ES2935114T3 - Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina - Google Patents

Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina Download PDF

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Young K Chen
Toufike Kanouni
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
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Celgene Quanticel Research Inc
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Abstract

La presente invención se refiere en general a composiciones y métodos para tratar el cáncer y las enfermedades neoplásicas. En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para la inhibición de la desmetilasa-1 específica de lisina. Además, los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del cáncer, como el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de Usina
Referencia cruzada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/046.842, presentada el viernes, 05 de septiembre de 2014.
Antecedentes
Existe una necesidad en la técnica de un tratamiento eficaz para el cáncer y las enfermedades neoplásicas. El artículo "Development and evaluation of selective, reversible LSD1 inhibitors derived from fragments" de James R. Hitchin et al, (publicado en MEDCHEMCOMM, 2013, vol. 4, n.° 11, páginas 1513 - 1522) describe compuestos de piridina que son eficaces como Inhibidores de LSD1.
Breve sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y las composiciones objeto son útiles para la Inhibición de la desmetilasa-1 específica de Usina (LSD-1, siglas del Inglés lysine specific demethylase-1). Adicionalmente, los compuestos y composiciones objeto son útiles para el tratamiento de cáncer, tal como el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento se basan en un sistema de anillo heterocíclico central, tal como pirazlna, 4-azaindol, 4-azaindazol, pirimidina o pirazol, o similares. Dicho sistema de anillo heterocíclico central está sustituido además con un grupo 4-cianofenilo y un grupo heterociclilo.
La Invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La Invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0001
en donde,
X e Y se eligen cada uno independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se elige entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, - 0-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3);
XI y X3 son N;
X2 se selecciona entre N o C-R4;
G es un heterociclilo que contiene nitrógeno elegido entre:
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo heterociclilo unido a A/;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
R es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, alquilo, fluoroalquilo o --Rb-S(O)tRa o R es heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, alquilo, fluoroalquilo o -Rb-N(Ra)2,
t es 1 o 2,
Ra es independientemente hidrógeno o alquilo, y
Rb es independientemente un enlace directo o alquileno lineal.
También se desvelan:
Un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (IV) es la fórmula (IVc):
Figure imgf000003_0002
Un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (IV) es la fórmula (IVg):
Figure imgf000003_0003
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente, en donde X es C-H e Y es C-H.
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z se selecciona entre el grupo que consiste en -0-CH2-G, -O-G, -N(R1)-CH2-G, -N(R1)-G, - CH2-CH2-G, -CH2-G y -G.
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3).
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es hidrógeno o en donde R4 es alcoxi C1-C3.
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un heteroarilo que contiene nitrógeno monocíclico opcionalmente sustituido o un heteroarilo que contiene nitrógeno bicíclico opcionalmente sustituido.
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un heteroarilo bicíclico que contiene nitrógeno elegido entre:
Figure imgf000004_0001
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un fenilo opcionalmente sustituido.
El compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo fenilo opcionalmente sustituido se elige entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo. El compuesto como se ha definido anteriormente, en donde el compuesto es:
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo,
2-fluoro-4-[3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il]benzonitrilo,
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo,
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo,
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo o
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) como se ha descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de fórmula (IV) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula IV para su uso como medicamento.
Un compuesto de fórmula (IV) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula IV para el uso en la regulación de la transcripción génica en una célula.
Un compuesto de fórmula (IV) como se ha descrito anteriormente o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (IV) para su uso en el tratamiento de cáncer.
El compuesto o la composición farmacéutica para el uso como se ha definido anteriormente, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un" o "una", "y" y "el" o "la", incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrarío. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un agente" Incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" Incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la materia, etc. Cuando en el presente documento se utilizan Intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén Incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de Intervalos y realizaciones específicas en el mismo. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que, en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similares, descrito en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrarío, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en ciertas realizaciones, existir como tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerlzación, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción Incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de tanto de ácidos como de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables y que se forman con ácidos Inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrlco, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se Incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenllo, ácidos hldroxlalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónlcos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trífluoroacético, ácido propiónlco, ácido glicólico, ácido pirúvlco, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónlco, ácido succínlco, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónlco, ácido etanosulfónlco, ácido p-toluenosulfónlco, ácido salicílico y similares. Por lo tanto, las sales a modo de ejemplo Incluyen sulfates, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trlfluoroacetatos, propionatos, caprílatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arglnatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con procedimientos y técnicas con las que está familiarizado un técnico experto.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo Indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base Inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases Inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarías, secundarías y terciarías, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de Intercambio Iónico básicas, por ejemplo, isopropilamlna, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, Usina, arglnlna, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, A/-metilglucamlna, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purínas, piperazina, piperidina, A/-etilpiperidina, resinas de poliamlna y similares. Véase Berge etal., citado anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se refiere a la erradicación o mejoría del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, Incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Así pues, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam).
Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente, que libere el compuesto activo in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal forma que las modificaciones se escinden, tanto por manipulación rutinaria o in vivo, para dar el compuesto activo precursor. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos Incluyen, pero no se limitan a, acetato, derivados de formlato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos, y similares.
Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de desmetilasa-1 específicos de lisina. Estos compuestos y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.
En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en este documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1. Solo los compuestos de pirazina y 1,2,4-triazina que caen dentro del alcance de la reivindicación 1 forman parte de la invención.
TABLA 1
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En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en este documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 2. Solo los compuestos de pirazina y 1,2,4-triazina que caen dentro del alcance de la reivindicación 1 forman parte de la invención.
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Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta materia, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales convencionales que incluyen Acras Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, Wl, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Comwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Comwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Comwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos para un experto en la materia están identificados en diferentes libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modem Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamín, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-lnterscience, Nueva York, 1992. Otros libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", En segundo lugar, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermedíate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modem Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermedíate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-lnterscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuniqúese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercial mente en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclícos sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Veriag Helvética Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los compuestos derivados heterocíclícos sustituidos se preparan medíante rutas de síntesis generales descritas a continuación en los Esquema 1-6.
Esquema 1
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Con respecto al Esquema 1, el compuesto A se protege mediante el uso del grupo fenil sulfonilo. El compuesto B se oxida y se clora para producir el compuesto D. Por ejemplo, la cloración puede ocurrir a través de la formación del compuesto C A/-óxido de piridina seguido de tratamiento con un agente de cloración apropiado, tal como POCI3. El compuesto D se convierte en el compuesto F a través de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico E-B(OH)2. El compuesto F se desprotege selectivamente en condiciones básicas para formar el compuesto G. La alquilación del compuesto G se lleva a cabo con haluros de alquilo en condiciones básicas para formar el compuesto K. El compuesto K se somete a una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico L-B(OH)2, para dar el compuesto M.
Esquema 2
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T
Con respecto al Esquema 2, el compuesto F se convierte en el compuesto Q a través de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico P-B(OH)2. El compuesto Q se desprotege en condiciones básicas de hidrólisis para formar el compuesto R. La alqullaclón del compuesto R se lleva a cabo con un haluro de alquilo en condiciones básicas para formar el compuesto T.
Esquema 3
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Con respecto al Esquema 3, la sustitución nucleofílica del compuesto de cloruro U se lleva a cabo con un nucleófilo, WW'-VH, tal como aminas WW-NH o alcoholes W-OH, en condiciones básicas para formar el compuesto X. Por ejemplo, el compuesto U se puede tratar con DIEA y aminas WW'-NH. El compuesto de biarilo Z se prepara a partir del compuesto de haluro de arílo X mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico Y-B(OH)2. El compuesto Z se convierte en el compuesto AA por condensación con A/,A/-dimetilformam¡da dimetil acetal. El compuesto AB se obtiene del compuesto AA por reducción del grupo nitro y ciclocondensación para formar el sistema de anillos de ¡ndol. La alquilación del compuesto AB se lleva a cabo con un haluro de alquilo AC-X en condiciones básicas para formar el compuesto AD.
Esquema 4
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AQ AR AT
Con respecto al Esquema 4, el compuesto AE se broma para producir el compuesto AF. El compuesto AF se reduce selectivamente mediante el Intercambio de halógeno-lltlo, tal como usando un equivalente de n-LIBu, seguido de Inactivación áclda acuosa. El compuesto AG se convierte en AFI usando condiciones de nltraclón tal como FINO3 acuoso. El compuesto AFI se clora para producir el compuesto Al. Por ejemplo, la cloración puede ocurrir mediante el uso de cloruro de fosforilo. El compuesto AJ se obtiene por reducción selectiva, tal como con hierro en ácido acético, del compuesto Al. El compuesto AJ se convierte en el compuesto AL a través de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico AK-B(O FI)2. El compuesto A O se prepara a partir del compuesto de haluro de arilo AL a través de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico AM -B(OFI)2. El compuesto A O se acila para dar el compuesto AP. Esto se puede lograr usando anhídrido acético en presencia de piridina. El compuesto AQ se obtuvo del tratamiento del compuesto AP con nitrito de isoamilo y ácido acético. El compuesto AQ se hidrolizó en condiciones básicas para formar el compuesto AR. La alqullaclón del compuesto AR se lleva a cabo con haluro de alquilo AS-C en condiciones básicas para formar el compuesto AT.
Esquema 5
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Con respecto al Esquema 5, el compuesto AW se puede preparar empleando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto AU con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico AV-B(OH)2, a temperatura de hasta 100 °C. La reacción de sustitución nucleofíllca del compuesto AW con la amina AX-NH-AX' en condiciones básicas a 100 °C proporcionó AY. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio del AY con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico AZ-B(OH)2, a temperatura elevada hasta 120 °C proporcionó plrímldlna BA. Como alternativa, someter el compuesto AY en condiciones de acoplamiento cruzado de Sonogashlra con un alqulno terminal, tales como BB-CCH, produce el compuesto BC.
Esquema 6
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Bl BK BL
Con respecto al Esquema 6, el compuesto BE se condensa con hldrazina monosustituida BF-NHNH2 para formar el compuesto BG. El compuesto BG se hidroliza en condiciones básicas para producir el compuesto BH. El compuesto BH se convierte en el compuesto Bl por transposición de Curtlus utilizando dlfenllfosforazldato (DPPA). La alqullaclón del compuesto Bl se lleva a cabo con diversidad de electrófilos, tal como haluros de alquilo, mesllatos de alquilo, tosilatos o similares, en condiciones básicas para formar el compuesto BK. El compuesto BK se desprotege en condiciones ácidas para formar el compuesto BL.
Esquema 7
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Con respecto al Esquema 7, el compuesto BN se prepara a partir de la reacción de sustitución nucleofíllca del compuesto BM con la amina AX-NH-AX' en condiciones básicas. Empleando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto BN con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico AV-B(OH)2 proporciona el compuesto BP. El tratamiento con un A/-bromosuccinimida (NBS) produce el compuesto BQ. El acoplamiento cruzado catalizado con paladio del BQ con un compañero de acoplamiento adecuado, tal como ácido borónico AZ-B(OH)2 produce pirazina BR. Como alternativa, someter el compuesto BQ (o AY) a condiciones de acoplamiento cruzado de Sonogashlra con un alqulno terminal, tales como BB-CCH, proporciona el compuesto BS.
En cada uno de los procedimientos o esquemas anteriores, los diferentes sustituyentes se pueden seleccionar entre los diferentes sustituyentes enseñados en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento, se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento, excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)).
Por ello, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o A/-óxido del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El vehículo(s) (o excipiente(s)) es(son) aceptable(s) o adecuado(s) si el vehículo es compatible con los demás Ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe por la fórmula (IV), es sustancial mente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 % o menos de aproximadamente el 1 % o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como productos intermedios contaminantes o subproductos de que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Las formas farmacéuticas orales adecuadas Incluyen, por ejemplo, comprimidos, pastillas, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado de fácil disolución en el trato digestivo. Pueden utilizarse transportadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manltol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, el estadio de la enfermedad, el estado general de salud, la edad y otros factores que un experto en la materia médica utilizará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de manera adecuada a la enfermedad que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la materia médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más, al día.
Biología
La eplgenétlca es el estudio de los cambios hereditarios en la expresión génica provocados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que desempeñan un papel en la regulación epigenética Incluyen la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina/histonas.
Los genomas de organismos eucaríotas están sumamente organizados en el núcleo de la célula. Se requiere una extraordinaria compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula. La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las hlstonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por proteínas de unión distintas de las hlstonas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar las hlstonas en diversos lugares.
Hay un total de seis clases de hlstonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) que se organizan en dos grupos: hlstonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e hlstonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consiste en aproximadamente 147 pares de bases de ADN enrolladas alrededor del octámero de hlstonas central, que consiste en dos copias de cada una de las hlstonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
A continuación, las unidades básicas del nucleosoma se organizan y condensan mediante la agregación y el plegamlento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina sumamente condensada. Son posibles una serie de diferentes estados de condensación y la rigidez de la estructura de la cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de la cromatina sumamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por diversas modificaciones postraduccionales en las proteínas hlstona, principalmente las hlstonas H3 y H4 y mucho más habitualmente en las colas de las hlstonas que se prolongan más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones son acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desimidación y biotinilación. El núcleo de las hlstonas H2A y H3 también puede modificarse. Las modificaciones de las hlstonas son una parte integral de diversos procesos biológicos, tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación de los cromosomas.
