TW202140496A

TW202140496A - 經取代嘧啶及其用途

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Publication number: TW202140496A
Application number: TW110108134A
Authority: TW
Inventors: 羅伯特Ａ二世葛來莫; 偉鈴梁; 馬克Ｄ羅森
Original assignee: 美商邊際分析公司
Priority date: 2020-03-09
Filing date: 2021-03-08
Publication date: 2021-11-01
Also published as: WO2021183439A1; EP4118087A1; US20230146395A1

Abstract

本發明提供作為PIKfyve及/或PI3激酶之抑制劑且因此適用於治療可藉由抑制PIKfyve及/或PI3激酶治療之神經疾病的化合物。亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物之神經疾病之治療方法。

Description

經取代嘧啶及其用途

本發明提供作為磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑之化合物且因此適用於治療中樞神經系統疾病。亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及製備此類化合物之方法。

磷酸肌醇激酶(PIK)催化磷脂醯肌醇(其為真核細胞膜之組分)及稱為磷酸肌醇之相關磷脂的磷酸化。磷酸肌醇參與不同細胞過程，包括細胞增殖、存活、細胞骨架組織、囊泡遷移、葡萄糖轉運及血小板功能之調控。Fruman等人，「Phosphoinositide Kinases」,Ann. Review. Biochem. 1998, 67, 481-507。磷脂醯肌醇之磷酸化衍生物藉由將蛋白質複合物募集至細胞及胞內體膜來調節細胞骨架功能、膜遷移及受體信號傳導。

含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(PIKfyve；亦已知為III型磷脂醯肌醇-3-磷酸5-激酶或PIPKIII)為廣泛表現之具有脂質及蛋白激酶活性兩者的PIK。在其作為脂質激酶之能力方面，酶使胞內體磷脂醯肌醇及磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)中之D-5位置磷酸化以產生對應5-磷酸磷脂類似物。Shisheva等人，Cell Biol. Int. 2008, 32(6), 591。在細胞膜中發現在蛋白質遷移、蛋白質降解及自體消瘦中具有作用之PI3P。Nascimbeni等人，FEBS J. 2017, 284, 1267-1278。PIKfyve調節內膜內穩定且在自早期胞內體生物合成胞內體載體囊泡中起作用。在表現PIKfyve顯性陰性或siRNA之細胞中觀測到擴大之胞內體/溶酶體結構。Ikonomov等人，J. Biol. Chem. 2001, 276(28), 26141-26147；Rutherford等人，J. Cell Sci. 2006, 119, 3944-3957。抑制PIKfyve活性增加PI3P之含量，從而刺激自體消瘦且改善運動神經元健康。由PIKfyve產生之磷酸化肌醇磷脂定位於與內溶酶體轉運、內膜內穩定及自早期胞內體生物合成胞內體載體囊泡(ECV)體/多囊泡體(MVB)之各種PIKfyve功能相符的各種細胞膜及細胞器中。此外，內吞-液泡路徑及細胞核遷移需要PIKfyve。因此，PIKfyve幫助維持胞內體及溶酶體之適當形態。

在哺乳動物細胞中，PI3P含量係藉由PIKfyve及磷酸酶FIG4磷酸肌醇5-磷酸酶(FIG4)之互逆活性調節。Zolov等人，「In vivo, Pikfyve generates PI(3,5)P2, which serves as both a signaling lipid and the major precursor for PI5P」,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109(43), 17472-17477。通常，FIG4定位於複合物中之內溶酶體囊泡之細胞質表面上。抑制PIKfyve將模擬FIG4之過度表現，藉此增加PI3P含量，刺激自體消瘦且改善運動神經元健康。多種疾病與FIG4缺乏(諸如有害的FIG4突變或降低之FIG4功能)相關，且因此適用作用PIKfyve抑制劑治療之目標疾病，包括肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化(primary lateral sclerosis；PLS)、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth) (包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群(Yunis-Varon syndrome)。PIKfyve中之突變與角膜斑點變性(其為特徵為角膜基質之所有層中之眾多白色斑點之常染色體顯性病症)相關。

與FIG4缺乏相關之例示性疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(包括4J型(CMT4J))、尤里斯-凡倫症候群、多小腦回畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦回畸形)、顳枕多小腦回畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核包涵體疾病、馬爾里斯體(Marinesco body)及平野體(Hirano body)之疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、自噬、周邊神經病變、腦白質病變、運動神經病、感官神經病變。Bharadwaj等人，Hum. Mol. Genet. 2016, 25(4), 682-692。

PIKfyve抑制劑對一系列神經病症適用，該等神經病症諸如tau蛋白病變(包括(但不限於)阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉癡呆及慢性創傷性腦病變)、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、ALS、額顳葉癡呆(FTD)、格－巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化、CMT、溶酶體貯積病(包括(但不限於)法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型(Niemann Pick C)、泰-薩二氏(Tay-Sachs)及IV型黏脂貯積症)以及若干類型之神經病變。用PIKfyve抑制劑干預之其他治療目標包括亨廷頓氏病(Huntington's disease)及精神障礙(諸如ADHD、精神分裂症、情緒障礙，包括(但不限於)重度抑鬱症、I型躁鬱症及II型躁鬱症)。Gardiner等人，「Prevalence of carriers of intermediate and pathological polyglutamine disease-associated alleles among large population-based cohorts」,JAMA Neurol. 2019, 76(6), 650-656；PCT公開號WO2016/210372；US公開號US2018/0161335。

在一些態樣中，本文所描述之化合物抑制PI3K，包括PI3K之不同同功異型物，諸如PI3Kα、β、δ及/或γ。PI3K亦已知為磷酸肌醇3-激酶或磷脂醯肌醇3-激酶，其為涉及細胞功能，諸如細胞生長、增殖、分化、運動性、存活及胞內遷移之酶家族。PI3K抑制劑用作一系列疾病病況，包括例如中樞神經系統疾病之潛在治療劑。

在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物：

(I) 其中： R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成：

；其中X及Y獨立地為N或CR^a ；其中R^a 為H或C_1-4 烷基；及 R^b 為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^d 取代基取代；或R^1a 為H或C_1-4 烷基；且R^1b 為視情況經R^c 取代之雜芳基；其中R^c 為C_1-4 烷基、苯基、-C_1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C_1-4 烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C_1-4 烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R^d 取代基取代；其中各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、-O-C_1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 -鹵烷基、-NR^g R^h 、-NR^g C(=O)R^h 、-NR^g C(=O)NR^g R^h 、-NR^g C(=O)OR^h 、=NOR^g 、-NR^g S(=O)_1-2 R^h 、-NR^g S(=O)_1-2 NR^g R^h 、=NSO₂ R^g 、-C(=O)R^g 、-C(=O)OR^g 、-OC(=O)OR^g 、-OC(=O)R^g 、-C(=O)NR^g R^h 、-OC(=O)NR^g R^h 、-OR^g 、-SR^g 、-S(=O)R^g 、-S(=O)₂ R^g 、-OS(=O)_1-2 R^g 、-S(=O)_1-2 OR^g 或-S(=O)_1-2 NR^g R^h ；其中R^g 及R^h 各自獨立地為H或C_1-4 烷基； R² 及R³ 中之每一者獨立地選自H、C_1-4 烷基、環烷基、C_1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基及雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^j 取代基取代；或R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換；其中各R^j 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-OH、-NR^k R^l 、鹵基、C_1-4 鹵烷基、-O-、C_1-4 烷基或-O-C_1-4 -鹵烷基；其中R^k 及R^l 各自獨立地為H或C_1-4 烷基； R⁴ 為H、鹵基、-C(O)OH、C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R^z 取代基取代；其中R^x 為H或C_1-4 烷基，且R^y 為H、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 單環環烷基、-C_1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代；或R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成視情況經C_1-4 烷基或-OC_1-4 烷基取代之單環雜環基；及各R^z 取代基獨立地為C_1-4 烷基、鹵基、-NR^p R^q 、-C(O)NR^p R^q 、-OH或-OC_1-4 烷基，其中各烷基視情況經-NR^m Rⁿ 取代；其中R^m 及Rⁿ 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C(O)C_1-2 烷基、C(O)C_1-2 鹵烷基、C(O)C_1-2 烯基，或R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個R^o 取代基取代之單環雜環烷基；其中各R^o 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、鹵基、氰基、甲基磺醯基、-NR^p R^q 或-C(O)NR^p R^q ；其中R^p 及R^q 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基NH₂ 、C_1-4 烷基NH(C_1-4 烷基)或C_1-4 烷基N(C_1-4 烷基)₂ ；其中各R^r 取代基獨立地為C_1-4 烷基或NR^p R^q ；及 R⁵ 為H、C_1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC_1-4 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

在第二態樣中，本發明係關於一種包含式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在第三態樣中，本發明係關於一種抑制有需要之個體之PIKfyve及/或PI3激酶的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，或包含式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的醫藥組合物。

在第四態樣中，本發明係關於一種治療有需要之個體之可藉由抑制PIKfyve及/或PI3激酶活性而治療之神經疾病的方法，其包含向有需要之個體投與式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，或包含式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的醫藥組合物。

在第四態樣中，本發明係關於一種適用作藥劑之式(I)化合物(及本文所描述之其任何實施例)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一個實施例中，使用式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥來治療可藉由抑制PIKfyve及/或PI3激酶而治療或與PIKfyve及/或PI3激酶活性相關之疾病。

在第五態樣中為式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其用於製造供治療哺乳動物之疾病用之藥劑，在該哺乳動物中PIKfyve或PI3K有助於疾病之病變及/或症狀。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年3月9日申請之美國臨時申請案第62/987,289號及2020年10月16日申請之美國臨時申請案第63/093,059號之優先權，該等申請案中之每一者的揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

除非另外陳述，否則以下在說明書及申請專利範圍中使用之術語係出於本發明之目的定義且具有以下含義。

「烷基」意謂一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構體形式)、戊基(包括所有異構體形式)及其類似基團。

除非另外陳述，否則「伸烷基」意謂一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。

「烷基磺醯基」意謂-SO₂ R基團，其中R為如上文所定義之烷基；例如甲基磺醯基、乙基磺醯基及其類似基團。

「胺基」意謂-NH₂ 。

「烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-OR基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基及其類似基團。

「烷氧基烷基」意謂經如上文所定義之烷氧基(在一個實施例中，一個或兩個烷氧基)取代之一至六個碳原子之直鏈單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及其類似基團。

「烷氧羰基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-C(O)OR基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基及其類似基團。

「醯基」意謂-COR基團，其中R為烷基、鹵烷基或環烷基；例如乙醯基、丙醯基、環丙基羰基及其類似基團。當R為烷基時，該基團在本文中亦稱為烷基羰基。

「環烷基」意謂三至十個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一個或兩個碳原子可經側氧基置換；例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似基團。

「羧基」意謂-COOH。

「鹵基」意謂氟基、氯基、溴基或碘基；在一個實施例中為氟基或氯基。

「鹵烷基」意謂如上文所定義之烷基，其經一個或一至五個鹵素原子(在一個實施例中氟或氯)取代，包括經不同鹵素取代之彼等者，例如-CH₂ Cl、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CF₃ 、-CF(CH₃ )₂ 及其類似基團。在C_x-y 鹵烷基中，「C_x-y 」意謂烷基中之碳原子數目在x至y範圍內。當烷基僅經氟基取代時，其在本發明中可稱為氟烷基。

「鹵烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之鹵烷基的-OR基團，例如-OCF₃ 、-OCHF₂ 及其類似基團。當R為其中烷基僅經氟基取代之鹵烷基時，其在本發明中可稱為氟烷氧基。

「羥烷基」意謂經一個或兩個羥基取代之一至六個碳原子之直鏈單價烴基或三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，其限制條件為若存在兩個羥基，則其不皆在同一碳原子上。代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。其他實例包括(但不限於) 2-羥乙基、2,3-二羥丙基及1-(羥甲基)-2-羥乙基。

「雜環基」意謂4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或雙環基團(稠合雙環或橋接雙環)，其中一個或兩個環原子為選自N、O及S(O)_n 之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C。另外，雜環基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。更特定言之，術語雜環基包括(但不限於)氧雜環丁基、N-吡咯啶基、N-哌啶基、高哌啶子基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、N-嗎啉基、哌𠯤基、四氫哌喃基、N-硫代嗎啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮-基、四氫-1H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-基及其類似基團。當雜環基環不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。

「雜環基烷基」及「雜環烷基」意謂其中R為如上文所定義之雜環基環的-(伸烷基)-R基團，例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、嗎啉基乙基及其類似基團。

「雜環胺基」意謂具有4至8個環原子之飽和或不飽和單價單環基團，其中一個或兩個環原子為選自N、O或S(O)_n 之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘環原子為C，其限制條件為環原子中之至少一者為N。另外，雜環胺基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。當雜環胺基環不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。

「雜環胺基烷基」意謂-(伸烷基)-R基團，其中R為如上文所描述之雜環胺基。

「雜芳基」意謂5至10個環原子之單價單環或雙環芳基，其中一或多個(在一個實施例中一個、兩個或三個)環原子為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。代表性實例包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基、吡唑并吡啶基、吲唑基、氟嘧啶基及其類似基團。

如本文所使用之「哺乳動物」意謂馴養動物(諸如狗、貓及馬)及人類。在一個實施例中，哺乳動物為人類。

術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA,1985中，其以引用之方式併入本文中。

「側氧基」意謂=(O)基團且「羰基」意謂＞C(O)基團。

「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生但非必須發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意謂烷基可能存在但不必存在，且該描述包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基不經烷基取代之情況。

如本文所使用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與之外的投與模式，通常為注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包含：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒可相容物質。

疾病之「治療(treating/treatment)」包括： (1)預防疾病，例如使得疾病之臨床症狀不會在可能暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀之哺乳動物中發展； (2)抑制疾病，例如遏制或減少疾病或其臨床症狀之發展；或 (3)緩解疾病，例如使疾病或其臨床症狀消退。

「治療有效量」意謂當向哺乳動物投與以用於治療疾病時，足以治療該疾病的式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之哺乳動物之年齡、體重等而改變。

在一些情況下本文所描述之化合物可以非對映異構體、對映異構體或其他立體異構形式存在。除非特定指示特定立體化學或異構形式，否則呈個別形式及其混合物之所有對掌性、非對映異構性、外消旋形式在本發明之範疇內。含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性、光學增濃、光學純或外消旋形式分離。在此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由物質之解析。立體異構體之分離可藉由層析或藉由形成非對映異構體及藉由再結晶或層析分離或其任何組合來執行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981，關於該揭示內容，以引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成來獲得。

某些式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可以互變異構體及/或幾何異構體之形式存在。呈個別形式及其混合物之所有可能互變異構體及順式及反式異構體在本發明之範疇內。舉例而言，如下文所示之吡唑互變異構體為等效結構。一個此類結構之描述意欲涵蓋兩種結構。

另外，如本文所使用，術語烷基包括該烷基之所有可能的異構形式，儘管僅僅闡述幾個實例。此外，當諸如雜芳基、雜環基之環狀基團經取代時，其包括所有位置異構體。

式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。另外，本文所描述之化合物包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物。

本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。術語前藥意欲代表共價鍵結載劑，當向哺乳動物個體投與前藥時其能夠釋放式(I) (或本文所描述之其實施例中之任一者)之活性成分。活性成分釋放於活體內發生。可藉由熟習此項技術者已知的技術製備前藥。此等技術一般將給定化合物中之合適官能基改質。然而，此等改質官能基活體內或藉由常規操作再生最初官能基。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥包括其中羥基、胺基、羧酸或類似基團經改質之化合物。前藥之實例包括(但不限於)酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之胺基甲酸酯(例如N,N- 二甲胺基羰基)或膦酸酯(例如-OP(=O)(OH)₂ )、醯胺(例如三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似基團)及其類似物。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)之前藥及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥亦在本發明之範疇內。

本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽或前藥之多晶形式(非晶形以及結晶)及氘化形式。

在一些實施例中，本文所揭示之化合物以不同的富集同位素形式使用，例如以² H、³ H、¹¹ C、¹³ C及/或¹⁴ C之含量富集。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置中經氘化。可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序來製備此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。

除非另外陳述，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經¹³ C或¹⁴ C富集之碳置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。

本發明化合物視情況在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如氘(² H)、氚(³ H)、碘-125 (¹²⁵ I)或碳-14 (¹⁴ C)。經² H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ C、¹² N、¹³ N、¹⁵ N、¹⁶ N、¹⁶ O、¹⁷ O、¹⁴ F、¹⁵ F、¹⁶ F、¹⁷ F、¹⁸ F、³³ S、³⁴ S、³⁵ S、³⁶ S、³⁵ Cl、³⁷ Cl、⁷⁹ Br、⁸¹ Br及¹²⁵ I同位素取代均涵蓋在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性皆涵蓋在本發明之範疇內。

在某些實施例中，本文所揭示之化合物中之一些或全部¹ H原子經² H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括(僅作為非限制性實例)以下合成方法。

使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。

氘化起始物質可容易地獲得，且經受本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。

在一個態樣中係一種式(I)化合物：

(I) 其中： R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成：

；其中X及Y獨立地為N或CR^a ；其中R^a 為H或C_1-4 烷基；及 R^b 為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^d 取代基取代；或R^1a 為H或C_1-4 烷基；且R^1b 為視情況經R^c 取代之雜芳基；其中R^c 為C_1-4 烷基、苯基、-C_1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C_1-4 烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C_1-4 烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R^d 取代基取代；其中各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、-O-C_1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 -鹵烷基、-NR^g R^h 、-NR^g C(=O)R^h 、-NR^g C(=O)NR^g R^h 、-NR^g C(=O)OR^h 、=NOR^g 、-NR^g S(=O)_1-2 R^h 、-NR^g S(=O)_1-2 NR^g R^h 、=NSO₂ R^g 、-C(=O)R^g 、-C(=O)OR^g 、-OC(=O)OR^g 、-OC(=O)R^g 、-C(=O)NR^g R^h 、-OC(=O)NR^g R^h 、-OR^g 、-SR^g 、-S(=O)R^g 、-S(=O)₂ R^g 、-OS(=O)_1-2 R^g 、-S(=O)_1-2 OR^g 或-S(=O)_1-2 NR^g R^h ；其中R^g 及R^h 各自獨立地為H或C_1-4 烷基； R² 及R³ 中之每一者獨立地選自H、C_1-4 烷基、環烷基、C_1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基及雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^j 取代基取代；或R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換；其中各R^j 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-OH、-NR^k R^l 、鹵基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 烷基或-O-C_1-4 -鹵烷基；其中R^k 及R^l 各自獨立地為H或C_1-4 烷基； R⁴ 為H、鹵基、-C(O)OH、C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R^z 取代基取代；其中R^x 為H或C_1-4 烷基，且R^y 為H、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 單環環烷基、-C_1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代；或R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成視情況經C_1-4 烷基或-OC_1-4 烷基取代之單環雜環基；及各R^z 取代基獨立地為C_1-4 烷基、鹵基、-NR^p R^q 、-C(O)NR^p R^q 、-OH或-OC_1-4 烷基，其中各烷基視情況經-NR^m Rⁿ 取代；其中R^m 及Rⁿ 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C(O)C_1-2 烷基、C(O)C_1-2 鹵烷基、C(O)C_1-2 烯基，或R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個R^o 取代基取代之單環雜環烷基；其中各R^o 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、鹵基、氰基、甲基磺醯基、-NR^p R^q 或-C(O)NR^p R^q ；其中R^p 及R^q 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基NH₂ 、C_1-4 烷基NH(C_1-4 烷基)或C_1-4 烷基N(C_1-4 烷基)₂ ；其中各R^r 取代基獨立地為C_1-4 烷基或NR^p R^q ；及 R⁵ 為H、C_1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC_1-4 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

在一些實施例中，R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成

。在一些實施例中，R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成

。在一些實施例中，X為N且Y為CR^a 。在一些實施例中，X為CR^a 且Y為N。在一些實施例中，X為N且Y為N。在一些實施例中，R^a 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，R^a 為H或甲基。在一些實施例中，R^a 為H。

在一些實施例中，R^b 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R^b 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R^b 為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R^b 為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，R^b 為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R^b 為苯基。在一些實施例中，R^b 為鄰甲苯基、間甲苯基或對甲苯基。在一些實施例中，R^b 視情況經一個或兩個R^d 取代基取代。在一些實施例中，R^b 視情況經一個R^d 取代基取代。在一些實施例中，R^b 為甲基吡啶基、苯基、甲苯基、氯苯基、溴苯基或甲氧基苯基。

在一些實施例中，R^1a 為H或C_1-4 烷基；且R^1b 為視情況經R^c 取代之5員含N雜芳基。在一些實施例中，R^1a 為H。在一些實施例中，R^1a 為C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^1a 為甲基。

在一些實施例中，R^1b 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡唑并吡啶基或吲唑基，其各自視情況經R^c 取代。在一些實施例中，R^1b 為吡唑基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基或異㗁唑基，其各自視情況經R^c 取代。在一些實施例中，R^1b 為視情況經R^c 取代之吡唑基。在一些實施例中，R^1b 為

