KR20170045342A - 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 - Google Patents

리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20170045342A
KR20170045342A KR1020177009066A KR20177009066A KR20170045342A KR 20170045342 A KR20170045342 A KR 20170045342A KR 1020177009066 A KR1020177009066 A KR 1020177009066A KR 20177009066 A KR20177009066 A KR 20177009066A KR 20170045342 A KR20170045342 A KR 20170045342A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
heterocyclyl
Prior art date
Application number
KR1020177009066A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102476459B1 (ko
Inventor
영 케이 첸
토우피케 카노우니
제프리 앨런 스태포드
제임스 마빈 빌
Original Assignee
셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. filed Critical 셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
Publication of KR20170045342A publication Critical patent/KR20170045342A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102476459B1 publication Critical patent/KR102476459B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로 암 및 신생물성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제에 유용하다. 추가로, 본 화합물 및 조성물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다.

Description

리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제{INHIBITORS OF LYSINE SPECIFIC DEMETHYLASE-1}
상호 참조
본 출원은 2014년 9월 5일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/046,842호를 우선권으로 주장하고, 상기 출원의 전체 내용이 본원에 참조로 인용되어 있다.
암 및 신생물성 질환의 효과적인 치료를 위한 요구가 당해 분야에 존재한다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD-1)의 억제에 유용하다. 추가로, 본 화합물 및 조성물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다. 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 중심 헤테로사이클릭 고리 시스템, 예를 들면, 피라진, 4-아자인돌, 4-아자인다졸, 피리미딘 또는 피라졸 등을 기초로 한다. 상기 중심 헤테로사이클릭 고리 시스템은 4-시아노페닐 기 및 헤테로사이클릴 기로 추가로 치환된다.
하나의 실시형태는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 C-H 또는 N으로부터 선택되고;
R은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 알콕시, 사이클로알킬알킬옥시, 또는 아르알킬옥시로부터 선택되고;
W는 -L-G, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
L은 알킬렌이고;
G는 -N(R1)2, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이다.
하나의 실시형태는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
W는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-CF3, C-OCH3, C-OCH2CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G, 또는 -C(O)N(R2)(R3)으로부터 선택되고;
G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3은 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
R은 아릴, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 알콕시, 사이클로알킬알킬옥시, 또는 아르알킬옥시로부터 선택된다.
하나의 실시형태는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G, 또는 -C(O)N(R2)(R3)로부터 선택되고;
G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3은 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
R은 알콕시, 카보사이클릴알킬옥시, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 또는 카보사이클릴알키닐로부터 선택된다.
하나의 실시형태는 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G, 또는 -C(O)N(R2)(R3)로부터 선택되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R4로부터 선택되고; 단, X1, X2, 또는 X3 중 1 이상은 N이고;
G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3은 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고;
R은 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 사이클로알킬알키닐렌이다.
하나의 실시형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 I의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 II의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 III의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 IV의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공개문헌, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 인용된다고 특정하게 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 인용된다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "and", 및 "the")은 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"는 이러한 복수의 제제들을 포함하고, "세포"는 하나 이상의 세포들(또는 복수의 세포들) 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 지시대상을 포함하고, 물리적 성질, 예를 들면, 분자량, 또는 화학적 성질, 예를 들면, 화학식에 대해 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위 및 그 안의 특정한 실시형태의 모든 조합 및 하위조합은 포함되는 것이 의도된다. 수 또는 수치 범위를 지칭하는 경우, "약"은 지칭된 수 또는 수치 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치이고, 따라서 수 또는 수치 범위가 기재된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 다양할 수 있다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예를 들면, "포함하다" 또는 "포함하는 것" 또는 "갖는" 또는 "함유하는")은 다른 특정한 실시형태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시형태가 기재된 특징들로 "이루어지는" 또는 "실질적으로 이루어지는" 것을 배제하려는 의도가 아니다.
정의
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 대조적으로 특정되지 안는 한, 하기 용어는 하기 지시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다(예를 들면, C1-C15 알킬). 특정한 실시형태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C13 알킬). 특정한 실시형태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C15 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 의미한다. 특정한 실시형태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 의미한다. 특정한 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O) -Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소만으로 이루어진 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하는 선형 또는 분지형 이가 탄화수소 쇄를 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 알킬렌 쇄의 1개의 탄소를 통할 수 있거나 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬렌). 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소로만 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 선형 또는 분지형 이가 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 특정한 실시형태에서, 알키닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알키닐렌). 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐렌 쇄는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자인 탄소만을 함유하고, 여기서 고리 시스템의 적어도 하나의 고리는 완전하게 불포화되고, 즉, 이는 휘켈(Huckel) 이론에 따라 환형의, 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 이러한 아릴 기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예를 들면, "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb -ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환체는 치환되지 않는다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은 융합 또는 브릿지드 고리 시스템를 포함하고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정한 실시형태에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 포화될 수 있거나(즉, 오직 단일 C-C 결합만을 함유함) 불포화될 수 있다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 완전하게 포화된 카보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"로도 지칭된다. 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카보사이클릴은 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 카보사이클릴 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노르보닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 특정하기 기재되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환체는 치환되지 않는다.
"카보사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알키닐"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 알키닐렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카복실산 등배전자체(bioisostere)"는 카복실산 잔기와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 잔기를 의미한다. 카복실산 등배전자체의 예는
Figure pct00005
Figure pct00006
등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이고, 이는 융합 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환체는 치환되지 않는다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-부착된 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-부착된 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 탄소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 여기서 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 완전하게 불포화되고, 즉, 이는 휘켈 이론에 따라 환형의, 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환체는 치환되지 않는다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학 용어에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성체 형태를 발생시킬 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성체 형태가 본 개시에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 포함하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 기재내용은 E 및 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 이와 같이, 모든 가능한 이성체, 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성체"는 중심 고리 둘레의 구조 이성체를 의미하고, 예를 들면, 벤젠 고리 둘레의 오르토-, 메타-, 및 파라- 이성체가 있다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 본원에 개시된 화합물은, 특정한 실시형태에서, 호변이성체로서 존재할 수 있다. 호변이성화가 가능한 상황에서, 호변이성체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00007
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없다는 것 및 기재가 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 것 및 기재가 치환된 아릴 라디칼과 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 임의의 하나의 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것을 의도한다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아니며 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 형성되는 염을 의미한다. 또한 유기산, 예를 들면, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 형성되는 염이 포함된다. 따라서 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예를 들면, 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들면, 본원에 그 전문이 참조로서 인용되는 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science,, 66:1-19(1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 당해 분야의 숙련가가 익숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 목적하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 염을 형성함으로써 제조될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 의미한다. 이들 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민에 의해 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 문헌 [Berge et al., 상기 참조]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료학적 이득 및/또는 예방학적 이득을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유리한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. "치료학적 이득"은 치료 중인 기저 질병의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이득은 기저 질병과 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 박멸 또는 개선에 의해 달성되어, 환자가 여전히 기저 질병에 걸려 있을 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되는 것이다. 예방학적 이득을 위하여, 조성물은 특정 질환의 발병 위험이 있는 환자, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게, 비록 이러한 질환이 진단되지 않았을 수 있다고 해도, 투여될 수 있다.
"프로드러그"는 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지시하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 의미한다. 프로드러그는 대상체에게 투여될 때는 불활성일 수 있지만, 예를 들면, 가수분해에 의하여 생체내에서는 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 자주 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다(예를 들면, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam] 참조).
프로드러그의 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 문헌 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되고, 두 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
용어 "프로드러그"는 또한 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 변형이 모 활성 화합물으로 절단되는 방식으로 활성 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 임의의 기에 결합되고, 활성 화합물의 프로드러그가 포유동물 대상체에 투여될 때 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물 내의 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물
리신 특이적 데메틸라제-1 억제제인 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물이 본원에 기재된다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물성 질환의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등을 치료하는데 유용하다.
하나의 실시형태는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 C-H 또는 N으로부터 선택되고;
R은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 알콕시, 사이클로알킬알킬옥시, 또는 아르알킬옥시로부터 선택되고;
W는 -L-G, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
L은 알킬렌이고;
G는 -N(R1)2, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이다.
또 다른 실시형태는 R이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 알콕시, 사이클로알킬알킬옥시, 또는 아르알킬옥시로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 C-H인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 N인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-F인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-CH3인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 N인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-H인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-F인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-CH3인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 N인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H이고, Z가 C-H인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H이고, Z가 N인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-CH3이고, Z가 C-H인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-CH3이고, Z가 N인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 W가 L-G인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 W가 헤테로아릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, L이 C1 알킬렌, C1-C2 알킬렌, C1-C4 알킬렌, 또는 C2-C5 알킬렌으로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, L이 C1 알킬렌인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 헤테로아릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 -N(R1)2인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, L이 C1 알킬렌, C1-C2 알킬렌, C1-C4 알킬렌, 또는 C2-C5 알킬렌으로부터 선택되고, G가 -N(R1)2인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 -NH2인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 -NH(알킬)인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 -N(알킬)2인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 질소 함유 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원이 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 L-G이고, G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
또 다른 실시형태는 W가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 질소 함유 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택된 질소 함유 헤테로사이클릴인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
또 다른 실시형태는 R이 아릴 기 또는 헤테로사이클릴 기인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 아릴 기인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 임의로 치환된 페닐 기가 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 또는 4-트리플루오로메틸페닐로부터 선택되는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
W는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-CF3, C-OCH3, C-OCH2CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G, 또는 -C(O)N(R2)(R3)으로부터 선택되고;
G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3은 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
R은 아릴, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 알콕시, 사이클로알킬알킬옥시, 또는 아르알킬옥시로부터 선택된다.
또 다른 실시형태는 X가 C-H인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-F인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-CH3인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 N인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-H인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-F인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-CH3인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 N인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 N인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 W가 C-H인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, W가 N인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, W가 C-H인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H이고, W가 N인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H이고, W가 C-H인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -O-CH2-G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -O-G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -CH2-CH2-G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -CH2-G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -G인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 또는 알킬로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 둘 다 알킬이고, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 둘 다 알킬이고, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴을 형성하고, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐 기로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G이고, R1이 수소인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G이고, R1이 수소인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G이고, R1이 알킬인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G이고, R1이 알킬이고, 알킬이 C1-C4 알킬인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G이고, R1이 알킬인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G이고, R1이 알킬이고, 알킬이 C1-C4 알킬인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 질소 함유 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐 기로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 R이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴, 알콕시, 사이클로알킬알킬옥시, 또는 아르알킬옥시로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 아릴인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 아릴이고, 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 아릴이고, 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기이고, 임의로 치환된 페닐 기가 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 또는 4-트리플루오로메틸페닐로부터 선택되는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00015
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G, 또는 -C(O)N(R2)(R3)으로부터 선택되고;
G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3은 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
R은 알콕시, 카보사이클릴알킬옥시, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 또는 카보사이클릴알키닐로부터 선택된다.
또 다른 실시형태는 X가 C-H인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-F인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-CH3인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 N인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-H인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-F인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-CH3인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 N인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -O-CH2-G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -O-G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G이고, R1이 수소인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G이고, R1이 알킬인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G이고, R1이 수소인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G이고, R1이 알킬인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -CH2-CH2-G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -CH2-G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -G인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 또는 알킬로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐 기로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2와 R3이 둘 다 알킬이고, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 질소 함유 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00016
또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기로로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00017
또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피페리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐 기로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 R이 알키닐, 또는 카보사이클릴알키닐로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 알콕시, 또는 카보사이클릴알킬옥시로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 또는 아르알킬로부터 선택되는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 R이 아릴인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 아릴이고, 아릴 기가 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 아릴이고, 아릴 기가 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 또는 4-트리플루오로메틸페닐로부터 선택된 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00018
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G, 또는 -C(O)N(R2)(R3)으로부터 선택되고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R4로부터 선택되고; 단, X1, X2, 또는 X3 중 1 이상은 N이고;
G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고;
R은 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 사이클로알킬알키닐렌이다.
또 다른 실시형태는 R이 아릴, 또는 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVa로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00019
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVb로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00020
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVc로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00021
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVd로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVe로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00023
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVf로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00024
또 다른 실시형태는 화학식 IV가 화학식 IVg로 표시되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00025
또 다른 실시형태는 X가 C-H인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-F인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-CH3인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 N인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-H인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-F인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 C-CH3인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Y가 N인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 X가 C-H이고, Y가 C-H인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 Z가 -O-CH2-G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -O-G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-CH2-G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -N(R1)-G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -CH2-CH2-G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -CH2-G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -G인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 Z가 -C(O)N(R2)(R3)이고, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 R1이 수소인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R1이 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 R4가 수소인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R4가 C1-C3 알콕시인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 질소 함유 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 G가 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00026
또 다른 실시형태는
G가
Figure pct00027
인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 G가 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00028
또 다른 실시형태는 R이 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 단환식 질소 함유 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 R이 이환식 질소 함유 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00029
또 다른 실시형태는 R이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00030
또 다른 실시형태는 R이 하기 화학식들로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00031
또 다른 실시형태는 R이 아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 또는 4-트리플루오로메틸페닐로부터 선택된 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시형태는 R이 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 또는 3-클로로-4-메톡시페닐로부터 선택된 임의로 치환된 페닐 기인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태는 하기로부터 선택된 화학식 IVc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
2-플루오로-4-[3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일}피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
2-플루오로-4-{6-[4-(메틸아미노)피페리딜]-3-(1-메틸벤조트리아졸-5-일)피라진-2-일}벤젠카보니트릴,
4-{3-[6-(디메틸아미노)(3-피리딜)]-6-[4-(메틸아미노)피페리딜]피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴,
4-{3-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-6-[4-(메틸아미노)피페리딜]피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴,
2-플루오로-4-{6-[4-(메틸아미노)피페리딜]-3-(1-메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)피라진-2-일}벤젠카보니트릴,
4-{6-[4-(디메틸아미노)피페리딜]-3-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴,
2-플루오로-4-[3-(6-플루오로-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴,
4-[3-(6,7-디플루오로-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
2-플루오로-4-[6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-(1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]벤조니트릴,
2-플루오로-4-[3-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에티닐]-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴,
2-플루오로-4-[6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]벤조니트릴,
2-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴,
2-플루오로-4-[3-(6-플루오로-1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴,
2-플루오로-4-[6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-(1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]벤조니트릴,
4-[3-(1-에틸-6-플루오로벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6-플루오로-1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-6-플루오로벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6,7-디플루오로-1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴,
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-6,7-디플루오로벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴, 또는
4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6,7-디플루오로-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴.
몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.
[표 1]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 표 2에 제공된 구조를 갖는다.
[표 2]
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 제조
본원에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(미국 위스콘신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 엘티디(Apin Chemicals Ltd.)(영국 밀톤 파크 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research)(영국 랭커셔 소재), BDH 인크(BDH Inc.)(캐나다 토론토 소재), 바이오네트(Bionet)(영국 콘월 소재), 켐서비스 인크(Chemservice Inc.)(미국 펜실베니아주 웨스트 체스터 소재), 크레센트 케미칼 코(Crescent Chemical Co.)(미국 뉴욕주 하포그 소재), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company)(미국 뉴욕주 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 코(Fisher Scientific Co.)(미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals)(영국 레스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)(미국 유타주 로간 소재), ICN 바이오메디칼스, 인크(ICN Biomedicals, Inc.)(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics)(영국 콘월 소재), 랑카스터 신테시스(Lancaster Synthesis)(미국 뉴햄프셔주 윈덤 소재), 메이브릿지 케미칼 코 엘티디(Maybridge Chemical Co. Ltd.)(영국 콘월 소재), 파리쉬 케미칼 코(Parish Chemical Co.)(미국 유타주 오렘 소재), 발츠 앤드 바우어, 인크(Pfaltz & Bauer, Inc.)(캐나다 워터베리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix)(미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 코(Pierce Chemical Co.)(미국 일리노이주 록포드 소재), 리델 데 핸 아게(Riedel de Haen AG)(독일 하노버 소재), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트, 인크(Spectrum Quality Product, Inc.)(미국 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재), TCI 아메리카(TCI America)(미국 오리건주 포틀랜드 소재), 트란스 월드 케미칼스, 인크(Trans World Chemicals, Inc.)(미국 메릴랜드주 록빌 소재), 및 와코 케미칼스 USA, 인크(Wako Chemicals USA, Inc.)(미국 버지니아주 리치몬드 소재)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법은 다양한 참조 서적 및 데이타베이스를 통해 확인된다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나 제조를 설명하는 글에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; 문헌 [H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; 문헌 [T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; 문헌 [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나 제조를 설명하는 글에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; 문헌 [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; 문헌 [Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; 문헌 [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; 문헌 [Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; 문헌 [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; 문헌 [Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; 문헌 [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; 문헌 ["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; 문헌 ["Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 문헌 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
특수한 및 유사한 반응물은 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 입수 가능한 미국 화학 학회의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 작성된 공지 화학물질의 인덱스를 통해, 그리고 온라인 데이타베이스(더 상세한 정보를 위하여 워싱턴 디씨의 미국 화학 학회에 접속할 수 있음)를 통해 확인될 수 있다. 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 입수 가능한 것이 아닌 화학물질은 맞춤 화학 합성 회사에 의해 제조될 수 있고, 다수의 표준 화학물질 공급 회사(예를 들면, 상기 열거된 것)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택을 위한 참조는 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 반응식 1-6에서 하기 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
반응식 1
Figure pct00069
반응식 1과 관련하여, 화합물 A를 페닐 설포닐 기의 사용을 통해 보호한다. 화합물 B를 산화시키고 염소화하여 화합물 D를 제조한다. 예를 들면, 염소화는 피리딘 N-옥사이드 화합물 C의 형성 후, 적절한 염소화제, 예를 들면, POCl3에 의한 처리를 통해 발생할 수 있다. 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 E-B(OH)2와의 팔라듐 매개된 가교 결합 반응을 통해 화합물 D를 화합물 F로 전환시킨다. 화합물 F를 염기성 조건하에 선택적으로 탈보호화하여 화합물 G를 형성한다. 염기성 조건하에 알킬 할라이드에 의해 화합물 G의 알킬화를 수행하여 화합물 K를 형성한다. 화합물 K에 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 L-B(OH)2와의 팔라듐 매개된 가교 결합 반응을 적용하여 화합물 M을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00070
반응식 2와 관련하여, 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 P-B(OH)2와의 팔라듐 매개된 가교 결합 반응을 통해 화합물 F를 화합물 Q로 전환시킨다. 화합물 Q를 염기성 가수분해 조건하에 탈보호화하여 화합물 R을 형성한다. 염기성 조건하에 알킬 할라이드에 의해 화합물 R의 알킬화를 수행하여 화합물 T를 형성한다.
