JPS58177988A - ５−置換ピコリン酸−α−トコフエリルエステルおよびその製造法 - Google Patents
５−置換ピコリン酸−α−トコフエリルエステルおよびその製造法Info
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- JPS58177988A JPS58177988A JP6035982A JP6035982A JPS58177988A JP S58177988 A JPS58177988 A JP S58177988A JP 6035982 A JP6035982 A JP 6035982A JP 6035982 A JP6035982 A JP 6035982A JP S58177988 A JPS58177988 A JP S58177988A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式（Ｉ）
（式中、Ｒは置換基を有してもよい低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル低級アルキル基、または置換
基を有してもよいフェニル基を示し、Ｑはメチレン、酸
゛素原子、またはイオウ原子を示す。 但し、Ｒがプ
ロピル基もしくはブチル基であって同時にＱがメチレン
である場合を除く。）で表わされる新規な５−置換ピコ
リン酸−α−トコフエリルエステルもしくはその薬理上
許容される塩およびその製造法に関する。
級アルケニル基、フェニル低級アルキル基、または置換
基を有してもよいフェニル基を示し、Ｑはメチレン、酸
゛素原子、またはイオウ原子を示す。 但し、Ｒがプ
ロピル基もしくはブチル基であって同時にＱがメチレン
である場合を除く。）で表わされる新規な５−置換ピコ
リン酸−α−トコフエリルエステルもしくはその薬理上
許容される塩およびその製造法に関する。
本発明の新規化合物は血圧降下作用を有し。
高血圧症の治療および予防に有用である。
従来、５−置換ピコリン酸の中にはドーパミンβ−ハイ
ドロキシラーゼ阻害活性を示し、血圧降下作用を有する
化合物が数多く知られていたＣ％開昭４８−５’７４．
同４８−３９４８１．同４９＝’７２９０ 、同４９−
２０１８３ 、同４９−７６８ツ３．同５１−８６４６
８、同１５１−８６４６９．同５１−８６４１０．同５
１−８６４’／ｌ、同５２−８３６６８．同５４−１２
５６８１ ＞。
ドロキシラーゼ阻害活性を示し、血圧降下作用を有する
化合物が数多く知られていたＣ％開昭４８−５’７４．
同４８−３９４８１．同４９＝’７２９０ 、同４９−
２０１８３ 、同４９−７６８ツ３．同５１−８６４６
８、同１５１−８６４６９．同５１−８６４１０．同５
１−８６４’／ｌ、同５２−８３６６８．同５４−１２
５６８１ ＞。
しかしながら、これらの５＝置換ピコリン酸は酸性化合
物であって、経口投与により胃障害を惹起することも知
られており、比較的毒性の強い化合物である。 本発
明者らは副作用のない血圧降下剤を鋭意研究したところ
、従来血圧降下作用の知られている５−置換ピコリン酸
をα−トコフェロールでエステル化することによって、
著しく毒性が軽減され、しかも血圧降下作用が低下され
ないことを見出し１本発明を完成した。
物であって、経口投与により胃障害を惹起することも知
られており、比較的毒性の強い化合物である。 本発
明者らは副作用のない血圧降下剤を鋭意研究したところ
、従来血圧降下作用の知られている５−置換ピコリン酸
をα−トコフェロールでエステル化することによって、
著しく毒性が軽減され、しかも血圧降下作用が低下され
ないことを見出し１本発明を完成した。
さらに本発明化合物は、ビタミンＥ様の作用である過酸
化脂質の生成や蓄積の抑制、血管組織の保護等の抗動脈
硬化作用や抗血栓形成作用等により、動脈硬化症や血栓
症の予防あるいは治療効果も期待できる°化合物である
。 すなわち動脈硬化症や血栓症は血管内皮細胞の損
傷の上に発現する病態であり、一方疫学的には高血圧が
５リスクフアクターの篭頭に挙げられている。 従っ
て高血圧症患者は、動脈硬化や血栓などによる重篤な循
環器障害の発症を予防する上でも、血圧降下剤により正
常血圧の維持に努める必要があるとされている。 本
態性高血圧症その他の慢性高血圧症に対しては、血圧降
下剤の長期連用が普通であるから、毒性や副作用が極力
低いことが要求される。 また単に血圧を下げるだけ
でなく、過酸化脂質の生成や蓄積の抑制、血管組織の老
化防止、細胞膜の安定化、血栓形成傾向の抑制あるいは
微小循環機能の亢進等の循環改善作用を合わせ持つこと
は血圧降下剤として極めて有利である。
化脂質の生成や蓄積の抑制、血管組織の保護等の抗動脈
硬化作用や抗血栓形成作用等により、動脈硬化症や血栓
症の予防あるいは治療効果も期待できる°化合物である
。 すなわち動脈硬化症や血栓症は血管内皮細胞の損
傷の上に発現する病態であり、一方疫学的には高血圧が
５リスクフアクターの篭頭に挙げられている。 従っ
て高血圧症患者は、動脈硬化や血栓などによる重篤な循
環器障害の発症を予防する上でも、血圧降下剤により正
常血圧の維持に努める必要があるとされている。 本
態性高血圧症その他の慢性高血圧症に対しては、血圧降
下剤の長期連用が普通であるから、毒性や副作用が極力
低いことが要求される。 また単に血圧を下げるだけ