。

在一些實施例中，R^1b 為

。

在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^c 為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R^c 為苯基或鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、氟苯基、甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基。在一些實施例中，R^c 為苯基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之單環環烷基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之單環雜環基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或哌𠯤基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之吡唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R^c 為甲基吡啶基。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之-C_1-4 烷基-苯基、-C_1-4 烷基-(單環環烷基)、單環雜環烷基或-C_1-4 烷基-(單環雜芳基)。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之苯甲基、-CH₂ -(單環環烷基)、-CH₂ -(單環雜環烷基)或-CH₂ -(單環雜芳基)。在一些實施例中，R^c 為視情況經取代之苯甲基或-CH₂ -(單環環烷基)，諸如-CH₂ -環丙基。在一些實施例中，各R^c 視情況經一個或兩個R^d 取代基取代。

在一些實施例中，各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、-O-C_1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 -鹵烷基、-NR^g R^h 、-NR^g C(=O)R^h 、-NR^g C(=O)NR^g R^h 、-NR^g C(=O)OR^h 、=NOR^g 、-NR^g S(=O)_1-2 R^h 、-NR^g S(=O)_1-2 NR^g R^h 、=NSO₂ R^g 、-C(=O)R^g 、-C(=O)OR^g 、-OC(=O)OR^g 、-OC(=O)R^g 、-C(=O)NR^g R^h 、-OC(=O)NR^g R^h 、-OR^g 、-SR^g 、-S(=O)R^g 、-S(=O)₂ R^g 、-OS(=O)_1-2 R^g 、-S(=O)_1-2 OR^g 或-S(=O)_1-2 NR^g R^h 。在一些實施例中，各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基或鹵基。在一些實施例中，各R^d 取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、-OCH₃ 、-OCF₃ 或氟基。

在一些實施例中，R^g 及R^h 各自獨立地為H或甲基。

在一些實施例中，R² 及R³ 中之每一者獨立地選自H、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基及咪唑基，其中各吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基及咪唑基視情況經一個R^j 取代基取代。

在一些實施例中，R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、咪唑基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基或N-硫代嗎啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代。在一些實施例中，R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代之N-嗎啉基、咪唑基或哌𠯤基。在一些實施例中，R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成2,2,6,6-四氟-N-嗎啉基N-嗎啉基-3-酮、N-嗎啉基-3-酮、哌𠯤基-2-酮、哌𠯤基-3-酮、N-硫代嗎啉基-1,1-二氧化物。

在一些實施例中，各R^j 取代基獨立地為甲基、側氧基、羥基、-OCH₃ 、NH₂ 、鹵基、-CF₃ 或-OCF₃ 。

在一些實施例中，R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成N-嗎啉基，其中1至8個氫經氘置換。

在一些實施例中，R^k 及R^l 各自獨立地為H或甲基。

在一些實施例中，R₄ 為H。在一些實施例中，R₄ 為氯基。

在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。

在一些實施例中，R⁴ 為

，其各自視情況經1或2個R^z 基團取代。

在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R⁴ 為吡啶基。在一些實施例中，R⁴ 為4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基。在一些實施例中，R⁴ 為4-吡啶基。在一些實施例中，R⁴ 視情況經一個或兩個R^z 取代基取代。在一些實施例中，R⁴ 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ 。

在一些實施例中，R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之雜環基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經一個C_1-4 烷基取代之吡咯啶基或哌𠯤基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R⁴ 視情況經一個或兩個R^z 取代基取代。在一些實施例中，R⁴ 視情況經一個R^z 取代基取代。在一些實施例中，R⁴ 為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。

在一些實施例中，R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之雜環烷基。在一些實施例中，R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、N-嗎啉基甲基或N-硫代嗎啉基甲基。

在一些實施例中，R⁴ 為C_1-4 烷基NR^x R^y 。在一些實施例中，R⁴ 為CH₂ NR^x R^y 。在一些實施例中，R⁴ 為-C(O)NR^x R^y 。

在一些實施例中，R^x 為H。在一些實施例中，R^x 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之甲基或乙基。在一些實施例中，R^x 為甲基。

在一些實施例中，R^y 為H、甲基、乙基、甲氧基或甲氧基乙基。在一些實施例中，R^y 為H。在一些實施例中，R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^y 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代。在一些實施例中，R^y 為甲基、乙基或甲氧基乙基。在一些實施例中，R^y 為甲氧基。在一些實施例中，R^y 為-SO₂ -R^r 或C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 。R^y 為-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r ；且R^r 為CH₃ 或NH₂ 、NHCH₃ 或N(CH₃ )₂ 。在一些實施例中，R^y 為-SO₂ -甲基、C_2-4 烷基-SO₂ -N(CH₃ )₂ 。在一些實施例中，R^y 為-SO₂ -甲基。在一些實施例中，R^y 為單環環烷基或-C_1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代。在一些實施例中，R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之單環環烷基。在一些實施例中，R^y 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代。在一些實施例中，R^y 為環丙基。在一些實施例中，R^y 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。在一些實施例中，R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，R^y 為視情況經取代之氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其視情況經甲基取代。在一些實施例中，R^y 為視情況經取代之氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或哌𠯤基。在一些實施例中，R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，R^y 為視情況經取代之氮雜環丁基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基或哌𠯤基甲基，其視情況經甲基取代。

在一些實施例中，R^x 及R^y 為H且其他為-CH₃ 。在一些實施例中，R^x 及R^y 兩者均為H。在一些實施例中，R^x 及R^y 兩者均為-CH₃ 。

在一些實施例中，R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成視情況經C_1-4 烷基取代之單環雜環基。在一些實施例中，R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或N-硫代嗎啉基，其各自視情況經甲基取代。

在一些實施例中，各R^z 獨立地為C_1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC_1-4 烷基，其中各烷基視情況經-NR^m Rⁿ 取代。在一些實施例中，各R^z 獨立地為-CH₃ 、-OH、鹵基或-OCH₃ 。在一些實施例中，R^z 為經-NR^m Rⁿ 取代之C_2-3 烷基。在一些實施例中，R^z 為經-NR^m Rⁿ 或OCH₃ 取代之C_2-4 烷基。在一些實施例中，各R^z 取代基獨立地為-NR^p R^q 、-C(O)NR^p R^q 。

在一些實施例中，各R^z 取代基為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 、-OCF₃ 、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基、-C(O)甲基胺基、-C(O)乙基胺基、-C(O)丙基胺基、-C(O)丁基胺基、-C(O)二甲基胺基、-C(O)二甲基胺基甲基、-C(O)二甲基胺基乙基、-C(O)二甲基胺基丙基或-C(O)二甲基胺基丁基。

在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C(O)CH₃ 、C(O)CH₂ Cl或C(O)CH₂ CH₂ 。在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 各自為H。在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 各自為甲基。在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個R^o 取代基取代之單環雜環基。在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、N-硫代嗎啉基或N-硫代嗎啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個R^o 取代基取代。在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或N-嗎啉基，其各自視情況經一個或兩個R^o 取代基取代。在一些實施例中，R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基，其各自視情況經甲基取代。

在一些實施例中，各R^o 取代基為C_1-4 烷基。在一些實施例中，各R^o 取代基為-NR^p R^q 。在一些實施例中，R^p 及R^q 各自獨立地為H或甲基。

在一些實施例中，R^p 及R^q 各自獨立地為H、甲基、C_1-4 烷基NH₂ 、C_1-4 烷基NHCH₃ 或C_1-4 烷基N(CH₃ )₂ 。

在一些實施例中，R⁵ 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH₃ 。在一些實施例中，R⁵ 為H。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(II)化合物：

(II) 其中 R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ ；及 R^4a 為C_1-4 烷基NR^x R^y 或C(O)NR^x R^y ，其中R^x 及R^y 如本文所定義；或苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個R^z 基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(III)化合物：

(III) 其中 R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ ；及 R^4a 為C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 及R^y 如本文所定義；或苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個R^z 基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IV)化合物：

(IV) 其中 R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ ；及 R^4a 為C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 及R^y 如本文所定義；或苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個R^z 基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。

在一些實施例中，R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經甲基、-CF₃ 、Cl、Br或OCH₃ 取代。在一些實施例中，R^c1 為苯基或間甲苯基。在一些實施例中，R^c1 為吡啶基。在一些實施例中，R^c1 為4-吡啶基。

在一些實施例中，R^4a 為苯基或吡啶基，其各自視情況經甲基或-CF₃ 取代。在一些實施例中，R^4a 為苯基。在一些實施例中，R^4a 為甲苯基。在一些實施例中，R^4a 為間甲苯基。在一些實施例中，R^4a 為吡啶基。在一些實施例中，R^4a 為4-吡啶基。

在一些實施例中，R^4a 為視情況經一個或兩個R^z 基團取代之吡唑基。

在一些實施例中，各R^z 獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 、-OCF₃ 、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基、-C(O)甲基胺基、-C(O)乙基胺基、-C(O)丙基胺基、-C(O)丁基胺基、-C(O)二甲基胺基、-C(O)二甲基胺基甲基、-C(O)二甲基胺基乙基、-C(O)二甲基胺基丙基或-C(O)二甲基胺基丁基。

在一些實施例中，R^4a 為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。

在一些實施例中，R^4a 為-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 為H或C_1-4 烷基且R^y 為H、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 單環環烷基、-C_1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代；且R^r 及R^o 如本文所定義。在一些實施例中，R^4a 為-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 為H或甲基；且R^y 為H、甲基、乙基、丁基、異丙基、甲氧基、-SO₂ -甲基、C_2-4 烷基-SO₂ -甲基、C_2-4 烷基-SO₂ -N(CH₃ )₂ 、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、經取代之氮雜環丁基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基或哌𠯤基甲基，其各自視情況經一個、兩個或三個甲基、甲氧基、氟基或胺基取代。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(I)化合物：

(I)或式(II)：

(II)或式(III)：

(III)或式(IV)：

(IV) 如本文所定義，其中一或多個連接至化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。

在一些實施例中，一或多個連接至R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R^1a 、R^1b 、R^1c 或R^4a 之碳原子的氫原子經氘原子置換。

在一些實施例中，一或多個連接至R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^g 、R^h 、R^j 、R^k 、R^l 、R^m 、Rⁿ 、R^o 、R^p 、R^q 、R^r 、R^x 、R^y 或R^z 之碳原子的氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^g 、R^h 、R^j 、R^k 、R^l 、R^m 、Rⁿ 、R^o 、R^p 、R^q 、R^r 、R^x 、R^y 或R^z 基團為C_1-4 烷基，其中一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^g 、R^h 、R^j 、R^k 、R^l 、R^m 、Rⁿ 、R^o 、R^p 、R^q 、R^r 、R^x 、R^y 或R^z 基團為甲基，其中一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^g 、R^h 、R^j 、R^k 、R^l 、R^m 、Rⁿ 、R^o 、R^p 、R^q 、R^r 、R^x 、R^y 或R^z 基團為-CD₃ 。

在一些實施例中，式(I)-(IV)化合物包含-D而非至少一個-H，或-CD₃ 取代基而非至少一個CH₃ 。

在一些實施例中，化合物為選自表1之彼等者之化合物：表 1

化合物編號	名稱	結構
1	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
2	4-N-嗎啉基-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
3	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
4	4-N-嗎啉基-N-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
5	N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
6	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
7	N-[5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
8	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
9	N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
10	4-N-嗎啉基-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
11	6-氯-4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
12	4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
13	4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
14	N ,N -二甲基-1-(4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H -吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽
15	6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
16	4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(吡咯啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
17	2-甲氧基-N-甲基-N-((4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙-1-胺鹽酸鹽
18	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
19	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
20	N-[5-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
21	N-[5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
22	N-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
23	N-[5-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
24	N-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
25	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
26	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
27	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
28	4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
29	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
30	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
31	4-N-嗎啉基-6-(3-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
32	6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
33	6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
34	6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
35	6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
36	6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
37	6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
38	6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
39	6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
40	6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
41	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
42	4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
43	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基異㗁唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
44	4-N-嗎啉基-N-(3-苯基異㗁唑-5-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
45	4-N-嗎啉基-N-(4-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
46	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
47	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
48	4-N-嗎啉基-N-(1-苯基吡唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
49	4-N-嗎啉基-N-(1-苯基吡唑-4-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
50	N-(1H-吲唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
51	4-N-嗎啉基-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
52	4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
53	氮雜環丁烷-1-基-[4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲酮鹽酸鹽
54	[4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]-吡咯啶-1-基-甲酮鹽酸鹽
55	[4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]-(1-哌啶基)甲酮鹽酸鹽
56	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
57	N-乙基-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
58	N-甲氧基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
59	N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
60	N-環丙基-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
61	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
62	N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
63	4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
64	4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]-N-[(1R)-1-環丙基乙基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
65	N-甲基磺醯基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
66	N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
67	氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
68	N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
69	N-(5-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
70	N-(5-環丁基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
71	2-((3-(環丁基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽
72	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
73	N-(5-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
74	N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
75	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
76	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
77	N-(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
78	2-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
79	2-((5-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
80	2-((5-環丁基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
81	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
82	4-N-嗎啉基-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
83	2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
84	2-((5-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
85	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
86	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
87	2-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
88	2-((5-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽
89	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶
90	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶
91	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶
92	N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
93	N -(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
94	4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
95	N -乙基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
96	N -環丙基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
97	N -(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
98	N -(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
99	N -甲氧基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
100	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
101	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
102	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
103	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
104	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
105	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
106	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
107	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
108	N-(4-(二甲基胺基)丁基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
109	N-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
110	N-(4-(二甲基胺基)丁基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
111	N-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
112	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
113	(S)-N-(1-環丙基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
114	(S)-N-(1-環丙基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
115	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
116	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
117	N-(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
118	N-(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
119	N-(3-(甲基磺醯基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
120	N-(3-(N,N-二甲基胺磺醯基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
121	N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
122	7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
123	N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
124	N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
125	4-N-嗎啉基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
126	4-N-嗎啉基-N-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
127	N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
128	N-(2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
129	N-(1-甲基氮雜環庚-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
130	N-(1-甲基氮雜環辛-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
131	N-乙基-4-N-嗎啉基(d₈ )-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
132	4-N-嗎啉基(d₈ )-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
133	6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
134	N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
135	N-嗎啉基(4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
136	(4-甲基哌𠯤-1-基)(4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮
137	N,N-二甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
138	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
139	N-甲氧基-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
140	N-(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
141	4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸
142	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺
143	4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-嘧啶-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
144	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
145	N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
146	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
147	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
148	4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮
149	N-乙基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-4-(3-側氧基嗎啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
150	N-(2-甲基磺醯基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
151	N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
152	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
153	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
154	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
155	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
156	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
157	N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
158	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
159	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
160	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
161	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
162	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
163	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
164	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
165	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
166	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
167	N-[4-(二甲基胺基)-1-甲基-丁基]-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
168	N -(3-(二甲基胺基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
169	N-(1-甲基-3-哌啶基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
170	N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
171	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
172	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫呋喃-3-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
173	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
174	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
175	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
176	N-(1-甲基氮雜環庚-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
177	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
178	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
179	7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
180	7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
181	7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
182	7-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
183	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺
184	N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
185	2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
186	2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
187	2-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
188	2-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
189	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
190	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
191	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
192	2-[4-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
193	2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
194	2-(4-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
195	2-(3-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
196	N-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]丙-2-烯醯胺
197	N-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺
198	2-氯-N-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺
199	2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
200	2-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
201	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
202	1-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]吡咯-2,5-二酮
203	4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
204	6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
205	6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
206	6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
207	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
208	6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
209	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
210	6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
211	6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
212	6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
213	6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
214	4-N-嗎啉基-6-㗁唑-2-基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
215	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
216	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
217	4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶
218	4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-㗁唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶
219	4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
220	2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
221	2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
222	4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
223	2-[4-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
224	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
225	2-(4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-4-N-嗎啉基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
226	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶
227	N-嗎啉基(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲酮
228	(4-甲基哌𠯤-1-基)(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲酮
229	N ,N -二甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
230	N -甲氧基-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
231	(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮
232	氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲酮
233	(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
234	N -乙基-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
235	N -環丙基-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
236	N -(環丙基甲基)-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
237	4-N-嗎啉基-6-(嘧啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
238	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
239	N,N-二甲基-2-(3-甲基-5-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
240	N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
241	N,N-二甲基-1-(6-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲胺
242	N-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)菸鹼醯胺
243	N1,N1-二甲基-N2-(6-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
244	N ,N -二甲基-2-(5-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)-1H -吡唑-3-基)乙-1-胺
245	N-乙基-4-(3-側氧基N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
246	N-乙基-4-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
247	N-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
248	N-(1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
249	1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
250	1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺
251	N-(1H-咪唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
252	1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺
253	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
254	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
255	6-(1H-咪唑-2-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
256	6-(1H-咪唑-2-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
257	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺

及其醫藥學上可接受之鹽。治療方法、投與及醫藥組合物

一般而言，本發明化合物將藉由提供類似效用之藥劑的任一可接受投與方式、以治療有效量投與。式(I)化合物之治療有效量可在每日約0.01至約500 mg/kg患者體重範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，劑量濃度將為每日約0.1至約250 mg/kg。在另一實施例中，劑量濃度將為每日約0.5至約100 mg/kg。適合之劑量濃度可為每日約0.01至約250 mg/kg，每日約0.05至約100 mg/kg，或每日約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可為每日約0.05至約0.5，約0.5至約5或約5至約50 mg/kg。就經口投與而言，組合物可以含有約1.0至約1000毫克活性成分，尤其約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分之錠劑形式提供。本發明化合物，亦即，活性成分之實際量將視許多因素而定，諸如待治療之疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、利用之化合物之效能、投與之途徑及形式及其他因素。

一般而言，本發明之化合物將作為醫藥組合物藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如經肌肉內、經靜脈內或經皮下)投與。較佳投與方式為使用可根據病痛程度而調整之適宜日劑量方案經口投與。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、霧劑或任何其他適當組合物之形式。

可使用一或多種包含賦形劑及助劑之醫藥學上可接受之載劑調配醫藥組合物。調配物可以視所選投與途徑而進行修改。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽或前藥形式的本文所描述之化合物。

用於調配醫藥組合物之方法可包括將本文所描述之化合物中之任一者與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如散劑、錠劑、分散性顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒性輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。替代地，可將本文所描述之組合物凍乾或使其呈粉末形式以供在使用前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。

可將醫藥組合物及調配物滅菌。可藉由無菌過濾進行過濾來實現滅菌。

本文所描述之醫藥組合物可經調配以作為注射液投與。注射用調配物之非限制性實例可包括油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。適合之油性媒劑可包括(但不限於)親脂性溶劑或媒劑(諸如脂肪油)、合成的脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。懸浮液亦可含有適合穩定劑。注射液可經調配以供推注注射或連續輸注。

對於非經腸投與，可以單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合來調配化合物。此類媒劑可為本質上無毒性的且非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如不揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等張性及化學穩定性之物質(例如緩衝劑及防腐劑)。

亦可製備持續釋放製劑。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPO^TM (亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

本文所描述之組合物之醫藥調配物可藉由將化合物與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以供儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可在所用劑量及濃度下對接受者無毒。可接受載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝劑，諸如磷酸、檸檬酸及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇。

本發明之化合物可用於與一或多種其他組合藥劑(例如一種、兩種或三種其他藥物)組合治療之方法中，該等其他組合藥劑用於預防、治療、控制、改善或降低本發明之化合物對其適用的疾病或病況之風險。在一些實施例中，相比於任一單獨藥物，將藥物組合在一起更安全或更有效。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及一或多種組合藥劑具有不會有害影響彼此之互補活性。此類分子可以對預期目的有效之量存在於組合中。此類其他藥物可藉由因此常用之途徑且以因此常用之量與本發明化合物同時或依序投與。當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在一些實施例中，藥劑在單一醫藥組合物中以單位劑型一起投與。因此，本發明之醫藥組合物亦包括除本發明化合物以外，含有一或多種其他活性成分之彼等醫藥組合物。本發明之化合物與第二活性劑之重量比可改變且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各自之有效劑量。在一些實施例中，組合療法包括其中分別投與本發明之化合物及一或多種其他藥物且在一些情況下，針對不同、重疊方案投與兩種或更多種藥劑之療法。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以比各自單獨使用時之劑量低的劑量使用。舉例而言，組合藥劑為抗癌劑，諸如烷化劑、皮質類固醇、鉑藥物、嘌呤類似物、抗代謝物或特定藥劑，諸如環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯達莫司汀(bendamustine)、普賴松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉賓(fludarabine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、普拉曲沙(pralatrexate)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)或利妥昔單抗(rituximab)。在一些實施例中，組合藥劑為用於減少ALS之症狀的藥物。在一些實施例中，組合藥劑係選自NAD補充劑(諸如菸鹼醯胺核糖苷，以商標名Basis®或Tru Niagen®提供)、維生素B₁₂ (口服或注射)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、氯苯胺丁酸(baclofen)、替紮尼定(tizanidine)、美西律(mexiletine)、SSRI、苯并二氮呯、新德斯他(Neudexta)、利魯唑(riluzole)及依達拉奉(edaravone)，及其組合。

本發明之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療個體，諸如(但不限於)哺乳動物、人類、非人類哺乳動物、馴養動物(例如實驗室動物、家養寵物或家畜)、非馴養動物(例如野生動物)、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊或家兔。在較佳實施例中，本發明之化合物、醫藥組合物及方法用於治療人類。

本文所描述之化合物、醫藥組合物及方法可用作治療劑，例如可向有需要之個體投與之治療。可在個體中藉由減少、抑制、緩和或根除疾病病況，包括(但不限於)其症狀來獲得治療效果。患有疾病或病況或預處置以患有或開始患有疾病或病況之個體中之治療效果可藉由減少、抑制、預防、緩和或根除病況或疾病或預病況或預疾病病狀來獲得。