La metilación de las hlstonas es una de las características más importantes de la cromatina; estas desempeñan funciones importantes en la regulación de la transcripción, la respuesta a daños en el ADN, la formación y el mantenimiento de la heterocromatina y la inactivación del cromosoma X. Un reciente descubrimiento también reveló que la metilación de las hlstonas afectaba al resultado del corte y empalme del pre-ARNm al Influir en el reclutamiento de reguladores del corte y empalme. La metilación de hlstonas incluye mono-, di- y tri-metilación de Usinas, y monometilación, dimetilación simétrica y dimetilación asimétrica de arglnlnas. Estas modificaciones pueden ser una característica de activación o de represión, dependiendo del lugar y del grado de metilación.
Histona desmetilasas
Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se cita en el presente documento, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de un polipéptido. Las desmetilasas comprenden un dominio JmjC y puede ser una desmetilasa de metil-lisina o metil-arginina. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una desmetilasa de histona H3 o H4. Por ejemplo, una desmetilasa de H3 puede desmetilar una o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Como alternativa, una desmetilasa de H4 puede desmetilar a la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar un sustrato mono-, di- y/o trlmetilado. Adicionalmente, las histona desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histona central metilada, un sustrato de mononucleosoma, un sustrato de dinucleosoma y/o un sustrato de oligonucleosoma, un sustrato peptídico y/o la cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).
La primera Usina desmetilasa descubierta fue la desmetilasa 1 específica para Usina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 tanto mono como dimetilada, usando flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de dominio Jumonjl C (JmjC) que contiene histona desmetilasas y se confirmó cuando se descubrió una H3K36 desmetilasa usando un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó histona desmetilasa 1 que contiene dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).
Posteriormente se Identificaron más proteínas que contienen el dominio JmjC y pueden agruparse fllogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTYy solo el dominio JmjC.
LSD-1
La desmetilasa 1 específica para Usina (LSD1) es una histona Usina desmetilasa que desmetila específicamente la histona H3 monometilada y dimetilada en K4 y también desmetila la histona H3 dimetilada en K9. Aunque la diana principal de la LSD1 parece ser las Usinas de las histonas mono y dimetiladas, específicamente H3K4 y H3K9, hay pruebas en la bibliografía de que la LSD1 puede desmetilar Usinas metiladas en proteínas no hlstónlcas como p53, E2F1, Dnmtl y STAT3.
La LSD1 tiene un grado sustancial de similitud estructural y de ¡dentidad/homología de aminoácidos con las poliamlna oxidasas y las monoamlna oxldasas, todas las cuales (es decir, MAO-A, MAO-B y LSD1) son amina oxldasas dependientes de flavina que catalizan la oxidación de los enlaces nitrógeno-hidrógeno y/o los enlaces nitrógenocarbono. LSD1 también Incluye un dominio SWRIM A/-terminal. Existen dos variantes de transcrito de LSD1 producidas mediante corte y empalme alternativo.
Métodos de uso
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son capaces de Inhibir la actividad de la LSD1 en una muestra biológica, poniendo en contacto la muestra biológica con un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento es capaz de modular el nivel de metilación de histona 4 Usina 3 en la muestra biológica. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, es capaz de modular los niveles de metilación de histona 3 Usina 9 en la muestra biológica.
En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, Inhibe la actividad de la LSD1 en mayor medida que la MAO-A y/o la MAO-B.
Una realización (no parte proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula, que comprende la Inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de Usina, exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de Usina a un compuesto de Fórmula (IV).
Métodos de tratamiento (no forman parte de la Invención)
En el presente documento se desvelan métodos para modular la desmetilación en una célula o en un sujeto, ya sea en general o con respecto a uno o más genes diana específicos. La desmetilación se puede modular para controlar diversas funciones celulares, incluyendo, pero sin limitación: diferenciación; proliferación; apoptosis; tumorigénesis, leucemogénesis u otros eventos de transformación oncogénlca; perdida de cabello; o diferenciación sexual.
Una realización proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización adicional es el método para tratar el cáncer en un sujeto, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
Otras realizaciones y usos resultarán evidentes para un experto en la técnica a la luz de las presentes divulgaciones.
Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como Ilustrativos de diversas realizaciones y no debe Interpretarse que limiten la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Solo los compuestos de pirazlna y 1,2,4-trlazlna que caen dentro del alcance de la reivindicación 1 forman parte de la invención.
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada al homo para transformaciones de síntesis sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J se expresan en hercios. Para los espectros de protones, se usó el pico de disolvente como pico de referencia.
Preparación 1A: 1-(bencenosulfonil)-6-bromopirrolo[3,2-Jb]piridina
Figure imgf000052_0001
A una solución de NaH (1,13 g, 28,05 mmol, 60 %) en THF (50 mi) a 0 °C se le añadió 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (5 g, 25,5 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota a 0°C una solución en THF (40 mi) de cloruro de bencenosulfonllo (4,86 g, 25,5 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se Inactivo añadiendo 50 mi de H20.
La mezcla se concentró y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3x).
Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SC>4) y se concentró al vacío para dar 8,54 g (99 %) del compuesto del título como un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 67,01 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,71-7,81 (m, 1H), 8,09 - 8,16 (m, 2H), 8,22 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 8,45-8,51 (m, 1H), 8,64 (d, J= 2,02 Hz, 1H).
[M+H] Cale, para Ci3H9BrN202S, 337, 339; Encontrado, 337, 339.
Preparación 1B: 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-4-óxido
Figure imgf000052_0002
A una solución agitada de 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-f)]piridina (8,54 g, 25,4 mmol) en DCM (120 mi) a 0 °C se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (77 % en peso, 6,83 g, 30,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-15 %, MeOH:DCM) para proporcionar 6,34 g (71 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 67,05-7,09 (m, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 2H), 7,76-7,84 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 - 8,18 (m, 3H), 8,57 (d, J = 1,26 Hz, 1H). [M+H] Cale, para C13H9BrN203S, 354, 356; Encontrado, 354, 356.
Preparación 1C: 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-5-cloropirrolo[3,2-f) ]piridina
Figure imgf000053_0001
Se añadió gota a gota una solución de oxicloruro de fósforo (1,43 mi, 15,3 mmol) en DCM (8 mi) a una mezcla de 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-4-óxido (4,50 g, 12,8 mmol) y trietilamina (2,13 mi, 15,3 mmol) en DCM (40 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego a ta durante 3 horas. La mezcla se Inactivo con agua (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaHC03 , salmuera, se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para proporcionar 2,23 g (47 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 67,00 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,61 -7,69 (m, 2H), 7,74-7,80 (m, 1H), 8,14 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H). [M+H] Cale, para C13H8BrCIN202S, 373, 375; Encontrado, 373, 375.
Preparación 1D: 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-b]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000053_0002
A una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-5-cloropirrolo[3,2-f)]piridina (2,23 g, 6,04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,25 g, 0,30 mmol), carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 10 mi) en dioxano (40 mi), se añadió ácido 4-cianofenllborónlco (0,98 g, 6,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 1,79 g (75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,06 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,73 - 7,79 (m, 3H), 8,01 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3,79 Hz, 1H). [M+H] Cale, para C2oH12CIN302S, 394; Encontrado, 394.
Preparación 1E: 4-(5-Cloro-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000053_0003
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo (1,18 g, 3,00 mmol) en MeOH:THF (3:2, 50 mi) se añadió NaOH (2,5 N, 12 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se acidificó (HCI2 N) y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SC>4) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró en DCM (20 mi) y se filtró para dar 580 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) 66,60 (s. a., 1H), 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 2,91 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 11,68 (s a, 1H). [M+H] Cale. para C i4H8CIN3, 254; Encontrado, 254.
Preparación 1F: (3S)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000054_0001
Se añadió (f?)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) a una mezcla de 4-(5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,33 mmol) y carbonato de cesio (214 mg, 0,65 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche. Se añadió (f?)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La DMF se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DCM y los sólidos ¡nsolubles se filtraron. El filtrado se cargó en columna de sílice y se cromatografió (0-100 %, EtOAc: Hexanos) para dar 125 mg (77 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,25-1,45 (m, 9H), 1,59 (s a., 1H), 1,76 (s a., 1H), 2,67 (s a., 2H), 2,89-3,05 (m, 1 H), 3,08-3,30 (m, 2 H), 4,18 - 4,39 (m, 2H), 6,63 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,78Hz, 1H). [M+H] Cale, para C24H25CIN3O2, 437; Encontrado, 437.
Preparación 1G: (3S)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000054_0002
A una mezcla de (3S)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1 -il]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,012 mmol), carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 1,0 mi, 2,00 mmol) en dioxano (2 mi) se añadió ácido 4-metilfenllborónlco (50 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó en el microondas a 143 °C durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en DCM y se filtró. El filtrado se cromatografió (0-90 %, EtOAc:PE) para dar 90 mg (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. [M+H] Cale, para C31H32N4O2 , 493; Encontrado, 493.
Ejemplo 1: 4-[5-(4-metilfenil)-1-[[(3f?)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000054_0003
A una mezcla de (3S)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (90 mg, 0,18 mmol) en DCM (2 mi) se añadió TFA (2 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 56 mg (78 %) de la sal de TFA del compuesto del título como un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 1,61-1,77 (m, 1H), 1,84-2,01 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,76 - 3,01 (m, 3H), 3,02-3,16 (m, 1H), 3,24 - 3,37 (m, 2H), 4,29 - 4,49 (m, 2H), 6,72 (d, J= 3,03 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,91 (s a., 1H), 8,23 (s a., 1H), 8,60 - 8,85 (m, 2H). [M+H] Cale, para C26H24N4, 393; Encontrado, 393.
Ejemplo 2: 4-[5-cloro-1-[[(3f?)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-b ]piridin-6 -il]benzonitrilo
Figure imgf000054_0004
A una mezcla de (3S)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) en DCM (3 mi) se añadió TFA (1 mi). La reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 35 mg (96 %) de la sal de TFA del compuesto del título como un sólido vitreo amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,56-1,71 (m, 1H), 1,90 (td, J = 12,69, 7,20 Hz, 1H), 2,72-2,93 (m,3H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 4,32 (dd, J = 7,20, 4,42 Hz, 2H), 6 ,66 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,62 (s a, 2H). [M+H] Cale, para C19H17CIN4, 337; Encontrado, 337.
Preparación 3A: 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000055_0001
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-b]piridin-6-il]benzonitrilo (300 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,038 mmol), carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 1,15 mi, 2,28 mmol) en dioxano (7 mi) se añadió ácido 4-metilfenilborónico (310 mg, 2,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 135 °C durante 3 horas en microondas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 260 mg (47 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. [M+H] Cale, para C27H19N3O2S, 450; Encontrado, 450.
Preparación 3B: 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000055_0002
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-]piridin-6-il]benzonitrilo (260 mg, 0,58 mmol) en MeOH:THF (2:1,15 mi) se añadió NaOH (2,5 N, 3 mi). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 horas. La reacción se neutralizó usando HCI acuoso y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM). Las fracciones relevantes se combinaron y concentraron para producir 90 mg (49 %) del compuesto del título como un sólido beige. [M+H] Cale, para C21H15N3, 310; Encontrado, 310.
Preparación 3C: (3R)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-Jb]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000055_0003
Se añadió (S)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina (137 mg, 0,52 mmol) a una mezcla de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6 -il]benzonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (422 mg, 1,30 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche. La DMF se retiró al vacío. El residuo se suspendió en DCM y los sólidos ¡nsolubles se filtraron. El filtrado se cargó en columna de sílice y se cromatografió (0-10 %, MeOH:DCM) para dar 45 mg (35 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M+H] Cale, para C31H32N4O2 , 493; Encontrado, 493.
Ejemplo 3: 4-[5-(4-metilfenil)-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000056_0001
A (3f?)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45 mg, 0,09 mmol) en etanol (2 mi) se añadió HCI en dloxano (4 N, 1 mi). La reacción se agitó durante 2 horas y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 30 mg (84 %) de la sal de HCI del compuesto del título como un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,60-1,77 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,80 - 3,02 (m, 3H), 3,24 - 3,37 (m, 2H), 4,48 (s a., 2H), 6,82 (s a., 1H), 7,12 - 7,29 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,02 (s a., 1H), 9,28 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C26H24N4, 393; Encontrado, 393.
Preparación 4A: (3R )-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-¿>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000056_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 25 % a partir de (S)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina y se añadió a una mezcla de 4-(5-cloro-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6-il)benzonitrilo según el procedimiento de preparación 3C.
[M+H] Cale, para C24H25CIN3O2, 437; Encontrado, 437.
Ejemplo 4: 4-[5-cloro-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó como la sal de HCI con un rendimiento del 90 % a partir de (3R)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-£)]piridin-1 -il]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,56-1,71 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,71 - 2,92 (m, 2H), 3,04 - 3,23 (m, 3H), 4,23 - 4,39 (m, 2H), 6 ,66 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3,28 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,63 (s a., 1H), 8,73 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C19H17CIN4, 337; Encontrado, 337.
Preparación 5A: 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-f) ]piridin-6 -il]benzonitrilo
Figure imgf000056_0004
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-b]piridin-6-il]benzonitrilo (1 g, 2,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,13 mmol), carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 3,31 mi, 7,62 mmol) en dioxano (10 mi) se añadió ácido 4-fluorofenilborónico (1,42 g, 10,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 143 °C durante 4 horas en microondas. Esta reacción en bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa. [M+H] Cale, para C26H16FN3O2S, 454; Encontrado, 454.
