患有晚期疾病或程度较小的疾病，例如，低肿瘤负荷。在一些实施方案中，个体处于增殖性疾病(例如癌症)的早期。在一些实施方案中，个体处于增殖性疾病的晚期(例如晚期癌症)。
本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
应当理解的是，本文描述的方面和变体还包括“由...组成”和/或“基本上由...组成”的方面和变体。
化合物
在一个方面，提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002409345810000091
或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，其中：
A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基、经R4取代的萘基、任选地经R4取代的9元或10元双环杂环基或任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基；
B为任选地经R3取代的苯基、任选地经R4取代的C3-C6环烷基、任选地经R4取代的3-6元杂环基或任选地经R4取代的5-10元杂芳基；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-S(O)2R1a、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR1bR1c、-(C1-C3亚烷基)C(O)R1a或-(C1-C3亚烷基)NR1bR1c，其中R1的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立地任选地经R4取代；
R1a各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
R1b和R1c各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
或R1b和R1c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C5-C14杂芳基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-CN、卤素、-OR2a、-SR2a、-NR2bR2c、-C(O)R2a、-NR2bC(O)R2c、-NR2aC(O)NR2bR2c、-C(O)OR2a、-C(O)ONR2bR2c或-C(O)NR2bR2c，其中R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C3-C6环烷基和3-6元杂环基独立地任选地经R4取代；
R2a各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)N(C2H5)2、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)N(C2H5)2、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
或R2b和R2c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R3各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C＝NH(OR5)、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5S(O)R6、-NR5S(O)2R6、-C(O)NR5S(O)2R6、-S(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR5、-(C1-C3亚烷基)SR5、-(C1-C3亚烷基)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR5)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)OR6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR6R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR6)(OR7)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R3各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-CN、-S(O)R8、-S(O)2R8、-P(O)(OR8)(OR9)、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR8R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR8)(OR9)、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经氧代、-OH或卤素取代；
R4各自独立地为氧代或R3；
R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基或C1-C6烷基，所述苯基任选地经卤素取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或3-6元杂环基，其中R6和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)和3-6元杂环基独立地任选地经卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、氧代或-OH取代；
R3中的R8和R9各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R3中的R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素或氧代取代；和
R5、R6和R7中的R9和R10各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R5、R6和R7中的R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经氧代或卤素取代。
在一些实施方案中，提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002409345810000121
或其盐，其中：
A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基或任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基；
B为任选地经R3取代的苯基或任选地经R4取代的5-6元杂芳基；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c或-NR1bR1c，其中R1的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和3-6元杂环基独立地任选地经R4取代；
R1a各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1b和R1c各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R1b和R1c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、-CN、卤素、-OR2a、-NR2bR2c、-C(O)R2a、-C(O)OR2a或-C(O)NR2bR2c，其中R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C6-C14芳基独立地任选地经R4取代；
R2a各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R2b和R2c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R3各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C＝NH(OR5)、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5S(O)R6、-NR5S(O)2R6、-C(O)NR5S(O)2R6、-S(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR5、-(C1-C3亚烷基)SR5、-(C1-C3亚烷基)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR5)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)OR6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR6R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR6)(OR7)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R3各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-CN、-S(O)R8、-S(O)2R8、-P(O)(OR8)(OR9)、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR8R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR8)(OR9)、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经氧代、-OH或卤素取代；
R4各自独立地为氧代或R3；
R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基或C1-C6烷基，所述苯基任选地经卤素取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中R6和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选地经卤素、氧代、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代的3-6元杂环基，所述C1-C6烷基任选地经卤素、氧代或-OH取代；
R8和R9各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素或氧代取代；和
R9和R10各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经氧代或卤素取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐不为选自表1的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐不为选自表1的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
表1
Figure BDA0002409345810000141
Figure BDA0002409345810000151
在一些实施方案中，R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c或-S(O)2R1a，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基和5-10元杂芳基任选地经R4取代。在一些实施方案中，R1为氢、C1-C6烷基或-C(O)R1a。在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为-C(O)R1a，其中R1a为C1-C6烷基(例如，甲基)或C3-C6环烷基。应理解的是，各个R1可与各个R2、A和/或B组合，正如R1与R2、A和/或B的各个组合都被具体和单独地列出一样。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000161
Figure BDA0002409345810000171
Figure BDA0002409345810000181
Figure BDA0002409345810000191
Figure BDA0002409345810000201
Figure BDA0002409345810000211
Figure BDA0002409345810000212
其中所述波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000221
Figure BDA0002409345810000222
其中所述波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000223
Figure BDA0002409345810000231
Figure BDA0002409345810000232
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000233
Figure BDA0002409345810000241
Figure BDA0002409345810000251
Figure BDA0002409345810000252
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000253
Figure BDA0002409345810000261
Figure BDA0002409345810000262
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000263
Figure BDA0002409345810000271
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000272
Figure BDA0002409345810000273
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000281
Figure BDA0002409345810000282
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，R2选自：氢、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、异丙烯基、-OCH3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)ONH2、-CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-CF3、-OCF3、
Figure BDA0002409345810000283
Figure BDA0002409345810000291
Figure BDA0002409345810000292
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
应理解的是，各个R2可与各个R1、A和/或B组合，正如R2与R1、A和/或B的每个和各个组合都具体和单独列出一样。
在一些实施方案中，R2为氢、C1-C6烷基、-CN、卤素、-OR2a、-C(O)R2a、-C(O)ONR2bR2c、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-NR2bC(O)R2c、-NR2aC(O)NR2bR2c、-SR2a或-C(O)OR2a。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2为-CN。在一些实施方案中，R2为卤素(例如，溴)。在一些实施方案中，R2为-OR2a且在某些方面R2a为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2为C(O)R2a且在某些方面R2a为C1-C6烷基(例如，甲基)或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为C(O)OR2a且在某些方面R2a为氢或C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2为-C(O)NR2bR2c且在某些方面R2b和R2c独立地为氢或C1-C6烷基(例如，甲基)或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为-NR2bC(O)R2c且在某些方面R2b和R2c独立地为氢或C1-C6烷基(例如，甲基)或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为-NR2aC(O)NR2bR2c且在某些方面R2a为氢或C1-C6烷基(例如，甲基)，且R2b和R2c独立地为氢或C1-C6烷基(例如，甲基)或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为-SR2a且在某些方面R2a为C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，R2为氢、C1-C6烷基、-CN、卤素、-OR2a、-C(O)R2a或-C(O)OR2a。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2为-CN或卤素(例如，溴)。在一些实施方案中，R2为-OR2a且在某些方面R2a为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R2为C(O)R2a且在某些方面R2a为C1-C6烷基(例如，甲基)或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为C(O)OR2a且在某些方面R2a为氢或C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，R1和R2各自为氢。在一个这种变体中，R1和R2各自为氢且A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基或任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。在另一个变体中，R1和R2各自为氢且B为未经取代的苯基。在另一个变体中，R1和R2各自为氢且B为经1至3个R4取代的5-10元杂芳基，其中R4各自独立地为氧代或R3。在一个进一步的变体中，R1和R2各自为氢且A为含有至少一个环氮原子的未经取代的9元或10元双环杂芳基。在一个进一步的变体中，R1和R2各自为氢，A为含有至少一个环氮原子的9元或10元双环杂芳基，且其任选地经R4取代且B为未经取代的苯基或经1至3个R4取代的5-10元杂芳基，其中R4各自独立地为氧代或R3。在另一个实施方案中，R1为氢且R2为C1-C6烷基、-CN、卤素或-OR2a。在一个方面，R1为氢且R2为溴、甲基、-CN、-OH、-CONH2、-COOH或甲氧基。
在一些实施方案中，R1和R2为氢。在一个这种变体中，R1和R2为氢且A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基或任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。在另一个变体中，R1和R2为氢且B为未经取代的苯基。在另一个变体中，R1和R2为氢且B为经1至3个R4取代的5-6元杂芳基，其中R4各自独立地为R3。在一个进一步的变体中，R1和R2为氢且A为含有至少一个环氮原子的未经取代的9元或10元双环杂芳基。在一个进一步的变体中，R1和R2为氢，A为含有至少一个环氮原子的9元或10元双环杂芳基，且其任选地经R4取代且B为未经取代的苯基或经1至3个R4取代的5-6元杂芳基，其中R4各自独立地为R3。在另一个实施方案中，R1为氢且R2为C1-C6烷基、-CN、卤素或-OR2a。在一个方面，R1为氢且R2为溴、甲基、-CN或甲氧基。
在一些实施方案中，R1为氢且R2为-CN。在一个这种变体中，R1为氢，R2为-CN，A为含有至少一个环氮原子的9元或10元双环杂芳基(例如，喹啉基或吲唑基)且其任选地取代有R4且B为未经取代的苯基或经1至3个R4取代的5-6元杂芳基(例如，吡唑基、吡啶基或吡啶酮)，其中R4各自独立地为氧代或R3。在一些实施方案中，R1为氢，R2为Br，A为含有至少一个环氮原子的9元或10元双环杂芳基(例如，喹啉基或吲唑基)且其任选地取代有R4且B为未经取代的苯基或经1至3个R4取代的5-6元杂芳基(例如，吡唑基、吡啶基或吡啶酮)，其中R4各自独立地为氧代或R3。在一些实施方案中，R1和R2均为氢，A为含有至少一个环氮原子的9元或10元双环杂芳基(例如，喹啉基或吲唑基)且其任选地经R4取代且B为未经取代的苯基或经1至3个R4取代的5-6元杂芳基(例如，吡唑基、吡啶基或吡啶酮)，其中R4各自独立地为氧代或R3。在这些变体中，R4独立地为氧代、甲基、甲氧基、氯或-CN。
在一些实施方案中，A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基或任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基或任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。在一些实施方案中，A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基。在一些实施方案中，A为任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。在一些实施方案中，A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基。在一些实施方案中，A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基，其中一个环为饱和的。在一些实施方案中，A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基，其中两个环均为不饱和的。在一些实施方案中，A选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基和萘基。在一些实施方案中，A选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基和萘基，其各自任选地经R4取代。在更进一步的实施方案中，A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基，其包含第一环和第二环，其中第一环的环原子数大于第二环。在某些实施方案中，A与母体分子的连接点在具有更多环原子数的第一环上。在其它实施方案中，A与母体分子的连接点在具有更少环原子数的第二环上。在一些实施方案中，A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基，其中两个环选自一个5元环和一个6元环或两个6元环。
在一个方面，当A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基时，A为含有至少一个环氮原子的未经取代的9元或10元双环杂芳基、含有至少两个环氮原子并任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基(其R4基团通过碳原子与母体结构连接)，或任选地经R4取代的10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基，其中R3选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为4-羟基苯基，其进一步经1至3个R3取代，其中R3各自独立地选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基，其中R3选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为4-羟基苯基，其经1至3个R3进一步取代，其中R3各自独立地选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为4-羟基苯基，其进一步经1至3个R3取代，其中R3各自独立地选自氟、氯、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在一些实施方案中，A为任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基，其中R4选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为4-羟基-2-吡啶基，其任选地经1至3个R4进一步取代，其中R4各自独立地选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为4-羟基-2-吡啶基，其经1至3个R4进一步取代，其中R4各自独立地选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在一些实施方案中，A为4-羟基苯基，其经1至3个R4进一步取代，其中R4各自独立地选自氟、氯、-O-C1-C6烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在一些实施方案中，A为4-羟基苯基或4-羟基-2-吡啶基，其取代有1至3个R3基团，其可为相同或不同。在这些实施方案的一些中，A选自：
Figure BDA0002409345810000331
Figure BDA0002409345810000332
其中所述波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，A为9元或10元双环杂芳基，其取代有0至3个R4基团，其可为相同或不同，且其可在一个环或两个环上存在。在一个这样的方面，A为9元或10元双环杂芳基，其取代有0至3个R3基团，其可为相同或不同，且其可在一个环或两个环上存在。在一个这样的方面，A为9元或10元双环杂芳基，其取代有1个R3基团。在另一个这样的方面，A为9元或10元双环杂芳基，其取代有2个R3基团，其可为相同或不同。在另一个这样的方面，A为9元或10元双环杂芳基，其取代有3个R3基团，其可为相同或不同。在一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002409345810000341
其中R3若存在，则其连接至双环体系的任何可用位置。在一个方面，至少一个R3存在且连接至环上带有波浪线的位置(在为双环与母体分子的连接点的环上)。在一个方面，至少一个R3存在且连接至至环上不带有波浪线的位置(在与为双环与母体分子的连接点的环稠合的环上)。
在一些实施方案中，A为9元或10元双环杂芳基，其取代有0至3个R3基团，其可为相同或不同，且其可在一个环或两个环上存在。在一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002409345810000351
Figure BDA0002409345810000352
其中R3若存在，则其连接至双环体系的任何可用位置。在一个方面，至少一个R3存在且连接至环上带有波浪线的位置(在为双环与母体分子的连接点的环上)。在一个方面，至少一个R3存在且连接至至环上不带有波浪线的位置(在与为双环与母体分子的连接点的环稠合的环上)。
在一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002409345810000353
Figure BDA0002409345810000361
Figure BDA0002409345810000371
在一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0002409345810000372
Figure BDA0002409345810000381
在某些实施方案中、A选自：
Figure BDA0002409345810000382
Figure BDA0002409345810000383
Figure BDA0002409345810000384
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在某些实施方案中、A选自：
Figure BDA0002409345810000385
Figure BDA0002409345810000386
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000391
在一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000392
在一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000393
在一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000394
在一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000395
在一些实施方案中，A为萘基，其取代有卤素、-CN或羟基。
应理解的是，各个A的描述可与各个R1和/或R2的描述组合，正如每个和各个组合都具体和单独地列出一样。例如，在一个实施方案中，A如本文的任何实施方案、方面或变体中所述，并且R1和R2各自为H。同样地，应理解的是，各个A的描述可与各个B的描述组合(以及进一步与R1和R2的各个描述组合)，正如每个和各个组合都具体和单独地列出一样。例如，在一个方面，应理解的是，各个A的描述在一个方面可与其中R1和R2各自为氢的变体组合。在一个方面，应理解的是，各个A的描述在一个方面可与其中R1和R2各自为氢且B为任选地经R4取代的5-10元杂芳基的变体组合。
在一些实施方案中，B为未经取代的苯基。在一些实施方案中，B为任选地经R3取代的苯基。在一些实施方案中，B为苯基，其经1至3个R3取代，其R3基团可相同或不同。在其它实施方案中，B为任选地经R4取代的5-10元杂芳基。在其它实施方案中，B为经1至3个R4取代的5-10元杂芳基，其R4可相同或不同。在一些实施方案中，B的5-10元杂芳基为5元杂芳基，其选自呋喃基、噁唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基，其5元杂芳基任选地经1至3个R4取代，其R4基团可相同或不同。在其它实施方案中，B的5-10元杂芳基为6元杂芳基，其选自吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，其6元杂芳基任选地经1至3个R4取代，其R4基团可相同或不同。在一些实施方案中，B的5-10元杂芳基为双环杂芳基，其选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑并吡啶基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，各个双环杂芳基任选地经1至3个R4取代，其R4基团可相同或不同。
在一些实施方案中，B为未经取代的苯基。在一些实施方案中，B为任选地经R3取代的苯基。在一些实施方案中，B为苯基，其经1至3个R3取代，其R3基团可相同或不同。在其它实施方案中，B为任选地经R4取代的5-6元杂芳基。在其它实施方案中，B为5-6元杂芳基，其经1至3个R4取代，其R4可相同或不同。在一些实施方案中，B的5-6元杂芳基为5元杂芳基，其选自呋喃基、噁唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基，其5元杂芳基任选地经1至3个R4取代，其R4基团可相同或不同。在其它实施方案中，B的5-6元杂芳基为6元杂芳基，其选自吡啶基和嘧啶基，其6元杂芳基任选地经1至3个R4取代，其R4基团可相同或不同。
在B的一些实施方案中，其中B为经R3取代的苯基，例如当B为苯基，其取代经1至3个可相同或不同的R3时，B的各个R3在一个方面独立地选自卤素、-OR5、-NR6R7、-C(O)R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。在其它实施方案中，B的各个R3独立地选自卤素和任选地经卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)。
在一些实施方案中，B为经1至3个卤代基团取代的苯基，其可为相同或不同。在一些实施方案中，B为苯基、氟-苯基、二-氟-苯基、氯-苯基、二-氯-苯基或(氟)(氯)-苯基。在一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0002409345810000401
Figure BDA0002409345810000411
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为经1至3个卤代基团取代的苯基，其可为相同或不同。在一些实施方案中，B为苯基、氟-苯基、二-氟-苯基、氯-苯基、二-氯-苯基或(氟)(氯)-苯基。在一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0002409345810000412
Figure BDA0002409345810000413
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其取代有0至3个R4基团，其可为相同或不同。在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其取代有0至3个R3基团，R3基团可为相同或不同。在一个这样的方面，B为5元杂芳基，其取代有1个R3基团。在另一个这样的方面，B为5元杂芳基，其取代有2个R3基团，R3基团可为相同或不同。在另一个这样的方面，B为5元杂芳基，其取代有3个R3基团，R3基团可为相同或不同。在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002409345810000414
Figure BDA0002409345810000415
Figure BDA0002409345810000421
Figure BDA0002409345810000422
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其取代有0至3个R3基团，R3基团可为相同或不同。在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002409345810000423
Figure BDA0002409345810000424
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002409345810000431
Figure BDA0002409345810000432
Figure BDA0002409345810000441
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为5元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002409345810000451
Figure BDA0002409345810000452
Figure BDA0002409345810000461
Figure BDA0002409345810000462
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为吡啶基或嘧啶基，其任选地经1至3个R4取代，其R4可相同或不同。在一些实施方案中，B为吡啶基或嘧啶基，其任选地经1至3个卤代基团取代，卤代基团可为相同或不同。在一些实施方案中，B为6元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002409345810000463
Figure BDA0002409345810000464
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为吡啶基或嘧啶基，其任选地经1至3个R4取代，其R4可相同或不同。在一些实施方案中，B为吡啶基或嘧啶基，其任选地经1至3个R3取代，其R3可相同或不同。在一些实施方案中，B为吡啶基或嘧啶基，其任选地经1至3个卤代基团取代，卤代基团可为相同或不同。在一些实施方案中，B为6元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002409345810000471
Figure BDA0002409345810000472
Figure BDA0002409345810000473
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0002409345810000474
Figure BDA0002409345810000475
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为双环杂芳基，其任选地经1至3个R4取代，R4可为相同或不同，且其可在一个环或两个环上存在。在一些实施方案中，B为双环杂芳基，其选自：、
Figure BDA0002409345810000476
Figure BDA0002409345810000477
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B选自：
Figure BDA0002409345810000481
Figure BDA0002409345810000482
其中波浪线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，B为
Figure BDA0002409345810000483
在一些实施方案中，B为
Figure BDA0002409345810000484
在一些实施方案中，B为
Figure BDA0002409345810000485
在一些实施方案中，B为
Figure BDA0002409345810000486
应理解的是，各个B的描述可与各个R1和/或R2的描述组合，正如每个和各个组合都具体和单独地列出一样。同样地，应理解的是，各个B的描述可与各个A的描述(以及进一步与R1和R2的各个描述)组合，正如每个和各个组合都具体和单独地列出一样。例如，在一个方面，应理解的是，各个B的描述在一个方面可与其中R1和R2各自为氢的变体组合。在一个这种变体中，B如在本文的任一变体中所定义，R1和R2各自为氢且A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基或任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。在另一个变体中，B如在本文的任一变体中所定义，R1和R2如在本文的任一变体中所定且A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基或任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。在另一个变体中，B如在本文的任一变体中所定义，R1和R2各自为氢且A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基(例如喹啉基或吲唑基)。在另一个变体中，B如在本文的任一变体中所定义，R1和R2如在本文的任一变体中所定义且A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基(例如，喹啉基或吲唑基)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)：
Figure BDA0002409345810000487
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)或其任何实施方案或方面或其它变体所定义，
X为N、CH或CR3；
R3各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基；和