반응식 3
Figure pct00071
반응식 3과 관련하여, 클로라이드 화합물 U에 대한 친핵성 치환을 염기성 조건하에 친핵체, WW'-VH, 예를 들면, 아민 WW'-NH, 또는 알코올 W-OH와 수행하여 화합물 X를 형성한다. 예를 들면, 화합물 U를 DIEA 및 아민 WW'-NH으로 처리할 수 있다. 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 Y-B(OH)2와의 팔라듐 매개된 가교 결합 반응을 통해 비아릴 화합물 Z를 아릴 할라이드 화합물 X로부터 제조한다. 화합물 Z를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 축합에 의해 화합물 AA로 전환시킨다. 니트로 기의 환원 및 고리축합에 의해 화합물 AA로부터 화합물 AB를 수득하여 인돌 고리 시스템을 형성한다. 화합물 AB의 알킬화를 염기성 조건하에 알킬 할라이드 AC-X와 수행하여 화합물 AD를 형성한다.
반응식 4
Figure pct00072
반응식 4와 관련하여, 화합물 AE를 브롬화하여 화합물 AF를 제조한다. 할로겐-리튬 교환, 예를 들면, n-LiBu 1 당량의 사용 후, 수성 산 켄칭으로, 화합물 AF를 선택적으로 환원시킨다. 질화 조건, 예를 들면, 수성 HNO3을 사용하여 화합물 AG를 AH로 전환시킨다. 화합물 AH를 염소화하여 화합물 AI를 제조한다. 예를 들면, 염소화는 포스포릴 클로라이드의 사용을 통해 발생할 수 있다. 화합물 AJ를, 예를 들면, 아세트산 중의 철에 의한, 화합물 AI의 선택적 산화로부터 수득한다. 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 AK-B(OH)2과의 팔라듐 매개된 가교 결합 반응을 통해 화합물 AJ를 화합물 AL로 전환시킨다. 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 AM-B(OH)2과의 팔라듐 매개된 가교 결합 반응을 통해 아릴 할라이드 화합물 AL로부터 화합물 AO을 제조한다. 화합물 AO을 아실화하여 화합물 AP를 수득한다. 이는 피리딘의 존재하에 아세트산 무수물을 사용하여 달성될 수 있다. 이소아밀 니트라이트 및 아세트산에 의한 화합물 AP의 처리로부터 화합물 AQ를 수득한다. 화합물 AQ를 염기성 조건하에 가수분해하여 화합물 AR을 형성한다. 염기성 조건하에 알킬 할라이드 AS-C에 의해 화합물 AR의 알킬화를 수행하여 화합물 AT를 형성한다.
반응식 5
Figure pct00073
반응식 5와 관련하여, 100℃ 이하의 온도에서 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 AV-B(OH)2와 화합물 AU의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응을 사용하여 화합물 AW를 제조할 수 있다. 염기성 조건하에 100℃에서 화합물 AW와 아민 AX-NH-AX'의 친핵성 치환 반응은 AY를 제공한다. 120℃ 이하의 상승된 온도에서 AY와 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 AZ-B(OH)2의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응으로 피리미딘 BA를 수득한다. 대안적으로, 화합물 AY에 말단 알킨, 예를 들면, BB-CCH와 함께 소노가시라(Sonogashira) 가교 결합 조건을 적용하여 화합물 BC를 수득한다.
반응식 6
Figure pct00074
반응식 6과 관련하여, 화합물 BE를 일치환된 하이드라진 BF-NHNH2와 축합하여 화합물 BG를 형성한다. 화합물 BG를 염기성 조건하에 가수분해하여 화합물 BH를 생성한다. 디페닐 포스포라지데이트(DPPA)를 사용하여 커티우스(Curtius) 자리옮김으로 화합물 BH를 화합물 BI로 전환시킨다. 다양한 친전자체, 예를 들면, 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 토실레이트 등에 의해 염기성 조건하에 화합물 BI의 알킬화를 수행하여 화합물 BK를 형성한다. 화합물 BK를 산성 조건하에 탈보호화하여 화합물 BL을 형성한다.
반응식 7
Figure pct00075
반응식 7과 관련하여, 염기성 조건하에 화합물 BM과 아민 AX-NH-AX'의 친핵성 치환 반응으로부터 화합물 BN을 제조한다. 화합물 BN과 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 AV-B(OH)2의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응을 사용하여 화합물 BP를 제공한다. N-브로모석신이미드(NBS)에 의한 처리로 화합물 BQ를 수득한다. BQ와 적합한 결합 파트너, 예를 들면, 보론산 AZ-B(OH)2의 팔라듐 촉매된 가교 결합으로 피라진 BR을 수득한다. 대안적으로, 화합물 BQ(또는 AY)에 말단 알킨, 예를 들면, BB-CCH와 함께 소노가시라 가교 결합 조건을 적용하여 화합물 BS를 수득한다.
각각의 상기 반응 과정 또는 반응식에서, 다양한 치환체는 본원에서 달리 교시된 다양한 치환체 중에서 선택될 수 있다.
약제학적 조성물
특정한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은, 예를 들면, 본원에 그 전문이 참조로서 인용되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준적인 약제학적 실시를 기초로 선택된 약제학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(또한 본원에서 약제학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 적어도 하나의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-산화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우, 허용되거나 적합하다.
하나의 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 실시형태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV로 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 실질적으로 순수하고, 이는, 예를 들면, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
적합한 경구 제형은, 예를 들면, 정제, 환제, 사셰제, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 용이하게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 캡슐을 포함한다. 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005)]을 참조한다).
본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간) 상태, 즉 질환의 시기, 일반 건강 상태, 연령, 및 의료 분야의 숙련가가 용량을 결정하는데 사용할 것인 다른 인자에 따라 상이할 수 있다.
약제학적 조성물은 의료 분야의 숙련가에 의해 결정되는 바와 같이 치료되는(또는 예방되는) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 투여의 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 이러한 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 계획은 조성물(들)을 치료학적 및/또는 예방학적 이득(예를 들면, 향상된 임상 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전한 또는 부분적인 차도, 또는 더 긴 무질병 기간 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 측정할 수 있다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액 용적에 따라 좌우될 것이다.
경구 용량은 전형적으로 1일당 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회, 또는 그 이상의 범위일 수 있다.
생물학
후생유전학은 근본적인 DNA 서열 이외의 메커니즘에 의해 유발된 유전자 발현에서의 유전적 변화의 연구이다. 후생유전적 조절에서 역할을 하는 분자 메커니즘은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 변형을 포함한다.
진핵 생물의 게놈은 세포의 핵 내에서 고도로 조직화된다. 인간 게놈의 뉴클레오타이드 30억개를 하나의 세포 핵 내로 팩킹하기 위해서는 엄청한 압축이 필요하다. 염색질은 염색체를 만드는 DNA와 단백질의 컴플렉스이다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 구성원으로서 DNA가 그 둘레에 감기는 스풀로서 작용한다. 염색질 구조의 변화는 히스톤 단백질의 공유적 변형 및 비히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 다양한 부위에서 히스톤을 변형할 수 있는 몇몇 부류의 효소가 알려져 있다.
두 그룹으로 정리되는 히스톤의 총 6개의 부류(HI, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5)가 존재한다: 코어 히스톤(H2A, H2B, H3, 및 H4) 및 링커 히스톤(HI 및 H5). 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이고, 이는 각각의 코어 히스톤 H2A, H2B, H3, 및 H4의 2개의 카피로 이루어진 코어 히스톤 8합체 둘레를 감싼 약 147개의 DNA 염기쌍으로 이루어진다.
그 다음, 기본 뉴클레오솜 단위는 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 추가로 조직화되고 압축되어 고도로 압축된 염색질 구조를 형성한다. 매우 다양한 상태의 압축이 가능하고, 염색질 구조의 치밀도는 세포 주기 동안 변화하고, 대부분 세포 분열의 과정 동안 가장 압축되어 있다.
염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 중요한 역할을 하고, 이는 고도로 압축된 염색질로부터는 효율적으로 일어날 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역 후 변형에 의해, 가장 흔하게는 코어 뉴클레오솜 구조 너머로 확장되는 히스톤 꼬리 내에서 조절된다. 이들 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화, 서모일화, 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화, 및 비오티닐화이다. 히스톤 H2A 및 H3의 코어가 또한 변형될 수 있다. 히스톤 변형은 유전자 조절, DNA 복구, 및 염색체 압축과 같은 다양한 생물학적 과정에 필수적이다.
히스톤 메틸화는 가장 중요한 염색질 마크 중 하나이고; 이들은 전사 조절, DNA-손상 반응, 헤테로크로마틴 형성 및 유지, 및 X 염색체 불활성화에서 중요한 역할을 한다. 최근 발견은 또한 히스톤 메틸화가 스플라이싱 조절자의 모집에 영향을 미침으로써 pre-mRNA의 스플라이싱 결과에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 히스톤 메틸화는 리신의 모노-, 디-, 및 트리-메틸화, 및 아르기닌의 모노-, 대칭 디-, 및 비대칭 디-메틸화를 포함한다. 이들 변형은 메틸화의 부위 및 정도에 따라 활성화 또는 억제 마크일 수 있다.
히스톤 데메틸라제
본원에서 지칭되는 바와 같은 "데메틸라제" 또는 "단백질 데메틸라제"는 적어도 하나의 메틸 기를 폴리펩타이드로부터 제거하는 효소를 의미한다. 데메틸라제는 JmjC 도메인을 포함하고, 메틸-리신 또는 메틸-아르기닌 데메틸라제일 수 있다. 몇몇 데메틸라제는 히스톤에서 작용하고, 예를 들면, 히스톤 H3 또는 H4 데메틸라제로서 작용한다. 예를 들면, H3 데메틸라제는 H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및/또는 H3K79 중 하나 이상을 탈메틸화할 수 있다. 대안적으로, H4 데메틸라제는 히스톤 H4K20을 탈메틸화할 수 있다. 데메틸라제는 모노-, 디- 및/또는 트리-메틸화된 기질을 탈메틸화할 수 있는 것으로 알려져 있다. 추가로, 히스톤 데메틸라제는 메틸화된 코어 히스톤 기질, 모노뉴클레오솜 기질, 디뉴클레오솜 기질 및/또는 올리고뉴클레오솜 기질, 펩타이드 기질 및/또는 염색질(예를 들면, 세포 기반 분석에서)에서 작용할 수 있다.
처음 발견된 리신 데메틸라제는 리신 특이적 데메틸라제 1(LSD1/KDM1)이었고, 이는 보조인자로서 플라빈을 사용하여 모노- 및 디-메틸화된 H3K4 또는 H3K9 둘 다를 탈메틸화한다. Jumonji C(JmjC) 도메인 함유 히스톤 데메틸라제의 두번째 부류가 예상되었고, H3K36 데메틸라제가 포름알데히드 방출 분석을 사용하여 발견되었을 때 확인되었으며, 이는 JmjC 도메인 함유 히스톤 데메틸라제 1(JHDM1/KDM2A)로 명명되었다.
더 많은 JmjC 도메인 함유 단백질이 후속적으로 확인되었고, 이들은 계통발생적으로 7개의 서브패밀리로 분류할 수 있다: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, 및 JmjC 도메인 단독.
LSD-1
리신 특이적 데메틸라제 1(LSD1)는 K4에서 모노메틸화된 및 디메틸화된 히스톤 H3을 특이적으로 탈메틸화하고, 또한 K9에서 디메틸화된 히스톤 H3을 탈메틸화하는 히스톤 리신 데메틸라제이다. LSDl의 주요 표적이 모노- 및 디-메틸화된 히스톤 리신, 특이적으로 H3K4 및 H3K9인 것으로 나타남에도 불구하고, LSD l이 p53, E2F1, Dnmtl 및 STAT3과 같은 비히스톤 단백질에서 메틸화된 리신을 탈메틸화할 수 있다는 문헌에서의 증거가 존재한다.
LSD l은 폴리아민 옥시다제 및 모노아민 옥시다제에 대하여 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 갖고, 이들 모두(즉, MAO-A, MAO-B 및 LSDl)는 질소-수소 결합 및/또는 질소-탄소 결합의 산화를 촉매하는 플라빈 의존성 아민 옥시다제이다. LSD1은 또한 N-말단 SWRIM 도메인을 포함한다. 대안적인 스플라이싱에 의해 생성된 LSD1의 2개의 전사 변이체가 존재한다.
사용 방법
몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 생물학적 샘플을 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물과 접촉시킴으로써 생물학적 샘플에서 LSD1 활성을 억제할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물은 생물학적 샘플에서 히스톤-4 리신-3 메틸화의 수준을 조절할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물은 생물학적 샘플에서 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물은 MAO-A 및/또는 MAO-B보다 큰 정도로 LSD1 활성을 억제한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 I의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 II의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 III의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 IV의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법을 제공한다.
치료 방법
일반적으로 또는 하나 이상의 특이적 표적 유전자에 관하여 세포 또는 대상체에서 탈메틸화를 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 탈메틸화를 조절하여 분화; 증식; 아폽토시스; 종양 형성, 백혈병 유발 또는 다른 발암성 변형 사건; 탈모; 또는 성분화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 세포 기능을 조절할 수 있다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시형태는 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 환자에게 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
추가의 실시형태는 암이 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로부터 선택되는 것인, 대상체에서의 암의 치료 방법이다.
다른 실시형태 및 용도는 본 발명의 기재내용을 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시형태의 설명으로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
I. 화학적 합성
달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적인 공급자로부터 제공받아 사용하였다. 습기 및/또는 산소에 민감한 합성 변형을 위하여 무수 용매 및 오븐 건조된 유리용기를 사용하였다. 수율은 최적화하지 않았다. 반응 시간은 근사치이고 최적화하지 않았다. 달리 기재되지 않는 한, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되며, 결합 상수 J는 헤르츠로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 있어서, 용매 피크를 참조 피크로서 사용하였다.
제조 1A: 1-(벤젠설포닐)-6-브로모피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00076
THF(50 mL) 중의 NaH(1.13 g, 28.05 mmol, 60%)의 용액에 0℃에서 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(5 g, 25.5 mmol)을 소분하여 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 벤젠설포닐 클로라이드(4.86 g, 25.5 mmol)의 THF(40 mL) 용액을 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. H2O 50 mL를 가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 수득된 용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 8.54 g(99%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.01(d, J = 3.79 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69(m, 2 H), 7.71 - 7.81(m, 1 H), 8.09 - 8.16(m, 2 H), 8.22(d, J = 3.79 Hz, 1 H), 8.45 - 8.51(m, 1 H), 8.64(d, J = 2.02 Hz, 1 H). C13H9BrN2O2S에 대한 [M+H] 계산치, 337, 339; 실측치, 337, 339.
제조예 1B: 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-4-옥사이드
Figure pct00077
DCM(120 mL) 중의 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(8.54 g, 25.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 3-클로로퍼벤조산(77 wt%, 6.83 g, 30.49 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(2x)으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-15%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 6.34 g(71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.05 - 7.09(m, 1 H), 7.64 - 7.71(m, 2 H), 7.76 - 7.84(m, 1 H), 8.08(s, 1 H), 8.12 - 8.18(m, 3 H), 8.57(d, J = 1.26 Hz, 1 H). C13H9BrN2O3S에 대한 [M+H] 계산치, 354, 356; 실측치, 354, 356.
제조예 1C: 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00078
DCM(8 mL) 중의 옥시염화인(1.43 mL, 15.3 mmol)의 용액을 DCM(40 mL) 중의 6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-4-옥사이드(4.50 g, 12.8 mmol) 및 트리에틸아민(2.13 mL, 15.3 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 2.23 g(47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.00(d, J = 3.79 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69(m, 2 H), 7.74 - 7.80(m, 1 H), 8.14(d, J = 7.33 Hz, 2 H), 8.31(d, J = 3.79 Hz, 1 H), 8.65(s, 1 H). C13H8BrClN2O2S에 대한 [M+H] 계산치, 373, 375; 실측치, 373, 375.
제조예 1D: 4-[1-(벤젠설포닐)-5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00079
디옥산(40 mL) 중의 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘(2.23 g, 6.04 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.25 g, 0.30 mmol), 수성 탄산나트륨(2.0 M, 10 mL)의 혼합물에 4-시아노페닐보론산(0.98 g, 6.64 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류하에 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물 중에 혼입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 1.79 g(75%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06(d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.60 - 7.67(m, 2 H), 7.73 - 7.79(m, 3 H), 8.01(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.12(d, J = 7.58 Hz, 2 H), 8.31(s, 1 H), 8.35(d, J = 3.79 Hz, 1 H). C20H12ClN3O2S에 대한 [M+H] 계산치, 394; 실측치, 394.