Preparación 5B: 4-[5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000057_0001
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-]piridin-6-il]benzonitrilo bruto (2,54 mmol) se añadió en MeOH (10 mi) y NaOH (2,5 N, 6 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 horas. La reacción se diluyó con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM). Las fracciones relevantes se combinaron y concentraron para producir 480 mg (60 %) del compuesto del título como un sólido beige. [M+H] Cale, para C20H12FN3, 314; Encontrado, 314.
Preparación 5C: (3R)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 % a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6 -il]benzonitrilo y (f?)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina según el procedimiento para la preparación 3C. [M+H] Cale, para C30H29FN4O2, 497; Encontrado, 497.
Ejemplo 5: 4-[5-(4-fluorofenil)-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se preparó como la sal de HCI con un rendimiento del 14 % a partir de N-[3-[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]propil]carbamato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,68 - 1,92 (m, 2 H) 1,96 - 2,23 (m, 2 H) 2,99 - 3,18 (m, 1 H) 3,25 - 3,34 (m, 1 H) 3,95 (d,y= 7,07 Hz, 1 H) 4,67 (s a., 2 H) 6,78 (d ,j = 3,03 Hz, 1 H) 7,16 (t,y= 8,08 Hz, 2 H) 7,26 - 7,38 (m, 2 H) 7,44 (d,y'= 8,34 Hz, 3 H) 7,83 (d,y=8,34 Hz, 2 H) 8,04 (s a, 1 H) 8,38 (s a, 1 H) 8,95 - 9,34 (m, 2 H). [M+H] Cale, para C25H21FN4, 397; Encontrado, 397.
Preparación 6A: 4-(3-Bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-il)morfolina
Figure imgf000057_0004
A una mezcla de 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (2,00 g, 8,0 mmol) y morfolina (700 pl, 8,0 mmol) en DCM (20 mi), se añadió DIEA (1,40 mi, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 2,21 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,66 (s, 3H), 3,57 - 3,63 (m, 4H), 3,70 - 3,75 (m, 4H), 8,54 (s, 1H). Cale, para CioHi2BrN303 , 303, 305; Encontrado, 303, 305.
Preparación 6B: 4-(6-metil-2-morfolin-4-il-5-nitropiridin-3-il)benzonitrilo
Figure imgf000058_0001
A una mezcla de 3-bromo-6-metil-2-morfolin-5-nitropiridina (2,21 g, 7,34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,31 g, 0,37 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 5 mi) en dloxano (15 mi) se añadió ácido 4-clanofenllborónlco (1,30 g, 8,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 110 °C durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, el residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SC>4) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 2,15 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] Cale, para C17H16N4O3, 325; Encontrado, 325.
Preparación 6C: 4-[6-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-2-morfolin-4-il-5-nitropiridin-3 -iI]benzonitrilo
Figure imgf000058_0002
A3-(4-cianofenil)-6-metil-2-morf¡lin-5-nitropiridina (2,15 g, 7,14 mmol) en DMF (12 mi) se añadió A/,A/-dimetilformamida dimetil acetal (5,6 mi, 42,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 minutos y se calentó a 100 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar 2,7 g (99 %) del compuesto del título como un sólido de color rojo burdeos. Este residuo se usó sin purificación en la siguiente etapa. [M+H] Cale, para C2oH2i N503 , 380; Encontrado, 380.
Preparación 6D: 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000058_0003
4-[6-[(m/)-2-(dimetilamino)etenil]-2-morfolin-4-il-5-nitropiridin-3-il]benzonitrilo (2,7 g, 7,14 mmol) se disolvió en MeOH:DCM (200ml, 1:10). Se añadió Pd/C (10 % p, 330 mg, 0,72 mmol) en nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se desplazó por hidrógeno y la reacción se agitó a ta durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (0-10 %, MeOH:DCM) para dar 1,41 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 52,83-2,99 (m, 4H), 3,47 - 3,62 (m, 4H), 6,46 (t, J = 2,15 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 2,91 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85-7,98 (m, 4H), 11,25 (s a, 1H). [M+H] Cale, para Ci8Hi6N40 , 305; Encontrado, 305.
Preparación 6E: (3S)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000059_0001
A una solución de 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,33 mmol) en DMF (3 mi) se añadió (f?)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) seguido de carbonato de cesio (214 mg, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadió (f?)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La DMF se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en DCM y los sólidos ¡nsolubles se filtraron. El filtrado se cargó en columna de sílice y se cromatografió (0-100 %, EtOAc:Hexanos) para dar 125 mg (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. [M+H] Cale, para C28 H33N5O3, 488; Encontrado, 488.
Ejemplo 6: 4-[5-morfolin-4-il-1-[[(3f?)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000059_0002
A (3S)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (125 mg, 0,26 mmol) en etanol (4 mi) se añadió HCI en dloxano (4 N, 3 mi). La reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 71 mg (70 %) de la sal de HCI del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (sal de HCI). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,73-2,87 (m, 2H), 2,86 - 2,97 (m, 4H), 3,05 - 3,15 (m, 3H), 3,22-3,30 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 4,55 Hz, 4H), 4,23 - 4,32 (m, 2H), 6,49 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,91 - 7,99 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 9,07 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C23H25N5O, 388; Encontrado, 388.
Preparación 7A: (3f?)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 58 % a partir de (S)-A/-boc-3-bromometilpirrolidina y 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il)benzonitrilo según el procedimiento de preparación 6 E. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 1,33 (s, 9H), 1,50-1,67 (m, 1H), 1,67-1,88 (m, 1 H), 2,61 - 2,77 (m, 2H), 2,90 (s a, 4H), 2,95 - 3,23 (m, 3H), 3,54 (s a, 4H), 4,23 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,83-8,05 (m, 5H).
[M+H] Cale, para C28H33N5O3, 488; Encontrado, 488.
Ejemplo 7: 4-[5-morfolina-4-il-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000060_0001
A (3R)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-Jb]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (116mg, 0,19 mmol) en etanol (4 mi) se añadió HCI en dloxano (4 N, 3 mi). La reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío para dar 81 mg (99 %) de la sal de HCI del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,53-1,73 (m, 1H), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,72 - 2,91 (m, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 4H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 3,21-3,38 (m, 1 H), 3,48 - 3,59 (m, 4H), 4,25 - 4,39 (m, 2H), 6,58 (s a., 1H), 7,82 (s a., 1H), 7,89 - 8,02 (m, 4H), 8,22 (s a., 1H), 8,98 (s a., 1H), 9,25 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C23H25N5O, 388; Encontrado, 388.
Preparación 8A: 3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-il-pirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 79 % a partir de 1-A/-boc-3-bromometil-3-fluoro-pirrolidina y 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6-il)benzonitrilo según el procedimiento de preparación 6 E. [M+H] Cale, para C28H32FN5O3, 506; Encontrado, 506.
Ejemplo 8: 4-[1-[(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000060_0003
La sal H C L del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 88 % a partir de 3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 6. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,93-2,39 (m, 2H), 2,89 - 3,03 (m, 4H), 3,21 - 3,34 (m, 2H), 3,35 -3,48 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 4,73 - 4,87 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,68 (s a., 1H), 7,87 - 8,02 (m, 4H), 8,09 (s a., 1H), 9,44 (s a., 1H), 9,66 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C23H24FN5O, 406; Encontrado, 406.
Preparación 9A: 3-[[6-(4-cianofenil)-5-(-4-metilfenil)pirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 41 % a partir de 1-A/-boc-3-bromometil-3-fluoro-pirrolidina y 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il] benzonitrilo según el procedimiento de preparación 3C. [M+H] Cale, para C31H31FN4O2, 511; Encontrado, 511.
Ejemplo 9: 4-[1-[(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000061_0001
La sal HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 66 % a partir de 3-[[6-(4-cianofenil)-5-(-4-metilfenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,08 (s. a., 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,33 (d, J = 5,05 Hz, 4H), 4,77 - 5,15 (m, 2H), 6,90 (s a., 1H), 7,17 - 7,29 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,13 (s a., 1H), 8,65 (s a., 1H), 9,67 (s a., 1H), 9,98 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C26H23FN4, 411; Encontrado, 411.
Preparación 10A: (2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-f)]piridin-1-il]metil]morfolina-4-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000061_0002
Se añadió (2f?)-2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (145 mg, 0,52 mmol) a una mezcla de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (422 mg, 1,30 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche. Los sólidos ¡nsolubles se filtraron y la DMF se concentró al vacío para dar 282 mg (100 %) del compuesto del título como un semisólido de color marrón. Este residuo se usó sin purificación en la siguiente etapa. [M+H] Cale, para C31H32N4O3, 509; Encontrado, 509.
Ejemplo 10: 4-[5-(4-metilfenil)-1-[[(2f?)-morfolin-2-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó como la sal HCI con un rendimiento del 36 % a partir de(2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 2,20 - 2,40 (m, 3 H) 2,76 (d, j = 11,37 Hz, 1 H) 2,91 (d, j = 12,13 Hz, 1 H) 3,06 - 3,24 (m, 2 H) 3,37 (d,j= 11,87 Hz, 2 H) 3,94 (d,j= 9,60 Hz, 2 H) 4,13 (s a, 1 H) 4,43 - 4,74 (m, 2 H) 6,84 (s a, 1 H) 7,14 - 7,34 (m, 4 H) 7,39 - 7,54 (m, 2 H) 7,85 (d,j= 8,34 Hz, 2 H) 8,06 (s a, 1 H) 8,49 - 8,75 (m, 1 H) 9,25 - 9,67 (m, 2 H). [M+H] Cale, para C26H24N4O, 409; Encontrado, 409.
Preparación 11 A: (2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]morfolina-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 % a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[3,2-Jb]piridin-6 -il]benzonitrilo y (2R)-2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento para la preparación 10A. [M+H] Cale, para C30H29FN4O3, 513; Encontrado, 513.
Ejemplo 11: 4-[5-(4-fluorofenil)-1-[[(2R)-morfolin-2-il]metil]pirrolo[3,2-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó como la sal H C I con un rendimiento del 27 % a partir de(2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]morfolina-4-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 (d, j =11,62 Hz, 1 H) 3,15 (d, =13,14 Hz, 1 H) 3,35 (d, j = 12,88 Hz, 1H) 3,94 (d ,j = 9,09 Hz, 2 H) 4,11 (s a, 1 H) 4,39 - 4,72 (m, 2 H) 6,80 (s a, 1 H) 7,12 - 7,29 (m, 2 H) 7,29 - 7,53 (m, 4 H) 7,71 - 7,92 (m, 2 H) 7,92 - 8,10 (m, 1 H) 8,45 (s a, 1 H) 9,13 - 9,55 (m, 2 H).
[M+H] Cale, para C25H21FN4O, 413; Encontrado, 413.
Preparación 12A: A/-[3-[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il] propil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 % a partir de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-f)]piridin-6 -il]benzonitrilo y A/-(3-bromopropil)carbamato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación 10A. [M+H] Cale, para C29H30N4O2, 466; Encontrado, 466.
Ejemplo 12: 4-[1 -(3-aminopropil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000062_0004
El compuesto del título se preparó como la sal de HCI con un rendimiento del 20 % a partir de N-[3-[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]propil]carbamato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,05 - 2,21 (m, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 2,78 (d, j = 5,81 Hz, 2 H) 4,51 (s a, 2 H) 6,82 (s a, 2 H) 7,09 - 7,31 (m, 4 H) 7,46 (d,j= 8,34 Hz, 2 H) 7,84 (d,j= 8,34 Hz, 2 H) 7,98 (as a, 2 H) 8,16 (as a, 1 H) 8,62 (s, 1 H). [M+H] Cale, para C24H22N4, 366; Encontrado, 366.
Preparación 13A: 3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ol
Figure imgf000063_0001
A un matraz de reacción de tres bocas de 1 I relleno con papel de aluminio se añadió una solución de 2-hidroxi-6-metil-piridina (27,4 g, 0,25 mol) en acetonltrílo seco (300 mi). Se añadió NBS (89 g, 0,5 mol) en porciones a la mezcla durante 20 minutos a 0 °C. Como la suspensión era difícil de remover, se añadió acetonltrílo seco adicional (200 mi) y se continuó agitando a 30 °C durante 1,5 horas. La suspensión se filtró. La torta del filtro se lavó minuciosamente con metanol (50 mi x 3) y se secó para dar 58,6 g (88 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 57,90 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). [M+H] Cale, para C6H5Br2NO, 268, 270; Encontrado, 268, 270.
Preparación 13B: 3-bromo-6-metilpiridin-2-ol
Figure imgf000063_0002
En un matraz de reacción de tres bocas de 2 L (secado a la llama), 3,5-d¡bromo-6-met¡lp¡ríd¡n-2-ol (51,6 g, 193 mmol) en THF seco (500 mi) se agitó en N2 a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -67 °C. Se añadió gota a gota n-BuLi (178 mi, 445 mmol) durante 1 hora a una temperatura mantenida por debajo de -60 °C. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a -60 °C. Gota a gota se añadió NH4CI acuoso saturado (100 mi) durante 1 hora a una temperatura entre -65 °C y -40 °C. La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 15 minutos, se dejó alcanzar los 25 °C y luego se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar el THF y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mi x 2), se secaron sobre Na2S 04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-50 %, EtOAc:PE) para dar 6,07 g (17 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 12,94 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 8,4 Hz, 3H). [M+H] Cale, para C6H6BrNO, 189, 191; Encontrado, 189,191.
