TW202128165A - 惡病質之治療劑或預防劑 - Google Patents

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Abstract

課題為提供一種惡病質之治療劑或預防劑，其在惡病質之治療中，副作用少，且顯示顯著藥效。本發明提供一種惡病質之治療劑或預防劑，其係由以下述化合物為代表之具有嗎啡喃(morphinan)骨架之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽(ghrelin)受體促效劑組合而成。

Description

惡病質之治療劑或預防劑
本發明係關於惡病質之治療劑或預防劑。
惡病質定義為與基礎疾病相關而產生的複合性代謝異常症候群，其無關有無脂肪量之減少，以肌肉量之減少為特徵者。就惡病質發病之基礎疾病而言，已知可列舉惡性腫瘤、結核、糖尿病、血液疾病、內分泌疾病、感染症、後天性免疫不全症候群等慢性疾病，以顯著之體重減少、貧血、浮腫、食慾不振、全身衰弱、倦怠感等為主要症狀的全身性症候群(非專利文獻1)。
其中以惡性腫瘤為基礎疾病的惡病質被稱為癌惡病質，可謂佔惡性腫瘤死因之約20%。
在癌惡病質方面，由於伴隨症狀之進行，患者的體力顯著地減弱，因此不僅無法繼續利用抗腫瘤劑之治療，亦產生對抗腫瘤劑之反應性的降低。相反地，若為了改善惡病質之症狀而進行營養補給，反而會使惡性腫瘤之惡化加速，因此癌惡病質之發病對惡性腫瘤之治療造成重大阻礙。有報導指出即使患者有體力，可進行抗腫瘤劑之投予，但會發生骨髓毒性等因抗腫瘤劑所造成的副作用，惡病質沒有改善(非專利文獻2)。
迄今為止，惡病質之標準有效治療法並不存在。就具有惡病質改善作用的物質而言，已知有飢餓肽受體促效劑(專利文獻1)、雄性激素(androgen)受體調節劑(專利文獻2)等。
飢餓肽(ghrelin)係一種肽激素，其被發現作為生長激素分泌促進因子受體(Growth Hormone Secretagogue Receptor；GHSR)的內因性配體(GHSR促效劑)。飢餓肽，在人類及動物中，經由飢餓肽受體使主要於胃中產生的生長激素分泌亢進(非專利文獻3)。此外，據報導飢餓肽具有攝食亢進作用(攝食障礙改善作用)、胃酸分泌・胃蠕動亢進作用、骨骼肌量增加作用等各種作用(非專利文獻3)。為飢餓肽受體促效劑之阿拉莫林(anamorelin)，於臨床第3期試驗中，顯示除了脂肪體重有意義增加外，可期待作為惡病質治療藥(專利文獻3)。
然而，在癌惡病質之患者中，由於在血中可見到飢餓肽濃度增加，因此飢餓肽反應性的降低，亦即產生飢餓肽抗性(非專利文獻4)。為漢方藥之六君子湯局部改善飢餓肽抗性，而顯示癌惡病質之治療可能性(非專利文獻5)。
另一方面，具有嗎啡喃(morphinan)骨架之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，被揭示具有類鴉片κ受體作動性，以及作為鎮痛藥及利尿藥的用途(專利文獻4)。又，亦揭示作為惡病質治療藥(專利文獻5)之用途。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第05/097261號 [專利文獻2]國際公開第02/066475號 [專利文獻3]國際公開第16/036598號 [專利文獻4]國際公開第93/015081號 [專利文獻5]國際公開第12/105475號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Kern等人，Journal of Parenteral and Enteral Nutrition，1988年，第12卷，p.286-298 [非專利文獻2]Nelson等人，Journal of Clinical Oncology，1994年，第12卷，p.213-225 [非專利文獻3] Kojima、Kangawa，Physiological Reviews，2005年，第85卷，p.495-522 [非專利文獻4]Nakazato等人，Nature，2001年，第409卷，p.194-198 [非專利文獻5]Terawaki等人，PLos One，2017年，第12卷，p.e0173113
[發明欲解決之課題]
然而，惡病質之治療所使用的飢餓肽受體促效劑等食慾刺激劑，未見到對代謝異常的改善效果，且由於患者之飢餓肽抗性，治療效果有限；而類固醇系抗炎症藥，由於副作用強，難以長期使用。
又，對於具有嗎啡喃骨架之化合物或其藥理學上可容許的酸加成鹽，並無任何有關利用與飢餓肽受體促效劑併用所致之投予量減低、惡病質治療效果增強及副作用減低的報告，亦未暗示有關在飢餓肽抗性狀態中之惡病質治療效果的成果，因此目前的現況是期待在惡病質之治療方面，基於新機制的醫藥的開發。
因此，本發明之目的為提供一種惡病質之治療劑或預防劑，其在惡病質之治療中，副作用少，且呈現顯著藥效。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題而重覆專心研究的結果，發現藉由將具有嗎啡喃骨架之特定化合物或其藥理學上可容許的酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合使用，而具有對惡病質之優良治療效果或預防效果，於是完成本發明。
亦即，本發明提供一種病惡質之治療劑或預防劑，其係由下述之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合而成。
Figure 02_image004
[式中，虛線與實線之雙線表示雙鍵或單鍵，R1 表示碳數4至7之環烷基烷基，R2 表示碳數1至5之直鏈或分枝烷基，B表示-CH=CH-。]
又，作為上述惡病質之治療劑或預防劑之一態樣，本發明提供含有上述通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑作為有效成分的惡病質之治療劑或預防劑。
上述通式(I)所表示的化合物，較佳為R1 為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基，且R2 為甲基、乙基或丙基；更佳為R1 為環丙基甲基，R2 為甲基，且B為反式之-CH=CH-。
