KR101206571B1 - 티알피브이원(ｔｒｐｖ1) 작용제 및 그를 포함하는 제형과 그의 용도 - Google Patents

티알피브이원(ｔｒｐｖ1) 작용제 및 그를 포함하는 제형과 그의 용도 Download PDF

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Abstract

Figure 112007007478131-pct00025
본 발명의 화합물은 일반 구조식(Ⅰ)을 갖으며, 여기서 X는 두 개의 수소(hydrogen) 원자, 하나의 파이-결합(π-bond), 산소(oxygen) 또는 메틸렌(methylene)을 나타내고 ; R2는 C6-C12 아릴(aryl) 또는 아릴알킬(arylalkyl) 잔사이며 ; R3는 수소(hydrogen), 2-하이드록시에틸(2-hydroxyethyl) 또는 2-아미노에틸(2-aminoethyl)인 화합물로, Ⅰ형 바닐로이드 수용체(vanilloid receptors type Ⅰ)에 의해 일어나는 질병의 치료에 유용하다.
Ⅰ형 바닐로이드 수용체(vanilloid receptors type Ⅰ)

Description

티알피브이원(ＴＲＰＶ1) 작용제 및 그를 포함하는 제형과 그의 용도{TRPV1 AGONISTS, FORMULATIONS CONTAINING THEM AND USES THEREOF}
본 발명은 1형 바닐로이드 수용체 (vanilloid receptor type-1)에 효과적 활성을 갖은 리시노레인산 유도체(ricinoleic acid derivatives)에 관한 것이다.
1형 바닐로이드 수용체(vanilloid receptor type-1 ; 브이알원(VR1) 또는 티알피브이원(TRPV1))은 6개의 트랜스막 도메인(transmembrane domains)을 갖는 일시적인 수용체 전압 양이온 채널(transient receptor potential cationic channels ; TRPV)의 넓은 과(family)에 속한다. 티알피브이원(TRPV1)이 어떤 천연 산물, 가장 잘 알려지고 연구되는(Sterner and Szallasi, Trends Parmacol . Sci . 1999, 20, 459-465) 캡사이신(capsaicin)과 레시니페라톡신(resiniferatoxin)에 의해 활성화된다고 최근 알려진 것은 오직 TRPV 채널뿐이다. 그것은 지금까지 인정된, TRPV2, TRPV3 그리고 TRPV4("VR1-양(VRL) 수용체"로 알려져 있다)와 같은 다른 TRPV 채널들은 단지 기계적인, 삼투 또는 열 자극에만 반응하고, 포유류의 여러 조직에 원칙적으로 널리 분포되는 반면, TRPV1은 예를 들어, 열, 양성자와 식물 독소에 의해 유발된 통증 자극의 분자 통합기(molecular integrator)로 특이적으로 기능하고, C형 말초 감각(peripheral sensory type C)과 Aδ 섬유(fibres)에 주로 나타난다(Gunthorpe et al., Trends Pharmacol . Sci . 2002, 23, 183-191).
유전자도입 쥐에서 VR1 압도적인 연구들은 "온도의(thermal)" 또는 "염증성의(inflammatory)" 통증의 부분적인 인식과 전달에서 티알피브이원(TRPV1)의 역활을 단조롭게 증명한다(Centerina et al., Science 2000, 288, 306 - 313 ; Davis et al., Nature 2000, 405, 183 - 187). 다른 연구들은 장내 염증 질환(Yiangou et al., Lancet 2001, 357, 1338 - 1339), 신경성 통증(Walker et al., J. Pharmacol . Exp. Ther . 2003, 304, 56 - 62), 배설물 실금과 병적인 기침(Chung and Chang, Pulm. Pharmcol . Ther . 2002, 15, 335 - 338)에 수반되는 티알피브이원(TRPV1)을 제안했다.
티알피브이원(TRPV1)은 또한 명백히 방광 기능의 조절(Birder et al., Nat. Neurosci. 2002, 5, 856 - 860)과 신경 가소성(neuronal plasticity), 체온, 음식 섭취, 에너지 소비, 운동을 조절(Di Marzo et al., Eur . J. Pharmacol . 2001, 420, 123 - 131)하는데 근본적인 역활을 한다. 티피알브이원(TPRV1) 수용체를 표현하는 뉴런은 캡사이신(capsaicin)과 같은 약간의 작용제(agonists)에 의한 활성화 후, 즉시 감수성이 줄어들 수 있다. 사실적인 관점에서, 작용제 활동으로 유발된 개시 열 감작은 역설 효과(paradox effect)에 의해 극복된다. 다른 VR1 속성 내성(tachyphylaxis)은 글루타민산염(glutamate)의 흥분 독성(excitotoxicity)에 대한 잘 알려진 항-구토 및 항-염증 효과, 그리고 신경보호 효과와 같은 캡사이 신(capsaicin)과 칠리 페퍼(chili pepper, 고추)에 대하여 기재된 다른 의약 효과들로 설명될 수 있다. 캡사이신(capsaicin)과 그의 유사화합물 레시니페로톡신(resiniferotoxin)은 요실금의 치료(그중 방광 비움 반사(bladder emptying reflex)의 전도에 관여하는 VR의 존재에 의해 특징지워진 신경 끝단)에도 이용되는데 반하여, 캡사이신(capsaicin) 합성 유도체로 가장 잘 알려진 올바닐(olvanil)은 경구 진통제로 특허 되어있다. 제약 산업은 그러나 아직도 보다 효능있는 티알피브이원(TRPV1) 작용제의 개발에 현저한 흥미가 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반 구조식(Ⅰ)을 갖으며,