でなく、過酸化脂質の生成や蓄積の抑制、血管組織の老
化防止、細胞膜の安定化、血栓形成傾向の抑制あるいは
微小循環機能の亢進等の循環改善作用を合わせ持つこと
は血圧降下剤として極めて有利である。
本発明化合物（１）式中のＲで示される低級アルキル基
は炭素数１から８までの直鎖もしくは分枝のアルキル基
で、たとえばメチル、エチル。
は炭素数１から８までの直鎖もしくは分枝のアルキル基
で、たとえばメチル、エチル。
プロピル、イソプロピル、ブチル、 ｇｅＣ−ブチル
、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
、ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
置換基を有する低級アルキル基は、たとえば塩素、臭素
などのノ・ロゲン、アセトキシ９水酸基。
などのノ・ロゲン、アセトキシ９水酸基。
低級アルキルエーテルなどで１個もしくは２個置換され
九低級アルキル基で、３−ブロムプロピル ３−クロル
プロピル、３−アセトキシプ′５ ０ピル ２−クロルプロピル、３．４−ジブロムプロピ
ル、３．４−ジクロルプロピルなどが挙げられる。
Ｒで示される低級アルケニル基は炭素数２から５まで
のアルケニル基で、ビニル。
九低級アルキル基で、３−ブロムプロピル ３−クロル
プロピル、３−アセトキシプ′５ ０ピル ２−クロルプロピル、３．４−ジブロムプロピ
ル、３．４−ジクロルプロピルなどが挙げられる。
Ｒで示される低級アルケニル基は炭素数２から５まで
のアルケニル基で、ビニル。
アリルなどが挙げられる。 Ｒで示されるフェニル
低級アルキルは上記同様の低級アルキル基を含むアラル
キル基で、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
Ｒで示されるフエニル基の置換基としては、クロル、
ブロム、ニトロなどが挙げられる。
低級アルキルは上記同様の低級アルキル基を含むアラル
キル基で、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
Ｒで示されるフエニル基の置換基としては、クロル、
ブロム、ニトロなどが挙げられる。
本発明化合物は次式（Ｉｆ）
（式中、ＲおよびＱは前記の意味を有す。）で表わされ
る５−置換ピコリン酸もしくはその反応性誘導体と１次
式（１） で表わされるα−トコフェロールとを反応させることに
よって製造される。 ５−置換ピコリン酸の反応性
誘導体としてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイド表
どの酸ハロイドおよび酸無水物などの通常エステル化に
用いられるカルボン酸誘導体が使用される。 ５−
置換ピコリン酸自体を使用する場合は、たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミドおよびオキシ塩化燐などの脱
水縮合剤の存在下にエステル化を行なうのが有利である
。
る５−置換ピコリン酸もしくはその反応性誘導体と１次
式（１） で表わされるα−トコフェロールとを反応させることに
よって製造される。 ５−置換ピコリン酸の反応性
誘導体としてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイド表
どの酸ハロイドおよび酸無水物などの通常エステル化に
用いられるカルボン酸誘導体が使用される。 ５−
置換ピコリン酸自体を使用する場合は、たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミドおよびオキシ塩化燐などの脱
水縮合剤の存在下にエステル化を行なうのが有利である
。
（ＩＩ）式で示される原料化合物は、公知の方法によっ
て製造される。 （Ｉｆ）式中のＱがイオウ原子で
ある５−置換ピコリン酸は新規な化合物であり、その製
造法、融点およびドーパミンβ−ハイドロキシラーゼ阻
害活性を参考例に示した。
て製造される。 （Ｉｆ）式中のＱがイオウ原子で
ある５−置換ピコリン酸は新規な化合物であり、その製
造法、融点およびドーパミンβ−ハイドロキシラーゼ阻
害活性を参考例に示した。
本発明の化合物５−置換ピコリン酸−α−トコフエリル
エステル類は、５−置換ピコリン酸自体とほぼ同程度の
血圧降下作用を示し、一般に作用の持続時間は延長され
る。 しかも。
エステル類は、５−置換ピコリン酸自体とほぼ同程度の
血圧降下作用を示し、一般に作用の持続時間は延長され
る。 しかも。
５−アルキルピコリン酸の毒性は著しく軽減された。
本発明の代表的な化合物を、自然発生高血圧ラット（
体重３５０〜３）０１雄）の一群３匹に経口投与しく投
与量０．１ｍｍｏｌ／Ｋｆ） 、無麻酔下で尾動脈血圧
をプレスチモグラフ法により。
本発明の代表的な化合物を、自然発生高血圧ラット（
体重３５０〜３）０１雄）の一群３匹に経口投与しく投
与量０．１ｍｍｏｌ／Ｋｆ） 、無麻酔下で尾動脈血圧
をプレスチモグラフ法により。
測定した。 結果を表１に示す。 また。
本発明化合物をｄｄＹ系雌マウス（体重約２０ｔ）の一
群５匹に腹腔内投与し、２日後の死亡数からＢｅｈｒｅ
ｎｅ −ＫＫｒｂｅ ｒ法にて急性毒性（ＬＤ５ｏ ）
を求めた。 結果を表２に示す。
群５匹に腹腔内投与し、２日後の死亡数からＢｅｈｒｅ