제조예 1E: 4-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴
Figure pct00080
MeOH:THF(3:2, 50 mL) 중의 4-[1-(벤젠설포닐)-5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(1.18 g, 3.00 mmol)의 혼합물에 NaOH(2.5 N, 12 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 산성화시키고(2 N HCl), DCM(3x)로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM(20 mL) 중에 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물 580 mg(76%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.60(br. s., 1 H), 7.72(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.81(t, J = 2.91 Hz, 1 H), 7.85(s, 1 H), 7.95(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 11.68(br. s., 1 H). C14H8ClN3에 대한 [M+H] 계산치, 254; 실측치, 254.
제조예 1F: tert-부틸(3S)-3-[[5-클로로-6-(4-시아노페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00081
(R)-N-boc-3-브로모메틸피롤리딘(96 mg, 0.37 mmol)을 DMF(3 mL) 중의 4-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴(100 mg, 0.33 mmol) 및 탄산세슘(214 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. (R)-N-Boc-3-브로모메틸피롤리딘(96 mg, 0.37 mmol)을 가하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM 중에 혼입하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 실리카 컬럼에 로딩하고, 크로마토그래피(0-100%, EtOAc: 헥산)를 수행하여 표제 화합물 125 mg(77%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 - 1.45(m, 9 H), 1.59(br. s., 1 H), 1.76(br. s., 1 H), 2.67(br. s., 2 H), 2.89 - 3.05(m, 1 H), 3.08 - 3.30(m, 2 H), 4.18 - 4.39(m, 2 H), 6.63(d, J = 3.03 Hz, 1 H), 7.75(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.87(d, J = 3.28 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.21(d, J = 2.78 Hz, 1 H). C24H25ClN3O2에 대한 [M+H] 계산치, 437; 실측치, 437.
제조예 1G: tert-부틸(3S)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00082
디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸(3S)-3-[[5-클로로-6-(4-시아노페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.23 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.012 mmol), 수성 탄산나트륨(2.0 M, 1.0 mL, 2.00 mmol)의 혼합물에 4-메틸페닐보론산(50 mg, 0.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 143℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중에 혼입하고, 여과하였다. 여과물에 크로마토그래피(0-90%, EtOAc:헥산)를 수행하여 표제 화합물 90 mg(79%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. C31H32N4O2에 대한 [M+H] 계산치, 493; 실측치, 493.
실시예 1: 4-[5-(4-메틸페닐)-1-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00083
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸(3S)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-20%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물의 TFA 염 56 mg(78%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.61 - 1.77(m, 1 H), 1.84 - 2.01(m, 1 H), 2.29(s, 3 H), 2.76 - 3.01(m, 3 H), 3.02 - 3.16(m, 1 H), 3.24 - 3.37(m, 2 H), 4.29 - 4.49(m, 2 H), 6.72(d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.05 - 7.14(m, 2 H), 7.14 - 7.20(m, 2 H), 7.42(d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.80(d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.91(br. s., 1 H), 8.23(br. s., 1 H), 8.60 - 8.85(m, 2 H). C26H24N4에 대한 [M+H] 계산치, 393; 실측치, 393.
실시예 2: 4-[5-클로로-1-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00084
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸(3S)-3-[[5-클로로-6-(4-시아노페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-20%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물의 TFA 염 35 mg(96%)을 황색 유리질 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.56 - 1.71(m, 1 H), 1.90(td, J = 12.69, 7.20 Hz, 1 H), 2.72 - 2.93(m, 3 H), 3.05 - 3.15(m, 1 H), 3.21 - 3.30(m, 1 H), 4.32(dd, J = 7.20, 4.42 Hz, 2 H), 6.66(d, J = 3.28 Hz, 1 H), 7.74(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.90(d, J = 3.03 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.24(s, 1 H), 8.62(br. s., 2 H). C19H17ClN4에 대한 [M+H] 계산치, 337; 실측치, 337.
제조예 3A: 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00085
디옥산(7 mL) 중의 4-[1-(벤젠설포닐)-5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(300 mg, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0.038 mmol), 수성 탄산나트륨(2.0 M, 1.15 mL, 2.28 mmol)의 혼합물에 4-메틸페닐보론산(310 mg, 2.28 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 135℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 물 중에 혼입하고, DCM로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 260 mg(47%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. C27H19N3O2S에 대한 [M+H] 계산치, 450; 실측치, 450.
제조예 3B: 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00086
MeOH:THF(2:1, 15 mL) 중의 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(260 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 NaOH(2.5 N, 3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 HCl를 사용하여 반응물을 중화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물 중에 혼입하고, DCM로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하였다. 관련 분획을 배합하고, 농축시켜 표제 화합물 90 mg(49%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. C21H15N3에 대한 [M+H] 계산치, 310; 실측치, 310.
제조예 3C: tert-부틸(3R)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00087
(S)-N-Boc-3-브로모메틸피롤리딘(137 mg, 0.52 mmol)을 DMF(3 mL) 중의 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(80 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘(422 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 DCM 중에 혼입하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 실리카 컬럼에 로딩하고, 크로마토그래피(0-10%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 45 mg(35%)을 무색 오일로서 수득하였다. C31H32N4O2에 대한 [M+H] 계산치, 493; 실측치, 493.
실시예 3: 4-[5-(4-메틸페닐)-1-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00088
에탄올(2 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(45 mg, 0.09 mmol)에 디옥산 중의 HCl(4 N, 1 mL)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-20%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물의 HCl 염 30 mg(84%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.60 - 1.77(m, 1 H), 1.89 - 2.01(m, 1 H), 2.32(s, 3 H), 2.80 - 3.02(m, 3 H), 3.24 - 3.37(m, 2 H), 4.48(br. s., 2 H), 6.82(br. s., 1 H), 7.12 - 7.29(m, 4 H), 7.45(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.84(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 8.18(s, 1 H), 8.63(s, 1 H), 9.02(br. s., 1 H), 9.28(br. s., 1 H). C26H24N4에 대한 [M+H] 계산치, 393; 실측치, 393.
제조예 4A: tert-부틸(3R)-3-[[5-클로로-6-(4-시아노페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00089
표제 화합물을 (S)-N-boc-3-브로모메틸피롤리딘으로부터 25% 수율로 제조하고, 제조예 3C의 절차에 따라 4-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴의 혼합물에 가하였다. C24H25ClN3O2에 대한 [M+H] 계산치, 437; 실측치, 437.
실시예 4: 4-[5-클로로-1-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00090
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸(3R)-3-[[5-클로로-6-(4-시아노페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 90% 수율로 HCl 염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.56 - 1.71(m, 1 H), 1.84 - 1.95(m, 1 H), 2.71 - 2.92(m, 2 H), 3.04 - 3.23(m, 3 H), 4.23 - 4.39(m, 2 H), 6.66(d, J = 3.28 Hz, 1 H), 7.74(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.90(d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 8.24(s, 1 H), 8.63(br. s., 1 H), 8.73(br. s., 1 H). C19H17ClN4에 대한 [M+H] 계산치, 337; 실측치, 337.
제조예 5A: 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00091
디옥산(10 mL) 중의 4-[1-(벤젠설포닐)-5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(1 g, 2.54 mmol), Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.13 mmol), 수성 탄산나트륨(2.0 M, 3.31 mL,7.62 mmol)의 혼합물에 4-플루오로-페닐보론산(1.42 g, 10.16 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 143℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 상기 미정제 반응물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C26H16FN3O2S에 대한 [M+H] 계산치, 454; 실측치, 454.
제조예 5B: 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00092
미정제 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(2.54 mmol)의 혼합물에 MeOH(10 mL) 및 NaOH(2.5N, 6 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하였다. 관련 분획을 배합하고, 농축시켜 표제 화합물 480 mg(60%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. C20H12FN3에 대한 [M+H] 계산치, 314; 실측치, 314.
제조예 5C: tert-부틸(3R)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00093
제조예 3C에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴 및 (R)-N-boc-3-브로모메틸피롤리딘으로부터 100% 수율로 제조하였다. C30H29FN4O2에 대한 [M+H] 계산치, 497; 실측치, 497.
실시예 5: 4-[5-(4-플루오로페닐)-1-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00094
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 N-[3-[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]프로필]카바메이트로부터 14% 수율로 HCl 염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.68 - 1.92(m, 2 H) 1.96 - 2.23(m, 2 H) 2.99 - 3.18(m, 1 H) 3.25 - 3.34(m, 1 H) 3.95(d, J = 7.07 Hz, 1 H) 4.67(br. s., 2 H) 6.78(d, J = 3.03 Hz, 1 H) 7.16(t, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.26 - 7.38(m, 2 H) 7.44(d, J = 8.34 Hz, 3 H) 7.83(d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.04(br. s., 1 H) 8.38(br. s., 1 H) 8.95 - 9.34(m, 2 H). C25H21FN4에 대한 [M+H] 계산치, 397; 실측치, 397.
제조예 6A: 4-(3-브로모-6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00095
DCM(20 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘(2.00 g, 8.0 mmol) 및 모르폴린(700 ㎕, 8.0 mmol)의 혼합물에 DIEA(1.40 mL, 8.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 2.21 g(92%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.66(s, 3 H), 3.57 - 3.63(m, 4 H), 3.70 - 3.75(m, 4 H), 8.54(s, 1 H). C10H12BrN3O3에 대한 계산치, 303, 305; 실측치, 303, 305.
제조예 6B: 4-(6-메틸-2-모르폴린-4-일-5-니트로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure pct00096
디옥산(15 mL) 중의 3-브로모-6-메틸-2-모르필린-5-니트로피리딘(2.21 g, 7.34 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.31 g, 0.37mmol) 및 수성 탄산나트륨(2.0 M, 5 mL)의 혼합물에 4-시아노페닐보론산(1.30 g, 8.08 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 중에 혼입하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-5%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 2.15 g(90%)을 황색 고체로서 수득하였다. C17H16N4O3에 대한 [M+H] 계산치, 325; 실측치, 325.
제조예 6C: 4-[6-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]-2-모르폴린-4-일-5-니트로피리딘-3-일]벤조니트릴
Figure pct00097
DMF(12 mL) 중의 3-(4-시아논페닐)-6-메틸-2-모르필린-5-니트로피리딘(2.15 g, 7.14 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5.6 mL, 42.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 2.7 g(99%)을 버건디 적색 고체로서 수득하였다. 상기 잔여물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C20H21N5O3에 대한 [M+H] 계산치, 380; 실측치, 380.
제조예 6D: 4-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴
Figure pct00098
4-[6-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]-2-모르폴린-4-일-5-니트로피리딘-3-일]벤조니트릴(2.7 g, 7.14 mmol)을 MeOH:DCM(200 mL, 1:10) 중에 용해시켰다. Pd/C(10 중량%, 330 mg, 0.72 mmol)를 질소하에 가하였다. 질소 대기를 수소로 교체하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-10%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물 1.41 g(65%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.83 - 2.99(m, 4 H), 3.47 - 3.62(m, 4 H), 6.46(t, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.58(t, J = 2.91 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.85 - 7.98(m, 4 H), 11.25(br. s., 1 H). C18H16N4O에 대한 [M+H] 계산치, 305; 실측치, 305.
제조예 6E: tert-부틸(3S)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00099
DMF(3 mL) 중의 4-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 (R)-N-boc-3-브로모메틸피롤리딘(96 mg, 0.37mmol)를 가한 후, 탄산세슘(214 mg, 0.65 mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. (R)-N-Boc-3-브로모메틸피롤리딘(96 mg, 0.37 mmol)을 가하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 DCM 중에 혼입하고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 실리카 컬럼에 로딩하고, 크로마토그래피(0-100%, EtOAc:헥산)를 수행하여 표제 화합물 125 mg(77%)을 담황색 오일로서 수득하였다. C28H33N5O3에 대한 [M+H] 계산치, 488; 실측치, 488.
실시예 6: 4-[5-모르폴린-4-일-1-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00100
에탄올(4 mL) 중의 tert-부틸(3S)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(125 mg, 0.26 mmol)에 디옥산 중의 HCl(4 N, 3 mL)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물에 크로마토그래피(0-20%, MeOH:DCM)를 수행하여 표제 화합물의 HCl 염 71 mg(70%)을 담황색 고체(HCl 염)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.73 - 2.87(m, 2 H), 2.86 - 2.97(m, 4 H), 3.05 - 3.15(m, 3 H), 3.22 - 3.30(m, 2 H), 3.54(d, J = 4.55 Hz, 4 H), 4.23 - 4.32(m, 2 H), 6.49(d, J = 3.03 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 3.03 Hz, 1 H), 7.91 - 7.99(m, 4 H), 8.01(s, 1 H), 9.07(br. s., 1 H). C23H25N5O에 대한 [M+H] 계산치, 388; 실측치, 388.
제조예 7A: tert-부틸(3R)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00101
제조예 6E에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 (S)-N-boc-3-브로모메틸피롤리딘 및 4-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴로부터 58% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.33(s, 9 H), 1.50 - 1.67(m, 1 H), 1.67 - 1.88(m, 1 H), 2.61 - 2.77(m, 2 H), 2.90(br. s., 4 H), 2.95 - 3.23(m, 3 H), 3.54(br. s., 4 H), 4.23(d, J = 7.58 Hz, 2 H), 6.46(d, J = 2.80 Hz, 1 H), 7.63(d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.83 - 8.05(m, 5 H). C28H33N5O3에 대한 [M+H] 계산치, 488; 실측치, 488.
실시예 7: 4-[5-모르폴린-4-일-1-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00102
에탄올(4 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-[[6-(4-시아노페닐)-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(116 mg, 0.19 mmol)에 디옥산 중의 HCl(4 N, 3 mL)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물의 HCl 염 81 mg(99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 - 1.73(m, 1 H), 1.83 - 1.97(m, 1 H), 2.72 - 2.91(m, 2 H), 2.92 - 3.03(m, 4 H), 3.06 - 3.20(m, 2 H), 3.21 - 3.38(m, 1 H), 3.48 - 3.59(m, 4 H), 4.25 - 4.39(m, 2 H), 6.58(br. s., 1 H), 7.82(br. s., 1 H), 7.89 - 8.02(m, 4 H), 8.22(br. s., 1 H), 8.98(br. s., 1 H), 9.25(br. s., 1 H). C23H25N5O에 대한 [M+H] 계산치, 388; 실측치, 388.
제조예 8A: tert-부틸 3-[[6-(4-시아노페닐)-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00103
제조예 6E에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 1-N-boc-3-브로모메틸-3-플루오로-피롤리딘 및 4-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)벤조니트릴로부터 79% 수율로 제조하였다. C28H32FN5O3에 대한 [M+H] 계산치, 506; 실측치, 506.
실시예 8: 4-[1-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00104
실시예 6의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 3-[[6-(4-시아노페닐)-5-모르폴린-4-일피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트로부터 88% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.93 - 2.39(m, 2 H), 2.89 - 3.03(m, 4 H), 3.21 - 3.34(m, 2 H), 3.35 - 3.48(m, 2 H), 3.50 - 3.60(m, 4 H), 4.73 - 4.87(m, 2 H), 6.60(d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.68(br. s., 1 H), 7.87 - 8.02(m, 4 H), 8.09(br. s., 1 H), 9.44(br. s., 1 H), 9.66(br. s., 1 H). C23H24FN5O에 대한 [M+H] 계산치, 406; 실측치, 406.
제조예 9A: tert-부틸 3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00105
제조예 3C에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 1-N-boc-3-브로모메틸-3-플루오로-피롤리딘 및 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴로부터 41% 수율로 제조하였다. C31H31FN4O2에 대한 [M+H] 계산치, 511; 실측치, 511.
실시예 9: 4-[1-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00106
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트로부터 66% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.08(br. s., 1 H), 2.23 - 2.31(m, 1 H), 2.32(s, 3 H), 3.33(d, J = 5.05 Hz, 4 H), 4.77 - 5.15(m, 2 H), 6.90(br. s., 1 H), 7.17 - 7.29(m, 4 H), 7.43(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.84(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.13(br. s., 1 H), 8.65(br. s., 1 H), 9.67(br. s., 1 H), 9.98(br. s., 1 H). C26H23FN4에 대한 [M+H] 계산치, 411; 실측치, 411.
제조예 10A: tert-부틸(2S)-2-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00107
Tert-부틸(2R)-2-(브로모메틸)모르폴린-4-카복실레이트(145 mg, 0.52 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(80 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘(422 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, DMF를 진공하에 농축시켜 표제 화합물 282 mg(100%)을 갈색 반고체로서 수득하였다. 상기 잔여물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C31H32N4O3에 대한 [M+H] 계산치, 509; 실측치, 509.
실시예 10: 4-[5-(4-메틸페닐)-1-[[(2R)-모르폴린-2-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00108
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸(2S)-2-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]모르폴린-4-카복실레이트로부터 36% 수율로 HCl 염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.20 - 2.40(m, 3 H) 2.76(d, J = 11.37 Hz, 1 H) 2.91(d, J = 12.13 Hz, 1 H) 3.06 - 3.24(m, 2 H) 3.37(d, J = 11.87 Hz, 2 H) 3.94(d, J = 9.60 Hz, 2 H) 4.13(br. s., 1 H) 4.43 - 4.74(m, 2 H) 6.84(br. s., 1 H) 7.14 - 7.34(m, 4 H) 7.39 - 7.54(m, 2 H) 7.85(d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.06(br. s., 1 H) 8.49 - 8.75(m, 1 H) 9.25 - 9.67(m, 2 H). C26H24N4O에 대한 [M+H] 계산치, 409; 실측치, 409.