Figure 112007007478131-pct00001
여기서, X는 두 개의 수소(hydrogen) 원자, 한 개의 파이-결합(bond), 산소(oxygen) 또는 메틸렌(methylene)을 표시하고 ;
R2는 C6-C12 아릴(aryl) 또는 아릴알킬(arylalkyl) 잔사이며 ;
R3는 수소(hydrogen), 2-하이드록시에틸(2-hydroxyethyl) 또는 2-아미노에틸(2-aminoethyl) 이다.
R2는 바람직하게는 페닐(phenyl), 벤질(benzyl) 또는 펜에틸(phenethyl)이 바람직하고 R3은 수소(hydrogen)가 바람직하다.
이들 화합물들은 효능있는 티피브이알원(TPVR1) 작용제이고, 따라서 통증 또는 소변 실금 또는 장내 염증 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 활성 성분으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 화합물은 라세미(racemic)일 수 있으며 또는 에난티오머의(enantiomerically) 순수한 형태, 보다 바람직하게는 12R 형태가 가능하다. 이중결합의 배위는 E 또는 Z이고, 보다 바람직하게는 Z가 가능하다. 본 발명은 또한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
발명의 화합물은 이 아래에 보고된 방법에 따른 예로 합성될 수 있고 ; 다른 시약들과 출발물질들은 구조식(Ⅰ)의 다른 화합물들을 얻기 위해 선택될 수 있다.
가장 간단한 합성 접근법에 따르면, 발명의 화합물은 도1에 따라 리시노레인산 바닐람마이드(ricinoleic acid vanillammide)로부터 제조된다.
도 1
Figure 112007007478131-pct00002
문헌에 따라 제조된 리시노레인산 바닐람마이드(ricinoleic acid vanillammide)는 임의대로 사이클로프로판화(cyclopropanation) 또는 에폭시화(epoxidation) 되고, 얻어진 중간물은 적당한 아실화 시약으로 에스테르화 되어야 한다.
에스테르화에 적합한 활성화된 카르복실산(carboxylic acids) 유도체들은 이 분야에 알려진 방법에 따라, 카르보디이미드(carbodiimide)에 혼합된 무수물들 또는 부가물 뿐만 아니라 산 할라이드류, 특히 클로라이드(chlorides)류 이다.
바닐라민(vanillamine) 잔사의 파라-하이드록실(para-hydroxyl) 에스테르(ester)는 본 발명의 목적인 대응하는 하이드록시(hydroxy) 유도체를 얻기 위하여 계속적으로, 선택적으로 가수분해시킨다. 만약 원한다면, 페놀 하이드록시(phenolic hydroxy)는 연속적으로 아미노에틸(aminoethyl) 또는 하이드록시에틸(hydroxylethyl) 잔사로 에스테르화 시킬 수 있다.
다른 방법으로, 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 중간체는 도2에 따른 트리클로로에탄올 리시놀레이트(trichloroethanol ricinoleate)로부터 출발하여 얻을 수 있다.
도2
문헌에 따라 제조된 트리클로로에탄올 리시놀레이트(trichloroethanol ricinoleate)는 위에 보고된 것과 유사하게, 활성화된 카르복실산(carboxylic acids)으로 12 위치에서 아실화 시킨다. 다음, 트리클로로에틸 에스테르(trichloroethyl ester)를 선택적으로 가수분해시켜 12-아실리시노레인산(12-acylricinoleic acid)을 얻고, 다음 바닐라민(vanillamine)으로 축합시켜 아마이드(amide)로 변환시킨다.
같은 방법을 천연 리시노레인산(ricinoleic acid)의 트랜스(trans)와 12-S 이성질체, 또는 포화 동족체에 성공적으로 적용시킬 수 있다.
본 발명의 생성물의 생물학적 활성은 시험관 내와 생체 내 둘 다에서 측정된다.
티알피브이원(TRPV1)에 대한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 시험관 내 효과를 HEK-293 세포(과발현 인간 TRPV1) 중에서 세포 사이의 칼슘(calcium) 농도를 측정하는 연구를 수행하였다 ; 4 μM 아이오노마이신(ionomycin)의 존재 하에서 칼슘(calcium) 농도는 최대 참고값으로 하였다(Hayes et al., Pain 2000, 88, 2005 - 215). 결과는 다음 표1에 보고된다.
표1. 디엠에스오(DMSO)와 메탄올(methanol)에서 티피브이알원(TPVR1)의 pEC50 기준