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，提供式(II)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R3选自卤素、–OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0002409345810000491
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为NH、NR4a、CHR4b、CR4bR4b、CH、CR4b或N；
各个
Figure BDA0002409345810000496
为单键或双键，其条件为当
Figure BDA0002409345810000493
为双键时，
Figure BDA0002409345810000492
为单键，且当
Figure BDA0002409345810000494
为双键时，
Figure BDA0002409345810000495
为单键；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供式(IIIa)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIb)的化合物：
Figure BDA0002409345810000501
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、CH、CR4b或N；
各个
Figure BDA0002409345810000502
为单键或双键；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基,
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供式(IIIb)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIc)的化合物：
Figure BDA0002409345810000511
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为CH、CR4b或N；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供式(IIIc)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIc-1)的化合物：
Figure BDA0002409345810000521
或其盐，其中R1和R2如对式(I)所定义；
X1和X2各自如对式(IIIc)所定义；
X4为C或N；
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供式(IIIc-1)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIc-2)的化合物：
Figure BDA0002409345810000522
或其盐，其中R1、R2和R3如对式(I)所定义；
X1和X2各自如对式(IIIc)所定义；
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供式(IIIc-2)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIId)的化合物：
Figure BDA0002409345810000531
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为CH、CR4b或N；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
在一些实施方案中，提供式(IIId)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为(IIIe)的化合物：
Figure BDA0002409345810000532
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为O、CH2、CHR4b、CR4bR4b、CH、CR4b或N；
各个
Figure BDA0002409345810000533
为单键或双键；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供(IIIe)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IIIf)的化合物：
Figure BDA0002409345810000541
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为C、CH、CR4b或N；
各个
Figure BDA0002409345810000542
为单键或双键，其条件为当
Figure BDA0002409345810000545
为双键时，
Figure BDA0002409345810000546
为单键且当
Figure BDA0002409345810000543
为双键时，
Figure BDA0002409345810000544
为单键；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基,
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供式(IIIf)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为(IIIg)的化合物：
Figure BDA0002409345810000551
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为C、CH、CR4b或N；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基,
其条件为化合物不为选自表1的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供(IIIg)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R4b选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，一个X1为N，且另一个X1为NR4a，且各个X2为CH或CR4b。在式(III)的化合物的其它实施方案中，一个X1为N，且另一个X1为O或S，且各个X2为CH或CR4b。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IVa)的化合物：
Figure BDA0002409345810000561
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X3各自独立地为NH、NR4、CH2、CHR4、CR4R4、CR4、CH、C＝O、O或N；
各个
Figure BDA0002409345810000563
为单键或双键；
R4各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)(6元芳基)，其任选地经卤素或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IVa)的化合物：
Figure BDA0002409345810000562
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X3各自独立地为NH、NR4、CH2、CHR4、CR4R4、CR4、CH或N；
各个
Figure BDA0002409345810000572
为单键或双键；
R4各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
在一些实施方案中，提供式(IVa)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IVb)的化合物：
Figure BDA0002409345810000571
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X3各自独立地为NH、NR4、CH2、CHR4、CR4R4、CR4、CH或N；
各个
Figure BDA0002409345810000573
为单键或双键；
R4各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
在一些实施方案中，提供式(IVb)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为(IVc)的化合物：
Figure BDA0002409345810000581
或其盐，其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X3各自独立地为CR4、CH或N；
R4各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
在一些实施方案中，提供(IVc)的化合物或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在式(IV)的一些实施方案中，R4选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在一些实施方案中，一个X3为N，且所述剩余的X3各自为CR4。在一些实施方案中，两个X3为N，且所述剩余的X3各自为CR4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IVc-1)的化合物：
Figure BDA0002409345810000582
或其盐，其中R1和R2如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、N、CH或CR4b；
X4为C或N；
X3各自如对式(IVc)所定义
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
在一些实施方案中，提供式(IVc-1)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(IVc-2)的化合物：
Figure BDA0002409345810000591
或其盐，其中R1、R2和R3如对式(I)所定义；
X3各自如对式(IVc)所定义；
在一些实施方案中，提供式(IVc-2)的化合物，或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000601
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为R4。在一些实施方案中，R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000602
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B为苯基，其任选地取代有R3。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000603
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B为5-6元杂芳基，其任选地取代有R4。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000611
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B为5元杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基，其各自任选地取代有R4。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000612
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B选自：
Figure BDA0002409345810000613
Figure BDA0002409345810000621
Figure BDA0002409345810000631
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000632
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为R4。在一些实施方案中，R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000641
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B为苯基，其任选地取代有R3。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000642
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B为5-6元杂芳基，其任选地取代有R4。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000643
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B为5元杂芳基例如呋喃基、噁唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基，其各自任选地取代有R4。
在式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的化合物的一些实施方案中，A为
Figure BDA0002409345810000651
其中R401、R402、R403、R404、R405和R406各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；且B选自：
Figure BDA0002409345810000652
Figure BDA0002409345810000661
Figure BDA0002409345810000671
还提供本文所指的化合物的盐，例如药学上可接受的盐。本发明还包括任何或所有立体化学形式，包括所描述的化合物的任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式。
如本文所详述的化合物在一个方面可以为提纯的形式且包含以提纯形式的化合物的组合物在本文中详述。提供包含如本文所详述的化合物或其盐的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文所详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”意指含有不多于35％杂质的组合物，其中杂质是指不为构成大多数所述组合物的化合物的化合物或其盐。在一些实施方案中，提供基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不多于25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施方案中，提供基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不多于3％、2％、1％或0.5％的杂质。
表2中列出代表性的化合物。应当理解的是，若无描述，则各个对映异构体和非对映异构体及其相应的结构可容易地由此确定。提供化合物1.180-1.185作为参考化合物。
表2
Figure BDA0002409345810000681
Figure BDA0002409345810000691
Figure BDA0002409345810000701
Figure BDA0002409345810000711
Figure BDA0002409345810000721
Figure BDA0002409345810000731
Figure BDA0002409345810000741
Figure BDA0002409345810000751
Figure BDA0002409345810000761
Figure BDA0002409345810000771
Figure BDA0002409345810000781
Figure BDA0002409345810000791
Figure BDA0002409345810000801
Figure BDA0002409345810000811
Figure BDA0002409345810000821
Figure BDA0002409345810000831
Figure BDA0002409345810000841
Figure BDA0002409345810000851
Figure BDA0002409345810000861
Figure BDA0002409345810000871
Figure BDA0002409345810000881
Figure BDA0002409345810000891
Figure BDA0002409345810000901
Figure BDA0002409345810000911
Figure BDA0002409345810000921
Figure BDA0002409345810000931
Figure BDA0002409345810000941
Figure BDA0002409345810000951
Figure BDA0002409345810000961
Figure BDA0002409345810000971
Figure BDA0002409345810000981
Figure BDA0002409345810000991
Figure BDA0002409345810001001
Figure BDA0002409345810001011
Figure BDA0002409345810001021
Figure BDA0002409345810001031
Figure BDA0002409345810001041
Figure BDA0002409345810001051
Figure BDA0002409345810001061
Figure BDA0002409345810001071
Figure BDA0002409345810001081
Figure BDA0002409345810001091
Figure BDA0002409345810001101
Figure BDA0002409345810001111
Figure BDA0002409345810001121
Figure BDA0002409345810001131
Figure BDA0002409345810001141
Figure BDA0002409345810001151
Figure BDA0002409345810001161
Figure BDA0002409345810001171
Figure BDA0002409345810001181
Figure BDA0002409345810001191
Figure BDA0002409345810001201
Figure BDA0002409345810001211
Figure BDA0002409345810001221
Figure BDA0002409345810001231
Figure BDA0002409345810001241
Figure BDA0002409345810001251
Figure BDA0002409345810001261
Figure BDA0002409345810001271
Figure BDA0002409345810001281
Figure BDA0002409345810001291
Figure BDA0002409345810001301
Figure BDA0002409345810001311
Figure BDA0002409345810001321
Figure BDA0002409345810001331
Figure BDA0002409345810001341
Figure BDA0002409345810001351
Figure BDA0002409345810001361
Figure BDA0002409345810001371
Figure BDA0002409345810001381
Figure BDA0002409345810001391
Figure BDA0002409345810001401
Figure BDA0002409345810001411
Figure BDA0002409345810001421
Figure BDA0002409345810001431
Figure BDA0002409345810001441
Figure BDA0002409345810001451
Figure BDA0002409345810001461
Figure BDA0002409345810001471
Figure BDA0002409345810001481
Figure BDA0002409345810001491
Figure BDA0002409345810001501
Figure BDA0002409345810001511
Figure BDA0002409345810001521
Figure BDA0002409345810001531
Figure BDA0002409345810001541
Figure BDA0002409345810001551
Figure BDA0002409345810001561
Figure BDA0002409345810001571
Figure BDA0002409345810001581
Figure BDA0002409345810001591
Figure BDA0002409345810001601
Figure BDA0002409345810001611
Figure BDA0002409345810001621
Figure BDA0002409345810001631
Figure BDA0002409345810001641
Figure BDA0002409345810001651
Figure BDA0002409345810001661
Figure BDA0002409345810001671
Figure BDA0002409345810001681
Figure BDA0002409345810001691
Figure BDA0002409345810001701
Figure BDA0002409345810001711
Figure BDA0002409345810001721
Figure BDA0002409345810001731
Figure BDA0002409345810001741
Figure BDA0002409345810001751
Figure BDA0002409345810001761
Figure BDA0002409345810001771
Figure BDA0002409345810001781
Figure BDA0002409345810001791
Figure BDA0002409345810001801
Figure BDA0002409345810001811
Figure BDA0002409345810001821
Figure BDA0002409345810001831
Figure BDA0002409345810001841
Figure BDA0002409345810001851
Figure BDA0002409345810001861
Figure BDA0002409345810001871
Figure BDA0002409345810001881
Figure BDA0002409345810001891
Figure BDA0002409345810001901
Figure BDA0002409345810001911
Figure BDA0002409345810001921
Figure BDA0002409345810001931
Figure BDA0002409345810001941
Figure BDA0002409345810001951
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在一些实施方案中，本文提供表2中所述的化合物，包括其药学上可接受的盐及其用途。还提供表2的化合物的异构体，以及包含化合物或其任何比例的任何异构体、包括外消旋混合物的组合物。还提供该化合物的同位素变体。
在适用的情况下，本文所述的实施方案和变体适用于本文详述的任何式的化合物。
本文描述本文详述的化合物的代表性实例，包括根据本公开的中间体和最终化合物。应当理解的是，在一个方面，任何一种化合物均可用于本文详述的方法中，包括在适当情况下可以分离并向个体给药的中间化合物。
即使未示出盐，本文所描述的化合物也可以盐的形式存在，并且应当理解的是，本公开涵盖本文所描述的化合物的所有盐和溶剂化物，以及该化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员所公知的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。当化合物中存在一个或多个叔胺部分时，还将提供和描述N-氧化物。
对于本文所述的任何化合物可存在互变异构形式的情况下，即使可明确描述仅一种或某些互变异构形式，也应预期每种和各种互变异构形式。具体描述的互变异构形式可为溶液中或当根据本文描述的方法使用时的主要形式或可不为溶液中或当根据本文描述的方法使用时的主要形式。
本公开还包括任何或所有立体化学形式，包括所述化合物的任何对映异构体或非对映异构体形式。结构或名称旨在涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体，且各个独特的立体异构体的化合物编号带有后缀“a”、“b”等。本发明还涵盖所有形式的化合物，例如所述化合物的结晶形式或非结晶形式。还旨在包含本发明化合物的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物，包括其特定的立体化学形式，或包含本发明化合物以任意比例混合的混合物的组合物，包括两种或更多种立体化学形式，例如外消旋或非外消旋的混合物。
本发明还旨在本文所述的同位素标记和/或同位素富集形式的化合物。本文的化合物可在构成该化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。在一些实施方案中，该化合物为同位素标记的，例如本文所述的同位素标记的式(I)的化合物或其变体，其中一个或多个原子的一部分被相同元素的同位素替代。可掺入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。掺入较重的同位素例如氘(2H)可提供更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量要求降低)所得到的某些治疗优势，因此，在某些情况下可为优选的。
本发明的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法用适当的同位素标记的试剂代替相应的非标记的试剂来制备。
本发明还包括所描述的任何化合物的任何或所有代谢物。代谢物可包括通过上述任何一种化合物的生物转化而产生的任何化学物种，例如该化合物的代谢的中间体和产物，例如在向人给药后会在体内产生的。
提供在适合的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿瓶、预装注射器、静脉输液袋等等。
优选地，本文详述的化合物是口服生物可利用的。但是，该化合物也可配制用于肠胃外(例如，静脉内)给药。
通过将作为活性成分的一种或多种化合物与药学上可接受的载体结合，可将本文所述的一种或几种化合物用于药物的制备中，这是本领域已知的。取决于药物的治疗形式，载体可为各种形式。在一个变体中，药物的制备用于本文公开的任何方法中，例如，用于治疗癌症。
一般合成方法
本发明的化合物可通过如下文并且更具体地讲下文的实施例中一般描述的多种方法(例如在以下实施例中提供的方案)制备。在下面的过程描述中，当将符号用于所描绘的式中时，应将其理解为表示以上相对于本文的式所描述的那些基团。
当期望获得化合物的特定对映异构体时，可使用任何适合的用于分离或拆分对映异构体的常规方法，从对应的对映异构体混合物中完成。因此，例如，非对映异构体衍生物可通过对映异构体的混合物例如外消旋物和适当的手性化合物的反应来制备。然后，可通过任何方便的方法，例如通过结晶分离非对映异构体，并回收所需的对映异构体。在另一种拆分方法中，可使用手性高效液相色谱分离外消旋物。或者，若需要，则可通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在期望获得化合物的特定异构体或以其它方式提纯反应产物的情况下，也可对中间体或最终产物使用色谱、重结晶和其它常规分离程序。
还考虑本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂，且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇盐。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。重结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素可导致单晶形式占主导地位。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可根据方案1合成。在一些实施方案中，式(I)的化合物可根据方案1、2、3、4、5或6合成。
方案1
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其中A和B如对式(I)或其任何本文详述的变体所定义；且X为离去基团(例如，烷氧基或卤素)。
方案2
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方案3
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方案4
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方案5
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方案6
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其中A、B、R1、R2和R3如对式(I)或其任何本文详述的变体所定义；X为离去基团(例如，烷氧基或卤素)且Z为选自O、S或NH的杂原子。R3基团可相同或不同，且其可在一个环或两个环上存在。
应当理解，一般合成方案1-6和当前合成路线涉及本领域技术人员明显熟悉的步骤，其中可选择适当的起始原料和在介绍的步骤中使用的试剂来改变本文式(I)的化合物中所述的取代基。
药物组合物和制剂
本公开内容涵盖本文详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开包括包含如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的盐。药物组合物可采取适合于口服、经颊、肠胃外、经鼻、局部或直肠给药的形式，或适于通过吸入给药的形式。
在一个方面，本文详述的化合物可为提纯的形式以及本文详述包含本文提纯形式的化合物的组合物。提供包含本文详述的化合物或其盐的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，包含本文详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。
在一个变体中，本文的化合物是制备用于向个体给药的合成化合物。在另一个变体中，提供包含基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变体中，本公开包括包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变体中，提供给药化合物的方法。提纯的形式、药物组合物和化合物的给药方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文所述的化合物或其盐可配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如，经鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。化合物或其盐可与适合的载体一起配制，以提供包括但不限于以下递送形式：片剂、囊片、胶囊(例如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、胶姆剂、分散剂、栓剂、药膏、泥敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其盐可通过将作为活性成分的一种化合物或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(例如上述的那些)结合使用来制备制剂，例如药物制剂。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂对口服片剂)，载体可为各种形式。另外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的制剂还可包含具有有价值的治疗特性的其它物质。药物制剂可通过已知的药物方法制备。合适的制剂可在例如Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,20th ed.(2000)中找到，通过引用将其并入本文。
如本文所述的化合物可以以普遍接受的口服组合物的形式向个体给药，例如片剂、包衣片剂和软或硬壳的凝胶胶囊、乳剂或悬浮剂。可用于制备这样的组合物的载体的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何化合物都可以以所述的任何剂型配制成片剂，例如，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可配制成10mg的片剂。
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变体中，该组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变体中，提供基本上纯的化合物的组合物。
使用方法
本文所详述的化合物和组合物，例如包含本文提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于本文提供的给药和治疗方法中。化合物和组合物也可用于体外方法，例如向细胞给药化合物或组合物以用于筛选目的和/或进行质量控制测定的体外方法。
本文提供治疗个体的疾病的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案、变体或方面(总体来说，式(I)的化合物或本发明的化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供治疗个体的由G蛋白偶联受体信号传导途径介导的疾病的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾病由A类G蛋白偶联受体介导。在一些实施方案中，疾病由B类G蛋白偶联受体介导。在一些实施方案中，疾病由C类G蛋白偶联受体介导。在一些实施方案中，G蛋白偶联受体为嘌呤能G蛋白受体。在一些实施方案中，G蛋白偶联受体为腺苷受体，例如A1、A2A、A2B和A3受体中的任一种。
据信，本发明所述化合物或其盐对于治疗多种疾病和病症是有效的。例如，在一些实施方案中，本发明的组合物可用于治疗增殖性疾病，例如癌症。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是以下任一种：成人和小儿肿瘤、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤，转移性癌、包括尤文氏肉瘤的人软组织肉瘤、包括淋巴结转移在内的癌转移、鳞状细胞癌，尤其是头颈鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤，白血病，包括急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病和毛细胞白血病，渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)，胸腺淋巴瘤肺癌，包括小细胞癌，皮肤T细胞性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、包括小细胞癌和导管癌、胃肠道癌，包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、与结直肠肿瘤相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系癌，包括膀胱癌，包括原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱浸润性移行细胞癌以及肌肉浸润性膀胱癌、前列腺癌，女性生殖道恶性肿瘤，包括卵巢癌、原发性腹膜上皮肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡实体瘤、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内在性脑瘤)、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、转移性肿瘤细胞侵入中枢神经系统、包括骨瘤和骨肉瘤在内的骨癌、包括黑素瘤在内的皮肤癌、人类皮肤角质细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威尔姆斯瘤(Wilms's tumors)、胆囊癌、滋养层肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波济氏肉瘤。
在一些实施方案中，本发明所述化合物或其盐用于治疗产生高水平ATP和/或腺苷的肿瘤。例如，在一些实施方案中，肿瘤中腺苷的细胞外浓度比相邻组织高10-20倍。在一些实施方案中，本发明所述化合物或其盐用于治疗表达高水平外核苷酸酶的肿瘤。在一些实施方案中，外核苷酸酶是CD39。在一些实施方案中，外核苷酸酶是CD73。
本文还提供增强有此需要的个体的免疫响应的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。已知腺苷受体在癌症生物学中起免疫抑制作用。肿瘤微环境中存在的高水平腺苷与免疫细胞上的腺苷受体结合，从而提供免疫抑制性微环境。具体地，腺苷与A2A受体的结合提供了抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性的免疫抑制信号。A2A受体信号传导已牵涉到腺苷介导的NK细胞细胞毒性抑制、NKT细胞细胞因子生成和CD40L上调。因此，使用A2A受体拮抗剂，例如本文提供的拮抗剂，可逆转腺苷对免疫细胞的免疫抑制作用。在一些实施方案中，免疫响应被式(I)的化合物或其盐增强，其增强自然杀伤(NK)细胞的活性。在一些实施方案中，本发明所述化合物或其盐增加NK细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，免疫响应通过增强CD8+T细胞的活性来增强。在一些实施方案中，本发明所述化合物或其盐在肿瘤微环境中引起炎症反应。
本公开进一步提供增加个体的自然杀伤细胞的活性的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在这些实施方案的一些中，本发明所述化合物或其盐增加NK细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐增加NK细胞的数量。