上述通式(I)所表示的化合物進一步較佳為以下中例示之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥基-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃，飢餓肽受體促效劑更佳為阿拉莫林或其藥理學上可容許之鹽。
上述之惡病質的治療劑或預防劑，較佳為癌惡病質之治療劑或預防劑，亦可適合用作飢餓肽抗性狀態中之癌惡病質的治療劑或預防劑。
作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種用於治療或預防惡病質的醫藥組成物，其係由通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑組合而成，且含有被容許作為醫藥的1種以上之載體。
作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種用於治療或預防惡病質之醫藥組合或套組，其係由通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合而成。
作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種在用於治療或預防惡病質之醫藥(例如，惡病質之治療劑或預防劑)的製造中之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑之組合的使用。又，作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施態樣，本發明提供一種通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑的組合，其係用於治療或預防惡病質。
作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種惡病質之治療劑或預防劑，其含有與上述之飢餓肽受體促效劑組合(併用)使用之通式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分；而且提供一種在與上述之飢餓肽受體促效劑組合(併用)使用之用於治療或預防惡病質之醫藥(例如，惡病質之治療劑或預防劑)的製造中之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽之使用。
又，作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種惡病質之治療劑或預防劑，其含有與上述通式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽組合(併用)使用之飢餓肽受體促效劑作為有效成分；而且提供一種在與上述通式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽組合(併用)使用之用於治療或預防惡病質之醫藥(例如，惡病質之治療劑或預防劑)的製造中之飢餓肽受體促效劑之使用。
又，作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種通式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，其係用於與上述之飢餓肽受體促效劑組合(併用)而用於惡病質之治療或預防；而且提供一種飢餓肽受體促效劑，其係用於與上述之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽組合(併用)而用於惡病質之治療或預防。
再者，作為上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態，本發明提供一種方法，其係治療或預防惡病質之方法，其包含組合(併用)通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑而投予至需要惡病質之治療或預防的患者。 [發明之效果]
本發明之惡病質之治療劑或預防劑，可減低具有嗎啡喃骨架之化合物及/或飢餓肽受體促效劑的個別投予量，可減輕副作用的擔憂，同時可改善以在伴隨惡病質患者中之顯著體重減少、貧血、浮腫、食慾不振、全身衰弱、倦怠感等為主要症狀的全身性症候群。再者，若依照本發明之惡病質之治療劑或預防劑，對於飢餓肽抗性狀態下的惡病質症狀亦能改善。
[用以實施發明的形態]
本說明書包含為本申請案之優先權之基礎的日本專利申請第2019-193743號之說明書及/或圖式所記載的內容。
本發明係以由下述通式(II)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合而成的惡病質之治療劑或預防劑為特徵。
Figure 02_image006
[式中， 虛線與實線之雙線表示雙鍵或單鍵； R1 表示碳數1至5之烷基、碳數4至7之環烷基烷基、碳數5至7之環烯基烷基、碳數6至12之芳基、碳數7至13之芳烷基、碳數4至7之烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基部分之碳數為1至5)或噻吩-2-基烷基(烷基部分之碳數為1至5)； R14 表示氫、羥基、硝基、碳數1至5之烷醯基氧基(alkanoyloxy)、碳數1至5之烷氧基、碳數1至5之烷基或NR9 R10 (其中，R9 表示氫或碳數1至5之烷基，R10 表示氫、碳數1至5之烷基或-(C=O)R11 (其中，R11 表示氫、苯基或碳數1至5之烷基))； R3 表示氫、羥基、碳數1至5之烷醯基氧基或碳數1至5之烷氧基； A表示-XC(=Y)-、-XC(=Y)Z-、-X-或-XSO2 -(其中，X、Y及Z各自獨立表示NR4 (其中，R4 表示氫、碳數1至5之直鏈或分枝烷基或碳數6至12之芳基，式中，R4 