WO2021079978A1 - 悪液質の治療剤又は予防剤 - Google Patents

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優 大森
将史 内田
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東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for cachexia.
  • Cachexia is a syndrome of complex metabolic disorders associated with underlying disease and is defined as being characterized by a decrease in muscle mass with or without a decrease in fat mass.
  • Underlying diseases that cause cachexia include chronic diseases such as malignant tumors, tuberculosis, diabetes, blood diseases, endocrine diseases, infectious diseases, and acquired immunodeficiency syndrome, and marked weight loss, anemia, edema, and loss of appetite.
  • Systemic weakness, malaise, etc. are known to be systemic syndromes (Non-Patent Document 1).
  • cancer cachexia cachexia with malignant tumor as the underlying disease is called cancer cachexia and is said to account for about 20% of the causes of death of malignant tumors.
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • Patent Document 1 a ghrelin receptor agonist
  • Patent Document 2 an androgen receptor modulator
  • Ghrelin is a peptide hormone discovered as an endogenous ligand (GHSR agonist) of the growth hormone secretagogue receptor (GHSR). Ghrelin is mainly produced in the stomach in humans and animals via the ghrelin receptor and enhances growth hormone secretion (Non-Patent Document 3). In addition, it has been reported that ghrelin has various actions such as an eating disorder enhancing action (eating disorder improving action), a gastric acid secretion / gastric peristalsis promoting action, and a skeletal muscle mass increasing action (Non-Patent Document 3). .. Anamorelin, a ghrelin receptor agonist, showed a significant increase in lean body mass in a clinical phase 3 study, and is expected as a therapeutic agent for cachexia (Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 a Chinese herbal medicine, partially improves ghrelin resistance and has been shown to have therapeutic potential for cancer cachexia (Non-Patent Document 5).
  • a compound having a morphinan skeleton or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is disclosed to have opioid ⁇ receptor operability and its use as an analgesic and a diuretic (Patent Document 4). .. Further, the use as a cachexia therapeutic agent (Patent Document 5) is also disclosed.
  • appetite stimulants such as ghrelin receptor agonists used for the treatment of cachexia do not show an improving effect on metabolic disorders, and the therapeutic effect is limited due to ghrelin resistance in patients, and steroids are used.
  • Anti-inflammatory drugs are difficult to use for a long period of time due to their strong side effects.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent or a preventive agent for cachexia, which has few side effects and exhibits remarkable efficacy in the treatment of cachexia.
  • the present inventors use a specific compound having a morphinan skeleton or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in combination with a ghrelin receptor agonist. As a result, they have found that they have an excellent therapeutic or preventive effect on cachexia, and have completed the present invention.
  • the present invention is a therapeutic agent for cachexia, which comprises a combination of a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist.
  • a therapeutic agent for cachexia which comprises a combination of a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist.
  • the double line of the dotted line and the solid line indicates a double bond or a single bond
  • R 1 indicates a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms
  • R 2 is a linear chain having 1 to 5 carbon atoms. Alternatively, it indicates a branched alkyl
  • the present invention also comprises, as one aspect of the above-mentioned therapeutic or preventive agent for cachexia, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist. And, a therapeutic agent or a preventive agent for cachexia containing as an active ingredient.
  • R 1 is cyclopropyl methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl
  • R 2 is methyl
  • R 1 is a cyclopropylmethyl
  • R 2 is methyl
  • the compound represented by the above general formula (I) is exemplified below as (-)-17- (cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - [N-methyl-trans-. 3- (3-Frill) acrylamide] morphinan is more preferred, and the ghrelin receptor agonist is more preferably anamorelin or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for cachexia is preferably a therapeutic agent or preventive agent for cancer cachexia, and can also be suitably used as a therapeutic agent or preventive agent for cancer cachexia in a ghrelin-resistant state. ..
  • the present invention comprises, as embodiments of the above-mentioned cachexia therapeutic or prophylactic agent, a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, a ghrelin receptor agonist, and the like.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing cachexia which is a combination of the above and contains one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention comprises, as embodiments of the above-mentioned cachexia therapeutic or prophylactic agent, a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, a ghrelin receptor agonist, and the like.
  • a pharmaceutical combination or kit for treating or preventing cachexia which is a combination of the above.
  • the present invention is a general formula in the production of a pharmaceutical agent for treating or preventing cachexia (for example, a therapeutic or preventive agent for cachexia) as an embodiment of the above-mentioned therapeutic or preventive agent for cachexia.
  • a pharmaceutical agent for treating or preventing cachexia for example, a therapeutic or preventive agent for cachexia
  • a combination of the compound represented by (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist is provided.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (I) or pharmacologically acceptable thereof for treating or preventing cachexia as an embodiment of the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for cachexia.
  • a combination of an acid addition salt to be used and a ghrelin receptor agonist is provided.
  • the present invention is a compound represented by the general formula (I) or a compound represented by the above, which is used in combination with (in combination with) the above-mentioned ghrelin receptor agonist as an embodiment of the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for bad liquid quality.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a bad liquid containing a pharmacologically acceptable acid addition salt as an active ingredient, and a bad liquid used in combination with (combined with) the above-mentioned ghrelin receptor agonist.
  • the present invention as an embodiment of the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent for bad liquid quality, is combined with the above-mentioned compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof (combined use).
  • a therapeutic or prophylactic agent for malaise containing a ghrelin receptor agonist as an active ingredient
  • a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable agent thereof Use of ghrelin receptor agonists in the manufacture of medications (eg, therapeutic or prophylactic agents for bad fluids) to treat or prevent bad fluids used in combination with (in combination with) acid addition salts. I will provide a.
  • the present invention is a general formula for use in combination (combined use) with the above-mentioned ghrelin receptor agonist for the treatment or prevention of cachexia as an embodiment of the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for cachexia.
  • the compound represented by (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is provided, and the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is used.
  • ghrelin receptor agonists for use in combination (in combination) for the treatment or prevention of cachexia.
  • the present invention is a method for treating or preventing cachexia as an embodiment of the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for cachexia, and is a general formula (I) for patients who require treatment or prevention of cachexia. ), Or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist are provided in combination (combined use).
  • the therapeutic or prophylactic agent for cachexia of the present invention can reduce the dose of each of the compound having a morphinan skeleton and / or the ghrelin receptor agonist, reduce the concern about side effects, and in patients with cachexia. It can improve systemic syndromes whose main symptoms are significant weight loss, anemia, edema, loss of appetite, general weakness, and malaise. Furthermore, according to the therapeutic or prophylactic agent for cachexia of the present invention, the cachexia symptom in the ghrelin resistant state can be improved.
  • the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for cachexia, which is a combination of a compound represented by the following general formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist. It is characterized by.
  • R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl alkyl having 4 to 7 carbon atoms, a cycloalkenyl alkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aryl having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, and a carbon number of carbon atoms. It represents 4 to 7 alkenyl, allyl, furan-2-ylalkyl (the alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms) or thiophen-2-ylalkyl (the alkyl moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • R 14 is hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkyl having 1 to 5 carbon atoms or NR 9 R 10 (where R 9 is hydrogen or carbon).
  • R 9 is hydrogen or carbon.
  • Indicates an alkyl of number 1 to 5, where R 10 is hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or-(C O) R 11 (where R 11 is hydrogen, phenyl or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms).
  • 4 is a hydrogen, a linear or branched alkyl or aryl having 6 to 12 1 to 5 carbon atoms, wherein if R 4 is present more than one may be the same or different from each other) , S or O)
  • B is a valence bond, a linear or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms (however, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, It may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy), 1 to 3 methylenes may be replaced with carbonyl), double bonds and /.
  • a linear or branched acyclic unsaturated hydrocarbon having 1 to 3 triple bonds and having 2 to 14 carbon atoms (however, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, etc. It may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy, even if 1 to 3 methylenes are replaced with carbonyls.
  • Saturated or unsaturated hydrocarbons with 1 to 14 carbon atoms containing 1 to 5 thioether bonds, ether bonds and / or amino bonds (however, hetero atoms do not directly bond to A).