式(I)的化合物或其盐可对调节G蛋白受体偶联信号传导途径蛋白的活性有用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐激活G蛋白受体偶联信号传导途径蛋白(即为G蛋白受体的激动剂)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐抑制G蛋白受体偶联信号传导途径蛋白(即为G蛋白受体拮抗剂)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐为腺苷受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐为A1、A2A、A2B和A3受体中任一种的拮抗剂。
因此，本文还提供调节个体的A2A受体活性的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐为A2A受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐降低A2A受体信号传导至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐降低A2A受体信号传导40-99％、50-99％、60-99％、70-99％、80-99％、90-99％或95-99％。在这些实施方案的一些中，式(I)的化合物或其盐以低于1μM、低于900nM、低于800nM、低于700nM、低于600nM、低于500nM、低于400nM、低于300nM、低于200nM、低于100nM、低于10nM、低于1nM或低于100pM的IC50与A2A受体结合。在一些实施方案中，[化合物x]以500nM至100pM、400nM至100pM、300nM至100pM、200nM至100pM或100nM至100pM的IC50与A2A受体结合。
本文还提供调节个体的A2B受体活性的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐为A2B受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐降低A2B受体信号传导至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐降低A2B受体信号传导40-99％、50-99％、60-99％、70-99％、80-99％、90-99％或95-99％。在这些实施方案的一些中，式(I)的化合物或其盐以低于1μM、低于900nM、低于800nM、低于700nM、低于600nM、低于500nM、低于400nM、低于300nM、低于200nM、低于100nM、低于10nM、低于1nM或低于100pM的IC50与A2B受体结合。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐以500nM至100pM、400nM至100pM、300nM至100pM、200nM至100pM或100nM至100pM的IC50与A2B受体结合。
本文还提供调节个体的A3受体活性的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐为A3受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐降低A3受体信号传导至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐降低A3受体信号传导40-99％、50-99％、60-99％、70-99％、80-99％、90-99％或95-99％。在这些实施方案的一些中，式(I)的化合物或其盐以低于1μM、低于900nM、低于800nM、低于700nM、低于600nM、低于500nM、低于400nM、低于300nM、低于200nM、低于100nM、低于10nM、低于1nM或低于100pM的IC50与A3受体结合。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐以500nM至100pM、400nM至100pM、300nM至100pM、200nM至100pM或100nM至100pM的IC50与A3受体结合。
在一些实施方案中，本发明包括抑制有此需要的个体的肿瘤转移的方法，其包括向个体给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，转移为转移至肺、肝、淋巴结、骨骼、肾上腺、脑、腹膜、肌肉或阴道。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐抑制黑色素瘤细胞的转移。在一些实施方案中，本公开包括延迟肿瘤转移的方法，其包括向个体给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在这些实施方案的一些中，经本发明化合物治疗后，转移时间会延迟1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月或更长时间。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐用于治疗患有增殖性疾病例如本文所述的癌症的个体。在一些实施方案中，个体处于发展增殖性疾病例如癌症的风险中。在这些实施方案的一些中，基于一种或多种风险因素，确定个体处于患癌症的风险中。在这些实施方案的一些中，危险因素是家族史和/或与癌症有关的基因。在一些实施方案中，个体患有表达高水平核苷酸代谢酶的癌症。在一些实施方案中，核苷酸代谢酶是核苷酸酶，例如CD73(外-5'-核苷酸酶，Ecto5'NTase)。在这些实施方案的一些中，个体患有表达高水平核苷酸酶、例如CD73的癌症。在任何这些实施方案中，核苷酸代谢酶是胞外核苷酸酶。在一些实施方案中，胞外核苷酸酶降解腺苷一磷酸。在一些实施方案中，核苷酸代谢酶是CD39(胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1，E-NTPDase1)。在这些实施方案的一些中，个体患有表达高水平CD39的癌症。在一些实施方案中，个体患有表达高水平的腺苷受体、例如A2A受体的癌症。
组合疗法
如本文所提供的，本公开的化合物或其盐可通过调节G蛋白偶联受体信号传导途径的活性例如充当A2A受体拮抗剂的作用来激活免疫系统，从而导致显著的抗肿瘤作用。因此，本发明化合物或其盐可与其它抗癌药组合使用以增强肿瘤免疫疗法。在一些实施方案中，本文提供治疗个体的由G蛋白偶联受体信号传导途径介导的疾病的方法，其包括向个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及其它治疗剂。在一些实施方案中，由G蛋白偶联受体信号传导途径介导的疾病为增殖性疾病，例如癌症。
在一些实施方案中，其它治疗剂为癌症免疫疗法。在一些实施方案中，其它治疗剂为免疫刺激性试剂。在一些实施方案中，其它治疗剂靶向检查点蛋白。在一些实施方案中，其它治疗剂对刺激、增强或改善对肿瘤的免疫响应有效。
在另一个方面，本文提供组合疗法，其中将式(I)的化合物与一种或多种其它治疗剂(可单独或同时)共同给药，所述其它治疗剂有效刺激免疫应答从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫应答。例如，提供刺激受试者免疫应答的方法，其包括向该受试者给药式(I)的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激性抗体，例如抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体和/或抗-CTLA-4抗体，从而刺激受试者的免疫应答，例如抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向受试者给药式(I)的化合物或其盐和抗-PD-1抗体。在另一个实施方案中，提供刺激受试者的免疫应答的方法，其包括向受试者给药式(I)的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激性抗体或免疫疗法，例如嵌合抗原受体(CAR)T-细胞疗法；免疫刺激性抗体，例如抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体和/或抗-CTLA-4抗体，从而刺激受试者的免疫应答，例如抑制肿瘤的生长。在另一个实施方案中，给药受试者式(I)的化合物或其盐和抗-PD-L1抗体。在又一个实施方案中，给药受试者式(I)的化合物或其盐和抗-CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，免疫刺激性抗体(例如，抗-PD-1、抗-PD-L1和/或抗-CTLA-4抗体)为人抗体。备选地，免疫刺激性抗体可为例如嵌合或人源化抗体(例如，由小鼠抗-PD-1、抗-PD-L1和/或抗-CTLA-4抗体制备)。在另一个实施方案中，给药受试者式(I)的化合物或其盐以及CAR T-细胞(遗传修饰的T细胞)。
在一个实施方案中，本公开提供用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，其包括向受试者给药式(I)的化合物或其盐和抗-PD-1抗体。在进一步的实施方案中，式(I)的化合物或其盐以亚治疗剂量给药，抗-PD-1抗体以亚治疗剂量给药或式(I)的化合物或其盐和抗-PD-1抗体均以亚治疗剂量给药。在另一个实施方案中，本公开提供用免疫刺激性试剂改变与过度增殖性疾病的治疗相关的不良事件的方法，其包括向受试者给药式(I)的化合物或其盐和亚治疗剂量的抗-PD-1抗体。在某些实施方案中，受试者为人。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体为人序列单克隆抗体。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，其包括向受试者给药式(I)的化合物或其盐和抗-PD-L1抗体。在进一步的实施方案中，式(I)的化合物或其盐以亚治疗剂量给药，抗-PD-L1抗体以亚治疗剂量给药或式(I)的化合物或其盐和抗-PD-L1抗体均以亚治疗剂量给药。在另一个实施方案中，本发明提供用免疫刺激性试剂改变与过度增殖性疾病的治疗相关的不良事件的方法，其包括向受试者给药式(I)的化合物或其盐和亚治疗剂量的抗-PD-L1抗体。在某些实施方案中，受试者为人。在某些实施方案中，抗-PD-L1抗体为人序列单克隆抗体。
在某些实施方案中，在本文讨论的治疗剂的组合可同时作为药学上可接受的载体中的单一组合物给药，或同时作为各自在药学上可接受的载体中的单独组合物给药。在另一个实施方案中，治疗剂的组合可依次给药。例如，抗-CTLA-4抗体和式(I)的化合物或其盐可依次给药，例如抗-CTLA-4抗体首先给药且式(I)的化合物或其盐随后给药，或式(I)的化合物或其盐首先给药且抗-CTLA-4抗体随后给药。额外地或备选地，抗-PD-1抗体和式(I)的化合物或其盐可依次给药，例如抗-PD-1抗体首先给药且式(I)的化合物或其盐随后给药，或式(I)的化合物或其盐首先给药且抗-PD-1抗体随后给药。额外地或备选地，抗-PD-L1抗体和式(I)的化合物或其盐可依次给药，例如抗-PD-L1抗体首先给药且式(I)的化合物或其盐随后给药，或式(I)的化合物或其盐首先给药且抗-PD-L1抗体随后给药。
此外，若依次给药多于一种剂量的组合疗法，则可在每个给药时间点颠倒依次给药的顺序或以相同顺序给药，可将依次给药与同时给药或其任何组合组合。
可选地，式(I)的化合物或其盐的组合可进一步与免疫原性试剂组合，例如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和被编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。
式(I)的化合物或其盐也可与标准的癌症治疗方法进一步结合。例如，式(I)的化合物或其盐可与化疗方案有效地结合。在这些情况下，有可能减少与本公开内容的组合一起给药的其它化疗剂的剂量(Mokyr et al.(1998)Cancer Research 58:5301-5304)。与式(I)的化合物或其盐的其它组合疗法包括放疗、手术或激素剥夺。血管生成抑制剂还可与式(I)的化合物或其盐组合。血管生成的抑制会导致肿瘤细胞死亡，这可为馈入宿主抗原呈递途径的肿瘤抗原的来源。
在另一个实施例中，式(I)的化合物或其盐可与抗肿瘤抗体结合使用。举例来说，且不希望受到理论的束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体进行治疗会导致癌细胞死亡(例如，肿瘤细胞)，从而会增强CTLA-4、PD-1、PD-L1或式(I)的化合物或其盐介导的免疫应答。在一个示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可包括抗癌抗体与式(I)的化合物或其盐以及抗-CTLA-4和/或抗-PD-1和/或抗-PD-L1抗体同时或依次或以其任意组合使用，其可增强宿主的抗肿瘤免疫应答。可用于激活宿主免疫应答的其它抗体可以进一步与式(I)的化合物或其盐组合使用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐可与抗-CD73疗法例如抗-CD73抗体组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其盐可与抗-CD39疗法例如抗-CD39抗体组合。
在更进一步的实施方案中，式(I)的化合物或其盐与另外的G蛋白受体拮抗剂、例如腺苷A1和/或A3拮抗剂组合给药。
剂量与给药方法
向个体(例如人)给药的化合物的剂量可因其特定的化合物或其盐、给药方法以及所治疗的特定疾病(例如癌症的类型和阶段)而异。在一些实施方案中，化合物或其盐的量为治疗有效量。
在一个方面，化合物的有效量可为约0.01至约100mg/kg的剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法来确定，例如建模、剂量递增或临床试验，并要考虑到常规因素，例如给药方式或途径或药物递送、试剂的药代动力学、所治疗疾病的严重程度和疗程、受试者的健康状况、病况和体重。示例性剂量为每天约0.7mg至7g，或每天约7mg至350mg，或每天约350mg至1.75g，或每天约1.75至7g。
本文提供的任何方法可在一个方面包括向个体给药包含有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的化合物或组合物可根据有效的给药方案对个体给药所需的时间或持续时间，例如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长，在某些情况下，可能会持续个体的一生。在一个变体中，该化合物每天或按间歇时间表给药。可在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体给药化合物。给药频率也可低于每天一次，例如，约每周给药一次。给药频率可每天超过一次，例如每天两次或三次。给药频率也可为间歇性的，包括“药物假期”(例如，每天一次给药7天，然后连续7天不给药，在任何14天的时间段内重复，例如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
本文提供的化合物可通过多种途径向个体给药，包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和透皮。本文提供的化合物可以以低剂量频繁给药，称为“节律疗法”，或作为单独使用该化合物或与一种或多种其它药物组合使用的维持疗法的一部分。节律疗法或维持疗法可包括周期性地给药本文提供的化合物。节律疗法或维持疗法可包括瘤内给药本文提供的化合物。
在一个方面，本发明提供通过向个体(例如，人)肠胃外给药有效量的化合物或其盐来治疗个体的癌症的方法。在一些实施方案中，给药途径为静脉内、动脉内、肌内或皮下。在一些实施方案中，给药途径为口服。还在其它实施方案中，给药途径为透皮。
本发明还提供本文所述的组合物(包括药物组合物)，其用于治疗、预防和/或延迟癌症的发作和/或发展以及本文所述的其它方法。在某些实施方案中，组合物包含以单位剂型存在的药物制剂。
还提供制品，其在适合用于本文所述方法的包装中包含本文公开的化合物或其盐、组合物和单位剂量。适合的包装在本领域中是已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、广口瓶、软包装等。制品可进一步被灭菌和/或密封。
试剂盒
本公开进一步提供用于实施本发明方法的试剂盒，其包含一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物。在一个变体中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，因此可包含用于治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包含适合的包装。该试剂盒可包含一个或多个包含本文所述任何化合物的容器。可将每种成分(若有多于一种的成分)包装在单独的容器中，或可在交叉反应和保质期允许的情况下将某些成分组合在一个容器中。
试剂盒可为单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供试剂盒，其包含足够剂量的本文公开的化合物和/或对本文详述的疾病(例如，高血压)有用的第二药物活性化合物，以提供对个体的长期有效治疗，例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间的任一个。试剂盒还可包含多个单位剂量的化合物和使用说明，并且包装的数量应足以在药房(例如，医院药房和从事复方的药房)中存储和使用。
试剂盒可任选地包括一组说明书，通常为书面说明书，尽管包含说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，该说明书涉及本发明方法的一种或多种组分的使用。试剂盒随附的说明书通常包括有关组分及其对个体的给药的信息。
通过参考以下实施例可进一步理解本发明，这些实施例是通过举例的方式提供的，并不意味着限制。
实施例
合成实施例
实施例S1.合成4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯苯酚(化合物编号1.1)
Figure BDA0002409345810002541
步骤-1 合成6-苯基吡嗪-2-胺：向6-氯吡嗪-2-胺(1.00g,7.75mmol,1当量)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中添加苯基硼酸(1.42g,11.62mmol,1.5当量)、K3PO4(3.286g,15.50mmol,2当量)、Pd(OAC)2(0.086g,0.38mmol,0.05当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.214g,0.38mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在100℃加热过夜。反应通过TLC和LCMS监测，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土-床过滤，并用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经CombiFlash在硅胶上使用CH3OH-CH2Cl2体系作为洗脱液提纯，得到1.10g(63％)的6-苯基吡嗪-2-胺。LC/MS:172[M+1]+。
步骤-2：合成5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺：向6-苯基吡嗪-2-胺(0.150g,0.877mmol,1当量)的DMF(3mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.156g,0.877mmol,1当量)并将反应混合物在室温搅拌1小时。该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其经CombiFlash在硅胶上使用EtOAc-己烷体系作为洗脱液提纯，得到100mg(46％)的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺。LC/MS:251[M+1]+。
步骤-3：合成4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯苯酚：向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(6mL,5:1)溶液中添加2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚1(121mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并允许反应混合物在80℃搅拌过夜。通过NMR和LCMS监测反应，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并经EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(50mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经SFC提纯，得到20mg(17％)的4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯苯酚。LC/MS:298[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.45(s,4H),7.20(s,1H),6.90(d,1H),7.78(d,1H),6.58(s,2H)。
参考：WO2014/209034 A1。
实施例S2.合成4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2,6-二氯苯酚(化合物编号1.2)
Figure BDA0002409345810002551
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.40mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(10mL,4:1)溶液中添加2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(174mg,0.48mmol,1.2当量)、Cs2CO3(391mg,1.20mmol,3.0当量)、PdCl2(dppf)CH2Cl2配合物(32mg,0.04mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并允许反应混合物在80℃搅拌过夜。反应的进程通过TLC和LCMS监测，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(50mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经SFC提纯，得到15mg(11％)的4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2,6-二氯苯酚。
LCMS:332[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.28(s,2H),6.64(s,1H),7.10(s,2H),7.38(s,4H),7.90(s,1H)。
实施例S3.合成N-(5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)乙酰胺。(化合物编号1.3)
Figure BDA0002409345810002561
向4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯苯酚(200mg,0.67mmol,1.0当量)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加吡啶(79mg,1.01mmol,1.5当量)和乙酰氯(78mg,1.01mmol,1.5当量)。允许反应混合物在室温搅拌过夜。反应进程通过TLC和LCMS监测并在18小时后发现已完成。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到10mg(4％)的N-(5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基吡嗪-2-基)乙酰胺。
LCMS:340[M+1]+。
实施例S4.合成5-(1H-吲哚-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物编号1.4)
Figure BDA0002409345810002562
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4二噁烷(5mL)：水(1mL)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(77mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃加热18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经超临界流体色谱法提纯，得到5-(6-氨基-3-吡啶基)-6-苯基-吡嗪-2-胺(20mg,17.8％)为白色固体。
LCMS:287.1(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)11.00s(1H),7.98s(1H),7.62s(1H),7.59-7.18m(7H),6.95d(1H),6.40d(2H),6.35s(1H)。
实施例S5.合成4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-叔丁基苯酚。(化合物编号1.6)
Figure BDA0002409345810002571
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(6mL,5:1)溶液中添加2-叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(132mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)、(PdCl2(PPh3)2(14mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃搅拌过夜。通过NMR和LCMS监测反应，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经SFC提纯，得到4-(5-氨基-3-苯基-吡嗪-2-基)-2-叔丁基-苯酚(20mg,15.7％)为白色固体。
LCMS:320.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.36(s,1H),7.95(s,1H),7.40-7.23(m,5H),7.15(d,1H),6.80(s,1H),6.63(d,1H),6.40(s,2H),1.03(s,9H)。
实施例S6.合成4-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)苯酚。(化合物编号1.7)
Figure BDA0002409345810002572
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(6mL,5:1)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(105.6mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)、PdCl2(PPh3)2(15mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃搅拌过夜。通过NMR和LCMS监测反应，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经SFC提纯，得到4-(5-氨基-3-苯基-吡嗪-2-基)苯酚(35mg,33.33％)为白色固体。
LCMS:264.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(brs,1H),7.98(s,1H),7.40-7.20(m,5H),7.00(d,2H),6.60(d,2H),6.20(s,1H)。
实施例S7.合成4-(5-氨基-3-(呋喃-2-基)吡嗪-2-基)-2-氯苯酚。(化合物编号1.8)
Figure BDA0002409345810002581
步骤-1 合成6-(呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：向6-氯吡嗪-2-胺(1.00g,7.75mmol,1当量)在甲苯和乙醇的溶液中(20mL,1:1)的溶液中添加呋喃-2-基硼酸(0.955g,8.52mmol,1.1当量)、在H2O(10mL)中的Na2CO3(1.479g,13.95mmol,1.8当量)、Pd(PPh3)4(0.223g,0.193mmol,0.025当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在100℃加热18小时。反应经NMR监测。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经CombiFlash在硅胶上提纯，得到1.00g(80％)的6-(呋喃-2-基)吡嗪-2-胺。
步骤-2 合成5-溴-6-(呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：向6-(呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.200g,1.24mmol,1当量)的DMF(4mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.222g,1.24mmol,1当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。该反应通过TLC和NMR监测。反应混合物用水(50mL)稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离有机层，用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物经CombiFlash在硅胶上提纯，得到70mg(30％)的5-溴-6-(呋喃-2-基)吡嗪-2-胺。
步骤-3 合成4-(5-氨基-3-(呋喃-2-基)吡嗪-2-基)-2-氯苯酚：向5-溴-6-(呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(70mg,0.29mmol,1当量)在1,4-二噁烷和水的溶液(7mL,6:1)中的溶液中添加2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(89mg,0.35mmol,1.2当量)、Na2CO3(62mg,0.585mmol,2当量)、Pd(PPh3)4(8mg,0.007mmol,0.025当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃加热18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经SFC提纯，得到30mg(36％)的4-(5-氨基-3-(呋喃-2-基)吡嗪-2-基)-2-氯苯酚。
LCMS:288[M+1]+1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.42(d,1H),6.50(d,1H),6.60-6.64(m,2H),6.90(d,1H),7.00-7.02(d,1H),7.20(d,1H),6.60-6.62(s,1H),7.85(s,1H),10.20(bs,1H)。
实施例S8.合成5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物1.9)
Figure BDA0002409345810002591
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(6mL,5:1)溶液中添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(124mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)和PdCl2(PPh3)2(14mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在90℃搅拌过夜。通过NMR和LCMS监测反应，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经SFC提纯，得到所需产物，为白色固体(20mg,16.6％)。
LCMS:302.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.08(d,J＝18.42Hz,1H),7.94(s,1H),7.30-7.25(m,6H),6.96-7.10(m,1H),6.49(d,J＝9.65Hz,2H),2.43(s,3H)实施例S9.合成5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺。(化合物编号1.10)
Figure BDA0002409345810002601
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(6mL,5:1)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(124mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)、(PdCl2(PPh3)2(14mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在80℃搅拌过夜。通过NMR和LCMS监测反应，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到5-(3H-苯并咪唑-5-基)-6-苯基-吡嗪-2-胺(20mg,18.18％)为白色固体。
LCMS:288.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)12.40(s,1H),8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.65(s,1H),7.40-7.20(m,5H),7.00(s,1H),6.50(s,2H)。
实施例S10.合成5-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲腈。化合物编号1.11)
Figure BDA0002409345810002602
向4-苄基-5-溴嘧啶-2-胺(100mg,0.40mmol,1当量)的1,4-二噁烷-水(10mL,5:1)溶液中添加2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(107mg,0.44mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.80mmol,2.0当量)、Pd(PPh3)4(11mg,0.01mmol,0.025当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在90℃加热18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经CombiFlash在硅胶上提纯，得到10mg(11％)的5-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-羟基苯甲腈。
LCMS:289[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.80(d,1H),7.32-7.50(m,7H),8.20(s,1H)。
实施例S11.合成6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺。(化合物编号1.12)
Figure BDA0002409345810002611
向搅拌中的喹啉-6-基硼酸(0.100g,0.57mmol,1.2当量)和5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.120g,0.48mmol,1.0当量)的二噁烷(3mL)溶液中添加2M水性Na2CO3(0.101g,0.96mmol,2.0当量，0.5mL)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.020g,5mol％)，且N2再次吹洗5分钟。反应混合物在90℃加热4小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相硅胶快速柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.030g,21％)。
LCMS:299(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.84(d,J＝2.93Hz,1H),8.22(d,J＝8.31Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.80Hz,1H),7.42-7.60(m,2H),7.20-7.41(m,4H),6.73(s,2H)。
实施例S12.合成5-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺。(化合物编号1.13)
Figure BDA0002409345810002621
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(120mg,0.48mmol,1当量)的1,4-二噁烷(8mL)：水(2mL)溶液中添加7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(146mg,0.52mmol,1.2当量)、Na2CO3(101mg,0.96mmol,2当量)、PdCl2(dppf)·DCM配合物(19mg,0.024mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃加热18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(30mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经反相柱色谱提纯，得到15mg(8％)的5-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺。
LCMS:322[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.60-6.80(bs,2H)7.22-7.38(m,6H),7.40(s,1H),7.98(s,1H),8.68(bs,1H)。
实施例S13.合成3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺。(化合物编号1.14)
Figure BDA0002409345810002622
在室温，向6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(20mg,0.068mmol,1当量)的乙腈(12mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(12mg,0.068mmol,1当量)并允许反应混合物在室温搅拌。反应进程经TLC监测并在13分钟后发现已完成。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(3×20mL)洗涤并在无水硫酸钠上干燥。除去溶剂得到粗品，其经反相HPLC提纯，得到10mg(40％)3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺。