在實踐本文所描述之方法中，可向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或醫藥組合物，通常用於治療及/或預防其病況或進展。醫藥組合物可影響個體之生理，諸如免疫系統、發炎反應或其他生理影響。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而廣泛地變化。

治療(Treat)及/或治療(treating)可係指在治療或改善疾病或病況中成功之任何標誌。治療可包括例如降低、延緩或緩解疾病或病況之一或多種症狀的嚴重程度，或其可包括降低患者藉以經歷疾病、缺陷、病症或不利病況及其類似者之症狀的頻率。治療可在本文中用於指引起疾病或病況的一定程度之治療或改善之方法且可涵蓋一系列針對該目的之結果，包括(但不限於)完全預防病況。

預防(Prevent/preventing)及其類似者可係指預防患者之疾病或病況。舉例而言，若處於感染疾病風險下之個體用本發明之方法治療且之後不感染該疾病，則在該個體中至少在一段時間內預防了該疾病。

治療有效量可為足以向組合物所投與之個體提供有益效果或以其他方式減少有害的非有益事件的化合物或醫藥組合物或其活性組分之量。治療有效劑量可為產生一或多種其中劑量所投與之所需或合乎需要(例如有益)效果的劑量，此類投與在給定時間段內發生一或多次。準確劑量可視治療目的而定，且可藉由熟習此項技術者使用已知技術可確定。

可用於療法中之本文所描述之化合物或醫藥組合物可考慮待治療之病症、個別患者之病況、化合物或醫藥組合物之遞送部位、投與方法及醫師已知之其他因素，以與良好醫學實踐相符之方式調配且劑量確立。可根據本文所描述之製備描述來製備化合物或醫藥組合物。

一般熟習此項技術者應瞭解向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物或化合物的量、持續時間及頻率視若干因素，包括例如(但不限於)個體之健康狀況、患者之特定疾病或病況、患者之特定疾病或病況之級別或程度、個體正投與或已投與之額外治療劑及其類似者而定。

本文所描述之方法、化合物及醫藥組合物可用於向有需要之個體投與。通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投與途徑，投與途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、瘤內或腹膜內。另外，可藉由額外投與途徑，例如藉由吸入、經口、經皮、鼻內或鞘內投與向個體投與醫藥組合物或化合物。

本發明之醫藥組合物或化合物可在第一次投與及一或多次額外投與中向有需要之個體投與。一或多次額外投與可在第一次投與後數分鐘、數小時、數天、數週或數月向有需要之個體投與。額外投與中之任一者可在第一次投與之後少於21天，或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天向有需要之個體投與。一或多次投與可出現超過每天一次，超過每週一次或超過每月一次。化合物或醫藥組合物可以21天、14天、10天、7天、4天之循環或在一至七天之時段內每天向有需要之個體投與。

本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療複數種疾病或病況或預防個體之疾病或病況，或用於有需要之個體的其他治療性應用。在一個態樣中，本發明係關於一種抑制有需要之個體之PIKfyve及/或PI3激酶的方法，其包含向該個體投與有效量之化合物。在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體由PIKfyve活性及/或PI3激酶活性介導之神經疾病之方法，其包含向該個體投與有效量之如本文所描述之化合物或醫藥組合物。在一些態樣中，疾病為神經疾病。在一些實施例中，疾病與FIG4缺乏相關。在一些實施例中為一種用於治療患有與PIKfyve及/或PI3激酶活性相關之神經疾病或病症之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之如本文所描述之化合物或醫藥組合物。

在一些實施例中，神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth，CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-凡倫症候群(Yunis-Varon syndrome)、自體消瘦、多小腦回畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦回畸形)、顳枕多小腦回畸形、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核包涵體疾病、馬爾里斯體及平野體之疾病、tau蛋白病變、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病變、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化、溶酶體貯積病、法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型病(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)及IV型黏脂貯積症、神經病變、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、精神障礙、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。

在一些實施例中，神經疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨廷頓氏病或CMT。在一些實施例中，神經疾病為ALS。

在一些實施例中，神經疾病為tau蛋白病變，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉癡呆或慢性創傷性腦病變。

在一些實施例中，神經疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病或IV型黏脂貯積症。

在一些實施例中，神經疾病為精神障礙，諸如ADHD、精神分裂症或情緒障礙，諸如重度抑鬱症、抑鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。

在一些態樣中為一種治療有需要之個體由PI3K活性介導之疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之如本文所描述之化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，PI3K為PI3K同功異型物，諸如PI3Kα、β、δ及/或γ。在一些實施例中，疾病為神經疾病。

本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。療法可為藉由本文所揭示之任何機制，諸如抑制、減少或減少本文所揭示之疾病之進展。本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於預防或治療本文所揭示之任何病況。本發明亦提供本文所揭示之任何化合物或其醫藥組合物，其用於獲得針對本文所揭示之任何病況的本文所揭示之任何臨床結果。本發明亦提供一種本文所揭示之任何化合物的用途，其用於製造供預防或治療本文所揭示之任何疾病或病況用之藥劑。實例

提供以下式(I)化合物及中間物之製備以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。

在製備此等化合物中使用之起始物質及試劑可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)或Sigma (St. Louis, Mo.)；或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循在參考文獻中闡述之程序製備，該等參考文獻諸如Fieser及Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。此等流程僅說明可藉由其合成本發明化合物之一些方法，且可作出對此等流程之各種修改且熟習此項技術者將參考本發明提出各種修改。可視需要使用習知技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離及純化反應之起始物質及中間物及最終產物。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此類材料。

除非相反地說明，否則本文所描述之反應在大氣壓下在約-78℃至約150℃或約0℃至約125℃之溫度範圍內或在約室內(或環境)溫度，例如約20℃下進行。

可如下文所說明及所描述來製備式(I)及子式之化合物及本文所描述之物質，包括其中取代基如本文所定義之彼等者。

除非另外指出，否則所有試劑不經進一步純化即使用。¹ H NMR譜係在室溫下在Bruker 300 MHz儀器上在CDCl₃ 、DMSO-d₆ 或CD₃ OD中獲得。當偵測到超過一個構像時，報導最豐富構像之化學位移。在來自殘餘溶劑之內標的δ 標度上記錄¹ H NMR譜之化學位移，其以百萬分之一(ppm)計。分裂圖案經設計為s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。LC-MS條件如下文所描述：

LCMS管柱： Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm，3.5µm a. 移動相：溶劑A：水(具有0.1%甲酸)；溶劑B：MeOH b. 流動速率： 1.0 mL/min， c. 運行時間： 2分鐘梯度(20%-90% B)，隨後在90% B下3分鐘， d. 溫度： 30℃

HPLC管柱：Agilent SB-C18 4.6×150 mm，3.5 µm a. 移動相：溶劑A：水(具有0.02% TFA)；溶劑B：MeOH b. 流動速率： 1.0 mL/min， c. 運行時間：在10% B下0.5分鐘，9.5分鐘梯度(10%-90% B)，隨後在90% B下10分鐘， d. 溫度： 30℃

製備型LC管柱：Phenomenex Luna 5 μ 100A，21.2×250 mm，5 µm a. 移動相：溶劑A：水 i. 溶劑B：MeOH b. 流動速率： 10 mL/min， c. 運行時間：在20% B下1分鐘，30分鐘梯度(20%-80% B)，隨後在90% B下10分鐘， d. 溫度：環境

在本文中使用以下縮寫：PE =石油醚，EA或AcOH =乙酸，EtOAc =乙酸乙酯，DMSO =二甲亞碸，DMF = N,N-二甲基乙醯胺，MeOH =甲醇，i-PrOH =異丙醇，MTBE =甲基三級丁基醚，DCM =二氯甲烷，Et₃ N或TEA =三乙胺，DIPEA =二異丙基乙胺，DIEA = N,N-二異丙基乙胺，TFA =三氟乙酸，TLC =薄層層析，(BPin)₂ =雙(頻哪醇根基)二硼，HFIP = 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，DIBAL-H =氫化二異丁基鋁，MeI =碘甲烷，n-Hex =正己烷，DCE = 1,2-二氯乙烷，TBSCl =三級丁基二甲基矽烷基氯化物，Tf₂ O =三氟甲磺酸酐，n-BuLi =正丁基鋰，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，KOAc =乙酸鉀，NaOAc =乙酸鈉，TFAA =三氟乙酸酐，m-CPBA =間氯過氧苯甲酸，DME = 1,2-二甲氧基乙烷，PS-TPP =聚合物支撐三苯基膦，MSA =甲磺酸，SEMCl = 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物，Et₂ O =二乙醚，THF =四氫呋喃，NIS = 碘代丁二醯亞胺，LDA =二異丙基胺基鋰，EDCl = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺，TMSCF₃ =三氟甲基三甲基矽烷，Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，h及hr =小時，rt =室溫，Ph =苯基，dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵，dba =二苯亞甲基丙酮，

實例 1 ：使用通用合成途徑 1 之 化合物 1 ：

1.1) 合成 (Z)-2-((2- 氰基 -1-( 吡啶 -4- 基 ) 乙烯基 ) 氧基 ) 乙酸甲酯

在N₂ 下向三苯膦(3.5 g，13.4 mmol)於無水THF中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) (2.3 g，13.4 mmol)、3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈(1.5 g，10.3 mmol)及2-羥基乙酸甲酯(1.2 g，13.4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到4.4 g呈黃色固體狀之含有三苯基氧化膦之不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI+): m/z 219 (MH⁺ )。1.2) 合成3- 胺基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲酸甲酯

在0℃下向不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯(4.6 g，21.1 mmol)於無水THF中之溶液中添加NaH (1.5 g，31.6 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用NH₄ Cl飽和溶液淬滅且使用2 N HCl水溶液將pH調節至3。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水溶液以移除一些雜質。向殘餘水溶液中添加Na₂ CO₃ 飽和溶液以將pH調節至11。所得水溶液用DCM/MeOH (10/1，3×60 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到1.35 g呈油狀之粗物質3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 219 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.66 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H)。1.3) 合成 5-( 吡啶 -4- 基 )-3- 脲基呋喃 -2- 甲酸甲酯

在-78℃下在N₂ 下向3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.94 g，8.9 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸氯磺醯酯(3.79 g，26.7 mmol)。在添加之後，使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。在藉由蒸發移除DCM之後，用6 N HCl (10 mL)水溶液處理所得殘餘物。將混合物加熱至回流持續30分鐘。藉由薄層層析(TLC)監測反應完成。使反應物冷卻至室溫且使用NaHCO₃ 飽和溶液將pH調節至9。大量固體沈澱。在過濾之後，用水洗滌濾餅且乾燥，得到2.7 g呈黃色固體狀之粗物質5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯。LC-MS (ESI+): m/z 262 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.61 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。1.4) 合成6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二醇

向5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯(2.7 g，10.3 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加1.5 N NaOH (15 mL)。將反應物加熱至回流持續1.5小時。藉由TLC監測反應完成。藉由蒸發移除溶劑MeOH。向所得殘餘物中添加6 N HCl溶液直至pH調節至2。大量固體沈澱。在過濾之後，用水洗滌濾餅且乾燥，得到2.1 g呈黃色固體狀之6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇。LC-MS (ESI+): m/z 230 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 11.61 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.89 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.24 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H)。1.5) 合成2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.5 g，6.54 mmol)於二氯苯基膦(30 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.43 g，65.4 mmol)。將反應物加熱至120℃隔夜。在使反應混合物冷卻至室溫之後，添加NaHCO₃ 飽和溶液以將pH調節至8。用EtOAc (3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用50% EtOAc/PE至75% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 266/268 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.85 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.82 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H)。1.6) 合成2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)於DCM/EtOH (1/3，120 mL)中之溶液中添加嗎啉(0.91 g，10.5 mmol)及K₂ CO₃ (1.91 g，14 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(770 mg，2.43 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.76 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 4H)。1.6) 合成2- 溴 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(770 mg，2.43 mmol)於HBr/AcOH (33 wt.%於乙酸中，10 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5小時。藉由LC-MS監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到740 mg呈棕色固體狀之粗物質2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 362/364 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.76 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H)。1.7) 合成5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向3-苯基-1H-吡唑-5-胺(300 mg，1.88 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (100 mg，2.82 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(315 mg，2.20 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用NH₄ Cl飽和溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到5-胺基-N,N -二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(300 mg，1.13 mmol)。LC-MS: m/z 267 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H)。1.8) 合成N,N- 二甲基 -5-((4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.4 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(554 mg，2.1 mmol)、Cs₂ CO₃ (906 mg，2.8 mmol)、Pd(OAc)₂ (30 mg，0.1 mmol)及Xantphos (80 mg，0.1 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，16 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續40分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(140 mg，0.26 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 547 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.76-8.71 (m, 3H), 7.91 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.07 (s, 6H)。1.9) 合成 4-N- 嗎啉基 -N-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(140 mg，0.26 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物1，112 mg，0.22 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.97 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.55 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.66-7.40 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 4H)。

實例 2 ：使用通用合成途徑 2 之化合物 10 ：

1.1) 合成5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(500 mg，3.12 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (374 mg，9.36 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(536 mg，3.75 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用NH₄ Cl飽和溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(94 mg，0.35 mmol)。LC-MS: m/z 268 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.50 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.60 (dd,J = 4.5, 1.2 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 2.81 (s, 6H)。1.2) 合成2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(6.46 g，34.2 mmol mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加嗎啉(5.95 g，68.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至20% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(7.5 g，40.1 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 240/242 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.74 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。1.3) 合成2- 溴 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.75 mmol)於HBr/AcOH (33 wt.%於乙酸中，3 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5小時。藉由LC-MS監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到175 mg呈黃色固體狀之粗物質2-溴-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 284/286 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.72 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H)。1.4) 合成N,N- 二甲基 -5-((4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(48 mg，0.17 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(54 mg，0.20 mmol)、Cs₂ CO₃ (126 mg，0.39 mmol)、Pd(OAc)₂ (4 mg，0.017 mmol)及Xantphos (10 mg，0.017 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，3 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續40分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(27 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 471 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69-8.67 (m, 3H), 7.77 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.08 (s, 6H)。1.5) 合成 4-N- 嗎啉基 -N-(3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(27 mg，0.06 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物10，21.2 mg，0.042 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 364 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.42 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.17 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H)。

實例 3 ：使用通用合成途徑 3 之化合物 11 ：

1.1) 合成 2- 溴 -6- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下向2-溴-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.3 g，4.59 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (7.5 mL，14.7 mmol)。在添加之後，在該溫度下攪拌溶液1小時。隨後向溶液中添加NCS (733 mg，5.5 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3×30 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至25% EtOAc/PE之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-6-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(550 mg，1.73 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 318/320 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 6.77 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H)。1.2) 合成 3-((6- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基 -5- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-6-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(3×50 mg，0.16 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(42 mg，0.16 mmol)、Cs₂ CO₃ (118 mg，0.36 mmol)、Pd(OAc)₂ (3.5 mg，0.016 mmol)及Xantphos (9 mg，0.015 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，3 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續40分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至35% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到不純產物。在另外製備型HPLC純化之後，獲得26 mg純3-((6-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺。LC-MS (ESI+): m/z 504/506 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.67 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.06 (s, 6H)。1.3) 合成 6- 氯 -4-N- 嗎啉基 -N-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向3-((6-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(26 mg，0.05 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得6-氯-4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物11，18.5 mg，0.043 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 397/399 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.87-7.69 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 4H)。

實例 4 ：使用通用合成途徑 4 之化合物 12 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醛

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(50 mg，0.21 mmol)於THF中之溶液中添加n-BuLi (0.1 mL，0.25 mmol)。在該溫度下攪拌混合物15分鐘，且隨後添加DMF (90 mg，1.23 mmol)。使溶液升溫至室溫持續10分鐘。藉由TLC監測反應完成。用水淬滅反應物且用EtOAc (3×10 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至35% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(26 mg，0.097 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 268/270 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H)。1.2) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-(N- 嗎啉基甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(150 mg，0.56 mmol)及嗎啉(58 mg，0.67 mmol)於DCM中之溶液15分鐘。向溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(356 mg，1.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。藉由TLC監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用30% EtOAc/PE至EtOAc之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到2-氯-4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.35 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 339/341 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.63 (s, 1H), 4.13-3.92 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.56-2.53 (m, 4H)。1.3) 合成 2- 溴 -4-N- 嗎啉基 -6-(N- 嗎啉基甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.35 mmol)於HBr/AcOH (33 wt.%於乙酸中，5 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5小時。藉由LC-MS監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到80 mg呈棕色固體狀之粗物質2-溴-4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 383/385 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 6.71 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 4H)。1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-N- 嗎啉基 -6-(N- 嗎啉基甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.16 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.19 mmol)、Cs₂ CO₃ (120 mg，0.37 mmol)、Pd(OAc)₂ (3 mg，0.01 mmol)及Xantphos (6 mg，0.01 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，8 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(23 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 569 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.65 (s, 1H), 7.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.58-2.55 (m, 4H)。1.5) 合成 4-N- 嗎啉基 -6-(N- 嗎啉基甲基 )-N-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(23 mg，0.04 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(N-嗎啉基甲基)-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物12，21.2 mg，0.042 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.79-7.70 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32-4.12 (m, 4H), 4.10-3.86 (m, 8H), 3.55-3.42 (m, 4H)。

實例 5 ：使用通用合成途徑 5 之化合物 22 ：

1.1) 合成 3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-3- 側氧基丙腈

在-70℃下在N₂ 下向乙腈(1.63 g，39.7 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (15.9 mL，39.7 mmol)。在添加之後，歷經10分鐘將2-甲基異菸酸甲酯(2.0 g，13.2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至上述溶液中。在該溫度下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。用AcOH (6.9 mL)淬滅反應物且在減壓下直接濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-側氧基丙腈(1.15 g，7.2 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 161 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.77 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)。1.2) 合成 3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺

向3-(2-甲基吡啶-4-基)-3-側氧基丙腈(1.15 g，7.2 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NH₂ NH₂ .H₂ O (0.54 g，10.8 mmol)。將混合物加熱至回流隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(0.8 g，4.6 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 175 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.47 (d,J = 5.4Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 2.55 (s, 3H)。1.3) 合成 5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(800 mg，4.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (413 mg，6.9 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，向反應物溶液中添加二甲基胺磺醯氯(854 mg，5.98 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用NH₄ Cl飽和溶液淬滅反應混合物。用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用50% EtOAc/PE至66% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到5-胺基-N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(220 mg，0.78 mmol)。LC-MS: m/z 282 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.51 (d,J = 5.1Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d,J = 5.4Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.91 (brs, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)。1.4) 合成 N,N- 二甲基 -3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-5-((4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2×50 mg，0.14 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(46.8 mg，0.17 mmol)、Cs₂ CO₃ (90.6 mg，0.28 mmol)、Pd(OAc)₂ (3 mg，0.014 mmol)及Xantphos (6 mg，0.014 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之不純N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(23.2 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 562 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.76 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.58 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.09 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)。1.5) 合成 N-(3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向不純N,N-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(23 mg，0.04 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物22，20.8 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.94 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.74 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.32-4.28 (m, 4H), 3.95-3.94 (m, 4H), 2.85 (s, 3H)。

實例 6 ：使用通用合成途徑 6 之化合物 28 ：

1.1) 合成 2- 氯 -6- 碘基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.0 g，0.83 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.33 mL，2 M，2.66 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加含NIS (2.25 g，1.0 mmol)之THF (10 mL)。藉由TLC監測反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，4.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 366/368 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。1.2) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1 g，2.7 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.2 g，3.3 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (155 mg，0.14 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃隔夜。藉由TLC監測完成。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(352 mg，1.11 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH⁺ )。1.3) 合成 2- 溴 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.11 mmol)於HBr/AcOH (33 wt.%於乙酸中，5 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5小時。藉由LC-MS監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到290 mg呈黃色固體狀之粗物質2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 361/363 (MH⁺ )。1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2×40 mg，0.13 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(41 mg，0.15 mmol)、Cs₂ CO₃ (95 mg，0.29 mmol)、Pd(OAc)₂ (3 mg，0.013 mmol)及Xantphos (7 mg，0.013 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(35.6 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 548 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70-8.68 (m, 3H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 4H), 3.92-3.91 (m, 4H), 3.09 (s, 6H)。1.5) 合成化合物 28 ， 4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-N-(3-( 吡啶 -4- 基 )-s1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(35.6 mg，0.065 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物28，28.8 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.92 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.75 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.07 (s,1H), 4.47-4.13 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 4H)。

實例 7 ：使用通用合成途徑 7 之化合物 34 ：

1.1) 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(400 mg，1.1 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(244 mg，1.1 mmol)、K₂ CO₃ (454 mg，3.29 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (127 mg，0.011 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (8/1，40 mL)中之懸浮液加熱至50℃持續2小時。藉由TLC監測完成。反應物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(270 mg，0.81 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 335/337 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.52 (s, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。1.2) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