구조
pEC 50 DMSO
pEC 50 메탄올

캡사이신(Capsaicin)

실시예15의 화합물
8.27±0.15
8.39±0.18

아세틸 린바닐(Acetyl rinvanil)

실시예2와 실시예6의 화합물
9.99±0.14
10.18±0.17

실시예9의 화합물
9.89±0.16
9.54±0.11

실시예12의 화합물
9.92±0.14
9.80±0.10
Figure 112007007478131-pct00004


Appendino et al., J. Med. Chem. 2002, 45,
3739 - 3745에 따라 조제된 화합물



9.30±0.19'



9.40±0.18
실시예 2의 화합물의 활성은 또한 유발된 소변 실금의 생체 내 실험을 통해 쥐(rats)에서 평가된다.
스프라그 돌레이 랫트(Sprague Dawley rats)(250 ± 10 g)를 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate)로 마취시켰다. 방광을 복부 중앙선을 따라 절개를 통해 열고, 요도와 요관 둘레의 지방 조직을 제거했다. 다음 기부 요도는 국부 뇨도 패쇄(urethral obstruction)를 유발하기 위해 비흡수성 외과용 실로 단단히 묶었다. 8주 후, 방광 기능의 변화가 관찰되었고, 방광내압측정 양식(cystometric pattern)을 변경시키고, 시간당 배뇨장애(minctions)의 수를 현저히 증가시켰다.
치료 당일, 아펜디노 등(Appendino et al.)에 따라 조제된 화합물, 실시예 2의 화합물과 참고표준으로서 레시니페로톡신(resiniferotoxin)을 에탄올(ethanol)에 용해시켜, 50 nM의 농도로 방광에 주입했다. 주입 30분 후 : 이 기간 동안에는 생리식염수(saline) 주입 펌프를 껐다. 인큐베이션(incubation) 후, 방광의 다른 약제 용액을 비우고, 다음 주입 펌프를 다시 켰다.
시간당 배뇨장애(minctions) 수의 현저한 증가가 비처리된 수술 동물에서 관찰되었다. 이에 반해서, 발명의 화합물과 레시니페로톡신(resiniferotoxin)으로 처리된 동물 중에서는 배뇨장애(minction)의 수가 수술되지 않은 동물의 것과 유사하게 잔류하였다. 매우 낮은 활성이 아펜디노 등(Appendino et al.)의 생성물에서 역시 관찰되었다.
실험 결과는 다음 표2로 보고된다.
표2