LCMS:377[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(brs,2H),7.25-7.40(m,5H),7.45-7.55(m,2H),7.62(d,1H),7.97(s,1H),8.30(d,1H),8.87(s,1H)。实施例S14.合成6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺。(化合物编号1.15)
Figure BDA0002409345810002631
步骤1：合成6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺：向6-溴吡嗪-2-胺(1.00g,5.780mmol,1当量)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加4-氟苯基硼酸(1.213g,8.67mmol,1.5当量)、Na2CO3(1.225g,11.56mmol,2当量)和PdCl2(dppf)·DCM配合物(0.235g,0.289mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在100℃加热48小时。将反应经NMR监测。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经Combi-Flash柱色谱提纯，得到550mg(50％)的6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺。
步骤2：合成5-溴-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺：向6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(0.530g,2.80mmol,1当量)在DMF(5mL)混合物中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.549g,3.08mmol,1当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。该反应通过TLC和NMR监测。用水(50mL)稀释反应并经乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离有机层，将其进行水(5×50mL)洗涤并用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物经Combi-Flash柱色谱提纯，得到250mg(32％)的5-溴-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺。
步骤3：合成6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向5-溴-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(100mg,0.37mmol,1当量)的1,4二噁烷(8mL)：水(2mL)溶液中添加喹啉-6-基硼酸(77mg,0.44mmol,1.2当量)、Na2CO3(79mg,0.74mmol,2当量)、Pd(PPh3)4(21mg,0.018mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在100℃加热48小时。反应通过TLC和LCMS监测。反应混合物用水(20mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经超临界流体色谱法提纯，得到45mg(38％)的6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺。
LCMS:317[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.58(bs,2H),7.30(t,2H),7.60(q,1H),8.02-8.20(m,4H),8.40-8.50(m,2H),8.60(s,1H),8.98(bs,1H)。
实施例S15.合成6-苯基-5-喹喔啉-6-基-吡嗪-2-胺。(化合物编号1.16)
Figure BDA0002409345810002641
步骤1：合成喹喔啉-6-基硼酸：向6-溴喹喔啉(500mg,2.39mmol,1当量)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加5-(4,4,5,5-双(频哪醇合)二硼(729mg,2.87mmol,1.2当量)、KOAc(469mg,4.78mmol,2当量)和PdCl2dppf·DCM配合物(195mg,0.23mmol,0.1当量)。反应混合物用N2气氛脱氧，允许在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经正相Combi-Flash柱色谱(0-100％EtOAC-己烷)提纯，得到喹喔啉-6-基硼酸(350mg,85％)为棕色油状物。
LCMS:175[M+1]+
步骤2：合成6-苯基-5-喹喔啉-6-基-吡嗪-2-胺：向5-溴-6-苯基-吡嗪-2-胺(100mg,0.40mmol,1当量)的DME-水(2mL)溶液中添加喹喔啉-6-基硼酸(69.6mg,0.40mmol,1当量)、Na2CO3(106mg,1.0mmol,2.5当量)和Pd(PPh3)4(13.86mg,0.01mmol,0.03当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并允许在微波辐射下在120℃搅拌30分钟。反应通过LCMS监测并在30分钟后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到6-苯基-5-喹喔啉-6-基-吡嗪-2-胺(10mg,8％)为白色固体。
LCMS:300[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,2H),8.00(s,1H),7.98-7.80(m,2H),7.65(m,1H),7.40-7.20(m,5H),6.80(s,2H)。
实施例S16.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺。(化合物编号1.17)
Figure BDA0002409345810002651
向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.4mmol,1当量)的1,4-二噁烷(5mL)：水(1mL)溶液中添加8-氯喹啉-6-基硼酸(99mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84mg,0.8mmol,2当量)和PdCl2(dppf)·DCM(16mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在80℃加热18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经超临界流体色谱提纯，得到10mg的5-(8-氯喹啉-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺。
LCMS:333[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.40(m,5H),7.60(m,1H),7.70(s,1H),7.88(s,1H),8.00(s,1H),8.30(d,1H),8.98(d,1H)。
实施例S17.合成5-(苯并[d]噁唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺。(化合物编号1.18)
Figure BDA0002409345810002652
步骤1：合成4-溴-2-硝基苯酚：向6-溴苯酚(5g,28.90mmol,1当量)的乙酸(10mL)溶液中逐滴添加硝酸(1mL)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。反应的进程通过LCMS和TLC监测。将反应混合物倒在冰上，得到固体沉淀物，将其过滤并真空干燥，得到4-溴-2-硝基苯酚(6g,95.23％)为黄色固体。
LCMS:175[M+1]+
步骤2：合成2-氨基-4-溴苯酚：向4-溴-2-硝基苯酚(3g,13.76mmol,1当量)的乙醇：水(50mL,9:1)溶液中添加氯化铵(2.1g,41.28mmol,3当量)和铁粉(2.3g,41.28mmol)。将反应在90℃搅拌2小时。反应的进程经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发以除去溶剂，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到粗制物质，其经快速色谱提纯得到2-氨基-4-溴苯酚(2g,80％)为棕色固体。
LCMS:188,190[M+1]+
步骤3：合成5-溴苯并[d]噁唑：将2-氨基-4-溴苯酚(1.5,7.90mmol,1当量)的原甲酸甲酯(10mL)溶液在150℃搅拌6小时。反应的进程经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发以除去溶剂；用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到粗制物质，其经快速色谱提纯得到5-溴苯并[d]噁唑(1.2g,80.0％)为黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.80(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.60(d,1H)。
步骤4：合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑：向5-溴苯并[d]噁唑(1.2g,6.06mmol,1当量)的DMF(10mL)溶液中添加5-(4,4,5,5-双(频哪醇合)二硼(1.68g,1.66mmol,1.1当量)、KOAc(1.7g,18.09mmol,3当量)和PdCl2(dppf)·DCM配合物(247mg,0.23mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在80℃搅拌18小时。反应进程经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经快速色谱(0-100％己烷-EtOAc)提纯，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(0.900g,60％)为灰白色固体。
LCMS:245,247[M+1]+
步骤5：合成5-(苯并[d]噁唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺：向5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(100mg,0.40mmol,1当量)的二噁烷-水(5:1mL)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(122mg,0.48mmol,1.2当量)、Na2CO3(84.8mg,0.80mmol,2.0当量)和PdCl2(dppf)·DCM配合物(16.32mg,0.02mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧，并在100℃搅拌12小时。反应进程经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到粗制物质，其经反相柱色谱提纯，得到5-(苯并[d]噁唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(10mg,9.00％)为灰白色固体。
LCMS:289.1(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.70(s,1H),8.50(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.40-7.20(m,6H),6.60(s,2H)。
实施例S18A.合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈。(化合物编号1.19)
Figure BDA0002409345810002671
向搅拌中的6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.220g,0.58mmol,1.0当量)的NMP(1.5mL)溶液中添加氰化亚铜(0.155g,1.74mmol,3.0当量)。在170℃搅拌反应混合物1小时。反应进程经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.020g,10％)。
LCMS:324(M+1)+。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)8.83(d,J＝3.07Hz,1H),8.25(d,J＝7.45Hz,1H),7.95(d,J＝2.19Hz,1H),7.88(d,J＝8.77Hz,1H),7.65(dd,J＝2.19,8.77Hz,1H),7.52(dd,J＝4.38,8.33Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.36(d,J＝7.45Hz,1H),7.22-7.32(m,2H)。
实施例S18B.替代合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈。(化合物编号1.19)
Figure BDA0002409345810002681
步骤1：合成6-苯基吡嗪-2-胺：向搅拌中的6-氯吡嗪-2-胺(50g,0.3861mol)的二噁烷：水(400mL；100mL)溶液中添加苯硼酸(56.4g,0.46mol)。反应混合物经氮气吹洗20分钟然后装入Na2CO3(70.6g,0.57mol)和Pd(PPh3)Cl2(13.5g,0.01930mol)。反应混合物再次经氮气吹洗。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃加热16小时。反应通过TLC&LCMS监测。反应混合物通过硅藻土过滤并蒸馏。反应用水稀释，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过柱色谱经硅胶(100-200目)[乙酸乙酯：己烷(3:7)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(55g,83％)。
LCMS:172[M+1]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.38(s,1H),7.83-7.99(m,3H),7.40-7.49(m,3H),4.82(br.s.,2H)
步骤2：合成5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺：在0℃、在氮气气氛下，向搅拌中的6-苯基吡嗪-2-胺(48g,0.2803mol)的DMF溶液中添加NBS(49.9g,0.28mol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应通过TLC&LCMS监测。反应用水稀释，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过柱色谱经硅胶(100-200目)[乙酸乙酯：己烷(1:4)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(38g,55％)。
LCMS:252[M+2]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68(s,1H),7.55-7.64(m,2H),7.40-7.51(m,3H),6.75(br.s.,2H)
步骤3：合成6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(38g,0.1519mol)的二噁烷：水(320mL；80mL)溶液中添加喹啉-6-基硼酸(46.4g,0.18mol)。反应混合物经氮气吹洗20分钟然后装入Na2CO3(32.2g,0.3038mol)和Pd(dppf)Cl2(6.19g,0.007mol)。反应混合物再次经氮气吹洗。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃加热16小时。反应通过TLC&LCMS监测。反应混合物通过硅藻土过滤并蒸馏。反应用水稀释，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过在柱色谱经碱性氧化铝[乙酸乙酯：己烷(3:7)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(31g,68％)。
LCMS:299[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.83(d,J＝3.07Hz,1H),8.21(d,J＝7.89Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝8.33Hz,1H),7.41-7.64(m,2H),7.16-7.40(m,5H),6.73(s,2H)
步骤4：合成3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：在0℃、在氮气气氛下，向搅拌中的6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(21g,0.07mol)的DMF溶液中添加NBS(12.5g,0.07mol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应通过TLC&LCMS监测。反应用水稀释，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过柱色谱经碱性氧化铝[乙酸乙酯：己烷(3:7)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(18g,69％)。
LCMS:377[M+1]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.88(br.s.,1H),8.11-7.96(m,3H),7.60-7.26(m,7H),5.23(br.s.,2H)。
步骤5：合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈：在120℃，向搅拌中的NaCN(1.56g,0.03mol)和CuCN(5.7g,0.06mol)的干燥DMF(150mL)溶液中添加3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(12.0g,0.03mol)。反应混合物在145℃搅拌12小时。反应通过TLC&LCMS监测。将反应蒸馏。将粗产物倒入冰-水中析出固体沉淀物。反应混合物的pH经氨水调节并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其经柱色谱使用碱性氧化铝[乙酸乙酯：己烷(1:1)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(3.8g,34％)。
LCMS:354[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.88(d,J＝2.63Hz,1H),8.29(d,J＝7.89Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.77Hz,1H),7.58(br.s.,2H),7.47-7.54(m,2H),7.35-7.42(m,3H),7.27-7.34(m,2H)
实施例S19.合成6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺。(化合物编号1.20)
Figure BDA0002409345810002701
步骤1：合成6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：向6-氯吡嗪-2-胺(1.00g,7.75mmol,1当量)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加5-甲基呋喃-2-基硼酸(1.074g,8.52mmol,1.1当量)、Na2CO3(1.23g,11.62mmol,1.5当量)和PdCl2(dppf)·DCM配合物(0.316g,0.38mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在90℃加热18小时。反应进程经LCMS监测。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。滤液用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱提纯，得到6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.600g,43％)。
LCMS:176[M+1]+
步骤2：合成5-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(300mg,1.69mmol,1当量)的DMF(5mL)溶液中分批添加NBS(301mg,1.69mmol,1当量)。反应混合物在0℃搅拌1小时。该反应通过TLC和NMR监测。反应用水(50mL)稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离有机层，用水(5×20mL)和盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物经快速柱色谱提纯，得到5-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.100g,22％)。
LCMS:254[M+1]+
步骤3：合成6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向5-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(100mg,0.39mmol,1当量)的1,4-二噁烷(8mL)：水(1mL)溶液中添加喹啉-6-基硼酸(74mg,0.43mmol,1.2当量)、K2CO3(81mg,0.59mmol,1.5当量)和PdCl2(dppf)·DCM配合物(16mg,0.019mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在100℃加热18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经超临界流体色谱提纯，得到6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.020g,16.80％)。
LCMS:303[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H),6.12(s,1H),6.20(s,1H),6.70(bs,2H),7.50(d,1H),7.64(d,1H),7.90(s,1H),7.99(d,1H),8.00(s,1H),8.38(d,1H),8.90(d,1H)。
实施例S20.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺。(化合物编号1.21)
Figure BDA0002409345810002711
步骤-1：合成6-氯-5-碘吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的2-氨基-6-氯吡(2.0g,1.0当量,15.50mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加NIS(3.46g,1.0当量,15.50mmol)。允许在室温搅拌反应。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后真空蒸发溶剂，并使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取固体。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(1.7g,42％)。
LCMS:256[M+1]+
步骤-2：合成6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的6-氯-5-碘吡嗪-2-胺(0.500g,1.95mmol,1.0当量)和(8-氯喹啉-6-基)硼酸(0.487g,2.3mmol,1.2当量)的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中添加碳酸钠(0.307g,2.9mmol,1.5当量)和1mL水。反应混合物经氮气吹洗并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.084g,0.05当量)。反应混合物再次经氮气吹洗并在85℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.140g,25％)。
LCMS:291[M+1]+
步骤-3：合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.100g,0.34mmol,1.0当量)和(5-甲基呋喃-2-基)硼酸(0.051g,0.41mmol,1.2当量)的1,4-二噁烷(3.0mL)溶液中添加碳酸钠(0.054g,0.54mmol,1.5当量)和1mL水。反应混合物经氮气吹洗并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.014g,0.05当量)。反应混合物再次经氮气吹洗，并在85℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.025g,14％)。
LCMS:337[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.00(br.s.,1H),8.45(d,J＝7.89Hz,1H),8.01(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.83(br.s.,1H),7.65(br.s.,1H),6.80(br.s.,2H),6.38(br.s.,1H),6.14(br.s.,1H),2.08(s,3H)。
实施例S21.合成6-(1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.22)
Figure BDA0002409345810002721
步骤1：合成5-碘-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺：向6-氯-5-碘吡嗪-2-胺(300mg,1.2mmol,1当量)的DMF(8mL)溶液中添加吡唑(159mg,2.3mmol,2.0当量)和Cs2CO3(1.148g,3.5mmol,3.0当量)。允许反应混合物在90℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应混合物用水(30mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经反相柱色谱提纯，得到所需产物(120mg,35％)。
LCMS:288[M+1]+
步骤2：合成6-(1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向5-碘-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.100g,0.34mmol,1当量)的DME(4.0mL)溶液中添加硼酸(0.071g,0.41mmol,1.2当量)、Na2CO3(0.047g,0.45mmol,1.3当量)和PdCl2(dppf)·DCM配合物(0.014g,0.017mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在微波辐射下在120℃加热1.5小时。反应通过TLC和LCMS监测。反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。分离的有机层在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经反相柱色谱提纯，得到所需产物(13mg,13％)。
LCMS 289[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.63Hz,1H),8.23(d,J＝8.33Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝2.19Hz,1H),7.74-7.84(m,2H),7.56(s,1H),7.49(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),7.30(d,J＝7.02Hz,1H),7.07(s,1H),6.47(br.s.,1H)。
实施例S22.合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-醇(化合物编号1.241)
Figure BDA0002409345810002731
向搅拌中的3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.050g,0.13mmol,1.0当量)的二噁烷(1mL)溶液中添加10％NaOH水溶液(1mL)。在微波辐射下，将所得反应混合物在180℃加热30分钟。允许反应混合物冷却至室温。真空蒸发溶剂，得到固体，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为黄绿色固体(0.018g,45％)。
LCMS:315(M+1)+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br.s.,1H),8.88(s,1H),8.28(d,J＝7.45Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.82(d,J＝8.77Hz,1H),7.52(d,J＝3.95Hz,1H),7.40(d,J＝9.21Hz,1H),6.99-7.28(m,5H),6.84(br.s.,2H)。
实施例S23.合成5-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.45)
Figure BDA0002409345810002732
步骤-1：合成6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：将6-氯吡嗪-2-胺(1.0g,7.7mmol,1.0当量)和(5-甲基呋喃-2-基)硼酸(1.2g,9.3mmol,1.2当量)溶于DME：水(10.0mL,8:2)中。反应混合物使用氮气脱氧，随后添加Pd(PPh3)4配合物(0.045g,0.04mmol,0.05当量)和碳酸钠(1.6g,15.4mmol,2.5当量)。反应混合物再次经氮气吹洗，并在微波辐射下在150℃加热2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且将其通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经硅胶柱色谱提纯，得到所需产物(0.350g,24％)。
LCMS:176[M+1]+
步骤-2：合成5-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.7g,3.9mmol,1.0当量)的ACN(3.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.7g,3.9mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应混合物通过添加冷水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.140g,14％)。
LCMS:254[M+1]+
步骤-3：合成5-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：将5-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.140g,0.27mmol,1.0当量)和(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(0.140g,0.35mmol,1.3当量)溶于DME：水(10.0mL,8:2)中。反应混合物使用氮气脱氧，随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.022g,5mol％)和碳酸钠(0.088g,0.41mmol,1.5当量)。反应混合物再次经氮气吹洗，并允许在120℃使用微波辐射加热2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。将反应混合物冷却至室温，并且将其通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(4.9mg,6％)。
LCMS:326[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.31(s,1H),7.84(s,1H),7.45(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),6.64(br.s.,2H),6.07(br.s.,2H),1.91-2.20(m,3H)。
实施例S24.合成5-(萘-2-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物编号1.185)
Figure BDA0002409345810002741
向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.100g,0.39mmol,1.0当量))的DME：水(5.0mL,4:1)溶液中添加萘-2-基硼酸(0.089g,0.51mmol,1.3当量)。反应混合物使用氮气脱氧，并添加Pd(dppf)Cl2 DCM配合物(0.016g,0.05当量，0.019mmol)。反应混合物再次经氮气吹洗，并在微波辐射下在120℃加热2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.05g,43.10％)。
LCMS:298[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.66(s,2H),7.17-7.33(m,4H),7.35(br.s.,2H),7.40-7.50(m,2H),7.64-7.79(m,2H),7.82(br.s.,1H),7.87(s,1H),8.00(s,1H)。
实施例S25.合成5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物编号1.270)
Figure BDA0002409345810002751
向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.1g,0.4mmol,1.0当量)和(1H-吲唑-5-基)硼酸(0.127g,0.44mmol,1.1当量)的二噁烷(4mL)溶液中添加Na2CO3(0.085g,0.8mmol,2.0当量)和1mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.016g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.02g,17％)
LCMS:288[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br.s.,1H),7.96(d,J＝5.26Hz,2H),7.64(s,1H),7.28-7.43(m,3H),7.10-7.28(m,4H),6.54(br.s.,2H)。
实施例S26.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.271)
Figure BDA0002409345810002761
向搅拌中的5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(120mg,0.41mmol,1当量)的DMF(2mL)溶液中添加3-甲基-1H-吡唑(169mg,2.06mmol,5当量)和Cs2CO3(671mg,2.06mmol,5当量)。所得混合物在90℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(16mg,11％)。
LCMS:337[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.08(s,3H),6.31(d,J＝2.19Hz,1H),7.20(s,2H),7.61(s,1H),7.81(dd,J＝8.11,4.17Hz,1H),7.93(s,1H),8.10(d,J＝2.19Hz,1H),8.18(s,1H),8.90(d,J＝8.77Hz,1H),9.01(d,J＝3.07Hz,1H)
实施例S27.合成6-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.210)
Figure BDA0002409345810002762
向搅拌中的5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(120mg,0.46mmol,1.0当量)和5-甲基-2-噻吩硼酸(79mg,0.56mmol,1.2当量)的二噁烷(6mL)和水(0.5mL)溶液中添加Na2CO3(173mg,0.69mmol,1.5当量)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(18mg,0.02mmol)并再用N2吹洗另外的5分钟。使用微波将反应混合物在120℃辐射45分钟。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物通过硅藻土层过滤并用乙酸乙酯洗涤。有机层用水(50mL×2)洗涤并用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物6-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(14mg,9％)为灰白色固体。
LCMS:319[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),8.07(br.s.,1H),7.99(d,J＝8.33Hz,1H),7.86(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.54(br.s.,1H),6.67(br.s.,2H),6.52(br.s.,1H),6.40(br.s.,1H),2.40(br.s.,3H)。
实施例S28.合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-羧酸(化合物编号1.238)