將2-氯-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.60 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(176 mg，0.18 mmol)、KOAc (176 mg，1.80 mmol)、Pd(OAc)₂ (14.8 mg，0.066 mmol)及Xantphos (80 mg，0.18 mmol)於DMF (20 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續3小時。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(120 mg，0.21 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 566 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.68 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。1.3) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在H₂ (氣囊)下向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(120 mg，0.21 mmol)於DCM/MeOH (1/1，10 mL)中之溶液中添加Pd/C。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由LC-MS監測反應完成。在過濾之後，將濾液直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(71 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 568 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.62 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.87 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H)。1.4) 合成 6-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-N- 嗎啉基 -N-(3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(71 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物34，55 mg，0.11 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.90 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.42 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.30-3.17(m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H)。

實例 8 ：使用通用合成途徑 8 之化合物 35 ：

1.1) 合成 3-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯

在N₂ 下將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(400 mg，1.1 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(339 mg，1.1 mmol)、K₂ CO₃ (454 mg，3.29 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (127 mg，0.011 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (8/1，40 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續3小時。藉由TLC監測反應完成。反應物用水稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(155 mg，0.37 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 421/423 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.68-6.62 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.25 (brs, 2H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。1.2) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-(1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(600 mg，1.43 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。反應物用Na₂ CO₃ 淬滅且用MeOH/DCM (1/15，3×40 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物於MeOH/Et₂ O (1/20，10 mL)中漿化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(385 mg，1.20 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 321/323 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 6.94-6.91 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 6H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H)。1.3) 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基-6-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(385 mg，1.2 mmol)、甲醛溶液(488 mg，37%，6.02 mmol)及CH₃ COOH (一滴)於DCM中之溶液30分鐘。向溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27 g，6.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM (3×40 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-氯-6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(375 mg，1.12 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 335/337 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.61-6.58 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 5H)。1.4) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(2×20 mg，0.06 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(19 mg，0.07 mmol)、Cs₂ CO₃ (49 mg，0.15 mmol)、Pd(OAc)₂ (1 mg，0.006 mmol)及Xantphos (3 mg，0.006 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，2 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續25分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.089 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 565 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.64 (s, 1H), 7.89 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 5H)。1.5) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基哌啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在H₂ (氣囊)下向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.089 mmol)於DCM/MeOH (1/1，4 mL)中之溶液中添加Pd/C。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由LC-MS監測反應完成。在過濾之後，將濾液直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(28 mg，0.049 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 567 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.63 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 8H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 1H)。1.6) 合成化合物 35 ， 6-(1- 甲基哌啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基 -N-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(28 mg，0.049 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈白色固體狀之6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物35，22 mg，0.044 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 11.24 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.53-3.39(m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.19-2.08(m,1H), 2.03-1.97(m, 2H),1.69-1.59 (m, 1H)。

實例 9 ：使用通用合成途徑 9 之化合物 39 ：

1.1) 合成 3-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯

在N₂ 下將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(800 mg，2.2 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(649 mg，2.2 mmol)、K₂ CO₃ (911 mg，6.6 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (254 mg，0.022 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，60 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續3小時。藉由TLC監測反應完成。反應物用水稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.99 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 407/409 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.60 (s, 0.5H), 6.50 (s, 0.5H), 6.40 (s, 0.5H), 6.35 (s, 0.5H), 4.53-4.35 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。1.2) 合成 3-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯

在H₂ (氣囊)下向3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.089 mmol)於DCM/MeOH (1/1，20 mL)中之溶液中添加Pd/C。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LC-MS監測反應完成。在過濾之後，將濾液直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.74 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 409/411 (MH⁺ )。1.3) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡咯啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(300 mg，0.74 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。用Na₂ CO₃ 淬滅溶液且將pH調節至8。大量固體沈澱。在過濾之後，獲得呈白色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.65 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 309/311 (MH⁺ )。1.4) 合成 2- 氯 -6-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡咯啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.65 mmol)、甲醛溶液(264 mg，37%，3.25 mmol)及CH₃ COOH (一滴)於DCM中之溶液30分鐘。隨後向反應物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(690 mg，6.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM (3×40 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.56 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 323/325 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.80 (s, 1H), 3.92-3.89 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H)。1.5) 合成 N,N- 二甲基 -5-((6-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-氯-6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(40 mg，0.12 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(45 mg，0.16 mmol)、Cs₂ CO₃ (100 mg，0.31 mmol)、Pd(OAc)₂ (3 mg，0.012 mmol)及Xantphos (7 mg，0.012 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，5 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 567 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)。1.6) 合成化合物 39 ， 6-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基 -N-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-N-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物39，9 mg，0.018 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, D₂ O)δ 7.17-7.04 (m, 4H), 6.64 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 8H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.66-3.42 (m, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.92 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。

實例 10 ：使用通用合成途徑 10 之化合物 42 ： 通用程序 10 ：

1.1) 合成 4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯

在N₂ 下將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.1 mmol)、1-溴-3-甲基苯(872 mg，5.1 mmol)、Cs₂ CO₃ (91 mg，0.28 mmol)、PdCl₂ (PPh₃ )₂ (590 mg，0.051 mmol)及CsF (1.16 g，7.65 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，30 mL)中之溶液加熱至80℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.16 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 259 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)。合成4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑鹽酸鹽

向4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.16 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。大量固體沈澱。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之4-(間甲苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(153 mg，0.79 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 159 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.13 (s, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。1.2) 合成化合物 42 ， 4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.17 mmol)及4-(間甲苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(40 mg，0.20 mmol)於無水THF (10 mL)中之懸浮液中添加NaH (12 mg，0.49 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測完成。用水(10 mL)淬滅反應物且用DCM/MeOH (10/1，2×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(化合物42，31.2 mg，0.049 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.80-8.78 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.11 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。

實例 11 ：使用通用合成途徑 11 之化合物 43 ：

1.1) 合成 5- 苯基異㗁唑 -3- 胺

向3-側氧基-3-苯基丙腈(1.5 g，10.3 mmol)於EtOH/H₂ O (1/1，20 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(785 mg，11.3 mmol)及氫氧化鈉(450 mg，11.3 mmol)。將反應混合物加熱至80℃隔夜。向上述溶液中添加HCl濃溶液(1.3 mL)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至10。用EtOAc (3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用15% EtOAc/hex至35% EtOAc/hex之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-苯基異㗁唑-3-胺(0.68 g，1.25 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 161 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 4.08 (brs, 2H)。1.2) 合成化合物 43 ， 4-N- 嗎啉基 -N-(5- 苯基異㗁唑 -3- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(50 mg，0.14 mmol)、5-苯基異㗁唑-3-胺(35 mg，0.21 mmol)、Cs₂ CO₃ (91 mg，0.28 mmol)、PdCl₂ (PPh₃ )₂ (10 mg，0.014 mmol)及Xantphos (24 mg，0.042 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之4-N-嗎啉基-N-(5-苯基異㗁唑-3-基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物43，15 mg，0.034 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.93 (s, 1H), 8.74 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H)。

實例 12 ：使用通用合成途徑 12 之化合物 44 ：

1.1) 合成化合物 44 ， 4-N- 嗎啉基 -N-(3- 苯基異㗁唑 -5- 基 )-6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(76 mg，0.21 mmol)、3-苯基異㗁唑-5-胺(40 mg，0.25 mmol)、Cs₂ CO₃ (158 mg，0.48 mmol)、Pd(OAc)₂ (5 mg，0.021 mmol)及Xantphos (12 mg，0.021 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，8 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續25分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-N-(3-苯基異㗁唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(化合物44，61 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.86 (s, 1H), 8.75 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H)。

實例 13 ：使用通用合成途徑 13 之化合物 50 ：

1.1) 合成 3- 胺基 -N,N- 二甲基 -1H- 吲唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向1H-吲唑-3-胺(1 g，7.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (541 mg，13.53 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(1.61 g，11.28 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用NH₄ Cl飽和溶液淬滅反應混合物。用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-胺基-N,N-二甲基-1H-吲唑-1-磺醯胺(600 mg，2.5 mmol)。LC-MS: m/z 241 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.46 (brs, 2H), 2.92 (s, 6H)。1.2) 合成 N,N- 二甲基 -3-((4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.17 mmol)、3-胺基-N,N-二甲基-1H-吲唑-1-磺醯胺(48 mg，0.20 mmol)、Cs₂ CO₃ (125 mg，0.38 mmol)、Pd(OAc)₂ (4 mg，0.017 mmol)及Xantphos (10 mg，0.017 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續25分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-3-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-磺醯胺(50 mg，0.096 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 521 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.9 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.02-3.97 (m,4H), 3.83-3.80 (m, 4H), 2.99 (s, 6H)。1.3) 合成化合物 50 ， N-(1H- 吲唑 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向N,N-二甲基-3-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-磺醯胺(50 mg，0.096 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之N-(1H-吲唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(化合物50，33.8 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 414 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.94 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.48 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.99 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.23 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.44-4.15 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H)。

實例 14 ：使用通用合成途徑 14 之化合物 52 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.4 g，10 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (5.2 mL，2.5 M，13 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向溶液中一次性添加乾冰(4.4 g，100 mmol)。在該溫度下攪拌所得反應混合物3小時。藉由TLC監測反應完成。用水淬滅反應物且將pH調節至5。用DCM (3×80 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(2.92 g，10.3 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 284/286 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 4H)。1.2) 合成 2- 氯 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(112 mg，0.41 mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(68 mg，0.41 mmol)、HBOT (137 mg，1.02 mmol)及EDCl (195 mg，1.02 mmol)於DMF中之溶液隔夜。藉由TLC監測反應完成。溶液用水(10 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗物質2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(140 mg，0.32 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 433/435 (MH⁺ )。1.3) 合成 N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在微波條件下將2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(2×50 mg，0.12 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(37 mg，0.14 mmol)、Cs₂ CO₃ (90 mg，0.27 mmol)、Pd(OAc)₂ (3 mg，0.012 mmol)及Xantphos (6.5 mg，0.012 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(43 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 663 (MH⁺ )。1.4) 合成化合物 52 ， 4-N- 嗎啉基 -2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(43 mg，0.065 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LC-MS監測完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應混合物且將pH調節至10。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。在濃縮且於MeOH中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之不純氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(化合物52，21 mg，0.048 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 406 (MH⁺ )。1.5) 合成化合物 52 ， 4-N- 嗎啉基 -2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽

向不純氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(21 mg，0.048 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物52，17.1 mg，0.039 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 406 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.74 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.48-4.14 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H)。

實例 15 ：使用通用合成途徑 15 之化合物 53 ：

1.1) 合成氮雜環丁烷 -1- 基 (2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲酮

向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.71 mmol)於DCM中之溶液中添加草醯二氯(182 mg，1.4 mmol)及一滴DMF。在室溫下攪拌混合物6小時。濃縮溶液，且使所得殘餘物溶解於DCM (15 mL)中。向溶液中添加氮雜環丁烷(60 mg，1.06 mmol)及繼而三乙胺(107 mg，1.06 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之氮雜環丁烷-1-基(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(75.8 mg，0.25 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 323/325 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.19 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H)。1.2) 合成 5-((6-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基 -3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將氮雜環丁烷-1-基(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮(3×50 mg，0.47 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(148 mg，0.56 mmol)、Cs₂ CO₃ (344 mg，1.06 mmol)、Pd(OAc)₂ (10 mg，0.047 mmol)及Xantphos (25 mg，0.047 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，4 mL)中之懸浮液加熱至50℃持續50分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5-((6-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(143 mg，0.26 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 553 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 7.91 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 6H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.11-1.96 (m, 2H)。1.3) 合成化合物 53 ，氮雜環丁烷 -1- 基 (4-N- 嗎啉基 -2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲酮鹽酸鹽

向5-((6-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(65 mg，0.11 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮鹽酸鹽(化合物53，30.1 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.64-7.40 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.87-4.65 (m, 2H), 4.38-4.13 (m, 6H), 3.91-3.83 (m, 4H), 2.54-2.43 (m, 2H)。

實例 16 ：使用通用合成途徑 16 之化合物 55 ： 13

1.1) 合成 (2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.71 mmol)、哌啶(61 mg，0.71 mmol)、HOBT (245 mg，1.76 mmol)、EDCl (340 mg，1.76 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液隔夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(171 mg，0.49 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 351/353 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.99 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.75-3.58 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 6H)。1.2) 合成 N,N- 二甲基 -5-((4-N- 嗎啉基 -6-( 哌啶 -1- 羰基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(100 mg，0.29 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(91 mg，0.34 mmol)、Cs₂ CO₃ (214 mg，0.66 mmol)、Pd(OAc)₂ (6.4 mg，0.029 mmol)及Xantphos (16.5 mg，0.029 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，4 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續45分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(哌啶-1-羰基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 581 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 7.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 1.76-1.68 (m, 6H)。1.3) 合成化合物 55 ， (4-N- 嗎啉基 -2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽

向N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(哌啶-1-羰基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.09 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈白色固體狀之(4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(化合物55，17.6 mg，0.35 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.78 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 4H), 3.88-3.79 (m, 4H), 3.59-3.47 (m, 4H), 1.76-1.47 (m, 6H)。

實例 17 ：使用通用合成途徑 17 之化合物 64 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲酯

向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(1.0 g，3.5 mmol)於DCM中之溶液中添加草醯二氯(912.0 mg，7.0 mmol)及一滴DMF。在室溫下攪拌混合物6小時。直接濃縮溶液且使殘餘物溶解於DCM (15 mL)中。向溶液中添加甲醇(80 mL)及繼而三乙胺(1.07 g，10.5 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用水(10 ml)淬滅反應物且大量黃色固體沈澱。在過濾之後，獲得800 mg 2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯。LC-MS (ESI+): m/z 298/300 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.40 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 4H)。1.2) 合成 2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸甲酯

將2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(400 mg，1.35 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(430 mg，1.620 mmol)、Cs₂ CO₃ (1.1 g，3.38 mmol)、Pd(OAc)₂ (30 mg，0.135 mmol)及Xantphos (80 mg，0.135 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(1/7，40 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續2小時。反應混合物用水稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用50% EtOAc/PE至DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸酯(250 mg，0.47 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 528 (MH⁺ )。1.3) 合成 2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

向2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸酯(250 mg，0.47 mmol)於MeOH/DCM (1/2，30 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(2 M，0.3 mL)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用HCl水溶液淬滅且將pH調節至5。用DCM (3×20 mL)萃取水相。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用Et₂ O漿化來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.39 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 514 (MH⁺ )。1.4) 合成 (R)-N-(1- 環丙基乙基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在室溫下攪拌2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(150 mg，0.29 mmol)、(R)-1-環丙基乙胺(30 mg，0.35 mmol)、HOBT (99 mg，0.73 mmol)及EDCl (140 mg，0.73 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液隔夜。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(10 ml)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 581 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 7.90 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.95 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.47-0.32 (m, 2H)。1.5) 合成化合物 64 ， (R)-N-(1- 環丙基乙基 )-4-N- 嗎啉基 -2-((5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽

向(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈白色固體狀之(R)-N-(1-環丙基乙基)-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物64，30 mg，0.06 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.79 (s, 1H), 8.93 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.61(s, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.49-0.40 (m, 2H), 0.39-0.25 (m, 2H)。

實例 18 ：使用通用合成途徑 18 之化合物 65 ：

1.1) 合成 2- 氯 -N-( 甲基磺醯基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(200 mg，0.71 mmol)、甲烷磺醯胺(134 mg，1.42 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(216 mg，0.85 mmol)、Et₃ N (214 mg，2.12 mmol)及DMAP (4.3 mg，0.035 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液隔夜。藉由TLC監測反應完成。用水(10 ml)淬滅反應物且使用1 N HCl水溶液將pH調節至4。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水相。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(244 mg，0.68 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 361/363 (MH⁺ )。1.2) 合成 2-((1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基磺醯基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在微波條件下將2-氯-N-(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg×3，0.17 mmol)、5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(53 mg，0.2 mmol)、Cs₂ CO₃ (127 mg，0.39 mmol)、Pd(OAc)₂ (3.8 mg，0.017 mmol)及Xantphos (9.6 mg，0.017 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，8 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續40分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，0.051 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 591 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 6H)。1.3) 合成化合物 65 ， N-( 甲基磺醯基 )-4-N- 嗎啉基 -2-((3- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽

向2-((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，0.05 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈白色固體狀之N-(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物65，23.3 mg，0.082 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 484 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.75 (s, 1H), 7.72 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.43(s, 1H), 4.36-4.18 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)。

實例 19 ：使用通用合成途徑 19 之化合物 66 ：

1.1) 合成 2- 氯 -N-( 環丙基甲基 )-N- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(270 mg，0.95 mmol)、1-環丙基-N-甲基甲胺(80 mg，0.95 mmol)、DMAP (292 mg，2.4 mmol)及EDCl (460 mg，2.4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-氯-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(272 mg，0.78 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 351/353 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.09 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.20 (s, 1.5H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.34-0.21 (m, 2H)。1.2) 合成化合物 66 ， N-( 環丙基甲基 )-N- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -2-(4- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在100℃下攪拌2-氯-N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(100 mg，0.29 mmol)、4-苯基-1H-吡唑(41 mg，0.29 mmol)、CuI (11 mg，0.06 mmol)及Cs₂ CO₃ (186 mg，0.57 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液隔夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物66，27 mg，0.059 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.30 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.34-0.15 (m, 2H)。

實例 20 ：使用通用合成途徑 20 之化合物 69 ：

1.1) 合成 4- 環丙基 -3- 側氧基丁腈

在0℃下在N₂ 下向乙腈(1.08 g，26.3 mmol)及2-環丙基乙酸甲酯(2.0 g，17.5 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加NaHDMS (13.2 mL，26.3 mmol)。在添加之後，在室溫下攪拌溶液2小時。藉由TLC監測反應完成。反應物用NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之4-環丙基-3-側氧基丁腈(1.6 g，13.1 mmol)。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 3.34 (s, 2H), 2.29 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H)。1.2) 合成 3-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺

向4-環丙基-3-側氧基丁腈(1.15 g，7.2 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加NH₂ NH₂ .H₂ O (0.98 g，19.5 mmol)。將反應混合物加熱至回流隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之3-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.64 g，0.012 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 138 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 5.51 (m, 1H), 4.41 (brs, 2H), 2.47 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 2H), 0.22-0.17 (m, 2H)。1.3) 合成 5- 胺基 -3-( 環丙基甲基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向3-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.0 g，7.25 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (521 mg，8.7 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(1.14 g，7.97 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到5-胺基-3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(540 mg，2.2 mmol)。LC-MS: m/z 245 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 5.79 (s, 1H), 3.83 (brs, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.71 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.23-0.19 (m, 2H)。1.4) 合成 3-( 環丙基甲基 )-N,N- 二甲基 -5-((4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在微波條件下將2-溴-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.56 mmol)、5-胺基-3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(162 mg，0.67 mmol)、Cs₂ CO₃ (365 mg，1.12 mmol)、Pd(OAc)₂ (12 mg，0.056 mmol)及Xantphos (32 mg，0.056 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，8 mL)中之懸浮液加熱至85℃持續40分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(47 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 525 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.64 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.54 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.57-0.53 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H)。1.5) 合成化合物 69 ， N-(3-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽

向3-(環丙基甲基)-N,N-二甲基-5-((4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(47 mg，0.09 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈黃色固體狀之N-(3-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽 (化合物69，32.5 mg，0.072 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 418 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.98 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.58 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 4H), 2.61 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H)。

實例 21 ：使用通用合成途徑 21 之化合物 78 ：

1.1) 合成 5- 胺基 -3- 環丙基 -N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向3-環丙基-1H-吡唑-5-胺(500 mg，4.06 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (243 mg，6.1 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加二甲基胺磺醯氯(755 mg，5.28 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至25% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到5-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(372 mg，1.6 mmol)。LC-MS: m/z 231 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 5.05 (s, 1H), 4.71 (brs, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)。1.2) 合成 2- 氯 -N- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在室溫下攪拌2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(400 mg，1.4 mmol)、甲胺鹽酸鹽(113 mg，1.70 mmol)、EDCl (678 mg，3.5 mmol)及DMAP (431 mg，3.5 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液隔夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(10 ml)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到2-氯-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(230 mg，0.78 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 297/299 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.35 (s, 1H), 6.34 (brs, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.07 (d,J = 5.1 Hz, 3H)。1.3) 合成 2- 溴 -N- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

將2-氯-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(230 mg，0.78 mmol)於HBr/AcOH (33 wt.%於乙酸中，3 mL)中之溶液加熱至回流持續3.5小時。藉由LC-MS監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和水溶液淬滅反應混合物且將pH調節至8。用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到245 mg呈棕色固體狀之粗物質2-溴-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 341/343 (MH⁺ )。1.4) 合成 2-((3- 環丙基 -1-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-N- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在微波條件下將2-溴-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(50 mg×3，0.15 mmol)、5-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(40 mg，0.18 mmol)、Cs₂ CO₃ (110 mg，0.35 mmol)、Pd(OAc)₂ (3.5 mg，0.015 mmol)及Xantphos (8.5 mg，0.015 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7/1，4 mL)中之溶液加熱至80℃持續20分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-((3-環丙基-1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(62 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 491 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.05 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.95-1.92 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H)。1.5) 合成化合物 78 ， 2-((3- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-N- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺鹽酸鹽

向2-((3-環丙基-1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(62 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/Et₂ O (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在濃縮且於MeOH/Et₂ O (1/20，2 mL)中漿化之後，獲得呈白色固體狀之2-((3-環丙基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽(化合物78，32.8 mg，0.078 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 384 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.51 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.89-0.67 (m, 2H)。