처리
시간당 배뇨장애(minction)의 수(N°)

건강한 쥐(rats)(에탄올(ethanol))
18 ± 2

수술된 쥐(rats)(에탄올(ethanol))
30 ± 2

실시예2의 화합물
19 ± 2

Appendino et al.에 따른 화합물
25 ± 3

레시니페로톡신(resiniferotoxin)
17 ± 2
티피알브이원(TPRV1) 수용체의 효능 있는 작용제인, 화합물(Ⅰ)은 뇨 실금의 치료와 신경장애 통증의 경감, 그리고 염증성 장내 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 적합한 담체(carriers) 또는 희석제(diluents)와 조합하여 화합물(Ⅰ)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 발명의 약제학적 조성물은 다른 투약 경로, 예를 들어, 경구(oral), 직장(rectal), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 척추강내(intrathecal), 경막외(epidural) 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 경로를 통해 투약 될 수 있다. 주사 가능한 제형에 적합한 담체는 오일(oils), 프로필렌(propylene) 또는 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 생리학적 용액(physiological solution), 에탄올(ethanol), 식물성 오일(vegetable oils) 그리고 아이소프로필 마이리스테이트(isopropyl myristate) 또는 주사 가능한 용액을 제조하는데 일반으로 사용되는 다른 용매를 포함한다.
주사 가능한 제형을 조제하는 본 발명의 화합물은 생리적 용액, 5 % 포도당(dextrose)과 같은 수성 용매(aqueous solvents) 또는 식물성 오일(vegetable oils), 포화된 합성 글리세라이드(glycerides), 긴-사슬 지방족 산(long-chain aliphatic acids)의 에스테르(esters) 또는 프로필렌 글리콜(propylene glycol)과 같은 비수성 용매(non-aqueous solvets)에 용해되고, 현탁되고 또는 유화된다. 제형은 또한 용해제(solubilizing agents), 등장화제(isotonic agents), 현탁제(suspending agents), 유화제(emulsifiers), 안정화제(stabilizing agents), 방부제(preservatives)와 같은, 관용의 부형제 역시 포함할 수 있다.
국소에 사용되는, 발명의 화합물은 크림(creams) 또는 연고(onitments)로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 :
- 포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia), 당뇨병 신경장애(diabetic neuropathy), 유방절제 후 증후군(post-mastectomy), 교감 반사 실조(sympathetic reflex dystrophy), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 구강 신경장애 통증(oral neuropathic pain), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 섬유미알지아(fibromialgia), 길랑-바레 증후군(
Figure 112007007478131-pct00005
)으로 유발된 통증의 경감을 경감시키기 위해 ;
- 양측 말초 신경장애(bilateral peripheral neuropatia)로 유발된 치료할 수 없는 통증을 경감시키기 위해 ;
- 건선(psoriasis), 혈액투석(hemodialysis), 물 원인 가려움(aquagenic itching), 외음 전정염(vulvar vestibulitis), 등통증 지각이상(notalgia paresthetica), 상완요골 가려움(brachioradial itching)으로 유발된 가려움을 경감시키기 위해 ;
- 다발성 두통(cluster headaches), 비염 혈관운동(rhinitis vasomotoria)또는 알러지성 비염(allergic rhinitis)(코 내부의 방울들처럼(intranasal drops))을 치료하기 위해 ;