Figure BDA0002409345810002771
将搅拌中的3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(100mg,0.30mmol,1当量)的1,4-二噁烷(5mL)和水性NaOH(61mg，溶于5mL水)溶液在100℃加热12小时。反应进程经LCMS监测。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到固体残余物，将其用水(15mL)稀释并用3N HCl溶液(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机层用水(100mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(8mg,7.5％)。
LCMS:343[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.18-7.31(m,4H),7.31-7.39(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.53(d,J＝8.77Hz,1H),7.78(d,J＝8.77Hz,1H),7.96(br.s.,1H),8.22(d,J＝7.45Hz,1H),8.83(br.s.,1H)。
实施例S29.合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物编号1.272)
Figure BDA0002409345810002781
向搅拌中的3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(100mg,0.307mmol,1当量)的THF(5mL)溶液中添加NaOH水溶液(5mL,10％)。所得混合物在50℃加热16小时。反应进程经LCMS监测。反应完成后，反应混合物真空浓缩得到固体残余物，将其用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机层用水(50mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需的3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(19mg,18％)。
LCMS:342[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.46(m,5H),7.50(dd,J＝8.11,4.17Hz,1H),7.63(dd,J＝8.77,1.75Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.81(d,J＝8.77Hz,1H),8.13(s,1H),8.16-8.26(m,2H),8.86(d,J＝2.63Hz,1H)。
实施例S30.合成3-氨基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物编号1.273)
Figure BDA0002409345810002782
向搅拌中的3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-羧酸(0.110g,0.32mmol,1当量)和(6-甲基吡啶-2-基)甲胺的DMF(2mL)溶液中添加HATU(0.182g,0.48mmol,1.5当量)和DIPEA(0.124g,0.96mmol,3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌24小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需的3-氨基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(10mg,7％)。
LCMS:447[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(br.s.,1H),8.86(br.s.,1H),8.21(d,J＝8.77Hz,1H),8.06(br.s.,1H),7.86(d,J＝9.21Hz,2H),7.59-7.79(m,4H),7.51(br.s.,2H),7.24-7.47(m,6H),7.08-7.20(m,2H),4.60(d,J＝5.70Hz,3H)。
实施例S31.合成3-氨基-6-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.274)
Figure BDA0002409345810002791
向搅拌中的3-溴-5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(0.080g,0.21mmol,1.0当量)的ACN(5mL)溶液中添加氰化亚铜(0.058g,0.65mmol,3.0当量)。在微波辐射下，将反应混合物在150℃搅拌1小时。允许反应混合物冷却至室温，用氨水(5mL)稀释并使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.010g,15％)。
LCMS:313[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(br.s.,1H),8.00(br.s.,1H),7.67(s,1H),7.24-7.45(m,8H),7.17(d,J＝8.77Hz,1H)。
实施例S32.合成3-吗啉代-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.275)
Figure BDA0002409345810002792
使用微波辐射将3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.100g,0.26mmol,1.0当量)和吗啉(0.226g,2.6mmol,10.0当量)的混合物在180℃加热1小时。允许反应混合物冷却至室温。真空蒸发溶剂，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.055g,56％)。
LCMS:384[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝3.07Hz,1H),8.19(d,J＝8.33Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.77Hz,1H),7.59(d,J＝7.45Hz,1H),7.46(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),7.29-7.38(m,2H),7.18-7.29(m,3H),6.35(br.s.,2H),3.82(br.s.,4H),3.12-3.25(m,4H)。
实施例S33.合成3-吗啉代-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.276)
Figure BDA0002409345810002801
使用微波辐射将3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.150g,0.39mmol,1.0当量)和1-甲基哌嗪(0.390g,3.9mmol,10.0当量)在180℃加热30分钟。允许反应混合物冷却至室温。真空蒸发溶剂，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.060g,39％)。
LCMS:397[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝3.07Hz,1H),8.19(d,J＝7.89Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝8.33Hz,1H),7.59(d,J＝8.33Hz,1H),7.46(dd,J＝3.95,7.89Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),7.26(br.s.,3H),6.23(br.s.,2H),3.24(br.s.,3H),2.57-2.69(m,4H),2.31(br.s.,4H)。
实施例S34.合成6-[3-(吡啶-2-基)吡嗪-2-基]喹诺酮(化合物编号1.25)
Figure BDA0002409345810002802
步骤-1：合成6-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的6-氯吡嗪-2-胺(0.500g,3.85mmol,1.0当量)的二甲苯(20.0mL)溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶试剂(1.42g,3.85mmol,1.0当量)。反应混合物用N2脱氧并添加Pd(PPh3)4(0.223g,0.05当量，0.192mmol)。反应混合物再次用N2吹洗，并允许在密封管中在150℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并通过添加NaOH水溶液淬灭，并使用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.400g,60％)。
LCMS:173[M+1]+
步骤-2：合成5-溴-6-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的6-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺(0.400g,2.32mmol,1.0当量)的DMF(5.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.413g,2.32mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。通过添加冷水淬灭反应并使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.100g,17％)。
LCMS:250[M+1]+
步骤-3：合成6-(吡啶-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-溴-6-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺(0.100g,0.398mmol,1.0当量)和喹啉-6-基硼酸(0.103g,0.59mmol,1.5当量)的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中添加碳酸钠(0.105g,0.95mmol,2.5当量)和1mL水。反应混合物使用氮气脱氧，并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.016g,0.019mmol,0.05当量)。反应混合物再次经氮气吹洗并允许在微波辐射下在120℃加热1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.010g,9％)。LCMS:300[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.63Hz,1H),8.34(d,J＝4.38Hz,1H),8.08(s,1H),8.20(d,J＝7.89Hz,1H),7.81-7.88(m,2H),7.76(d,J＝8.77Hz,1H),7.65(d,J＝7.45Hz,1H),7.36-7.50(m,2H),7.22-7.36(m,1H),6.77(br.s.,2H)。
实施例S35.合成3-氨基-6-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-苯基吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.192)
Figure BDA0002409345810002821
步骤-1：合成5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.500g,2.0mmol,1.0当量)和苯并[d]噻唑-6-基硼酸(0.467g,2.6mmol,1.3当量)的DME(8.0mL)溶液中添加碳酸钠(0.532g,4.99mmol,2.5当量)和2mL水。反应混合物使用氮气脱氧，然后添加Pd(PPh3)2.Cl2配合物(0.081g,0.05当量0.1mmol)。反应混合物再次经氮气吹洗并在微波辐射下在120℃加热1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.140g,23.02％)。
LCMS:305[M+1]+
步骤-2：合成5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-溴-6-苯基吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(0.140g,0.36mmol,1.0当量)的ACN(2.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.065g,0.36mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。通过添加冷水淬灭反应并使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.140g,79.54％)。
LCMS:383[M+1]+
步骤-3：合成3-氨基-6-(苯并[d]噻唑-6-基)-5-苯基吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.140g,0.36mmol,1.0当量)的ACN(2mL)溶液中添加CuCN(0.100g,1.09mmol,3.0当量)。在微波辐射下，在150℃搅拌反应1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。随后过滤反应混合物并将滤液减压浓缩，得到粗品，其随后经反相制备型色谱提纯，得到所需产物(0.015g,12％)。
LCMS:330[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.09-8.19(m,1H),7.92(d,J＝8.33Hz,1H),7.54(s,2H),7.35-7.43(m,3H),7.11-7.35(m,3H)。
实施例S36.合成3-氨基-6-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.277)
Figure BDA0002409345810002831
步骤-1：合成5-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.500g,1.99mmol,1.0当量)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.72g,2.59mmol,1.3当量)的1,4-二噁烷(6.0mL)溶液中添加碳酸钠(0.529g,4.99mmol,2.5当量)和1.5mL水。反应混合物用N2脱氧并添加Pd(PPh3)2Cl2.DCM配合物(0.081g,0.099mmol,0.05当量)。反应混合物再次用N2吹洗，并允许在150℃使用微波辐射加热2小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.160g,24.88％)。
LCMS:322[M+1]+
步骤-2：合成3-溴-5-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的5-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(0.160g,0.497mmol,1.0当量)的DMF(3.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.088g,0.49mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。将反应在相同的温度搅拌1小时并用冷水淬灭。将混合物使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体产物(0.150g,75％)。
LCMS:400[M+1]+
步骤-3：合成3-氨基-6-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的3-溴-5-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(0.150g,0.374mmol,1.0当量)的ACN(3.0mL)溶液中添加CuCN(0.100g,1.12mmol,3.0当量)。在微波辐射下，在150℃搅拌反应1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。过滤反应并减压浓缩，得到粗产物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(0.003g,2％)。
LCMS:347[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.49(br.s.,2H),7.29-7.43(m,5H),7.16-7.20(s,1H),6.66(br.s.,2H)。
实施例S37.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.278)
Figure BDA0002409345810002841
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(150mg,0.52mmol,1.0当量)和苯并呋喃-3-基硼酸(125mg,0.64mmol,1.1当量)的二噁烷(4mL)和水(1mL)溶液中添加Na2CO3(109mg,1.03mmol,2.0当量)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(21mg,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在微波辐射下在120℃加热1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(25mg,13％)为灰白色固体。
LCMS:373[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(dd,J＝1.53,4.17Hz,1H),8.26(d,J＝7.02Hz,1H),7.96-8.05(m,1H),7.87(d,J＝1.75Hz,1H),7.72(dd,J＝1.53,4.60Hz,2H),7.46-7.60(m,2H),7.26(dd,J＝1.53,8.55Hz,1H),6.93(d,J＝1.32Hz,1H),6.80(s,2H)。
实施例S38.合成3-氨基-6-(苯并[d]噁唑-6-基)-5-苯基吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.193)
Figure BDA0002409345810002851
步骤1.合成5-(苯并[d]噁唑-6-基)-3-溴-6-苯基吡嗪-2-胺：在0℃，向6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(200mg,0.69mmol,1当量)的ACN(2mL)的溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(123mg,0.69mmol,1当量)，并允许反应混合物在相同的温度搅拌1小时。此后，将反应混合物倒在冰-水上，得到固体沉淀物，将其真空过滤并用过量的水洗涤。将固体真空干燥，得到所需产物为灰白色固体(0.200g,79％)。
步骤2.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的5-(苯并[d]噁唑-6-基)-3-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.100g,0.27mmol,1.0当量)的ACN(3mL)溶液中添加氰化亚铜(0.073g,0.88mmol,3.0当量)。将反应混合物在微波辐射下在150℃搅拌1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.010g,12％).
LCMS:314[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.61-7.70(m,2H),7.54(s,2H),7.22-7.41(m,6H)。
实施例S39.合成5-(苯并[d]噁唑-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物编号1.35)
Figure BDA0002409345810002852
向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.500g,2.0mmol,1.0当量)和苯并[d]噁唑-6-基硼酸(0.429g,2.5mmol,1.3当量)的二噁烷(8mL)溶液中添加Na2CO3(0.317g,3mmol,1.5当量)和2mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.08g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。将反应混合物在100℃加热18小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相快速柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.250g,43％)。
LCMS:289[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝8.77Hz,1H),7.23-7.38(m,6H),6.68(s,2H)。
实施例S40.合成5-(喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.279)
Figure BDA0002409345810002861
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(150mg,0.58mmol,1当量)的THF(5mL)溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(436mg,1.16mmol)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2(3.5mg,5mol％)和p(t-Bu)3(23mg,0.2当量)。反应经N2吹洗另外的5分钟。将所得混合物在120℃加热3小时。反应的进程经LCMS监测。反应完成后，反应混合物经NaOH溶液(10mL)淬灭，并用水(15mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(8mg,4％)。LCMS:305[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝3.07Hz,1H),8.50(br.s.,1H),8.33(d,J＝7.02Hz,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝8.33Hz,1H),7.62-7.70(m,1H),7.51(dd,J＝8.33,4.38Hz,1H),6.95(s,2H)。
实施例S41.合成6-苯基-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.186)
Figure BDA0002409345810002871
向搅拌中的6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(100mg,0.33mmol,1当量)的甲醇(10mL)溶液中添加NiCl2(22mg,0.16mmol,0.5当量)。在室温，将反应混合物搅拌10分钟，然后分批添加NaBH4(90mg,2.64mmol)。将所得反应混合物在60℃加热6小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物通过硅藻土层过滤并减压浓缩。所得残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩，得到固体残余物，其经快速色谱提纯，得到所需产物(18mg,18％)。
LCMS:302[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.20-7.40(m,4H),6.86(s,1H),6.60(d,J＝8.33Hz,1H),6.32(s,2H),6.18(d,J＝8.33Hz,1H),5.66(br.s.,1H),3.14(br.m.,2H),2.58(br.m.,2H),1.74(br.m.,2H)
实施例S42.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.280)
Figure BDA0002409345810002872
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(300mg,1.16mmol,1当量)的DMF(2mL)溶液中添加3-甲基-1H-吡唑(478mg,5.83mmol,5当量)和Cs2CO3(1.9g,5.83mmol,5当量)。将所得混合物在90℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层用水(100mL×3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(100mg,33％)。
LCMS:303[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝3.95Hz,1H),8.41(d,J＝8.33Hz,1H),8.09(s,1H),7.82-7.93(m,3H),7.60(dd,J＝4.38,8.33Hz,1H),7.36(d,J＝9.21Hz,1H),7.06(br.s.,2H),6.26(d,J＝2.19Hz,1H),2.06(s,3H)。
实施例S43.合成5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物编号1.36)
Figure BDA0002409345810002881
向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.125g,0.5mmol,1.0当量)和8-氯-6苯并[d]噻唑-6-基硼酸(0.116g,0.65mmol,1.3当量)的二噁烷(4mL)溶液中添加Na2CO3(0.106g,1mmol,2.0当量)和1mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.02g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在100℃加热18小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相快速柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.02g,13％)。
LCMS:305[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝8.77Hz,1H),7.23-7.38(m,6H),6.68(s,2H)。
实施例S44.合成3-氨基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.281)
Figure BDA0002409345810002882
步骤-1：合成3-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.7g,3.9mmol,1.0当量)的ACN(3.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.7g,3.9mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。通过添加冷水淬灭反应并使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.140g,14％)。
LCMS:254[M+1]+
步骤-2：合成3-氨基-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的3-溴-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(0.508g,2.0mmol,1.0当量)的ACN(10.0mL)溶液中添加CuCN(0.528g,5.9mmol,3.0当量)。在微波辐射下，在150℃搅拌反应1.5小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。过滤反应并减压浓缩，得到所需产物(0.400g,99％)。
LCMS:201[M+1]+
步骤-3：合成3-氨基-6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈：在0℃，向搅拌中的3-氨基-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈(0.40g,2.00mmol,1.0当量)的DMF(5.0mL)溶液中缓慢添加N-溴琥珀酰亚胺(0.373g,2.09mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。通过添加冷水淬灭反应，过滤所得沉淀物并真空干燥，得到所需产物(0.38g,68％)。
LCMS:279[M+1]+
步骤4：合成3-氨基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的3-氨基-6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈(0.100g,0.35mmol,1.0当量)和喹啉-6-基硼酸(0.080g,0.46mmol,1.3当量)的二噁烷(4mL)溶液中添加Na2CO3(0.056g,0.53mmol,1.5当量)和1mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.02g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。将反应混合物在100℃加热18小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相快速柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.042g,37％)。
LCMS:328[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝3.81Hz,1H),8.42(d,J＝7.63Hz,1H),8.00-8.13(m,2H),7.72(d,J＝8.90Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.50(s,2H),6.21(d,J＝2.54Hz,1H),6.14(br.s.,1H),2.15(s,3H)。
实施例S45.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.292)
Figure BDA0002409345810002901
步骤1.合成3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺：在室温，向6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(220mg,0.72mmol,1当量)的DMF(5mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(123mg,0.72mmol,1当量)并允许反应混合物在室温搅拌1小时。将反应倒在冰水上得到固体沉淀物，将其真空过滤并用过量的水洗涤。将固体真空干燥，得到所需产物为灰白色固体(0.200g,67％)。
LCMS:415[M+1]+。
步骤2.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.220g,0.26mmol,1.0当量)的DMF(3mL)溶液中添加氰化亚铜(0.155g,0.78mmol,3.0当量)。在微波辐射下，允许反应混合物在150℃搅拌1小时。反应进程经LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.020g,23％)。
LCMS:362[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(br.s.,1H),8.47(d,J＝7.45Hz,1H),8.11(d,J＝2.63Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(br.s.,2H),7.65(dd,J＝3.95,7.89Hz,1H),7.53(s,1H),6.39(s,1H),1.99(s,3H)。
实施例S46.合成3-氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.282)
Figure BDA0002409345810002911
步骤-1合成6-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：将6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(1.0g,3.8mmol,1.0当量)和(5-甲基噻吩-2-基)硼酸(0.842g,5.7mmol,1.5当量)溶于二噁烷：水(8.0mL,3:1)中。反应混合物使用氮气脱氧，随后添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.02g,5mol％)和碳酸钠(0.816g,7.7mmol,2.0当量)。反应混合物再次经氮气吹洗并在100℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经硅胶柱色谱提纯，得到所需产物(0.480g,40％)。
LCMS:319[M+1]+。
步骤-2：合成3-溴-6-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的6-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.180g,0.56mmol,1.0当量)的DMF(3.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.100g,0.56mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。然后通过添加冷水淬灭，并使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.140g,63％)。
LCMS:397[M+1]+。
步骤-3：合成3-氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的3-溴-6-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.140g,0.35mmol,1.0当量)的DMF(3.0mL)溶液中添加CuCN(0.095g,1.1mmol,3.0当量)。在微波辐射下，在150℃搅拌反应1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应冷却至室温并添加氨水以调节pH至7-8。将混合物使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.012g,10％)。
LCMS:344[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.54Hz,1H),8.43(d,J＝7.63Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.90Hz,1H),7.75(d,J＝8.90Hz,1H),7.59(dd,J＝4.45,8.27Hz,1H),7.44(s,2H),6.60(d,J＝3.81Hz,1H),6.50(d,J＝3.81Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例S47.合成3-氨基-5-苯基-6-(喹唑啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.283)
Figure BDA0002409345810002921
步骤-1：合成6-苯基-5-(喹唑啉-6-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.400g,1.59mmol,1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉(0.491g,1.91mmol,1.2当量)的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中添加碳酸钠(0.423g,3.9mmol,2.5当量)和1mL水。反应混合物使用氮气脱氧并添加Pd(PPh3)2Cl2.DCM配合物(0.065g,5mol％)。反应混合物再次经氮气吹洗并允许在100℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温，并且通过添加水淬灭并使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.205g,41％)。
LCMS:300[M+1]+。
步骤-2：合成3-溴-6-苯基-5-(喹唑啉-6-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的6-苯基-5-(喹唑啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.200g,0.67mmol,1.0当量)的DMF(3.0mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.118g,0.67mmol,1.0当量)。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应混合物用冷水稀释，将所得沉淀真空过滤，用过量的水洗涤并真空干燥，得到所需产物(0.200g,79％)。
LCMS:378[M+1]+。
步骤-3：合成3-氨基-5-苯基-6-(喹唑啉-6-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的3-溴-6-苯基-5-(喹唑啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.200g,0.52mmol,1.0当量)的DMF(3.0mL)溶液中添加CuCN(0.142g,1.58mmol,3.0当量)。在微波辐射下，在150℃搅拌反应1小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。允许反应冷却至室温并添加氨水以调节pH至7-8。将混合物使用乙酸乙酯(3x 35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.014g,9％)。