제조예 11A: tert-부틸(2S)-2-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00109
제조예 10A에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴 및 tert-부틸(2R)-2-(브로모메틸)모르폴린-4-카복실레이트로부터 100% 수율로 제조하였다. C30H29FN4O3에 대한 [M+H] 계산치, 513; 실측치, 513.
실시예 11: 4-[5-(4-플루오로페닐)-1-[[(2R)-모르폴린-2-일]메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00110
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸(2S)-2-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]모르폴린-4-카복실레이트로부터 27% 수율로 HCl 염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.71 - 2.81(m, 1 H) 2.92(d, J = 11.62 Hz, 1 H) 3.15(d, J=13.14 Hz, 1 H) 3.35(d, J = 12.88 Hz, 1 H) 3.94(d, J = 9.09 Hz, 2 H) 4.11(br. s., 1 H) 4.39 - 4.72(m, 2 H) 6.80(br. s., 1 H) 7.12 - 7.29(m, 2 H) 7.29 - 7.53(m, 4 H) 7.71 - 7.92(m, 2 H) 7.92 - 8.10(m, 1 H) 8.45(br. s., 1 H) 9.13 - 9.55(m, 2 H). C25H21FN4O에 대한 [M+H] 계산치, 413; 실측치, 413.
제조예 12A: tert-부틸 N-[3-[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]프로필]카바메이트
Figure pct00111
제조예 10A에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴 및 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트로부터 100% 수율로 제조하였다. C29H30N4O2에 대한 [M+H] 계산치, 466; 실측치, 466.
실시예 12: 4-[1-(3-아미노프로필)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00112
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 tert-부틸 N-[3-[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]프로필]카바메이트로부터 표제 화합물을 20% 수율로 HCl 염으로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.05 - 2.21(m, 2 H) 2.32(s, 3 H) 2.78(d, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.51(br. s., 2 H) 6.82(br. s., 2 H) 7.09 - 7.31(m, 4 H) 7.46(d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.84(d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.98(br. s., 2 H) 8.16(br. s., 1 H) 8.62(s, 1 H). C24H22N4에 대한 [M+H] 계산치, 366; 실측치, 366.
제조예 13A: 3,5-디브로모-6-메틸피리딘-2-올
Figure pct00113
알루미늄 포일로 팩킹한 1-L 3구 반응 플라스크에 무수 아세토니트릴(300 mL) 중의 2-하이드록시-6-메틸-피리딘(27.4 g, 0.25 mol)의 용액을 가하였다. NBS(89 g, 0.5 mol)를 20분 동안 0℃에서 혼합물에 나누어 가하였다. 현탁액을 교반하기 어렵기 때문에, 추가의 무수 아세토니트릴(200 ml)을 가하고, 30℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(50 mL x 3)로 철저하게 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 58.6 g(88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1 H), 2.46(s, 3 H). C6H5Br2NO에 대한 [M+H] 계산치, 268, 270; 실측치, 268, 270.
제조예 13B: 3-브로모-6-메틸피리딘-2-올
Figure pct00114
2-L 3구 반응 플라스크(플레임 건조됨)에서, 무수 THF(500 mL) 중의 3,5-디브로모-6-메틸피리딘-2-올(51.6 g, 193 mmol)을 N2하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 -67℃로 냉각하였다. n-BuLi(178 mL, 445 mmol)를 1시간 동안 -60℃ 이하로 유지된 온도에서 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 -60℃에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 1시간 동안 -65℃ 내지 -40℃의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 15분 동안 교반하고, 25℃에 도달하도록 한 다음, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 수성층을 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10-50%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 6.07 g(17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.94(s, 1 H), 7.72(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.99(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.37(t, J = 8.4 Hz, 3 H). C6H6BrNO에 대한 [M+H] 계산치, 189, 191; 실측치, 189, 191.
제조예 13C: 3-브로모-6-메틸-5-니트로피리딘-2-올
Figure pct00115
500-mL 환저 플라스크에서, 65% 수성 HNO3을 0℃에서 교반하고, 3-브로모-6-메틸피리딘-2-올(5.7 g, 30.3 mmol)을 적가로 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(200 mL)에 부은 다음, 수성층을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수(200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(25%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 4.7 g(67%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 12.85(s, 3 H), 8.66(s, 1 H), 2.86(s, 1 H). C6H5BrN2O3에 대한 [M+H] 계산치, 235, 237; 실측치, 235, 237.
제조예 13D: 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00116
500-mL 단일 환저 플라스크에서, POCl3(12 g, 78.1 mmol)을 3-브로모-6-메틸-5-니트로피리딘-2-올(4 g, 15.87 mmol)에 적가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 포화 NaHCO3 용액(30 mL)을 가하였다. 수성층을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수(200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2.8 g(65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1 H), 2.83(s, 3 H).
제조예 13E: 5-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00117
EtOH(100 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘(2.2 g, 8.7 mmol)의 용액에 Fe(4.8 g, 85.7 mmol) 및 HOAc(300 mL)를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 13시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 EtOH 및 대부분의 HOAc를 제거하였다. 수성 잔여물을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 1.66 g(86%)을 갈색 고체로서 수득하였다. C6H6BrClN2에 대한 [M+H] 계산치, 221, 223; 실측치, 221, 223.
제조예 13F: 4-(5-아미노-2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure pct00118
디옥산(50 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(1.66 g, 7.48 mmol)의 용액에 4-시아노페닐보론산(1.2 g, 8.97 mmol), Na2CO3(2.5 g, 23.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(306 mg, 0.37 mmol) 및 물 몇 방울을 가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 70℃로 13시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(15-25%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 1.42 g(79%)을 갈색 고체로서 수득하였다. C13H10ClN3에 대한 [M+H] 계산치, 244; 실측치, 244.
제조예 13G: 4-[5-아미노-6-메틸-2-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]벤조니트릴
Figure pct00119
디옥산(50 mL) 중의 4-(5-아미노-2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴(1.4 g, 5.76 mmol)의 용액에 4-(5-아미노-2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)벤조니트릴(1.1 g, 8.15 mmol), Na2CO3(2.2 g, 20.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.8 g, 1.09 mmol) 및 물 몇 방울을 가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 110℃로 14시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(15-25%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 1.3 g(76%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26(d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.96(s, 1 H), 3.77(s, 2 H), 2.56(s, 3 H), 2.30(s, 3 H). C20H17N3에 대한 [M+H] 계산치, 300; 실측치, 300.
제조예 13H: N-[5-(4-시아노페닐)-2-메틸-6-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00120
DCM(50 mL) 중의 4-[5-아미노-6-메틸-2-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]벤조니트릴(1.3 g, 4.35 mmol)의 용액에 피리딘(1.4 mL, 15 mmol) 및 Ac2O(1.3 mL, 13 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성층을 DCM(100 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 1.3 g(86%)을 황색 오일로서 수득하였다. C22H19N3O에 대한 [M+H] 계산치, 342; 실측치, 342.
제조예 13I: 4-[1-아세틸-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00121
톨루엔(20 mL) 중의 N-[5-(4-시아노페닐)-2-메틸-6-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아세트아미드(1.3 g, 3.81 mmol)의 용액에 tert-부틸 니트라이트(630 mg, 6.1 mmol), Ac2O(1.1 mL, 11.5 mmol) 및 KOAc(452 mg, 4.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 10% NaHCO3(150 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(100 ml x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.8 g(60%)을 갈색 고체로서 수득하였다. C22H16N4O에 대한 [M+H] 계산치, 353; 실측치, 353.
제조예 13J: 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00122
THF/MeOH(30 mL, 2:1) 중의 4-[1-아세틸-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(0.8 g, 2.27 mmol)에 NaOH(2.3 M, 3 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 물 중에 혼입하고(30 mL), 수성층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가로 컬럼 크로마토그래피(33%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 0.41 g(58%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.29(s, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.33(s, 3 H). C20H14N4에 대한 [M+H] 계산치, 311; 실측치, 311.
제조예 13K: tert-부틸 3-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00123
DMF(5 mL) 중의 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(100 mg, 0.32 mmol) 및 tert-부틸 3-[(4-에틸페닐)설포닐옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(185 mg, 0.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨(209 mg, 0.96 mmol)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(20 mL x 2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 66 mg(43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.32(s, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35(d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.41(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.48-3.43(m, 2 H), 3.34-3.32(m, 1 H), 3.18(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.90-2.91(m, 1 H), 2.33(s, 3 H), 2.00-1.98(m, 1 H), 1.75-1.73(m, 1 H), 1.42(s, 9 H). C30H31N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 494; 실측치, 494.
실시예 13: 4-[5-(4-메틸페닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00124
디옥산 중의 염산(4 M, 3 mL)의 용액을 4-[5-(4-메틸페닐)-1-(피롤리딘-3-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(66 mg, 0.13 mmol)에 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 49 mg(94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 9.10(s, 1 H), 8.54(s, 1 H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.87-4.85(m, 2 H), 3.62-3.49(m, 3 H), 3.29-3.17(m, 2 H), 2.39(s, 3 H), 2.28-2.24(m, 1 H), 1.99-1.93(m, 1 H). C25H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 394; 실측치, 394.
제조예 14A: tert-부틸 4-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00125
DMF(3 mL) 중의 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(80 mg, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(138 mg, 0.49 mmol)의 용액에 탄산칼륨(120 mg, 0.55 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(20 mL x 2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C31H33N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 508; 실측치, 508.
실시예 14: 4-[5-(4-메틸페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00126
tert-부틸 4-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(76 mg, 0.15 mmol)에 디옥산 중의 염산(4 M, 4 mL)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 25 mg(41%)을 백색 고체로서 수득하였다.. 1H NMR(D2O, 400 MHz): δ 8.18(s, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.94(s, 4 H), 4.33(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.31(d, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.83(t, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.24-2.23(m, 1 H), 2.14(s, 3 H), 1.69(d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.47-1.29(m, 2 H). C26H25N5에 대한 계산치, 408; 실측치, 408.
제조예 15A: tert-부틸(1S,5R)-6-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
Figure pct00127
DMF(8 mL) 중의 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(100 mg, 0.32 mmol), tert-부틸(1S,5R)-6-(클로로메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(115 mg, 0.49 mmol) 및 K2CO3(150 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(50 mL x 3), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 62 mg(38%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.35(s, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.61(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.21(d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.09(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.41 - 4.35(m, 2 H), 3.63 - 3.61(m, 1 H), 3.50 - 3.48(m, 1 H), 3.37 - 3.36(m, 2 H), 2.35(s, 3 H), 1.62 - 1.67(m, 2 H), 1.40(s, 9 H), 1.26 - 1.14(m, 1 H). C31H31N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 506; 실측치, 506.
실시예 15: 4-[1-[[(1S,5R)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸]-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00128
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸(1S,5R)-6-[[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(62 mg, 0.12 mmol)의 용액에 디옥산 중의 염산(4 M, 2 mL)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축시켜 HCl 염으로서 표제 화합물 35 mg(72%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.85(s, 1 H), 8.45(s, 1 H), 7.72(d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.54(d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.24 - 7.31(m, 4 H), 4.64(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.61 - 3.59(m, 4 H), 2.38(s, 3 H), 2.08 - 2.10(m, 2 H), 1.72 - 1.74(m, 1 H). C26H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 406; 실측치, 406.
제조예 16A: 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00129
디옥산(20 mL) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.83 g, 10 mmol)로 충전된 100 mL 압력 용기에 (4-시아노페닐)보론산(1.47 g, 10 mmol), PdCl2(dppf)(146 mg, 0.2 mmol), 및 Na2CO3(10 mL, 2M)을 가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 정화하고, 밀봉하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 힘찬 교반하에 유지하였다. 물을 가하고, 불균질 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 중에 혼입하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(2.2 g, 89%)을 회백색 결정으로서 수득하였다. C11H5N3Cl2에 대한 [M+H] 계산치, 250; 실측치, 250.
제조예 16B: tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00130
에탄올(5 mL) 중의 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴(496 mg, 2 mmol)을 함유한 바이알에 tert-부틸(3S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 2 mmol), 및 DIEA(694 ㎕, 4 mmol)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0-50% 구배)로 정제하여 표제 화합물(743 mg, 90%)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다. C21H24N5O2Cl에 대한 [M+H] 계산치, 414; 실측치, 414.
실시예 16: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00131
디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(206 mg, 0.5 mmol)로 충전된 마이크로웨이브 바이알에 (4-메틸페닐)보론산(136 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf)(36 mg, 0.05 mmol), 및 Na2CO3(1 mL, 2M)을 가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 정화하고, 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 조사하거나, 120℃에서 가열 블록 위에서 16시간 동안 유지하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0-50% 구배)로 정제하여 황색 무정형 폼(foam)을 수득하고, 이를 추가로 prep-HPLC(0.1% HCO2H를 함유한 물 중의 ACN 75%-95% 구배)로 정제하여 tert-부틸(3R)-3-({[4-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 무정형 폼으로서 수득하였다. 폼을 DCM(2 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 TFA 염(109 mg, 47%)을 회백색 무정형 폼으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.79 - 1.95(m, 1 H), 2.12 - 2.29(m, 1 H), 2.35(s, 3 H), 2.78 - 2.93(m, 1 H), 3.12 - 3.26(m, 1 H), 3.26 - 3.49(m, 3 H), 3.49 - 3.61(m, 1 H), 3.61 - 3.70(m, 1 H), 5.76 - 6.01(m, 1 H), 6.88 - 7.02(m, 2 H), 7.08 - 7.18(m, 2 H), 7.47 - 7.62(m, 4 H), 8.09 - 8.29(m, 1 H), 8.29 - 8.39(m, 1 H). C23H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 17: 4-(5-클로로-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00132
DCM(2 mL) 중에 용해된 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트에 TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 TFA 염(59 mg, 47%)을 회백색 무정형 폼으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3-d): δ ppm 1.68 - 2.08(m, 1 H), 2.12 - 2.49(m, 1 H), 2.66 - 3.11(m, 1 H), 3.37-3.90(m, 6 H), 7.67 - 8.13(m, 4 H), 8.44 - 8.83(s, 1 H), 9.45 - 10.14(br. s., 2 H). C16H16N5Cl에 대한 [M+H] 계산치, 314; 실측치, 314.
실시예 18: 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00133
실시예 16의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 34% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.59 - 1.85(m, 1 H), 1.97 - 2.17(m, 1 H), 2.59 - 2.72(m, 1 H), 2.82 - 3.01(m, 1 H), 3.06 - 3.36(m, 2 H), 3.37 - 3.50(m, 2 H), 7.15(d, J=7.07 Hz, 4 H), 7.40 - 7.56(m, 2 H), 7.67 - 7.79(m, 1 H), 7.79 - 7.88(m, 2 H), 8.38(s, 1 H), 8.54 - 8.78(m, 2 H). C22H20N5F에 대한 [M+H] 계산치, 374; 실측치, 374.
실시예 19: 4-[5-(4-클로로페닐)-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00134
실시예 16의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 및 (4-클로로페닐)보론산, 피나콜 에스터를 사용하여 31% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.62 - 1.83(m, 1 H), 1.94 - 2.17(m, 1 H), 2.62 - 2.74(m, 1 H), 2.86 - 3.02(m, 1 H), 3.13(m, 1 H), 3.27(m, 2 H), 3.43(m, 2 H), 7.07 - 7.19(m, 2 H), 7.29 - 7.43(m, 2 H), 7.44 - 7.56(m, 2 H), 7.62 - 7.75(m, 1 H), 7.77 - 7.89(m, 2 H), 8.40(s, 1 H), 8.60(br. s., 1 H). C22H20N5Cl에 대한 [M+H] 계산치, 390; 실측치, 390.
제조예 20A: tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00135
DMF(10 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(664 mg, 3.3 mmol)로 충전된 환저 플라스크에 0℃에서 NaH(144 mg, 3.6 mmol, 60%)를 가하였다. 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴(744 mg, 3 mmol)를 0℃에서 가하기 전에, 반응물이 30분 동안 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 반응물이 주위 온도로 가열되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc 중에 혼입시켰다. 유기층을 후속적으로 물(3X) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0-40% 구배)로 정제하여 표제 화합물(655 mg, 53%)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다. C21H23N4O3Cl에 대한 [M+H] 계산치, 415; 실측치, 415.
실시예 20: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00136
디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(103 mg, 0.25 mmol)로 충전된 마이크로웨이브 바이알에 (4-메틸페닐)보론산(68 mg, 0.5 mmol), PdCl2(dppf)(36 mg, 0.05 mmol), 및 Na2CO3(1 mL, 2M)을 가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 정화하고, 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0-40% 구배)로 정제하여 황색 무정형 폼을 수득하고, 이를 추가로 prep-HPLC(0.1% HCO2H를 함유한 물 중의 ACN 75%-95% 구배)로 정제하여 tert-부틸(3R)-3-({[4-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]옥시}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 무정형 폼으로서 수득하였다. 폼을 DCM(2 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 TFA 염(35 mg, 30%)을 회백색 무정형 폼으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.70 - 1.96(m, 1 H), 2.05 - 2.23(m, 1 H), 2.31(s, 3 H), 2.76 - 2.91(m, 1 H), 3.00 - 3.13(m, 1 H), 3.13 - 3.24(m, 1 H), 3.25 - 3.35(m, 1 H), 3.35 - 3.48(m, 1 H), 4.34 - 4.52(m, 2 H), 7.01 - 7.13(m, 2 H), 7.18(d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.55(d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.83(d, J=8.34 Hz, 2 H), 8.67(s, 1 H), 8.69 - 8.87(m, 2 H). C23H22N4O에 대한 [M+H] 계산치, 371; 실측치, 371.