- 방광 과민증(bladder hypersensibility) 또는 척추 압박근 과반사증(spinal detrusor hyperreflexia)(방광 내부 용액처럼(intrabladder solution))을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 효능 있는 진통 효과와 잠재적인 항염증 활성을 갖고, 그들을 포함하는 약제학적 제형은 급성 또는 만성의 염증성 통증, 염증 그리고 긴급한 실금(urgency incontinence)을 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염들, 단독 또는 적합한 조합, 다른 활성 성분들과의 임의의 첨가혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량은 환자의 상태와 체중, 질병의 심각성, 약제학적 형태, 투약 경로와 지속시간에 따라 다양하고, 전문 임상의에 의해 확립될 수 있다. 원칙적으로, 복용량은 0.1 μg ~ 100 mg/kg 범위이고, 바람직하게는 1 μg ~ 100 mg/kg/die 이다. 제제는 한번 또는 반복 복용량으로 투약할 수 있다. 조성물의 화합물 백분율은 조성물 중량으로 체중의 0.0001 ~ 10 % 범위이고, 바람직하게는 0.0001 ~ 1 %가 가능하다.
다음의 실시예는 발명을 보다 자세하게 설명한다.
실시예 1
12,4'- 디페닐아세틸 린바닐(12,4'- Diphenylacetyl rinvanil )
톨루엔(toluene)(20 ml)에 린바닐(rinvanil)(3.6 mmol) 1.56 g을 녹인 용액을 페닐아세트산(phenylacetic acid)(1.0 g, 7.2 mmol) 2 eqmol, 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(1.45 g, 7.2 mmol) 2 eqmol, DMAP(440 mg, 3.6 mmol) 1 eqmol에 첨가했다. 반응은 실온에서 휘저으며 남겨두고, TLC(6 : 4 석 유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate) Rfp = 0.31 ; Rfa = 0.60)로 모니터하였다. 3시간 후 혼합물을 여과하고, 용매는 증발 제거시켰다. 얻어진 조물질은 다음 단계에 그대로 사용되거나 또는, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 회수될 수 있다.
Figure 112007007478131-pct00006
CI-MS:670(M+H)+.
실시예 2
12- 페닐아세틸 린바닐(12- Phenylacetyl rinvanil )
실시예 1의 조물질 12,4'-디페닐아세틸 린바닐(12,4'-diphenylacetyl rinvanil)(3.6 mmol, 계산됨)은 디클로로메탄(dichloromethane)(20 ml)에 용해시키고, 피롤리딘(pyrrolidime)(1.52 ml, 1.30 g, 18.0 mmol) 5 eqmol로 처리했다. 반 응은 실온에서 휘저으며 남겨두고, TLC(6 : 4 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ether acetate) Rfp = 0.8 ; Rfa = 0.5)로 모니터하였다. 3시간 후 반응은 2N H2SO4과 식염수(brine)로 세척하였다. 유기상(orgnic phase)은 건조시키고(Na2SO4), 여과한 다음 증발시키고, 잔사는 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하였다(실리카겔 37 g, 7 : 3 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ether acetate)로 채우고, 6 : 4, 4 : 6으로 용리시킨 다음 ; 약 20 ml의 분획들을 모았다). 페닐아세틸 린바닐 1.6 g(80 %)을 얻었다. 화합물은 실온에서 기름(oil)이나, 냉동장치에서 백색 분말로 고체화되었다.
Figure 112007007478131-pct00007
Figure 112007007478131-pct00008
실시예 3
2',2',2'- 트리클로로에틸 리시놀레이트(2',2',2'- Trichloroethyl ricinoleate )
리시노레인산(ricinoleic acid)(M.W.= 298.47 ; 10.07 mmol) 3 g을 톨루엔 30 ml에 용해시키고, 2 eqmol의 트리클로로에탄올(trichloroethanol)(M.W.= 149.40 ; 20.14 mmol ; 3.0 g ; d = 1.55 ; 1.9 ml), 1 eqmol 의 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(M.W.= 202 ; 10.07 mmol ; 2.0 g), 1 eqmol의 DMAP(M.W.= 122 ; 10.07 mmol ; 1.23 g)에 첨가했다. 얻어진 혼합물은 실온에서 자성적으로 휘져어 주고, 반응은 TLC(8 : 2 헥산(hexane)/헤틸 아세테이트(hetyl acetate) Rfp = 0.14 ; Rfa = 0.53)로 모니터하였다. 18시간 후 혼합물을 여과시키고, 용매는 증발 제거시켰다. 조물질은 용리제(eluent)로 9 : 1 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ether acetate)를 사용하는 실리카겔 상에서 여과하여 정화시켰다. 4.3 g 의 생성물(정량적인 수득률)을 휙득했다.