表2中之化合物使用所提及之通用合成途徑中所描述之方法類似的方法製備。表 2

化合物編號	名稱	結構	通用合成途徑	資料
2	4-N-嗎啉基-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		1	LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.98 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.58 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.43 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
3	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		1	LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.92 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.44 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.40-4.22 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
4	4-N-嗎啉基-N-[5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		1	LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.96 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.53 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.39-4.18 (m, 4H), 3.99-3.91 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
5	N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		1	LC-MS (ESI+): m/z 378 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.98 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.61 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。
6	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		1	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.97 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.91 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.56 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.44 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
7	N-[5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		2	LC-MS (ESI+): m/z 381 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.15 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.07 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.27-4.13 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 4H)。
8	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		2	LC-MS (ESI+): m/z 377 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
9	N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		2	LC-MS (ESI+): m/z 301 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.12 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。
13	4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(哌啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		4	LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 11.81 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.39-3.71 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.38-1.34 (m, 1H)。
14	N ,N -二甲基-1-(4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H -吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽		4	LC-MS (ESI+): m/z 420 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 4H), 3.91-3.87 (m, 4H), 2.96 (s, 6H)。
15	6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		4	LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 2.99-2.73 (m, 7H)。
16	4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6-(吡咯啶-1-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		4	LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 4H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H)。
17	2-甲氧基-N-甲基-N-((4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)乙-1-胺鹽酸鹽		4	LC-MS (ESI+): m/z 464 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.74 (brs, 2H), 4.29-4.22 (m, 4H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.59-3.32 (m, 5H), 3.07 (s, 3H)。
18	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 9.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.98 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 8.83 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.53 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.09 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.66-4.33 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H)。
19	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.97 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.70 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.18 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.61 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.66-4.33 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H)。
20	N-[5-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 10.77 (s, 1H), 8.92 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.31 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.03 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。
21	N-[5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.94 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.55-8.50 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.93-3.90 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)。
23	N-[5-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 9.09 (s, 1H), 8.95 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。
24	N-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 470 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.95 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37-4.13 (m, 4H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.87 (s, 3H)。
25	4-N-嗎啉基-6-(4-吡啶基)-N-[5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		5	LC-MS (ESI+): m/z 524 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.93 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.45 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s,1H), 7.61 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (s,1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
26	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		6	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.73 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.72 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.59 (s,1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 6.42 (s,1H), 4.47-4.19 (m, 4H), 3.96-3.83 (m, 4H)。
27	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		6	LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.73 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.37 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (s,1H), 4.45-4.12 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
29	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		6	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 9.52 (s, 1H), 9.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 6.44 (s,1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H)。
30	4-N-嗎啉基-N-[5-(間甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		6	LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 9.38 (s, 1H), 8.84 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.37 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s,1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
31	4-N-嗎啉基-6-(3-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		6	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.08 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 3H), 8.05 (d,J = 7.8, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.60 (d,J = 5.1, 1H), 7.44 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.15 (s,1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
32	6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		6 (1.1) 及 7	LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.30-3.17(m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H)。
33	6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		6 (1.1) 及 7	LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.54 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.30-3.17(m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 5H), 2.18-2.02 (m, 2H)。
36	6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		6 (1.1) 及 8	LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.54 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 3H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.32-2.88 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m,1H), 1.85-1.80 (m,1 H)。
37	6-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		6 (1.1) 及 8	LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.91 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.45 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H), 3.61-3.44 (m, 2H), 3.30-3.21(m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.95-1.76 (m,1 H)。
38	6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		6 (1.1) 及 9	LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.05 (d,J = 9.6 Hz, 3H), 2.71-2.40 (m, 2H)。
40	6-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		6 (1.1) 及 9	LC-MS (ESI+): m/z 447 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, D₂ O)δ 8.70 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.20 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.94-3.72 (m, 6H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.93 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 2.61-2.23 (m, 2H)。
41	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		10	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.77 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H)。
45	4-N-嗎啉基-N-(4-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		12	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.41 (s, 1H), 8.74 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H)。
46	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基㗁唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		12	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.47 (s, 1H), 8.74 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H)。
47	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		12	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.97 (s, 1H), 8.74 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 3H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H)。
48	4-N-嗎啉基-N-(1-苯基吡唑-3-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		12	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.73 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 4H)。
49	4-N-嗎啉基-N-(1-苯基吡唑-4-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		12	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.65 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71(d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (s,1H), 7.30 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 4H)。
51	4-N-嗎啉基-N-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		12	LC-MS (ESI+): m/z 414 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.73 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.28 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H)。
54	[4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]-吡咯啶-1-基-甲酮;鹽酸鹽		14 (1.1) 及 15	LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.72 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.42 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 4H), 3.90-3.78 (m, 6H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H)。
56	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 15	LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.88 (s, 1H), 9.06-9.05 (m, 1H), 7.80 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
57	N-乙基-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 15	LC-MS (ESI+): m/z 448 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, D₂ O)δ 7.21-6.90 (m, 6H), 5.72 (s, 1H), 3.86-3.52 (m, 8H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.12-0.91 (m, 3H)。
58	N-甲氧基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 16	LC-MS (ESI+):m/z 436 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.30-4.06 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H)。
59	N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 17	LC-MS (ESI+):m/z 446 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.31-4.06 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H)。
60	N-環丙基-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 17	LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.75 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)。
61	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 17	LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.71 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.38-4.09 (m, 4H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.34-3.20 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.34-0.29 (m, 2H)。
62	N-(環丙基甲基)-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 17	LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.72 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.30-4.09 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 1.5 H), 3.21 (s, 1.5 H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H)。
63	4-N-嗎啉基-2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]-N-[(1S)-1-環丙基乙基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 17	LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 10.80 (s, 1H), 8.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.61(s, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.39-0.26 (m, 2H)。
67	氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮		14 (1.1) 及 19	LC-MS (ESI+): m/z 431 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 4.56 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.53-3.43 (m, 2H)。
68	N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 404 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.96 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.53 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)。
70	N-(5-環丁基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 418 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.99 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.60 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.37-4.24 (m, 4H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.37-2.03 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H)。
71	2-((3-(環丁基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.96 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H)。
72	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.98 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.58 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
73	N-(5-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.91 (brs, 2H), 8.58 (brs, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.24 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H)。
74	N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 11.02 (s, 1H), 8.86 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 6H)。
75	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.92 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 8.29 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 6. 46 (s, 1H), 4.28-4.16 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H)。
76	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-N-(5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.97 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.67 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 2.7, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 5.1, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6. 35 (s, 1H), 4.40-4.11 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
77	N-(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		20	LC-MS (ESI+): m/z 406 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.95 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.52 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.36-4.23 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。
79	2-((5-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 398 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.51 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.25-4.151 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.59 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.25-0.21 (m, 2H)。
80	2-((5-環丁基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 398 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.51 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H)。
81	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 412 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.44 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.07 (s, 3H)。
82	4-N-嗎啉基-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.51 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 4H), 2.93 (s, 3H)。
83	2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 412 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.52 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 4H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 6H)。
84	2-((5-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.52 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.67 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2H)。
85	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 11.06 (s, 1H), 9.03 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (dd,J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.90-3.81 (m, 4H), 2.84 (d,J = 4.5 Hz, 3H)。
86	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.79 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.97 (s, 3H)。
87	2-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 372 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.51 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.8 Hz, 3H)。
88	2-((5-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺鹽酸鹽		14 (1.1) 及 21	LC-MS (ESI+): m/z 386 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.52 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.31 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。

實例 22 ：使用通用合成途徑 22 之化合物 89 ：

在N₂ 下向三苯膦(3.5 g，13.4 mmol)於無水四氫呋喃(THF)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) (2.3 g，13.4 mmol)、3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈(1.5 g，10.3 mmol)及2-羥基乙酸甲酯(1.2 g，13.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在如藉由薄層層析(TLC)所監測之反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到4.4 g呈黃色固體狀之含有三苯基氧化膦之不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI+): m/z 219 (MH⁺ )。1.2) 合成 3- 胺基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲酸甲酯

在0℃下向不純(Z)-2-((2-氰基-1-(吡啶-4-基)乙烯基)氧基)乙酸甲酯(4.6 g，21.1 mmol)於無水THF中之溶液中添加NaH (1.5 g，31.6 mmol)。使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，用NH₄ Cl飽和溶液淬滅反應物且使用2 N HCl水溶液將pH調節至3。用乙酸乙酯(3×50 mL)洗滌水溶液以移除一些雜質。向水溶液中添加Na₂ CO₃ 飽和溶液以將pH調節至11且用DCM/MeOH (10/1，3×60 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到1.35 g呈油狀之粗物質3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 219 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.66 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H)。1.3) 合成 5-( 吡啶 -4- 基 )-3- 脲基呋喃 -2- 甲酸甲酯

在-78℃下在N₂ 下向3-胺基-5-(吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.94 g，8.9 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加N-(氯硫基)異氰酸(3.79 g，26.7 mmol)。在添加之後，使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。在真空中藉由蒸發移除有機溶劑。向所得殘餘物中添加6 N HCl (10 mL)水溶液。將混合物加熱至回流持續30分鐘。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫且使用NaHCO₃ 飽和溶液將pH調節至9。大量固體沈澱。在過濾之後，用水洗滌濾餅且乾燥，得到2.7 g呈黃色固體狀之粗物質5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯。LC-MS (ESI+): m/z 262 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.61 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。1.4) 合成 6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二醇

向5-(吡啶-4-基)-3-脲基呋喃-2-甲酸甲酯(2.7 g，10.3 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加1.5 N NaOH (15 mL)。將反應物加熱至回流持續1.5小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，藉由在真空中蒸發移除溶劑MeOH。向所得殘餘物中添加6 N HCl溶液直至pH至2。大量固體沈澱。在過濾之後，用水洗滌濾餅且乾燥，得到2.1 g呈黃色固體狀之6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇。LC-MS (ESI+): m/z 230 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 11.61 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.89 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.24 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H)。1.5) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.5 g，6.54 mmol)於二氯苯基膦(30 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.43 g，65.4 mmol)。將反應混合物加熱至120℃隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，添加NaHCO₃ 飽和溶液以將pH調節至8。用EtOAc (3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用50% EtOAc/PE至75% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 266/268 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.85 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.82 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H)。1.6) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2,4-二氯-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，6.9 mmol)於DCM/EtOH (1/3，120 mL)中之溶液中添加嗎啉(0.91 g，10.5 mmol)及K₂ CO₃ (1.91 g，14 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(770 mg，2.43 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.76 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 4H)。1.7) 合成 4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -4- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.32 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(55 mg，0.35 mmol)、Cs₂ CO₃ (210 mg，0.64 mmol)及CuI (12 mg，0.064 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至4% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(28 mg，0.064 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 (brs, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。

實例 23 ：使用通用合成途徑 23 之化合物 90 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(6.46 g，34.2 mmol mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加嗎啉(5.95 g，68.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。在如藉由TLC所監測之反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至20% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(7.5 g，40.1 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 240/242 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.74 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。1.2) 合成 2- 氯 -6- 碘基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.0 g，0.83 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.33 mL，2 M，2.66 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加NIS (2.25 g，1.0 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，4.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 366/368 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。1.3) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.37 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，30 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基

酸(boronic acid)(168 mg，1.37 mmol)、K₂ CO₃ (567 mg，4.1 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (158 mg，0.13 mmol)。在90℃下攪拌反應物5小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，將反應物溶液直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(410 mg，1.29 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.07 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 4H), 3.90-3.87 (m, 4H)。1.4) 合成 4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -3- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.32 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(60 mg，0.38 mmol)及NaH (25 mg，0.63 mmol)。在90℃下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (3×30 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.18 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.30 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 2H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。

實例 24 ：使用通用合成途徑 24 之化合物 91 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1 g，2.7 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.2 g，3.3 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (155 mg，0.14 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(352 mg，1.11 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.74-8.70 (m, 1H), 8.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 4H)。1.2) 合成 4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.25 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(48 mg，0.30 mmol)、Cs₂ CO₃ (165 mg，0.51 mmol)及Cu₂ O (3.6 mg，0.025 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(39 mg，0.089 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.76-8.71 (m, 2H), 8.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。

實例 25 ：使用通用合成途徑 25 之化合物 92 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.4 g，10 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (5.2 mL，2.5 M，13 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度下攪拌所得反應混合物3小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，用水淬滅反應物且使用1 N HCl水溶液將pH調節至5。用DCM (3×80 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(2.92 g，10.3 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 284/286 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H)。1.2) 合成 2- 氯 -N- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(100 mg，0.36 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(13.5 mg，0.2 mmol)、EDCl (86 mg，0.45 mmol)及DMAP (55 mg，0.45 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(67 mg，0.22 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 297/299 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.61 (s, 1H), 6.35 (brs, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.06 (d,J = 5.1 Hz, 3H)。1.3) 合成 N- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-N-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(35 mg，0.23 mmol)、Cs₂ CO₃ (123 mg，0.38 mmol)及CuI (8 mg，0.038 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，隨後使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(15 mg，0.036 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 419 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.85-8.82 (m, 1H), 8.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.86 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H)。

實例 26 ：使用通用合成途徑 26 之化合物 98 ：

1.1) 合成 4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，1.25 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(237 mg，0.35 mmol)、Cs₂ CO₃ (815 mg，2.5 mmol)及CuI (24 mg，0.125 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，隨後使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(269 mg，0.75 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 362 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.75 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。1.2) 合成 4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(493 mg，1.36 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.8 mL，2.5 M，2.0 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度下攪拌所得反應混合物3小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，用水淬滅反應物且使用1 N HCl水溶液將pH調節至5。用DCM/MeOH (15/1，2×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(361 mg，0.89 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 406 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 14.18 (s,1H), 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。1.3) 合成 N-( 甲基磺醯基 )-4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，0.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(28 mg，0.30 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(45 mg，0.18 mmol)及DMAP (1 mg，0.007 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(14.2 mg，0.03 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 483 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.61 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.50-7.18 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

實例 27 ：使用通用合成途徑 27 之化合物 127 ：

1.1) 合成 2- 氯 -7- 碘基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(5.0 g，13.7 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (14 mL，2 M，27.4 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用H₂ O (100 mL)淬滅且用DCM (3×200 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.5 g，6.85 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 366/368 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.77 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H)。1.2) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-7-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(50 mg，0.14 mmol)於DME/H₂ O (2/1，3 mL)中之溶液中添加甲基

酸(25 mg，0.42 mmol)、K₃ PO₄ (44 mg，0.21 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (15 mg，0.014 mmol)。在微波條件下在120℃下攪拌反應物30分鐘。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(35 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 254/256 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.53 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。1.3) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-6-碘基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(90 mg，0.24 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.15 mL，2.5 M，0.36 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度下攪拌所得反應混合物1小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，用水淬滅反應物且使用1 N HCl水溶液將pH調節至5。用DCM (2×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，0.20 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 298/300 (MH⁺ )。1.4) 合成 2- 氯 -N- 環丙基 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(60 mg，0.20 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加草醯二氯(52 mg，0.4 mmol)及DMF (10 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，直接濃縮反應物溶液且使所得殘餘物溶解於DCM (20 mL)中。向溶液中逐滴添加環丙胺(23 mg，0.4 mmol)，繼而Et₃ N (40 mg，0.4 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(54 mg，0.16 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 337/339 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.37 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)。1.5) 合成 N- 環丙基 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(54 mg，0.16 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(50 mg，0.32 mmol)、Cs₂ CO₃ (105 mg，0.32 mmol)及Cu₂ O (2.2 mg，0.016 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，用水(10 mL)淬滅反應物且大量固體沈澱。在過濾之後，將濾液直接濃縮且藉由急驟矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(25 mg，0.054 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H)。

實例 28 ：使用通用合成途徑 28 之化合物 122 ：

1.1) 合成 2- 氯 -6- 碘基 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.38 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.4 mL，2 M，2.76 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加NIS (374 mg，1.66 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(280 mg，2.55 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 380/382 (MH⁺ )。1.2) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-6-碘基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.53 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(389 mg，1.06 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (61 mg，0.053 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用30% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.21 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 331/333 (MH⁺ )。1.3) 合成 7- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.24 mmol)於CH₃ CN (10 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(77 mg，0.32 mmol)及Cs₂ CO₃ (158 mg，0.48 mmol)。在密封管中在160℃下攪拌反應物隔夜。隨後使反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用30% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(9.2 mg，0.02 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。

實例 29 ：使用通用合成途徑 29 之化合物 112 ：

1.1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在減壓下使用油泵將2-氯-7-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，0.82 mmol)、KF (144 mg，2.47 mmol)、CuI (30 mg，0.16 mmol)及1,10-啡啉(30 mg，0.16 mmol)於三頸燒瓶中之固體混合物加熱至100℃持續1小時。在冷卻至室溫之後，向混合物中添加無水DMSO (6.0 mL)以形成棕色溶液。向溶液中逐滴添加B(OMe)₃ (252 mg，2.47 mmol)及TMSCF₃ (348 mg，2.47 mmol)。隨後將反應混合物加熱至55℃。在該溫度下攪拌1小時之後，逐滴添加另外TMSCF₃ (348 mg，2.47 mmol)。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(98 mg，0.32 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 308/310 (MH⁺ )。1.2) 合成 2- 氯 -6- 碘基 -4-N- 嗎啉基 -7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(160 mg，0.52 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加LDA (0.39 mL，2 M，0.78 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加NIS (141 mg，0.63 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(25 mL)淬滅且用DCM (3×15 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(148 mg，0.34 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 434/436 (MH⁺ )。1.3) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(100 mg，0.23 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(170 mg，0.46 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (13 mg，0.023 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃隔夜。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至40% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(55 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 385/387 (MH⁺ )。1.4) 合成 4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(55 mg，0.14 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(45 mg，0.29 mmol)、Cs₂ CO₃ (92 mg，0.29 mmol)及Cu₂ O (2 mg，0.014 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。反應混合物隨後用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(9.3 mg，0.018 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 507 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.04 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s,1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 4.02-3.92 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。

實例 30 ：使用通用合成途徑 30 之化合物 134 ：

1.1) 合成 2,4- 二氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1 g，5.29 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (5.3 mL，2 M，10.6 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向溶液中一次性添加過量乾冰。在該溫度下攪拌所得反應混合物1小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，用水淬滅反應物且使用1 N HCl水溶液將pH調節至5。用DCM (2×40 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(650 mg，2.8 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 233/235 (MH⁺ )。1.2) 合成 2,4- 二氯 -N- 乙基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(519 mg，2.23 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加草醯二氯(566 mg，4.45 mmol)及DMF (20 mg，0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。藉由TLC監測反應完成。溶液不經處理即直接濃縮。使所得殘餘物溶解於DCM (20 mL)中。向溶液中逐滴添加乙胺鹽酸鹽(218 mg，2.67 mmol)及繼而Et₃ N (450 mg，4.45 mmol)。在如藉由TLC所監測之反應完成後，將反應物溶液直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-N-乙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(160 mg，0.62 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 260/262 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.59 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.31 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。1.3) 合成 2- 氯 -N- 乙基 -4-(2,2,6,6- 四氟 N- 嗎啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在N₂ 下向2,4-二氯-N-乙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(200 mg，0.77 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，10 mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四氟嗎啉(110 mg，0.69 mmol)、Cs₂ CO₃ (276 mg，0.85 mmol)、Pd(OAc)₂ (17 mg，0.077 mmol)及Xantphos (45 mg，0.077 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (2×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-氯-N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(83 mg，0.22 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 383/385 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.61 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.53-4.48 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.31 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。1.4) 合成 N- 乙基 -4-(2,2,6,6- 四氟 N- 嗎啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(59 mg，0.15 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(29 mg，0.19 mmol)、Cs₂ CO₃ (102 mg，0.31 mmol)及Cu₂ O (2 mg，0.015 mmol)。在110℃下攪拌反應物1小時。隨後使溶液冷卻至室溫且直接濃縮。藉由製備型TLC來純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(11 mg，0.022 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 505 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

實例 31 ：使用通用合成途徑 31 之化合物 133 ：

1.1) 合成 2,4- 二氯 -6- 碘基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0 g，5.32 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (5.33 mL，2.5 M，13.3 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加NIS (1.44 g，6.38 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液。在如藉由TLC所監測之反應完成後，反應物用水(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-碘基呋喃并[3,2-d]嘧啶(800 mg，2.55 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 315/317 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.21 (s, 1H)。1.2) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2,4-二氯-6-碘基呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.59 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，30 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基

酸(156 mg，1.27 mmol)、K₂ CO₃ (567 mg，4.1 mmol)及PdCl₂ (dppf) (117 mg，0.16 mmol)。在100℃下攪拌反應物1小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (4×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(295 mg，1.11 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 266/268 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.21 (s, 1H), 8.78 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.21 (s, 1H)。1.3) 合成 2- 氯 -6-( 吡啶 -3- 基 )-4-(2,2,6,6- 四氟 N- 嗎啉基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下向2,4-二氯-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(117 mg，0.43 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，10 mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四氟嗎啉(63 mg，0.39 mmol)、Cs₂ CO₃ (154 mg，0.47 mmol)、Pd(OAc)₂ (9 mg，0.04 mmol)及Xantphos (27 mg，0.04 mmol)。在80℃下攪拌反應物1小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(30 mL)淬滅且用DCM (4×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-氯-6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(97 mg，0.25 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 389/391 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.11 (s, 1H), 8.74 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 4H)。1.4) 合成 6-( 吡啶 -3- 基 )-4-(2,2,6,6- 四氟 N- 嗎啉基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(87 mg，0.22 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(43 mg，0.27 mmol)、Cs₂ CO₃ (147 mg，0.45 mmol)及Cu₂ O (4 mg，0.02 mmol)。在110℃下攪拌反應物5小時。在如藉由TLC所監測之反應完成後，使反應物冷卻至室溫，用水(10 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15/1，3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(7.5 mg，0.014 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 511 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.14 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。

根據上述程序製得表3中之化合物89至142。表 3

化合物編號	名稱	結構	通用合成途徑	資料
89	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-4-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶		22	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.78 (brs, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
90	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶		23	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.30 (s, 1H), 8.71-8.69 (m, 2H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
91	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶		24	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.76-8.71 (m, 2H), 8.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.49 (m, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
92	N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 419 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.85-8.82 (m, 1H), 8.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.86 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H)。
93	N -(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 463 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
94	4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 405 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.74 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
95	N -乙基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 433 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.93-8.89 (m, 1H), 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。
96	N -環丙基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.89 (s, 1H), 8.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)。
97	N -(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.99 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.21 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.08-1.09 (m, 1H), 0.48-0.45 (m, 2H), 0.31-0.27 (m, 2H)。
98	N -(甲基磺醯基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		26	LC-MS (ESI+): m/z 483 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.61 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.50-7.18 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
99	N -甲氧基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		26	LC-MS (ESI+): m/z 435 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.72 (brs, 1H), 8.50 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 7H), 2.39 (s, 3H)。
100	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)。
101	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 433 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.31 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。
102	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		23	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.97-3.89 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
103	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		24	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.03 (s, 1H), 8.76 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1,H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
104	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		26	LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.48 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.83 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 4.66 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
105	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		26	LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.03-8.99 (m, 1H), 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.66 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.61 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。
106	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		26	LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 5.03 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 4.68 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
107	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.88 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 4.49 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.81 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。
108	N-(4-(二甲基胺基)丁基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 504 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H)。
109	N-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 490 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.93 (brs, 1H), 8.53 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H)。
110	N-(4-(二甲基胺基)丁基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 504 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H)。
111	N-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 490 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.90 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H)。
112	4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		29	LC-MS (ESI+): m/z 507 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.04 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s,1H), 4.40-4.31 (m, 4H), 4.02-3.92 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。
113	(S)-N-(1-環丙基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 473 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.03-0.96 (m, 1H), 0.63-0.32 (m, 4H)。
114	(S)-N-(1-環丙基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.61-0.32 (m, 4H)。
115	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.51-6.44 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.37 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H)。
116	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.36 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H)。
117	N-(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 463 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
118	N-(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 449 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H)。
119	N-(3-(甲基磺醯基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 525 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H)。
120	N-(3-(N,N-二甲基胺磺醯基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 554 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H)。
121	N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 502 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 5H), 3.94-3.87 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.40 (d,J = 4.5 Hz, 6H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H)。
122	7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		28	LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
123	N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 502 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.27 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 5H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.39 (d,J = 4.5 Hz, 6H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H)。
124	N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.27 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.50-3.26 (m, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H)。
125	4-N-嗎啉基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 489 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.55 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。
126	4-N-嗎啉基-N-(四氫呋喃-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 7H), 2.48-2.37 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H)。
127	N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		27	LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.10 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H)。
128	N-(2-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 540 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.41 (s, 3H)。
129	N-(1-甲基氮雜環庚-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 516 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 4H), 3.94-3.87 (m, 4H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.11-1.82 (m, 3H), 1.75-1.67 (m, 3H)。
130	N-(1-甲基氮雜環辛-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		25	LC-MS (ESI+): m/z 516 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.61-7.36 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 5H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 7H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 4H)。
131	N-乙基-4-N-嗎啉基(d₈ )-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		30	LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.98 (s, 1H), 8.95-8.90 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
132	4-N-嗎啉基(d₈ )-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		31	LC-MS (ESI+): m/z 447 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.29 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.29 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。
133	6-(吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		31	LC-MS (ESI+): m/z 511 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.14 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
134	N-乙基-4-(2,2,6,6-四氟N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		30	LC-MS (ESI+): m/z 505 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
135	N-嗎啉基(4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮		17	LCMS (M+H)⁺ : 476.2;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 12.52-12.38 (1H, 寬峰), 9.66-8.9 (1H, 寬峰), 7.74 (2H, 寬峰), 7.43 (2H, 寬峰), 7.31-6.99 (3H, 寬峰多重峰), 6.2 (1H, 寬峰), 3.8 (8H, dd)及3.67 (8H, s) ppm。
136	(4-甲基哌𠯤-1-基)(4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲酮		17	LCMS (M+H)⁺ :489.3;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 12.26 (1H, 寬峰), 9.49-8.65 (1H, 寬峰), 7.73-6.95 (7H, 多重峰), 6.31 (1H, 寬峰), 3.85 (8H, dd), 2.40 (4H, 寬峰 s)及2.24 (3H, s) ppm。
137	N,N-二甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		17	LCMS (M+H)⁺ :434.2;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 12.3 (1H, 寬峰), 7.73 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.3 (1H, t), 7.16 (1H, s)及3.85 (8H, dd) ppm。
138	N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		17	LCMS (M+H)⁺ : 420.2;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 12.5 (1H, 寬峰), 9.72-9.04 (1H), 8.67 (1H, s), 7.75-7.20 (5H, 多重峰), 6.97-6.27 (1H), 3.85 (8H, dd)及2.8 (3H, d) ppm。
139	N-甲氧基-N-甲基-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		17	LCMS (M+H)⁺ : 450.2;¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 12.33 (1H), 7.75-7.30 (6H, 多重峰) 3.85 (8H, dd) 3.80 (3H, s)及2.90 (s, 3H) ppm。
140	N-(2-甲氧基乙基)-4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		17	LCMS (M+H)⁺ : 464.3;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 12.29 (1H), 8.51 (1H), 7.75-7.25 (6H, 多重峰), 3.85 (8H, dd), 3.55-3.50 (4H, 多重峰)及3.47 (3H, s) ppm。
141	4-N-嗎啉基-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸		17	LCMS (M+H)⁺ :407.1;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 12.5 (1H, 寬峰), 9.3 (1H, 寬峰), 7.72 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.30 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.6 (1H, 寬峰)及3.84 (8H, dd) ppm。
142	4-N-嗎啉基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺		2	LCMS(M+H)⁺ : 363.1;¹ HNMR (300 MHz, DMSO d6)δ 11.1 (1H, 寬峰) 8.37(1H, d), 7.80 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.4 (1H, t), 7.13 (1H), 6.6 (1H), 4.09 (4H, 寬峰)及3.81 (寬峰, 4H) ppm。

實例 32 ：使用通用合成途徑 32 之化合物 143 ：

1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 嘧啶 -4- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.22 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(128 mg，0.34 mmol)、LiCl (1 mg，0.022 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (25 mg，0.022 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續3小時。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(嘧啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(87 mg，0.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 318/320 (MH⁺ )。2) 合成 4-N- 嗎啉基 -6-( 嘧啶 -4- 基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基-6-(嘧啶-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(73 mg，0.23 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(44 mg，0.28 mmol)、Cs₂ CO₃ (151 mg，0.46 mmol)及Cu₂ O (4 mg，0.023 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮。藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-N-嗎啉基-6-(嘧啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(化合物143，28 mg，0.064 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.34 (s, 1H), 9.05 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 8.31-8.14 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。實例 33 ：使用通用合成途徑 33 之化合物 156 ：

1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下向2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.37 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (2/1，30 mL)中之溶液中添加吡啶-3-基

酸(185 mg，1.51 mmol)、K₂ CO₃ (378 mg，2.74 mmol)及PdCl₂ (PPh₃ )₂ (48 mg，0.068 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物5小時。藉由TLC監測反應完成。將溶液直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(410 mg，1.29 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.07 (s, 1H), 8.69 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.40 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 4H)。2) 合成 4-N- 嗎啉基 -2-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(120 mg，0.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-苯基-1H-吡唑(60 mg，0.42 mmol)、Cs₂ CO₃ (248 mg，0.76 mmol)及Cu₂ O (6 mg，0.038 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×30 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)-6-(吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(114 mg，0.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.11 (s, 1H), 8.69 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H)。實例 34 ：使用通用合成途徑 34 之化合物 145 及 146 ：

1) 合成 5-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯

在N₂ 下將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(5.72 g，15.67 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)

酸(3.90 g，17.24 mmol)、Pd(PPh)₂ Cl₂ (2.20 g，3.13 mmol)及CsF (7.15 g，47.01 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (4/1，330 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續1小時。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用25% EtOAc/Hex至EtOAc之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(10.32 g，24.57 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 420/422 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.31 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 4H), 3.78-3.70 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。2) 合成 2- 氯 -6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向5-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(10.32 g，24.63 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加TFA (30 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅直至pH = 8。大量固體沈澱。在過濾之後，用乙醚洗滌濾餅兩次，得到呈淡黃色固體狀之粗物質4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉(7.96 g，24.95 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 320/322 (MH⁺ )。3) 合成 2-(5-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 ( 至化合物 146) 及 2-(3-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 ( 至化合物 145)

向粗物質4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉(170 mg，0.53 mmol)於DMF中之溶液中添加K₂ CO₃ (220 mg，1.60 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(115 mg，0.80 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC，用10% MeOH/DCM之溶離來純化殘餘物，得到2-(3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下點，90 mg，0.23 mmol)及2-(5-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上點，60 mg，0.15 mmol)。

2-(3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下點)：LC-MS (ESI+): m/z 391/393 (MH⁺ )¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.06 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.23 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 4H), 2.71 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)。 2-(5-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上點)：LC-MS (ESI+): m/z 391/393 (MH⁺ )¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 7.32 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.43 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.82-3.73 (m, 4H), 2.68 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。4) 合成 N,N- 二甲基 -2-(5- 甲基 -3-(4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺 ( 化合物 146)

將2-(3-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(50 mg，0.13 mmol)、4-(間甲苯基)-1H-吡唑(24 mg，0.15 mmol)、Cs₂ CO₃ (83 mg，0.26 mmol)及Cu₂ O (1.8 mg，0.01 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(20 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.41 (s, 9H)。5) 合成 N,N- 二甲基 -2-[3- 甲基 -5-[4-N- 嗎啉基 -2-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺 ( 化合物 145)

藉由用於化合物146之相同方法製備化合物145。

實例 35 ：使用通用合成途徑 35 之化合物 148 ：

1) 合成 2,4- 二氯 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下向2,4-二氯-6-碘基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.3 g，7.3 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(2.7 g，7.3 mmol)、CuI (416 mg，2.2 mmol)及PdCl₂ (dppf) (534 mg，0.73 mmol)。在100℃下攪拌反應物3小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (4×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.2 g，4.53 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 266/268 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.78 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H)。2) 合成 2- 氯 -4- 甲氧基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在0℃下向2,4-二氯-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，1.89 mmol)於DMF/MeOH (1:1，30 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(204 mg，3.78 mmol)。在0℃下攪拌反應物3小時。藉由TLC監測反應完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物且大量固體沈澱。在過濾之後，用Et₂ O洗滌濾餅，得到呈棕色固體狀之2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(450 mg，1.72 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 262/264 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.78 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.23 (s, 3H)。3) 合成 2- 溴 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 醇

將2-氯-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.76 mmol)於HBr/AcOH (33 wt.%於乙酸中，10 mL)中之溶液加熱至回流持續2小時。藉由LC-MS監測反應完成。用水(30 mL)淬滅反應混合物且大量固體沈澱。在過濾之後，用Et₂ O洗滌濾餅，得到292 mg呈黃色固體狀之粗物質2-溴-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 292/294 (MH⁺ )。4) 合成 6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 醇

將粗物質2-溴-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(200 mg，0.68 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(108 mg，0.68 mmol)、Cs₂ CO₃ (447 mg，1.37 mmol)及Cu₂ O (10 mg，0.068 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈綠色固體狀之6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(100 mg，0.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 370 (MH⁺ )。5) 合成 4- 氯 -6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-酮(114 mg，0.31 mmol)於二氯苯基膦(5 mL)中之溶液加熱至120℃持續2小時。藉由TLC監測反應完成。用水(20 mL)淬滅反應混合物且大量固體沈澱。在過濾之後，用Et₂ O洗滌濾餅，得到80 mg呈黃色固體狀之粗物質4-溴-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 388/390 (MH⁺ )。6) 合成 4-(6-( 吡啶 -2- 基 )-2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉 -3- 酮

在N₂ 下將4-氯-6-(吡啶-2-基)-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(40 mg，0.1 mmol)、嗎啉-3-酮(12.5 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh)₂ Cl₂ (7.2 mg，0.01 mmol)、Cs₂ CO₃ (78 mg，0.2 mmol)及Xantphos (12 mg，0.02 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續1小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC，用10% MeOH/DCM之溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(6-(吡啶-2-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(5 mg，0.011 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。

實例 36 ：使用通用合成途徑 36 之化合物 150 ：

1) 合成 (2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇

在0℃下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(1 g，3.53 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加BH₃ /THF (1 mol/L，14 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應完成。用1 N HCl淬滅反應物。在回流下加熱混合物2小時。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(165 mg，0.61 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 270 (MH⁺ )。2) 合成 (4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇

向(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(250 mg，0.93 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(176 mg，0.42 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (85 mg，0.093 mmol)、t-Buxphos及K₃ PO₄ (900 mg，3.72 mmol)在90℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×30 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用3% MeOH/DCM至8% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(120 mg，0.31 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 392 (MH⁺ )。3) 合成 4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醛

在室溫下向(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇(60 mg，0.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(DMP) (120 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。藉由TLC監測反應完成。用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅反應物。用MeOH/DCM (1/10，3×10 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(32 mg，0.08 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 390 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。4) 合成 4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在0℃下向4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(32 mg，0.08 mmol)於i-PrOH/H₂ O (4:1，5 mL)中之溶液中逐份添加NaH₂ PO₄ .H₂ O (64.2 mg，0.41 mmol)及NaClO₂ (37 mg，0.41 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。藉由TLC監測反應完成。用1 N HCl溶液淬滅反應物。用MeOH/DCM (1/10，3×10 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗物質4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(38 mg，0.09 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 406 (MH⁺ )5) 合成 N-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

在室溫下攪拌4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(38 mg，0.09 mmol)、2-(甲磺醯基)乙胺(16 mg，0.10 mmol)、EDCl (37.8 mg，0.20 mmol)及HOBT (26 mg，0.20 mmol)於DCM中之溶液2小時。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(甲磺醯基)乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(14 mg，0.027 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 511 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 6H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.34-3.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。

實例 37 ：使用通用合成途徑 37 之化合物 192 ：

1) 合成 4-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸三級丁酯

在N₂ 下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1 g，4.20 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (10/1，20 mL)中之溶液中添加1-氯-3-碘苯(1.24 g，1.51 mmol)、CsF (958 mg，6.30 mmol)及PdCl₂ (PPh₃ )₂ (295 mg，0.42 mmol)。在80℃下攪拌反應物2小時。藉由TLC監測反應完成。用水淬滅反應物。用DCM (3×80 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(650 mg，2.34 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 279/281 (MH⁺ )。2) 合成 4-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑

向4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(650 mg，2.34 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅直至pH = 8。用DCM (3×80 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-(3-氯苯基)-1H-吡唑(130 mg，0.73 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 179/181 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.87 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H)。3) 合成 2-(4-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(60 mg，0.19 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-(3-氯苯基)-1H-吡唑(40 mg，0.19 mmol)、Cs₂ CO₃ (221 mg，0.68 mmol)及Cu₂ O(5 mg，0.04 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×30 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(22 mg，0.048 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 462/464 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 4H)。

實例 38 ：使用通用合成途徑 38 之化合物 157 ：

1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.4 g，10 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (5.2 mL，2.5 M，13 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向上述溶液中一次性添加乾冰(4.4 g，100 mmol)。在該溫度下攪拌所得反應混合物3小時。藉由TLC監測反應完成。用水淬滅反應物且使用1 N HCl溶液將pH調節至5。用DCM (3×80 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(2.92 g，10.3 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 284/286 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.58 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H)。2) 合成 2- 氯 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(400 mg，1.42 mmol)於DCM中之溶液中添加草醯二氯(360 mg，2.84 mmol)及一滴DMF。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮溶液且使所得殘餘物溶解於DCM (15 mL)中。向溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(178 mg，1.56 mmol)及繼而DIEA (107 mg，2.84 mmol)。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(320 mg，0.84 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 380/382 (MH⁺ )。3) 合成 N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-N- 嗎啉基 -2-(4- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加4-苯基-1H-吡唑(42 mg，0.29 mmol)、Cs₂ CO₃ (172 mg，0.53 mmol)及Cu₂ O (4 mg，0.026 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×10 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(32 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 6.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 5H), 3.94-3.88 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H)。

實例 39 ：使用通用合成途徑 39 之化合物 179 ：

1) 合成 2- 氯 -6- 碘基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.0 g，0.83 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.33 mL，2 M，2.66 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加NIS (2.25 g，1.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。藉由TLC監測反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用5% EtOAc/PE至10% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.6 g，4.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 366/368 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H)。2) 合成 2- 氯 -7- 碘基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(5.0 g，13.7 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (14 mL，2 M，27.4 mmol)。在添加之後，在-78℃下攪拌反應混合物1小時。藉由TLC監測反應完成。用H₂ O (100 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×200 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(2.5 g，6.85 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 366/368 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.77 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H)。3) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-7-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(500 mg，0.14 mmol)於DME/H₂ O (2/1，30 mL)中之溶液中添加甲基

酸(250 mg，4.2 mmol)、K₃ PO₄ (440 mg，2.1 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (150 mg，0.14 mmol)。在120℃下攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (2×50 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 254/256 (MH⁺ )。4) 合成 2- 氯 -6- 碘基 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(350 mg，1.38 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LDA (1.4 mL，2 M，2.76 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加NIS (374 mg，1.66 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。藉由TLC監測反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-碘基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(280 mg，2.55 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 380/382 (MH⁺ )。5) 合成 2- 氯 -7- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

將2-氯-6-碘基-7-甲基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.53 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(389 mg，1.06 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (61 mg，0.053 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液加熱至90℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用水稀釋且用DCM/MeOH (15/1，3×50 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用30% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.21 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 331/333 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.67 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 4H), 2.59 (s, 3H)。6) 合成 7- 甲基 -4-N- 嗎啉基 -2-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-6-( 吡啶 -2- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-7-甲基-4-N-嗎啉基-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(80 mg，0.24 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-苯基-1H-吡唑(42 mg，0.29 mmol)及Cs₂ CO₃ (160 mg，0.49 mmol)。在100℃下攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應完成。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)-6-(吡啶-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(28.6 mg，0.065 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.76 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.96-3.90 (m, 4H), 2.77 (s, 3H)。

實例 40 ：使用通用合成途徑 40 之化合物 147 ：

1) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-7-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，0.82 mmol)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中添加KF (144 mg，2.47 mmol)、CuI (30 mg，0.16 mmol)、1,10-啡啉(30 mg，0.16 mmol)、B(OMe)₃ (252 mg，2.47 mmol)及TMSCF₃ (348 mg，2.47 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物2小時。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用DCM (3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(98 mg，0.32 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 308/310 (MH⁺ )。2) 合成 2- 氯 -4-N- 嗎啉基 -7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲酸

在-78℃下在N₂ 下向2-氯-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(490 mg，1.60 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.96 mL，2.5 M，2.4 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向上述溶液中一次性添加乾冰(705 mg，16 mmol)。在該溫度下攪拌所得反應混合物1小時。藉由TLC監測反應完成。用水淬滅反應物且使用1 N HCl溶液將pH調節至5。用DCM (2×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈棕色固體狀之2-氯-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(270 mg，0.77 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 352/354 (MH⁺ )。3) 合成 2- 氯 -N- 環丙基 -4-N- 嗎啉基 -7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸(270 mg，0.77 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加環丙胺(43 mg，0.77 mmol)、EDCl (175 mg，0.92 mmol)及DMAP(112 mg，0.92 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由TLC監測反應完成。反應物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體之2-氯-N-環丙基-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 391/393 (MH+)。4) 合成 N- 環丙基 -4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 甲醯胺

向2-氯-N-環丙基-4-N-嗎啉基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(30 mg，0.18 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (15 mg，0.015 mmol)、t-Buxphos (15 mg，0.015 mmol)及K₃ PO₄ (50 mg，0.63 mmol)。在80℃下在微波下攪拌反應物30分鐘。反應混合物用水稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺(13 mg，0.025 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.42 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。

實例 41 ：使用通用合成途徑 41 之化合物 204 ：

1) 合成 4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(300 mg，1.25 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-(間甲苯基)-1H-吡唑(237 mg，0.35 mmol)、Cs₂ CO₃ (815 mg，2.5 mmol)及CuI (24 mg，0.125 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3×10 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用10% EtOAc/PE至30% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(269 mg，0.75 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 362 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.75 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.08-4.07 (m, 4H), 3.82-3.81 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。2) 合成 6- 碘基 -4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基)-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在-78℃下在N₂ 下向4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.5 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.24 mL，2.5 M，0.6 mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時。向溶液中逐滴添加NIS (135 mg，0.6 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌所得反應混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。用水淬滅反應物。用DCM (3×20 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用20% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之6-碘基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.14 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH⁺ )。3) 合成 6-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下將6-碘基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(70 mg，0.14 mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異㗁唑(36 mg，0.172 mmol)、K₂ CO₃ (60 mg，0.43 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (11 mg，0.014 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (8/1，10 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續2小時。藉由TLC監測反應完成。將反應物直接濃縮。藉由矽膠管柱層析，用2% MeOH/DCM至6% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(22 mg，0.05 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 443 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.17 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 6H)。