存在二個以上的情況，可彼此相同或互異)、S或O)； B表示原子價鍵、碳數1至14之直鏈或分枝伸烷基(但是，可經選自包含碳數1至5之烷氧基、碳數1至5之烷醯基氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、三氟甲基及苯氧基之群組中的至少一種以上取代基取代，1至3個亞甲基可被羰基置換)、包含1至3個雙鍵及/或參鍵的碳數2至14之直鏈或分枝之非環狀不飽和烴(但是，可經選自包含碳數1至5之烷氧基、碳數1至5之烷醯基氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、三氟甲基及苯氧基之群組中的至少一種以上之取代基取代，1至3個亞甲基可被羰基置換)或包含1至5個硫醚鍵、醚鍵及/或胺基鍵的碳數1至14之直鏈或分枝之飽和或不飽和烴(但是，雜原子不直接與A鍵結，1至3個亞甲基可被羰基置換)、包含1至3個雙鍵及/或參鍵的碳數2至14之直鏈或分枝之非環狀不飽和烴(但是，可經選自包含碳數1至5之烷氧基、碳數1至5之烷醯基氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、三氟甲基及苯氧基之群組中的至少一種以上之取代基取代，1至3個亞甲基可被羰基置換)，或包含1至5個硫醚鍵、醚鍵及/或胺基鍵的碳數1至14之直鏈或分枝之飽和或不飽和烴(但是，雜原子不直接與A鍵結，1至3個亞甲基可被羰基置換)； R5 表示氫或具有下述之基本骨架：
Figure 02_image008
的任一者之有機基(但是，此等式中，Q表示N、O或S，T表示CH2 、NH、S或O，l表示0至5之整數，m及n各自獨立表示0至5之整數，m與n之合計為5以下，各有機基可經選自包含碳數1至5之烷基、碳數1至5之烷氧基、碳數1至5之烷醯基氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、胺基、硝基、氰基、異氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基及亞甲基二氧基之群組中的至少一種以上之取代基取代)； R6 表示氫； R7 表示氫、羥基、碳數1至5之烷氧基或碳數1至5之烷醯基氧基；或者 R6 及R7 一起表示-O-、-CH2 -或-S-； R8 表示氫、碳數1至5之烷基或碳數1至5之烷醯基； R12 及R13 皆表示氫，或任一者表示氫而另一者表示羥基，或者一起表示側氧基； 通式(II)包含(+)體、(-)體、(±)體。]
在上述之惡病質之治療劑或預防劑中，於通式(II)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽中，較佳為已經表示之通式(I)所表示的具有嗎啡喃骨架之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽。
通式(I)中之虛線及實線之雙線表示雙鍵或單鍵，較佳為單鍵。
在通式(I)中，R1 表示碳數4至7之環烷基烷基。其中，就R1 而言，較佳為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基，特佳為環丙基甲基。
R2 表示碳數1至5之直鏈或分枝烷基。其中，就R2 而言，較佳為甲基、乙基、丙基，特佳為甲基。
B表示-CH=CH-。就B而言，較佳為反式之-CH=CH-。
就通式(I)所表示的化合物而言，特佳為虛線及實線之雙線為單鍵，R1 為環丙基甲基，R2 為甲基，B為反式之-CH=CH-，(-)體的化合物，亦即(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥基-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃。
Figure 02_image010
通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，可依照國際公開第93/015081號所記載之方法製造。
在通式(II)所表示的化合物中，R12 及R13 皆表示氫之化合物，可依照國際公開第93/015081號記載的方法製造。又，R12 及R13 一起表示側氧基之化合物，例如，可用Horikiri及Kawamura之論文(Heterocycles，2004年，第63卷，p.865-870)及Sagara等人之論文(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995年，第5卷，p.1505-1508)記載之方法所製造的化合物作為原料，依照Horikiri等人之論文(Chem.Pharm.Bull.、2004年、第52卷、6號、p.664-669)及國際公開第93/015081號記載之方法製造。再者，R12 表示羥基且R13 表示氫之化合物，可依照上述之Horikiri等人之論文記載的方法製造。
在上述之惡病質之治療劑或預防劑中，飢餓肽受體促效劑可使用周知之肽系化合物或非肽系化合物。例如，就肽系化合物而言，除了為內因性配體的飢餓肽之外，可列舉帕莫瑞林(pralmorelin)等，就非肽系化合物而言，可列舉阿拉莫林、馬西瑞林(macimorelin)、伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)、烏利莫林(ulimorelin)、卡普瑞林(capromorelin)、SM-130686等。在其為鹽之情況，亦可列舉脫鹽體，在其可形成鹽之情況，亦可列舉其藥理學上可容許之鹽。若為非肽系化合物，較佳為阿拉莫林或其藥理學上可容許之鹽。
在飢餓肽受體促效劑之中，就阿拉莫林而言，可使用2-胺基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N,N',N'-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基-]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-側氧基乙基]-2-甲基丙醯胺，可依照美國專利第6576659號記載之方法製造。
在上述之惡病質之治療劑或預防劑中，通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽之較佳態樣、與飢餓肽受體促效劑之較佳態樣可任意組合。例如，可列舉(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥基-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃或其藥理學上可容許之酸加成鹽與阿拉莫林或其藥理學上可容許之鹽的組合。