제조예 21A: tert-부틸(3aR,6aS)-5-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트
Figure pct00137
에탄올(2 mL) 중의 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴(144 mg, 0.58 mmol)을 함유한 바이알에 tert-부틸(3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트(123 mg, 0.58 mmol), 및 DIEA(144 ㎕, 1.2 mmol)를 가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0-50% 구배)로 정제하여 표제 화합물(242 mg, 98%)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다. C22H24N5O2Cl에 대한 [M+H] 계산치, 426; 실측치, 426.
실시예 21: 4-{2-[(3aR,6aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일}벤조니트릴
Figure pct00138
실시예 16의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸(3aR,6aS)-5-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.29(s, 3 H), 2.98 - 3.27(m, 4 H), 3.46(m, 2 H), 3.60 - 3.70(m, 2 H), 3.72 - 3.83(m, 2 H), 7.01(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.52(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.81(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 8.44(s, 1 H), 8.78 - 8.98(m, 2 H). C24H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 382; 실측치, 382.
실시예 22: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-{옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00139
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 37% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 1.53 - 1.70(m, 1 H), 1.84 - 1.99(m, 1 H), 2.32(s, 3 H), 2.59 - 2.75(m, 2 H), 2.99 - 3.11(m, 1 H), 3.18 - 3.28(m, 1 H), 3.37 - 3.48(m, 3 H), 3.68 - 3.82(m, 1 H), 4.41 - 4.61(m, 2 H), 6.94 - 7.06(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.54 - 7.59(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.63(d, J = 8.08 Hz, 3 H), 8.38(s, 1 H). C25H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 396; 실측치, 396.
실시예 23: 4-{2-[(3aR,8aS)-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일}벤조니트릴
Figure pct00140
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸(3aR,8aS)-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실레이트로부터 출발하여 28% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.62 - 1.79(m, 2 H), 1.82 - 1.99(m, 2 H), 2.29(s, 3 H), 2.55 - 2.65(m, 2 H), 2.76 - 2.95(m, 2 H), 3.28 - 3.40(m, 2 H), 3.40 - 3.54(m, 2 H), 4.25 - 4.43(m, 2 H), 7.00(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.51(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 8.43(s, 1 H), 8.53 - 8.64(m, 1 H), 8.64 - 8.79(m, 1 H). C26H27N5에 대한 [M+H] 계산치, 410; 실측치, 410.
실시예 24: 4-{2-[(3aR,8aS)-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일}벤조니트릴
Figure pct00141
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸(3aR,8aS)-6-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실레이트 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 32% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.62 - 1.79(m, 2 H), 1.82 - 1.99(m, 2 H), 2.50 - 2.62(m, 2 H), 2.77 - 2.93(m, 2 H), 3.30 - 3.42(m, 2 H), 3.42 - 3.55(m, 2 H), 4.26 - 4.42(m, 2 H), 7.14 - 7.20(m, 4 H), 7.50(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.81(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.40 - 8.52(m, 1 H), 8.52 - 8.64(m, 1 H), 8.67 - 8.79(m, 1 H). C25H24N5F에 대한 [M+H] 계산치, 414; 실측치, 414.
실시예 25: 4-(2-{[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00142
실시예 16의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 및 (4-트리플루오로메틸페닐)보론산을 사용하여 46% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.65 - 1.81(m, 1 H), 2.00 - 2.14(m, 1 H), 2.59 - 2.73(m, 1 H), 2.89 - 2.99(m, 1 H), 3.09 - 3.20(m, 1 H), 3.21 - 3.37(m, 2 H), 3.38 - 3.50(m, 2 H), 7.35(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.44 - 7.57(m, 2 H), 7.67(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.46(s, 1 H), 8.65(br. s., 2 H). C23H20N5F3에 대한 [M+H] 계산치, 424; 실측치, 424.
실시예 26: 4-[5-(2-사이클로프로필에티닐)-2-{[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00143
ACN(3 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(103 mg, 0.25 mmol)로 충전된 바이알에 사이클로프로판 아세틸렌(33 mg, 0.5 mmol), PdCl2(ACN)2(2.6 mg, 0.01 mmol), XPhos(4 mg, 0.02), 및 K2CO3(103 mg, 0.75 mmol)을 가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 정화하고, 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 유지하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc 0-50% 구배)로 정제하여 황색 무정형 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 DCM(2 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA(2 mL)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 추가로 prep-HPLC(0.1% HCO2H를 함유한 물 중의 ACN 5%-95% 구배)로 정제하여 표제 화합물의 포름산 염을 황색 무정형 폼(3 mg, 3%)으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 0.58 - 0.75(m, 2 H), 0.80 - 0.96(m, 2 H), 1.36 - 1.53(m, 1 H), 1.72 - 1.93(m, 1 H), 2.10 - 2.31(m, 1 H), 2.66 - 2.82(m, 1 H), 2.95 - 3.09(m, 1 H), 3.51 - 3.62(m, 5 H), 7.76 - 7.90(m, 2 H), 8.14 - 8.27(m, 2 H), 8.34 - 8.45(m, 1 H). C21H21N5에 대한 [M+H] 계산치, 344; 실측치, 344.
실시예 27: 4-(2-{[(3aR,5S,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]아미노}-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00144
디옥산(3 mL) 중의 제조예 16B에 대한 절차에 따라 제조된 tert-부틸(3aR,5S,6aS)-5-{[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실레이트(250.0 mg, 0.57 mmol)를 함유한 바이알에 (4-메틸페닐)보론산(155.0 mg, 1.14 mmol), Pd(dppf)Cl2(80.0 mg, 0.11 mmol), 및 Na2CO3(1 mL, 2 M)을 가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 정화하고, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 4시간 동안 조사하였다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 미정제 잔여물을 수득하였다. HCl(5 mL, 디옥산 중의 4 M)를 혼합물에 가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg, 수율 33.7%)을 담황색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d 4, 400 MHz): δ 1.87 - 1.84(m, 4 H), 2.32(s, 3 H), 2.63 - 2.59(m, 2 H), 2.80 - 2.70(m, 2 H), 3.12 - 3.07(m, 2 H), 4.47 - 4.40(m, 1 H), 6.98(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.29(s, 1 H). C25H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 396; 실측치, 396.
실시예 28: (±)-4-(2-{[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]아미노}-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00145
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 (±)- tert-부틸 -3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 29% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d 4, 400 MHz): δ 2.00 - 2.15(m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 3.17 - 2.96(m, 4 H), 3.95(d, J = 19.2 Hz, 2 H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.35(s, 1 H). C23H22N5F에 대한 [M+H] 계산치, 388; 실측치, 388.
실시예 29: (±)-4-[5-(4-메틸페닐)-2-[(피페리딘-3-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00146
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 3-{[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 29% 수율로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.34(s, 1 H), 7.56 - 7.50(m, 4 H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.97(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.53 - 5.51(m, 1 H), 4.11 - 4.07(m, 1 H), 3.31 - 3.27(m, 1 H), 2.95 - 2.85(m, 1 H), 2.79 - 2.67(m, 2 H), 2.36(s, 3 H), 2.05 - 1.95(m, 1 H), 1.83 - 1.79(m, 2 H), 1.70 - 1.60(m, 2 H). C23H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 30: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-[(피페리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00147
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 -4-{[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 17% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d 4, 400 MHz): δ 8.31(s, 1 H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.03 - 4.01(m, 1 H), 3.14 - 3.10(m, 2 H), 2.77 - 2.71(m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 2.10 - 2.07(m, 2 H), 1.58 - 1.52(m, 2 H). C23H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 31: (±)-4-[5-(4-메틸페닐)-2-[(피페리딘-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00148
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 (±)- tert-부틸 -3-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 18% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d 4, 400 MHz): δ 8.29(s, 1 H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.35 - 3.31(m, 2 H), 3.14 - 3.11(m, 1 H), 3.00 - 2.97(m, 1 H), 2.57 - 2.56(m, 1 H), 2.40 - 2.32(m, 4 H), 1.93 - 1.91(m, 2 H), 1.75 - 1.72(m, 1 H), 1.54 - 1.47(m, 2 H). C24H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 384; 실측치, 384.
실시예 32: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00149
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 -4-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d 4, 400 MHz): δ 8.29(s, 1 H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.39 - 3.36(m, 2 H), 3.09 - 3.05(m, 2 H), 2.63 - 2.59(m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 1.83 - 1.79(m, 3 H), 1.31 - 1.23(m, 2 H). C24H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 384; 실측치, 384.
실시예 33: (±)-4-[5-(4-메틸페닐)-2-[(모르폴린-2-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00150
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 (±)-tert-부틸 2-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 19% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.28(s, 3 H), 2.75 - 2.91(m, 1 H), 2.92 - 3.09(m, 1 H), 3.10-3.17(m, 1 H), 3.24 - 3.34(m, 1 H), 3.36 - 3.59(m, 2 H), 3.62 - 3.77(m, 1 H), 3.86 - 3.94(m, 1 H), 3.94 - 4.02(m, 1 H), 7.00(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.42 - 7.53(m, 2 H), 7.55 - 7.65(m, 1 H), 7.80(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 8.37(s, 1 H), 8.64 - 8.94(m, 2 H). C22H22N5O에 대한 [M+H] 계산치, 386; 실측치, 386.
실시예 34: (±)-4-[5-(4-플루오로페닐)-2-[(모르폴린-2-일메틸)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00151
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 (±)-tert-부틸 2-({[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 44% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.74 - 2.93(m, 1 H), 2.93 - 3.10(m, 1 H), 3.17 - 3.22(m, 1 H), 3.24 - 3.34(m, 1 H), 3.36 - 3.59(m, 2 H), 3.61 - 3.77(m, 1 H), 3.84 - 3.95(m, 1 H), 3.96-4.00(m, 1 H), 7.16(d, J = 7.07 Hz, 4 H), 7.40 - 7.59(m, 2 H), 7.60 - 7.74(m, 1 H), 7.81(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.40(s, 1 H), 8.65 - 8.98(m, 2 H). C22H20N5OF에 대한 [M+H] 계산치, 390; 실측치, 390.
실시예 35: 4-(2-{2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일}-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00152
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트로부터 출발하여 24% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.88 - 2.17(m, 4 H), 2.28(s, 3 H), 3.08 - 3.41(m, 4 H), 3.55 - 3.63(m, 1 H), 3.63 - 3.73(m, 3 H), 7.00(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.12(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.51(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.45(s, 1 H), 8.74 - 9.01(br. s., 2 H). C25H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 396; 실측치, 396.
실시예 36: 4-(2-{2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일}-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00153
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸 2-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 42% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.65 - 1.82(m, 4 H), 1.90 - 1.99(m, 2 H), 2.28(m, 3 H), 3.13(br. s., 4 H), 3.52(s, 2 H), 3.66(t, J = 6.95 Hz, 2 H), 7.00(s, 2 H), 7.12(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.52(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 8.29 - 8.54(m, 3 H). C26H27N5에 대한 [M+H] 계산치, 410; 실측치, 410.
실시예 37: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-{옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00154
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸-2-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 42% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.60 - 1.79(m, 1 H), 1.84 - 2.01(m, 1 H), 2.28(s, 3 H), 2.50-2.62(m, 2 H), 2.96 - 3.20(m, 3 H), 3.20 - 3.35(m, 1 H), 3.53 - 3.76(m, 4 H), 7.01(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.52(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.42(s, 1 H), 8.47 - 8.69(m, 1 H). C25H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 396; 실측치, 396.
실시예 38: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-{옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00155
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 48% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 1.77 - 2.00(m, 2 H), 2.05 - 2.23(m, 2 H), 2.32(s, 3 H), 2.56 - 2.69(m, 1 H), 3.42 - 3.55(m, 3 H), 3.79 - 3.88(m, 1 H), 3.90 - 4.02(m, 1 H), 4.30 - 4.40(m, 1 H), 4.40 - 4.52(m, 1 H), 6.99(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.52 - 7.59(d, J = 8.14 Hz, 2 H), 7.63(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.34 - 8.44(m, 1 H). C25H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 396; 실측치, 396.
실시예 39: 4-(2-{2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일}-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00156
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트로부터 출발하여 62% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.50 - 1.71(m, 4 H), 1.84 - 1.94(m, 2 H), 2.28(s, 3 H), 3.02 - 3.11(m, 2 H), 3.23 - 3.38(m, 2 H), 3.73 - 3.95(m, 4 H), 7.01(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.51(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.43(s, 1 H), 8.84(br. s., 2 H). C26H27N5에 대한 [M+H] 계산치, 410; 실측치, 410.
실시예 40: 4-(2-{1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일}-5-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00157
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 TFA 염을 tert-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트로부터 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.77 - 1.92(m, 4 H), 1.93 - 2.08(m, 4 H), 2.29(s, 3 H), 3.20 - 3.35(m, 2 H), 3.45 - 3.58(m, 2 H), 4.27 - 4.41(m, 2 H), 7.02(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.52(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.81(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 8.46(s, 1 H) 8.64 - 8.79(m, 1 H). C26H27N5에 대한 [M+H] 계산치, 410; 실측치, 410.
실시예 41: 4-[5-(4-메틸페닐)-2-{9-옥사-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00158
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 -7-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-9-옥사-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 및 (4-메틸페닐)보론산을 사용하여 26% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.30(s, 3 H), 3.27 - 3.44(m, 4 H), 3.44 - 3.55(m, 1 H), 3.62 - 3.75(m, 1 H), 4.27(m, 2 H), 4.25 - 4.33(m, 4 H), 4.57(d, J = 13.39 Hz, 2 H), 7.04(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 7.17(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.56(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.83(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 8.13 - 8.38(m, 1 H), 8.52 - 8.64(m, 1 H), 9.43(br. s., 1 H). C24H23N5O에 대한 [M+H] 계산치, 398; 실측치, 398.
실시예 42: 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-{9-옥사-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일}피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00159
실시예 21의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 -7-[5-클로로-4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]-9-옥사-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 20% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 3.25 - 3.44(m, 4 H), 3.44 - 3.53(m, 2 H), 3.66-3.69(m, 2 H), 4.28(br. s., 2 H), 4.57(d, J = 13.39 Hz, 2 H), 7.17 - 7.25(m, 4 H), 7.54(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.85(d, J = 8.59 Hz, 2 H), 8.13 - 8.31(m, 1 H), 8.60(s, 1 H), 9.20 - 9.41(m, 1 H). C23H20N5OF에 대한 [M+H] 계산치, 402; 실측치, 402.
제조예 43A: 메틸 1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00160
AcOH(20 mL) 중의 메틸 4-(4-메틸페닐)-2,4-디옥소부타노에이트(1.0 g, 4.55 mmol) 및 4-하이드라지닐벤조니트릴(0.85 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 118℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0-80%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 1.3 g(90%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02(s, 1 H), 3.99(s, 3 H), 2.39(s, 3 H). C19H15N3O2에 대한 [M+H] 계산치, 318; 실측치, 318.
제조예 43B: 1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카복실산
Figure pct00161
MeOH/H2O(20 mL/20 mL) 중의 메틸 1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카복실레이트(1.3 g, 4.1 mmol) 및 LiOH(0.3 g, 12.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, H2O(20 mL)를 가하였다. HCl(0.6 M) 용액을 사용하여 용액의 pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 DCM(80 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하고(50 mL x 2), Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 1.1 g(88%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21(d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02(s, 1 H), 2.35(s, 3 H). C18H13N3O2에 대한 [M+H] 계산치, 304; 실측치, 304.
제조예 43C: tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트
Figure pct00162
디옥산/t-BuOH(20 mL/20 mL) 중의 1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-카복실산(1.1 g, 3.63 mmol), DPPA(1.2 g, 4.36 mmol) 및 TEA(0.44 g, 4.36 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0-50%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 0.3 g(22%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.58-7.56(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36-7.34(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18-7.13(m, 5 H), 6.81(br. S., 1 H), 2.38(s, 3 H), 1.54(s, 9 H). C22H22N4O2에 대한 [M+H] 계산치, 375; 실측치, 375.
제조예 43D: tert-부틸 3-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00163
DMF(6 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트(80 mg, 0.21 mmol), tert-부틸 3-[(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(92 mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(210 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고(20 mL x 2), Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 76 mg(63%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.19-7.12(m, 4 H), 6.80(brs, 1 H), 4.05-3.95(m, 2 H), 3.51(m, 2 H), 3.38-3.26(m, 1 H), 3.17(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1 H), 2.75(m, 1 H), 2.39(s, 3 H), 2.03-1.93(m, 1 H), 1.78-1.68(m, 1 H), 1.57(s, 9 H), 1.45(s, 9 H). C32H39N5O4에 대한 [M+H] 계산치, 558; 실측치, 558.
실시예 43: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(피롤리딘-3-일메틸아미노)피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure pct00164
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 3-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(76 mg, 0.09 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 5 mL)을 0℃ ~ -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 24 mg(39%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.53(brs, 1 H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.94(s, 1 H), 3.46-3.38(m, 2 H), 3.38-3.32(m, 2 H), 3.30-3.25(m, 1 H), 3.12(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1 H), 2.78(m, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.27-2.17(m, 1 H), 1.86(m, 1 H). C22H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 358; 실측치, 358.