ｎｅ −ＫＫｒｂｅ ｒ法にて急性毒性（ＬＤ５ｏ ）
を求めた。 結果を表２に示す。
表１ 最大血圧降下率（％）
表２ 急性毒性ＬＤａｏ （驚〜）
本発明化合物を高血圧症の治療に使用する場合は９通常
経口的に投与され、１回の投与量は１０〜１０００岬で
ある。
経口的に投与され、１回の投与量は１０〜１０００岬で
ある。
本発明化合物は酸の付加塩を形成することができ、薬理
上許容される塩としては、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸。
上許容される塩としては、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸。
トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、マ
レイン酸、フマル酸およびリンゴ酸などの酸付加塩が挙
げられる。
レイン酸、フマル酸およびリンゴ酸などの酸付加塩が挙
げられる。
以下に参考例および実施例を挙げ９本発明を具体的に説
明する。
明する。
参考例１
５−メルカプトピコリン酸１．２１Ｆを５％炭酸ナトリ
ウム水溶液１００−に溶かし、アセトン１０〇−１無水
炭酸ナトリウム４．４１およびｎ−ブチルプロマド３．
０２を加えて、室温にて３時間攪拌反応させる。 反
応液からアセトンを減圧留去し、残留物に塩酸を加えて
ｐＨ２，０に中和した後に酢酸エチルにて抽出する。
抽出物を含水エタノールから再結晶するとｍ、ｐ、９
９ｒの５−ｎ−ブチルチオピコリン酸０．８５ ｔ ヲ
得ル。
ウム水溶液１００−に溶かし、アセトン１０〇−１無水
炭酸ナトリウム４．４１およびｎ−ブチルプロマド３．
０２を加えて、室温にて３時間攪拌反応させる。 反
応液からアセトンを減圧留去し、残留物に塩酸を加えて
ｐＨ２，０に中和した後に酢酸エチルにて抽出する。
抽出物を含水エタノールから再結晶するとｍ、ｐ、９
９ｒの５−ｎ−ブチルチオピコリン酸０．８５ ｔ ヲ
得ル。
本島のドーパミンβ−ノ）イドワキシラーゼ５０チ阻害
濃度は５．１Ｘ１０ Ｍであった。
濃度は５．１Ｘ１０ Ｍであった。
参考例２
参考例１と同様の方法で下表の化合物を合成し、それぞ
れの化合物の融点、再結晶溶媒、およびドーパミンβ−
ノ・イドロキシラーゼ５０％阻害濃度は以下の通りであ
った。
れの化合物の融点、再結晶溶媒、およびドーパミンβ−
ノ・イドロキシラーゼ５０％阻害濃度は以下の通りであ
った。
実施例１
５−（３，４−シフロムブチル）ピコリン酸２．４２ｆ
ｄｌ−α−トコフェロール２．１５１Ｆおよびトリ
エチルアミン４．０−をメチレンクロリド１５−に溶か
し、水冷攪拌下にオキシ塩化燐１．ＯｒＲｌのメチレン
クロリド５−溶液を滴下して、同温度で３時間反応させ
る。 反応液を２規定塩酸にて洗い、続いて水洗、乾
燥した後メチレンクロリドを留去する。 残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４：ｌベン
ゼン−酢酸エチルにて溶離すると微黄色油状の５− （
３，４−ジブロムブチル）ピコリン酸−ｄｌ−α−トコ
フエリルエステル３．ｏ３ｆｔ得る。
ｄｌ−α−トコフェロール２．１５１Ｆおよびトリ
エチルアミン４．０−をメチレンクロリド１５−に溶か
し、水冷攪拌下にオキシ塩化燐１．ＯｒＲｌのメチレン
クロリド５−溶液を滴下して、同温度で３時間反応させ
る。 反応液を２規定塩酸にて洗い、続いて水洗、乾
燥した後メチレンクロリドを留去する。 残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４：ｌベン
ゼン−酢酸エチルにて溶離すると微黄色油状の５− （
３，４−ジブロムブチル）ピコリン酸−ｄｌ−α−トコ
フエリルエステル３．ｏ３ｆｔ得る。
工Ｒｖｎ８ａｉ（ａｍ−１）： ２９２０，２８５０
，１フ４５，１７２２゜１５’７０．１４６０．１３Ｂ
０．１３００．１２４０゜１１００ ’７０４ Ｎ Ｍ Ｒ（０ＤＯ１３、６０Ｍｇ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８（ｍ、５３Ｈ）。
，１フ４５，１７２２゜１５’７０．１４６０．１３Ｂ
０．１３００．１２４０゜１１００ ’７０４ Ｎ Ｍ Ｒ（０ＤＯ１３、６０Ｍｇ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８（ｍ、５３Ｈ）。
３．６５ （ｄ、 ２Ｈ）、 ３．８５〜４．３５ （
ｍ、 ＩＨｌ 。
ｍ、 ＩＨｌ 。
’７．’７２（ｑ、ＬＨ）、８．２５（（１，ＬＨ）、
８．７５（ｄ。
８．７５（ｄ。
ＬＨ）
実施例２〜６
実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
トコフェロールから下記の化合物を得た。
工Ｒｖｍａｘ（ａｍ ） 、 ２９２０．２８５０．
１’Ｆ４５．１フ２２゜１５”０．１４’７０．１４６
０．１３８０．１３００゜１２４０ １１００ ７６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ！１３．６０ＭＺ ）δｐｐｍ ： ０
．６〜２．８ （ｍ、 ５３Ｈ）。
１’Ｆ４５．１フ２２゜１５”０．１４’７０．１４６