本說明書中所使用的下列之術語，只要無特別聲明，如下述之定義。
就本發明中的「藥理學上可容許之酸加成鹽」而言，例如，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酞酸鹽等有機羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機磺酸鹽等。其中，較佳使用鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
就本發明中的「藥理學上可容許之鹽」而言，除上述酸加成鹽外，例如，可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機鹼鹽；甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鎓鹽、三乙醇胺鹽、伸乙基二胺鹽、胍鹽等有機鹼鹽。
本發明中的「飢餓肽受體」，亦以GHSR、GHDP或GHS-R等表示，意指在人類中，基因(Ensembl ID：ENSG00000121853)編碼的蛋白質(UniProtID：Q92847)。
本發明中的「飢餓肽受體促效劑」，意指對上述飢餓肽受體作用，顯示與飢餓肽同樣功能的肽系化合物或非肽系化合物等。
本發明中的「惡病質」，包含在惡性腫瘤、結核、糖尿病、血液疾病、內分泌疾病、感染症、後天性免疫不全症候群等慢性疾病中，以顯著之體重減少、貧血、浮腫、食慾不振、全身衰弱、倦怠感等為主要症狀的全身性症候群。例如，可列舉癌惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液疾病性惡病質、內分泌疾病性惡病質、感染症性惡病質、因後天性免疫不全症候群所致之惡病質。上述之惡病質之治療劑或預防劑可較佳用於在惡病質中的因惡性腫瘤所致之癌惡病質。
本發明中的「惡性腫瘤」(亦稱為癌、惡性新生物)，包含源自上皮組織之「癌(亦稱為癌瘤)」、源自非上皮性組織之「肉瘤」及源自造血器官者。例如，可列舉惡性黑色素瘤、惡性骨腫瘤、胃癌、肝細胞癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、子宮頸癌、子宮體癌、食道癌、胰臟癌、前列腺癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌。
上述之惡病質之治療劑或預防劑具有惡病質之改善作用，亦即改善在惡性腫瘤、結核、糖尿病、血液疾病、內分泌疾病、感染症、後天性免疫不全症候群等之慢性疾病中表現的以顯著體重減少、貧血、浮腫、食慾不振、全身衰弱、倦怠感等為主要症狀之全身性症候群的作用。
上述之惡病質之治療劑或預防劑可用作哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等)中之惡病質的治療劑或預防劑。
由通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑組合而成的惡病質之治療劑或預防劑，可將兩者之混合物(亦即摻合劑)直接或進一步摻合被容許作為醫藥的載體，而經口或非經口地投予，不過亦可將兩者不製成摻合劑，而是各自單獨即製備成單劑，再將此等直接或進一步分別摻合製劑領域中通常所用之被容許作為醫藥的添加劑等，而同時投予。再者，亦可將各個單劑間隔適當的間隔彼此前後進行投予。在此等情況，各個單劑之劑型及投予途徑不必相同，各自可相異。再者，上述之「適當的間隔」可於臨床上或藉由動物實驗而確認。
上述之惡病質之治療劑或預防劑，可含有包含通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑的組合，且視情況可含有被容許作為醫藥的1種以上之載體，特別可由包含通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑的組合所構成。
就本發明之另一態樣而言，上述之惡病質之治療劑或預防劑含有通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑作為有效成分。上述之惡病質之治療劑或預防劑，可含有通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑作為有效成分，且視情況可含有被容許作為醫藥的1種以上之載體，特別可包含通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑。
作為本發明之一實施形態，提供一種用於治療或預防惡病質的醫藥組成物，其係將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合而成，且含有被容許作為醫藥的1種以上之載體。本實施形態之醫藥組成物，較佳為含有通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽及飢餓肽受體促效劑作為有效成分，且進一步含有被容許作為醫藥的1種以上之載體。
作為本發明之另一實施形態，提供一種用於治療或預防惡病質之醫藥組合，其係將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合而成。本實施形態之醫藥組合，較佳為將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑組合而含有。例如，本實施形態之醫藥組合，亦可以一起含有上述有效成分之單一製劑(亦即，摻合劑)的形態提供，亦可以將上述有效成分分別製劑化複數個單劑之形態提供。在本實施形態之醫藥組合為複數個單劑之形態的情況，本實施形態之醫藥組合亦可以套組之形態提供，該套組包含：分別包含上述有效成分的複數個醫藥品製劑，及視情況投予該醫藥品製劑用之指示書。
作為本發明之另一實施形態，提供一種在用於治療或預防惡病質之醫藥(例如，惡病質之治療劑或預防劑)的製造中之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑之組合的使用。又，作為本發明之另一實施形態，提供一種通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑的組合，其係用於治療或預防惡病質。