제조예 44A: tert-부틸(3S)-3-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00165
제조예 43D에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트 및 tert-부틸(3S)-3-[(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 34%로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.09(m, 4 H), 6.82(br. s., 1 H), 4.07 - 3.91(m, 2 H), 3.58 - 3.41(m, 2 H), 3.32(m, 1 H), 3.16(br. s., 1 H), 2.75(m, 1 H), 2.38(s, 3 H), 1.98(m, 1 H), 1.73(m, 1 H), 1.60 - 1.53(s, 9 H), 1.45(s, 9 H). C32H39N5O4에 대한 [M+H] 계산치, 558; 실측치, 558.
실시예 44: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메틸아미노]피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure pct00166
실시예 43의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸(3S)-3-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 59% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.80 - 7.74(m, 2 H), 7.51 - 7.45(m, 2 H), 7.26 - 7.17(m, 4 H), 3.52(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.40(m, 3 H), 3.35-3.27(m, 1 H), 3.12(dd, J1= 8.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1 H), 2.84 - 2.76(m, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.33 - 2.23(m, 1 H), 1.87 - 1.84(m, 1 H). C22H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 358; 실측치, 358.
제조예 45A: tert-부틸(3R)-3-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00167
제조예 43D에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트 및 tert-부틸(3R)-3-[(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 40%로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.57(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37(J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 - 7.09(m, 4 H), 6.82(br. s, 1 H), 4.08 - 3.90(m, 2 H), 3.58 - 3.41(m, 2 H), 3.34 - 3.30(m, 1 H), 3.17(br. s, 1 H), 2.75(m, 1 H), 2.39(s, 3 H), 2.04 - 1.93(m, 1 H), 1.73(m, 1 H), 1.53 - 1.61(s, 9 H), 1.45(s, 9 H). C32H39N5O4에 대한 [M+H] 계산치, 558; 실측치, 558.
실시예 45: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸아미노]피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure pct00168
실시예 43의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸(3R)-3-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실레이트로부터 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.79 - 7.70(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 - 7.15(m, 4 H), 3.51(m, 1 H), 3.47 - 3.39(m, 3 H), 3.34 - 3.30(m, 1 H), 3.12(m, 1 H), 2.86 - 2.75(m, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.32 - 2.22(m, 1 H), 1.87(m, 1H). C22H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 358; 실측치, 358.
제조예 46A: tert-부틸 4-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00169
DMF(6 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트(80 mg, 0.21 mmol), tert-부틸 4-[(4-메틸페닐)설포닐옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트(72 mg, 0.26 mmol) 및 Cs2CO3(210 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0-33%, EtOAc:PE)로 정제하여 표제 화합물 82 mg(67%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 - 7.12(m, 4 H), 6.80(br. S., 1 H), 4.17 - 4.04(m, 2 H), 3.87(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.70(t, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.41(s, 3 H), 2.09 - 1.98(m, 1 H), 1.70(d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.56(s, 9 H), 1.47(s, 9 H), 1.32-1.19(m, 2 H). C33H41N5O4에 대한 [M+H] 계산치, 572; 실측치, 572.
실시예 46: 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(피페리딘-4-일메틸아미노)피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure pct00170
실시예 43의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 4-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]피페리딘-1-카복실레이트로부터 57% 수율로 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.51(brs, 2 H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.95(s, 1 H), 3.44(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.22(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.05-2.98(m, 2 H), 2.38(s, 3 H), 2.16-1.98(m, 3 H), 1.56-1.41(m, 2 H). C23H25N5에 대한 [M+H] 계산치, 372; 실측치, 372.
제조예 47A: tert-부틸(1S,5R)-6-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
Figure pct00171
DMF(6 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]카바메이트(50.0 mg, 0.133 mmol), tert-부틸(1S,5R)-6-(클로로메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(41.0 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3(130.0 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(38.0 mg, 50.0%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.13(m, 4 H), 6.80(br. s, 1 H), 3.88(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.62 - 3.47(m, 2 H), 3.39 - 3.28(m, 2 H), 2.39(s, 3 H), 1.62(s, 2 H), 1.57(s, 9 H), 1.44 - 1.40(s, 9 H), 1.17(m, 1 H). C33H39N5O4에 대한 [M+H] 계산치, 570; 실측치, 570.
실시예 47: 4-[3-[[(1S,5R)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸아미노]-5-(4-메틸페닐)피라졸-1-일]벤조니트릴
Figure pct00172
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸(1S,5R)-6-[[[1-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸-3-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐]아미노]메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(38.0 mg, 0.067 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 10 mL)을 0℃ ~ -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(24.0 mg, 38.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.72(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.24 - 7.14(m, 4 H), 3.47 - 3.39(m, 4 H), 3.34 - 3.31(m, 2 H), 2.35(s, 3 H), 1.91(br. s., 2 H), 1.36(m, 1 H). C23H23N5에 대한 [M+H] 계산치, 370; 실측치, 370.
제조예 48: tert-부틸 4-[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00173
DMF(10 mL) 중의 4-[5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴(80 mg, 0.258 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트(341 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(252 mg, 0.77 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(30 mL x 2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 48 mg(38%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.32(s, 1 H), 7.78(s, 1 H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.64 - 4.58(m, 1 H), 4.36-4.32(m, 2 H), 3.00-2.95(m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 2.30-2.23(m, 2 H) 2.07(d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.50(s, 9 H). C30H31N5O2에 대한 [M+H] 계산치, 494; 실측치, 494.
실시예 48: 4-[5-(4-메틸페닐)-1-피페리딘-4-일피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일]벤조니트릴
Figure pct00174
실시예 3의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 4-[6-(4-시아노페닐)-5-(4-메틸페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트로부터 75% 수율로 HCl 염으로서 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.67-9.64(brs, 1 H), 9.50-9.48(brs, 1 H), 8.45(s, 1 H), 8.43(s, 1 H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.18-5.13(m, 1 H), 3.45-3.41(m, 2 H), 3.12-3.08(m, 2 H), 2.50 - 2.45(m, 2 H), 2.27(s, 3 H), 2.15-2.13(m, 2 H). C25H23N에 대한 [M+H] 계산치, 394; 실측치, 394.
제조예 49A. tert-부틸-N-[1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일]카바메이트
Figure pct00175
NMP(50 mL) 중의 2,6-디클로로피라진(5.0 g, 33.6 mmol), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(6.7 g, 33.6 mmol), 및 Et3N(4.7 mL, 33.6 mmol)을 함유한 환저 플라스크를 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(3*100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/MTBE(5:1)로 분쇄하여 미정제 tert-부틸-N-[1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일]카바메이트(7.9 g, 75%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.38-1.45(2H, m), 1.45(9H, s) 2.04-2.09(2H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.69-3.74(1H, m), 4.20-4.27(2H, m), 4.46-4.49(1H, m), 7.78(1H, s), 7.98(1H, s). C14H21ClN4O2에 대한 [M+H] 계산치, 313; 실측치, 313.
제조예 49B. tert-부틸 N-{1-[6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트
Figure pct00176
ACN/H2O(3:1, 24 mL) 중의 tert-부틸-N-[1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일]카바메이트(1.0 g, 3.21 mmol)로 충전된 환저 플라스크에 (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산(0.64 g, 3.85 mmol), Pd(OAc)2(36 mg, 0.16 mmol), PPh3(85 mg, 0.32 mmol), 및 K3PO4(1.0 g, 4.82 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 환류하에 유지하였다. 완료 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 연속하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 PE로 분쇄하여 tert-부틸 N-{1-[6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트(1.2 g, 94%)를 회백색 고체로서 수득하였다. C21H24FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 398; 실측치, 398.
제조예 49C. tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트
Figure pct00177
ACN(25 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트(1.2 g, 3.1 mmol)로 충전된 환저 플라스크에 ACN(5 mL) 중의 NBS(0.61 g, 3.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3*50 mL)로 추출하였다. 유기층을 연속하여 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/MTBE(5:1)로 분쇄하여 미정제 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트(0.63 g, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.37-1.45(2H, m), 1.45(9H, s) 2.07-2.10(2H, m), 3.04-3.11(2H, m), 3.70-3.75(1H, m), 4.23-4.26(2H, m), 4.47-4.49(1H, m), 7.63(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68-7.72(2H, m), 7.93(1H, s). C21H23BrFN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 476; 실측치, 476.
실시예 49. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00178
ACN/H2O(3:1, 48 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트(0.6 g, 1.26 mmol)로 충전된 환저 플라스크에 (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(0.45 g, 2.56 mmol), Pd(OAc)2(14 mg, 0.063 mmol), S-PHOS(54 mg, 0.13 mmol) 및 K3PO4(0.67 g, 3.15 mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 연속하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 에틸 아세테이트 50-100% 구배) 및 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁한 후, HCl(6 mL, 에틸 아세테이트 중의 10 M)를 가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.22 g, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.73-1.81(2H, m), 2.20-2.22(2H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.51-3.57(1H, m), 4.37(3H, s), 4.70-4.73(2H, m), 7.37(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66(1H, dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz), 7.71(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01(1H, s), 8.52(1H, s), 8.73(1H, s). C24H22FN7에 대한 [M+H] 계산치, 428; 실측치, 428.
제조예 50A. tert-부틸-N-[1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일]N-메틸카바메이트
Figure pct00179
DMF(20 mL) 중의 2,6-디클로로피라진(1.0 g, 6.7 mmol), 4-(N-Boc-메틸아미노)피페리딘(1.43 g, 6.7), 및 DIEA(1.7g , 13 mmol)로 충전된 환저 플라스크를 100℃에서 2시간 동안 유지하였다. 수득된 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(3*100 mL)로 추출하였다. 유기층을 연속하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 PE로 분쇄하여 미정제 tert-부틸-N-[1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일]N-메틸카바메이트(2.1 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.48(9H, s) 1.65-1.80(4H, m), 2.72(3H, s), 2.92-3.00(2H, m), 4.12-4.37(1H, m), 4.40-4.46(2H, m), 7.78(1H, s), 7.99(1H, s). C15H23ClN4O2에 대한 [M+H] 계산치, 327; 실측치, 327.
제조예 50B. tert-부틸 N-{1-[6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트
Figure pct00180
ACN/H2O(3:1, 40 mL) 중의 tert-부틸-N-[1-(6-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일]N-메틸카바메이트(2.1 g, 6.4 mmol, 1.0 eq)로 충전된 환저 플라스크에 (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산(1.27 g, 7.7 mmol), Pd(OAc)2(72 mg, 0.32 mmol), PPh3(170 mg, 0.64 mmol), 및 K3PO4(2.0 g, 9.64 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 환류하에 유지하였다. 완료 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 연속하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 PE로 분쇄하여 tert-부틸 N-{1-[6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트(2.3 g, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.48(9H, s), 1.68-1.84(4H, m), 2.72(3H, s), 2.96-3.05(2H, m), 4.25-4.32(1H, m), 4.53-4.60(2H, m), 7.69(1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz), 7.84-7.90(2H, m), 8.19(1H, s), 8.29(1H, s). C22H26FN5O2에 대한 [M+H] 계산치, 412; 실측치, 412.
제조예 50C. tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일-N-메틸}카바메이트
Figure pct00181
ACN(25 mL) 중의 tert-부틸-N-{1-[6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트(2.3 g, 5.6 mmol)로 충전된 환저 플라스크에 ACN(5 mL) 중의 NBS(1.0 g, 5.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3*100 mL)로 추출하고, 유기층을 연속하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 PE/MTBE(5:1)로 분쇄하여 미정제 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일-N-메틸}카바메이트(2.0 g, 수율 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.47(9H, s), 1.63-1.81(4H, m), 2.72(3H, s), 2.94-3.01(2H, m), 4.23-4.28(1H, m), 4.41-4.45(2H, m), 7.64(1H, d, J = 10.0 Hz), 7.69-7.71(2H, m), 7.94(1H, s). C22H25BrFN7O2에 대한 [M+H] 계산치, 490; 실측치, 490.
실시예 50. 2-플루오로-4-[3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00182
ACN/H2O(3:1, 80 mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트(1 g, 2.04 mmol)로 충전된 환저 플라스크에 (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(0.54 g, 3.06 mmol), Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol), S-PHOS(84 mg, 0.20 mmol) 및 K3PO4(0.86 g, 4.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 환류하에 유지하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 연속하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 에틸 아세테이트 50-100% 에틸 아세테이트 구배) 및 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁한 후, HCl(6 mL, 10 M HCl-에틸 아세테이트)을 가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 완료 후, 반응물을 진공하에 농축시켜 HCl 염(0.25 g, 27%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.81(2H, m), 2.30-2.34(2H, m), 2.78(3H, s), 3.20-3.28(2H, m), 3.31-3.33(1H, m), 4.37(3H, s), 4.72-4.77(2H, m), 7.37(1H, d, J = 6.9 Hz), 7.49-7.54(2H, m), 7.63-7.72(2H, m), 8.01(1H, s), 8.52(1H, s), 8.70(1H, s). C25H24FN7에 대한 [M+H] 계산치, 442; 실측치, 442.
실시예 51. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00183
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 (1-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산으로부터 출발하여 48% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.64-1.67(2H, m), 2.09-2.11(2H, m), 3.11-3.17(2H, m), 3.41-3.44(1H, m), 3.99(3H, s), 4.58-4.62(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.39(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.48-7.54(2H, m), 7.77(1H, s), 7.97(1H, s), 8.38(1H, s). C24H22FN7에 대한 [M+H] 계산치, 428; 실측치, 428.
실시예 52. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00184
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 (2-메틸-2H-인다졸-6-일)보론산을 사용하여 33% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.69-1.79(2H, m), 2.19-2.23(2H, m), 3.18-3.26(2H, m), 3.50-3.53(1H, m), 4.34(3H, s), 4.71-4.74(2H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.38-7.40(1H, m), 7.50-7.53(1H, m), 7.64-7.75(2H, m), 7.84-7.90(1H, m), 8.49(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66(1H, s). C24H22FN7에 대한 [M+H] 계산치, 428; 실측치, 428.
실시예 53. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00185
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 (1-메틸벤조트리아졸-5-일)보론산을 사용하여 39% 수율로 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.63-1.76(2H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.12-3.20(2H, m), 3.45-3.50(1H, m), 4.34(3H, s), 4.66-4.71(2H, m), 7.30(1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 7.48(1H, dd, J = 1.5 Hz, 10.2 Hz), 7.53(1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.7 Hz), 7.60(1H, dd, J = 6.6 Hz, 8.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96(1H, s), 8.44(1H, s). C23H21FN8에 대한 [M+H] 계산치, 429; 실측치, 429.
실시예 54. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일}피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00186
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸(1,2,3-트리아졸리노[5,4-b]피리딘-6-일))-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 8% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56-1.65(2H, m), 2.05-2.08(2H, m), 3.07-3.14(2H, m), 3.37-3.39(1H, m), 4.30(3H, s), 4.54-4.57(2H, m), 7.31-7.33(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67(1H, d, J = 10.0 Hz), 7.80-7.84(1H, m), 8.30(3H, br), 8.40(1H, s), 8.61(1H, s), 8.66(1H, s). C22H20FN9에 대한 [M+H] 계산치, 430; 실측치, 430.
실시예 55. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00187
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 53% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.71-1.74(2H, m), 2.19-2.22(2H, m), 3.16-3.22(2H, m), 3.50-3.54(1H, m), 4.03(3H, s), 4.71-4.74(2H, m), 6.81(1H, s), 7.39(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61(1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67-7.71(2H, m), 8.41(1H, s), 8.50-8.52(2H, m). C24H22FN7에 대한 [M+H] 계산치, 428; 실측치, 428.
실시예 56. 2-플루오로-4-{6-[4-(메틸아미노)피페리딜]-3-(1-메틸벤조트리아졸-5-일)피라진-2-일}벤젠카보니트릴
Figure pct00188
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 (1-메틸벤조트리아졸-5-일)보론산을 사용하여 80% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.68-1.78(2H, m), 2.25-2.30(2H, m), 2.77(3H, s), 3.16-3.23(2H, m), 3.42-3.49(1H, m), 4.37(3H, s), 4.72-4.86(2H, m), 7.31(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50(1H, d, J = 10.4 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62(1H, dd, J = 6.8 Hz, 8.0 Hz), 7.79(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05(1H, s), 8.50(1H, s). C24H23FN8에 대한 [M+H] 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 57. 4-{3-[6-(디메틸아미노)(3-피리딜)]-6-[4-(메틸아미노) 피페리딜] 피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴
Figure pct00189
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 (6-디메틸아미노-피리딘-3-일)보론산을 사용하여 77% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.61-1.72(2H, m), 2.22-2.27(2H, m), 2.76(3H, s), 3.08-3.15(2H, m), 3.30(6H, s), 3.36-3.45(1H, m), 4.68-4.73(2H, m), 7.17(1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz), 7.47(1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 7.61(1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz), 7.78(1H, dd, J = 6.8 Hz, 8.0 Hz), 7.84-7.87(1H, m), 7.87(1H, s), 8.45(1H, s). C24H26FN7에 대한 [M+H] 계산치, 432; 실측치, 432.
실시예 58. 4-{3-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-6-[4-(메틸아미노)피페리딜] 피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴
Figure pct00190
실시예 102의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 디메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-아민을 사용하여 59% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.61-1.71(2H, m), 2.22-2.27(2H, m), 2.76(3H, s), 3.30(6H, s), 3.08-3.14(2H, m), 3.36-3.44(1H, m), 4.67-4.73(2H, m), 7.50(1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 7.64(1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz), 7.78(1H, dd, J = 6.8 Hz, 8.0 Hz), 8.42(2H, s), 8.46(1H, s). C23H25FN8에 대한 [M+H] 계산치, 433; 실측치, 433.