Preparación 13C: 3-bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-ol
Figure imgf000063_0003
En un matraz de fondo redondo de 500 mi, el HNO3 acuoso al 65% se agitó a 0 °C y se introdujo gota a gota 3-bromo-6-metilpiridin-2-ol (5,7 g, 30,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de verter la mezcla en agua con hielo (200 mi), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 mi x 2), se secaron sobre Na2S 04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 %, EtOAc:PE) para dar 4,7 g (67 %) del compuesto del título como un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 12,85 (s, 3H), 8,66 (s, 1H), 2,86 (s, 1H). [M+H] Cale, para C6H5BrN203, 235, 237; Encontrado, 235, 237.
Preparación 13D: 3-Bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina
Figure imgf000063_0004
En un matraz de fondo redondo sencillo de 500 mi, se añadió gota a gota POCI3 (12 g, 78,1 mmol) a 3-bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-ol (4g, 15,87 mmol). A continuación, esta mezcla se agitó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C, se vertió en agua con hielo y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió la solución de NaHC03 saturado (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 mi x 2), se secaron sobre Na2S 04, se filtraron y se concentraron para dar 2,8 g (65 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 58,55 (s, 1H), 2,83 (s, 3H).
Preparación 13E: 5-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina
Figure imgf000064_0001
A una solución de 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (2,2 g, 8,7 mmol) en EtOH (100 mi) se añadió Fe (4,8 g, 85,7 mmol) y HOAc (300 mi). La mezcla se agitó a 30 °C durante 13 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para eliminar el EtOH y la mayor parte del HOAc. El acuoso restante se extrajo con DCM (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (100 mi x 2), se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron para dar 1,66 g (86 %) del compuesto del título como un sólido de color marrón. [M+H] Cale, para C6H6BrCIN2, 221,223; Encontrado, 221,223.
Preparación 13F: 4-(5-amino-2-cloro-6-metilpiridin-3-il)benzonitrilo
Figure imgf000064_0002
A una solución de 5-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina (1,66 g, 7,48 mmol) en dioxano (50 mi) se añadió ácido 4-cianofenilborónico (1,2 g, 8,97 mmol), Na2C03 (2,5 g, 23,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (306 mg, 0,37 mmol) y unas gotas de agua. La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 minutos y se calentó a 70 °C durante 13 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-25 %, EtOAc:PE) para dar 1,42 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. [M+H] Cale, para C13H10CIN3, 244; Encontrado, 244.
Preparación 13G: 4-[5-amino-6-metil-2-(4-metilfenil)piridin-3-il]benzonitrilo
Figure imgf000064_0003
A una solución de 4-(5-amino-2-cloro-6-metilpiridin-3-il)benzonitrilo (1,4 g, 5,76 mmol) en dioxano (50 mi) se añadió 4-(5-amino-2-cloro- 6-metilpiridin-3-il)benzonitrilo (1,1 g, 8,15 mmol), Na2C03 (2,2 g, 20,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,8 g, 1,09 mmol) y unas gotas de agua. La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 minutos y se calentó a 110 °C durante 14 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-25 %, EtOAc:PE) para dar 1,3 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 57,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). [M+H] Cale, para C2oH17N3, 300; Encontrado, 300.
Preparación 13H: A/-[5-(4-cianofenil)-2-metil-6-(4-metilfenil)piridin-3-il]acetamida
Figure imgf000064_0004
A una solución de 4-[5-amino-6-metil-2-(4-metilfenil)piridin-3-il]benzonitrilo (1,3 g, 4,35 mmol) en DCM (50 mi) se añadió piridina (1,4 mi, 15 mmol) y AC2O (1,3 mi, 13 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió en porciones solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,3 g (86 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. [M+H] Cale, para C22H19N3O, 342; Encontrado, 342.
Preparación 131: 4-[1-acetil-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-Jb]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000065_0001
A una solución de A/-[5-(4-cianofenil)-2-metil-6-(4-metilfenil)piridin-3-il]acetamida (1,3 g, 3,81 mmol) en tolueno (20 mi) se añadió nitrito de ferc-butilo (630 mg, 6,1 mmol), AC2O (1,1 mi, 11,5 mmol) y KOAc (452 mg, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. 10 % de NaHC03 (150 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHC03 , salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0,8 g (60 %) del compuesto del título como un sólido de color marrón. [M+H] Cale, para C22H16N4O, 353; Encontrado, 353.
Preparación 13J: 4-[5-(4-meti Ifen i I)-1 H-pirazol[4,3-£»]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000065_0002
A 4-[1-acetil-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo (0,8 g, 2,27 mmol) en THF/MeOH (30 mi, 2:1) se añadió NaOH (2,3 M, 3 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en agua (30 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto bruto se purificó más mediante cromatografía en columna (33 %, EtOAc:PE) para dar 0,41 g (58 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 58,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). [M+H] Cale, para C20H14N4, 311; Encontrado, 311.
Preparación 13K: 3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[4,3-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000065_0003
A una solución de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 3-[(4-etilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (185 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 mi) se añadió carbonato de potasio (209 mg, 0,96 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) y agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi x 3). Las capas orgánicos combinadas se lavaron con agua (20 mi x 2), salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar 66 mg (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 58,32 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,18 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,90-2,91 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). [M+H] Cale, para C30H31N5O2, 494; Encontrado, 494.
Ejemplo 13: 4-[5-(4-metilfenil)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)pirazolo[4,3-f)]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000066_0001
Se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M, 3 mi) a 4-[5-(4-metilfenil)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)pirazolo[4,3-6]piridin-6-il]benzonitrilo (66 mg, 0,13 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró para proporcionar 49 mg (94 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. RM N 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,87-4,85 (m, 2H), 3,62-3,49 (m, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H). [M+H] Cale, para C25H23N5, 394; Encontrado, 394.
Preparación 14A: 4-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[4,3-b]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000066_0002
A una solución de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) y 4-(bromometil)piperidin-l-carboxilato de ferc-butilo (138 mg, 0,49 mmol) en DMF (3 mi) se añadió carbonato de potasio (120 mg, 0,55 mmol) ). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) y agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi x 2), salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. Este aceite se usó sin purificación en la siguiente etapa. [M+H] Cale, para C31H33N5O2 , 508; Encontrado, 508.
Ejemplo 14: 4-[5-(4-metilfenil)-1-(piperidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000066_0003
A 4-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-1-il]metil]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (76 mg, 0,15 mmol) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 4 mi) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC-prep. para proporcionar 25 mg (41 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN de 1H (D20 , 400 MHz): 5 8,18 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 4H), 4,33 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,69 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,47-1,29 (m, 2H). Cale para C26H25N5408; Encontrado, 408.
Preparación 15A: (7S,5R)-6-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-Jb]piridin-1-il]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000067_0001
Una mezcla de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazol[4,3-Jb]piridin-6-il]benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol), (1 S,5R)-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc-butilo (115 mg, 0,49 mmol) y K2CO3 (150 mg, 0,69 mmol) en DMF (8 mi) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La solución se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi x 3), salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC-prep. para dar 62 g (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 58,35 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,41 - 4,35 (m, 2H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,37 - 3,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,62 -1,67 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,26-1,14 (m, 1 H). [M+H] Cale, para C31H31N5O2, 506; Encontrado, 506.
Ejemplo 15: 4-[1-[[(fS,5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metil]-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000067_0002
A una solución de (fS,5f?)-6-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-1-il]metil]-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano-3-carboxilato de tere-butilo (62 mg, 0,12 mmol) en DCM (5 mi) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 2 mi). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró para dar 35 mg (72 %) del compuesto del título como la sal HCI como un aceite de color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,85 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,24 - 7,31 (m, 4H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,08 - 2,10 (m, 2H), 1,72-1,74 (m, 1H). [M+H] Cale, para C26H23N5, 406; Encontrado, 406.
Preparación 16A: 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000067_0003
A un recipiente a presión de 100 mi cargado con 2,4,5-tricloroplrimldlna (1,83 g, 10 mmol) en dioxano (20 mi) se añadió ácido (4-cianofenil)borónico (1,47 g, 10 mmol), PdCl2(dppf) (146 mg, 0,2 mmol) y Na2C03 (10 mi, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 5 minutos y se cerró herméticamente. La reacción se mantuvo a 70 °C durante 1 hora con agitación enérgica. Se añadió agua y la mezcla heterogénea se filtró. La torta del filtro se suspendió en etanol, se agitó durante 10 minutos, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 89 %) en forma de cristales blanquecinos. [M+H] Cale, para C11 H5N3CI2 , 250; encontrado 250.
Preparación 16B: (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000067_0004
A un vial que contenía 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzonitrilo (496 mg, 2 mmol) en etanol (5 mi) se añadió (3S)-3-(aminometil)pirrolidin-l-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 2 mmol) y DIEA (694 pl, 4 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-50 % de gradiente de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (743 mg, 90 %) como un sólido amorfo amarillo. [M+H] Cale, para C21H24N5O2CI, 414; encontrado 414.
Ejemplo 16: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000068_0001
A un vial de microondas cargado con (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (206 mg, 0,5 mmol) en dioxano (3 mi) se añadió ácido (4-metilfenil)borónico (136 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf) (36 mg, 0,05 mmol) y Na2C03 (1 mi, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 2 minutos y se cerró herméticamente. La reacción se irradió en el microondas a 120 °C durante 2 horas o se mantuvo a 120 °C en un bloque calefactor durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-50 % de gradiente de EtOAc en hexanos) para producir una espuma amorfa amarilla que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep. (75 %-95 % de gradiente de ACN en agua con 0,1 % de HCO2H) para dar (3R)-3-({[4-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo como una espuma amorfa amarilla. La espuma se disolvió en DCM (2 mi) seguido de la adición gota a gota de TFA (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró al vacío para producir la sal de TFA del compuesto del título (109 mg, 47 %) como una espuma amorfa blanquecina. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,79 - 1,95 (m, 1 H), 2,12-2,29 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,78-2,93 (m, 1H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,26-3,49 (m, 3H), 3,49-3,61 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 5,76-6,01 (m, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,47-7,62 (m, 4H), 8,09-8,29 (m, 1H), 8,29-8,39 (m, 1H). [M+H] Cale, para C23H23N5, 370; encontrado 370.
Ejemplo 17: 4-(5-cloro-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000068_0002
3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo disuelto en DCM (2 mi) se añadió TFA (2 mi) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró al vacío para producir la sal de TFA del compuesto del título (59 mg, 47 %) como una espuma amorfa blanquecina. RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d): 5 ppm 1,68-2,08 (m, 1H), 2,12-2,49 (m, 1H), 2,66-3,11 (m, 1H), 3,37-3,90 (m, 6 H), 7,67 -8,13 (m, 4H), 8,44-8,83 (s, 1H), 9,45-10,14 (s a, 2H). [M+H] Cale, para C16H16N5CI, 314; encontrado 314.
Ejemplo 18: 4-[5-(4-fluorofenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000068_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 34 % utilizando (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 1,59-1,85 (m, 1H), 1,97-2,17 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1 H), 2,82-3,01 (m, 1 H), 3,06 - 3,36 (m, 2H), 3,37-3,50 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,07 Hz, 4 H), 7,40-7,56 (m, 2H), 7,67-7,79 (m, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,54 - 8,78 (m, 2H). [M+H] Cale, para C22H20N5F, 374; encontrado 374.
Ejemplo 19: 4-[5-(4-clorofenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000069_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 31 % utilizando (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-clorofenil)borónico, áster de pinacol según el procedimiento de preparación del ejemplo 16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 1,62-1,83 (m, 1H), 1,94-2,17 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 1 H), 2,86-3,02 (m, 1 H), 3,13 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,07-7,19 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 2H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,62-7,75 (m, 1 H), 7,77-7,89 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C22H20N5CI, 390; encontrado 390.
Preparación 20A: (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000069_0002
A un matraz de fondo redondo cargado con pRJ-S-ChidroximetiIJpirrolidin-l-carboxilato de ferc-butilo (664 mg, 3,3 mmol) en DMF (10 mi) a 0 °C se añadió NaH (144 mg, 3,6 mmol, 60 %). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzonitrilo (744 mg, 3 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se inactivó con NH4CI saturado y se suspendió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron secuencialmente con agua (3X) y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-40 % de gradiente de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (655 mg, 53 %) como un sólido amorfo de color amarillo. [M+H] Cale, para C21H23N4O3CI, 415; encontrado 415.
Ejemplo 20: 4-[5-(4-metilfenil)-2-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000069_0003
A un vial de microondas cargado con (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (103 mg, 0,25 mmol) en dioxano (3 mi) se añadió ácido (4-metilfenil)borónico (68 mg, 0,5 mmol), PdCl2(dppf) (36 mg, 0,05 mmol) y Na2C03 (1 mi, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 2 minutos y se cerró herméticamente. La reacción se irradió en el microondas a 120 °C durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-40 % de gradiente de EtOAc en hexanos) para producir una espuma amorfa amarilla que se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep. (75 %-95 % de gradiente de ACN en agua con 0,1 % de HCO2H) para dar (3R)-3-({[4-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirimidin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo como una espuma amorfa de color amarilla. La espuma se disolvió en DCM (2 mi) y se siguió de la adición gota a gota de TFA (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró al vacío para producir la sal de TFA del compuesto del título (35 mg, 30 %) como una espuma amorfa blanquecina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,70-1,96 (m, 1H), 2,05-2,23 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,76-2,91 (m, 1H), 3,00-3,13 (m, 1H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 4 ,34 -4 ,52 (m, 2H), 7,01 -7 ,13(m , 2H), 7,18 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 8,67 (s, 1H), 8,69 - 8,87 (m, 2H). [M+H] Cale, para C23H22N4O, 371; encontrado 371.