就將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽及飢餓肽受體促效劑製成單劑或摻合劑而經口投予之情況的劑型而言，例如，可選擇錠劑、膠囊劑、口腔內崩散劑、散劑、顆粒劑等；就非經口投予而言，可選擇靜脈內急速注入、靜脈內持續注入、肌肉內注射、皮下注射、皮內注射、膠帶劑、貼片劑等。
通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑的上述劑型之單劑或摻合劑的調製，可依照製劑領域中一般所用的周知之製造方法進行。在此情況，視需要可含有製劑領域中通常使用，且被容許作為醫藥的賦形劑、黏合劑、潤滑劑、崩散劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮化劑、乳化劑等而製造。
上述之惡病質之治療劑或預防劑中通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的含量，無特別限定，可以每一次服用通常為0.1μg至100mg之方式調製。又，投予量雖可依據患者之症狀、年齡、性別、體重、投予方法等而適宜選擇，然而通常作為成人每一日之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽之量，為0.1μg至20mg，較佳為1μg至10mg，進一步更佳為1μg至40μg，可分別以一次或分為數次投予。又，在為套組之情況，亦可將各個單獨之醫藥品製劑同時或相隔間隔而投予。
上述之惡病質之治療劑或預防劑中之阿拉莫林或其藥理學上可容許之鹽的含量，無特別限定，然而可以每一次服用通常為10μg至10000mg之方式調製。又，投予量雖可依據患者之症狀、年齡、性別、體重、投予方法等而適宜選擇，然而通常作為成人每一日之阿拉莫林或其藥理學上可容許之鹽之量，為10μg至2000mg，較佳為100μg至1000mg，進一步更佳為100μg至400mg左右，可分別以一次或分為數次而投予。又，在為套組之情況，亦可將各個單獨之醫藥品製劑同時或相隔間隔而投予。
在上述之惡病質之治療劑或預防劑中，通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑的摻合比，可依據投予對象、投予對象之年齡及體重、症狀、投予時間、劑型、投予方法、藥劑之組合等而適宜選擇。
上述之惡病質之治療劑或預防劑，較佳可使用於癌惡病質(例如，惡性黑色素瘤、惡性骨腫瘤、胃癌、肝細胞癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、子宮頸癌、子宮體癌、食道癌、胰臟癌、前列腺癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌所致)之治療劑或預防劑。
上述之惡病質之治療劑或預防劑，亦可適合使用於作為飢餓肽抗性狀態中的癌惡病質之治療劑或預防劑。
在將上述之惡病質之治療劑或預防劑作為套組的情況，可如下設計：將以上述方法製劑化之包含通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的醫藥品製劑、與包含飢餓肽受體促效劑之醫藥品製劑，分別各自包裝，在投予時從各自包裝中取出各個醫藥品製劑而使用。又，亦可以適於每1次併用投予的形態，預先包裝各個醫藥品製劑。
上述之惡病質之治療劑或預防劑，可與針對疾病之治療、預防、症狀之減少或抑制所用的另一其他的一種或其以上的藥劑組合而投予。組合之藥劑可為低分子化合物，又，亦可為高分子之蛋白、多肽、抗體或疫苗等。此時，可與組合之藥劑同時或隔著時間差而投予。再者，組合之方法，可將各個藥劑併用，亦可形成摻合劑。組合之藥劑的投予量，可分別以臨床上所用之用量作為基準而適宜選擇。又，上述之惡病質之治療劑或預防劑與組合之藥劑的摻合比，可依據投予對象、投予對象之年齡、體重、症狀、投予時間、劑型、投予方法、藥劑之組合等而適宜選擇。
上述之惡病質之治療劑或預防劑，可與化學療法劑、免疫療法劑、利尿劑等藥劑組合而使用。
就化學療法劑而言，可列舉環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、黴法蘭(melphalan)、布蘇芬(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)等烷基化劑；胺甲喋呤(methotrexate)、氟脲嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、安西他濱(ancitabine)、伊諾他濱(enocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)等核酸代謝拮抗藥；多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、絲列黴素C (mitomycin C)、博萊黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)等抗腫瘤性抗生素；長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等微小管抑制劑；順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)等鉑製劑；伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(nogitecan)、依托泊苷(etoposide)等拓撲異構酶抑制藥；曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、伊馬替尼(imanitib)等分子標靶治療藥等。
就免疫療法劑而言，可列舉胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)衍生物、蘑菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofiran)、烏苯美司(ubenimex)、畢西巴尼(picibanil)、雲芝多糖(krestin)、干擾素、介白素、顆粒球群落刺激因子、 促紅血球形成素(erythropoietin)等。