  • 1 to 3 methylenes may be replaced by carbonyls), straight or branched acyclic unsaturated hydrocarbons with 2 to 14 carbon atoms containing 1 to 3 double and / or triple bonds (provided that they are cyclic unsaturated hydrocarbons).
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton (However, in these formulas, Q represents N, O or S, T represents CH 2 , NH, S or O, and l represents an integer from 0 to 5; m and n each independently represent an integer of 0 to 5, the sum of m and n is 5 or less, and each organic group is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, and carbon.
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 represents hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1 to 5 carbon atoms or alkanoyloxy with 1 to 5 carbon atoms, respectively.
  • R 6 and R 7 together indicate -O-, -CH 2- or -S-
  • R 8 represents hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 12 and R 13 both exhibit hydrogen, one exhibits hydrogen and the other exhibits hydroxy, or together they exhibit oxo.
  • the general formula (II) includes a (+) body, a (-) body, and a ( ⁇ ) body. ]
  • the double line of the dotted line and the solid line in the general formula (I) indicates a double bond or a single bond, and is preferably a single bond.
  • R 1 represents a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms.
  • R 1 cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, preferably cyclohexylmethyl, especially cyclopropylmethyl is preferred.
  • R 2 represents a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Among these, as R 2, methyl, ethyl, propyl are preferred, especially methyl.
  • a transformer type ⁇ CH CH ⁇ is preferable.
  • the double line of the dotted line and the solid line is a single bond
  • R 1 is cyclopropyl methyl
  • R 2 is methyl
  • B is a trans type.
  • -CH CH-, which is a (-) compound, that is, (-) -17- (cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - [N-methyl- Trans-3- (3-furyl) acrylamide] morphinan is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can be produced according to the method described in International Publication No. 93/01581.
  • the compound in which both R 12 and R 13 show hydrogen can be produced according to the method described in International Publication No. 93/015081.
  • compounds in which R 12 and R 13 together exhibit oxo include, for example, the papers of Horikiri and Kawamura (Heterocycles, 2004, Vol. 63, p.865-870) and the papers of Sagara et al. (Bioorg. Med). Chem. Lett., 1995, Vol. 5, p. 1505-1508), using compounds that can be produced according to the method described in (Chem. Palm. Bull., 2004, Vol. 52, Ch. It can be produced according to the method described in No. 6, p.664-669) and International Publication No. 93/015581.
  • a compound in which R 12 is hydroxy and R 13 is hydrogen can be produced according to the method described in the above-mentioned article by Horikiri et al.
  • a known peptide-based compound or non-peptide-based compound can be used as the ghrelin receptor agonist.
  • examples of peptide-based compounds include pralmorelin and the like in addition to ghrelin, which is an endogenous ligand
  • examples of non-peptide-based compounds include anamorelin, macimorelin, ibutamorene methanesulfonate, urimorelin, capromorelin, and SM-130686. And so on. If it is a salt, it is a salinized product, and if it is capable of forming a salt, it is a pharmacologically acceptable salt. If it is a non-peptide compound, anamorelin or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • 2-amino-N-[(1R) -2-[(3R) -3-benzyl-3- (N, N', N'-trimethylhydradinocarbonyl) piperidine) -1-yl-] -1- (1H-indole-3-ylmethyl) -2-oxoethyl] -2-methylpropionamide can be used and can be produced according to the method described in US Pat. No. 6,576,659. ..
  • a preferred embodiment of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a preferred embodiment of a ghrelin receptor agonist are arbitrarily combined.
  • (-)-17- (cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - [N-methyl-trans-3- (3-furyl) acrylamide] morphinan or its pharmacology Examples of the combination of an acid addition salt allowed in the above and anamorelin or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Examples of the "pharmaceutically acceptable acid addition salt” in the present invention include an inorganic acid salt such as a hydrochloride, a sulfate, a nitrate, a hydrobromide, a hydroiodide, and a phosphate, and acetic acid.
  • Organic carboxylates such as salts, lactates, citrates, oxalates, glutarates, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate, etc.
  • organic sulfonates such as methane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, and camphor sulfonate.
  • organic sulfonates such as methane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, and camphor sulfonate.
  • hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate and the like are preferably used.
  • the "pharmacologically acceptable salt” in the present invention includes, for example, inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt, methylamine salt, and the like.
  • inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt, methylamine salt, and the like.
  • organic base salts such as diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridinium salt, triethanolamine salt, ethylenediamine salt and guanidine salt.
  • the "ghrelin receptor” in the present invention is also indicated by GHSR, GHDP, GHS-R, etc., and in humans, it means a protein (UniProtID: Q92847) encoded by a gene (Ensembl ID: ENSG000000121853).
  • the "ghrelin receptor agonist" in the present invention means a peptide-based compound, a non-peptide-based compound, or the like that acts on the above-mentioned ghrelin receptor and exhibits the same function as ghrelin.
  • Cachexia in the present invention refers to marked weight loss, anemia, edema, loss of appetite, and general weakness in chronic diseases such as malignant tumors, tuberculosis, diabetes, blood diseases, endocrine diseases, infectious diseases, and acquired immunodeficiency syndrome. , Includes systemic syndromes with main symptoms such as fatigue. Examples include cancer cachexia, tuberculous cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine cachexia, infectious disease cachexia, and acquired immunodeficiency syndrome cachexia. Among the cachexia, the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for cachexia is preferably used for cancer cachexia caused by malignant tumors.
  • malignant tumor also called cancer or malignant neoplasm
  • cancer also called carcinoma
  • carcinoma derived from epithelial tissue
  • sarcoma derived from non-epithelial tissue
  • those derived from hematopoietic organs include malignant melanoma, malignant bone tumor, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, cervical cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, bladder Cancer, ovarian cancer.
  • the above-mentioned cachexia therapeutic agents or preventive agents have a remarkable effect of improving cachexia, that is, they are significantly expressed in chronic diseases such as malignant tumors, tuberculosis, diabetes, blood diseases, endocrine diseases, infectious diseases, and acquired immunodeficiency syndrome. It has the effect of improving systemic syndromes whose main symptoms are weight loss, anemia, edema, loss of appetite, general weakness, and malaise.
  • the above-mentioned therapeutic or preventive agent for cachexia is used as a therapeutic or preventive agent for cachexia in mammals (for example, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.). Used.
  • the therapeutic or prophylactic agent for cachexia which is a combination of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist, is a mixture of the two, that is, a combination drug. It can be administered orally or parenterally, either as it is or with a further formulation of a pharmaceutically acceptable carrier, but both may be prepared individually, ie as a single agent, rather than as a combination. Can be administered as it is or by further blending an additive or the like that is acceptable as a medicine usually used in the pharmaceutical field into each of them and administering them at the same time. Furthermore, it is also possible to administer each single agent one after another at appropriate intervals. In these cases, the dosage form and route of administration of each single agent need not be the same and may be different. The above "appropriate interval" can be confirmed clinically or by animal experiments.
  • the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent for bad liquid contains a combination of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist.
  • it can contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, and in particular, a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist.
  • a combination of can consist of a combination of.
  • the therapeutic agent or preventive agent for cachexia is a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist. And are contained as active ingredients.
  • the above-mentioned therapeutic or prophylactic agent for bad liquid quality contains a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist as active ingredients. In some cases, it can contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, and in particular, a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist. And can consist of.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist are combined and pharmaceutically acceptable 1.
  • a pharmaceutical composition containing a carrier of more than one species for treating or preventing cachexia contains the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a ghrelin receptor agonist as active ingredients, and is pharmaceutically acceptable. It is preferable to further contain one or more kinds of carriers to be used.
  • a treatment of cachexia comprising a combination of a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist.
  • a pharmaceutical combination for prevention is provided.
  • the pharmaceutical combination of the present embodiment preferably contains the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in combination with a ghrelin receptor agonist.
  • the pharmaceutical combination of the present embodiment may be provided in the form of a single formulation (ie, a combination drug) containing the above active ingredients together, and a plurality of the above active ingredients formulated separately. It may be provided in the form of a single agent.
  • the pharmaceutical combination of the present embodiment when the pharmaceutical combination of the present embodiment is in the form of a plurality of single agents, the pharmaceutical combination of the present embodiment includes a plurality of pharmaceutical preparations each containing the above active ingredients and, in some cases, instructions for administering the pharmaceutical preparation. It may be provided in the form of a kit containing and.
  • a compound represented by the general formula (I) or a compound thereof in the production of a medicament for treating or preventing cachexia for example, a therapeutic agent or a preventive agent for cachexia
  • a compound thereof in the production of a medicament for treating or preventing cachexia for example, a therapeutic agent or a preventive agent for cachexia
  • a combination of a pharmacologically acceptable acid addition salt and a ghrelin receptor agonist is provided.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for treating or preventing cachexia, and a ghrelin receptor is provided.
  • a combination with an agonist for treating or preventing cachexia, and a ghrelin receptor.
  • Examples of the dosage form when the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a grelin receptor agonist are orally administered as a single agent or a combination drug include tablets and capsules. , Oral disintegrant, powder, capsule, etc.
  • parenteral administration intravenous rapid injection, intravenous continuous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, tape agent, patch agent, etc. can be selected.
  • the preparation of a single agent or a combination drug of the above-mentioned dosage form of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist is generally used in the field of formulation. It can be carried out according to a known production method known. In this case, if necessary, excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, etc., which are usually used in the pharmaceutical field and are acceptable as pharmaceuticals, are used. It can be produced by containing it.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in the above-mentioned therapeutic or preventive agent for cachexia is not particularly limited, but is usually 0. It can be prepared to be from 1 ⁇ g to 100 mg.
  • the dose can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, sex, body weight, administration method, etc., but usually, a compound represented by the general formula (I) or a drug thereof per day for an adult.
  • the amount of the acid addition salt that is physically acceptable is 0.1 ⁇ g to 20 mg, preferably 1 ⁇ g to 10 mg, and more preferably 1 ⁇ g to 40 ⁇ g, and each can be administered once or in several divided doses.
  • individual pharmaceutical preparations may be administered at the same time or at intervals.
  • the content of anamorelin or a pharmacologically acceptable salt thereof in the above-mentioned cachexia therapeutic or prophylactic agent is not particularly limited, but can be usually adjusted to be 10 ⁇ g to 10000 mg per dose.
  • the dose can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, sex, body weight, administration method, etc., but usually, the amount of anamorelin or a pharmacologically acceptable salt thereof per day for an adult.
  • the dose is 10 ⁇ g to 2000 mg, preferably 100 ⁇ g to 1000 mg, more preferably 100 ⁇ g to 400 mg, and each can be administered once or in several divided doses.
  • individual pharmaceutical preparations may be administered at the same time or at intervals.
  • the compounding ratio of the compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and the ghrelin receptor agonist is determined by the subject to be administered and the administration. It can be appropriately selected depending on the age and weight of the subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of agents, and the like.
  • the therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned bad fluid is preferably a cancer bad liquid (for example, malignant melanoma, malignant bone tumor, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, cervical cancer, etc. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for endometrial cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer).
  • a cancer bad liquid for example, malignant melanoma, malignant bone tumor, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, cervical cancer, etc. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for endometrial cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer).
  • the above-mentioned cachexia therapeutic agent or preventive agent can also be suitably used as a therapeutic agent or preventive agent for cancer cachexia in a ghrelin-resistant state.
  • a drug containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof formulated by the above-mentioned method formulated by the above-mentioned method.
  • the formulation and the pharmaceutical formulation containing the ghrelin receptor agonist can be packaged separately and designed to be used by removing each pharmaceutical formulation from each package at the time of administration.
  • each pharmaceutical preparation can be packaged in a form suitable for a single combined administration.
  • the above-mentioned cachexia therapeutic or prophylactic agent can be administered in combination with yet one or more agents used for the treatment, prevention, reduction or suppression of symptoms.
  • the drug to be combined may be a low molecular weight compound, a high molecular weight protein, a polypeptide, an antibody, a vaccine or the like. At this time, it can be administered at the same time as the combined drug or at a time lag.
  • each drug may be used in combination, and it is also possible to use a combination drug.
  • the dose of the drug to be combined can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the above-mentioned cachexia therapeutic agent or preventive agent and the combined drug depends on the administration target, the age, body weight, symptom, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. of the administration target. It can be selected as appropriate.
  • the above-mentioned cachexia therapeutic agent or preventive agent can be used in combination with agents such as chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, and diuretics.
  • Chemotherapeutic agents include alkylating agents such as cyclophosphamide, ifosphamide, melphalan, busulfan, nimustin, lanimustine, temozolomide, methotrexate, fluorouracil, tegafur, carmofur, doxiflulysin, capecitabin, citarabine, ancitabine, cytarabine, cytarabine.
  • alkylating agents such as cyclophosphamide, ifosphamide, melphalan, busulfan, nimustin, lanimustine, temozolomide, methotrexate, fluorouracil, tegafur, carmofur, doxiflulysin, capecitabin, citarabine, ancitabine, cytarabine, cytarabine.
  • Nucleic acid metabolites such as fert, gemcitabine, mercaptopurine, fludalabine, antitumor antibiotics such as doxorubicin, daunorubicin, pyrarubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxanthrone, mitomycin C, bleomycin, pepromycin, vincristine, vinblastine, bindesin , Microtube inhibitors such as paclitaxel and docetaxel, platinum preparations such as cystarabine, carboplatin and nedaplatin, topoisomerase inhibitors such as irinotecan, nogitecan and etopacid, molecular target therapeutic agents such as trussumab, rituximab and imanitib.
  • antitumor antibiotics such as doxorubicin, daunorubicin, pyrarubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxanthrone, mit
  • immunotherapeutic agents include muramyl dipeptide derivatives, lentinan, sizophyllan, ubenimex, picibanil, krestin, interferon, interleukin, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin and the like.
  • diuretics examples include xanthine derivative preparations such as sodium theobromine salicylate and calcium theobromine salicylate, thiazide preparations such as etiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide, and methicrotiazide.
  • xanthine derivative preparations such as sodium theobromine salicylate and calcium theobromine salicylate
  • thiazide preparations such as etiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide, and methicrotiazide.
  • anti-aldosterone preparations such as spironolactone and triamterene
  • carbonate dehydrogenase inhibitors such as acetazolamide
  • chlorobenzenesulfonamide-based preparations such as chlortalidone, mefluside and indapamide
  • azosemide isosorbide
  • etaclinic acid piretanide, bumetanide and furosemide.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmacological method thereof used in combination with (in combination with) the above-mentioned ghrelin receptor agonist.
  • a therapeutic or prophylactic agent for malaise containing an acid addition salt as an active ingredient
  • a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof examples thereof include a therapeutic or prophylactic agent for a bad liquid containing a ghrelin receptor agonist as an active ingredient, which is used in combination (in combination).
  • a drug for treating or preventing cachexia used in combination with (in combination with) the above-mentioned ghrelin receptor agonist for example, Use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in the production of a therapeutic agent or a preventive agent for cachexia), and the above general formula (I).
  • Drugs eg, therapeutic or prophylactic agents for cachexia
  • ghrelin receptor agonists in the production of ghrelin receptors can be exemplified.
  • a general formula (I) for use in combination (combined use) with the above-mentioned ghrelin receptor agonist for treatment or prevention of bad liquid quality Or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof in combination (combined use).
  • a ghrelin receptor agonist, for use in the treatment or prevention of malaise, can be exemplified.
  • the above-mentioned therapeutic agent or preventive agent for cachexia it is a method for treating or preventing cachexia, and the general formula (I) is used for a patient who needs treatment or prevention of cachexia.
  • Examples of methods comprising the combined (combination) administration of the represented compound or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and a ghrelin receptor agonist can be exemplified.
  • the compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and the ghrelin receptor agonist are used in an effective amount (for example, a therapeutic agent for cachexia exemplified above). Alternatively, it can be administered to the patient with the content in the preventive agent).
  • the compound represented by the general formula (I) or the pharmacologically acceptable acid addition salt thereof and the ghrelin receptor agonist are simultaneously or at appropriate intervals one after another. It can be administered (eg, sequentially or sequentially at regular intervals).
  • Example 1 (-)-17- (cyclopropylmethyl) -3,14 ⁇ -dihydroxy-4,5 ⁇ -epoxy-6 ⁇ - in a mouse cancer-bearing model (non-small cell lung cancer model in which anamorelin resistance occurs) [N-Methyl-trans-3- (3-furyl) acrylamide]
  • compound 1 morphinan hydrochloride
  • anamorelin hydrochloride Using a cancer-bearing model animal in which A549 cells, which are human alveolar basal epithelial adenocarcinoma cells, were transplanted into nude mice, the efficacy of Compound 1 and anamoreline hydrochloride (MedChemExpress) on the amount of food intake and body weight was obtained. investigated.
  • A549 cells Passage of A549 cells was performed using RPMI 1640 medium containing 10% FBS.
  • 7-week-old female BALB / C slc / nu / nu mice (Nippon SLC) were purchased and used after 1 week of acclimation.
  • the cancer-bearing model animal was prepared as follows. That, A549 cells were implanted subcutaneously by 2.5 ⁇ 10 7 cells per mouse into the right flank of the mice. On the 41st day after cell transplantation, grouping was performed so that the average tumor volume of each group was even.
  • distilled water was similarly administered (9 cases).
  • the amount of food intake was calculated by subtracting the weight of the lid of the single-breeding cage containing the food of the previous day from the weight of the lid of the single-breeding cage including the food on the measurement day.
  • FIGS. 1 and 2 The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the vertical axis of FIG. 1 shows the cumulative food intake during the administration period of various compounds (from the start of administration to the day following the final administration day).
  • the vertical axis of FIG. 2 shows the body weight on the 29th day (the day after the final administration day) (after 28 days of administration) after the start of administration of various compounds.
  • "Distilled water” on the horizontal axis of FIGS. 1 and 2 indicates a distilled water administration group
  • Compound 1 indicates a compound 1 administration group
  • anamorelin indicates an anamorelin hydrochloride administration group
  • “combined use” indicates a combined administration group of Compound 1 and anamorelin hydrochloride.
  • the * marks in FIGS. 1 and 2 indicate that they are statistically significant in comparison with the solvent-administered group (Dunnet multiplex test) (*: P ⁇ 0.05).
  • the compound 1 administration group or the anamorelin hydrochloride administration group did not show a statistically significant effect of increasing the intake amount as compared with the distilled water administration group.
  • the combined administration group of Compound 1 and anamorelin hydrochloride showed a statistically significant effect of increasing the amount of food intake as compared with the group administered with distilled water.
  • no statistically significant weight gain was observed in the compound 1 administration group or the anamorelin hydrochloride administration group as compared with the distilled water administration group.
  • a statistically significant weight-increasing effect was shown as compared with the administration of distilled water.
  • Example 2 Effect of combined use of Compound 1 and anamorelin hydrochloride in a mouse cancer-bearing model (non-small cell lung cancer model): Using a cancer-bearing model animal in which A549 cells, which are human alveolar basal epithelial adenocarcinoma cells, were transplanted into nude mice, the efficacy of Compound 1 in combination with anamoreline hydrochloride was examined for the amount of food and body weight.
  • A549 cells which are human alveolar basal epithelial adenocarcinoma cells
  • A549 cells Passage of A549 cells was performed using RPMI 1640 medium containing 10% FBS.
  • 7-week-old female BALB / C slc / nu / nu mice (Nippon SLC) were purchased and used after 1 week of acclimation.
  • the cancer-bearing model animal was prepared as follows. That, A549 cells were implanted subcutaneously by 2.5 ⁇ 10 7 cells per mouse into the right flank of the mice. On the 22nd day after cell transplantation, grouping was performed so that the average tumor volume of each group was equal.
  • distilled water was similarly administered (13 cases).
  • the amount of food intake was calculated by subtracting the weight of the lid of the single-breeding cage containing the food of the previous day from the weight of the lid of the single-breeding cage including the food on the measurement day.
  • FIGS. 3 and 4 The results are shown in FIGS. 3 and 4.
  • the vertical axis of FIG. 3 shows the cumulative food intake during the administration period of various compounds (from the start of administration to the day following the final administration day).
  • the vertical axis of FIG. 4 shows the body weight on the 29th day (the day after the final administration day) (after 28 days of administration) after the start of administration of various compounds.
  • "Distilled water” on the horizontal axis of FIGS. 3 and 4 indicates a distilled water administration group
  • Compound 1 indicates a compound 1 administration group
  • anamorelin indicates an anamorelin hydrochloride administration group
  • “combined use” indicates a combined administration group of Compound 1 and anamorelin hydrochloride.
  • the * marks in FIGS. 3 and 4 indicate that they are statistically significant in comparison with the solvent-administered group (Dunnet multiplex test) (*: P ⁇ 0.05).
  • the compound 1 administration group and the compound 1 and anamorelin hydrochloride combination administration group showed a statistically significant effect of increasing the intake amount as compared with the distilled water administration group.
  • the amount of food intake tended to increase as compared with the distilled water-administered group.
  • the effect of increasing food intake was most remarkable in the combined administration group of Compound 1 and anamorelin hydrochloride.
  • Example 3 Effect of combined use of Compound 1 and anamorelin hydrochloride in a mouse cancer-bearing model (skin cancer model): Using a cancer-bearing model animal in which B16 / F10 cells, which are mouse malignant melanoma cells, were transplanted into mice, the efficacy of the combination of Compound 1 and anamorelin hydrochloride on the amount of food intake and body weight was examined.
  • Subculture of B16 / F10 cells was performed using DMEM medium containing 10% FBS and penicillin-streptomycin.
  • DMEM medium containing 10% FBS and penicillin-streptomycin.
  • female C57BL / 6J mice Japan Charles River 6 weeks old at the time of introduction were used, and were used after 1 week of acclimation.
  • the cancer-bearing model animal was prepared as follows. That is, B16 / F10 cells were subcutaneously administered to the right abdomen of mice by 5 ⁇ 10 6 cells per mouse and transplanted. On the 5th day after cell transplantation, grouping was performed so that the average tumor volume of each group was even.
  • the effects of various compounds on food intake and body weight were examined as follows. That is, various compounds were orally administered every day for 11 days from the 5th day to the 15th day of cell transplantation, and the food intake and body weight were measured at the same time.
  • the doses of the various compounds were 0.05 mg / kg (8 cases) for compound 1 and 30 mg / kg (8 cases) for anamorelin hydrochloride.
  • 0.05 mg / kg of Compound 1 and 30 mg / kg of anamorelin hydrochloride were prepared by mixing Compound 1 dissolved in distilled water and anamorelin hydrochloride in advance. Was used (8 cases). As a control, distilled water was similarly administered (8 cases).
  • the amount of food intake was calculated by subtracting the weight of the lid of the cage containing the food of the previous day from the weight of the lid of the cage containing the food on the measurement day.
  • 8 individuals in each group were bred in 2 cages of 4 animals each, and the total food intake for the 2 cages was divided by 8 to calculate the food intake per animal.
  • FIGS. 5 and 6 The results are shown in FIGS. 5 and 6.
  • the vertical axis of FIG. 5 shows the cumulative food intake during the administration period of various compounds (from the start of administration to the day following the final administration day).
  • the vertical axis of FIG. 6 shows the body weight on the 12th day (the day after the final administration day) (after the administration for 11 days) after the start of administration of various compounds.
  • "Distilled water” on the horizontal axis of FIGS. 5 and 6 indicates a distilled water administration group
  • Compound 1 indicates a compound 1 administration group
  • anamorelin indicates an anamorelin hydrochloride administration group
  • “combined use” indicates a combined administration group of Compound 1 and anamorelin hydrochloride.
  • the * mark in FIG. 5 indicates that it is statistically significant in comparison with the solvent-administered group (Dunnet multiplex test) (*: P ⁇ 0.05).
  • the compound 1 and the anamorelin hydrochloride-administered group did not show a statistically significant effect of increasing the feeding amount as compared with the distilled water-administered group.
  • the anamorelin hydrochloride combination-administered group showed a statistically significant effect of increasing the amount of food intake as compared with the distilled water-administered group.
  • the body weight tends to increase as compared with the distilled water administration.
  • the combined administration group of Compound 1 and anamorelin hydrochloride showed a tendency to gain weight.
  • the therapeutic agent or preventive agent for cachexia of the present invention is useful in the pharmaceutical field because it has a high therapeutic effect on cachexia.

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Abstract

悪液質の治療において、副作用が少なくて顕著な薬効を示す悪液質の治療剤又は予防剤を提供することを課題とする。本発明は、下記化合物に代表されるモルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストとを組み合わせてなる、悪液質の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

悪液質の治療剤又は予防剤
　本発明は、悪液質の治療剤又は予防剤に関する。
　悪液質とは、基礎疾患に関連して生ずる複合的代謝異常の症候群のことであり、脂肪量の減少の有無に関わらず筋肉量の減少を特徴とするものであると定義されている。悪液質が発症する基礎疾患としては、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患が挙げられ、著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群であることが知られている（非特許文献１）。
　中でも悪性腫瘍を基礎疾患とする悪液質は、癌悪液質と呼ばれ、悪性腫瘍死因の約２０％を占めると言われている。
　癌悪液質では、症状の進行に伴って患者の体力が著しく減弱するため、抗腫瘍剤による治療を継続できなくなるばかりでなく、抗腫瘍剤に対する反応性の低下も生ずる。逆に悪液質の症状を改善するために栄養補給を行うと、かえって悪性腫瘍の増悪を加速させることになるため、癌悪液質の発症は、悪性腫瘍の治療に重大な支障をきたしている。仮に、患者に体力があり、抗腫瘍剤の投与が可能であったとしても、骨髄毒性等の抗腫瘍剤による副作用が生じ、悪液質は改善しないことが報告されている（非特許文献２）。
　これまでに、悪液質の標準的な有効治療法は存在しない。悪液質改善作用を有する物質として、グレリン受容体アゴニスト（特許文献１）、アンドロゲン受容体モジュレーター（特許文献２）等が知られている。
　グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）は成長ホルモン分泌促進因子受容体（Ｇｒｏｗｔｈ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；　ＧＨＳＲ）の内因性リガンド（ＧＨＳＲアゴニスト）として発見されたペプチドホルモンである。グレリンはグレリン受容体を介してヒト及び動物において主として胃で生産され成長ホルモン分泌を亢進させる（非特許文献３）。その他、グレリンには、摂食亢進作用（摂食障害改善作用）、胃酸分泌・胃蠕動亢進作用、骨格筋量増加作用等、様々な作用があることが報告されている（非特許文献３）。グレリン受容体アゴニストであるアナモレリンは、臨床第３相試験で除脂肪体重の有意な増加を示し、悪液質治療薬として期待されている（特許文献３）。
　しかしながら、癌悪液質の患者においては、血中においてグレリン濃度の増加が認められるため、グレリン反応性の低下、すなわち、グレリン抵抗性が生じている（非特許文献４）。漢方薬である六君子湯は、グレリン抵抗性を部分的に改善し、癌悪液質の治療可能性が示されている（非特許文献５）。
　一方、モルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩については、オピオイドκ受容体作動性を有すること並びに鎮痛薬及び利尿薬としての用途が開示されている（特許文献４）。また、悪液質治療薬（特許文献５）としての用途も開示されている。
国際公開第０５／０９７２６１号 国際公開第０２／０６６４７５号 国際公開第１６／０３６５９８号 国際公開第９３／０１５０８１号 国際公開第１２／１０５４７５号
Ｋｅｒｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１９８８年、第１２巻、ｐ．２８６－２９８ Ｎｅｌｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、第１２巻、ｐ．２１３－２２５ Ｋｏｊｉｍａ、Ｋａｎｇａｗａ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００５年、第８５巻、ｐ．４９５－５２２ Ｎａｋａｚａｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４０９巻、ｐ．１９４－１９８ Ｔｅｒａｗａｋｉら、ＰＬｏｓ　Ｏｎｅ、２０１７年、第１２巻、ｐ．ｅ０１７３１１３
　しかしながら、悪液質の治療に使用されるグレリン受容体アゴニストなどの食欲刺激剤は、代謝異常に対する改善効果が認められず、患者におけるグレリン抵抗性のために治療効果が限定的であり、ステロイド系抗炎症薬は、副作用が強いために長期的な使用が困難である。
　また、モルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩については、グレリン受容体アゴニストとの併用による投与量の低減、悪液質治療効果の増強及び副作用の低減についての報告は一切なく、グレリン抵抗性状態における悪液質治療効果について効果は示唆すらされておらず、悪液質の治療においては、新たなメカニズムに基づく医薬の創出が期待されているのが現状である。
　そこで本発明は、悪液質の治療において、副作用が少なく、顕著な薬効を示す悪液質の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
　上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストとを組み合わせて使用することで、悪液質に対する優れた治療効果又は予防効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせてなる、悪液質の治療剤又は予防剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示し、Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示し、Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－を示す。]
　また本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の一態様として、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を有効成分として含有する、悪液質の治療剤又は予防剤を提供する。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、且つＲ２が、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましく、Ｒ１が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ２が、メチルであり、且つＢが、トランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－であることがより好ましい。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下において例示する（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナンであることがさらに好ましく、グレリン受容体アゴニストは、アナモレリン又はその薬理学的に許容される塩であることがより好ましい。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、癌悪液質の治療剤又は予防剤であることが好ましく、グレリン抵抗性状態における癌悪液質の治療剤又は予防剤としても好適に使用できる。
　本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせてなり、且つ医薬として許容される１種以上の担体を含有する、悪液質を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。
　本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせてなる、悪液質を治療又は予防するための医薬組み合わせ又はキットを提供する。
　本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、悪液質を治療又は予防するための医薬（例えば、悪液質の治療剤又は予防剤）の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、の組み合わせの使用を提供する。また、本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、悪液質を治療又は予防するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、の組み合わせを提供する。
　本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、上記のグレリン受容体アゴニストと組み合わせて（併用して）使用される、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する悪液質の治療剤又は予防剤を提供すると共に、上記のグレリン受容体アゴニストと組み合わせて（併用して）使用される悪液質を治療又は予防するための医薬（例えば、悪液質の治療剤又は予防剤）の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。
　また本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と組み合わせて（併用して）使用される、グレリン受容体アゴニストを有効成分として含有する悪液質の治療剤又は予防剤を提供すると共に、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と組み合わせて（併用して）使用される悪液質を治療又は予防するための医薬（例えば、悪液質の治療剤又は予防剤）の製造における、グレリン受容体アゴニストの使用を提供する。
　また本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、上記のグレリン受容体アゴニストと組み合わせて（併用して）悪液質の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供すると共に、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と組み合わせて（併用して）悪液質の治療又は予防に使用するための、グレリン受容体アゴニストを提供する。
　さらに本発明は、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態として、悪液質を治療又は予防する方法であって、悪液質の治療又は予防が必要な患者に一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとを組み合わせて（併用して）投与することを含む方法を提供する。
　本発明の悪液質の治療剤又は予防剤は、モルヒナン骨格を有する化合物及び／又はグレリン受容体アゴニストのそれぞれの投与量を低減でき、副作用の懸念を軽減できると共に、悪液質を伴う患者における著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群を改善することができる。さらに、本発明の悪液質の治療剤又は予防剤によれば、グレリン抵抗性状態における悪液質症状についても改善できる。
マウス担癌モデル（グレリン抵抗性が生じている非小細胞肺癌モデル）における化合物１及びアナモレリンの併用投与による累積摂餌量増加作用を示す図である。 マウス担癌モデル（グレリン抵抗性が生じている非小細胞肺癌モデル）における化合物１及びアナモレリンの併用投与による体重増加作用を示す図である。 マウス担癌モデル（非小細胞肺癌モデル）における化合物１及びアナモレリンの併用投与による累積摂餌量増加作用を示す図である。 マウス担癌モデル（非小細胞肺癌モデル）における化合物１及びアナモレリンの併用投与による体重増加作用を示す図である。 マウス担癌モデル（皮膚癌モデル）における化合物１及びアナモレリンの併用投与による累積摂餌量増加作用を示す図である。 マウス担癌モデル（皮膚癌モデル）における化合物１及びアナモレリンの併用投与による体重増加作用を示す図である。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願第２０１９－１９３７４３号の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。
　本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストとを組み合わせてなる悪液質の治療剤又は予防剤であることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、
　Ｒ１は、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン－２－イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）又はチオフェン－２－イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を示し、
　Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル又はＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素又は炭素数１から５のアルキルを示し、Ｒ１０は、水素、炭素数１から５のアルキル又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、水素、フェニル又は炭素数１から５のアルキルを示す）を示す）を示し、
　Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ又は炭素数１から５のアルコキシを示し、
　Ａは、－ＸＣ（＝Ｙ）－、－ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ－、－Ｘ－又は－ＸＳＯ２－（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素、炭素数１から５の直鎖若しくは分岐アルキル又は炭素数６から１２のアリールを示し、式中、Ｒ４が二つ以上存在する場合は、互いに同一又は異なっていてもよい）、Ｓ又はＯを示す）を示し、
　Ｂは、原子価結合、炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）、二重結合及び／若しくは三重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）、二重結合及び／若しくは三重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレンがカルボニルで置き換わっていてもよい）を示し、
　Ｒ５は、水素又は下記の基本骨格
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　のいずれかを持つ有機基（ただし、これらの式中、Ｑは、Ｎ、Ｏ又はＳを示し、ＴはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ又はＯを示し、ｌは、０から５の整数を示し、ｍ及びｎは、それぞれ独立して０から５の整数を示し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を示し、
　Ｒ６は、水素を、
　Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ又は炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ示すか、
　　Ｒ６とＲ７は、一緒になって－Ｏ－、－ＣＨ２－又は－Ｓ－を示し、
　Ｒ８は、水素、炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から５のアルカノイルを示し、
　Ｒ１２及びＲ１３は、共に水素を示すか、いずれか一方が水素で他方がヒドロキシを示すか、一緒になってオキソを示し、
　一般式（ＩＩ）は、（＋）体、（－）体、（±）体を包含する。］
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤において、一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、単結合であることが好ましい。
　一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示す。中でも、Ｒ１としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
　Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示す。中でも、Ｒ２としては、メチル、エチル、プロピルが好ましく、特にメチルが好ましい。
　Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－を示す。Ｂとしては、トランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物としては、点線と実線の二重線が、単結合であり、Ｒ１が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｂが、トランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－であり、（－）体である化合物、すなわち、（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、国際公開第９３／０１５０８１号に記載の方法に従って製造することができる。
　一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１２及びＲ１３が共に水素を示す化合物は、国際公開第９３／０１５０８１号に記載の方法に従って製造することができる。また、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってオキソを示す化合物は、例えば、ＨｏｒｉｋｉｒｉとＫａｗａｍｕｒａの論文（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００４年、第６３巻、ｐ．８６５－８７０）及びＳａｇａｒａらの論文（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５年、第５巻、ｐ．１５０５－１５０８）に記載の方法に従って製造できる化合物を原料として、Ｈｏｒｉｋｉｒｉらの論文（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２００４年、第５２巻、６号、ｐ．６６４－６６９）及び国際公開第９３／０１５０８１号に記載の方法に従って製造することができる。さらに、Ｒ１２がヒドロキシでＲ１３が水素を示す化合物は、上記のＨｏｒｉｋｉｒｉらの論文に記載の方法に従って製造することができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤において、グレリン受容体アゴニストは、公知のペプチド系化合物や非ペプチド系化合物を用いることができる。例えば、ペプチド系化合物としては、内因性リガンドであるグレリンの他に、プラルモレリン等が挙げられ、非ペプチド系化合物としては、アナモレリン、マシモレリン、イブタモレンメタンスルホン酸塩、ウリモレリン、カプロモレリン、ＳＭ－１３０６８６等が挙げられる。そのものが塩である場合はその解塩体、そのものが塩を形成できる場合はその薬理学的に許容される塩も挙げられる。非ペプチド系化合物であればアナモレリン又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
　グレリン受容体アゴニストのうち、アナモレリンとしては、２－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－３－ベンジル－３－（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン－１－イル-］－１－（１Ｈ－インドール－３－イルメチル）―２－オキソエチル］－２－メチルプロピオンアミドを用いることができ、米国特許第６５７６６５９号に記載の方法に従って製造することができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の好ましい態様とグレリン受容体アゴニストの好ましい態様は任意に組み合わせることができる。例えば、（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナン又はその薬理学的に許容される酸付加塩とアナモレリン又はその薬理学的に許容される塩との組み合わせが挙げられる。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
　本発明における「薬理学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる。
　本発明のおける「薬理学的に許容される塩」としては、上記酸付加塩に加え、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、メチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
　本発明における「グレリン受容体」は、ＧＨＳＲ、ＧＨＤＰ又はＧＨＳ-Ｒ等でも示され、ヒトでは遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ　ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１２１８５３）がコードするタンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔＩＤ：Ｑ９２８４７）のことを意味する。
　本発明における「グレリン受容体アゴニスト」は、上記グレリン受容体に作用し、グレリンと同様の機能を示す、ペプチド系化合物や非ペプチド系化合物等を意味する。
　本発明における「悪液質」は、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患において、著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群を包含する。例えば、癌悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質が挙げられる。上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、悪液質の中でも、悪性腫瘍による癌悪液質に好ましく用いられる。
　本発明における「悪性腫瘍」（癌、悪性新生物とも呼ばれる）は、上皮組織由来の「癌（癌腫とも呼ぶ）」、非上皮性組織由来の「肉腫」及び造血器由来のものを包含する。例えば、悪性黒色腫、悪性骨腫瘍、胃癌、肝細胞癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、子宮頸癌、子宮体癌、食道癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌が挙げられる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、悪液質の改善作用、すなわち悪性腫瘍、結核、糖尿病、血液疾患、内分泌疾患、感染症、後天性免疫不全症候群等の慢性疾患において発現する著しい体重減少、貧血、浮腫、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等を主症状とする全身性の症候群を改善する作用を有する。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）における悪液質の治療剤又は予防剤として用いられる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとを組み合わせてなる悪液質の治療剤又は予防剤は、両者の混合物すなわち配合剤をそのまま又は医薬として許容される担体をさらに配合して、経口的又は非経口的に投与することができるが、両者を配合剤としてではなく、それぞれ単独で、すなわち単剤として準備しておき、これらをそのまま又は製剤分野において通常用いられる医薬として許容される添加剤等をさらにそれぞれに配合して、同時に投与することもできる。さらには、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することも可能である。これらの場合、それぞれの単剤の剤形及び投与経路は同一である必要はなく、それぞれ異なっても構わない。なお、上記の「適当な間隔」は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、からなる組み合わせを含有し、且つ場合により医薬として許容される１種以上の担体を含有することができ、特に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、からなる組み合わせからなることができる。
　本発明の別の一態様として、上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を有効成分として含有する。上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を有効成分として含有し、且つ場合により医薬として許容される１種以上の担体を含有することができ、特に、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、からなることができる。
　本発明の一実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせてなり、且つ医薬として許容される１種以上の担体を含有する、悪液質を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。本実施形態の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を有効成分として含有し、且つ医薬として許容される１種以上の担体をさらに含有することが好ましい。
　本発明の別の一実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせてなる、悪液質を治療又は予防するための医薬組み合わせを提供する。本実施形態の医薬組み合わせは、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせて含有することが好ましい。例えば、本実施形態の医薬組み合わせは、上記の有効成分を一緒に含有する単一製剤（すなわち、配合剤）の形態で提供されてもよく、上記の有効成分が別々に製剤化された複数の単剤の形態で提供されてもよい。本実施形態の医薬組み合わせが複数の単剤の形態である場合、本実施形態の医薬組み合わせは、上記の有効成分をそれぞれ含む複数の医薬品製剤と、場合により該医薬品製剤を投与するための指示書とを含むキットの形態で提供されてもよい。
　本発明の別の一実施形態として、悪液質を治療又は予防するための医薬（例えば、悪液質の治療剤又は予防剤）の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、の組み合わせの使用を提供する。また、本発明の別の一実施形態として、悪液質を治療又は予防するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、の組み合わせを提供する。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストを単剤又は配合剤として経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤、顆粒剤等、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、テープ剤、パッチ剤等を選択できる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストの、上記剤形の単剤又は配合剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において通常用いられ、且つ医薬として許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は、特に限定されないが、一服用あたり通常０．１μｇから１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、性別、体重や、投与方法等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人一日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇから２０ｍｇ、好ましくは１μｇから１０ｍｇ、さらに好ましくは１μｇから４０μｇであり、それぞれ一回又は数回に分けて投与することができる。また、キットとする場合は、それぞれ単独の医薬品製剤を同時或いは間隔を空けて投与してもよい。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤中のアナモレリン又はその薬理学的に許容される塩の含量は、特に限定されないが、一服用あたり通常１０μｇから１００００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、性別、体重や、投与方法等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人一日当り、アナモレリン又はその薬理学的に許容される塩の量として、１０μｇから２０００ｍｇ、好ましくは１００μｇから１０００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇから４００ｍｇ程度であり、それぞれ一回又は数回に分けて投与することができる。また、キットとする場合は、それぞれ単独の医薬品製剤を同時或いは間隔を空けて投与してもよい。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとの配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、好ましくは癌悪液質（例えば、悪性黒色腫、悪性骨腫瘍、胃癌、肝細胞癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、子宮頸癌、子宮体癌、食道癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌による）の治療剤又は予防剤に用いることができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、グレリン抵抗性状態における癌悪液質の治療剤又は予防剤としても好適に用いることができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤をキットとする場合、上記の方法で製剤化された一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含む医薬品製剤とグレリン受容体アゴニストを含む医薬品製剤をそれぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、疾患の治療、予防、症状の減少又は抑制に対して用いられるさらに他の一種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせる薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよい。この際、組み合わせる薬剤と同時又は時間差をおいて投与することもできる。なお、組み合わせる方法は、それぞれの薬剤を併用すればよく、配合剤とすることも可能である。組み合わせる薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、上記の悪液質の治療剤又は予防剤と、組み合わせる薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢、体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤は、化学療法剤、免疫療法剤、利尿剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。
　化学療法剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド等のアルキル化剤、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、アンシタビン、エノシタビン、シタラビンオクホスファート、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン等の核酸代謝拮抗薬、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン等の抗腫瘍性抗生物質、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル等の微小管阻害剤、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン等の白金製剤、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド等のトポイソメラーゼ阻害薬、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマニチブ等の分子標的治療薬等が挙げられる。
　免疫療法剤としては、ムラミルジペプチド誘導体、レンチナン、シゾフィラン、ウベニメクス、ピシバニール、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等が挙げられる。
　利尿剤としては、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体製剤、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン、トリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水素酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
　上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態としては、上記のグレリン受容体アゴニストと組み合わせて（併用して）使用される、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する悪液質の治療剤又は予防剤、並びに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と組み合わせて（併用して）使用される、グレリン受容体アゴニストを有効成分として含有する悪液質の治療剤又は予防剤、を例示できる。
　また、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態としては、上記のグレリン受容体アゴニストと組み合わせて（併用して）使用される悪液質を治療又は予防するための医薬（例えば、悪液質の治療剤又は予防剤）の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の使用、並びに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と組み合わせて（併用して）使用される悪液質を治療又は予防するための医薬（例えば、悪液質の治療剤又は予防剤）の製造における、グレリン受容体アゴニストの使用、を例示できる。
　また、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態としては、上記のグレリン受容体アゴニストと組み合わせて（併用して）悪液質の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びに、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と組み合わせて（併用して）悪液質の治療又は予防に使用するための、グレリン受容体アゴニスト、を例示できる。
　さらに、上記の悪液質の治療剤又は予防剤の実施形態としては、悪液質を治療又は予防する方法であって、悪液質の治療又は予防が必要な患者に一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとを組み合わせて（併用して）投与することを含む方法を例示できる。本実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとは、有効量（例えば、上記で例示した悪液質の治療剤又は予防剤中の含量）で患者に投与することができる。また、本実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとは、同時に、又は適当な間隔をおいて相前後して（例えば、連続的に又は一定間隔で逐次的に）投与することができる。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）マウス担癌モデル（グレリン抵抗性が生じている非小細胞肺癌モデル）における（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物１）とアナモレリン塩酸塩との併用効果：
　ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞であるＡ５４９細胞をヌードマウスに移植した担癌モデル動物を用いて、化合物１とアナモレリン塩酸塩（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社）とを組み合わせた際の摂餌量及び体重に対する薬効を検討した。
　Ａ５４９細胞の継代は、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて行った。薬効評価には、７週齢の雌性ＢＡＬＢ／Ｃ　ｓｌｃ／ｎｕ／ｎｕマウス（日本エスエルシー）を購入し、１週間の馴化の後に使用した。担癌モデル動物の作製は、以下のようにして行った。すなわち、Ａ５４９細胞をマウスの右側腹部へ１匹あたり２．５×１０７個ずつ皮下投与して移植した。細胞移植から４１日目において、各群腫瘍体積の平均が均等になるよう群分けを行った。
　摂餌量及び体重に対する各種化合物の効果の検討は、以下のようにして行った。すなわち、細胞移植４３日目から７０日目まで、２８日間、毎日、各種化合物を経口投与し、同時に、摂餌量及び体重を測定した。各種化合物の用量は、化合物１が０．２５ｍｇ／ｋｇ（９例）、アナモレリン塩酸塩が３０ｍｇ／ｋｇ（９例）とした。また、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与には、あらかじめ蒸留水に溶解した化合物１とアナモレリン塩酸塩を混合する事で調製した、０．２５ｍｇ／ｋｇの化合物１と３０ｍｇ／ｋｇのアナモレリン塩酸塩を用いた（９例）。対照として、蒸留水を同様に投与した（９例）。なお、摂餌量は、測定日の餌を含む単飼ケージのフタ重量から前日の餌を含んだ単飼ケージのフタの重量を差し引くことで算出した。
　その結果を図１及び図２に示す。図１の縦軸は、各種化合物投与期間中（投与開始から最終投与日の翌日まで）の累積摂餌量を示す。図２の縦軸は、各種化合物投与開始後２９日目（最終投与日の翌日）（２８日間投与後）の体重を示す。図１及び図２の横軸の「蒸留水」は、蒸留水投与群を示し、「化合物１」は、化合物１投与群を示し、「アナモレリン」は、アナモレリン塩酸塩投与群を示し、「併用投与」は、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群を示す。図１及び図２の＊印は、溶媒投与群との比較（Ｄｕｎｎｅｔ多重検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。
　各種化合物投与期間中の累積摂餌量において、化合物１投与群又はアナモレリン塩酸塩投与群では、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な摂餌量増加作用は認められなかったが、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群では、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な摂餌量増加作用を示した。また、各種化合物を２８日間投与した後の体重において、化合物１投与群又はアナモレリン塩酸塩投与群では、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な体重増加が認められなかったが、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群では、蒸留水投与と比較して統計学的に有意な体重増加作用を示した。
　また、上記の結果において、アナモレリン塩酸塩は単独で摂餌量及び体重に対して有効性を示さないが、化合物１とアナモレリン塩酸塩との併用投与により効果が発現したことから、本担癌モデル動物では、グレリン抵抗性が生じていることが示唆され、化合物１とアナモレリン塩酸塩を併用することではグレリン抵抗性状態における癌悪液質を改善することが示された。
（実施例２）マウス担癌モデル（非小細胞肺癌モデル）における化合物１とアナモレリン塩酸塩との併用効果：
　ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞であるＡ５４９細胞をヌードマウスに移植した担癌モデル動物を用いて、化合物１とアナモレリン塩酸塩とを組み合わせた際の摂餌量及び体重に対する薬効を検討した。
　Ａ５４９細胞の継代は、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて行った。薬効評価には、７週齢の雌性ＢＡＬＢ／Ｃ　ｓｌｃ／ｎｕ／ｎｕマウス（日本エスエルシー）を購入し、１週間の馴化の後に使用した。担癌モデル動物の作製は、以下のようにして行った。すなわち、Ａ５４９細胞をマウスの右側腹部へ１匹あたり２．５×１０７個ずつ皮下投与して移植した。細胞移植から２２日目において、各群腫瘍体積の平均が均等になるよう群分けを行った。
　摂餌量及び体重に対する各種化合物の効果の検討は、以下のようにして行った。すなわち、細胞移植２３日目から５０日目まで、２８日間、毎日、各種化合物を経口投与し、同時に、摂餌量及び体重を測定した。各種化合物の用量は、化合物１が０．２５ｍｇ／ｋｇ（１３例）、アナモレリン塩酸塩が３０ｍｇ／ｋｇ（１３例）とした。また、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与には、あらかじめ蒸留水に溶解した化合物１とアナモレリン塩酸塩を混合する事で調製した、０．２５ｍｇ／ｋｇの化合物１と３０ｍｇ／ｋｇのアナモレリン塩酸塩を用いた（１３例）。対照として、蒸留水を同様に投与した（１３例）。なお、摂餌量は、測定日の餌を含む単飼ケージのフタ重量から前日の餌を含んだ単飼ケージのフタの重量を差し引くことで算出した。
　その結果を図３及び図４に示す。図３の縦軸は、各種化合物投与期間中（投与開始から最終投与日の翌日まで）の累積摂餌量を示す。図４の縦軸は、各種化合物投与開始後２９日目（最終投与日の翌日）（２８日間投与後）の体重を示す。図３及び図４の横軸の「蒸留水」は、蒸留水投与群を示し、「化合物１」は、化合物１投与群を示し、「アナモレリン」は、アナモレリン塩酸塩投与群を示し、「併用投与」は、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群を示す。図３及び図４の＊印は、溶媒投与群との比較（Ｄｕｎｎｅｔ多重検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。
　各種化合物投与期間中の累積摂餌量において、化合物１投与群及び化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群では、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な摂餌量増加作用を示し、アナモレリン塩酸塩投与群では、蒸留水投与群と比較して摂餌量の増加傾向が認められた。摂餌量増加作用は、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群において最も著しかった。また、各種化合物を２８日間投与した後の体重において、化合物１投与群、アナモレリン塩酸塩投与群又は化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群のいずれも、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な体重増加作用を示し、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群における体重増加が最も著しかった。
（実施例３）マウス担癌モデル（皮膚癌モデル）における化合物１とアナモレリン塩酸塩との併用効果：
　マウス悪性黒色腫細胞であるＢ１６／Ｆ１０細胞をマウスに移植した担癌モデル動物を用いて、化合物１とアナモレリン塩酸塩とを組み合わせた際の摂餌量及び体重に対する薬効を検討した。
　Ｂ１６／Ｆ１０細胞の継代は、１０％ＦＢＳ及びｐｅｎｉｃｉｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ含有ＤＭＥＭ培地を用いて行った。薬効評価には、導入時６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本チャールスリバー）を用い、１週間の馴化の後に使用した。担癌モデル動物の作製は、以下のようにして行った。すなわち、Ｂ１６／Ｆ１０細胞をマウスの右側腹部へ１匹あたり５×１０６個ずつ皮下投与して移植した。細胞移植から５日目において、各群腫瘍体積の平均が均等になるよう群分けを行った。
　摂餌量及び体重に対する各種化合物の効果の検討は、以下のようにして行った。すなわち、細胞移植５日目から１５日目まで、１１日間、毎日、各種化合物を経口投与し、同時に、摂餌量及び体重を測定した。各種化合物の用量は、化合物１が０．０５ｍｇ／ｋｇ（８例）、アナモレリン塩酸塩が３０ｍｇ／ｋｇ（８例）とした。また、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与には、あらかじめ蒸留水に溶解した化合物１とアナモレリン塩酸塩を混合する事で調製した、０．０５ｍｇ／ｋｇの化合物１と３０ｍｇ／ｋｇのアナモレリン塩酸塩を用いた（８例）。対照として、蒸留水を同様に投与した（８例）。なお、摂餌量は、測定日の餌を含むケージのフタ重量から前日の餌を含んだケージのフタの重量を差し引くことで算出した。なお、各群８匹の個体は４匹ずつ２ケージに分けて飼育し、２ケージ分の合計摂餌量を８で除する事により、１匹当たり摂餌量を算出した。
　その結果を図５及び図６に示す。図５の縦軸は、各種化合物投与期間中（投与開始から最終投与日の翌日まで）の累積摂餌量を示す。図６の縦軸は、各種化合物投与開始後１２日目（最終投与日の翌日）（１１日間投与後）の体重を示す。図５及び図６の横軸の「蒸留水」は、蒸留水投与群を示し、「化合物１」は、化合物１投与群を示し、「アナモレリン」は、アナモレリン塩酸塩投与群を示し、「併用投与」は、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群を示す。図５の＊印は、溶媒投与群との比較（Ｄｕｎｎｅｔ多重検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。
　各種化合物投与期間中の累積摂餌量において、化合物１及びアナモレリン塩酸塩投与群では、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な摂餌量増加作用は認められなかったが、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群では、蒸留水投与群と比較して統計学的に有意な摂餌量増加作用を示した。また、各種化合物を１１日間投与した後の体重において、化合物１投与群、アナモレリン塩酸塩投与群又は化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群では、いずれも蒸留水投与と比較して体重の増加傾向を示さなかったが、化合物１とアナモレリン塩酸塩の併用投与群では、体重増加傾向を示した。
　また、上記の結果において、化合物１とアナモレリン塩酸塩との併用投与による摂餌量及び体重の増加作用は、非小細胞肺癌モデルのみならず、皮膚癌モデルにおいても認められることが示され、化合物１とアナモレリン塩酸塩を併用することでは、様々な癌種を要因とする癌悪液質を改善することが示された。
　以上の結果から、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとを組み合わせて使用することにより、それぞれ単独では摂餌量及び体重増加作用を示さない投与用量において、悪液質に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩とグレリン受容体アゴニストとを組み合わせて使用することにより、両方又はいずれか一方の投与量を減少させ、副作用の懸念を軽減することが可能であることが示された。さらに、本併用効果は、悪性腫瘍全般に適用される効果であることが示された。
　本発明の悪液質の治療剤又は予防剤は、悪液質に対する高い治療効果等を有するため、医薬分野に有用である。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を組み合わせてなる、悪液質の治療剤又は予防剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示し、Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示し、Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－を示す。]
  2. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と、グレリン受容体アゴニストと、を有効成分として含有する、悪液質の治療剤又は予防剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、点線と実線の二重線は、二重結合又は単結合を示し、Ｒ１は、炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを示し、Ｒ２は、炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを示し、Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－を示す。]
  3. 　Ｒ１は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル又はプロピルである、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
  4. 　Ｒ１は、シクロプロピルメチルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｂが、トランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－である、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
  5. 　一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造式で示される（－）－１７－（シクロプロピルメチル）－３，１４β－ジヒドロキシ－４，５α－エポキシ－６β－［Ｎ－メチル－トランス－３－（３－フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  6. 　前記グレリン受容体アゴニストは、アナモレリン又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  7. 　前記悪液質は、癌悪液質である、請求項１～６のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
     
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