０．１３８０．１３００゜１２４０ １１００ ７６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ！１３．６０ＭＺ ）δｐｐｍ ： ０
．６〜２．８ （ｍ、 ５３Ｈ）。
３．７ （ｄ、 ２Ｈ）、 ３．８５〜４．２（ｍ、
ＬＨ）、 ’７．７５（（Ｌ、 ＩＨ）、８．２５（（
１，ＩＨＩ、 ８．７３（ｄ、 ＩＨ）工Ｒｙ砿；”（
ａｍ−１） ： ２９２０．２Ｂ２０．１７５０．１
７２０゜１４６５ １４６０ １３フ５ １３００ １
２４０１１０ ０Ｎ Ｒ（０ＤＯＬｓ 、 ６０ Ｍｚ ）δｐｐｍ
： ０．６〜２．９ （ｍ、 ５５Ｈ）。
ＬＨ）、 ’７．７５（（Ｌ、 ＩＨ）、８．２５（（
１，ＩＨＩ、 ８．７３（ｄ、 ＩＨ）工Ｒｙ砿；”（
ａｍ−１） ： ２９２０．２Ｂ２０．１７５０．１
７２０゜１４６５ １４６０ １３フ５ １３００ １
２４０１１０ ０Ｎ Ｒ（０ＤＯＬｓ 、 ６０ Ｍｚ ）δｐｐｍ
： ０．６〜２．９ （ｍ、 ５５Ｈ）。
３．４（ｔ、 ２Ｈ）、 ’７．’７５（ｑ、 ＩＨ）
、 ８．２（ｄ、 ＩＨ）。
、 ８．２（ｄ、 ＩＨ）。
８．６５ （ｄ、 ＩＨ）
５−（４−クロルブチル）ピコリン酸−ｄｌ−α−ＩＲ
νｎ０ａｉ（ａｍ−１） ： ２９２０．２Ｂ、５０．
１７５０． ｌ’７３０゜１１ａＸ １４６５、１４６０．１３’７５．１３００．１２４０
゜１０１ ００Ｎ （ＯＤＯＩｓ、 ６０Ｍ １δｐｐｍ ： ０
．６〜２．９ （ｍ、 ５５Ｈ）。
νｎ０ａｉ（ａｍ−１） ： ２９２０．２Ｂ、５０．
１７５０． ｌ’７３０゜１１ａＸ １４６５、１４６０．１３’７５．１３００．１２４０
゜１０１ ００Ｎ （ＯＤＯＩｓ、 ６０Ｍ １δｐｐｍ ： ０
．６〜２．９ （ｍ、 ５５Ｈ）。
３．５（ｔ、 ２Ｈ）、 ７．７５ （ｑ、ＬＨ）
、 ８．２ （ｄ、 ＬＨ１゜８．６５（（１，Ｉ
Ｈ） 工Ｒν”′Ｌｔ（ｃｍ−１） ： ２９２０．２８５０
． ｌ’７５０．１’７３０゜１’７２２．１４６５．
１４６０．１３Ｂ０．１３００゜１２５０、１１００．
１０１０ ４ＯＮ （ａＤｅ１５．６ａＭｚ ）δｐｐｍ ： ０
．６−３．０ （ｍ、 ５５Ｈ）。
、 ８．２ （ｄ、 ＬＨ１゜８．６５（（１，Ｉ
Ｈ） 工Ｒν”′Ｌｔ（ｃｍ−１） ： ２９２０．２８５０
． ｌ’７５０．１’７３０゜１’７２２．１４６５．
１４６０．１３Ｂ０．１３００゜１２５０、１１００．
１０１０ ４ＯＮ （ａＤｅ１５．６ａＭｚ ）δｐｐｍ ： ０
．６−３．０ （ｍ、 ５５Ｈ）。
２．０５（Ｅｌ、 ３Ｈ）、 ４．１（ｔ、 ２Ｈ）、
’７．７（ｑ、ＩＨ）。
’７．７（ｑ、ＩＨ）。
８．２５ （（１，ＩＨ）、８．７（ｄ、ＩＨ）５−ベ
ンジルピコリン酸−ｄｌ−α−トコフエリルエステル ＩＲＡ／ｎ８ａｔ（ａｍ−１）： ２９２０，２８５
０．１’７５０，１７２５゜１６００．１５ツ０，１４
６０，１３１０，１２４０゜Ｎ ＭＲ（０ＤＯ１５、６
０ＭＺ ）δｐｐｍ ： ０．６〜２．８ （ｍ、 ４
９Ｈ）。
ンジルピコリン酸−ｄｌ−α−トコフエリルエステル ＩＲＡ／ｎ８ａｔ（ａｍ−１）： ２９２０，２８５
０．１’７５０，１７２５゜１６００．１５ツ０，１４
６０，１３１０，１２４０゜Ｎ ＭＲ（０ＤＯ１５、６
０ＭＺ ）δｐｐｍ ： ０．６〜２．８ （ｍ、 ４
９Ｈ）。
４．２（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｓ、５Ｈ）、１．６（ｑ
、ＬＨ）。
、ＬＨ）。
８．２（ｄ、 ＬＨ）、 ８．６（（１，１，Ｈｌ実施
例マ ５−（４−ヒドロキシブチル）ピコリン酸３．９２Ｐを
ピリジン２０−に溶かし、水冷攪拌下にカルボベンジル
オキシクロライド４．６ｆをトルエン２０−に溶かした
溶液を滴下する。 水冷下に２時間反応させた後９反
応液を氷水にあける。 反応混合物をトルエンにて抽
出し。
例マ ５−（４−ヒドロキシブチル）ピコリン酸３．９２Ｐを
ピリジン２０−に溶かし、水冷攪拌下にカルボベンジル
オキシクロライド４．６ｆをトルエン２０−に溶かした
溶液を滴下する。 水冷下に２時間反応させた後９反
応液を氷水にあける。 反応混合物をトルエンにて抽
出し。
水、１規定塩酸、水の順に洗い、トルエンを留去して５
−（４−カルボベンジルオキジプチル）ピコリン酸５．
マｔを得る。
−（４−カルボベンジルオキジプチル）ピコリン酸５．
マｔを得る。
５−（４−カルボベンジルオキジプチル）ピコリン酸５
．７？およびｄｌ−α−トコフエロールツ、７２をメチ
レンクロリド５０−に溶かし、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド７．５２を加えて室温にて１夜反応させる。
析出したジシクロへキシルウレアを戸去し、Ｐ液か
らメチレンクロリドを留去する。
．７？およびｄｌ−α−トコフエロールツ、７２をメチ
レンクロリド５０−に溶かし、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド７．５２を加えて室温にて１夜反応させる。
析出したジシクロへキシルウレアを戸去し、Ｐ液か
らメチレンクロリドを留去する。
残留物をエタノール１００−に溶かし、５チパラジウム
炭素１．５１を加えて、室温にて水素気流下に３時間水
素添加を行なう。 反応液から触媒を戸去し、エタノ
ールを留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。 ４：ｌベンゼン−酢酸エチルに