LCMS:325[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.28(s,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝8.77Hz,1H),7.70-7.78(m,1H),7.65(s,2H),7.27-7.44(m,5H)。
实施例S48.合成N-(3-氰基-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-基)乙酰胺(化合物编号1.284)
Figure BDA0002409345810002931
在0℃，在N2下向搅拌中的3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(100mg,0.31mmol)的吡啶(4mL)溶液中添加乙酰氯(0.06mL,0.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在80℃加热12小时。反应通过TLC和LCMS监测。用水稀释反应，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩得到固体，其经制备型薄层色谱提纯，得到所需产物(18mg,16％)。
LCMS:366[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.94(d,J＝3.81Hz,1H),8.38(d,J＝7.63Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J＝8.90Hz,1H),7.65(d,J＝7.63Hz,1H),7.56(dd,J＝4.45,8.27Hz,1H),7.50(d,J＝6.36Hz,2H),7.31-7.47(m,3H),2.23(s,3H)。
实施例S49.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.285)
Figure BDA0002409345810002941
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(150mg,0.58mmol,1.0当量)和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(81mg,0.64mmol,1.1当量)的二噁烷(5mL)和水(1mL)溶液中添加Na2CO3(122mg,1.16mmol,2.0当量)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(24mg,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在100℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(14mg,9％)为灰白色固体。
LCMS:303[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.63Hz,1H),8.30(d,J＝7.89Hz,1H),7.92-8.03(m,2H),7.84(d,J＝8.77Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.49(dd,J＝4.39,8.33Hz,1H),6.65(s,2H),6.12(d,J＝2.19Hz,1H),3.71(s,3H)。
实施例S50.合成5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.286)
Figure BDA0002409345810002942
步骤1：合成5-碘-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺：向5-溴-6-氯吡嗪-2-胺(0.600g,2.8mmol,1当量)和苯并[d]噻唑-6-基硼酸(0.412g,2.3mmol,0.8当量)的二噁烷(8mL)和水(2mL)溶液中添加Na2CO3(0.549g,5.18mmol,2当量)。反应经N2吹洗并添加PdCl2(dppf)·DCM配合物(0.117g,5mol％)。反应混合物用N2气氛脱氧并将反应混合物在微波辐射下在100℃加热16小时。反应通过TLC和LCMS监测。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。分离的有机层在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经正相柱色谱提纯，得到所需产物(0.210g,28％)。
LCMS:263[M+1]+。
步骤2：合成5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺：向5-溴-6-氯吡嗪-2-胺(200mg,0.98mmol,1当量)的DMF(3mL)溶液中添加3-甲基吡唑(312mg,3.8mmol,5.0当量)和Cs2CO3(1.24g,3.8mmol,5.0当量)。反应混合物允许在100℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应混合物用水(30mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经正相柱色谱提纯，得到所需产物(16mg,54％)。
LCMS:309[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝1.32Hz,1H),7.90(d,J＝8.77Hz,1H),7.81(d,J＝2.19Hz,1H),7.13(dd,J＝1.75,8.77Hz,1H),6.98(s,2H),6.23(d,J＝2.19Hz,1H),2.08(s,3H)。
实施例S51.合成5-(1H-吲唑-5-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.287)
Figure BDA0002409345810002951
向搅拌中的6-氯-5-(1H-吲唑-5-基)吡嗪-2-胺(85mg,0.35mmol,1当量)的DMF(2mL)溶液中添加3-甲基-1H-吡唑(143mg,1.75mmol,5当量)和Cs2CO3(570mg,1.75mmol,5当量)。所得反应混合物在90℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(35mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL×3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(5mg,35％)。
LCMS:292[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br.s.,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J＝2.19Hz,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J＝8.77Hz,1H),7.05(d,J＝9.21Hz,1H),6.83(s,2H),6.18(d,J＝2.19Hz,1H),2.11(s,3H)。
实施例S52.合成6-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.288)
Figure BDA0002409345810002961
步骤1：合成2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑：在-78℃、在N2下，向搅拌中的2-甲基噻唑(1g,0.01mol,1当量)的THF(25mL)溶液中添加叔丁基锂(1.6M,6.9ml,0.011mol,1.1当量)。在相同的温度下搅拌反应混合物30分钟，然后装入三丁基氯化锡(3.2mL,0.012mol,1.2当量)，然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌16小时。反应通过TLC和LCMS监测。将反应用水性NaHCO3稀释并用乙醚(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(2.1g,54％)。
LCMS:390[M+1]+。
步骤2：合成6-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：在N2下，向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.200g,0.78mol,1.0当量)和2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.911g,2.34mol,3当量)的二甲苯(5mL)和DMF(1mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(0.090g,10mol％)。将反应混合物在150℃加热48小时。允许反应混合物冷却至室温，添加水，使用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(20mg,8％)。
LCMS:320[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝3.51Hz,1H),8.39(d,J＝7.89Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.77Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝7.45Hz,1H),7.56(dd,J＝4.17,8.55Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例S53.合成5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基吡嗪-2-胺(化合物编号1.289)
Figure BDA0002409345810002971
向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.120g,0.48mmol,1.0当量)和(7-氯-1H-吲唑-5-基)硼酸(0.104g,0.53mmol,1.1当量)的二噁烷(4mL)溶液中添加Na2CO3(0.102g,0.96mmol,2.0当量)和1mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.020g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在100℃加热18小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.008g,5％)。
LCMS:322[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(br.s.,1H),8.07(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.54(br.s.,1H),7.30(d,J＝9.65Hz,6H),6.63(br.s.,2H)。
实施例S54.合成3-氨基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.290)
Figure BDA0002409345810002972
步骤1.合成3-溴-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：在室温，向6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(220mg,0.72mmol,1当量)的DMF(5mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(123mg,0.72mmol,1当量)并允许反应混合物在室温搅拌1小时。将反应倒在冰水上，得到固体沉淀物，将其真空过滤并用过量的水洗涤。将固体真空干燥，得到所需产物为灰白色固体(0.200g,73％)。
LCMS:381[M+1]+。
步骤2.合成3-氨基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈：向搅拌中的6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.220g,0.26mmol,1.0当量)的DMF(3mL)溶液中添加氰化亚铜(0.155g,0.78mmol,3.0当量)。在微波辐射下，允许反应混合物在150℃搅拌1小时。反应进程经LCMS监测。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩得到固体，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.020g,23％)。
LCMS:328[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝3.07Hz,1H),8.36(d,J＝7.45Hz,1H),8.01(d,J＝2.63Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝8.77Hz,1H),7.79(br.s.,2H),7.53(dd,J＝3.95,8.33Hz,1H),7.38(d,J＝7.45Hz,1H),6.33(d,J＝2.19Hz,1H),1.99(s,3H)。
实施例S55.合成6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.291)
Figure BDA0002409345810002981
将6-肼基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.120g,0.48mmol,1.0当量)、乙酰丙酮(0.071g,0.71mmol,1.5当量)、乙醇(4mL)和浓硫酸(0.02mL)的混合物加热回流18小时。将混合物冷却至环境温度后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。将有机层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残余物经反相柱色谱提纯，得到所需产物(35mg,23％)。
LCMS:317[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝1.53,4.17Hz,1H),8.12-8.26(m,2H),7.84(d,J＝8.77Hz,1H),7.66(d,J＝1.32Hz,1H),7.49(dd,J＝4.38,8.33Hz,1H),7.36(dd,J＝1.97,8.99Hz,1H),7.05(s,2H),5.98(s,1H),2.12(s,3H),1.89(s,3H)。
实施例S56.合成6-(1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.293)
Figure BDA0002409345810002991
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(100mg,0.39mmol,1.0当量)和(1H-吡唑-3-基)硼酸(81mg,0.47mmol,1.2当量)的二噁烷(3mL)和水(0.5mL)溶液中添加Na2CO3(83mg,0.78mmol,2.0当量)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(16mg,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在100℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(10mg,9％)为灰白色固体。
LCMS:289[M+1]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.86(br.s.,1H),8.29(d,J＝7.45Hz,1H),7.95(s,2H),7.86(d,J＝8.33Hz,2H),7.58(d,J＝8.33Hz,2H),7.50(br.s.,1H),6.64(br.s.,2H)。
实施例S57.合成6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.294)
Figure BDA0002409345810002992
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(100mg,0.39mmol,1.0当量)和(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(104mg,0.47mmol,1.2当量)的二噁烷(3mL)和水(0.5mL)溶液中添加Na2CO3(83mg,0.78mmol,2.0当量)。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(16mg,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。将反应混合物在100℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(35mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物(20mg,16％)为灰白色固体。
LCMS:317[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝3.95Hz,1H),8.38(d,J＝8.33Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝8.77Hz,1H),7.63(d,J＝9.21Hz,1H),7.55(dd,J＝4.38,7.89Hz,1H),6.63(br.s.,2H),1.80(s,6H)。
实施例S58.合成5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.295)
Figure BDA0002409345810003001
向搅拌中的5-溴-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.150g,0.60mmol,1.0当量)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.198g,0.71mmol,1.2当量)的二噁烷(4mL)溶液中添加Na2CO3(0.127g,1.2mmol,2.0当量)和1mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.024g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。将反应混合物在100℃加热18小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.035g,8％)。
LCMS:326[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(br.s.,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.50(s,1H),7.04(s,1H),6.93(br.s.,2H),6.24(br.s.,1H),2.10(s,3H)。
实施例S59.合成6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(8-甲基喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.296)
Figure BDA0002409345810003011
向搅拌中的5-溴-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.150g,0.60mmol,1.0当量)和8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.175g,0.65mmol,1.1当量)的二噁烷(4mL)溶液中添加Na2CO3(0.127g,1.2mmol,2.0当量)和1mL水。反应经N2吹洗5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.024g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在100℃加热18小时。允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.035g,19％)。
LCMS:361[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.63Hz,1H),8.18(d,J＝7.89Hz,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.48(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),7.21(s,1H),7.01(br.s.,2H),6.25(s,1H),2.59(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例S60.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.297)
Figure BDA0002409345810003012
向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.460g,1.57mmol,1.0当量)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.394g,1.89mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.334g,3.15mmol,2.0当量)和2mL水。然后，用N2将反应吹洗约5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.129g,10mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。然后将反应混合物在100℃加热16小时，使其冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为黄色固体(0.005g,1％)。
LCMS:337[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.63Hz,1H),8.39(d,J＝7.89Hz,1H),7.97(s,2H),7.76(s,1H),7.66(br.s.,1H),7.61(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),6.72(s,2H),6.26(br.s.,1H),3.71(s,3H)。
实施例S61.合成6-(吡咯烷-1-基)-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.298)
Figure BDA0002409345810003021
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(128mg,0.5mmol,1当量)的DMF(2mL)溶液中添加吡咯烷(177mg,2.5mmol,5当量)和Cs2CO3(0.815g,2.5mmol,5当量)。将所得混合物在100℃加热18小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用水(100mL×3)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(100mg,33％)。
LCMS:292[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(br.s.,1H),8.42(d,J＝7.89Hz,1H),7.83-8.04(m,3H),7.48-7.59(m,1H),7.40(s,1H),6.18(br.s.,2H),3.09(br.s.,4H),1.72(br.s.,4H)。
实施例S62.合成5-(1H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.299)
Figure BDA0002409345810003031
向搅拌中的6-氯-5-(1H-吲唑-5-基)吡嗪-2-胺(0.150g,0.61mmol,1.0当量)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.152g,0.73mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.129g,1.22mmol,2.0当量)和2mL水。然后，用N2将反应吹洗约5分钟。向该反应混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.025g,5mol％)并再用N2吹洗另外的5分钟。反应混合物在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.010g,6％)。
LCMS:292.2[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.69(s,1H),7.53(d,J＝1.75Hz,1H),7.40(d,J＝8.77Hz,1H),7.25(d,J＝8.77Hz,1H),6.48(s,2H),5.89(d,J＝2.19Hz,1H),3.74(s,3H)。
实施例S63.合成5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.300)
Figure BDA0002409345810003032
向搅拌中的5-溴-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.100g,0.39mmol,1.0当量)和7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.121g,0.47mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.083g,0.78mmol,2.0当量)和2mL水。反应经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.016g,5mol％)。反应经N2吹洗额外的5分钟并在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.012g,10％)。
LCMS:306.2[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.66(br.s.,1H),7.28(s,1H),6.87(br.s.,1H),6.83(br.s.,2H),6.17(br.s.,1H),2.41(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例S64.合成1-(6-氨基-3-(喹啉-6-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮(化合物编号1.301)
Figure BDA0002409345810003041
向搅拌中的6-氯-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(128mg,0.5mmol,1当量)的DMF(2mL)溶液中添加吡咯烷-2-酮(64mg,0.75mmol,1.5当量)、CuI(19mg,0.1mmol,0.2当量)和DMEDA(17mg,0.2mmol,0.4当量)。反应混合物用N2脱氧并允许在微波辐射下在120℃加热1小时。允许反应冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(15mg,10％)。
LCMS:306[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.39(d,J＝7.89Hz,1H),8.09(br.s.,1H),7.93-8.01(m,2H),7.90(d,J＝7.02Hz,1H),7.52(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),6.79(br.s.,2H),3.92(d,J＝6.58Hz,2H),2.18(d,J＝6.58Hz,2H),2.04-2.14(m,2H)。
实施例S65.合成5-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.302)
Figure BDA0002409345810003051
向搅拌中的5-溴-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.5g,1.96mmol,1.0当量)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.657g,2.36mmol,1.2当量)的二噁烷(20mL)溶液中添加Na2CO3(0.415g,3.92mmol,2.0当量)和4mL水。反应经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.080g,5mol％)。反应经N2吹洗额外的5分钟并在密封管中在150℃加热24小时。此后，允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.026g,4.05％)。
LCMS:326.2[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(br.s.,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.76(d,J＝1.75Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.93(br.s.,3H),6.23(s,1H),2.12(s,3H)。
实施例S66.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.303)
Figure BDA0002409345810003052
向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(120mg,0.41mmol,1当量)的DMF(5mL)溶液中添加4-甲基-1H-吡唑(84mg,1.03mmol,2.5当量)和Cs2CO3(335mg,1.03mmol,2.5当量)。将所得混合物在100℃加热16小时。反应进程通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为淡黄色固体(60mg,43％)。
LCMS:337.2[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝3.51Hz,1H),8.36(d,J＝7.45Hz,1H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.61(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),7.41(d,J＝9.65Hz,2H),7.09(s,2H),2.08(s,3H)。
实施例S67.合成5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.304)
Figure BDA0002409345810003061
步骤1：合成6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的6-氯吡嗪-2-胺(1g,7.72mmol,1.0当量)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.76g,8.49mmol,1.1当量)的二噁烷(40mL)溶液中添加Na2CO3(1.63g,15.4mmol,2.0当量)和8mL水。反应混合物经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.315g,5mol％)。反应混合物经N2再次吹洗并在100℃加热16小时。此后，允许反应冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为棕色固体(0.380g,28％)。
LCMS:176[M+1]+。
步骤2：合成5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺：向6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.380g,2.16mmol,1当量)的DMF(10mL)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.289g,2.16mmol,1当量)并将混合物在60℃搅拌16小时。反应通过TLC和LCMS监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释并经乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤(5×30mL)随后用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为黄色固体(165mg,36％)。
LCMS:210[M+1]+。
步骤3：合成5-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.125g,0.59mmol,1.0当量)和7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.182g,0.65mmol,1.1当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.126g,1.192mmol,2.0当量)和2mL水。反应混合物经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.024g,5mol％)。反应混合物经N2再次吹洗并在100℃加热16小时。此后，允许反应冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.039g,20％)。
LCMS:326[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(br.s.,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J＝2.19Hz,1H),7.33(s,1H),6.57(s,2H),6.06(d,J＝2.19Hz,1H),3.73(s,3H)。
实施例S68.合成5-(4-氯苯并[d]噻唑-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.305)
Figure BDA0002409345810003071
步骤1：合成6-溴-4-氯苯并[d]噻唑-2-胺：在室温，向4-溴-2-氯苯胺(2.5g,12.11mmol,1当量)的乙酸(25ml)溶液中添加硫氰酸钾(4.7g,48.4mmol,4.0当量)。在15分钟内，向该混合物中逐滴添加溴(1.25ml,24.22mmol,2当量)的乙酸(5ml)溶液并使其在室温搅拌4小时。反应混合物经氢氧化钠水溶液中和，且产物作为固体沉淀出并过滤，得到残余物。进一步使用戊烷和乙醚洗涤来提纯残余物，得到所需化合物为淡黄色固体(2g,62.6％)。
LCMS:263[M+1]+。
步骤2：合成2-氨基-5-溴-3-氯苯硫醇：向搅拌中的6-溴-4-氯苯并[d]噻唑-2-胺(0.5g,1.89mmol,1当量)的乙二醇(3ml)溶液中添加10N KOH溶液(3.77ml,37.9mmol,20.0当量)，并将反应混合物在180℃微波辐射1小时。反应混合物经1N HCl溶液中和，并将产物作为固体沉淀出来，将其过滤，得到残余物。将所得残余物进一步溶于甲醇中，过滤并减压浓缩，得到所需产物为黄色粘性化合物(350mg,77.4％)。
LCMS:238[M+1]+
步骤3：合成6-溴-4-氯苯并[d]噻唑：向搅拌中的2-氨基-5-溴-3-氯苯硫醇(0.250g,1.048mmol,1当量)的甲酸(5ml)溶液中添加原甲酸三甲基酯(0.346ml,3.14mmol,3.0当量)，并允许反应混合物在100℃搅拌16小时。允许反应混合物冷却至室温，用10％氢氧化钠溶液中和，并使用乙酸乙酯(3x150 mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.110g,42.3％)。
LCMS:247[M+1]+
步骤4:4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑：向搅拌中的6-溴-4-氯苯并[d]噻唑(0.130g,0.523mmol,1当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.199g,0.784mmol,1.5当量)在10mL二噁烷中的溶液中添加乙酸钾(0.154g,1.56mmol,3.0当量)。反应混合物经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.021g,5mol％)。反应混合物经N2再次吹洗并在100℃加热16小时。此后，允许该反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将所得有机层减压浓缩，得到所需产物，其无需进一步提纯即可原样用于下一步骤中。
LCMS:296[M+1]+
步骤5合成5-(4-氯苯并[d]噻唑-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.120g,0.572mmol,1.0当量)和4-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(0.186g,0.629mmol,1.1当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.121g,1.14mmol,2.0当量)和2mL水。然后，用N2将反应吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.0233g,5mol％)。将反应再次吹扫额外的5分钟并在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为淡黄色固体(0.020g,10％)。
LCMS:343[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.64(br.s.,1H),7.47(s,1H),6.70(br.s.,2H),6.21(br.s.,1H),3.71(s,3H)。
实施例S69.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.306)
Figure BDA0002409345810003091