Preparación 21 A: (3af?,6aS)-5-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000070_0001
A un vial que contenía 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzonitrilo (144 mg, 0,58 mmol) en etanol (2 mi) se añadió (3af?,6aS)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (123 mg, 0,58 mmol) y DIEA (144 pl, 1,2 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-50 % de gradiente de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (242 mg, 98 %) como un sólido amorfo de color amarillo. [M+H] Cale, para C22H24N5O2CI, 426; encontrado 426.
Ejemplo 21: 4-{2-[(3af?,6aS)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000070_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 33 % utilizando (3af?,6aS)-5-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 2,29 (s, 3H), 2,98 - 3,27 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,72 - 3,83 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,78 - 8,98 (m, 2H). [M+H] Cale, para C24H23N5, 382; encontrado 382.
Ejemplo 22: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000070_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37 % a partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-cty: 5 ppm 1,53-1,70 (m, 1H), 1,84-1,99 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,59 - 2,75 (m, 2H), 2,99-3,11 (m, 1H),3,18-3,28 (m, 1H), 3,37-3,48 (m, 3H), 3,68-3,82 (m, 1H), 4,41 - 4,61 (m, 2H), 6,94 -7,06 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,54-7,59 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,08 Hz, 3H), 8,38 (s, 1H). [M+H] Cale, para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 23: 4-{2-[(3af?,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000070_0004
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 28 % a partir de (3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 1,62-1,79 (m, 2H), 1,82-1,99 (m, 2 H), 2,29 (s, 3H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,76 - 2,95 (m, 2H), 3,28 - 3,40 (m, 2H), 3,40-3,54 (m, 2H), 4,25 - 4,43 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,53-8,64 (m, 1H), 8,64-8,79 (m, 1H). [M+H] Cale, para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 24: 4-{2-[(3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000071_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32 % utilizando (3aR, 8aS)-6-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 1,62-1,79 (m, 2H), 1,82-1,99 (m, 2 H), 2,50-2,62 (m, 2H), 2,77 - 2,93 (m, 2H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 3,42 - 3,55 (m, 2H), 4,26 - 4,42 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,40-8,52 (m, 1H), 8,52-8,64 (m, 1H), 8,67-8,79 (m, 1H). [M+H] Cale, para C25H24N5F, 414; encontrado 414.
Ejemplo 25: 4-(2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000071_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % utilizando (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-trifluorometilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 1,65-1,81 (m, 1H), 2,00-2,14 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 1 H), 2,89-2,99 (m, 1 H), 3,09-3,20 (m, 1 H), 3,21 - 3,37 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,44 - 7,57 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,65 (s a, 2H). [M+H] Cale, para C23H20N5F3, 424; encontrado 424.
Ejemplo 26: 4-[5-(2-ciclopropiletinil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000071_0003
A un vial cargado con (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (103 mg, 0,25 mmol) en ACN (3 mi) se añadió ciclopropano acetileno (33 mg, 0,5 mmol), PdCÍ2(ACN)2 (2,6 mg, 0,01 mmol), XPhos (4 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (103 mg, 0,75 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 2 minutos y se cerró herméticamente. La reacción se mantuvo a 100 °C durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-50 % de gradiente de EtOAc en hexanos) para producir un residuo amorfo de color amarillo. El residuo se disolvió en DCM (2 mi) seguido de la adición gota a gota de TFA (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró al vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparatoria (5 %-95 % de gradiente de ACN en agua con 0,1 % de HCO2H) para proporcionar la sal de ácido fórmico del compuesto del título como una espuma amorfa de color amarillo (3mg, 3% ). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 0,58-0,75 (m, 2H), 0,80-0,96 (m, 2H), 1,36-1,53 (m, 1H), 1,72-1,93 (m, 1H), 2,10-2,31 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 5H), 7,76-7,90 (m, 2H), 8,14 - 8,27 (m, 2H), 8,34-8,45 (m, 1H). [M+H] Cale, para C21H21N5, 344; encontrado 344.
Ejemplo 27: 4-(2-{[(3aR,5S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]amino}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000072_0001
A un vial que contiene (3aR,5S,6aS)-5-{[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (250,0 mg, 0,57 mmol), preparado según el procedimiento de preparación 16B, en dioxano (3 mi) se añadió ácido (4-metilfenil)borónico (155,0 mg, 1,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80,0 mg, 0,11 mmol) y Na2C03 (1 mi, 2M). La mezcla se purgó con N2 durante 2 minutos y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se Irradió en el microondas a 130 °C durante 4 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de vaselina: acetato de etilo = 5:1) para dar un residuo crudo. Se añadió HCI (5 mi, 4 M en dioxano) a la mezcla y se agitó a 30 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto del título (40,0 mg, rendimiento del 33,7 %) como una espuma de color amarillo claro. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 5 1,87 - 1,84 (m, 4 H), 2,32 (s, 3H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 4,47-4,40 (m, 1H), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H). [M+H] Cale, para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 28: (±)-4-(2-{[(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]amino}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29 % usando (±)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 27. RMN de 1H (Metanol-c/4, 400 MHz): 5 = 2,00-2,15 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,17-2,96 (m, 4H), 3,95 (d, J= 19,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H). [M+H] Cale, para C23H22N5F, 388; encontrado 388.
Ejemplo 29: (±)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-3-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29 % utilizando 3-{[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino }piperidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenll)borón¡co según el procedimiento de preparación del Ejemplo 27. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 58,34 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,53-5,51 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 1 H), 3,31-3,27 (m, 1 H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H). [M+H] Cale, para C23H23N5, 370; encontrado 370.
Ejemplo 30: 4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17% usando 4-{[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metllfenll)borón¡co de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 27. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 58,31 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,03-4,01 (m, 1H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,77 - 2,71 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,10 - 2,07 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 2H). [M+H] Cale, para C23H23N5, 370; encontrado 370.
Ejemplo 31: (±)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 18% utilizando -3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)piperidin-1-cart>oxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento de preparación del Ejemplo 27. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 58,29 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 3,00-2,97 (m, 1 H), 2,57-2,56 (m, 1 H), 2,40 - 2,32 (m, 4H), 1,93 - 1,91 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 1 H), 1,54 -1,47 (m, 2H). [M+H] Cale, para C24H25N5, 384; encontrado 384.
Ejemplo 32: 4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 35 % usando 4-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metllfenll)borón¡co de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 27. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 58,29 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,09 - 3,05 (m, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, 3H), 1,31 -1,23 (m, 2H). [M+H] Cale, para C24H25N5, 384; encontrado 384.
Ejemplo 33: (±)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(morfolin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000073_0004
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 19% utilizando) -(±)-2-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil) morfolina-4-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 2,28 (s, 3H), 2,75-2,91 (m, 1H), 2,92-3,09 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 1 H), 3,36 - 3,59 (m, 2H), 3,62-3,77 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,94-4,02 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,64 - 8,94 (m, 2H). [M+H] Cale, para C22H22N5O, 386; encontrado 386.
Ejemplo 34: (±)-4-[5-(4-fluorofenil)-2-[(morfolin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000074_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44% usando (±)-2-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 2,74-2,93 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 1 H), 3,24-3,34 (m, 1 H), 3,36 - 3,59 (m, 2H), 3,61-3,77 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 1 H), 3,96-4,00 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,07 Hz, 4H), 7,40 - 7,59 (m, 2H), 7,60-7,74 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,65 - 8,98 (m, 2H). [M+H] Cale, para C22H20N5OF, 390; encontrado 390.
Ejemplo 35: 4-(2-{2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000074_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 24 % a partir de 2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 1,88-2,17 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,08 - 3,41 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,63 - 3,73 (m, 3H), 7,00 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,74-9,01 (s a, 2H).
[M+H] Cale, para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 36: 4-(2-{2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000074_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42 % utilizando -2-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-metilfenll)borón¡co según el procedimiento de preparación del ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 1,65-1,82 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 2 H), 2,28 (m, 3H), 3,13 (s a, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,29-8,54 (m, 3H). [M+H] Cale, para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 37: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000075_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42 % utilizando 2-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 1,60-1,79 (m, 1H), 1,84-2,01 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,50-2,62 (m, 2H), 2,96 - 3,20 (m, 3H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,53 - 3,76 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,47-8,69 (m, 1H). [M+H] Cale, para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 38: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000075_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 48 % a partir de octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]p¡rid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-cfej: 5 ppm 1,77-2,00 (m, 2H), 2,05 - 2,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,56-2,69 (m, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 3H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,90-4,02 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 4,40-4,52 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52-7,59 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,34-8,44 (m, 1H). [M+H] Cale, para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 39: 4-(2-{2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000075_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 62 % a partir de 2,8-diazaespiro[4.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 1,50-1,71 (m, 4H), 1,84 - 1,94 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 3,23 - 3,38 (m, 2H), 3,73 - 3,95 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,84 (s a, 2H). [M+H] Cale, para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 40: 4-(2-{1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000075_0004
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64 % a partir de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 1,77-1,92 (m, 4H), 1,93 - 2,08 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,58 (m, 2H), 4,27 - 4,41 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,46 (s, 1 H), 8,64-8,79 (m, 1H). [M+H] Cale, para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 41: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000076_0001
La sal de H CI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % utilizando -7-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3.1]nonano-3-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento de preparación del ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 2,30 (s, 3H), 3,27 -3,44 (m, 4H), 3,44-3,55 (m, 1 H), 3,62-3,75 (m, 1 H), 4,27 (m, 2H), 4,25-4,33 (m, 4H), 4,57 (d, J= 13,39 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,13-8,38 (m, 1H), 8,52-8,64 (m, 1H), 9,43 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C24H23N5O, 398; encontrado 398.
Ejemplo 42: 4-[5-(4-fluorofenil)-2-{9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000076_0002
La sal de H CI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 20 % usando 7-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de ferc-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento de preparación del Ejemplo 21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 ppm 3,25-3,44 (m, 4H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,28 (s a., 2H), 4,57 (d, J = 13,39 Hz, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,13-8,31 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20-9,41 (m, 1H). [M+H] Cale, para C23H20N5OF, 402; encontrado 402.
Preparación 43A: 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0003
Una mezcla de 4-(4-metilfenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (1,0 g, 4,55 mmol) y 4-hidrazinilbenzonitrilo (0,85 g, 5,0 mmol) en AcOH (20 mi) se agitó a 118 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-80 %, EtOAc:PE) para dar 1,3 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 57,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). [M+H] Cale, para C^H^NsCk, 318; Encontrado, 318.
Preparación 43B: Ácido 1-(4-clanofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-3-carboxíllco
Figure imgf000077_0001
Una mezcla de 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 4,1 mmol) y LiOH (0,3 g, 12,3 mmol) en Me0H/H20 (20 ml/20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El MeOH se eliminó al vacío y se añadió H20 (20 mi). El pH de la solución se ajustó a 4 con una solución de HCI (0,6 M). La mezcla se extrajo con DCM (80 mi x 3), se lavó con salmuera (50 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. El disolvente se evaporó al vacío para dar 1,1 g (88 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 57,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,35 (s, 3H).
[M+H] Cale, para Ci8Hi3N302, 304; Encontrado, 304.
Preparación 43C: A/-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000077_0002
A una mezcla de ácido 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxílico (1,1 g, 3,63 mmol), Se agitó DPPA (1,2 g, 4,36 mmol) y TEA (0,44 g, 4,36 mmol) en dioxano/t-BuOH (20 ml/20 mi) a 110 °C durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (0-50 %, EtOAc:PE) para dar 0,3 g (22 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 57,58-7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18-7,13 (m, 5H), 6,81 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). [M+H] Cale, para C22H22N402, 375; Encontrado, 375.
Preparación 43D: 3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000077_0003
Una mezcla de A/-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,21 mmol), 3-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-cari30xilato de ferc-butilo (92 mg, 0,25 mmol) y Cs2C 03 (210 mg, 0,64 mmol) en DMF (6 mi) se calentó a reflujo a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi x 2) y se secaron sobre Na2S 04. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 76 mg (63 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 57,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,12 (m, 4H), 6,80 (s a, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 1H), 3,17 (dd, J-, = 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). [M+H] Cale, para C32H39N504, 558; Encontrado, 558.
Ejemplo 43: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetilamino)pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000078_0001
A una solución de 3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (76 mg, 0,09 mmol) en DCM (2 mi) se añadió gota a gota HCI/dioxano (4 M, 5 mi) a 0 °C ~ -10 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC-prep. para dar 24 g (39 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (Metanold4, 400 MHz): 58,53 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,12 (dd, J-f 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,86 (m, 1H). [M+H] Cale, para C22H23N5, 358; Encontrado, 358.
Preparación 44A: (3S)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó en un 34 % a partir de A/-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo y (3S)-3-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación 43D. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 4H), 6,82 (s a., 1H), 4,07 - 3,91 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (s a., 1H), 2,75 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (s, 9 H), 1,45 (s, 9H). [M+H] Cale, para C32H39N5O4, 558; Encontrado, 558.
Ejemplo 44: 4-[5-(4-metilfenil)-3-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metilamino]pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000078_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59 % (3S)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 43. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 57,80-7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 4H), 3,52 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 3H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,12 (dd, J-f 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H). [M+H] Cale, para C22H23N5, 358; Encontrado, 358.
Preparación 45A: (3R)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó en un 40 % a partir de A/-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo y (3R)-3-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación 43D. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 57,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 4H), 6,82 (s a, 1 H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 1 H), 3,17 (s a, 1 H), 2,75 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,53 -1,61 (s, 9 H), 1,45 (s, 9H). [M+H] Cale, para C32H39N5O4, 558; Encontrado, 558.