て溶離すると、微黄色油状の５−（４−ヒドロキシブチ
ル）ピコリン酸−ｄｌ−α−トコフエリルエステル２．
１３１Ｆを得る。
炭素１．５１を加えて、室温にて水素気流下に３時間水
素添加を行なう。 反応液から触媒を戸去し、エタノ
ールを留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。 ４：ｌベンゼン−酢酸エチルに
て溶離すると、微黄色油状の５−（４−ヒドロキシブチ
ル）ピコリン酸−ｄｌ−α−トコフエリルエステル２．
１３１Ｆを得る。
工Ｒｖｍ、、 （ａｍ ） 、 ３４１５０．２９２０
．２８５０．１’７４５゜１フ３０，１フ２０，１４６
０．１３’７５，１３００゜１２５０ １１００ １０
１０ ４ＯＮ （ＣＤＣｌ２．６０Ｍｚ）δｐｐｍ ： Ｃ１
〜３．０ （ｍ、 ５５Ｈ）。
．２８５０．１’７４５゜１フ３０，１フ２０，１４６
０．１３’７５，１３００゜１２５０ １１００ １０
１０ ４ＯＮ （ＣＤＣｌ２．６０Ｍｚ）δｐｐｍ ： Ｃ１
〜３．０ （ｍ、 ５５Ｈ）。
２．９ （ｔ＋ １）Ｉ）、 ３．８〜４．２ （ｍ、
２）Ｉ ）、 ’７．’Ｆ （ｑ 。
２）Ｉ ）、 ’７．’Ｆ （ｑ 。
ＬＨ）、８．２５（ｄ、ＬＨ）、８．７（ｄ、ＩＨ）実
施例８ ５−エチルピコリン酸５．８ｆにトルエン１０ ｍを加
え、更に塩化チオニル９ｆを加えて２０分間ＳＯＣに加
熱する。 溶媒を減圧留去し、残留物をトルエフ １
０ ｍに溶かしてＯＣに冷却する。 攪拌下ニｄ１−
α−トコフェロール５２をピリジン４．２５−に溶かし
た溶液を滴下し、１．５時間反応させる。 反応液か
ら不溶物を戸去して、水、ｌ規定塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウムの順に洗浄する。 トルエンを留去し
て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、４；１ベンゼン−酢酸エチルにて溶離すると、微黄
色油状の５−エチルピコリン酸−ａｌ−α−トコフエリ
ルエステル１．．３ｆを得る。
施例８ ５−エチルピコリン酸５．８ｆにトルエン１０ ｍを加
え、更に塩化チオニル９ｆを加えて２０分間ＳＯＣに加
熱する。 溶媒を減圧留去し、残留物をトルエフ １
０ ｍに溶かしてＯＣに冷却する。 攪拌下ニｄ１−
α−トコフェロール５２をピリジン４．２５−に溶かし
た溶液を滴下し、１．５時間反応させる。 反応液か
ら不溶物を戸去して、水、ｌ規定塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウムの順に洗浄する。 トルエンを留去し
て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、４；１ベンゼン−酢酸エチルにて溶離すると、微黄
色油状の５−エチルピコリン酸−ａｌ−α−トコフエリ
ルエステル１．．３ｆを得る。
ＩＨ福：；１（ｃ門−１） ： ２９２０．２Ｅ１５５
．１’７５０．１７２５゜１５７０ １４６０ １３０
０ １２４０ １１００５５ ＮＭＲ（００１，、６０ＭＺ ３δｐｐｍ ： ０．＋
７−３．０ （ｍ、 ５４Ｈ）。
．１’７５０．１７２５゜１５７０ １４６０ １３０
０ １２４０ １１００５５ ＮＭＲ（００１，、６０ＭＺ ３δｐｐｍ ： ０．＋
７−３．０ （ｍ、 ５４Ｈ）。
７．５（ｑ、 ＩＨ）、 ｓ、ｏ （ｄｔ １ａ）、
８．５ （ｄ、 ｌＥ ）実施例９〜１０ 実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
８．５ （ｄ、 ｌＥ ）実施例９〜１０ 実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
５〜ｎ−へキシルピコリン酸−ｄｌ−α−トコフエＲシ
亀’：ａＸｔ（ａｍ−Ｊ ： ２９２０．２８５０．
ｘｙ５５．１１７２５゜１５’ｉ’０ １４６０ １３
００ １２４０ ユ１００ ’７５５ＮＭＲ（ＯＯ
１＆、 ６０Ｍｚ ）δｐｐｍ ： ０．７〜３．０
（ｍ、 ６２Ｈ） 。
亀’：ａＸｔ（ａｍ−Ｊ ： ２９２０．２８５０．
ｘｙ５５．１１７２５゜１５’ｉ’０ １４６０ １３
００ １２４０ ユ１００ ’７５５ＮＭＲ（ＯＯ
１＆、 ６０Ｍｚ ）δｐｐｍ ： ０．７〜３．０
（ｍ、 ６２Ｈ） 。
’７．５（ｑ、 ＬＨ’）、 ８．０（ｄ、 ＬＨ）、
８．５（ｄ、 ＩＨ１゜ＩＲν”：：：（ａｍ’）
： ２９２０．２８５０． ｌ’１５０．１７２２゜１
４６５ １４６０ １３７５ １３００ １２５０１
１００ １０１０ ９０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、６０ＭＺ ）δｐｐｍ ： ０
．６〜２．９ （ｍ、 ５３Ｈ）。
８．５（ｄ、 ＩＨ１゜ＩＲν”：：：（ａｍ’）
： ２９２０．２８５０． ｌ’１５０．１７２２゜１
４６５ １４６０ １３７５ １３００ １２５０１
１００ １０１０ ９０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、６０ＭＺ ）δｐｐｍ ： ０
．６〜２．９ （ｍ、 ５３Ｈ）。
５．１ （ｔ、 ２Ｈ）、 ５．Ｆ） 〜５．９（ｍ、