實例 42 ：使用通用合成途徑 42 之化合物 212

1) 合成 (2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )
酸

在-78℃下在N₂ 下向 2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.84 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.4 mL，2.5 M，1.00 mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，向溶液中添加硼酸三異丙基酯(190 mg，1.00 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水(0.1 mL)淬滅反應混合物且大量白色固體沈澱。在過濾之後，用4 mL THF洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到呈白色固體之(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)

酸(150 mg，0.53 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 284/286 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 6.58 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 4H)。2) 合成 4-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-N,N,2- 三甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺醯胺

在N₂ 下將4-碘基-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(367 mg，1.17 mmol)、(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)

酸(300 mg，1.06 mmol)、K₂ CO₃ (439 mg，3.18 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (78 mg，0.106 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (8/1，20 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續1小時。藉由TLC監測反應完成。在減壓下將反應物直接濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(340 mg，0.80 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 427/429 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.62 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 2.69 (s, 3H)。3) 合成 N,N,2- 三甲基 -4-(4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-1H- 咪唑 -1- 磺醯胺

在N₂ 下將4-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(110 mg，0.26 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(49 mg，0.31 mmol)、t-BuONa (0.52 mL，1 M，0.52 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (14.8 mg，0.066 mmol)及t-BuXphos (80 mg，0.18 mmol)於甲苯(10 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續1小時。藉由TLC監測反應完成。將反應物直接濃縮。藉由矽膠管柱層析，用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化殘餘物，得到50 mg不純產物。在於MeOH中進一步漿化之後，得到呈白色固體狀之N,N,2-三甲基-4-(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(35 mg，0.064 mmol)。LC-MS (EMS+): m/z 549 (MH⁺ )。4) 合成 6-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基 -2-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向N,N,2-三甲基-4-(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(35 mg，0.064 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加濃HCl (0.3 mL)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應完成。反應混合物用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅至pH =8。大量固體沈澱。在過濾之後，使濾餅於Et₂ O中漿化，得到呈淡黃色固體狀之N,N,2-三甲基-4-(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(20 mg，0.045 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.53 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。

實例 43 ：使用通用合成途徑 43 之化合物 144 ：

1) 合成 2- 氯 -6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

在N₂ 下將2-氯-6-碘基-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(400 mg，1.08 mmol)、(3-甲基-1H-吡唑-5-基)

酸(154 mg，1.1 mmol)、Na₂ CO₃ (232 mg，2.16 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (12 mg，0.01 mmol)於1,4-二㗁烷/H₂ O (8 mL，4:1)中之懸浮液加熱至50℃持續2小時。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮。藉由矽膠管柱層析，用33% EtOAc/PE至50% EtOAc/PE之梯度溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.57 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 320/322 (MH⁺ )。2) 合成 5-(2- 氯 -4-N- 嗎啉基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 )-N,N,3- 三甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺

在0℃下向2-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶(180 mg，0.57 mmol)於THF中之溶液中添加NaH (27 mg，0.67 mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。在0℃下向上述混合物中逐滴添加二甲基胺磺醯氯(104 mg，0.73 mmol)。在添加之後，在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。藉由TLC監測反應完成。用水(20 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3×10 mL)萃取水溶液。經合併之有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使所得殘餘物於Et₂ O中漿化，得到呈黃色固體狀之粗物質5-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,3-三甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(270 mg，0.63 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 427/429 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 7.06 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.10 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)。3) 合成 6-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-4-N- 嗎啉基 -2-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶

向5-(2-氯-4-N-嗎啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N,N,3-三甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(90 mg，0.21 mmol)於CH₃ CN (5 mL)中之溶液中添加4-(間甲苯基)-1H-吡唑(40 mg，0.25 mmol)及Cs₂ CO₃ (138 mg，0.42 mmol)。在密封管中在160℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由製備型TLC，用10% MeOH/DCM之溶離來純化，得到呈黃色固體狀之6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(18 mg，0.041 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 13.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

根據上述程序製得表4中之化合物143至225。表 4

化合物編號	名稱	結構	通用合成途徑	資料
143	4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-嘧啶-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		32	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.34 (s, 1H), 9.05 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 8.31-8.14 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
144	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 13.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
145	N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 6H)。
146	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.41 (s, 9H)。
147	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-7-(三氟甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		40	LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61-7.42 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。
148	4-[2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮		35	LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
149	N-乙基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-4-(3-側氧基嗎啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		35	LC-MS (ESI+): m/z 447 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 3H)。
150	N-(2-甲基磺醯基乙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		36	LC-MS (ESI+): m/z 511 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 6H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.34-3.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
151	N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H)。
152	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 419 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.60-3.51 (m, 2H), 1.28 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
153	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 431 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H)。
154	N-乙基-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 419 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (s, 1H), 8.91-8.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2 H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
155	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.77-8.73 (m, 2H), 8.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.87-3.80 (m, 4H)。
156	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.11 (s, 1H), 8.69 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H)。
157	N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 6.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 5H), 3.94-3.88 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H)。
158	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.78 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 8.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.46-7.31 (m, 4H), 6.80 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 4H)。
159	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 4.87 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 4.48 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.80 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.29 (m, 1H)。
160	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.86 (s, 1H), 8.10 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.97-3.91 (m, 4H)。
161	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33	LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (s, 1H), 8.75 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.79 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H)。
162	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.56 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 4H), 3.93-3.89 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
163	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
164	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.67 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.60 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H)。
165	N-環丙基-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 431 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (brs, 1H), 8.90 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H), 7.79 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (brs, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 4H), 2.90-2.78 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)。
166	N-(環丙基甲基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05-8.99 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.97 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.21 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H)。
167	N-[4-(二甲基胺基)-1-甲基-丁基]-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 490 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.66-1.50 (m, 4H)。
168	N -(3-(二甲基胺基)丙基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 476 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.46 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 2H)。
169	N-(1-甲基-3-哌啶基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11-1.70 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 2H)。
170	N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H)。
171	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H)。
172	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)-N-四氫呋喃-3-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 7H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H)。
173	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.77 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.42 (s, 6H)。
174	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 447 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 2H)。
175	4-N-嗎啉基-N-(氧雜環丁-3-基)-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 447 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.82-3.65 (m, 2H)。
176	N-(1-甲基氮雜環庚-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38	LC-MS (ESI+): m/z 502 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.03-2.80 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H)。
177	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 499 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.56 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。
178	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.77 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
179	7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		39	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.76 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.96-3.90 (m, 4H), 2.77 (s, 3H)。
180	7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(3-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		39	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 9.10 (s, 1H), 8.67 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.61 (s, 3H)。
181	7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(4-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		39	LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.77 (dd,J = 1.5, 4.8 Hz, 2H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.97-3.90 (m, 4H), 2.65 (s, 3H)。
182	7-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		43 及 39	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
183	N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 499 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.05 (brs, 1H), 8.21 (brs, 1H), 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (brs, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 4H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)。
184	N-環丙基-7-甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		39 及 40	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.58 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。
185	2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 459/461 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
186	2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 503/505 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
187	2-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.18 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)。
188	2-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (brs, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.67 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.98-3.89 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)。
189	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
190	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
191	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.56 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
192	2-[4-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		43 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 462/464 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 4H)。
193	2-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		43 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 462/464 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.45 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 4H)。
194	2-(4-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 430/432 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.92 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 4H)。
195	2-(3-溴吡唑-1-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 430/432 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 4H)。
196	N-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]丙-2-烯醯胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 539 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.00 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.18-6.05 (m, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
197	N-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 527 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
198	2-氯-N-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]乙醯胺		34	LC-MS (ESI+): m/z 561/563 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.01 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
199	2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.74 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.85 (s, 3H)。
200	2-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.94 (s, 1H), 8.74 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
201	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		43	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.00 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.90 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.29 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (brs, 1H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
202	1-[2-[5-甲基-3-[4-N-嗎啉基-2-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]乙基]吡咯-2,5-二酮		34	LC-MS (ESI+): m/z 565 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.03 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
203	4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
204	6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 443 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.17 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 6H)。
205	6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.31 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
206	6-(3-甲基異㗁唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 429 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.80 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
207	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-噻唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 431 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 3H), 7.53-7.35 (m, 5H), 6.80 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 4H)。
208	6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 4H)。
209	4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 414 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.56 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 4H)。
210	6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 459 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
211	6-(3-甲基異噻唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.05 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)。
212	6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		42	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.53 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
213	6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		42	LC-MS (ESI+): m/z 428 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 10.18 (brs, 1H), 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。
214	4-N-嗎啉基-6-㗁唑-2-基-2-(3-苯基吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 415 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.61-7.30 (m, 5H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.97-3.89 (m, 4H)。
215	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		43 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 4H)。
216	6-(1-甲基吡唑-3-基)-4-N-嗎啉基-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		43 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 445 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 8.87 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 4H)。
217	4-N-嗎啉基-6-(2-吡啶基)-2-[3-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶		33 及 37	LC-MS (ESI+): m/z 442 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ )δ 8.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 4.02-3.93 (m, 4H)。
218	4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-㗁唑-2-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 429 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
219	4-N-嗎啉基-2-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-6-(1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶		41	LC-MS (ESI+): m/z 429 (MH⁺ )。¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d₆ )δ 13.39 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。
220	2-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38 及 37	LCMS m/z: 552.77, 554.75;¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.45
221	2-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38 及 37	LCMS m/z: 505.05;¹ H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 4H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H)。
222	4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-2-[4-[3-(三氘甲基)苯基]吡唑-1-基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38 及 37	LCMS m/z: 492.15 (M+H)⁺ ; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz,1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 4H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 4H), 3.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H)。
223	2-[4-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-4-N-嗎啉基-N-四氫哌喃-4-基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38 及 37	LCMS m/z: 504.88 (M+H)⁺ ; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 4H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 7H), 3.54 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H)。
224	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺		43	LCMS m/z: 513.25 (M+H)⁺ ; 1HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.55 (s, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.46 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 7H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)。
225	2-(4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-4-N-嗎啉基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺		38 及 37	LCMS m/z: 553.14, 555.04 (M+H)⁺ ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15(s, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.87-3.78(m, 4H), 3.44-3.37 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。

使用與本文所描述之彼等者類似的方法製備表5中之化合物226至257。表 5

化合物編號	名稱	結構
226	4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶
227	N-嗎啉基(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲酮
228	(4-甲基哌𠯤-1-基)(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲酮
229	N ,N -二甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
230	N -甲氧基-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
231	(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮
232	氮雜環丁烷-1-基(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)甲酮
233	(4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
234	N -乙基-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
235	N -環丙基-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
236	N -(環丙基甲基)-N -甲基-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-甲醯胺
237	4-N-嗎啉基-6-(嘧啶-4-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
238	6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
239	N,N-二甲基-2-(3-甲基-5-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
240	N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺
241	N,N-二甲基-1-(6-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲胺
242	N-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)菸鹼醯胺
243	N1,N1-二甲基-N2-(6-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
244	N ,N -二甲基-2-(5-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d ]嘧啶-6-基)-1H -吡唑-3-基)乙-1-胺
245	N-乙基-4-(3-側氧基N-嗎啉基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
246	N-乙基-4-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-甲醯胺
247	N-(1H-吡唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
248	N-(1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
249	1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
250	1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺
251	N-(1H-咪唑-4-基)-6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
252	1-(6-(吡啶-3-基)-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-胺
253	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
254	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺
255	6-(1H-咪唑-2-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
256	6-(1H-咪唑-2-基)-4-N-嗎啉基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶
257	N,N-二甲基-2-(1-甲基-3-(4-N-嗎啉基-2-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-胺

生物實例 1 ： PIKfyve 之抑制

在桿狀病毒表現系統中作為N端GST-融合蛋白(265 kDa)表現之全長人類重組PIKFYVE係獲自Carna Biosciences (Kobe, Japan)。藉由在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中以1:10比率混合且音波處理螢光標記之磷脂醯肌醇3-磷酸(PI3P)與磷酸-L-絲胺酸(PS)來製備激酶受質。

將激酶反應物以20 mL之總容積如下裝配於384孔盤(Greiner)中。將激酶蛋白質預稀釋於包含25 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、2.5 mM MgCl₂ 及2.5 mM MnCl₂ 以及0.005% Triton X-100之分析緩衝液中，且分配至384孔盤(每孔10 µL)中。將測試化合物依序預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白樣品中。DMSO之濃度在所有樣品中等同於1%。以12個濃度測試所有測試化合物。阿匹莫德(Apilimod)用作參考化合物且在各分析盤中以相同方式進行測試。將對照樣品(在不存在抑制劑之情況下的0%抑制，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)組裝於四個複製物中且用於計算在化合物存在下之抑制%。藉由添加10 µL補充有ATP之2×PI3P/PS受質來起始反應。酶之最終濃度為2 nM，ATP之最終濃度為10 mM，且PI3P/PS受質之最終濃度為1 µM (PI3P)。使激酶反應在室溫下進行3小時。在培育之後，藉由添加50 mL終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應。在微流體電泳儀器(Caliper LabChip® 3000, Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析所終止盤。量測PI(3)P受質及PI(3,5)P產物峰之相對螢光強度的變化。各測試樣品中之活性測定為產物與總和之比(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物之峰高且S為受質之峰高。使用以下方程式確定抑制%(P_抑制 )： P_抑制 = (PSR_0% _抑制 -PSR_化合物 )/(PSR_0% _抑制 -PSR_100% _抑制 )*100 其中PSR_化合物為在化合物之存在下產物/總和之比率，PSR_0% _抑制為在不存在化合物之情況下產物/總和之比率，且PSR_100% _抑制為在不存在酶之情況下產物/總和之比率。為了測定化合物之IC₅₀ (50%抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S型劑量-反應模型來擬合抑制%資料(P_抑制相比於化合物濃度)。

本發明之某些化合物的IC₅₀ 值提供於下表5中。表 6

化合物編號	PIKfyve IC₅₀ (nM)
1	1.4
2	64.8
3	0.8
4	30.9
5	279
6	44.6
7	451
8	59.5
9	＞10000
10	6220
11	54.4
12	116
13	545
14	847
15	71
16	1000
17	303
18	144
19	64
20	9
21	27
22	27
23	195
24	60
25	956
26	0.1
27	1
28	677
29	1
30	0.5
31	369
32	116
33	59
34	10
35	205
36	37
37	10000
38	131
39	2,560
40	2,570
41	34
42	9
43	8
44	2
45	48
46	107
47	52
48	32
49	21
50	835
51	88
52	47
53	60
54	66
55	51
56	2
57	37
58	95
59	4.3
60	70.2
61	2.5
62	73
63	0.7
64	0.9
65	235
66	612
67	928
68	185
69	338
70	142
71	79.8
72	552
73	141
74	224
75	1.4
76	1.1
77	175
78	7,850
79	10000
80	5500
81	10000
82	1390
83	4090
84	20000
85	69
86	61
87	20000
88	7400
89	19
90	7.7
91	3.9
92	91.5
93	47.3
94	86.7
95	11.8
96	15
97	17
98	78.7
99	78.3
100	1.2
101	2.9
102	12.1
103	11.2
104	41.2
105	32.3
106	10.2
107	1.9
108	23.3
109	11.7
110	2.9
111	3.1
112	＞10,000
113	0.2
114	9.6
115	3.1
116	49.3
117	37.3
118	311
119	8.2
120	16.2
121	1.2
122	12.7
123	3.3
124	4.7
125	0.9
126	2.9
127	34
128	66.2
129	11.8
130	52.6
131	18
132	39.9
133	＞20,000
134	＞20,000
135	147
136	94
137	95
138	33
139	22
140	43
141	252
142	145
143	25
144	0.3
145	18.6
146	0.3
147	1,030
148	3,860
149	＞20,000
150	103
151	446
152	306
153	24
154	77.3
155	70.6
156	152
157	88.8
158	160
159	943
160	61.7
161	40.4
162	17.8
163	23.5
164	162
165	68.4
166	220
167	122
168	62.1
169	67.3
170	45.5
171	39.2
172	37.8
173	0.6
174	531
175	4,010
176	47.3
177	41.3
178	0.9
179	10,000
180	55.6
181	59.4
182	84.2
183	11.8
184	1,430
185	10.1
186	6
187	2,390
188	2,830
189	0.8
190	12.4
191	51.9
192	21.7
193	24.6
194	269
195	907
196	0.9
197	0.7
198	0.6
199	36.8
200	3,080
201	0.5
202	1.4
203	1.9
204	2.1
205	1.3
206	7
207	6.6
208	8.2
209	9.8
210	3.8
211	20.8
212	2.3
213	10.6
214	44.1
215	0.2
216	0.8
217	2.2
218	9.1
219	0.4
220	16.3
221	3.4

生物實例2：PI3K同功異型物之抑制

使用表6中所示之酶製劑。表 7 .

分析法名稱	催化次單元	調節次單元	表現宿主
PI3Kα (p110α/p85α)	全長N端FLAG標記之人類p110α	全長，人類(無標記) p85α	SF9細胞(桿狀病毒)
PI3Kβ (p110β/p85α)	全長N端GST標記之人類p110β	全長，人類(無標記) p85α	SF9細胞(桿狀病毒)
PI3Kδ (p110δ/p85α)	全長N端GST標記之人類p110δ	全長，人類(無標記) p85α	SF9細胞(桿狀病毒)
PI3Kγ (p120γ)	全長N端His標記之人類p120γ	無一者	SF9細胞(桿狀病毒)

藉由在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中以1:20比率混合且音波處理螢光標記之磷脂醯肌醇4,5-磷酸(PIP2)與磷酸-L-絲胺酸(PS)來製備激酶受質。

將激酶反應物以20 mL之總容積如下裝配於384孔盤(Greiner)中。將激酶蛋白質預稀釋於包含50 mM HEPES (pH 7.5)、0.012% CHAPS、1 mM DTT、10 mM Na₃ VaO₄ 、10 mM β-GP、3 mM MgCl₂ 及40 mM NaCl₂ 之分析緩衝液中，且分配至384孔盤(每孔10 µL)中。將測試化合物依序預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白樣品中。DMSO之濃度在所有樣品中等同於1%。以12個濃度測試所有測試化合物。將對照樣品(在不存在抑制劑之情況下的0%抑制，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)組裝於四個複製物中且用於計算在測試化合物存在下之抑制%。藉由添加10 µL補充有ATP之PIP2/PS受質來起始反應。酶之最終濃度為0.5 nM (PI3Kα)、1 nM (PI3Kβ)、10 nM (PI3Kγ)及0.25 nM (PI3Kδ)。ATP之最終濃度為90 µM (PI3Kα)、60 µM (PI3Kβ)、100 µM (PI3Kγ)及90 µM (PI3Kδ)。PIP2/PS受質之最終濃度為1 µM (PIP2)。使激酶反應在室溫下進行3小時。在培育之後，藉由添加50 µL終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應。在微流體電泳儀器(Caliper LabChip® 3000, Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析所終止盤。量測PI(4,5)P受質及PI(3,4,5)P產物峰之相對螢光強度的變化。各測試樣品中之活性測定為產物與總和之比(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物之峰高且S為受質之峰高。使用以下方程式確定抑制%(P_抑制 )： P_抑制 = (PSR_0% _抑制 -PSR_化合物 )/(PSR_0% _抑制 -PSR_100% _抑制 )*100 其中PSR_化合物為在化合物之存在下產物/總和之比率，PSR_0% _抑制為在不存在化合物之情況下產物/總和之比率，且PSR_100% _抑制為在不存在酶之情況下產物/總和之比率。為了測定化合物之IC₅₀ (50%抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S型劑量-反應模型來擬合抑制%資料(P_抑制相比於化合物濃度)。

本發明之某些化合物的IC₅₀ 值提供於下表7中。表 8 .