Ejemplo 45: 4-[5-(4-metilfenil)-3-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metilamino]pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 33 % (3R)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2 -metilpropan-2 -il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 43. RMN de 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 57,79 - 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 3H), 3,34-3,30 (m, 1 H), 3,12 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,87 (m, 1H). [M+H] Cale, para C22H23N5, 358; Encontrado, 358.
Preparación 46A: 4-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-¡l)ox¡carbon¡l]am¡no]met¡l]plper¡d¡n-1 -carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000079_0003
Una mezcla de A/-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,21 mmol), 4-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (72 mg, 0,26 mmol) y CS2CO3 (210 mg, 0,64 mmol) en DMF (6 mi) se calentó a reflujo a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi x 2) y se secaron sobre Na2S04. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (0-33 %, EtOAc:PE) para dar 82 mg (67 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 57,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 4H), 6,80 (s a, 1H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,70 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,32-1,19 (m, 2H).
[M+H] Cale, para C33H4i N504, 572; Encontrado, 572.
Ejemplo 46: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(piperidin-4-ilmetilamino)pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000080_0001
La sal H CI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57 % a partir de 4-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 43. RM N de 1H (Metanol-d4,400 MHz): 58,51 (s a, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 3,44 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,56-1,41 (m, 2H). [M+H] Cale, para C23H25N5, 372; Encontrado, 372.
Preparación 47A: (1S, 5R)-6-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000080_0002
Una mezcla de A/-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de tere-butilo (50,0 mg, 0,133 mmol), (1S,5R)-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de tere-butilo (41,0 mg, 0,14 mmol), CS2CO3 (130,0 mg, 0,4 mmol) en DMF (6 mi) se calentó a reflujo a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con EA (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi x 2) y se secaron sobre Na2S04. El disolvente se evaporó al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (38,0 mg, 50,0 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 57,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 4H), 6,80 (s a, 1 H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,62 (s, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,44 -1,40 (s, 9 H), 1,17 (m, 1H). [M+H] Cale, para C33H39N5O4, 570; Encontrado, 570.
Ejemplo 47: 4-[3-[[(fS, 5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metilamino]-5-(4-metilfenil)pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000080_0003
A una solución de (ÍS,5R)-6-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]metilj-3-azabiciclo[ 3.1.0]hexano-3-carboxilato de tere-butilo (38,0 mg, 0,067 mmol) en DCM (5 mi) se añadió gota a gota HCI/dioxano (4 M, 10 mi) a 0 °C ~ -10 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (24,0 mg, 38,7 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (Metanol-d4400 MHz): 57,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 4H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 3,34 - 3,31 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,91 (s a., 2H), 1,36 (m, 1H). [M+H] Cale, para C23H23N5, 370; Encontrado, 370.
Preparación 48: 4-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-1-il]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000081_0001
A una mezcla de 4-[5-(4-metilfenil)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo (80 mg, 0,258 mmol) y 4-bromopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (341 mg, 1,29 mmol) en DMF (10 mi) se añadió CS2CO3 (252 mg, 0,77 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi x 2), salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparatoria para dar 48 mg (38 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,64-4,58 (m, 1 H), 4,36-4,32 (m, 2H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H). [M+H] Cale, para C30H31N5O2, 494; Encontrado, 494.
Ejemplo 48: 4-[5-(4-metilfenil)-1 -piperidin-4-ilpirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se preparó como la sal H CI con un rendimiento del 75 % a partir de 4-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-1-il]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo según el procedimiento de preparación del Ejemplo 3. RMN de 1H (DMSO-d6,400 MHz) 59,67-9,64 (sa, 1H), 9,50-9,48 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,18-5,13 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,15-2,13 (m, 2H). [M+H] Cale, para C25H23N, 394; Encontrado, 394.
Preparación 49A. A/-[1-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000081_0003
Un matraz de fondo redondo que contenía 2,6-dicloropirazina (5,0 g, 33,6 mmol), 4-(A/-Boc-amino)piperidina (6,7 g, 33,6 mmol) y EÍ3N (4,7 mi, 33,6 mmol) en NMP (50 mi) se calentó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 , y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con PE/MTBE (5:1) para producir -A/-[1-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de ter-butilo (7,9 g, 75 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,38-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 2,04-2,09 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 4,20-4,27 (2H, m), 4,46-4,49 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,98 (1H, s). [M+H] Cale, para C14H21CIN4O2 , 313; Encontrado, 313.
Preparación 49B. A/-{1-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000082_0001
A un matraz de fondo redondo cargado con A/-[1-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (1,0 g, 3,21 mmol) en A CN /H20 (3:1, 24 mi) se añadió ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (0,64 g, 3,85 mmol), Pd(OAc)2 (36 mg, 0,16 mmol), PPh3 (85 mg, 0,32 mmol) y K3PO4 (1,0 g, 4,82 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Tras la finalización, la mezcla se vertió en hielo-agua y se filtró. La torta del filtro se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con salmuera, se secó con Na2S04 , y se concentró al vacío. El residuo se trituró con PE para proporcionar A/-{1-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo (1,2 g, 94 %) como un sólido de color blanquecino. [M+H] Cale, para C21H24FN5O2, 398; Encontrado, 398.
Preparación 49C. A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000082_0002
A un matraz de fondo redondo cargado con A/-{1-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de terebutilo (1,2 g, 3,1 mmol) en ACN (25 mi) se añadió NBS (0,61 g, 3,4 m m ol) en ACN (5 mi), gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, la reacción se Interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, se secaron con Na2S04 , y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con PE/MTBE (5:1) para producir -A/-{1[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofeniI)pirazin-2-iI]piperidin-4-iI} carbamato de ferc-butilo (0,63 g, 43 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 5 1,37-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 2,07-2,10 (2H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 4,23-4,26 (2H, m), 4,47-4,49 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,68-7,72 (2H, m), 7,93 (1H, s). [M+H] Cale, para C2iH23BrFN502, 476; Encontrado, 476.
Ejemplo 49. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000082_0003
A un matraz de fondo redondo cargado con A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo (0,6 g, 1,26 mmol) en ACN/H2O (3:1,48 mi) se añadió ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borónico (0,45 g, 2,56 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,063 mmol), S-P H O S (54 mg, 0,13 mmol) y KsPCk (0,67 g, 3,15 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Tras la finalización, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se filtró. La torta del filtro se disolvió en acetato de etilo y sucesivamente se lavó con salmuera, se secó con Na2SC>4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 50-100 % de acetato de etilo en PE) y H PLC preparatoria para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo seguido de la adición de HCI (6 mi 10 M en acetato de etilo) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,22 g, 37 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,73-1,81 (2H, m), 2,20-2,22 (2H, m), 3,22-3,28 (2H, m), 3,51-3,57 (1H, m), 4,37 (3H, s), 4,70-4,73 (2H, m), 7,37 (1H, d ,J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 7,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,73 (1H, s). [M+H] Cale, para C24H22FN7, 428; Encontrado, 428.
Preparación 50A. A/-[1-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il]A/-metilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000083_0001
Matraz de fondo redondo cargado con 2,6-dicloropirazina (1,0 g, 6,7 mmol), 4-(A/-Boc-metilamino)piperidina (1,43 g, 6,7) y DIEA (1,7 g, 13 mmol) en DMF (20 mi) se mantuvo a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 , y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con PE para producir -A/-[1-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il]N-metilcart)amato de ferc-butilo bruto (2,1 g, 96 %) como un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 5 1,48 (9H, s) 1,65-1,80 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,92-3,00 (2H, m), 4,12-4,37 (1H, m), 4,40-4,46 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, s). [M+H] Cale, para C ^H zsC IN ^, 327; Encontrado, 327.
Preparación 50B. A/-{ 1 -[6-(4-ciano-3-fluorofeniI)pirazin-2-iI]piperidin-4-iI}- N-metlcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000083_0002
A un matraz de fondo redondo cargado con A/-[1-(6-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il]N-metilcarbamato de tere-butilo (2,1 g, 6,4 mmol, 1.0 eq.) en ACN /H 2O (3:1,40 mi) se añadió ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (1,27 g, 7,7 mmol), Pd(OAc)2 (72 mg, 0,32 mmol), PPh3 (170 mg, 0,64 mmol) y K3PO4 (2,0 g, 9,64 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Tras la finalización, la mezcla se vertió en hielo-agua y se filtró. La torta del filtro se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con salmuera, se secó con Na2S04 , y se concentró al vacío. El residuo se trituró con PE para proporcionar A/-(1-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilcarbamato de tere-butilo (2,3 g, 87 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CD CI3): 5 1,48 (9H, s), 1,68-1,84 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,96-3,05 (2H, m), 4,25-4,32 (1H, m), 4,53-4,60 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 6 ,6 Hz, 8,1 Hz), 7,84-7,90 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s). [M+H] Cale, para C22H26FN5O2, 412; Encontrado, 412.
Preparación 50C. A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il-A/-metil}carbamato de tere-butilo
Figure imgf000083_0003
A un matraz de fondo redondo cargado con A/-{1-[6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-A/-metilcarbamato de tere-butilo (2,3 g, 5,6 mmol) en ACN (25 mi) se añadió gota a gota NBS (1,0 g, 5,6 mmol) en ACN (5 mi) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron con Na2S04 , y se concentró al vacío. El residuo se trituró con PE/MTBE (5:1) para producir A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il-A/-metil}carbamato de ferc-butilo bruto (2,0 g, Rendimiento 73 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 5 1,47 (9H, s), 1,63-1,81 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,94-3,01 (2H, m), 4,23-4,28 (1H, m), 4,41-4,45 (2H, m), 7,64 (1H, d, J= 10,0 Hz), 7,69-7,71 (2H, m), 7,94 (1H, s). [M+H] Cale, para C22H25BrFN702, 490; Encontrado, 490.
Ejemplo 50. 2-fluoro-4-[3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000084_0001
A un matraz de fondo redondo cargado con A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilcarbamato de ferc-butilo (1 g, 2,04 mmol) en ACN/H20 (3: 1, 80 mi) se añadió ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borónico (0,54 g, 3,06 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0,10 mmol), S-PHOS (84 mg, 0,20 mmol) y K3PO4 (0,86 g, 4,0 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo y en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Tras la finalización, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se filtró. La torta del filtro se disolvió en acetato de etilo y sucesivamente se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 , y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de acetato de etilo 50-100 % acetato de etilo en PE) y HPLC preparatoria para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo seguido de la adición de HCI (6 mi 10 M HCI-acetato de etilo) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización, la reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal de HCI (0,25 g, 27 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,77-1,81 (2H, m), 2,30-2,34 (2H, m), 2,78 (3H, s), 3,20-3,28 (2H, m), 3,31-3,33 (1H, m), 4,37 (3H, s), 4,72-4,77 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,49-7,54 (2H, m), 7,63-7,72 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,70 (1H, s). [M+H] Cale, para C25H24FN7, 442; Encontrado, 442.
Ejemplo 51. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000084_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 48 % a partir de A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo y ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 51,64-1,67 (2H, m), 2,09-2,11 (2H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,41-3,44 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,58-4,62 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,48-7,54 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,38 (1H, s). [M+H] Cale, para C24H22FN7, 428; Encontrado, 428.
Ejemplo 52. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000084_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 33 % a partir de A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo y ácido (2-metil-2H-indazol-6-il)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 51,69-1,79 (2H, m), 2,19-2,23 (2H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 3,50-3,53 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,71-4,74 (2H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,64-7,75 (2H, m), 7,84-7,90 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (1H, s). [M H] Calculado para Encontrado, 428.
Ejemplo 53. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000085_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39 % a partir de A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo y ácido (1-metilbenzotriazol-5-il)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 51,63-1,76 (2H, m), 2,14-2,19 (2H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,45-3,50 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,66-4,71 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 10,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,7 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, s), 8,44 (1H, s). [M+H] Cale, para C23H2i FN8, 429; Encontrado, 429.
Ejemplo 54. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il} pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000085_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 8 % utilizando A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo y 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil(1,2,3-triazolino[5,4-b]piridin-6-il))-1,3,2-dioxaborolano según el procedimiento de preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 1,56-1,65 (2H, m), 2,05-2,08 (2H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 3,37-3,39 (1H, m), 4,30 (3H, s), 4,54-4,57 (2H, m), 7,31-7,33 (1H, d ,J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 8,30 (3H, a), 8,40 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,66 (1H, s).
[M+H] Cale, para C22H20FN9, 430; Encontrado, 430.
Ejemplo 55. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000085_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 53 % a partir de A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,2,3-dioxoborolano según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,71-1,74 (2H, m), 2,19-2,22 (2H, m), 3,16-3,22 (2H, m), 3,50-3,54 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,71-4,74 (2H, m), 6,81 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,67-7,71 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,50-8,52 (2H, m). [M+H] Cale. para C24H22FN7, 428; Encontrado, 428.