ＬＨ）、 ’ｆ、ツ（ｑ＋８．２（＋１． ＩＨ）、
８．５（ｄ、 ＬＨ）実施例１１〜１４ 実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
ＬＨ）、 ’ｆ、ツ（ｑ＋８．２（＋１． ＩＨ）、
８．５（ｄ、 ＬＨ）実施例１１〜１４ 実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
工Ｒｖ：’、、Ｊａｍ−’ｌ ： ２９２０．２８５０
．１７５５．１７２５゜１５８０、１４”５．１４６５
．１３８０．１３２０゜１２５５ ユ１０１ ００Ｎ （ＣＤＣｌ３．６０ ＭＺ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８ （ｍ、 ５６ Ｈ）。
．１７５５．１７２５゜１５８０、１４”５．１４６５
．１３８０．１３２０゜１２５５ ユ１０１ ００Ｎ （ＣＤＣｌ３．６０ ＭＺ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８ （ｍ、 ５６ Ｈ）。
４．１（ｔ、２Ｈ１，’７．３（ｑ、ＬＨ）、８．１（
α、ｘａｌ。
α、ｘａｌ。
８．５（ｄ、ＬＨ）
融点 ５５〜’７Ｃ
工ＲＶｍ’ｌｕ″（ｃｌｎ−１） ： ２９２０．２８
５０． ｌ’ｉ’５０．１’１２０゜１５７５ １４’
７０ １４６０ １３８０ １３２０１２３０ １１−
０Ｏ ＮＭＲｌｌ−０ＯＮ、６０Ｍｇ１ δｐｐｍ ： ０
．６〜２．８（ｍ、５４Ｈ）。
５０． ｌ’ｉ’５０．１’１２０゜１５７５ １４’
７０ １４６０ １３８０ １３２０１２３０ １１−
０Ｏ ＮＭＲｌｌ−０ＯＮ、６０Ｍｇ１ δｐｐｍ ： ０
．６〜２．８（ｍ、５４Ｈ）。
４．０５（ｔ、２Ｈ）、’７．３ （ｑ 、ＩＨ）、
８．２５（（１，ＬＨ）。
８．２５（（１，ＬＨ）。
８．５ （ｃｌ 、 ＬＨ）
工ＲＶｍ、、（Ｃｍ ）、２９２０．２Ｂ５０，１７
４０．１’／２０゜１５’ｉ’５．１４’７０，１４６
０．１３Ｂ０，１３２０゜１２３５ １１００ １０
８Ｏ Ｎ ＭＲ（ＣＤ（＋３ 、６０ＭＺ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８（ｍ、 ５３Ｈ）。
４０．１’／２０゜１５’ｉ’５．１４’７０，１４６
０．１３Ｂ０，１３２０゜１２３５ １１００ １０
８Ｏ Ｎ ＭＲ（ＣＤ（＋３ 、６０ＭＺ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８（ｍ、 ５３Ｈ）。
３、’７（ｔ、２Ｈ１，４，１（ｔ、２Ｈ１，’７．７
（ｑ、ＩＨＩ。
（ｑ、ＩＨＩ。
８．２（（１，ＩＨＩ、８．’７（ｄ、ＩＨ）工Ｒ弓：
％″（ａｍｌ）： ２９２０，２Ｂ５０，１７４０，
１フ２０゜１６０５．１５７０，１４６０．１３８０．
１３２＋０゜１２３５ １１００ Ｎ ＭＲ（０ＤＯ１３、６０Ｍｚ ｌ δｐｐｍ ：
０．６〜２．８ （ｍ、 ４９Ｈｌ。
％″（ａｍｌ）： ２９２０，２Ｂ５０，１７４０，
１フ２０゜１６０５．１５７０，１４６０．１３８０．
１３２＋０゜１２３５ １１００ Ｎ ＭＲ（０ＤＯ１３、６０Ｍｚ ｌ δｐｐｍ ：
０．６〜２．８ （ｍ、 ４９Ｈｌ。
６．８（ｑ、２Ｈ）、’ｉ’、２（ｑ、２Ｈ）、’７．
８（ｑ、ＩＨ）。
８（ｑ、ＩＨ）。
８．２（ｄ、 ＬＨ）、 ８．’７ （ｃｌ、 ＩＨｌ
実施例１５〜２１ 実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
実施例１５〜２１ 実施例１と同様にして対応するピコリン酸とｄｌ−α−
トコフェロールから下記の化合物を得た。
工Ｒシｒ：：；（ｃｍＪ ： ２９２０，２８５０．ｌ
’７５０．１’７２０゜１５’７０ １４６０ １３
８０ １３００ １２３５ユ１０１ ００Ｎ （ＯＤＣ！１３ 、６０Ｍｚ ）δｐ ｐｍ
＋ｉ ｏ、６〜２．８ （ｍ ＋ ５６ ＨＩ ＋３．
０（ｔ、 ２Ｈ）、 ７．’ｉ’（ｑ 、ＩＨ）、 ８
．１５（（１，ＩＨ）。
’７５０．１’７２０゜１５’７０ １４６０ １３
８０ １３００ １２３５ユ１０１ ００Ｎ （ＯＤＣ！１３ 、６０Ｍｚ ）δｐ ｐｍ
＋ｉ ｏ、６〜２．８ （ｍ ＋ ５６ ＨＩ ＋３．
０（ｔ、 ２Ｈ）、 ７．’ｉ’（ｑ 、ＩＨ）、 ８
．１５（（１，ＩＨ）。
８．７（ｄ、ＩＨ）
工Ｒシ：胃（０ｍ７１） ： ２９２０．２８５０．１
’７５０．１７２２゜１５６５ １４”０ １４６０
１３８０ １３１０１２３０ １１００ １０７０
７８ＯＮＭＲ（ＣＤ０１３．６０Ｍｚ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８ （ｍ、 ６４’Ｈ）。
’７５０．１７２２゜１５６５ １４”０ １４６０
１３８０ １３１０１２３０ １１００ １０７０
７８ＯＮＭＲ（ＣＤ０１３．６０Ｍｚ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８ （ｍ、 ６４’Ｈ）。
３．０（ｔ、 ２Ｈ）、 ７．６５ （ｑ、 ＬＨ）、
ｓ、ｘ（ａ、 ＬＨ）。
ｓ、ｘ（ａ、 ＬＨ）。
ｓ、６５（ａ、ＬＨ）
工Ｒｖ、：：：”（ｃｍ−１）： ２９２０，２８５
０．ユフ５０．ｌ’２５゜１１５６５ １４’ｉ’０
１４６０ １３８０ １３０５１２４０ １１
００ １０２０ 工Ｒνｎ”ｔ（ａｍ−１）： ２９２０．２Ｂ２０，