向搅拌中的3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.154g,1.13mmol,2.2当量)的DMF(1mL)溶液中添加Cs2CO3(0.504g,1.55mmol,3当量)并将混合物在室温搅拌30分钟。向该混合物中添加6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.150,0.52mmol,1.0当量)且将所得混合物在90℃加热3小时。反应进程通过TLC监测。完成后，将混合物用水(40mL)稀释，经EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经反相色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(100mg,50％)。
LCMS:391[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(dd,J＝1.53,4.17Hz,1H),8.27(dd,J＝1.75,8.33Hz,1H),8.15-8.21(m,2H),7.68(d,J＝1.75Hz,1H),7.56-7.64(m,2H),6.80(d,J＝2.63Hz,1H)。
实施例S70.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.307)
Figure BDA0002409345810003101
在室温，向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.025g,0.086mmol,1.0当量)的1,4-二噁烷：水(2:1,1.5mL)溶液中添加1-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.030g,0.129mmol,1.5当量)、碳酸钠(0.027g,0.258mmol,3.0当量)并将所得混合物在氮气下排气20分钟。将Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.006g,0.0086mmol,0.1当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，经EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经SFC提纯，得到所需产物为灰白色固体(5mg,16％)。
LCMS:363[M+1]+。1H NMR:(400MHz,MeOD)δ8.92(d,J＝2.63Hz,1H),8.36(d,J＝7.02Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝1.75Hz,1H),7.56-7.68(m,2H),6.32(d,J＝2.19Hz,1H),3.56(br.s.,1H),0.78-0.93(m,4H)。
实施例S71.合成1-(6-氨基-3-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物编号1.308)
Figure BDA0002409345810003102
向搅拌中的吡啶-2(1H)-酮(0.122g,1.3mmol,2.2当量)的DMF(1mL)溶液中添加Cs2CO3(0.672g,2.06mmol,4当量)并将混合物在室温搅拌15分钟。向该混合物中添加6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.150,0.517mmol,1.0当量)且将所得混合物在微波辐射下在120℃辐射3小时。反应的进程经TLC监测。完成后，将混合物用水(40mL)稀释，经EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经反相色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(17mg,9％)。
LCMS:350[M+1]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝1.53,4.17Hz,1H),8.55(d,J＝1.75Hz,1H),8.48(d,J＝1.75Hz,1H),8.41(dd,J＝1.75,8.33Hz,1H),8.25(d,J＝3.51Hz,1H),7.88-7.92(m,2H),7.60(dd,J＝4.39,8.33Hz,1H),7.19-7.28(m,2H)。
实施例S72.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.309)
Figure BDA0002409345810003111
步骤-1：合成3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.350g,1.04mmol,1.0当量)的DCM(20mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.194g,1.09mmol,1.05当量)并允许混合物在相同的温度搅拌10分钟。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(15mL)稀释，经DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物为灰棕色固体(0.400g,83％)。
LCMS:415[M+1]+。
步骤-2：合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-甲腈：在室温，向在DMF(4mL)中的4-(2-(2-甲氧基乙基)肼基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.200g,0.48mmol,1当量)添加氰化铜(0.129g,1.44mmol,3当量)并将所得混合物在微波辐射下在150℃辐射90分钟。反应的进程经TLC监测。完成后，将冰冷水(15mL)添加至混合物中，得到沉淀物，其经布氏漏斗过滤，得到粗制残余物。所得粗品经反相色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.005g,2.8％)。
LCMS:362[M+H]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(br.s.,1H),8.39(d,J＝7.45Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.87(br.s.,1H),7.63(d,J＝4.38Hz,1H),7.55(br.s.,1H),6.37(br.s.,1H),3.78(br.s.,3H)。
实施例S73.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-醇(化合物编号1.310)
Figure BDA0002409345810003121
向1,.4-二噁烷(1.2mL)中的4-(2-(2-甲氧基乙基)肼基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.070g,0.17mmol,1当量)添加10％NaOH水溶液(1.2mL)并将混合物在微波辐射下在180℃辐射40分钟。反应的进程经TLC监测。完成后，将混合物减压浓缩。向所得残余物添加冰冷水(15ml)，得到沉淀物，其经布氏漏斗过滤，得到粗品，其经反相色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.010g,17％)。
LCMS:353[M+H]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝3.51Hz,1H),8.40(d,J＝8.77Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(s,1H),7.64(dd,J＝4.38,8.33Hz,1H),7.41(s,1H),5.91(d,J＝2.19Hz,1H),3.78(s,3H)。
实施例S74.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物编号1.311)
Figure BDA0002409345810003122
向搅拌中的3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-甲腈(0.120g,0.33mmol,1当量)的t-BuOH(6mL)溶液中添加氢氧化钾(0.055g,0.99mmol,3当量)并将混合物在80℃加热2小时。反应的进程经TLC监测。完成后，将混合物减压浓缩。向所得残余物添加冰冷水(15mL)，得到沉淀物，其经布氏漏斗过滤，得到粗品，其经反相色谱提纯，得到3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.004g,3％)为灰黄色固体。
LCMS:380[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝3.95Hz,1H),8.40(d,J＝8.33Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝3.95Hz,1H),7.56(br.s.,1H),6.32(br.s.,1H),3.81(s,3H)。
实施例S75.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.312)
Figure BDA0002409345810003131
在室温，向甲醇(4mL)中的4-(2-(2-甲氧基乙基)肼基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.15g,0.361mmol,1当量)依次添加甲醇钠(0.097g,1.80mmol,5当量)和CuI(0.034g,0.18mmol,0.5当量)并将混合物在微波辐射下在150℃辐射60分钟。反应的进程经TLC监测。完成后，将混合物减压浓缩。向所得残余物添加冰冷水(15mL)，得到沉淀物，其经布氏漏斗过滤，得到粗品，其经反相色谱提纯，得到5-(8-氯喹啉-6-基)-3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.009g,6.81％)为灰白色固体。
LCMS:367[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(br.s.,1H),8.32(d,J＝7.02Hz,1H),7.95(br.s.,1H),7.90(br.s.,1H),7.52-7.62(m,2H),6.10(br.s.,1H),4.13(s,3H),3.84(br.s.,3H)。
实施例S76.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-醇(化合物编号1.313)
Figure BDA0002409345810003132
向搅拌中的3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.05g,0.12mmol,1.0当量)的二噁烷(1mL)溶液中添加NaOH水溶液(1mL,2.5mmol,20.0当量)。此后，将该反应混合物在180℃微波辐射30分钟。反应通过TLC和LCMS监测。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到所需产物为固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.005g,12％)。
LCMS:353[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br.s.,1H),8.97(d,J＝2.63Hz,1H),8.31(d,J＝7.45Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.62(dd,J＝4.17,8.11Hz,1H),7.55(s,1H),7.33(s,1H),7.10(br.s.,2H),6.09(s,1H),2.12(s,3H)。
实施例S77.合成5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.314)
Figure BDA0002409345810003141
步骤1：合成8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉：向搅拌中的6-溴-8-氟喹啉(0.2g,0.88mmol,1当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.336g,1.327mmol,1.5当量)在10mL二噁烷中的溶液中添加乙酸钾(0.260g,2.65mmol,3.0当量)。反应混合物经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.036g,5mol％)。反应混合物经N2再次吹洗并在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。有机层减压浓缩，得到所需产物，其无需进一步提纯即可原样用于下一步骤中。
LCMS:274[M+1]+
步骤2：合成5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.120g,0.572mmol,1.0当量)和8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.187g,0.686mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.121g,1.144mmol,2.0当量)和2mL水。反应经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.023g,5mol％)。反应经N2吹洗额外的5分钟并在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.003g,1％)。
LCMS:321[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝1.53,4.17Hz,1H),8.38(d,J＝8.33Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝1.75Hz,1H),7.60(dd,J＝4.17,8.55Hz,1H),7.36(dd,J＝1.53,12.50Hz,1H),6.76(br.s.,2H),6.22(d,J＝2.19Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例S78.合成6-(5-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-基)异喹啉-1-醇(化合物编号1.315)
Figure BDA0002409345810003151
步骤1：合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-醇：向搅拌中的6-溴异喹啉-1-醇(0.2g,0.89mmol,1当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.339g,1.33mmol,1.5当量)在10mL二噁烷中的溶液中添加乙酸钾(0.26g,2.67mmol,3.0当量)。反应混合物经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.036g,5mol％)。反应混合物经N2再次吹洗并在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。减压浓缩所得有机层，得到所需产物，其无需进一步提纯即可原样用于下一步骤中。
LCMS:272[M+1]+，
步骤2：合成6-(5-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-基)异喹啉-1-醇：向搅拌中的5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.120g,0.572mmol,1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-醇(0.186g,0.686mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.121g,1.144mmol,2.0当量)和2mL水。反应经N2吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.023g,5mol％)。反应经N2吹洗额外的5分钟并在100℃加热16小时。此后，允许反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.002g,1％)。
LCMS:319[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.89Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝2.19Hz,1H),7.29(d,J＝9.65Hz,1H),7.11(br.s.,1H),6.68(br.s.,2H),6.48(d,J＝7.45Hz,1H),6.11(d,J＝1.75Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例S79.合成3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.316)
Figure BDA0002409345810003161
向5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.38g,1.13mmol,1当量)的DMF(15mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.20g,1.13mmol,1当量)并将混合物在0℃搅拌90分钟。反应通过TLC和LCMS监测。反应完成后，将冰倒入反应混合物中，得到沉淀物，将其过滤冰用水洗涤(100mL)。使用正相柱色谱进行进一步的提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.006g,1％)。
LCMS:415[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,J＝1.53,4.17Hz,1H),8.42(d,J＝7.02Hz,1H),7.95(d,J＝2.19Hz,1H),7.85(d,J＝1.75Hz,1H),7.63(dd,J＝4.39,8.33Hz,1H),7.39(br.s.,2H),7.34(d,J＝1.75Hz,1H),6.33(d,J＝2.19Hz,1H),2.08(s,3H)。
实施例S80.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物编号1.317)
Figure BDA0002409345810003171
向3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-胺(0.42g,1.01mmol,1当量)的DMF(7mL)溶液中添加氰化铜(0.27g,3.03mmol,3当量)。此后，允许反应混合物在150℃微波辐射75分钟。此后，允许反应冷却至室温，并用水(5mL)稀释，并且使用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经正相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.003g,1％)。
LCMS:380[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.63Hz,1H),8.30-8.35(m,2H),8.07(dd,J＝2.19,6.58Hz,2H),7.80(br.s.,1H),7.61-7.65(m,2H),6.37(d,J＝2.63Hz,1H),2.05(s,3H)。
实施例S81.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.318)
Figure BDA0002409345810003172
在室温，向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.450g,1.55mmol,1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中添加2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1.32g,3.41mmol,2.2当量)，并将所得混合物在氮气下排气20分钟。将Pd(PPh3)4(0.179g,0.55mmol,0.1当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(200mL)稀释，经EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经硅胶柱色谱(20％KF/二氧化硅混合物)化合物以3％MeOH/DCM洗脱进行提纯，得到0.350g的所需产物(约90％pure)。70mg的所得产物通过SFC进一步提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.021g,25％)。
LCMS:354[M+H]+。1H NMR:(400MHz,MeOD)δ8.99(d,J＝2.63Hz,1H),8.42(d,J＝8.33Hz,1H),8.03(d,J＝1.75Hz,1H),7.97(d,J＝1.75Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(dd,J＝3.95,8.33Hz,1H),7.26(s,1H),2.61(s,3H)。
实施例S82.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物编号1.319)
Figure BDA0002409345810003181
在室温，向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.05g,0.172mmol,1.0当量)的1,4-二噁烷：水(4:1,5mL)溶液中添加1-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.057g,0.258mmol,1.5当量)、碳酸钠(0.055g,0.517mmol,3.0当量)并将所得混合物在氮气下排气20分钟。将Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.013g,1.102mmol,0.017当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，经EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经SFC提纯，得到所需产物(0.005g,8％)为灰白色固体。
LCMS:351[M+1]+。1H NMR:(400MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝2.63Hz,1H),8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.93(s,1H),7.80(s,1H),7.54-7.65(m,2H),6.30(d,J＝1.75Hz,1H),4.07(d,J＝7.02Hz,2H),1.26(t,J＝7.45Hz,3H)。
实施例S83.合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺。(化合物1.395)
Figure BDA0002409345810003191
步骤-1：合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺：在-78℃，向搅拌中的5-甲基噻唑(1.0g,10.0mmol,1.0当量)的THF(10mL)溶液中添加n-BuLi(7.0mL,11.0mmol,1.1当量)，并将混合物在-78℃搅拌30分钟。在-78℃，将三丁基氯化锡(4.0ml,12.0mmol和1.2当量)随后添加至混合物中并将所得混合物在室温搅拌2小时。反应的进程经1H NMR监测。完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，经EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1.5g,38％)，为粘稠液体，将其用于下一步中而无需进一步提纯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),2.49(s,3H),1.48-1.64(m,9H),1.25-1.37(m,12H),1.10-1.21(m,6H)。
步骤-2：合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺：在室温，向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.100g,0.34mmol,1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中添加5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.300g,0.75mmol,2.2当量)并将所得混合物在氮气下排气20分钟。向该反应混合物中添加Pd(PPh3)4(0.040g,0.034mmol,0.1当量)并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(60mL)稀释，经EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经反相色谱提纯，得到5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺(8.5mg,7％)为灰白色固体。
LCMS:354[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.93(d,J＝3.07Hz,1H),8.38(d,J＝8.77Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝1.75Hz,1H),7.62(dd,J＝4.17,8.55Hz,1H),7.30(s,1H),2.49(s,3H)。
实施例S84.合成3-(6-氨基-3-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物编号1.329)
Figure BDA0002409345810003201
步骤-1：合成3-溴吡啶-2(1H)-酮：在0℃，向搅拌中的吡啶-2(1H)-酮(1.0g,10mmol,1.0当量)的在1M KBr水溶液中的(10mL)溶液中逐滴添加溴(0.840g,10mmol,1当量)、1M含水KBr(20ml)并将混合物在室温搅拌16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，经EtOAc(300mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经柱色谱提纯(洗脱液-10％MeOH/DCM)，得到3-溴吡啶-2(1H)-酮(0.700g,38％)为灰白色固体。
LCMS:174[M+H]+
步骤-2：合成3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：在室温，向搅拌中的3-溴吡啶-2(1H)-酮(0.700g,7.36mmol,1.0当量)的甲苯(10mL)依次添加碳酸钾(2.5g,36.8mmol,2.5当量)和TBAI(0.272g,0.736mmol,0.05当量)并将混合物在室温搅拌15分钟。将甲基碘(2.50mL,73.60mmol,5.5当量)随后添加至混合物中并将所得混合物在70℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，将混合物用水(80mL)稀释并经EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其通过柱色谱经硅胶(洗脱液-5％MeOH/DCM)提纯，得到3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.300g,39.68％)为白色固体。
LCMS 188[M+H]+
步骤-3：合成1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮：在室温，向搅拌中的3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.300g,1.59mmol,1.0当量)的1,4-二噁烷(150mL)溶液中添加双(频哪醇合)二硼(0.670g,2.39mmol,1.5当量)、乙酸钾(0.470g,4.78mmol,3.0当量)并将所得混合物在氮气下排气30分钟，将Pd(dppf)Cl2.DCM配合物(0.065g,0.079mmole,0.05当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气15分钟。然后将所得混合物在110℃加热16小时。反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，经EtOAc(250mL×2)萃取。合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经硅胶色谱提纯(洗脱液-30％EtOAc/己烷)，得到1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.250g,66％)为浅棕色粘稠固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.37(dd,J＝2.41,6.80Hz,1H),6.13(t,J＝6.58Hz,1H),3.51(s,3H),1.28-1.35(m,12H)。
步骤-4：合成3-(6-氨基-3-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：在室温，向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.050g,0.17mmol,1.0当量)的1,4-二噁烷-水(4:1,6mL)溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.060g,0.25mmol,1.1当量)、碳酸钠(0.054g,0.51mmol,3.0当量)并将所得混合物在氮气下排气30分钟。将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.012g,0.017mmol,0.1当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气15分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物用水(25mL)稀释，经EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经反相柱色谱提纯，得到3-(6-氨基-3-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(6.6mg,10.6％)为白色固体。
LCMS:364[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89(d,J＝3.07Hz,1H),8.27(d,J＝6.58Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝1.75Hz,1H),7.70(d,J＝6.58Hz,1H),7.51-7.61(m,2H),6.44(t,J＝6.80Hz,1H),3.39(s,3H)。
实施例S85.合成3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺。
(化合物编号1.324)
Figure BDA0002409345810003211
在0℃，向搅拌中的4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(2-甲氧基乙基)肼基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.350g,1.041mmol,1.0当量)在20mL的DCM溶液中依次分批添加N-溴琥珀酰胺(0.194g,1.093mmol,1.05当量)，并在相同的温度使其搅拌10分钟。反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物用水(15mL)稀释，经DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，得到4-(2-(2-甲氧基乙基)肼基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.400g,82.99％)为灰棕色固体。
LCMS 415[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.92(d,J＝2.63Hz,1H),8.35(d,J＝8.33Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J＝4.38Hz,1H),7.54(s,1H),6.24(d,J＝2.19Hz,1H),3.82(s,3H)。
实施例S86.合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-甲腈(化合物编号1.402)
Figure BDA0002409345810003221
步骤-1：合成5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺：在室温，向搅拌中的6-氯-5-(8-氯喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.450g,1.55mmol,1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中添加5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1.32g,3.41mmol,2.2当量)并将混合物在氮气下排气20分钟。向该混合物中添加Pd(PPh3)4(0.179g,0.55mmol,0.1当量)，并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水稀释(200mL)，经EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制残余物，其经硅胶柱色谱(20％KF/二氧化硅混合物)(洗脱液-3％MeOH/DCM)提纯，得到5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(0.350g，浅棕色固体，约90％纯)。
LCMS 354[M+H]+
步骤-2：合成3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺：在0℃，向搅拌中的5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(0.450g,1.274mmol,1.0当量)的DCM(20mL)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(0.239g,1.338mmole,1.05当量)并允许混合物在相同的温度搅拌30分钟。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(15mL)稀释，经DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺(0.430g,78.18％)为棕色固体。
LCMS:432[M+H]+
步骤-3：合成3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-甲腈：在室温，向搅拌中的3-溴-5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺(0.150g,0.344mmol,1当量)的DMF(4mL)溶液中添加氰化铜(0.093g,1.040mmol,3当量)并将混合物在微波辐射下在150℃辐射90分钟。反应进程通过TLC监测。完成后，将冰冷水(15mL)添加至混合物中，得到沉淀物，其经布氏漏斗过滤，得到粗制残余物。所得粗品经反相柱色谱提纯，得到3-氨基-6-(8-氯喹啉-6-基)-5-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-甲腈(11.5mg,8％)为灰白色固体。
LCMS:379[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(d,J＝7.89Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.65(br.s.,1H),7.28(s,1H),2.60(s,2H)。
实施例S87.合成6-(5-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-基)喹啉-2(1H)-酮。
(化合物编号1.353)
Figure BDA0002409345810003231
向搅拌中的5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.120g,0.572mmol,1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-醇(0.186g,0.686mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.121g,1.14mmol,2.0当量)和2mL水。然后，用N2将反应吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.023g,5mol％)。将反应用N2再次吹洗额外的5分钟并允许在100℃加热16小时。此后，将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.015g,8.24％)。
LCMS:319.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝9.65Hz,1H),7.66(d,J＝1.75Hz,1H),7.59(d,J＝1.75Hz,1H),7.34(d,J＝8.33Hz,1H),7.14(d,J＝8.33Hz,1H),6.55(s,2H),6.46(d,J＝9.65Hz,1H),6.04(d,J＝2.19Hz,1H),3.74(s,3H)。
实施例S88.合成6-(5-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。(化合物编号1.327)
Figure BDA0002409345810003241
向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(0.120g,0.479mmol,1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-1-醇(0.156g,0.575mmol,1.2当量)的二噁烷(10mL)溶液中添加Na2CO3(0.101g,0.958mmol,2.0当量)和2mL水。然后，用N2将反应吹洗约5分钟并添加Pd(dppf)Cl2·DCM配合物(0.019g,5mol％)。将反应用N2再次吹洗额外的5分钟，并允许在100℃加热16小时。此后，将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体残余物，其经反相柱色谱提纯，得到所需产物为灰白色固体(0.002g,1.33％)。