Figure 112007007478131-pct00009
실시예 4
2',2',2'- 트리클로로에틸 12- 페닐아세틸 리시놀레이트(2',2',2'- Trichloroethyl 12- phenylacetyl ricinoleate )
4.3 g의 2',2',2'-트리클로로에틸 리시놀레이트(2',2',2'-Trichloroethyl ricinoleate)(10.7 mmol)을 톨루엔(toluene) 30 ml에 용해시키고, 2.5 eqmol의 페닐아세트산(phenylacetic acid)(3.4 g, 25.2 mmol), 2.5 eqmol의 디사이클로헥실 카보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide)(5.0 g, 25.2 mmol), 1.5 eqmol의 DMAP(1.8 g, 15.0 mmol)에 첨가했다. 혼합물은 실온에서 휘졌고, 반응은 TLC(알루미나(alumina), 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ether acetate) 8 : 2, Rfp =0.50 ; Rfa = 0.76)로 모니터하였다. 30분 후 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 조물질을 얻은 후, 계속하여 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(35 g의 알루미나 겔(alumina gel), 95 : 5 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate), 분획물 : 약 20 ml)로 정제하였다. 4.6 g 의 생성물을 휙득했다(84 %).
Figure 112007007478131-pct00010
실시예 5
12- 페닐아세틸 리시노레인산 (12- Phenylacetyl ricinoleic acid)
2',2',2'-트리클로로에틸 12-페닐아세틸 리시놀레이트(2',2',2'- trichloroethyl 12-phenylacetyl ricinoleate) 4.6 g(8.4 mmol)을 1 : 1 아세트산(acetic acid)/MeOH 용액 40 ml에 용해시키고, 다음 강하게 휘저으며 활성화된 아연가루(zinc powder) 4.6을 첨가시켰다. 그리고 반응은 TLC(석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate) 8 : 2, Rfp =0.69 ; Rfa = 0.36)로 모니터하였다. 18시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 세척하면서, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 여과액은 농축시키고, 물로 세척하고 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate)가 포화된 용액으로 세척한 다음, 소디움 설페이트(sodium sulphate)로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(60 g의 실리카겔(silica gel), 95 : 5 석유 에테르(petroleum ether/에틸 아세테이트(ethyl acetate), 분획물 : 약 20 ml)로 정제하였다. 생성물 1.85 mg(53 %)을 휙득했다.
Figure 112007007478131-pct00011
실시예 6
12- 페닐아세틸 린바닐(12- Phenylacetyl rinvanil )
12-페닐아세틸 리시노레인산(12-phenylacetyl ricinoleic acid) 1.85 g을 건성 디클로로메탄(dry dichloromethane) 15 ml에 용해시키고(4.4 mmol), 2 eqmol의 바닐라민 하이드로클로라이드(vanillamine hydrochloride)(835 mg, 4.4 mmol), 4 eqmol의 TEA(2.45 ml, 1.78 g, 17.6 mmol), 1.2 eqmol의 폴리포스포릭 에시드(polyphosphoric acid)(50 % EtOH 용액, 3.4 ml, 1.68 g, 5.28 mmol)에 첨가했다. 반응을 실온에서 휘져어주고, TLC(6 : 4 : Rfp =0.67 ; Rfa = 0.37)로 모니터하였다. 3시간 후 용매를 증발 제거시키고, 조물질은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(50 g의 실리카겔(silica gel), 7 : 3의 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 용리, 분획물 : 약 20 ml)로 정제시켰다. 생성물은 알루미나(alumina)(6 : 4 ~ 4 : 6의 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate))를 통한 여과로 보다 정제시켰다. 페닐아세틸 린바닐(phenylacetyl rinvanil) 512 mg을 휙득했다(23 %).