실시예 59. 2-플루오로-4-{6-[4-(메틸아미노)피페리딜]-3-(1-메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)피라진-2-일}벤젠카보니트릴
Figure pct00191
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸피라졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 91% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.71(2H, m), 2.25-2.28(2H, m), 2.79(3H, s), 3.10-3.14(2H, m), 3.42-3.44(1H, m), 4.12(3H, s), 4.71-4.75(2H, m), 7.30(1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.54(1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz), 7.63(1H, dd, J = 0.8 Hz, 6.8 Hz), 8.08(1H, s), 8.21(1H, s), 8.47(1H, s), 8.48(s, 1H). C24H23FN8에 대한 [M+H] 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 60. 4-{6-[4-(디메틸아미노)피페리딜]-3-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴
Figure pct00192
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 4-{6-[4-(디메틸아미노)피페리딜]-3-브로모피라진-2-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴 및 (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산을 사용하여 13% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.79-1.83(2H, m), 2.22-2.25(2H, m), 2.94(6H, s), 3.08-3.14(2H, m), 3.57-3.58(1H, m), 4.23(3H, s), 4.77-4.81(2H, m), 7.28(1H, dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz), 7.34(1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz), 7.52(1H, dd, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz), 7.57-7.63(2H, m)7.69(1H, s), 8.21(1H, s), 8.42(1H, s). C26H26FN7에 대한 [M+H] 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 61. 2-플루오로-4-[3-(6-플루오로-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00193
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 6-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 53% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 - 1.66(m, 2 H), 2.07 - 2.24(m, 2 H), 2.59(s, 3 H), 2.99 - 3.15(m, 2 H), 3.95(s, 3 H), 4.57 - 4.69(m, 2 H), 7.26 - 7.36(m, 1 H), 7.53 - 7.61(m, 1 H), 7.63 - 7.76(m, 1 H), 7.77 - 7.87(m, 1 H), 7.92 - 8.02(m, 1 H), 8.49 - 8.64(m, 1 H), 8.80 - 8.95(m, 2 H), 9.02 - 9.17(m, 1 H). C25H23F-2N7에 대한 [M+H] 계산치, 460; 실측치, 460.
실시예 62. 4-[3-(6,7-디플루오로-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00194
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 37% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.70(m, 2 H), 1.99 - 2.25(m, 2 H), 2.59(s, 3 H), 2.95 - 3.16(m, 2 H), 3.26 - 3.54(m, 2 H), 4.00(s, 3 H), 4.51 - 4.69(m, 2 H), 7.21 - 7.38(m, 1 H), 7.42 - 7.66(m, 2 H), 7.77 - 7.86(m, 1 H), 8.22 - 8.44(s, 1 H), 8.54 - 8.64(s, 1 H), 8.72 - 8.88(m, 2 H). C25H22F-3N7에 대한 [M+H] 계산치, 478; 실측치, 478.
실시예 63. 2-플루오로-4-[6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-(1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00195
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산을 사용하여 94% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.70(m, 2 H), 1.99 - 2.25(m, 2 H), 2.55 - 2.64(m, 3 H), 2.95 - 3.16(m, 2 H), 3.26 - 3.54(m, 2 H), 4.00(s, 3 H), 4.51 - 4.69(m, 2 H), 7.21 - 7.38(m, 1 H), 7.42 - 7.66(m, 2 H), 7.77 - 7.86(m, 1 H), 8.22 - 8.44(m, 1 H), 8.54 - 8.64(m, 1 H), 8.72 - 8.88(m, 2 H). C24H23F-2N5O에 대한 [M+H] 계산치, 436; 실측치, 436.
실시예 64. 2-플루오로-4-[3-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에티닐]-6-[4-(메틸아미노) 피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00196
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 4-{3-브로모-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일}-2-플루오로벤조니트릴 및 1-에티닐사이클로펜탄-1-올을 사용하여 25% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 - 1.56(m, 2 H), 1.69 - 1.82(m, 2 H), 1.82 - 1.92(m, 2 H), 2.03 - 2.12(m, 2 H), 2.43 - 2.57(m, 6 H), 2.66 - 2.80(m, 1 H), 2.85 - 3.00(m, 2 H), 3.05 - 3.24(m, 2 H), 4.29 - 4.45(m, 2 H), 7.18 - 7.34(m, 1 H), 7.57 - 7.78(m, 1 H), 7.90 - 8.05(m, 2 H), 8.09 - 8.20(m, 1 H). C24H26FN5O에 대한 [M+H] 계산치, 420; 실측치, 420.
실시예 65. 2-플루오로-4-[6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00197
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 48% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 - 1.77(m, 2 H), 2.11 - 2.21(m, 2 H), 2.56(br. s., 3 H), 2.95 - 3.12(m, 2 H), 3.24 - 3.39(m, 1 H), 3.43 - 3.82(m, 1 H), 4.05(s, 3 H), 4.56 - 4.65(m, 2 H), 7.17 - 7.38(m, 1 H), 7.41 - 7.54(m, 1 H), 7.56 - 7.71(m, 1 H), 7.78 - 7.90(m, 3 H), 8.52 - 8.64(m, 1 H), 9.06 - 9.25(br, 2 H), 9.49 - 9.59(s, 1 H). C25H24F-N7에 대한 [M+H] 계산치, 442; 실측치, 442.
실시예 66. 2-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인일)-6-[4-(메틸아미노) 피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00198
실시예 27의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 4-{3-브로모-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일}-2-플루오로벤조니트릴 및 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 34% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.50(m, 2 H), 1.98 - 2.13(m, 2 H), 2.17 - 2.39(m, 3 H), 2.50(s, 3 H), 2.71 - 2.80(m, 1 H), 2.88(s, 3 H), 2.96(s, 3 H), 3.07 - 3.19(m, 2 H), 4.26 - 4.46(m, 2 H), 7.16 - 7.38(m, 1 H), 7.57 - 7.76(m, 1 H), 7.89 - 8.08(m, 3 H), 8.10 - 8.22(m, 1 H). C22H24FN5O에 대한 [M+H] 계산치, 394; 실측치, 394.
실시예 67. 2-플루오로-4-[3-(6-플루오로-1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00199
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 6-플루오로-1-(프로판-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 46% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58(d, J=6.57 Hz, 8 H), 2.09 - 2.24(m, 2 H), 2.56(br. s., 3 H), 2.98 - 3.14(m, 2 H), 3.25 - 3.37(m, 1 H), 3.41 - 3.80(m, 1 H), 4.51 - 4.71(m, 3 H), 4.79 - 5.06(m, 2 H), 7.28 - 7.44(m, 1 H), 7.53 - 7.64(m, 1 H), 7.77 - 7.95(m, 2 H), 7.95 - 8.07(m, 1 H), 8.54 - 8.67(m, 1 H), 8.99 - 9.27(m, 2 H), 9.46 - 9.65(m, 1 H). C27H27F-2N7에 대한 [M+H] 계산치, 488; 실측치, 488.
실시예 68. 2-플루오로-4-[6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-3-(1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]벤조니트릴
Figure pct00200
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 1-(프로판-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 49% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.07 - 2.26(m, 2 H), 2.56 - 2.63(m, 3 H), 2.98 - 3.10(m, 2 H), 3.64 - 3.78(m, 9 H), 4.53 - 4.69(m, 2 H), 4.92 - 5.11(m, 1 H), 7.29 - 7.36(m, 1 H), 7.42 - 7.49(m, 1 H), 7.60 - 7.69(m, 2 H), 7.83 - 7.97(m, 2 H), 8.52 - 8.66(m, 1 H), 9.36 - 9.56(m, 1 H). C27H28F-N7에 대한 [M+H] 계산치, 470; 실측치, 470.
실시예 69. 4-[3-(1-에틸-6-플루오로벤즈이미다졸-5-일)-6-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00201
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 (tert-부톡시)-N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일](4-피페리딜)}-N-메틸카복스아미드 및 1-에틸-6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 45% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49(m, 3 H), 1.55 - 1.71(m, 2 H), 2.10 - 2.23(m, 2 H), 2.58(s, 3 H), 2.95 - 3.13(m, 2 H), 3.27 - 3.40(m, 1 H), 3.44 - 3.54(m, 2 H), 3.65 - 3.76(m, 2 H), 4.36 - 4.47(m, 2 H), 4.55 - 4.68(m, 2 H), 7.22 - 7.40(m, 1 H), 7.56 - 7.69(m, 1 H), 7.84 - 7.95(m, 2 H), 8.03(br. s., 1 H), 8.61(s., 1 H), 9.11(br. s., 2 H), 9.46(br. s., 1 H). C26H25F-2N7에 대한 [M+H] 계산치, 474; 실측치, 474.
실시예 70. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6-플루오로-1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00202
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 6-플루오로-1-(프로판-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 45% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.601.46-1.74(m, 10 H), 1.97 - 2.16(m, 2 H), 3.00 - 3.17(m, 2 H), 3.57(s, 3 H), 3.60-3.75(m, 2 H), 4.48 - 4.67(m, 2 H), 4.85 - 5.03(m, 1 H), 7.25 - 7.42(m, 1 H), 7.54 - 7.67(m, 1 H), 7.76 - 7.97(m, 2 H), 7.97 - 8.06(m, 1 H), 8.56 - 8.64(s, 1 H), 9.46 - 9.61(m, 1 H). C26H25F-2N7에 대한 [M+H] 계산치, 474; 실측치, 474.
실시예 71. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-6-플루오로벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00203
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 1-에틸-6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 60% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.55(m, 3 H), 1.55 - 1.70(m, 2 H), 1.97 - 2.15(m, 2 H), 3.01 - 3.23(m, 3 H), 3.66 - 3.76(m, 2 H), 4.35 - 4.50(m, 2 H), 4.51 - 4.65(m, 2 H), 7.30 - 7.41(m, 1 H), 7.52 - 7.67(m, 1 H), 7.78 - 7.94(m, 2 H), 8.00 - 8.09(m, 1 H), 8.16 - 8.33(m, 1 H), 8.59(br. s., 1 H), 9.52(br. s., 1 H). C25H23F-2N7에 대한 [M+H] 계산치, 460; 실측치, 460.
실시예 72. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-프로판-2-일벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00204
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 1-(프로판-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 42% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45-1.68(m, 2 H), 1.60(d, J=6.82 Hz, 6 H), 1.97 - 2.09(m, 2 H), 3.02 - 3.17(m, 2 H), 3.44 - 3.52(m, 2 H), 3.65 - 3.81(m, 1 H), 4.47 - 4.71(m, 2 H), 4.87 - 5.07(m, 1 H), 7.22 - 7.35(m, 1 H), 7.42 - 7.53(m, 1 H), 7.56 - 7.68(m, 1 H), 7.69 - 7.80(m, 1 H), 7.80 - 7.89(m, 1 H), 7.89 - 7.97(m, 1 H), 8.50 - 8.64(m, 1 H), 9.40 - 9.54(m, 1 H). C26H26F-N7에 대한 [M+H] 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 73. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6,7-디플루오로-1-프로판-2-일 벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00205
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47-1.62(m, 2 H), 1.56(d, J=6.57 Hz, 6H), 1.97 - 2.10(m, 2 H), 2.99 - 3.17(m, 2 H), 3.45 - 3.53(m, 2 H), 3.61 - 3.76(m, 2 H), 4.47 - 4.66(m, 2 H), 4.75 - 5.01(m, 1 H), 7.18 - 7.38(m, 1 H), 7.52 - 7.68(m, 2 H), 7.77 - 7.89(m, 1 H), 7.89 - 8.03(m, 1 H), 8.42 - 8.69(m, 2 H). C26H24F3N7에 대한 [M+H] 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 74. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(1-에틸-6,7-디플루오로벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00206
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 1-에틸-6,7-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 - 1.58(m, 3 H), 1.58 - 1.73(m, 2 H), 1.98 - 2.18(m, 2 H), 2.97 - 3.19(m, 2 H), 3.54 - 3.66(m, 1 H), 3.66 - 3.76(m, 2 H), 4.43 - 4.68(m, 4 H), 7.22 - 7.38(m, 1 H), 7.58 - 7.71(m, 1 H), 7.74 - 7.91(m, 2 H), 8.57 - 8.65(m, 1 H), 9.57(br. s., 1 H). C25H22F3N7에 대한 [M+H] 계산치, 478; 실측치, 478.
실시예 75. 4-[6-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(6,7-디플루오로-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)피라진-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00207
실시예 49의 제조에 대한 절차에 따라 표제 화합물의 HCl 염을 tert-부틸 N-{1-[5-브로모-6-(4-시아노-3-플루오로페닐)피라진-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트 및 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸을 사용하여 51% 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 - 1.68(m, 2 H), 1.93 - 2.10(m, 2 H), 2.96 - 3.18(m, 2 H), 3.62 - 3.75(m, 4 H), 4.00(s(, 3 H), 4.47 - 4.62(m, 2 H), 7.22 - 7.35(m, 1 H), 7.43 - 7.65(m, 2 H), 7.75- 7.78(m, 1 H), 8.01-8.21(m, 2 H), 8.40(s, 1 H), 8.61(s, 1 H). C24H20F3N7에 대한 [M+H] 계산치, 464; 실측치, 464.
II. 생물학적 평가
실시예 1a: 시험관내 효소 억제 분석 - LSD-1
이러한 분석은 시험 화합물이 LSD1 데메틸라제 활성을 억제하는 능력을 측정한다. 이.콜라이(E.coli)에 의해 발현된 전장 인간 LSD1(수탁 번호 O60341)을 액티브 모티프(Active Motif)(Cat# 31334)로부터 구입하였다.
LSD1 활성의 효소적 분석은 시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET: Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer) 검출을 기초로 한다. LSD1에 대한 화합물의 억제 성질은 하기 반응 조건하에 384웰 플레이트 형식으로 측정하였다: 50 mM HEPES, pH 7.3의 분석 버퍼 중의 0.1-0.5 nM LSD1, 50 nM H3K4me1-비오틴 표지 펩타이드(Anaspec cat# 64355), 2 μM FAD, 10 mM NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/㎖ BSA. LSD1 억제제, 예를 들면, LANCE 검출 버퍼(퍼킨엘머(PerkinElmer)) 중의 1.8 mM 트라닐시프로민 하이드로클로라이드(2-PCPA)의 존재하에 검출 시약 파이코링크 스트렙타비딘-알로피코시아닌(Phycolink Streptavidin-allophycocyanin)(프로자임(Prozyme)) 및 유로품 항-비변형 히스톤 H3 리신 4(H3K4) 항체(퍼킨엘머)를 각각 12.5 nM 및 0.25 nM의 최종 농도로 첨가한 후, 반응 생성물을 TR-FRET로 정량적으로 측정하였다.
분석 반응을 하기 절차에 따라 수행하였다: 3% DMSO 중의 11 포인트 계열 희석된 시험 화합물 2 ㎕와 150 nM H3K4me1-비오틴 표지 펩타이드 2 ㎕의 혼합물을 플레이트의 각각의 웰에 가한 후, 0.3 nM LSD1 2 ㎕ 및 FAD 6 μM를 가하여 반응을 개시하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양하고, 25 nM 파이코링크 스트렙타비딘-알로피코시아닌 및 0.5 nM 유로품 항-비변형 H3K4 항체를 함유하는 LANCE 검출 버퍼 중의 1.8 mM 2-PCPA 6 ㎕를 가하여 종결시켰다. 실온에서 1 시간 배양 후, 플레이트를 TR-FRET 방식(320nm에서 여기, 615nm 및 665nm에서 방출)으로 엔비젼 멀티라벨 리더(EnVision Multilabel Reader)에서 판독하였다. 각각의 웰에 대하여 비를 계산하고(665/615), 핏팅하여 억제 상수(IC50)를 측정하였다.
LSD1 활성을 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력을 정량하고, 각각의 IC50 값을 측정하였다. 표 3은 본원에 기재된 다양한 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 IC50 값을 제공한다.
[표 3]
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
주의: 생화학적 분석 IC50 데이타는 하기 범위로 지정된다:
A: ≤ 100 nM
B: > 100 nM 내지 ≤ 1,000 nM
C: > 1,000 nM 내지 ≤ 10,000 nM
D: > 10,000 nM
실시예 2: 시험관내 효소 억제 분석 - MAO 선택성
인간 재조합 모노아민 옥시다제 단백질 MAO-A 및 MAO-B를 수득한다. MAO는 1차, 2차 및 3차 아민의 산화성 탈아미노화를 촉매한다. MAO 효소적 활성 및/또는 흥미있는 억제제(들)에 의한 이들의 억제율을 모니터링하기 위하여, 형광성 기반(억제제)-스크리닝 분석을 수행한다. 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민(키뉴르아민 디하이드로브로마이드, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)), 비형광성 화합물을 기질로서 선택한다. 키뉴르아민은 두 MAO 활성 모두에 비특이적인 기질이다. MAO 활성에 의해 산화성 탈아미노화를 겪으면서, 키뉴르아민은 결과적인 형광성 생성물인 4-하이드록시퀴놀린(4-HQ)으로 전환된다.
키뉴르아민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 측정함으로써 모노아민 옥시다제 활성을 추정한다. 분석은 최종 용적 100 ㎕으로 투명 바닥을 가진 96웰 블랙 플레이트(코닝(Corning))에서 수행한다. 분석 버퍼는 100 mM HEPES, pH 7.5이다. 각각의 실험은 동일한 실험으로 3중으로 수행한다.