就利尿劑而言，可列舉水楊酸鈉可可豆鹼、水楊酸鈣可可豆鹼等黃嘌呤(xanthine)衍生物製劑；乙噻𠯤(ethiazide)、環戊噻𠯤(cyclopenthiazide)、三氯噻𠯤(trichlormethiazide)、氫氯噻𠯤(hydrochlorothiazide)、氫氟噻𠯤(hydroflumethiazide)、苄氫氯噻𠯤(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻𠯤(penflutizide)、泊利噻𠯤(polythiazide)、甲氯噻𠯤(methyclothiazide)等噻𠯤系製劑；螺內酯(spironolactone)、三胺喋啶(triamterene)等抗醛固酮(anti-aldosterone)製劑；乙醯唑胺(acetazolamide)等碳酸脫氫酵素抑制劑；氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等氯苯磺醯胺系製劑；阿佐塞米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、利尿磺胺(furosemide)等。
就上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態而言，可例示含有與上述之飢餓肽受體促效劑組合(併用)使用的通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽作為有效成分的惡病質之治療劑或預防劑，以及含有與上述之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽組合(併用)使用的飢餓肽受體促效劑作為有效成分的惡病質之治療劑或預防劑。
又，就上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態而言，可例示在與上述飢餓肽受體促效劑組合(併用)使用的治療或預防惡病質用之醫藥(例如，惡病質之治療劑或預防劑)之製造中之通式(I)所表示之化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽的使用，以及在與上述通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽組合(併用)使用的治療或預防惡病質用之醫藥(例如，惡病質之治療劑或預防劑)之製造中之飢餓肽受體促效劑的使用。
又，就上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態而言，可例示與上述之飢餓肽受體促效劑組合(併用)而用於惡病質之治療或預防之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽，以及與上述之通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽組合(併用)而用於惡病質之治療或預防之飢餓肽受體促效劑。
再者，就上述之惡病質之治療劑或預防劑的實施形態而言，可例示一種方法，其係治療或預防惡病質之方法，其包含將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑組合(併用)，而投予至需要惡病質之治療或預防的患者。在本實施形態中，通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑，可以有效量(例如，上述所例示的惡病質之治療劑或預防劑中之含量)投予至患者。又，在本實施形態中，通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑，可同時或隔著適當的間隔彼此前後(例如，連續地或以一定間隔逐次地)進行投予。 [實施例]
以下，呈示實施例，而具體詳述本發明，然而本發明不受此等之限定。
(實施例1)在小鼠荷癌模式(產生飢餓肽抗性之非小細胞肺癌模式)中，(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥基-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃鹽酸鹽(以下，稱為化合物1)與阿拉莫林鹽酸鹽的併用效果： 使用將為人類肺泡基底上皮腺癌細胞之A549細胞移植於裸小鼠的荷癌模式動物，研討將化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽(MedChem Express公司)組合時對於攝餌量及體重的藥效。
A549細胞之繼代培養，係使用含有10%FBS之RPMI1640培養基來進行。藥效評價方面，購入7週齡之雌性BALB/C slc/nu/nu小鼠(日本SLC公司)，於1週之馴化後使用。荷癌模式動物之製作，如以下之方法進行。亦即，將A549細胞以每1隻各2.5×107 個之量皮下投予至小鼠之右側腹部，進行移植。從細胞移植算起第41日，以各群腫瘤體積之平均成為均等的方式進行分群。
各種化合物對於攝餌量及體重之效果的研討，依照以下之方式進行。亦即，從細胞移植第43日至第70日為止的28日，每日經口投予各種化合物，同時測定攝餌量及體重。各種化合物之用量，化合物1為0.25mg/kg(9例)、阿拉莫林鹽酸鹽為30mg/kg(9例)。又，化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予方面，係使用將預先溶解於蒸餾水之化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽混合而調製的0.25mg/kg之化合物1及30mg/kg之阿拉莫林鹽酸鹽(9例)。就對照而言，將蒸餾水以同樣方式投予(9例)。再者，攝餌量係從測定日之包含餌之單飼籠蓋子的重量，減去前日之包含餌之單飼籠蓋子的重量而算出。