실시예 7
2',2',2'- 트리클로로에틸 12- 벤조일 -리시놀레이트(2',2',2'- Trichloroethyl 12-benzoyl ricinoleate )
2',2',2-트리클로로에틸 리시놀레이트(2',2',2'-trichloroethyl ricinoleate)(M.W.=429.85 ; 0.46 mmol) 200 mg을 2 ml의 톨루엔에 용해시키고, 1 eqmol의 벤조인산(benzoic acid)(M.W.= 122.12 ; 0.46 mmol, 56 mg), 1 eqmol의 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(M.W.=206.33 ; 0.46 mmol, 95 mg), 1 eqmol의 DMAP(M.W.=122.17 ; 0.46 mmol, 56 mg)을 첨가했다. 혼합물은 실온에서 휘져어주고, 반응은 TLC(95 : 5 헥산(hexane)/에틸 아세테이트(ethyl acetate), Rfp=0.05 ; Rfa = 0.32)로 모니터한다. 30분 후 벤조인산(benzoic acid)의 1 당량 이상, 디클로헥신카보디이미드(dicylohexylcarbodiimide)와 DMAP를 첨가했다. 비록 반응이 완결되지 않을지라도, 18 시간 이상 저어주었고 : 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)를 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 조물질은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(5 g의 실리카겔(silica gel), 95 :5 헥산(hexane)/에틸 아세테이트(ethyl acetate), 약 5 ml의 분획물이 모아졌다)로 정제시켰다. 생성물 195 mg이 휙득됐다(79 %).
Figure 112007007478131-pct00012
Figure 112007007478131-pct00013
실시예 8
12- 벤조일 리시노레인산 (12- Benzoyl ricinoleic acid)
2',2',2'-트리클로로에틸 12-번조일리시놀레이트(2',2',2'-trichloroethyl 12-benzoylricinoleate)(M.W.= 533.95 ; 0.35 mmol) 185 mg을 1 : 1 아세트산(acetic acid)/MeOH 용액 2 ml에 용해시키고, 강하게 휘저으며 활성화된 아연가루(zinc powder) 200 mg을 첨가하고, 반응을 TLC(8 : 2 헥산(hexane)/에틸 아세테이트(ethyl acetate), Rfp=0.42 ; Rfa = 0.17)로 모니터한다. 3시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 세척한 셀라이트(celite)로 여과시켰다. 유기상(organic phase)을 농축시키고, 물과 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 용액에 세척하고, 다음 소디움 설페이트(sodium sulfate) 상에서 건조시켜, 여과하고 증발시켰다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(2.5 g의 실리카겔(silica gel), 95 : 5 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate), 약 5 ml의 분획물을 모았다)로 정제시켰다. 생성물 68 mg(48 %)을 휙득했다.
Figure 112007007478131-pct00014
실시예 9
12- 벤조일 린바닐(12- Benzoyl rinvanil )