１フ５０，１７２２ｌｌｔＸ １４６５．１３Ｂ０，１３０５，１１０５．１０８ＯＮ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３、６０Ｍｚ ）δｐｐｍ ： ０
．６〜２．８ （ｍ、 ４９Ｈ）。
０．ユフ５０．ｌ’２５゜１１５６５ １４’ｉ’０
１４６０ １３８０ １３０５１２４０ １１
００ １０２０ 工Ｒνｎ”ｔ（ａｍ−１）： ２９２０．２Ｂ２０，
１フ５０，１７２２ｌｌｔＸ １４６５．１３Ｂ０，１３０５，１１０５．１０８ＯＮ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３、６０Ｍｚ ）δｐｐｍ ： ０
．６〜２．８ （ｍ、 ４９Ｈ）。
２．５５（θ、３ＨＬ’７．７５（ｑ、ＩＨ）、８．２
３（ｄ、ＩＨ）。
３（ｄ、ＩＨ）。
８．７３ （（１、ＬＨ）
ＩＲ代：’；”（ａｍｌ） ： ２９２０．２８２０．
１７５０，１７２０゜１４６５ １４６０ １３’ｉ
’５ １３００ １２４０１００ ＮＭＲ（ＯｌｏｏＮ、６０Ｍｚ１ δｐｐｍ ： ０
．６〜２．９ （ｍ、 ３５Ｈ）。
１７５０，１７２０゜１４６５ １４６０ １３’ｉ
’５ １３００ １２４０１００ ＮＭＲ（ＯｌｏｏＮ、６０Ｍｚ１ δｐｐｍ ： ０
．６〜２．９ （ｍ、 ３５Ｈ）。
３．４（ｔ、２Ｈ）、’／、フ５（ｑ、ＩＨ＞、８．２
（ｄ、ＬＨ＞ 。
（ｄ、ＬＨ＞ 。
８．６５ （ａ 、 ｘａｉ
工ＲνＩＩＩｌａｘ（ｃｍ ） 、２９２０，２８
２０．ｌ’７４０．１７２２゜１４６５ １４６０ １
３フ５ １３２０ １２３５１１００ １０１０ ８ＯＮ （ＣＤＣｌ３ 、６０ ＭＺ ） δｐｐｍ
： ０．６〜２．８ （ｍ 、 ５１Ｈ）。
２０．ｌ’７４０．１７２２゜１４６５ １４６０ １
３フ５ １３２０ １２３５１１００ １０１０ ８ＯＮ （ＣＤＣｌ３ 、６０ ＭＺ ） δｐｐｍ
： ０．６〜２．８ （ｍ 、 ５１Ｈ）。
３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、７．７ｉ
５（ｑ、ＬＨ）。
５（ｑ、ＬＨ）。
８．２５（ｄ、ＬＨ）、８．２５（ｄ、ＬＨ）５−アリ
ルチオピコリン酸−ｄｌ−α−トコフェエＲｌ’、、ｘ
ｆｃｍ ）、２９２０．２８５０．１’７４０，１γ
２２゜１４６５、１４６０．１３”１５．１３００．１
２３５ 。
ルチオピコリン酸−ｄｌ−α−トコフェエＲｌ’、、ｘ
ｆｃｍ ）、２９２０．２８５０．１’７４０，１γ
２２゜１４６５、１４６０．１３”１５．１３００．１
２３５ 。
１１００ １０１、Ｏ
ＮＭＲ（ｃＩ）ａｌ、、 、 ６０ Ｍｚ ）δｐｐｍ
： ０．６〜２．８ （ｍ、 ４９Ｈ）。
： ０．６〜２．８ （ｍ、 ４９Ｈ）。
４．２（ｄ、２Ｈ）、５．０〜５．５（ｍ、２Ｈ１１５
，７５〜６．２１５（ｍ、ＩＨ）、’７．’７（ｑ、Ｉ
Ｈ）、８．２（ｄ、ＩＨ）。
，７５〜６．２１５（ｍ、ＩＨ）、’７．’７（ｑ、Ｉ
Ｈ）、８．２（ｄ、ＩＨ）。
８．５（ｄ、ＬＨ）
実施例２２
プロピルチオピコリン酸１．９７２および（１１−α−
トコフェロール２．１５ｆｌメチレンクロリド２５−に
溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド２．Ｏｅｌを
加えて、−夜攪拌反応させる。
トコフェロール２．１５ｆｌメチレンクロリド２５−に
溶かし、ジシクロへキシルカルボジイミド２．Ｏｅｌを
加えて、−夜攪拌反応させる。
反応液から不溶のジシクロへキシルウレアをＦ去し、メ
チレンクロリドを留去する。 残留物をカラムクロマ
トグラフィーに付し、４：１ベンゼン−酢酸エチルにて
溶離すると、微黄色油状の５−プロピルチオピコリン酸
−ｄｌ−α−トコフエリルエステルｚ、ｏ５ｆｔ得ル。
チレンクロリドを留去する。 残留物をカラムクロマ
トグラフィーに付し、４：１ベンゼン−酢酸エチルにて
溶離すると、微黄色油状の５−プロピルチオピコリン酸
−ｄｌ−α−トコフエリルエステルｚ、ｏ５ｆｔ得ル。
工ＲｖｒＭ＃′ａｔ（ｃｍ−１１： ２９２０．２Ｂ５
０．１７４５ 、１ツ２０゜ａｘ １５６０、１４６０．１３７５．１３００．１２３０゜
１０１ ００Ｎ （ＣＤＣｌ３．６０ ＭＺ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８（ｍ、 ５４Ｈ）。
０．１７４５ 、１ツ２０゜ａｘ １５６０、１４６０．１３７５．１３００．１２３０゜
１０１ ００Ｎ （ＣＤＣｌ３．６０ ＭＺ ）δｐｐｍ ：
０．６〜２．８（ｍ、 ５４Ｈ）。
３．０（ｔ、２Ｈ）、 ワ、フ（（１、ＬＨ）、８．２
（ｄ、ＬＨ）。
（ｄ、ＬＨ）。
ｓ、７（ａ、 ｎｉｌ
特許出願人 萬有製薬株式会社
Claims (2)
- （１）式 （式中、Ｒは置換基を有してもよい低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル低級アルキル基、または置換
基を有してもよいフェニル基を示し、Ｑはメチレン、酸
素原子、またはイオウ原子を示す。 但し、Ｒがプロ
ピル基もしくはブチル基であって同時にＱがメチレンで
ある場合を除く。）で表わされる５−置換ビコリン酸−
α−トコフエリルエステルおよヒソの薬理上許容される