將其結果示於圖1及圖2。圖1之縱軸，表示各種化合物於投予期間中(從投予開始至最終投予日之次日)的累積攝餌量。圖2之縱軸，表示各種化合物投予開始後第29日(最終投予日之次日)( 投予28日後)的體重。圖1及圖2之橫軸的「蒸餾水」，表示蒸餾水投予群，「化合物1」表示化合物1投予群，「阿拉莫林」表示阿拉莫林鹽酸鹽投予群，「併用投予」表示化合物1及阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群。圖1及圖2之*記號，表示與溶劑投予群比較(Dunnett多重檢定)時，在統計學上有意義(*：P＜0.05)。
關於各種化合物投予期間中之累積攝餌量，在化合物1投予群或阿拉莫林鹽酸鹽投予群方面，與蒸餾水投予群相較，未見到統計學上有意義之攝餌量增加作用，然而，在化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群方面，與蒸餾水投予群相較，顯示統計學上有意義的攝餌量增加作用。又，關於將各種化合物進行28日投予後之體重，在化合物1投予群或阿拉莫林鹽酸鹽投予群方面，與蒸餾水投予群相較，未見到統計學上有意義之體重增加，然而，在化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群方面，與蒸餾水投予群相較，顯示統計學上有意義的體重增加作用。
又，在上述之結果中，雖然阿拉莫林鹽酸鹽單獨投予時，對攝餌量及體重未顯示有效性，但藉由化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予而表現出效果，因此暗示本荷癌模式動物產生飢餓肽抗性，藉著併用化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽，顯示改善飢餓肽抗性狀態中的癌惡病質。
(實施例2)在小鼠荷癌模式(非小細胞肺癌模式)中，化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽的併用效果： 使用將為人類肺泡基底上皮腺癌細胞之A549細胞移植於裸小鼠的荷癌模式動物，研討將化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽組合時對於攝餌量及體重的藥效。
A549細胞之繼代培養，係使用含有10%FBS之RPMI1640培養基來進行。藥效評價方面，係購入7週齡之雌性BALB/C slc/nu/nu小鼠(日本SLC公司)，於1週之馴化後使用。荷癌模式動物之製作，如以下之方式進行。亦即，將A549細胞，以每1隻各2.5×107 個之量皮下投予至小鼠之右側腹部，進行移植。從細胞移植算起第22日，以各群腫瘤體積之平均成為均等的方式進行分群。
各種化合物對於攝餌量及體重之效果的研討，依照以下之方式進行。亦即，從細胞移植第23日至第50日為止的28日，每日經口投予各種化合物，同時測定攝餌量及體重。各種化合物之用量，化合物1為0.25mg/kg(13例)、阿拉莫林鹽酸鹽為30mg/kg(13例)。又，化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予方面，係使用將預先溶解於蒸餾水之化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽混合而調製的0.25mg/kg之化合物1及30mg/kg之阿拉莫林鹽酸鹽(13例)。就對照而言，將蒸餾水以同樣方式投予(13例)。再者，攝餌量係從測定日之包含餌之單飼籠蓋子的重量，減去前日之包含餌之單飼籠蓋子的重量而算出。
將其結果示於圖3及圖4。圖3之縱軸，表示各種化合物投予期間中(從投予開始至最終投予日之次日)的累積攝餌量。圖4之縱軸，表示各種化合物投予開始後第29日(最終投予日之次日)( 投予28日後)的體重。圖3及圖4之橫軸的「蒸餾水」，表示蒸餾水投予群，「化合物1」表示化合物1投予群，「阿拉莫林」表示阿拉莫林鹽酸鹽投予群，「併用投予」表示化合物1及阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群。圖3及圖4之*記號，表示與溶劑投予群之比較(Dunnett多重檢定)時，在統計學上有意義(*：P＜0.05)。
關於各種化合物投予期間之累積攝餌量，在化合物1投予群及化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群方面，與蒸餾水投予群相較，顯示統計學上有意義的攝餌量增加作用；在阿拉莫林鹽酸鹽投予群方面，與蒸餾水投予群相較，可見到有攝餌量之增加傾向。攝餌量增加作用，在化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群中，最為顯著。又，在將各種化合物投予28日後之體重方面，化合物1投予群、阿拉莫林鹽酸鹽投予群或化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群之任一者，與蒸餾水投予群相較，均顯示統計學上有意義的體重增加作用，在化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群中，體重增加最為顯著。
(實施例3)在小鼠荷癌模式(皮膚癌模式)中，化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽的併用效果： 使用將為小鼠惡性黑色素瘤細胞之B16/F10細胞移植至小鼠的荷癌模式動物，研討將化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽組合時對於攝餌量及體重的藥效。
B16/F10細胞之繼代培養，係使用含有10%FBS及青黴素-鏈黴素的DMEM培養基進行。藥效評價方面，使用導入時6週齡之雌性C57BL/6J小鼠(日本Charles River公司)，於1週之馴化後使用。荷癌模式動物之製作，如以下之方法進行。亦即，將B16/F10細胞，以每1隻各5×106 個之量皮下投予至小鼠之右側腹部，進行移植。從細胞移植算起第5日，以各群腫瘤體積之平均成為均等的方式進行分群。