Ejemplo 56. 2-fluoro-4-{6-[4-(metilamino)piperidil]-3-(1-metilbenzotriazol-5-il)pirazin-2-il}bencenocarbonitrilo
Figure imgf000086_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80 % a partir de (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboziamida y ácido (1-metilbenzotriazol-5-il)borónico según el procedimiento para la preparación del Ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,68-1,78 (2H, m), 2,25-2,30 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,16-3,23 (2H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 4,37 (3H, s), 4,72-4,86 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, d ,J = 10,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 ,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 6 ,8 Hz, 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 ,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,50 (1H, s). [M+H] Cale, para C24H23FN8, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 57. 4-{3-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-6-[4-(metilamino) piperidil]pirazin-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo
Figure imgf000086_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 77 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y ácido (6-dimetilamino-piridin-3-il)borónico según el procedimiento de preparación del Ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,61-1,72 (2H, m), 2,22-2,27 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,08-3,15 (2H, m), 3,30 (6 H, s), 3,36-3,45 (1H, m), 4,68-4,73 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 1,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 10,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 6 ,8 Hz, 8,0 Hz), 7,84-7,87 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,45 (1H, s). [M+H] Cale, para C24H26FN7, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 58. 4-{3-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-[4-(metilamino)piperidil]pirazin-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo
Figure imgf000086_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y dimetil-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina según el procedimiento de preparación del Ejemplo 102. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,61-1,71 (2H, m), 2,22-2,27 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,30 (6 H, s), 3,08-3,14 (2H, m), 3,36-3,44 (1H, m), 4,67-4,73 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 10,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 6 ,8 Hz, 8,0 Hz), 8,42 (2H, s), 8,46 (1H, s). [M+H] Cale, para C23H25FN8, 433; Encontrado, 433.
Ejemplo 59. 2-fluoro-4-{6-[4-(metilamino)piperidil]-3-(1-metilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)pirazin-2-il}bencenocarbonitrilo
Figure imgf000087_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metilpirazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1,3,2-dioxaborolano según el procedimiento de preparación del Ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,67-1,71 (2H, m), 2,25-2,28 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,10-3,14 (2H, m), 3,42-3,44 (1H, m), 4,12 (3H, s), 4,71-4,75 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 10,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 0,8 Hz, 6 ,8 Hz), 8,08 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,48 (s, 1H). [M+H] Cale, para C24H23FN8, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 60. 4-{6-[4-(dimetilamino)piperidil]-3-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirazin-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo
Figure imgf000087_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 13 % usando 4-{6-[4-(dimetilamino)piperidil]-3-bromopirazin-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo y ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borónico según el procedimiento de preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 51,79-1,83 (2H, m), 2,22-2,25 (2H, m), 2,94 (6 H, s), 3,08-3,14 (2H, m), 3,57-3,58 (1H, m), 4,23 (3H, s), 4,77-4,81 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 10,4 Hz), 7,57-7,63 (2H, m), 7,69 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,42 (1H, s). [M+H] Cale, para C26H26FN7, 456; Encontrado, 456.
Ejemplo 61. 2-fluoro-4-[3-(6-fluoro-1-metilbencimidazol-5-il)-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000087_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 53 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 6-fluoro-1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,51-1,66 (m, 2H), 2,07-2,24 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,99 - 3,15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,57-4,69 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,63-7,76 (m, 1H), 7,77-7,87 (m, 1H), 7,92-8,02 (m, 1H), 8,49-8,64 (m, 1H), 8,80 - 8,95 (m, 2H), 9,02-9,17 (m, 1H). [M+H] Cale, para C25H23F. 2N7, 460; Encontrado, 460.
Ejemplo 62. 4-[3-(6,7-difluoro-1-metilbencimidazol-5-il)-6-[4-(metilamino) piperidin-1-il]pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000088_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 6,7-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,46-1,70 (m, 2H), 1,99 - 2,25 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,95-3,16 (m, 2H), 3,26-3,54 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,51-4,69 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 1H), 7,42-7,66 (m, 2H), 7,77-7,86 (m, 1H), 8,22-8,44 (s, 1H), 8,54-8,64 (s, 1H), 8,72 - 8,88 (m, 2H). [M+H] Cale, para C25H22F3N7, 478; Encontrado, 478.
Ejemplo 63. 2-fluoro-4-[6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-3-(1-propan-2-ilbencimidazol-5-il)pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000088_0002
La sal de H C I del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 94 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico según el procedimiento de preparación del Ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,46-1,70 (m, 2H), 1,99 - 2,25 (m, 2H), 2,55 - 2,64 (m, 3H), 2,95-3,16 (m, 2H), 3,26-3,54 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,51-4,69 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 1H), 7,42-7,66 (m, 2H), 7,77-7,86 (m, 1H), 8,22-8,44 (m, 1 H), 8,54-8,64 (m, 1H), 8,72 - 8,88 (m, 2H). [M+H] Cale, para C24H23F2N5O, 436; Encontrado, 436.
Ejemplo 64. 2-fluoro-4-[3-[2-(1-hidroxiciclopentil)etinil]-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000088_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 25 % utilizando 4-{3-bromo-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il}-2-fluorobenzonitrilo y 1-etinilciclopentan-1-ol según al procedimiento para la preparación del Ejemplo 27. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3-d) 5 ppm 1,36-1,56 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 6 H), 2,66-2,80 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,05-3,24 (m, 2H), 4,29-4,45 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 1H), 7,57-7,78 (m, 1H), 7,90-8,05 (m, 2H), 8,09-8,20 (m, 1H). [M+H] Cale, para C24H26FN5O, 420; Encontrado, 420.
Ejemplo 65. 2-fluoro-4-[6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-3-(1-metilbencimidazol-5-il)pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000089_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 48 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 6,7-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,50-1,77 (m, 2H), 2,11 - 2,21 (m, 2H), 2,56 (s. a., 3H), 2,95-3,12 (m, 2H), 3,24-3,39 (m, 1H), 3,43-3,82 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,56-4,65 (m, 2H), 7,17-7,38 (m, 1H), 7,41-7,54 (m, 1H), 7,56-7,71 (m, 1H), 7,78-7,90 (m, 3H), 8,52-8,64 (m, 1H), 9,06-9,25 (a, 2H), 9,49-9,59 (s, 1H). [M+H] Cale, para C25H24FN7, 442; Encontrado, 442.
Ejemplo 66. 2-fluoro-4-[3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 34 % utilizando 4-{3-bromo-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il}-2-fluorobenzonitrilo y 2-metilbut-3-in-2-ol según al procedimiento para la preparación del Ejemplo 27. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3-d) 5 ppm 1,39-1,50 (m, 2H), 1,98 - 2,13 (m, 2H), 2,17 - 2,39 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,07-3,19 (m, 2H), 4,26 - 4,46 (m, 2H), 7,16-7,38 (m, 1H), 7,57-7,76 (m, 1H), 7,89 - 8,08 (m, 3H), 8,10-8,22 (m, 1H). [M+H] Cale, para C22H24FN5O, 394; Encontrado, 394.
Ejemplo 67. 2-fluoro-4-[3-(6-fluoro-1-propan-2-ilbencimidazol-5-il)-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-¡l]benzonltrílo
Figure imgf000089_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 6-fluoro-1 -(propan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,58 (d, J =6,57 Hz, 8H), 2,09-2,24 (m, 2H), 2,56 (s. a., 3H), 2,98-3,14 (m, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,41-3,80 (m, 1H), 4,51-4,71 (m, 3H), 4,79-5,06 (m, 2H), 7,28-7,44 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 1H), 7,77-7,95 (m, 2H), 7,95-8,07 (m, 1H), 8,54-8,67 (m, 1H), 8,99-9,27 (m, 2H), 9,46-9,65 (m, 1 H). [M+H] Cale, para C27H27F2N7, 488; Encontrado, 488.
Ejemplo 68. 2-fluoro-4-[6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-3-(1-propan-2-ilbencimidazol-5-il)pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000090_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 49 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 1-propan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm 2,07-2,26 (m, 2H), 2,56 - 2,63 (m, 3H), 2,98 - 3,10 (m, 2H), 3,64-3,78 (m, 9 H), 4,53-4,69 (m, 2H), 4,92-5,11 (m, 1 H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1 H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,83-7,97 (m, 2H), 8,52-8,66 (m, 1 H), 9,36-9,56 (m, 1 H). [M+H] Cale, para C27H28FN7, 470; Encontrado, 470.
Ejemplo 69. 4-[3-(1-etil-6-fluorobencimidazol-5-il)-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000090_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](4-piperidil)}-A/-metilcarboxamida y 1-etil-6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 50. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,49 (s, 3H), 1,55 -1,71 (m, 2H), 2,10 - 2,23 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,95 - 3,13 (m, 2H), 3,27-3,40 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 2H), 4,36 - 4,47 (m, 2H), 4,55 - 4,68 (m, 2H), 7,22-7,40 (m, 1H), 7,56-7,69 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 2H), 8,03 (s a., 1H), 8,61 (s, 1 H), 9,11 (sa., 2H), 9,46 (sa, 1H). [M+H] Cale, para C26H25F2N7, 474; Encontrado, 474.
Ejemplo 70. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6-fluoro-1-propan-2-ilbencimidazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000090_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il](piperidil-4-il}carbamato de tere-butilo y 6-fluoro-1-(propan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,601,46-1,74 (m, 10H), 1,97-2,16 (m, 2H), 3,00-3,17 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,48 - 4,67 (m, 2H), 4,85-5,03 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 1H), 7,54-7,67 (m, 1H), 7,76-7,97 (m, 2H), 7,97-8,06 (m, 1H), 8,56-8,64 (s, 1H), 9,46-9,61 (m, 1H). [M+H] Cale, para C26H25F2N7, 474; Encontrado, 474.
Ejemplo 71. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-etil-6-fluorobencimidazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000091_0001
La sal de H CI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60 % utilizando A/-[1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo y 1-etil-6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 49. RM N de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,40-1,55 (m, 3H), 1,55 -1,70 (m, 2H), 1,97 - 2,15 (m, 2H), 3,01 - 3,23 (m, 3H), 3,66-3,76 (m, 2H), 4 ,35-4,50 (m, 2H), 4,51-4,65 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 1H), 7,52-7,67 (m, 1H), 7,78 - 7,94 (m, 2H), 8,00-8,09 (m, 1H), 8,16-8,33 (m, 1H), 8,59 (s a., 1H), 9,52 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C25H23F2N7, 460; Encontrado, 460.
Ejemplo 72. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-propan-2-ilbencimidazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000091_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42 % usando (ferc-butoxi)-A/-{1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo y 1-(propan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,45-1,68 (m, 2H), 1,60 (d, J = 6,82 Hz, 6 H), 1,97 - 2,09 (m, 2H), 3,02-3,17 (m, 2H), 3,44 - 3,52 (m, 2H), 3,65-3,81 (m, 1H), 4,47 - 4,71 (m, 2H), 4,87-5,07 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 1H), 7,56-7,68 (m, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,80-7,89 (m, 1H), 7,89-7,97 (m, 1H), 8,50-8,64 (m, 1H), 9,40-9,54 (m, 1H). [M+H] Cale, para C26H26FN7, 456; Encontrado, 456.
Ejemplo 73. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6,7-difluoro-1-propan-2-il bencimidazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000091_0003
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 40 % utilizando A/-[1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo y 6,7-difluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,47-1,62 (m, 2H), 1,56 (d, J = 6,57 Hz, 6 H), 1,97 - 2,10 (m, 2H), 2,99-3,17 (m, 2H), 3,45 - 3,53 (m, 2H), 3,61-3,76 (m, 2H), 4,47 - 4,66 (m, 2H), 4,75-5,01 (m, 1H), 7,18-7,38 (m, 1H), 7,52 - 7,68 (m, 2H), 7,77-7,89 (m, 1H), 7,89-8,03 (m, 1H), 8,42 - 8,69 (m, 2H). [M+H] Cale, para C26H24F3N7, 492; Encontrado, 492.
Ejemplo 74. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-etil-6,7-difluorobencimidazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000092_0001
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64 % utilizando A/-(1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo y 1-etil-6,7-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,49-1,58 (m, 3H), 1,58 -1,73 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 2H), 2,97-3,19 (m, 2H), 3,54-3,66 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 2H), 4,43-4,68 (m, 4H), 7,22-7,38 (m, 1H), 7,58-7,71 (m, 1H), 7,74 - 7,91 (m, 2H), 8,57-8,65 (m, 1H), 9,57 (s a, 1H). [M+H] Cale, para C25H22F3N7, 478; Encontrado, 478.
Ejemplo 75. 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(6,7-difluoro-1-metilbencimidazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000092_0002
La sal de HCI del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51 % utilizando A/-(1-[5-bromo-6-(4-ciano-3-fluorofenil)pirazin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo y 6,7-difluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 49. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,51-1,68 (m, 2H), 1,93 - 2,10 (m, 2H), 2,96 - 3,18 (m, 2H), 3,62 - 3,75 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,47 -4,62 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 1H), 7,43 - 7,65 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 1H), 8,01-8,21 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
[M+H] Cale, para C24H20F3N7, 464; Encontrado, 464.
II. Evaluación biológica
Ejemplo 1a: Ensayo in vitro de Inhibición Enzlmátlca - LSD-1
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para Inhibir la actividad de la desmetllasa LSD1. Se adquirió LSD1 humana de longitud completa expresada en E. coli (número de registro 060341) en Active Motif (n.° de cat. 31334).
El ensayo enzlmátlco de la actividad de la LSD1 se basa en la detección de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET, por las siglas del inglés Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer). Las propiedades Inhibidoras de los compuestos a la LSD1 se determinaron en formato de placa de 384 pocilios en las siguientes condiciones de reacción: LSD1 0,1 nM, péptido H3K4me1 marcado con blotlna 50 nM (Anaspec n.° de cat. 64355), FAD 2 pM en tampón de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCI 10 mM, Brij35 al 0,005 %, TCEP 0,5 mM, 0,2 mg/ml de BSA. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) y del anticuerpo antl histona H3 Usina 4 (H3K4) no modificada conjugado con Europio (PerklnElmer) en presencia de inhibidor de LSD1, tal como 1,8 mM de clorhidrato de tranilcipromina (2-PCPA) en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 12,5 nM y 0,25 nM respectivamente.