化合物編號	PI3Ka IC₅₀ (nM)	PI3Kb IC₅₀ (nM)	PI3Kd IC₅₀ (nM)	PI3Kg IC₅₀ (nM)
1	6780	＞10000	2710	＞10000
70	4140	20000	164	20000
71	20000	20000	313	20000
72	20000	20000	20000	20000
80	5520	20000	454	20000
83	3720	20000	20000	20000
84	4530	20000	218	20000
87	3480	20000	58.6	20000

生物實例 3 ：細胞資料

HEK/TDP 存活分析 ：永生化人胚腎293T (HEK 293T)用含有TDP-43 Q331K突變之質體轉染，從而導致與ALS患者生物學上相關之細胞死亡增加。細胞死亡量測為ATP (代謝活性細胞之指示物)之量的減少，其藉由發光Cell-Titer-Glo® (CTG)試劑定量。與沒有處理組相比，在此模型中評估化合物之CTG變化。增加之信號指示提高之存活(拯救)且降低之信號指示降低之存活。

在96孔格式中用八個不同濃度之測試化合物歷經48小時(hr)以6次重複量測細胞拯救。Promega Cell-Titer-Glo®發光細胞活力分析用於定量ATP (代謝活性細胞之指示物) (參見協定： https://www.promega.com/-/media/files/resources/protocols/technical-manuals/101/celltiterglo-2-0-assay-protocol.pdf?la=en)。使用PerkinElmer EnVision或Molecular Devices SpectraMax偵測發光信號。

使用三步驟程序測定給定劑量之化合物對細胞活力之影響。首先，計算每一盤上使用六個未經處理之孔作為對照的Cell Titer-Glo發光值之赫奇氏g ( Hedge'sg )。其次，當執行各化合物-劑量對之多個實驗試驗時，對此等結果進行_後設分析以產生效應大小之單一估算。最後，來自所有化合物-劑量對之值係針對多個假設檢定使用Stephens, M.之經驗貝葉斯框架(Empirical Bayes framework)糾正(False discovery rates: a new deal, Biostatistics, 18 [2], 2017, 275-294)，從而得到所量測效果及相關s 值之可靠區間。

簡言之，此方法計算各實驗之局部錯誤符號率。類似於Efron, B. (Size, power and false discovery rates, Ann. Statist. 35 [4], 2007, 1351-1377)之局部錯誤發現率，此值量測各效果之符號的信賴度(而非各效果之信賴度為非零)。報導於前述圖中之s 值為估算所有效果之符號具有更大的絕對局部錯誤符號率時誤差之預期分數，類似於Storey, JD(The positive false discovery rate: a Bayesian interpretation and the q-value, Ann. Statist. 31 [6] 2003, 2013-2035)之q 值所定義。

產生大於3之帶符號之對數s 值的藥物被視為命中。此臨限值由個別校準實驗測定，其中在由未經處理之細胞組成之空白盤中量測Cell Titer-Glo®以評估分析中固有之雜訊。資料呈現為獲自劑量-反應曲線之拯救之最大效果。

iPSC MN 存活分析 ：將來自具有已知SOD1 A4V突變之ALS患者的纖維母細胞再程式化至誘導性多潛能幹細胞(inducible pluripotent stem cell；iPSC)中，且隨後分化為運動神經元。在培養中，與自健康個體衍生之運動神經元相比，ALS患者衍生之運動神經元在應激條件(缺乏營養之培養基，漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's buffered salt solution；HBSS)中顯示死亡率增加。SOD1存活不足與ALS患者生物學之子類有關且充當適合之基於細胞的模型以用於計量化合物誘導之存活拯救。

在超過兩種不同濃度之各化合物之後量測細胞拯救，持續六天，以96孔格式重複超過四次，以確保能力＞0.8之研究。將細胞用GFP報導子轉導且一天一次進行成像以追蹤存活。廣譜凋亡蛋白酶抑制劑充當陽性對照。

基於顯微鏡影像之讀出 ：將細胞用GFP報導子轉導且一天一次用藍色雷射成像以追蹤存活。所使用之成像器包括Biotek Cytation 5及Thermo Fisher EVOS Auto FL 2。所有影像經歷由滾動帽背景相減及對比度調節組成之均勻處理。

藉由細胞形狀鑑別細胞且追蹤跨越各孔之影像及時間點之各細胞。根據卡本-麥爾曲線(Kaplan-Meier curve)視覺評估存活。使用混合效應Cox回歸來建模且測試細胞之存活，其中各孔建模為隨機效應，且群組(對照/治療)建模為固定效應。在Cox回歸內估算治療與對照之間的風險比，其中值1.0表示無變化，值＞1.0指示回應於治療之存活減少，且值＜1.0指示回應於治療之存活增加。資料呈現為在各種濃度下量測之風險比評分的最大減少。

前述揭示內容已經藉助於說明及實例，出於清晰性及理解的目的相當詳細地描述。因此，應理解以上描述意欲為說明性而非限定性。因此，本發明之範疇不應參考以上描述確定，但應替代地參考以下所附申請專利範圍，以及該等申請專利範圍授權之等效物之完整範疇確定。表 9.

化合物編號	HEK/TDP EC₅₀ [nM](n)	C9 iPSC MN顯著存活拯救EC₅₀ [uM]
1	14 (1)	1.0
3	16.0 (2)	3.0
43	47.5 (2)	無資料
56	15.0 (2)	1.0
89	31.5 (2)	無資料
90	20.5 (2)	無資料
91	24.5 (2)	無資料
93	60 (2)	無資料
95	94 (2)	無資料
96	17.5 (2)	無資料
97	16.5 (2)	無資料
100	18 (2)	0.3
101	無資料	1.0
102	43 (2)	1.0
103	無資料	1.0
104	98 (2)	無資料
105	100 (2)	無資料
106	53.5 (2)	1
107	59.5 (2)	1
108	53 (2)	無資料
109	46.5 (2)	無資料
110	33 (2)	無資料
111	35.5 (2)	無資料
112	153 (2)	無資料
113	16 (2)	無資料
114	61 (2)	無資料
115	35.7 (3)	無資料
117	74.3 (3)	無資料
119	96.5 (2)	無資料
120	121 (1)	無資料
121	21.5 (2)	無資料
123	28.5 (2)	無資料
124	48 (2)	無資料
125	26 (2)	無資料
126	30.5 (2)	無資料
127	48	無資料
129	9	無資料
131	17	無資料
132	15	無資料
143	48	1.0
144	13	無資料
145	27	無資料
146	11	無資料

Claims

一種式(I)化合物，
(I) 其中： R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成：
；其中X及Y獨立地為N或CR^a ；其中R^a 為H或C_1-4 烷基；及 R^b 為苯基、單環環烷基、單環雜環基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^d 取代基取代；或R^1a 為H或C_1-4 烷基；且R^1b 為視情況經R^c 取代之雜芳基；其中R^c 為C_1-4 烷基、苯基、-C_1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C_1-4 烷基-(單環環烷基)、單環雜環基、單環雜環烷基、單環雜芳基或-C_1-4 烷基-(單環雜芳基)，其中各烷基、苯基、環烷基、雜環基、雜環烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R^d 取代基取代；其中各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、-O-C_1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 鹵烷基、-NR^g R^h 、-NR^g C(=O)R^h 、-NR^g C(=O)NR^g R^h 、-NR^g C(=O)OR^h 、=NOR^g 、-NR^g S(=O)_1-2 R^h 、-NR^g S(=O)_1-2 NR^g R^h 、=NSO₂ R^g 、-C(=O)R^g 、-C(=O)OR^g 、-OC(=O)OR^g 、-OC(=O)R^g 、-C(=O)NR^g R^h 、-OC(=O)NR^g R^h 、-OR^g 、-SR^g 、-S(=O)R^g 、-S(=O)₂ R^g 、-OS(=O)_1-2 R^g 、-S(=O)_1-2 OR^g 或-S(=O)_1-2 NR^g R^h ；其中R^g 及R^h 各自獨立地為H或C_1-4 烷基； R² 及R³ 中之每一者獨立地選自H、C_1-4 烷基、環烷基、C_1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基及雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個R^j 取代基取代；或R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代之雜環基，或此外其中鍵結至碳原子之氫中之任一者視情況經氘置換；其中各R^j 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-OH、側氧基、-NR^k R^l 、鹵基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 烷基或-O-C_1-4 鹵烷基；其中R^k 及R^l 各自獨立地為H或C_1-4 烷基； R⁴ 為H、鹵基、-C(O)OH、C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，或為環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R^z 取代基取代；其中R^x 為H或C_1-4 烷基，且R^y 為H、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 單環環烷基、-C_1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代；或R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成視情況經C_1-4 烷基或-OC_1-4 烷基取代之單環雜環基；及各R^z 取代基獨立地為C_1-4 烷基、鹵基、-NR^p R^q 、-C(O)NR^p R^q 、-OH或-OC_1-4 烷基，其中各烷基視情況經-NR^m Rⁿ 取代；其中R^m 及Rⁿ 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C(O)C_1-2 烷基、C(O)C_1-2 鹵烷基、C(O)C_1-2 烯基，或R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個R^o 取代基取代之單環雜環烷基；其中各R^o 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-OH、-OC_1-4 烷基、鹵基、氰基、甲基磺醯基、-NR^p R^q 或-C(O)NR^p R^q ；其中R^p 及R^q 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基NH₂ 、C_1-4 烷基NH(C_1-4 烷基)或C_1-4 烷基N(C_1-4 烷基)₂ ；其中各R^r 獨立地為C_1-4 烷基或NR^p R^q ；及 R⁵ 為H、C_1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC_1-4 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
如請求項1之化合物，其中R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成
。
如請求項1之化合物，其中R^1a 及R^1b 與其所連接之氮一起形成
。
如請求項1之化合物，其中X為N且Y為CR^a 。
如請求項1之化合物，其中X為CR^a 且Y為N。
如請求項1之化合物，其中X為N且Y為N。
如請求項1之化合物，其中R^a 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
如請求項1之化合物，其中R^a 為H或甲基。
如請求項1之化合物，其中R^a 為H。
如請求項1之化合物，其中R^b 為視情況經取代之苯基。
如請求項1之化合物，其中R^b 為甲苯基。
如請求項1之化合物，其中R^b 為苯基。
如請求項1之化合物，其中R^b 為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
如請求項1之化合物，其中R^b 為視情況經取代之吡啶基。
如請求項1之化合物，其中R^b 經一個或兩個R^d 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R^b 為甲基吡啶基、苯基、間甲苯基、氯苯基、溴苯基、甲氧基苯基。
如請求項1之化合物，其中R^1a 為H或C_1-4 烷基；且R^1b 為視情況經R^c 取代之5員含N雜芳基。
如請求項1之化合物，其中R^1a 為H。
如請求項1之化合物，其中R^1a 為C_1-4 烷基。
如請求項1之化合物，其中R^1a 為甲基。
如請求項1之化合物，其中R^1b 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡唑并吡啶基或吲唑基，其各自視情況經R^c 取代。
如請求項1之化合物，其中R^1b 為吡唑基、咪唑基、㗁唑基、㗁二唑基或異㗁唑基，其各自視情況經R^c 取代。
如請求項1之化合物，其中R^1b 為視情況經R^c 取代之吡唑基。
如請求項1之化合物，其中R^1b 為

。
如請求項1之化合物，其中R^1b 為
。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之苯基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為苯基或鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、氟苯基、甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為苯基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之單環環烷基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之環丙基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之單環雜環烷基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之單環雜環基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎啉基或哌𠯤基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之單環雜芳基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之吡唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之吡唑基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之吡啶基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為甲基吡啶基。
如請求項1之化合物，其中R^c 為視情況經取代之-C_1-4 烷基-苯基、-C_1-4 烷基-(單環環烷基)、單環雜環烷基或-C_1-4 烷基-(單環雜芳基)。
如請求項1之化合物，其中R^c 視情況經一個或兩個R^d 取代基取代且各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、-O-C_1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C_1-4 鹵烷基、-O-C_1-4 -鹵烷基、-NR^g R^h 、-NR^g C(=O)R^h 、-NR^g C(=O)NR^g R^h 、-NR^g C(=O)OR^h 、=NOR^g 、-NR^g S(=O)_1-2 R^h 、-NR^g S(=O)_1-2 NR^g R^h 、=NSO₂ R^g 、-C(=O)R^g 、-C(=O)OR^g 、-OC(=O)OR^g 、-OC(=O)R^g 、-C(=O)NR^g R^h 、-OC(=O)NR^g R^h 、-OR^g 、-SR^g 、-S(=O)R^g 、-S(=O)₂ R^g 、-OS(=O)_1-2 R^g 、-S(=O)_1-2 OR^g 或-S(=O)_1-2 NR^g R^h 。
如請求項1之化合物，其中各R^d 取代基獨立地為C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基或鹵基。
如請求項1之化合物，其中各R^d 取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、-OCH₃ 、-OCF₃ 或氟。
如請求項1之化合物，其中R^g 及R^h 各自獨立地為H或甲基。
如請求項1之化合物，其中R² 及R³ 中之每一者獨立地選自H、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基及咪唑基，其中各吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基及咪唑基視情況經一個R^j 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、咪唑基、N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成N-嗎啉基、咪唑基或哌𠯤基，其視情況經一個、兩個、三個或四個R^j 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成2,2,6,6-四氟-N-嗎啉基、N-嗎啉基-3-酮、N-嗎啉基-3-酮、哌𠯤基-2-酮、哌𠯤基-3-酮、N-硫代嗎啉基-1,1-二氧化物。
如請求項1之化合物，其中各R^j 取代基獨立地為甲基、側氧基、羥基、NH₂ 、-OCH₃ 、鹵基、-CF₃ 或-OCF₃ 。
如請求項1之化合物，其中R² 及R³ 與其所連接之氮一起形成N-嗎啉基，其中1至8個氫經氘置換。
如請求項1之化合物，其中R^k 及R^l 各自獨立地為H或甲基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為H。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為氯。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之苯基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之雜芳基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之單環雜芳基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為

，其各自視情況經1或2個R^z 基團取代。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之吡啶基或嘧啶基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之吡啶基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為吡啶基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之吡唑基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 視情況經一個或兩個R^z 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之吡唑基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ 。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之雜環基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、N-嗎啉基或N-硫代嗎啉基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之雜環烷基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為視情況經一個或兩個R^z 取代基取代之吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、N-嗎啉基甲基或N-硫代嗎啉基甲基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基、3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基或吡啶基。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為C_1-4 烷基NR^x R^y 。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為CH₂ NR^x R^y 。
如請求項1之化合物，其中R⁴ 為-C(O)NR^x R^y 。
如請求項1之化合物，其中R^x 為H。
如請求項1之化合物，其中R^x 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之甲基或乙基。
如請求項1之化合物，其中R^x 為甲基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為H。
如請求項1之化合物，其中R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之C_1-4 烷基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R^y 為H、甲基、乙基、甲氧基或甲氧基乙基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為甲基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為-SO₂ -R^r 或C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 。
如請求項1之化合物，其中R^y 為-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r ；且R^r 為CH₃ 或NH₂ 、NHCH₃ 或N(CH₃ )₂ 。
如請求項1之化合物，其中R^y 為-SO₂ -甲基、C_2-4 烷基-SO₂ -N(CH₃ )₂ 。
如請求項1之化合物，其中R^y 為單環環烷基或-C_1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之單環環烷基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R^y 為環丙基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之單環雜環基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為視情況經取代之氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其視情況經甲基取代。
如請求項1之化合物，其中R^y 為視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代之單環雜環烷基。
如請求項1之化合物，其中R^y 為視情況經取代之氮雜環丁基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基或哌𠯤基甲基，其視情況經甲基取代。
如請求項1之化合物，其中R^x 及R^y 中之一者為H且另一者為-CH₃ 。
如請求項1之化合物，其中R^x 及R^y 兩者均為H。
如請求項1之化合物，其中R^x 及R^y 兩者均為-CH₃ 。
如請求項1之化合物，其中R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成視情況經C_1-4 烷基取代之單環雜環基。
如請求項1之化合物，其中R^x 及R^y 與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或硫代嗎啉基，其各自視情況經甲基取代。
如請求項1之化合物，其中各R^z 獨立地為C_1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC_1-4 烷基，其中各烷基視情況經-NR^m Rⁿ 取代。
如請求項1之化合物，其中各R^z 獨立地為-CH₃ 、-OH、鹵基或-OCH₃ 。
如請求項1之化合物，其中R^z 為經-NR^m Rⁿ 或OCH₃ 取代之C_2-4 烷基。
如請求項1之化合物，其中各R^z 取代基獨立地為-NR^p R^q 、-C(O)NR^p R^q 。
如請求項1之化合物，其中各R^z 取代基為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 、-OCF₃ 、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基、-C(O)甲基胺基、-C(O)乙基胺基、-C(O)丙基胺基、-C(O)丁基胺基、-C(O)二甲基胺基、-C(O)二甲基胺基甲基、-C(O)二甲基胺基乙基、-C(O)二甲基胺基丙基或-C(O)二甲基胺基丁基。
如請求項1之化合物，其中R^m 及Rⁿ 各自獨立地為H、C_1-4 烷基、C(O)CH₃ 、C(O)CH₂ Cl或C(O)CH₂ CH₂ 。
如請求項1之化合物，其中R^m 及Rⁿ 各自為H。
如請求項1之化合物，其中R^m 及Rⁿ 各自為甲基。
如請求項1之化合物，其中R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個R^o 取代基取代之單環雜環基。
如請求項1之化合物，其中R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基或N-硫代嗎啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個R^o 取代基取代。
如請求項1之化合物，其中R^m 及Rⁿ 與其所連接之氮一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或N-嗎啉基，其各自視情況經甲基取代。
如請求項1之化合物，其中各R^o 取代基為C_1-4 烷基或-NR^p R^q 。
如請求項1之化合物，其中R^p 及R^q 各自獨立地為H、甲基、C_1-4 烷基NH₂ 、C_1-4 烷基NHCH₃ 或C_1-4 烷基N(CH₃ )₂ 。
如請求項1之化合物，其中R^p 及R^q 各自獨立地為H或甲基。
如請求項1之化合物，其中R⁵ 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH₃ 。
如請求項1之化合物，其中R⁵ 為H。
如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(II)化合物：
(II) 其中 R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ ；及 R^4a 為C_1-4 烷基NR^x R^y 或C(O)NR^x R^y ，其中R^x 及R^y 如本文所定義；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個R^z 基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(III)化合物：
(III) 其中 R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ ；及 R^4a 為C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 及R^y 如本文所定義；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個R^z 基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IV)化合物：
(IV) 其中 R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C_1-4 烷基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 及-OCF₃ ；及 R^4a 為C_1-4 烷基NR^x R^y 或-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 及R^y 如本文所定義；或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個R^z 基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^c1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經甲基、-CF₃ 、Cl、Br或OCH₃ 取代。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^c1 為苯基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^c1 為甲苯基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^c1 為視情況經甲基或-CF₃ 取代之吡啶基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^4a 為視情況經一個或兩個R^z 基團取代之吡啶基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^4a 為吡啶基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^4a 為視情況經一個或兩個R^z 基團取代之吡唑基。
如請求項119至121及129中任一項之化合物，其中各R^z 獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF₃ 、氟基、氯基、-OCH₃ 、-OCF₃ 、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基、-C(O)甲基胺基、-C(O)乙基胺基、-C(O)丙基胺基、-C(O)丁基胺基、-C(O)二甲基胺基、-C(O)二甲基胺基甲基、-C(O)二甲基胺基乙基、-C(O)二甲基胺基丙基或-C(O)二甲基胺基丁基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^4a 為3-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、2-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-((1-乙醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-氯甲基醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、1-((1-丙烯醯胺基)-乙-2-基)-5-甲基-吡唑-3-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-1-基、㗁唑-2-基或3-(1-N,N-二甲基-乙-2-基)-4-甲基-吡唑-1-基。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^4a 為-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 為H或C_1-4 烷基且R^y 為H、C_1-4 烷基、-O-C_1-4 烷基、-SO₂ -R^r 、C_1-4 烷基-SO₂ -R^r 單環環烷基、-C_1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個R^o 取代基取代；且R^r 及R^o 如本文所定義。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^4a 為-C(O)NR^x R^y ，其中R^x 為H或甲基；且R^y 為H、甲基、乙基、丁基、異丙基、甲氧基、-SO₂ -甲基、C_2-4 烷基-SO₂ -甲基、C_2-4 烷基-SO₂ -N(CH₃ )₂ 、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌𠯤基、氮雜環庚基、氮雜環辛基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、經取代之氮雜環丁基甲基、氧雜環丁基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基或哌𠯤基甲基，其各自視情況經一個、兩個或三個甲基、甲氧基、氟基或胺基取代。
一種選自表1之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如前述請求項中任一項之化合物，其中一或多個連接至該化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至134中任一項之化合物及/或醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種抑制有需要之個體之PIKfyve及/或PI3激酶的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至133中任一項之化合物或如請求項135之醫藥組合物。
一種治療有需要之個體與PIKfyve活性及/或PI3激酶活性相關之神經疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至134中任一項之化合物或如請求項134之醫藥組合物。
如請求項137之方法，其中該疾病與PIKfyve活性相關。
如請求項137之方法，其中該疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth，CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-凡倫症候群(Yunis-Varon syndrome)、自體消瘦、多小腦回畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦回畸形)、顳枕多小腦回畸形、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核包涵體疾病、馬爾里斯體(Marinesco body)及平野體(Hirano body)之疾病、tau蛋白病變、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病變、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化、溶酶體貯積病、法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型病(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)及IV型黏脂貯積症、神經病變、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、精神障礙、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。
如請求項137之方法，其中該疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病或CMT。
如請求項137之方法，其中該疾病為ALS。
如請求項137之方法，其中該疾病為tau蛋白病變，諸如阿茲海默氏病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉癡呆或慢性創傷性腦病變。
如請求項137之方法，其中該疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏病或IV型黏脂貯積症。
如請求項137之方法，其中該疾病為精神障礙，諸如ADHD、精神分裂症，或情緒障礙，諸如重度抑鬱症、抑鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。
如請求項137之方法，其中該疾病與PI3K活性相關。
如請求項145之方法，其中該PI3K為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及/或PI3Kγ。
如請求項1至134中任一項之化合物，其適用作藥劑。
如請求項147之化合物，其中該化合物係用於治療可藉由抑制PIKfyve及/或PI3激酶而治療之神經疾病。
一種如請求項1至134中任一項之化合物的用途，其用於製造供治療個體之疾病用之藥劑，在該個體中PIKfyve或PI3K造成該疾病之病變及/或症狀。