各種化合物對於攝餌量及體重之效果的研討，如以下之方法進行。亦即，從細胞移植第5日至第15日為止的11日期間，每日將各種化合物進行經口投予，同時測定攝餌量及體重。各種化合物之用量，化合物1為0.05mg/kg(8例)、阿拉莫林鹽酸鹽為30mg/kg(8例)。又，化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予方面，係使用將預先溶解於蒸餾水之化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽混合而調製的0.05mg/kg之化合物1及30mg/kg之阿拉莫林鹽酸鹽(8例)。就對照而言，將蒸餾水以同樣方式投予(8例)。再者，攝餌量係從測定日之包含餌之籠蓋子的重量，減去前日之包含餌之籠蓋子的重量而算出。再者，將各群8隻之個體，分為2籠，每籠各4隻，進行飼育，藉由將2籠之合計攝餌量除以8，算出平均每1隻的攝餌量。
將其結果示於圖5及圖6。圖5之縱軸，表示各種化合物投予期間中(從投予開始至最終投予日之次日)的累積攝餌量。圖6之縱軸，表示各種化合物投予開始後第12日(最終投予日之次日)( 投予11日後)的體重。圖5及圖6之橫軸的「蒸餾水」，表示蒸餾水投予群，「化合物1」表示化合物1投予群，「阿拉莫林」表示阿拉莫林鹽酸鹽投予群，「併用投予」表示化合物1及阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群。圖5之*記號，表示與溶劑投予群比較(Dunnett多重檢定)時，在統計學上有意義(*：P＜0.05)。
關於各種化合物投予期間中之累積攝餌量，在化合物1投予群及阿拉莫林鹽酸鹽投予群方面，與蒸餾水投予群相較，未見到統計學上有意義的攝餌量增加作用，而在化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群方面，與蒸餾水投予群相較，顯示統計學上有意義的攝餌量增加作用。又，在將各種化合物進行11日投予後之體重中，在化合物1投予群、阿拉莫林鹽酸鹽投予群方面，任一者與蒸餾水投予相較，均未顯示體重之增加傾向，然而在化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予群方面，顯示體重增加傾向。
又，在上述結果中，顯示藉由化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽之併用投予所致之攝餌量及體重的增加作用，不僅在非小細胞肺癌模式中可見到，在皮膚癌模式中亦可見到；顯示在將化合物1與阿拉莫林鹽酸鹽併用，改善以各種癌類為要因的癌惡病質。
從以上之結果可知，藉由將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑組合使用，在個別單獨投予時未顯示攝餌量及體重增加作用的投予用量下，對惡病質呈現顯著的症狀抑制效果。又，顯示可藉由將通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽與飢餓肽受體促效劑組合使用，使兩者或任一者之投予量減少，而減輕副作用之擔憂。再者，顯示本併用效果為全面適用於惡性腫瘤的效果。 [產業上利用之可能性]
本發明之惡病質之治療劑或預防劑，由於具有對惡病質之高治療效果等，因此有用於醫藥領域。
將在本說明書中所引用之全部刊物、專利及專利申請案，作為直接參考，而納入本說明書中。
無。
[圖1]係呈示在小鼠荷癌模式(產生飢餓肽抗性之非小細胞肺癌模式)中，利用化合物1與阿拉莫林之併用投予所致之累積攝餌量增加作用的圖。 [圖2]係呈示在小鼠荷癌模式(產生飢餓肽抗性之非小細胞肺癌模式)中，利用化合物1與阿拉莫林之併用投予所致之體重增加作用的圖。 [圖3]係呈示在小鼠荷癌模式(非小細胞肺癌模式)中，利用化合物1與阿拉莫林之併用投予所致之累積攝餌量增加作用的圖。 [圖4]係呈示在小鼠荷癌模式(非小細胞肺癌模式)中，利用化合物1與阿拉莫林之併用投予所致之體重增加作用的圖。 [圖5]係呈示在小鼠荷癌模式(皮膚癌模式)中，利用化合物1與阿拉莫林之併用投予所致之累積攝餌量增加作用的圖。 [圖6]係呈示小鼠荷癌模式(皮膚癌模式)中，利用化合物1與阿拉莫林之併用投予所致之體重增加作用的圖。
Figure 109136827-A0101-11-0001-2
無。

Claims (7)

  1. 一種惡病質之治療劑或預防劑，其係由下述通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑組合而成，
    Figure 03_image004
    [式中，虛線及實線之雙線表示雙鍵或單鍵，R1 表示碳數4至7之環烷基烷基，R2 表示碳數1至5之直鏈或分枝烷基，B表示-CH=CH-]。
  2. 一種惡病質之治療劑或預防劑，其含有下述通式(I)所表示的化合物或其藥理學上可容許之酸加成鹽、與飢餓肽受體促效劑作為有效成分，
    Figure 03_image004
    [式中，虛線及實線之雙線表示雙鍵或單鍵，R1 表示碳數4至7之環烷基烷基，R2 表示碳數1至5之直鏈或分枝烷基，B表示-CH=CH-]。
  3. 如請求項1或2之治療劑或預防劑，其中R1 為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基，R2 為甲基、乙基或丙基。
  4. 如請求項1或2之治療劑或預防劑，其中R1 為環丙基甲基，R2 為甲基，B為反式之-CH=CH-。
  5. 如請求項1或2之治療劑或預防劑，其中通式(I)所表示的化合物為下列結構式所表示之(-)-17-(環丙基甲基)-3,14β-二羥基-4,5α-環氧-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯醯胺]嗎啡喃，
    Figure 03_image014
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之治療劑或預防劑，其中該飢餓肽受體促效劑為阿拉莫林(anamorelin)或其藥理學上可容許之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之治療劑或預防劑，其中該惡病質為癌惡病質。
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