LCMS:315.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝8.33Hz,1H),7.59(s,1H),7.25-7.35(m,5H),7.21(d,J＝9.21Hz,1H),7.08-7.12(m,1H),6.76(s,2H),6.40(d,J＝7.45Hz,1H)。实施例S89.合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈。(化合物编号1.19)
Figure BDA0002409345810003251
步骤1：合成6-苯基吡嗪-2-胺：向搅拌中的6-氯吡嗪-2-胺(50g,0.3861mol)的二噁烷：水(400mL；100mL)溶液中添加苯硼酸(56.4g,0.46mol)。反应混合物经氮气吹洗20分钟然后装入Na2CO3(70.6g,0.57mol)和Pd(PPh3)Cl2(13.5g,0.01930mol)。反应混合物再次经氮气吹洗。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃加热16小时。反应通过TLC&LCMS监测。反应混合物通过硅藻土过滤并蒸馏。用水稀释反应，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过柱色谱经硅胶(100-200目)[乙酸乙酯：己烷(3:7)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(55g,83％)。
LCMS:172[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s,1H),7.83-7.99(m,3H),7.40-7.49(m,3H),4.82(br.s.,2H)
步骤2：合成5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺：在0℃、在氮气气氛下，向搅拌中的6-苯基吡嗪-2-胺(48g,0.2803mol)的DMF溶液中添加NBS(49.9g,0.28mol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应通过TLC&LCMS监测。用水稀释反应，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。洗涤(盐水)合并的有机层，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经硅胶柱色谱提纯(100-200目)[乙酸乙酯：己烷(1:4)作为洗脱液]，得到所需产物(38g,55％)。
LCMS:252[M+2]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68(s,1H),7.55-7.64(m,2H),7.40-7.51(m,3H),6.75(br.s.,2H)
步骤3：合成6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：向搅拌中的5-溴-6-苯基吡嗪-2-胺(38g,0.1519mol)的二噁烷：水(320mL；80mL)溶液中添加喹啉-6-基硼酸(46.4g,0.18mol)。反应混合物经氮气吹洗20分钟然后装入Na2CO3(32.2g,0.3038mol)和Pd(dppf)Cl2(6.19g,0.007mol)。反应混合物再次经氮气吹洗。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃加热16小时。反应通过TLC&LCMS监测。反应混合物通过硅藻土过滤并蒸馏。用水稀释反应，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过柱色谱经碱性氧化铝上[乙酸乙酯：己烷(3:7)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(31g,68％)。
LCMS:299[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝3.07Hz,1H),8.21(d,J＝7.89Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝8.33Hz,1H),7.41-7.64(m,2H),7.16-7.40(m,5H),6.73(s,2H)
步骤4：合成3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺：在0℃、在氮气气氛下，向搅拌中的6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(21g,0.07mol)的DMF溶液中添加NBS(12.5g,0.07mol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应通过TLC&LCMS监测。用水稀释反应，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)和真空浓缩，得到固体，其通过柱色谱经碱性氧化铝[乙酸乙酯：己烷(3:7)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(18g,69％)。
LCMS:377[M+1]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.88(br.s.,1H),8.11-7.96(m,3H),7.60-7.26(m,7H),5.23(br.s.,2H)。
步骤5：合成3-氨基-5-苯基-6-(喹啉-6-基)吡嗪-2-甲腈：在120℃，向搅拌中的NaCN(1.56g,0.03mol)和CuCN(5.7g,0.06mol)的干燥DMF(150mL)溶液中添加3-溴-6-苯基-5-(喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(12.0g,0.03mol)。将反应混合物在145℃搅拌12小时。反应通过TLC&LCMS监测。将反应蒸馏。将粗产物倒入冰水中，析出固体沉淀物。反应混合物的pH经氨水调节并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩，得到固体，其经柱色谱使用碱性氧化铝[乙酸乙酯：己烷(1:1)作为洗脱液]提纯，得到所需产物(3.8g,34％)。
LCMS:354[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.63Hz,1H),8.29(d,J＝7.89Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.77Hz,1H),7.58(br.s.,2H),7.47-7.54(m,2H),7.35-7.42(m,3H),7.27-7.34(m,2H)
生物学实施例
实施例B1.放射性配体结合竞争测定
挑选的化合物与腺苷A2A、A1、A2B和A3受体的结合使用结合竞争测定进行测试。
放射性配体结合竞争测定的一般方案如下。竞争结合在96孔板(Master Block,Greiner,786201)的孔中进行，重复两次，其中包含结合缓冲液(针对每种受体进行了优化)、膜提取物(针对每种受体优化蛋白质/孔的量)、放射性示踪剂(为每种受体优化的最终浓度)以及测试化合物。通过与200倍过量的冷竞争物共同温育来确定非特异性结合。将样品在0.1mL的最终体积中于25℃温育60分钟，然后在滤板上过滤。过滤器用0.5mL冰冷的洗涤缓冲液(针对每种受体进行了优化)洗涤六次，并在每个过滤器上添加50μL Microscint20(Packard)。密封滤板，在定轨振荡器上温育15分钟，并用TopCount闪烁计数30秒/过滤器。
对于腺苷A2A受体放射性配体结合测定，对一般方案进行以下修改。使用预先在室温浸泡在0.01％Brij中2小时的GF/C过滤器(Perkin Elmer,6005174)。过滤器用0.5mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.4)洗涤六次，并在每个孔中添加50μL Microscint 20(Packard)。然后在定轨振荡器上温育板15分钟，然后用TopCountTM计数1分钟/孔。使用另一种放射性配体结合测定来评估对腺苷A2A受体结合亲和力，测定在384板的孔中进行，重复两次。测定缓冲液包含DPBS 500mM、MgCl2 0.1mM和1％DMSO。通过将25.98μL的33.4μg/mL浓度的人腺苷A2A膜制剂(Perkin Elmer,RBHA2AM400UA)、28μL的20μg/mL浓度的ADA和932μL的3.33mg/mL浓度的SPA珠以混合来制备膜-珠悬浮液，并将混合物在室温温育20分钟。将20μL的15nM放射性示踪剂(3H-SCH 58261)混合到每个装有不同浓度测试物的孔中，并以1000rpm离心板1分钟。向每个孔中添加30μL的膜-珠悬浮液。密封板并在板混合器上剧烈混合下温育1小时。在Microbeta2(Perkin Elmer,2450-0010)上读取板。
对于腺苷A1放射性配体结合竞争测定，除了使用以下试剂外，使用相似的程序：CHO-K1-A1细胞膜；结合缓冲液，其包含HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM、NaCl100mM、皂苷10μg/mL；洗涤缓冲液，其包含HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM、NaCl100mM；Unifilter GF/B，其经0.5％PEI处理2小时，为过滤器；以及1.6nM的3H-DPCPX为示踪剂。
类似地，以下试剂用于腺苷A2B放射性配体结合竞争测定：HEK-293-A2B细胞膜，20μg/孔，用25μg/mL腺苷脱氨酶在室温预温育30分钟；结合缓冲液，其包含HEPES 10mM pH7.4、EDTA 1mM、0.5％BSA；洗涤缓冲液，其包含HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1mM；UnifilterGF/C，其经0.5％PEI处理2小时；以及10nM 3H-DPCPX作为示踪剂。
对于腺苷A3放射性配体结合竞争测定，使用以下试剂：
CHO-K1-A3细胞膜，1.5μg/孔；结合缓冲液，其包含HEPES 25mM pH 7.4、MgCl25mM、CaCl2 1mM、0.5％BSA；洗涤缓冲液，其包含HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5mM、CaCl2 1mM；Unifilter GF/C，其经0.5％BS处理2小时；以及0.4nM的125I-AB-MECA作为示踪剂。
结合测定的结果示于表B1-1和B1-2中，并以给定浓度下的残余结合百分数表示。残余结合的百分数是指，将在存在竞争者的情况下化合物的结合标准化为在不存在竞争者的情况下的结合量。测试化合物显示出与测试腺苷受体的结合范围。例如，化合物1与腺苷A2A受体(在100nM浓度下30％的残余结合)，A1受体(在300nM时，-3％的残余结合)和A2B(在300nM时，-9％的残余结合)上牢固地结合，但与A3受体弱结合(在300nM时，96％的残余结合)。
表B1-1
Figure BDA0002409345810003281
Figure BDA0002409345810003291
ND＝未测定
表B1-2
Figure BDA0002409345810003292
Figure BDA0002409345810003301
ND＝未测定
实施例B2.cAMP测定
使用两种测定法之一检测化合物的功能活性，以检测cAMP的存在。G蛋白偶联受体(例如A2A)的活化导致腺苷酸环化酶的活化，其将ATP转化为用作下游信号传导分子的cAMP。因此，充当GPCR(或特别是A2A受体)拮抗剂的分子导致细胞内cAMP浓度降低。
在测试之前，使用表达人重组腺苷A2A受体的HEK-293细胞的两种测定法均在无抗生素的培养基中生长。测定1(表B2-1)：通过用PBS-EDTA(5mM EDTA)轻轻冲洗使细胞脱离，通过离心回收并悬浮在测定缓冲液(KRH：5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mMHEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/L BSA，补充有咯利普兰)中。
将12μL细胞与6μL测试化合物以增加的浓度混合，然后温育10分钟。之后添加6μL的参考激动剂，其最终浓度对应于历史EC80。然后将板在室温温育30分钟。加入裂解缓冲液并温育1小时后，根据制造商说明，用
Figure BDA0002409345810003302
试剂盒估算cAMP浓度。
测定2(表B2-2)：通过Echo将100nL终浓度为100×的测试物转移到测定板上。用5mL PBS洗涤细胞两次，将10μL细胞与5mL PBS混合。吸出PBS并添加1.5mL EDTA钠(versine)后，将细胞在37℃温育2-5分钟。离心后，添加4mL培养基，并用刺激缓冲液将细胞密度调节至5,000个细胞/孔。将10μL细胞等分到测定板上，以1000rpm离心1分钟，然后在室温温育60分钟。将5μL 4×Eu-cAMP示踪剂溶液和5μL 4×UlightTM-抗-cAMP溶液添加到测定板中，然后离心并在室温温育60分钟。在EnVision上读取板。
如表B2-1和B2-2所示，本文所公开的许多化合物都大大降低了细胞内的cAMP水平。例如，与未处理的细胞相比，化合物1.1使cAMP水平降低了97％。
表B2-1
Figure BDA0002409345810003311
ND＝未测定
表B2-2
Figure BDA0002409345810003312
Figure BDA0002409345810003321
Figure BDA0002409345810003331
ND＝未测定
实施例B3：对A2A受体的GTPγ35S闪烁亲近分析
闪烁亲近分析(SPA)用于测定候选分子化合物1.1与A2A受体结合的动力学曲线。
对于拮抗剂测试，从表达重组人A2A受体的HEK-293细胞中制备膜提取物，将其与GDP(体积：体积)混合，并在包含20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl、10μg/mL皂苷、5mM MgCl2的测定缓冲液中在冰上温育至少15分钟。平行地，在开始反应之前，将GTPγ[35S]与珠(体积：体积)混合。将以下试剂依次添加到Optiplate(Perkin Elmer)的孔中：25μL的测试化合物或参考配体、25μL的膜：GDP混合物、25μL的历史EC80的参考激动剂和25μL的GTPγ[35S](PerkinElmer NEG030X)，在测定缓冲液中稀释，得到0.1nM。将板在室温温育1小时。然后，在30分钟内在室温下添加20μL的IGEPAL。此后，温育，加入20μL珠(PVT-抗兔(PerkinElmer，RPNQ0016))，在测定缓冲液中以50mg/mL(0.5mg/10μL)稀释，并加入抗-GαS/olf抗体，在室温最终温育3小时。然后将板以2000rpm离心10分钟，在室温温育1小时，然后用PerkinElmerTopCount读数器以1分钟/孔计数。
表B3
Figure BDA0002409345810003332
Figure BDA0002409345810003341
实施例B4功能性T细胞测定：
人T细胞活化测定：用相同体积的PBS稀释新鲜的人血，制备含有外周血单个核细胞(PBMC)的血沉棕黄层，并以2×106/mL的密度重悬于培养基中。将2×105PBMC(在100μL中)接种到96孔平底板的每个孔中。将25μL的8x终浓度的10倍系列稀释化合物添加到指定的孔中，并在37℃/5％CO2中温育30分钟。将T细胞活化/扩增试剂盒(Miltenyi biotec，目录号130-091-441)中包含的珠以1：6的珠对细胞比例以50μL添加到所有孔中，且DMSO终浓度为0.1％和最终体积为200μL。温育24小时和48小时后，收集60μL上清液，以使用TNF-αELISA即用型试剂盒(eBioscience，目录号88-7346-77)和IFN-γELISA即用型试剂盒(eBioscience，目录号88-7316-77)分别评估TNF-α和IFN-γ的浓度。图1和图2显示本发明的化合物在体外逆转了NECA介导的对活化的人T细胞中TNF-α和IFN-γ分泌的抑制。
实施例B5：cAMP测定
在涂有抗-CD3抗体的96孔板中，将CD8+T细胞(1×105)与3μM NECA单独培养，或者在1μM目标化合物、存在或不存在3μM NECA的情况下培养。将细胞在37℃和5％CO2下温育30分钟，并通过添加200μL、0.1M的盐酸终止反应。cAMP水平通过ELISA试剂盒测定。
实施例B6免疫肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性
作为单一疗法或组合疗法，将在选择性小鼠模型(例如，同源性模型、异种移植模型或PDX)中评估测试物的抗肿瘤活性。以MC-38同源性模型为例：将雌性C57BL/6小鼠的右侧腹皮下接种MC-38细胞以进行肿瘤发展。接种肿瘤五天后，选择肿瘤大小为40-85mm3的小鼠，并根据肿瘤体积，每组10只小鼠进行分层随机分组为亚组。小鼠接受的预定治疗包括赋形剂、单独各种剂量的测试物、各种剂量的测试物加其它抗癌疗法，以及其它抗癌疗法对照。在治疗期间每周测量三次体重和肿瘤大小。肿瘤体积将以mm3、使用以下公式表示：V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。肿瘤大小用于肿瘤生长抑制(TGI)和T/C值两者的计算。当单个动物到达终点时(例如，TV>1000mm3)，对小鼠实施安乐死。从接种到终止的时间被认为是其存活时间。存活曲线通过Kaplan-Meier方法绘制。在研究结束时，收集血浆和肿瘤样本以探索生物标志物。
尽管为了清楚理解起见，已经通过图示和示例的方式对上述发明进行了详细描述，但是对于本领域技术人员来说明显的是，根据上述教导可进行某些较小的改变和修改。因此，说明书和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (46)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002409345800000011
或其互变异构体或异构体，或前述任一种的药物上可接受的盐，其中：
A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基、经R4取代的萘基、任选地经R4取代的9元或10元双环杂环基或任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基；
B为任选地经R3取代的苯基、任选地经R4取代的C3-C6环烷基、任选地经R4取代的3-6元杂环基或任选地经R4取代的5-10元杂芳基；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、–S(O)2R1a、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR1bR1c、-(C1-C3亚烷基)C(O)R1a或-(C1-C3亚烷基)NR1bR1c，其中所述R1的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)独立地任选地经R4取代；
R1a各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
R1b和R1c各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
或R1b和R1c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C5-C14杂芳基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-CN、卤素、-OR2a、-SR2a、-NR2bR2c、-C(O)R2a、-NR2bC(O)R2c、-NR2aC(O)NR2bR2c、-C(O)OR2a、-C(O)ONR2bR2c或-C(O)NR2bR2c，其中所述R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C3-C6环烷基和3-6元杂环基独立地任选地经R4取代；
R2a各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)N(C2H5)2、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)N(C2H5)2、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-6元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或-(C1-C3亚烷基)(5-6元杂芳基)，其中其各自任选地经甲基、乙基、卤素、氧代、-CF3、-OH、-OCH3、-CN、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-NH2或-NHCH3取代；
或R2b和R2c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R3各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C＝NH(OR5)、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5S(O)R6、-NR5S(O)2R6、-C(O)NR5S(O)2R6、-S(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR5、-(C1-C3亚烷基)SR5、-(C1-C3亚烷基)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR5)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)OR6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR6R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR6)(OR7)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R3各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-CN、-S(O)R8、-S(O)2R8、-P(O)(OR8)(OR9)、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR8R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR8)(OR9)、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经氧代、-OH或卤素取代；
R4各自独立地为氧代或R3；
R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基或C1-C6烷基，所述苯基任选地经卤素取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)或3-6元杂环基，其中所述R6和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)(C6芳基)和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、氧代或-OH取代；
R3中的R8和R9各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R3中的R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素或氧代取代；和
R5、R6和R7中的R9和R10各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R5、R6和R7中的R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经氧代或卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基、任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基、含有至少一个环氮原子的未经取代的9元或10元双环杂芳基、含有至少两个环氮原子并任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基，R4基团通过碳原子与所述母体结构连接，或任选地经R4取代的10元双环杂芳基；
B为任选地经R3取代的苯基或任选地经R4取代的5-6元杂芳基；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c或-NR1bR1c，其中所述R1的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和3-6元杂环基独立地任选地经R4取代；
R1a各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R1b和R1c各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R1b和R1c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、-CN、卤素、-OR2a、-NR2bR2c、-C(O)R2a、-C(O)OR2a或-C(O)NR2bR2c，其中所述R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C6-C14芳基独立地任选地经R4取代；
R2a各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2b和R2c各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R2b和R2c与它们所连接的氮原子一起形成3-6元杂环基；
R3各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C＝NH(OR5)、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5S(O)R6、-NR5S(O)2R6、-C(O)NR5S(O)2R6、-S(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)(OR6)(OR7)、C3-C6环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR5、-(C1-C3亚烷基)SR5、-(C1-C3亚烷基)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR5)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)OR6、-(C1-C3亚烷基)NR5C(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR5S(O)R6、-(C1-C3亚烷基)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5S(O)2R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR6R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR6R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR6)(OR7)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)，其中R3各自独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-CN、-S(O)R8、-S(O)2R8、-P(O)(OR8)(OR9)、-(C1-C3亚烷基)OR8、-(C1-C3亚烷基)NR8R9、-(C1-C3亚烷基)C(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)R8、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R8、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR8)(OR9)、C3-C8环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经氧代、-OH或卤素取代；
R4各自独立地为氧代或R3；
R5独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经如下基团取代：卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基或C1-C6烷基，所述苯基任选地经卤素取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，其中所述R6和R7的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基独立地任选地经卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素、-OH或氧代取代；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选地经卤素、氧代、-OR9、-NR9R10或C1-C6烷基取代的3-6元杂环基，所述C1-C6烷基任选地经卤素、氧代或-OH取代；
R8和R9各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经卤素或氧代取代；和
R9和R10各自独立地为氢、任选地经卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地经卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地经卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选地经卤素、氧代或C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地经氧代或卤素取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R1为氢或-C(O)R1a。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为氢。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为-C(O)R1a且R1a为C1-C6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为氢、C1-C6烷基、-CN、卤素、-OR2a。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为氢。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为C1-C6烷基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为–CN或卤素。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐，其中R2为-OR2a且R2a为C1-C6烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基或任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐，其中A为任选地经R3进一步取代的4-羟基苯基。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐，其中A为任选地经R4进一步取代的4-羟基-2-吡啶基。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中A为任选地经R4取代的9元或10元双环杂芳基。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中所述A选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基，其各自任选地经R4取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其中R4为R3且R3各自独立地选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中R3各自独立地选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐，其中A选自：
Figure FDA0002409345800000071
19.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐，其中A选自：
Figure FDA0002409345800000072
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其盐，其中B为任选地经R3取代的苯基。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其盐，其中B为任选地经R4取代的5-6元杂芳基。
22.根据权利要求1-19和21中任一项所述的化合物或其盐，其中所述B为5元杂芳基，所述5元杂芳基选自呋喃基、噁唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基和四唑基，其任选地经R4取代。
23.根据权利要求1-19和21中任一项所述的化合物或其盐，其中所述B为6元杂芳基，所述6元杂芳基选自吡啶基和嘧啶基，其任选地经R4取代。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的化合物或其盐，其中R4为R3且R3选自卤素、-OR5、-NR6R7、-C(O)R5、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
25.根据权利要求24所述的化合物或其盐，其中R3选自卤素和任选地经卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其盐，其中B选自：
Figure FDA0002409345800000081
27.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0002409345800000082
其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X为N或CH；
R3各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基；和
n为0、1、2或3。
28.根据权利要求27所述的化合物或其盐，其中R3选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
29.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(IIIc)：
Figure FDA0002409345800000091
其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X1各自独立地为O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CH或CR4b；
X2各自独立地为CH、CR4b或N；
R4a为C1-C6烷基；
R4b各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
30.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其中R4b选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
31.根据权利要求29或30所述的化合物或其盐，其中一个X1为N，且另一个X1为NR4a，且各个X2为CR4b。
32.根据权利要求29或30所述的化合物或其盐，其中一个X1为N，且另一个X1为O或S，且各个X2为CR4b。
33.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(IVc)：
Figure FDA0002409345800000101
其中R1、R2和B如对式(I)所定义；
X3各自独立地为CR4、CH或N；
R4各自独立地为卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-NO2、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-C(O)NR5S(O)2R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR6R7、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)R5、-S(O)2R5、C3-C6环烷基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代；
其中R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和
R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基。
34.根据权利要求33所述的化合物或其盐，其中R4选自卤素、-OR5和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地经卤素取代。
35.根据权利要求33或34所述的化合物或其盐，其中一个X3为N，且剩余的X3各自为CR4。
36.根据权利要求33或34所述的化合物或其盐，其中两个X3为N，且剩余的X3各自为CR4。
37.一种化合物或其盐，所述化合物选自表2中的化合物编号1.1-1.179、1.186-1.999和2.000-2.899。
38.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自表2中的化合物编号1.1-1.269。
39.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自表2中的化合物编号1.1-1.22、1.45、1.210和1.241。
40.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
41.一种治疗在有此需要的个体中的由腺苷信号传导途径介导的疾病的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.一种治疗有此需要的个体中的癌症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
43.一种抑制细胞中亚型A2A、A2B或A3的腺苷受体的方法，其包括向所述细胞给药根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述腺苷受体具有亚型A2A。
45.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗由腺苷信号传导途径介导的疾病的药物中的用途。
46.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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