간략하게, MAO(MAO-A에 대하여 0.25 ㎍ 및 AO-B에 대하여 0.5 ㎍)의 고정된 양을 얼음 위에서 15분 동안 반응 버퍼 중에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 다양한 농도(예를 들면, 억제제 강도에 따라 0 내지 50 μM)의 부재하에 및/또는 존재하에, 배양한다. 트라닐시프로민(바이오몰 인터내셔널(Biomol International))을 억제에 대한 대조군으로서 사용한다.
시험 화합물과 상호작용하는 효소(들)의 이탈 후, 키뉴르아민 60 내지 90 μM을 각각 MAO-B 및 MAO-A 분석에 대한 각각의 반응에 가하고, 반응을 1시간 동안 37℃에서 어두운 상태로 두었다. 2N NaOH 50 ㎕를 가하여 기질의 산화성 탈아미노화를 중단시킨다. 마이크로플레이트 리더(인피니트 200(Infinite 200), 테칸(Tecan))를 사용하여 형광(320 nm에서 여기, 360 nm에서 방출)으로 키뉴르아민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 모니터링한다. 임의 단위를 사용하여 시험 화합물의 부재하에 및/또는 존재하에 생성된 형광 수준을 측정한다.
시험 화합물의 부재하에 키뉴르아민 탈아미노화로부터 형성된 4-하이드록시퀴놀린을 측정함으로써 최대 산화성 탈아미노화 활성을 수득하고, 이를 배경 형광에 대하여 보정한다. 각각의 억제제의 Ki(IC50)를 Vmax/2에서 측정한다.
실시예 3: LSD1 CD11b 세포 분석
세포에서 LSD1 억제제 효능을 분석하기 위하여, CD11b 유세포 계수 분석을 수행하였다. LSD1 억제는 THP-1(AML) 세포에서 CD11b 발현을 유도하고, 이는 유세포 계수법에 의해 측정될 수 있다. THP-1 세포를 웰당 최종 용적 500 ㎕를 갖는 24 웰 플레이트에서 10% 소 태아 혈청 함유 RPMI 1640 배지에 100,000 세포/웰로 접종하였다. LSD1 시험 화합물을 DMSO 중에 계열 희석하였다. 희석액을 최종 농도 0.2% DMSO에 따라 각각의 웰에 가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2하에 4일 동안 배양하였다. 각각의 웰의 250 ㎕를 96 웰 환저 플레이트의 웰에 옮겼다. 플레이트를 1200 rpm으로 4℃에서 벡크만 쿨터 알레그라(Beckman Coulter Alegra) 6KR 원심분리기에서 5분 동안 원심분리하였다. 웰 바닥에 세포를 남기면서 배지를 제거하였다. 세포를 차가운 HBSS(Hank's Balanced Salt Soultion) 100 ㎕ + 2% BSA(Bovine Serum Albumin) 용액 중에 세척하고, 1200 rpm으로 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 세척액을 제거하였다. 세포를 APC 접합된 마우스 항-CD11b 항체(BD 파르민겐(BD Pharmingen) Cat# 555751)의 1:15 희석을 함유한 2% BSA를 합한 HBSS 100 ㎕ 중에 재혁탁시키고, 얼음 위에서 25분 동안 배양하였다. 세포를 원심분리하고, HBSS 100 ㎕ + 2% BSA 중에 2회 세척하였다. 최종 회전 후, 세포를 DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐인돌) 1 ug/mL를 함유한 HBSS 100 ㎕ + 2% BSA 중에 재현탁시켰다. 그 다음, 세포를 BD FACSAria 기계에서 유세포 계수법으로 분석하였다. 세포를 CD11b 발현에 대하여 분석하였다. 각각의 억제제 농도에 대한 CD11b 발현 세포의 백분율을 사용하여 각각의 분석된 화합물에 대한 IC50 곡선을 결정하였다.
표 4는 본원에 기재된 다양한 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 세포 IC50 값을 제공한다.
[표 4]
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
주의: 분석 IC50 데이타는 하기 범위로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM
B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM D: > 10 μM
실시예 4: 생체내 제노그래프(Xenograph) 연구 - MCF-7 제노그래프
17-β 에스트라디올 0.72 mg을 함유하는 지속 방출형 펠렛을 nu/nu 마우스에 피하 이식한다. MCF-7 세포를 10% FBS 함유 RPMI에서 5% CO2, 37℃에서 성장시킨다. 세포를 회전 하강시키고, 50% RPMI(혈청 무함유) 및 50% 마트리겔(Matrigel) 중에 1×107 세포/㎖로 재현탁시킨다. 펠렛 이식 2-3일 후에 MCF-7 세포를 우측 옆구리에 피하 주사하고(100 ㎕/동물), 종양 용적(길이×너비2/2)을 격주로 모니터링한다. 종양이 ~ 200 mm3의 평균 용적에 도달시, 동물을 무작위로 나누어 처리를 시작한다. 동물을 4주 동안 매일 비히클 또는 화합물로 처리한다. 종양 용적 및 체중을 연구 전체에서 격주로 모니터링한다. 처리 기간이 끝나면, 혈장 및 종양 샘플을 각각 약동학적 및 약력학적 분석을 위하여 채취한다.
실시예 5: 생체내 제노그래프 연구 - LNCaP 제노그래프
LSDl의 안정한 녹다운을 가진 LNCaP 세포(shLSDl 세포) 또는 대조군 세포(예를 들면, shNTC 세포)를 누드 마우스의 등쪽 옆구리에 피하 주사로 접종한다(예를 들면, 50% RPMI 1640/BD 마트리겔 100 ㎕ 중의 3×106 세포). 마우스 체중 및 종양 크기를 주당 1회 측정하고, 종양 용적을 식 (7i/6)(L×W)를 사용하여 종양 용적을 추정하고, 여기서 L은 종양 길이이고, W는 종양 너비이다. 2 샘플 t-시험을 수행하여 두 그룹 간의 평균 종양 용적에서 통계적 차이를 측정한다.
비변형 LNCaP 세포를 누드 마우스의 등쪽 옆구리에 피하 주사로 접종한다(예를 들면, 50% RPMI 1640/BD 마트리겔 100 ㎕ 중의 3×106 세포). 3주 후, 마우스에 물(대조군), 파르길린(0.53 mg 또는 1.59 mg; 최종 농도 1 또는 3 mM, 70% 생체이용률 가정), 또는 XB154(4 또는 20 ㎍; 최종 농도 1 또는 5 μM, 70% 생체이용률 가정)로 일당 1회 복강내 주사하거나, 시험 화합물(매주 5 mg/kg 또는 매주 10 mg/kg)로 처리한다. 3주 동안 처리를 계속하고, 이 시간 동안 마우스 중량 및 종양 용적을 상기와 같이 측정한다.
shLSDl LNCaP 세포 또는 대조군 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주사한다. 3주 후, 마우스를 미토마이신 C 2.6 ㎍(예상 최종 농도 1 μM, 40% 생체이용률 가정), 올라파립(예를 들면, 약 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg), 또는 비히클로 3주 동안 일당 1회 복강내로 처리한다. 다른 실시예에서, 비변형 LNCaP 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주사한다.
3주 후, 마우스를 시험 화합물, 또는 비히클로, MMC 또는 올라파립과 함께, 상기와 같이 처리한다. 3주 동안 처리를 계속하고, 이 시간 동안 마우스 중량 및 종양 용적을 상기와 같이 측정한다.
shLSDl 세포가 주사된 마우스에서 대조군과 비교하여 종양 용적의 감소는, LSDl 억제가 생체내 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
유사하게, LNCaP 세포가 주사되고 본원에 기재된 화합물로 처리된 마우스에서 대조군과 비교하여 종양 용적의 감소는, LSDl 억제가 생체내 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 최종적으로, 본원에 기재된 화합물 단독으로 처리된 마우스와 비교하여, LNCaP 세포가 주사되고 본원에 기재된 화합물 + 올라파립으로 처리된 마우스에서 종양 용적의 감소는, LSDl의 억제 + PARP의 억제가 생체내 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
수확된 이종이식 조직을 LSDl 억제의 증거에 대하여 시험한다. 이를 2MK4 및 2MK9 히스톤 마크의 전체적 수준, FA/BRCA 유전자의 발현, FANCD2 유비퀴틴화, 및 shRNA 세포의 경우, LSDl 단백질 수준을 시험하기 위하여 웨스턴 블롯으로 평가한다. 이들 파라미터 중 하나 이상의 감소는 LSD 1의 효과적인 억제를 나타낸다. 추가로, DNA 손상 복구에 대한 영향은 H2AX 포커스에 대한 염색으로 평가한다.
III. 약제학적 제형의 제조
실시예 1: 경구 정제
화학식 I, II, III, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 48 중량%, 미세결정질 셀룰로스 45 중량%, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 5 중량%, 및 스테아르산마그네슘 2 중량%를 혼합하여 정제를 제조한다. 정제는 직접 압축으로 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 250-500 mg으로 유지한다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00219

    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 C-H, C-F, C-CH3 또는 N으로부터 선택되고;
    Z는 -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G 또는 -C(O)N(R2)(R3)으로부터 선택되며;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R4로부터 선택되고, 단, X1, X2, 또는 X3 중 1 이상은 N이며;
    G는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되거나, 또는 임의로, R2와 R3은 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 또는 사이클로알킬알키닐렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVa인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00220
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVb인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00221
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVc인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00222
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVd인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00223
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVe인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00224
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVf인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00225
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV가 하기 화학식 IVg인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00226
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C-H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C-F인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C-CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C-H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C-F인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C-CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C-H이고, Y가 C-H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-CH2-G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(R1)-CH2-G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(R1)-G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -CH2-CH2-G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -CH2-G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -G인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -C(O)N(R2)(R3)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제26항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제26항에 있어서, R2와 R3이 결합하여 N-연결된 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제21항 또는 제22항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제21항 또는 제22항에 있어서, R1이 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제8항 및 제10항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C3 알콕시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제25항 및 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, G가 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, G가 질소 함유 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, 질소 함유 헤테로사이클릴이 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제35항에 있어서, 헤테로사이클릴이 하기 화학식들로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00227
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R이 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, R이 단환식 질소 함유 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제38항에 있어서, R이 이환식 질소 함유 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, R이 하기 화학식들로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00228
  42. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R이 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제42항에 있어서, 아릴이 임의로 치환된 페닐 기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제42항에 있어서, 임의로 치환된 페닐 기가 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 4-(메틸설포닐)페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제42항에 있어서, 임의로 치환된 페닐 기가 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐 또는 3-클로로-4-메톡시페닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제5항에 있어서, X가 C-F이고, Y가 C-H이고, R4가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, R이 이환식 질소 함유 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제47항에 있어서, R이 하기 화학식들로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00229
  49. 제47항에 있어서, R이 하기 화학식들로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00230
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure pct00231
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 세포에서의 유전자 전사의 조절 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 IV의 화합물에 노출시킴으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 억제하는 단계를 포함하는 조절 방법.
  53. 암의 치료가 필요한 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 IV의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
KR1020177009066A 2014-09-05 2015-09-03 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 KR102476459B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462046842P 2014-09-05 2014-09-05
US62/046,842 2014-09-05
PCT/US2015/048429 WO2016037005A1 (en) 2014-09-05 2015-09-03 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170045342A true KR20170045342A (ko) 2017-04-26
KR102476459B1 KR102476459B1 (ko) 2022-12-09

Family

ID=55440376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177009066A KR102476459B1 (ko) 2014-09-05 2015-09-03 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9822119B2 (ko)
EP (1) EP3189038B1 (ko)
JP (2) JP6692350B2 (ko)
KR (1) KR102476459B1 (ko)
CN (2) CN112125901A (ko)
AU (2) AU2015311805B2 (ko)
BR (1) BR112017004334A2 (ko)
CA (1) CA2960188A1 (ko)
CL (1) CL2017000521A1 (ko)
CO (1) CO2017002191A2 (ko)
EA (1) EA201790376A1 (ko)
EC (1) ECSP17013466A (ko)
ES (1) ES2935114T3 (ko)
IL (1) IL250876B (ko)
MX (1) MX2017002824A (ko)
SG (2) SG10202008486SA (ko)
WO (1) WO2016037005A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202008486SA (en) * 2014-09-05 2020-09-29 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CA2987876A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
CN108602770B (zh) 2015-11-27 2022-02-08 大鹏药品工业株式会社 新型联苯化合物或其盐
EP3397616B1 (en) 2015-12-29 2020-06-10 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
KR102511024B1 (ko) 2016-03-15 2023-03-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
CN105924397B (zh) * 2016-04-29 2017-11-24 河南省农业科学院植物保护研究所 一种1,5‑二芳基‑3‑甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用途
EA201990001A1 (ru) * 2016-06-07 2019-05-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
US11510915B2 (en) 2017-05-26 2022-11-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor effect potentiator using novel biphenyl compound
CN110740991B (zh) * 2017-05-26 2023-07-04 大鹏药品工业株式会社 新型联苯化合物或其盐
SG11202000077RA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Methods of treating behavior alterations
EP3941466A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating borderline personality disorder
US20220151999A1 (en) 2019-03-20 2022-05-19 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
CN115066243A (zh) * 2019-06-20 2022-09-16 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 用于治疗白血病或骨髓增生异常综合征的与维奈妥拉、吉特替尼、米哚妥林或其他化合物组合的阿扎胞苷
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
US20240216357A1 (en) * 2021-03-24 2024-07-04 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Polycyclic compound and application thereof
AU2022254484A1 (en) 2021-04-08 2023-11-09 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
CN118206499A (zh) * 2021-11-29 2024-06-18 郑州大学 一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045523A1 (en) * 1998-12-11 2003-03-06 Schmitt Jeffrey Daniel Pharmaceutical compositions and methods for use
US20120289505A1 (en) * 2009-12-31 2012-11-15 Ravindra Dnyandev Jadhav Inhibitors of diacylglycerol acyl transferase

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61226087A (ja) * 1985-03-30 1986-10-07 ジューキ株式会社 玉縁形成ミシンの送り量調整装置
JP2005500294A (ja) * 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
EA013811B1 (ru) 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
CA2506568A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck & Co., Inc. 2-[(4-benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as nr2b receptor antagonists
EP1694670A1 (en) * 2003-12-16 2006-08-30 GPC Biotech AG Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
AU2005233642A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Astellas Pharma Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
JP2008536950A (ja) * 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
FR2896800B1 (fr) * 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR20110041536A (ko) * 2008-07-29 2011-04-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 5-알키닐-피리미딘
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
EP2560949B1 (en) 2010-04-20 2015-12-02 Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
WO2012013727A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
KR101351919B1 (ko) 2012-05-23 2014-01-24 현대모비스 주식회사 차선 유지 보조 시스템 및 방법
CA2892375A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Darlene E. MCCORD Hydroxytyrosol and oleuropein compositions for induction of dna damage, cell death and lsd1 inhibition
AR098203A1 (es) 2013-11-13 2016-05-18 Dow Global Technologies Llc Reactivo de ensayo de formaldehído
JP6430512B2 (ja) * 2013-12-11 2018-11-28 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
SG10202008486SA (en) * 2014-09-05 2020-09-29 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045523A1 (en) * 1998-12-11 2003-03-06 Schmitt Jeffrey Daniel Pharmaceutical compositions and methods for use
US20120289505A1 (en) * 2009-12-31 2012-11-15 Ravindra Dnyandev Jadhav Inhibitors of diacylglycerol acyl transferase

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202008486SA (en) 2020-09-29
EP3189038A1 (en) 2017-07-12
EP3189038A4 (en) 2018-02-28
IL250876A0 (en) 2017-04-30
US9822119B2 (en) 2017-11-21
CL2017000521A1 (es) 2017-11-03
US20200108052A1 (en) 2020-04-09
CN107074787A (zh) 2017-08-18
JP2020125321A (ja) 2020-08-20
EA201790376A1 (ru) 2017-08-31
CO2017002191A2 (es) 2017-05-19
WO2016037005A1 (en) 2016-03-10
JP6983273B2 (ja) 2021-12-17
SG11201701683XA (en) 2017-04-27
MX2017002824A (es) 2017-05-30
AU2015311805B2 (en) 2020-04-02
CN112125901A (zh) 2020-12-25
US20180028508A1 (en) 2018-02-01
JP6692350B2 (ja) 2020-05-13
US10864202B2 (en) 2020-12-15
EP3189038B1 (en) 2022-11-23
AU2020204287A1 (en) 2020-07-16
AU2015311805A1 (en) 2017-03-23
KR102476459B1 (ko) 2022-12-09
CA2960188A1 (en) 2016-03-10
IL250876B (en) 2021-09-30
CN107074787B (zh) 2020-10-27
JP2017527561A (ja) 2017-09-21
ECSP17013466A (es) 2017-05-31
ES2935114T3 (es) 2023-03-01
US20160108046A1 (en) 2016-04-21
BR112017004334A2 (pt) 2018-08-07
US10543198B2 (en) 2020-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6983273B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
US10385051B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
AU2019261771B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
KR102475498B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제
US10239873B2 (en) 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as IKKϵ epsilon and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
JP2018531244A6 (ja) Ｓｕｖ３９ｈ２を阻害するための二環式化合物およびその使用
JP2018531244A (ja) Ｓｕｖ３９ｈ２を阻害するための二環式化合物およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant