KR20220087427A - 악액질의 치료제 또는 예방제 - Google Patents
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Abstract
악액질의 치료에 있어서, 부작용이 적어서 현저한 약효를 나타내는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 하기 화합물로 대표되는 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
Description
본 발명은 악액질의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
악액질이란, 기초 질환과 관련하여 생기는 복합적 대사 이상의 증후군이며, 지방량의 감소의 유무에 상관없이 근육량의 감소를 특징으로 하는 것이라고 정의되어 있다. 악액질이 발증하는 기초 질환으로서는 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역 부전 증후군 등의 만성 질환을 들 수 있고, 현저한 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 전신성의 증후군인 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
그 중에서도 악성 종양을 기초 질환으로 하는 악액질은 암 악액질이라고 불리고, 악성 종양 사인의 약 20%를 차지한다고 말해지고 있다.
암 악액질에서는 증상의 진행에 따라 환자의 체력이 현저히 감약되기 때문에 항종양제에 의한 치료를 계속할 수 없게 될 뿐만 아니라, 항종양제에 대한 반응성의 저하도 생긴다. 반대로 악액질의 증상을 개선하기 위해서 영양 보급을 행하면 오히려 악성 종양의 증악을 가속시키게 되기 때문에 암 악액질의 발증은 악성 종양의 치료에 중대한 지장을 초래하고 있다. 만일 환자에게 체력이 있고, 항종양제의 투여가 가능했다고 해도 골수 독성 등의 항종양제에 의한 부작용이 생겨 악액질은 개선되지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2).
지금까지 악액질의 표준적인 유효 치료법은 존재하지 않는다. 악액질 개선 작용을 갖는 물질로서 그렐린 수용체 아고니스트(특허문헌 1), 안드로겐 수용체 모듈레이터(특허문헌 2) 등이 알려져 있다.
그렐린(ghrelin)은 성장 호르몬 분비 촉진 인자 수용체(Growth Hormone Secretagogue Receptor; GHSR)의 내인성 리간드(GHSR 아고니스트)로서 발견된 펩티드 호르몬이다. 그렐린은 그렐린 수용체를 통해 인간 및 동물에게 있어서 주로 위에서 생산되고 성장 호르몬 분비를 항진시킨다(비특허문헌 3). 그 외, 그렐린에는 섭식 항진 작용(섭식 장해 개선 작용), 위산 분비·위 연동 항진 작용, 골격근량 증가 작용 등 여러가지 작용이 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 그렐린 수용체 아고니스트인 아나모렐린은 임상 제3상 시험에서 제지방 체중의 유의한 증가를 나타내고, 악액질 치료약으로서 기대되고 있다(특허문헌 3).
그러나, 암 악액질의 환자에게 있어서는 혈중에 있어서 그렐린 농도의 증가가 확인되기 때문에 그렐린 반응성의 저하, 즉 그렐린 저항성이 발생하고 있다(비특허문헌 4). 한방약인 6군자탕은 그렐린 저항성을 부분적으로 개선하여 암 악액질의 치료 가능성이 나타내어져 있다(비특허문헌 5).
한편, 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대해서는 오피오이드 κ수용체 작동성을 갖는 것 및 진통약 및 이뇨약으로서의 용도가 개시되어 있다(특허문헌 4). 또한, 악액질 치료약(특허문헌 5)으로서의 용도도 개시되어 있다.
Kern 등 Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1988년, 제12권, p.286-298
Nelson 등 Journal of Clinical Oncology, 1994년, 제12권, p.213-225
Kojima, Kangawa, Physiological Reviews, 2005년, 제85권, p.495-522
Nakazato 등 Nature, 2001년, 제409권, p.194-198
Terawaki 등 PLos One, 2017년, 제12권, p.e 0173113
그러나, 악액질의 치료에 사용되는 그렐린 수용체 아고니스트 등의 식욕 자극제는 대사 이상에 대한 개선 효과가 확인되지 않고, 환자에게 있어서의 그렐린 저항성 때문에 치료 효과가 한정적이며, 스테로이드계 항염증약은 부작용이 강하기 때문에 장기적인 사용이 곤란하다.
또한, 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대해서는 그렐린 수용체 아고니스트와의 병용에 의한 투여량의 저감, 악액질치료 효과의 증강 및 부작용의 저감에 대한 보고는 일절 없고, 그렐린 저항성 상태에 있어서의 악액질 치료 효과에 대해서 효과는 시사조차 되어 있지 않아 악액질의 치료에 있어서는 새로운 메커니즘에 의거하는 의약의 창출이 기대되어 있는 것이 현 상황이다.
그래서, 본 발명은 악액질의 치료에 있어서, 부작용이 적고, 현저한 약효를 나타내는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 모르피난 골격을 갖는 특정 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 사용함으로써 악액질에 대한 우수한 치료 효과 또는 예방 효과를 갖는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R1은 탄소수 4개~7개의 시클로알킬알킬을 나타내고, R2는 탄소수 1개~5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]
또한, 본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 일양태로서, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 R1이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, 또한 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필인 것이 바람직하고, R1이 시클로프로필메틸이며, R2가 메틸이며, 또한 B가 트랜스형의 -CH=CH-인 것이 보다 바람직하다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 이하에 있어서 예시하는 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것이 더욱 바람직하고, 그렐린 수용체 아고니스트는 아나모렐린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것이 보다 바람직하다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 암 악액질의 치료제 또는 예방제인 것이 바람직하고, 그렐린 저항성 상태에 있어서의 암 악액질의 치료제 또는 예방제로서도 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하고 있으며, 또한 의약으로서 허용되는 1종 이상의 담체를 함유하는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조합 또는 키트를 제공한다.
본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트의 조합의 사용을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트의 조합을 제공한다.
본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 상기의 그렐린 수용체 아고니스트와 조합하여(병용하여) 사용되는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공함과 아울러, 상기의 그렐린 수용체 아고니스트와 조합하여(병용하여) 사용되는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 조합하여(병용하여) 사용되는 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공함과 아울러, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 조합하여(병용하여) 사용되는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 그렐린 수용체 아고니스트의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 상기의 그렐린 수용체 아고니스트와 조합하여(병용하여) 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 제공함과 아울러, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 조합하여(병용하여) 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 그렐린 수용체 아고니스트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서, 악액질을 치료 또는 예방하는 방법이며, 악액질의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여(병용하여) 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 악액질의 치료제 또는 예방제는 모르피난 골격을 갖는 화합물 및/또는 그렐린 수용체 아고니스트의 각각의 투여량을 저감할 수 있고, 부작용의 염려를 경감할 수 있음과 아울러, 악액질을 수반하는 환자에게 있어서의 현저한 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 전신성의 증후군을 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 악액질의 치료제 또는 예방제에 의하면 그렐린 저항성 상태에 있어서의 악액질 증상에 대해서도 개선할 수 있다.
도 1은 마우스 담암 모델(그렐린 저항성이 생겨 있는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 누적 섭이량 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 2는 마우스 담암 모델(그렐린 저항성이 생겨 있는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 3은 마우스 담암 모델(비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 누적 섭이량 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 4는 마우스 담암 모델(비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 5는 마우스 담암 모델(피부암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 누적 섭이량 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 6은 마우스 담암 모델(피부암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국특허출원 제2019-193743호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
도 2는 마우스 담암 모델(그렐린 저항성이 생겨 있는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 3은 마우스 담암 모델(비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 누적 섭이량 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 4는 마우스 담암 모델(비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 5는 마우스 담암 모델(피부암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 누적 섭이량 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 6은 마우스 담암 모델(피부암 모델)에 있어서의 화합물 1 및 아나모렐린의 병용 투여에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본국특허출원 제2019-193743호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명은 하기 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질의 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하고 있다.
[식 중,
점선과 실선의 이중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고,
R1은 탄소수 1개~5개의 알킬, 탄소수 4개~7개의 시클로알킬알킬, 탄소수 5개~7개의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6개~12개의 아릴, 탄소수 7개~13개의 아랄킬, 탄소수 4개~7개의 알케닐, 알릴, 푸란-2-일 알킬(알킬부의 탄소수는 1개~5개) 또는 티오펜-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1개~5개)을 나타내고,
R14는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시, 탄소수 1개~5개의 알콕시, 탄소수 1개~5개의 알킬 또는 NR9R10(여기서, R9는 수소 또는 탄소수 1개~5개의 알킬을 나타내고, R10은 수소, 탄소수 1개~5개의 알킬 또는 -(C=O)R11(여기서, R11은 수소, 페닐 또는 탄소수 1개~5개의 알킬을 나타낸다)을 나타낸다)을 나타내고,
R3은 수소, 히드록시, 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시 또는 탄소수 1개~5개의 알콕시를 나타내고,
A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XSO2-(여기서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 NR4(여기서 R4는 수소, 탄소수 1개~5개의 직쇄 또는 분기 알킬 또는 탄소수 6개~12개의 아릴을 나타내고, 식 중, R4가 2개 이상 존재하는 경우는 서로 동일 또는 달라도 좋다), S 또는 O를 나타낸다)를 나타내고,
B는 원자가 결합, 탄소수 1개~14개의 직쇄 또는 분기 알킬렌(단, 탄소수 1개~5개의 알콕시, 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1개~3개의 메틸렌이 카르보닐로 치환되어 있어도 좋다), 이중결합 및/또는 삼중결합을 1개~3개 포함하는 탄소수 2개~14개의 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수 1개~5개의 알콕시, 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1개~3개의 메틸렌이 카르보닐로 치환되어 있어도 좋다) 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1개~5개 포함하는 탄소수 1개~14개의 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합하는 일은 없고, 1개~3개의 메틸렌이 카르보닐로 치환되어 있어도 좋다), 이중결합 및/또는 삼중결합을 1개~3개 포함하는 탄소수 2개~14개의 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수 1개~5개의 알콕시, 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1개~3개의 메틸렌이 카르보닐로 치환되어 있어도 좋다) 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1개~5개 포함하는 탄소수 1개~14개의 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합하는 일은 없고, 1개~3개의 메틸렌이 카르보닐로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고,
R5는 수소 또는 하기의 기본 골격
중 어느 하나를 가지는 유기기(단, 이들 식 중, Q는 N, O 또는 S를 나타내고, T는 CH2, NH, S 또는 O를 나타내고, l은 0~5의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 독립적으로 0~5의 정수를 나타내고, m과 n의 합계는 5 이하이며, 각 유기기는 탄소수 1개~5개의 알킬, 탄소수 1개~5개의 알콕시, 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고,
R6은 수소를,
R7은 수소, 히드록시, 탄소수 1개~5개의 알콕시 또는 탄소수 1개~5개의 알카노일옥시를 각각 나타내거나,
R6과 R7은 하나가 되어 -O-, -CH2- 또는 -S-를 나타내고,
R8은 수소, 탄소수 1개~5개의 알킬 또는 탄소수 1개~5개의 알카노일을 나타내고,
R12 및 R13은 모두 수소를 나타내거나, 어느 일방이 수소이고 타방이 히드록시를 나타내거나, 하나가 되어 옥소를 나타내고,
일반식(II)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다]
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제에 있어서, 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염 중에서도 이미 나타낸 일반식(I)으로 나타내어지는 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염인 것이 바람직하다.
일반식(I) 중의 점선과 실선의 이중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, 단결합인 것이 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, R1은 탄소수 4개~7개의 시클로알킬알킬을 나타낸다. 그 중에서도 R1로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸이 바람직하고, 특히 시클로프로필메틸이 바람직하다.
R2는 탄소수 1개~5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다. 그 중에서도 R2로서는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하고, 특히 메틸이 바람직하다.
B는 -CH=CH-를 나타낸다. B로서는 트랜스형의 -CH=CH-가 바람직하다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물로서는 점선과 실선의 이중선이 단결합이며, R1이 시클로프로필메틸이며, R2가 메틸이며, B가 트랜스형의 -CH=CH-이며, (-)체인 화합물, 즉 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난이 특히 바람직하다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 국제공개 제93/015081호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(II)으로 나타내어지는 화합물 중, R12 및 R13이 모두 수소를 나타내는 화합물은 국제공개 제93/015081호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, R12 및 R13이 하나가 되어 옥소를 나타내는 화합물은 예를 들면, Horikiri와 Kawamura의 논문(Heterocycles, 2004년, 제63권, p.865-870) 및 Sagara 등의 논문(Bioorg.Med.Chem.Lett., 1995년, 제5권, p.1505-1508)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 화합물을 원료로서 Horikiri 등의 논문(Chem.Pharm.Bull., 2004년, 제52권, 6호, p.664-669) 및 국제공개 제93/015081호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, R12가 히드록시이고 R13이 수소를 나타내는 화합물은 상기의 Horikiri 등의 논문에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제에 있어서, 그렐린 수용체 아고니스트는 공지의 펩티드계 화합물이나 비펩티드계 화합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 펩티드계 화합물로서는 내인성 리간드인 그렐린 외에 프랄모렐린 등을 들 수 있고, 비펩티드계 화합물로서는 아나모렐린, 마시모렐린, 이부타모렌메탄술폰산염, 울리모렐린, 카프로모렐린, SM-130686 등을 들 수 있다. 그 자체가 염인 경우는 그 해염체(解鹽體), 그 자체가 염을 형성할 수 있는 경우는 그 약리학적으로 허용되는 염도 들 수 있다. 비펩티드계 화합물이면 아나모렐린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
그렐린 수용체 아고니스트 중, 아나모렐린으로서는 2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일-]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드를 사용할 수 있고, 미국특허 제6576659호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 바람직한 양태와 그렐린 수용체 아고니스트의 바람직한 양태는 임의로 조합할 수 있다. 예를 들면, (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 아나모렐린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 조합을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 다음의 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 하기의 정의와 같다.
본 발명에 있어서의 「약리학적으로 허용되는 산 부가염」으로서는 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있다. 그 중에서도 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 있어서의 「약리학적으로 허용되는 염」으로서는 상기 산 부가염에 더하여, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기 염기염, 메틸아민염, 디에틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리디늄염, 트리에탄올아민염, 에틸렌디아민염, 구아니딘염 등의 유기 염기염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「그렐린 수용체」는 GHSR, GHDP 또는 GHS-R 등으로도 나타내어지고, 인간에게서는 유전자(Ensembl ID: ENSG00000121853)가 코딩하는 단백질(UniProt ID: Q92847)을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「그렐린 수용체 아고니스트」는 상기 그렐린 수용체에 작용하고, 그렐린과 마찬가지의 기능을 나타내는 펩티드계 화합물이나 비펩티드계 화합물 등을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「악액질」은 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역 부전 증후군 등의 만성 질환에 있어서, 현저한 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 전신성의 증후군을 포함한다. 예를 들면, 암 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환성 악액질, 내분비 질환성 악액질, 감염증성 악액질, 후천성 면역 부전 증후군에 의한 악액질을 들 수 있다. 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 악액질 중에서도 악성 종양에 의한 암 악액질에 바람직하게 사용된다.
본 발명에 있어서의 「악성 종양」(암, 악성 신생물이라고도 불린다)은 상피 조직 유래의 「암(암종이라고도 부른다)」, 비상피성 조직 유래의 「육종」 및 조혈기 유래의 것을 포함한다. 예를 들면, 악성 흑색종, 악성 골종양, 위암, 간세포암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 자궁경부암, 자궁체암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 방광암, 난소암을 들 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 악액질의 개선 작용, 즉 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역 부전 증후군 등의 만성 질환에 있어서 발현되는 현저한 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 전신성의 증후군을 개선하는 작용을 갖는다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 포유 동물(예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에게 있어서의 악액질의 치료제 또는 예방제로서 사용된다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질의 치료제 또는 예방제는 양자의 혼합물, 즉 배합제를 그대로 또는 의약으로서 허용되는 담체를 추가로 배합하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있지만, 양자를 배합제로서가 아니라 각각 단독으로, 즉 단제로서 준비해 두고, 이들을 그대로 또는 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 의약으로서 허용되는 첨가제 등을 추가로 각각 배합하여 동시에 투여할 수도 있다. 또한, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 서로 전후하여 투여하는 것도 가능하다. 이들의 경우, 각각의 단제의 제형 및 투여 경로는 동일할 필요는 없고, 각각 달라도 상관없다. 또한, 상기의 「적당한 간격」은 임상 상 또는 동물 실험에 의해 확인할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트로 이루어지는 조합을 함유하고, 또한 경우에 따라 의약으로서 허용되는 1종 이상의 담체를 함유할 수 있고, 특히 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트로 이루어지는 조합으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 일양태로서, 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유한다. 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하고, 또한 경우에 따라 의약으로서 허용되는 1종 이상의 담체를 함유할 수 있고, 특히 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일실시형태로서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지고, 또한 의약으로서 허용되는 1종 이상의 담체를 함유하는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물을 제공한다. 본 실시형태의 의약 조성물은 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하고, 또한 의약으로서 허용되는 1종 이상의 담체를 추가로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 일실시형태로서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조합을 제공한다. 본 실시형태의 의약 조합은 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 실시형태의 의약 조합은 상기의 유효 성분을 함께 함유하는 단일 제제(즉, 배합제)의 형태로 제공되어도 좋고, 상기의 유효 성분이 각각 제제화된 복수의 단제의 형태로 제공되어도 좋다. 본 실시형태의 의약 조합이 복수의 단제의 형태인 경우, 본 실시형태의 의약 조합은 상기의 유효 성분을 각각 포함하는 복수의 의약품 제제와, 경우에 따라 상기 의약품 제제를 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트의 형태로 제공되어도 좋다.
본 발명의 다른 일실시형태로서, 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트의 조합의 사용을 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 일실시형태로서, 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트의 조합을 제공한다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트를 단제 또는 배합제로서 경구 투여하는 경우의 제형으로서는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 구강내 붕괴제, 산제, 과립제 등 비경구적인 투여로서는 정맥내 급속 주입, 정맥내 지속 주입, 근육내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 테이프제, 패치제 등을 선택할 수 있다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트의 상기 제형의 단제 또는 배합제의 조제는 제제 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 공지의 제조 방법에 따라 행할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라 제제 분야에 있어서 통상 사용되고, 또한 의약으로서 허용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 함유시켜서 제조할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제 중의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 함량은 특별히 한정되지 않지만, 일복용당 통상 0.1㎍~100㎎이 되도록 조제될 수 있다. 또한, 투여량은 환자의 증상, 연령, 성별, 체중이나, 투여 방법 등에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 통상 성인 일일당 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 양으로서 0.1㎍~20㎎, 바람직하게는 1㎍~10㎎, 더욱 바람직하게는 1㎍~40㎍이며, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 또한, 키트로 하는 경우는 각각 단독의 의약품 제제를 동시 또는 간격을 두고 투여해도 좋다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제 중의 아나모렐린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 함량은 특별히 한정되지 않지만, 일복용당 통상 10㎍~10000㎎이 되도록 조제될 수 있다. 또한, 투여량은 환자의 증상, 연령, 성별, 체중이나, 투여 방법 등에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 통상 성인 일일당 아나모렐린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 양으로서 10㎍~2000㎎, 바람직하게는 100㎍~1000㎎, 더욱 바람직하게는 100㎍~400㎎ 정도이며, 각각 일회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 또한, 키트로 하는 경우는 각각 단독의 의약품 제제를 동시 또는 간격을 두고 투여해도 좋다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트의 배합비는 투여 대상, 투여 대상의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 약제의 조합 등에 따라 적당히 선택할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 바람직하게는 암 악액질(예를 들면, 악성 흑색종, 악성 골종양, 위암, 간세포암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 자궁경부암, 자궁체암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 방광암, 난소암에 의한다)의 치료제 또는 예방제에 사용할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 그렐린 저항성 상태에 있어서의 암 악액질의 치료제 또는 예방제로서도 적합하게 사용할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제를 키트로 하는 경우, 상기의 방법으로 제제화된 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 의약품 제제와 그렐린 수용체 아고니스트를 포함하는 의약품 제제를 각각 별개로 패키징하여 투여 시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내어서 사용하도록 설계할 수 있다. 또한, 각각의 의약품 제제를 1회마다의 병용 투여에 알맞은 형태로 패키징해 둘 수도 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 질환의 치료, 예방, 증상의 감소 또는 억제에 대해 사용되는 또 다른 1종류 또는 그 이상의 약제와 조합하여 투여할 수 있다. 조합하는 약제는 저분자 화합물이어도 좋고, 또한 고분자의 단백, 폴리펩티드, 항체 또는 백신 등이어도 좋다. 이 때, 조합하는 약제와 동시 또는 시간차를 두고 투여할 수도 있다. 또한, 조합하는 방법은 각각의 약제를 병용하면 좋고, 배합제로 하는 것도 가능하다. 조합하는 약제의 투여량은 각각 임상 상 사용되는 용량을 기준으로 하여 적당히 선택할 수 있다. 또한, 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제와, 조합하는 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 대상의 연령, 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 약제의 조합 등에 따라 적당히 선택할 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제는 화학 요법제, 면역 요법제, 이뇨제 등의 약제와 조합하여 사용할 수 있다.
화학 요법제로서는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로마이드 등의 알킬화제, 메토트랙사이트, 플루오로우라실, 테가푸르, 카르모푸르, 독시플루리딘, 카페시타빈, 시타라빈, 안시타빈, 에노시타빈, 시타라빈옥포스페이트, 젬시타빈, 메르캅토푸린, 플루다라빈 등의 핵산 대사 길항약, 독소루비신, 다우노루비신, 피라루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 미토마이신 C, 블레오마이신, 페플로마이신 등의 항종양성 항생 물질, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 미소관 저해제, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 등의 백금 제제, 이리노테칸, 노기테칸, 에토포시드 등의 토포이소머라아제 저해약, 트라스투주맙, 리툭시맙, 이마니팁 등의 분자 표적 치료약 등을 들 수 있다.
면역 요법제로서는 무라밀디펩티드 유도체, 렌티난, 시조피란, 우베니멕스, 피시바닐, 크레스틴, 인터페론, 인터류킨, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는 살리실산나트륨테오브로민, 살리실산칼슘테오브로민 등의 크산틴 유도체 제제, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등의 티아지드계 제제, 스피로노락톤, 트리암테렌 등의 항알도스테론 제제, 아세타졸라미드 등의 탄산 탈수소 효소 저해제, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등의 클로로벤젠술폰아미드계 제제, 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 들 수 있다.
상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서는 상기의 그렐린 수용체 아고니스트와 조합하여(병용하여) 사용되는 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 악액질의 치료제 또는 예방제, 및 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 조합하여(병용하여) 사용되는 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 예시할 수 있다.
또한, 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서는 상기의 그렐린 수용체 아고니스트와 조합하여(병용하여) 사용되는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 사용, 및 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 조합하여(병용하여) 사용되는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 그렐린 수용체 아고니스트의 사용을 예시할 수 있다.
또한, 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서는 상기의 그렐린 수용체 아고니스트와 조합하여(병용하여) 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 및 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 조합하여(병용하여) 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 그렐린 수용체 아고니스트를 예시할 수 있다.
또한, 상기의 악액질의 치료제 또는 예방제의 실시형태로서는 악액질을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 악액질의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여(병용하여) 투여하는 것을 포함하는 방법을 예시할 수 있다. 본 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트는 유효량(예를 들면, 상기 에서 예시한 악액질의 치료제 또는 예방제 중의 함량)으로 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 본 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트는 동시에, 또는 적당한 간격을 두고 서로 전후하여(예를 들면, 연속적으로 또는 일정 간격으로 축차적으로) 투여할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 상세히 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 마우스 담암 모델(그렐린 저항성이 생겨 있는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염(이하, 화합물 1)과 아나모렐린염산염의 병용 효과:
인간 폐포 기저 상피 선암 세포인 A549 세포를 누드 마우스에 이식한 담암 모델 동물을 이용하여 화합물 1과 아나모렐린염산염(MedChemExpress사)을 조합했을 때의 섭이량 및 체중에 대한 약효를 검토했다.
A549 세포의 계대는 10% FBS 함유 RPMI1640 배지를 사용하여 행했다. 약효 평가에는 7주령의 자성 BALB/C slc/nu/nu 마우스(Japan SLC, Inc.)를 구입하고, 1주간의 순화 후에 사용했다. 담암 모델 동물의 제작은 이하와 같이 해서 행했다. 즉, A549 세포를 마우스의 우측 복부에 1마리당 2.5×107개씩 피하 투여하여 이식했다. 세포 이식으로부터 41일째에 있어서, 각 군 종양 체적의 평균이 균등해지도록 군 분류를 행했다.
섭이량 및 체중에 대한 각종 화합물의 효과의 검토는 이하와 같이 해서 행했다. 즉, 세포 이식 43일째로부터 70일째까지 28일간 매일 각종 화합물을 경구 투여하고, 동시에 섭이량 및 체중을 측정했다. 각종 화합물의 용량은 화합물 1이 0.25㎎/kg(9예), 아나모렐린염산염이 30㎎/kg(9예)으로 했다. 또한, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여에는 미리 증류수에 용해한 화합물 1과 아나모렐린염산염을 혼합함으로써 조제한 0.25㎎/kg의 화합물 1과 30㎎/kg의 아나모렐린염산염을 사용했다(9예). 대조로서, 증류수를 마찬가지로 투여했다(9예). 또한, 섭이량은 측정일의 먹이를 포함하는 단사(單飼) 케이지의 덮개 중량으로부터 전일의 먹이를 포함한 단사 케이지의 덮개의 중량을 뺌으로써 산출했다.
그 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다. 도 1의 종축은 각종 화합물 투여 기간 중(투여 개시로부터 최종 투여일의 익일까지)의 누적 섭이량을 나타낸다. 도 2의 종축은 각종 화합물 투여 개시 후 29일째(최종 투여일의 익일)(28일간 투여 후)의 체중을 나타낸다. 도 1 및 도 2의 횡축의 「증류수」는 증류수 투여군을 나타내고, 「화합물 1」은 화합물 1 투여군을 나타내고, 「아나모렐린」은 아나모렐린염산염 투여군을 나타내고, 「병용 투여」는 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군을 나타낸다. 도 1 및 도 2의 ＊표시는 용매 투여군과의 비교(Dunnet 다중 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(＊: P<0.05).
각종 화합물 투여 기간 중의 누적 섭이량에 있어서, 화합물 1 투여군 또는 아나모렐린염산염 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용은 확인되지 않았지만, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용을 나타냈다. 또한, 각종 화합물을 28일간 투여한 후의 체중에 있어서, 화합물 1 투여군 또는 아나모렐린염산염 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 체중 증가가 확인되지 않았지만, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에서는 증류수 투여와 비교하여 통계학적으로 유의한 체중 증가 작용을 나타냈다.
또한, 상기의 결과에 있어서, 아나모렐린염산염은 단독으로 섭이량 및 체중에 대해 유효성을 나타내지 않지만, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여에 의해 효과가 발현된 점에서 본 담암 모델 동물에서는 그렐린 저항성이 생겨 있는 것이 시사되고, 화합물 1과 아나모렐린염산염을 병용한 것에서는 그렐린 저항성 상태에 있어서의 암 악액질을 개선하는 것이 나타내어졌다.
(실시예 2) 마우스 담암 모델(비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 효과:
인간 폐포 기저 상피 선암 세포인 A549 세포를 누드 마우스에 이식한 담암 모델 동물을 이용하여 화합물 1과 아나모렐린염산염을 조합했을 때의 섭이량 및 체중에 대한 약효를 검토했다.
A549 세포의 계대는 10% FBS 함유 RPMI1640 배지를 사용하여 행했다. 약효 평가에는 7주령의 자성 BALB/C slc/nu/nu 마우스(Japan SLC, Inc.)를 구입하고, 1주간의 순화 후에 사용했다. 담암 모델 동물의 제작은 이하와 같이 해서 행했다. 즉, A549 세포를 마우스의 우측 복부에 1마리당 2.5×107개씩 피하 투여하여 이식했다. 세포 이식으로부터 22일째에 있어서, 각 군 종양 체적의 평균이 균등해지도록 군 분류를 행했다.
섭이량 및 체중에 대한 각종 화합물의 효과의 검토는 이하와 같이 해서 행했다. 즉, 세포 이식 23일째로부터 50일째까지 28일간 매일 각종 화합물을 경구 투여하고, 동시에 섭이량 및 체중을 측정했다. 각종 화합물의 용량은 화합물 1이 0.25㎎/kg(13예), 아나모렐린염산염이 30㎎/kg(13예)으로 했다. 또한, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여에는 미리 증류수에 용해한 화합물 1과 아나모렐린염산염을 혼합함으로써 조제한 0.25㎎/kg의 화합물 1과 30㎎/kg의 아나모렐린염산염을 사용했다(13예). 대조로서, 증류수를 마찬가지로 투여했다(13예). 또한, 섭이량은 측정일의 먹이를 포함하는 단사 케이지의 덮개 중량으로부터 전일의 먹이를 포함한 단사 케이지의 덮개의 중량을 뺌으로써 산출했다.
그 결과를 도 3 및 도 4에 나타낸다. 도 3의 종축은 각종 화합물 투여 기간 중(투여 개시로부터 최종 투여일의 익일까지)의 누적 섭이량을 나타낸다. 도 4의 종축은 각종 화합물 투여 개시 후 29일째(최종 투여일의 익일)(28일간 투여 후)의 체중을 나타낸다. 도 3 및 도 4의 횡축의 「증류수」는 증류수 투여군을 나타내고, 「화합물 1」은 화합물 1 투여군을 나타내고, 「아나모렐린」은 아나모렐린염산염 투여군을 나타내고, 「병용 투여」는 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군을 나타낸다. 도 3 및 도 4의 ＊표시는 용매 투여군과의 비교(Dunnet 다중 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(＊: P<0.05).
각종 화합물 투여 기간 중의 누적 섭이량에 있어서, 화합물 1 투여군 및 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용을 나타내고, 아나모렐린염산염 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 섭이량의 증가 경향이 확인되었다. 섭이량 증가 작용은 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에 있어서 가장 현저했다. 또한, 각종 화합물을 28일간 투여한 후의 체중에 있어서, 화합물 1 투여군, 아나모렐린염산염 투여군 또는 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군 모두 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 체중 증가 작용을 나타내고, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에 있어서의 체중 증가가 가장 현저했다.
(실시예 3) 마우스 담암 모델(피부암 모델)에 있어서의 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 효과:
마우스 악성 흑색종 세포인 B16/F10 세포를 마우스에 이식한 담암 모델 동물 을 이용하여 화합물 1과 아나모렐린염산염을 조합했을 때의 섭이량 및 체중에 대한 약효를 검토했다.
B16/F10 세포의 계대는 10% FBS 및 penicilin-streptomycin 함유 DMEM 배지를 사용하여 행했다. 약효 평가에는 도입 시 6주령의 자성 C57BL/6J 마우스(니혼 찰스리버)를 이용하여 1주간의 순화 후에 사용했다. 담암 모델 동물의 제작은 이하와 같이 해서 행했다. 즉, B16/F10 세포를 마우스의 우측 복부에 1마리당 5×106개씩 피하 투여하여 이식했다. 세포 이식으로부터 5일째에 있어서, 각 군 종양 체적의 평균이 균등해지도록 군 분류를 행했다.
섭이량 및 체중에 대한 각종 화합물의 효과의 검토는 이하와 같이 해서 행했다. 즉, 세포 이식 5일째로부터 15일째까지 11일간 매일 각종 화합물을 경구 투여하고, 동시에 섭이량 및 체중을 측정했다. 각종 화합물의 용량은 화합물 1이 0.05㎎/kg(8예), 아나모렐린염산염이 30㎎/kg(8예)으로 했다. 또한, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여에는 미리 증류수에 용해한 화합물 1과 아나모렐린염산염을 혼합함으로써 조제한 0.05㎎/kg의 화합물 1과 30㎎/kg의 아나모렐린염산염을 사용했다(8예). 대조로서, 증류수를 마찬가지로 투여했다(8예). 또한, 섭이량은 측정일의 먹이를 포함하는 케이지의 덮개 중량으로부터 전일의 모이를 포함한 케이지의 덮개의 중량을 뺌으로써 산출했다. 또한, 각 군 8마리의 개체는 4마리씩 2케이지에 나누어서 사육하고, 2케이지분의 합계 섭이량을 8로 나눔으로써 1마리당 섭이량을 산출했다.
그 결과를 도 5 및 도 6에 나타낸다. 도 5의 종축은 각종 화합물 투여 기간 중(투여 개시로부터 최종 투여일의 익일까지)의 누적 섭이량을 나타낸다. 도 6의 종축은 각종 화합물 투여 개시 후 12일째(최종 투여일의 익일)(11일간 투여 후)의 체중을 나타낸다. 도 5 및 도 6의 횡축의 「증류수」는 증류수 투여군을 나타내고, 「화합물 1」은 화합물 1 투여군을 나타내고, 「아나모렐린」은 아나모렐린염산염 투여군을 나타내고, 「병용 투여」는 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군을 나타낸다. 도 5의 ＊표시는 용매 투여군과의 비교(Dunnet 다중 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(＊: P<0.05).
각종 화합물 투여 기간 중의 누적 섭이량에 있어서, 화합물 1 및 아나모렐린염산염 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용은 확인되지 않았지만, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에서는 증류수 투여군과 비교하여 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용을 나타냈다. 또한, 각종 화합물을 11일간 투여한 후의 체중에 있어서, 화합물 1 투여군, 아나모렐린염산염 투여군 또는 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에서는 모두 증류수 투여와 비교하여 체중의 증가 경향을 나타내지 않았지만, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여군에서는 체중 증가 경향을 나타냈다.
또한, 상기의 결과에 있어서, 화합물 1과 아나모렐린염산염의 병용 투여에 의한 섭이량 및 체중의 증가 작용은 비소세포 폐암 모델뿐만 아니라, 피부암 모델에 있어서도 확인되는 것이 나타내어지고, 화합물 1과 아나모렐린염산염을 병용하는 것에서는 여러가지 암종을 요인으로 하는 암 악액질을 개선하는 것이 나타내어졌다.
이상의 결과로부터 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 사용함으로써 각각 단독으로는 섭이량 및 체중 증가 작용을 나타내지 않는 투여 용량에 있어서 악액질에 대해 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명확해졌다. 또한, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 사용함으로써 양방 또는 어느 일방의 투여량을 감소시키고, 부작용의 염려를 경감하는 것이 가능한 것이 나타내어졌다. 또한, 본 병용 효과는 악성 종양 전반에 적용되는 효과인 것이 나타내어졌다.
(산업상 이용가능성)
본 발명의 악액질의 치료제 또는 예방제는 악액질에 대한 높은 치료 효과 등을 갖기 때문에 의약 분야에 유용하다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
Claims (7)
- 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 조합하여 이루어지는 악액질의 치료제 또는 예방제.
[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R1은 탄소수 4개~7개의 시클로알킬알킬을 나타내고, R2는 탄소수 1개~5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다] - 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염과, 그렐린 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 악액질의 치료제 또는 예방제.
[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중결합 또는 단결합을 나타내고, R1은 탄소수 4개~7개의 시클로알킬알킬을 나타내고, R2는 탄소수 1개~5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다] - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, R2가 메틸, 에틸 또는 프로필인 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1은 시클로프로필메틸이며, R2가 메틸이며, B가 트랜스형의 -CH=CH-인 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 이하의 구조식으로 나타내어지는 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 치료제 또는 예방제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 그렐린 수용체 아고니스트는 아나모렐린 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 치료제 또는 예방제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 악액질은 암 악액질인 치료제 또는 예방제.
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