La reacción del ensayo se realizó según el siguiente procedimiento: a cada uno de los pocilios de la placa se añadieron 2 pl de la mezcla de péptido H3K4me1 marcado con biotina 150 nM con 2 pl de compuesto de prueba diluido en serie 11 puntos en DMSO al 3 %, seguido de la adición de 2 pl de LSD1 0,3 nM y 6 pM de FAD para ¡nielar la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se Incubó a temperatura ambiente durante una hora y finalizó con la adición de 6 pl de 2-PCPA 1,8 mM en tampón de detección LANCE que contenía Phycolink estreptavidina-aloficocianina 25 nM y anticuerpo antl H3K4 no modificada conjugado con Europio 0,5 nM. Las placas se leyeron con el lector EnVIslon Multilabel en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocilio y se ajustó para determinar la constante de inhibición (Clso).
Se cuantificó la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para Inhibir la actividad de la LSD1 y se determinó el valor de CI50 respectivo. En la Tabla 3 se proporcionan los valores de CI50 de diversos compuestos heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento. Solo los compuestos de pirazina y 1,2,4-triazina que caen dentro del alcance de la reivindicación 1 forman parte de la invención.
TABLA 3
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 2: Ensayo in vitro de Inhibición Enzimática - selectividad de MAO
Se obtienen las proteínas monoamino oxidasas recombinantes humanas, MAO-A y MAO-B. Los MAO catalizan la desanimación oxidatlva de aminas primarías, secundarías y terciarias. Para controlar las actividades enzimátlcas de la MAO y/o su tasa de inhibición con uno o más inhibidores de Interés, se realiza un ensayo de exploración basado en fluorescencia (inhibidor). 3-(2-Aminofenil)-3-oxopropanamina (dihidrobromuro de quinuramina, Sigma Aldrich), se elige un compuesto no fluorescente como sustrato. La quinuramina es un sustrato inespecífico para las actividades de ambas MAO. Al mismo tiempo que experimenta desanimación oxidatlva a través de las actividades de la MAO, la quinuramina se transforma en 4-hidroxiquinolina (4-HQ), un producto fluorescente resultante.
La actividad de monoamina oxidasa se calcula midiendo la transformación de quinuramina en 4-hidroxiqulnollna. Los ensayos se realizan en placas negras de 96 pocilios con fondo transparente (Corning) en un volumen final de 100 pl. El tampón de ensayo consiste en HEPES 100 mM, pH 7,5. Cada experimento se realiza por triplicado dentro del mismo experimento.
Brevemente, durante 15 minutos se Incuba una cantidad fija de MAO (0,25 pg para la MAO-A y 0,5 pg para la MAO-B) en hielo en el tampón de reacción, en ausencia y/o en presencia de diversas concentraciones de compuestos como se desvela en el presente documento (por ejemplo, de 0 a 50 pM, dependiendo de la fuerza del inhibidor). Como control de la inhibición se utiliza tranilclpromina (Biomol International).
Después de dejar que la(s) enzima(s) interaccionase(n) con el compuesto de prueba, se añaden de 60 a 90 pM de quinuramina a cada reacción en el ensayo de MAO-B y MAO-A respectivamente y la reacción se dejó durante 1 hora a 37 °C en la oscuridad. La desamlnación oxidativa del sustrato se detiene añadiendo 50 pl de NaOH 2 N. La conversión de quinuramina a 4-hidroxiquinolina, se controla mediante fluorescencia (excitación a 320 nm, emisión a 360 nm) utilizando un lector de mlcroplacas (Infinite 200, Tecan). Se utilizan unidades arbitrarías para medir los niveles de fluorescencia producidos en ausencia y/o en presencia del compuesto de prueba.
El máximo de actividad de desamlnación oxidativa se obtiene midiendo la cantidad de 4-hldroxlquinolina formada a partir de la desamlnación de quinuramina en ausencia del compuesto de prueba y se corrige por la fluorescencia de fondo. La constante K¡ (Cl50) de cada Inhibidor se determina a Vmáx/2.
Ejemplo 3: Ensayo celular de cD11 b para LSD1
Para analizar la eficacia Inhibidora de la LSD1 en las células, se realizó un ensayo de citometría de flujo de CD11b. La Inhibición de LSD1 Induce la expresión de CD11b en células THP-1 (LMA), que pueda medirse mediante citometría de flujo. En una placa de 24 pocilios, se sembraron células THP-1 a 100000 células/pocillo en suero bovino fetal al 10 % que contenía medio RPM11640 con un volumen final de 500 pl por pocilio. Los compuestos de prueba de LSD1 se diluyeron en serie en DMSO. Las diluciones se añadieron a cada pocilio conforme a una concentración final de DMSO al 0,2 %. Las células se incubaron a 37 grados centígrados (Celsius) en CO2 al 5 % durante 4 días. Se transfirieron 250 pl de cada pocilio a un pocilio de una placa de fondo redondo de 96 pocilios. La placa se centrifugó a 1 200 rpm a 4 grados centígrados en una centrífuga Beckman Coulter Alegra 6KR durante 5 minutos. El medio se eliminó dejando las células en el fondo de los pocilios. Las células se lavaron en 100 pl de HBSS (siglas del Inglés Hank's Balanceó Salt Solution solución, solución salina equilibrada de Hank) fría y una solución de BSA (Bovine Serum Albumin, seroalbúmina bovina) al 2 % y se centrifugaron a 1200 rpm a 4 grados centígrados durante 5 minutos. La solución de lavado se eliminó. Las células se resuspendieron en 100 pl de HBSS y BSA al 2 % que contenía una dilución 1:15 de anticuerpo anti-CD11b de ratón conjugado con APC (BD Pharmingen n.° de cat. 555751) y se incubaron en hielo durante 25 minutos. Las células se centrifugaron y lavaron dos veces en 100 pl de HBSS y BSA al 2 %. Después del centrifugado final, las células se resuspendieron en 100 pl de HBSS y BSA al 2 % que contenía DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol) 1 pg/ml. A continuación, las células se analizaron mediante citometría de flujo en un instrumento BD FACSAría. Las células se analizaron para determinar la expresión de CD11b. El porcentaje de células que expresan CD11b a cada concentración de inhibidor, se utilizó para determinar una curva de CI50 de cada compuesto analizado.
En la Tabla 4 se proporcionan los valores de CI50 celulares de diversos compuestos heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento. Solo los compuestos de pirazina y 1,2,4-triazina que caen dentro del alcance de la reivindicación 1 forman parte de la Invención.
TABLA 4
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(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
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Ejemplo 4: Estudio Xenográfico in vivo - Xenografía de MCF-7
Los sedimentos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de 17-p estradiol se implantan por vía subcutánea en ratones nu/nu. Se cultivaron células MCF-7 en RPMI que contenía FBS al 10 % con CO2 al 5 % y a 37 °C. Las células se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI (sin suero) al 50 % y Matrigel al 50 % a 1X107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectaron por vía subcutánea (100 pl/animal) en el costado derecho 2-3 días después de la implantación de las mlcroesferas y el volumen tumoral (longitud x anchura2/2) se controló cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de ~ 200 mm3 los animales se asignaron al azar y se inició el tratamiento. Los animales se trataron con vehículo o con compuesto diariamente durante 4 semanas. El volumen tumoral y el peso corporal se controlaron cada dos semanas durante todo el estudio. Al finalizar el período de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumores para realizar los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, respectivamente.
Ejemplo 5: Estudio Xenográfico in Vivo - Xenografía de LNCaP
Células LNCaP con una atenuación génlca (knockdown) estable de LSD1 (células shLSDI) o células de control (tales como las células shNTC), se Inocularon en el costado dorsal de ratones lampiños mediante Inyección subcutánea (tal como 3 x 106 células en 100 pl de RPMI 1640/BD Matrigel al 50 %). El peso y el tamaño tumoral del ratón se midieron una vez por semana y el volumen tumoral se calculó utilizando la fórmula (7I/6) (LxW), donde L = longitud del tumor y A = anchura del tumor. Se realizó una prueba de la t de dos muestras para determinar las diferencias estadísticas en el volumen tumoral medio entre los dos grupos.
Las células LNCaP no modificadas se Inocularon mediante Inyección subcutánea en el costado dorsal de ratones lampiños (tal como 3 x 106 células en 100 pl de RPMI1640/BD Matrigel al 50 %). Después de tres semanas, se Inyectó por vía ¡ntraperítoneal a los ratones una vez al día agua (control), pargyllne (0,53 mg o 1,59 mg; concentración final de 1 o 3 mM, suponiendo una biodisponibilidad del 70 %), o XB 154 (4 o 20 pg; concentración final de 1 o 5 pM, suponiendo una biodisponibilidad del 70 %) o se trataron con un compuesto de prueba (5 mg/kg cada semana o 10 mg/kg cada semana). El tratamiento continuó durante tres semanas, tiempo durante el cual se midió el peso y el volumen tumoral del ratón como se ha indicado anteriormente.
Células LNCaP shLSDI o células de control se Inyectan en ratones atímlcos como se ha Indicado anteriormente. Después de tres semanas, los ratones se trataron con 2,6 pg de mitomicina C (concentración final prevista de 1 pM suponiendo una biodisponibilidad del 40 %), olaparib (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg/kg a 25 mg/kg) o vehículo, por vía ¡ntraperítoneal, una vez al día durante tres semanas. En otros ejemplos, se Inyectaron células LNCaP no modificadas a ratones lampiños como se ha Indicado anteriormente.
Después de tres semanas, los ratones se trataron con los compuestos de prueba, o vehículo como se ha indicado anteriormente, y MMC u olaparib. El tratamiento continuó durante tres semanas, tiempo durante el cual se midió el peso y el volumen tumoral del ratón como se ha Indicado anteriormente.
Una disminución del volumen tumoral en comparación con el control en ratones que recibieron Inyección de células shLSDI Indica que la Inhibición de LSD1 disminuye el crecimiento tumoral in vivo.
De Igual manera, una disminución del volumen tumoral en comparación con el control en ratones que recibieron Inyección de células LNCaP y tratados con un compuesto desvelado en el presente documento Indica que la Inhibición de LSD1 disminuye el crecimiento tumoral in vivo. Para finalizar, una disminución del volumen tumoral en ratones que recibieron inyección de células LNCaP y tratados con un compuesto desvelado en el presente documento y olaparib en comparación con ratones tratados solo con un compuesto desvelado en el presente documento, indica que la inhibición de LSD1 y la inhibición de PARP disminuye el crecimiento tumoral in vivo.
Para comprobar la Inhibición de LSD1 se examinó tejido de xenolnjerto extraído. Esto se evaluó mediante transferencias de Western para examinar los niveles globales de las marcas de hlstonas 2MK4 y 2MK9, la expresión de genes FA/BRCA, la ublqultlnaclón de FANCD2 y los niveles de proteína LSD1 en los casos de células con ARNhc. Una disminución de uno o más de estos parámetros Indica la Inhibición eficaz de LSD1. Además, los efectos sobre la restauración de daños en el ADN se evaluaron mediante tinción de focos de H2AX.
III. Preparación de formas farmacéuticas de dosificación
Ejemplo 1: Comprimido oral (no forma parte de la Invención)
Se prepara un comprimido mezclando 48 % en peso de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 45 % en peso de celulosa microcristalina, 5 % en peso de hldroxlpropllcelulosa poco sustituida y 2 % en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos preparados por compresión se mantiene a 250-500 mg.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000100_0001
en la que,
X e Y se eligen cada uno independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se elige entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -0-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3);
XI y X3 son N;
X2 se selecciona entre N o C-R4;
G es un heteroclclllo que contiene nitrógeno, elegido entre:
Figure imgf000100_0002
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan Independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroclclllo, heteroclclllalqullo u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema de anillo heterociclilo unido a A/;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
R es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, alquilo, fluoroalqullo o -Rb-SO)tRa, o R es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, alquilo, fluroalquilo o -Rb-N(Ra)2,
t es 1 o 2,
Ra es independientemente hidrógeno o alquilo, y
Rb es Independientemente un enlace directo o alquileno lineal.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (IV) es la fórmula (IVc):
Figure imgf000101_0001
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es C-H e Y es C-H.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z se selecciona entre el grupo que consiste en -0-CH2-G, -O-G, -N(R1)-CH2-G, -N(R1)-G, -CH2-CH2-G, -CH2-G y-G.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3).
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o 4-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es hidrógeno o en donde R4 es alcoxi C 1-C 3.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un heteroarllo que contiene nitrógeno monocícllco opcionalmente sustituido o un heteroarllo que contiene nitrógeno bicíclico opcionalmente sustituido.9
9. El compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un heteroarllo bicíclico que contiene nitrógeno, elegido entre:
Figure imgf000101_0002
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un fenllo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo fenllo opcionalmente sustituido se elige entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo,
2-fluoro-4-[3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-[4-(metilamino)piperidin-2-il]pirazin-2-il]benzonitrilo,
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo,
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo,
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo o
4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}pirazin-2- il]-2-fluorobenzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (IV) tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para su uso como medicamento.
15. Un compuesto de fórmula (IV) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para su uso en la regulación de la transcripción génlca en una célula.
16. Un compuesto de fórmula (IV) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento del cáncer.
17. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
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