塩。 - （２）式 （式中、Ｒは置換基を有してもよい低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル低級アルキル基、または置換
基を有してもよいフェニル基を示し、Ｑはメチレン、酸
素原子、またはイオウ原子を示す。 但し、Ｒがプロ
ピル基もしくはブチル基であって同時にＱがメチレンで
ある場合を除く。）で表わされる６−置換ピコリン酸も
しくはその反応性誘導体に９式 で表わされるα−トコフェロールを反応させることを特
徴とする特許 （式中、ＲおよびＱは前記の意味を有す。）で表わされ
る５−置換ピコリン酸−α−トコフェリルエステルの製
造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6035982A JPS58177988A (ja) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | ５−置換ピコリン酸−α−トコフエリルエステルおよびその製造法 |
| US06/379,060 US4443459A (en) | 1981-05-26 | 1982-05-19 | α-Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid and hypotensive composition containing it |
| DE8282104565T DE3265217D1 (en) | 1981-05-26 | 1982-05-25 | Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid, process for its production, and pharmaceutical composition containing it |
| EP82104565A EP0066242B1 (en) | 1981-05-26 | 1982-05-25 | Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid, process for its production, and pharmaceutical composition containing it |
| SU823443536A SU1151209A3 (ru) | 1981-05-26 | 1982-05-25 | Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты |
| AT82104565T ATE14732T1 (de) | 1981-05-26 | 1982-05-25 | Alpha-tocopheryl ester von 5 substituierter pikolinsaeure, verfahren zu seiner herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellung. |
| HU821701A HU189584B (en) | 1981-05-26 | 1982-05-26 | Process for preparing 5-substituted-picolinic acid-tocopherol esters and pharmaceutical compositons containing such compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6035982A JPS58177988A (ja) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | ５−置換ピコリン酸−α−トコフエリルエステルおよびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58177988A true JPS58177988A (ja) | 1983-10-18 |
Family
ID=13139869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6035982A Pending JPS58177988A (ja) | 1981-05-26 | 1982-04-13 | ５−置換ピコリン酸−α−トコフエリルエステルおよびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58177988A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100422253B1 (ko) * | 1998-01-15 | 2005-09-02 | 에스케이 주식회사 | 알파토코페롤 시클로프로필산 에스테르 화합물 및그 제조방법 |
-
1982
- 1982-04-13 JP JP6035982A patent/JPS58177988A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100422253B1 (ko) * | 1998-01-15 | 2005-09-02 | 에스케이 주식회사 | 알파토코페롤 시클로프로필산 에스테르 화합물 및그 제조방법 |
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