12-벤조일 리시노레인산(12-benzoyl ricinoleic acid)(M.W.= 402.57 ; 0.15 mmol) 60 mg은 건조 디클로로메탄(dry dichloromethane) 2 ml에 용해시키고, 2 eqmol의 바닐라민 하이드로클로라이드(vanillamine hydrochloride)(M.W.=189.64 ; 0.30 mmol ; 56.89 mg), 8 eqmol TEA(M.W.=101 ; 1.2 mmol ; 121 mg ; d=0.726 ; 167 μl), 3 eqmol의 폴리포르포릭 에시드(polyphosphoric acid)(M.W.=318.19 ; 0.45 mmol ; 34.2 mg ; 50 % EtOH 용액, 68 μl)에 첨가했다. 혼합물은 실온에서 휘져어주고, 반응은 TLC(8 : 2 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate) ; Rfp =0.4 ; Rfa = 0)로 모니터한다. 2시간 후, 반응 용매는 증발 제거되고, 조물질은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(2.5 g의 실리카겔(silica gel), 8 : 2 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate), 분획물 : 약 5 ml)로 정제시켰다. 벤조일 린바닐(benzoyl rinvanil) 31 mg을 휙득했다(38 %).
Figure 112007007478131-pct00015
실시예 10
9,10- 메틸 린바닐(9,10-Methyl rinvanil )
두 개의 목이 달린 둥근바닥 플라스크(round-bottom flask)에서, 질소(nitrogen) 대기 하에서, 린바닐(rinvanil)(M.W.=433.62 ; 0.69 mmol) 300 mg을 무수 톨루엔(anhydrous toluene)(29 ml) 29 ml에 용해 시키고, 15 eqmol의 디에틸징크(diethylzinc)(헥산(hexane) 중 1.0 M ; 10.35 mmol ; 10.35 ml)와 15 eqmol의 비스-아이오도메탄(bis-iodomethane)(M.W.= 268.84 ; 10.35 mmol ; 2.78 g ; d = 3.325 g/ml ; 837 μl)로 처리했다. 용액은 65 ℃에서 저어주고, 백색 고체에서 침전되며 분홍색으로 바뀐다. 반응은 실버 실리카(silver silica) 상에서 TLC(6 : 4 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate) ; Rfp =0 ; Rfa = 0.1)로 모니터한다.
7시간 후 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2 N 황산에 첨가시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 다음 유기상을 NaHCO3와 식염수로 세척한다. 건조 후(Na2SO3) 증발시키고, 조생산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 15 mg, 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate) 7 : 3 으로 채우고 동일한 용매의 6 : 4 혼합물로 용리시켰다 : 분획물 : 약 8 ml). 생산물 119 mg(40 %)을 얻었다.
Figure 112007007478131-pct00016
Figure 112007007478131-pct00017
실시예 11
9,10-메틸렌-12,4'- 디페닐 아세틸 린바닐(9,10- Methylen -12,4'- diphenyl acetyl rinvanil )
9,10-메틸 린바닐(9,10-methyl rinvail)(M.W.=447.65 ; 0.22 mmol) 100 mg을 톨루엔(toluene) 2 ml에 용해시키고, 2 eqmol의 페닐아세트산(phenylacetic acid)(M.W.=136 ; 0.44 mmol ; 60 mg), 2 eqmol의 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(M.W.=202 ; 0.44 mmol ; 89 mg), 1 eqmol의 DMAP(M.W.= 122 ; 0.22 mmol ; 27 mg)을 첨가했다. 혼합물은 실온에서 휘저어주고, 반응은 TLC(6 : 4 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate); Rfp =0.23 ; Rfa = 0.42)로 모니터했다. 3시간 후 디사이클로헥실우레아(dicyclohezylurea)는 여과로 제거하고, 용매는 증발 제거시켰다. 얻어진 조물질은 다음 반응에 사용되거나 또는 크로마토그래피(chromatography)(5 g의 실리카겔(silica gel), 용출제(eluent)로 8 : 2 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate))로 정제될 수 있다.
Figure 112007007478131-pct00018
실시예 12
9,10-메틸렌-12- 페닐아세틸 린바닐 Ⅰ(9,10- Methylen -12- phenylacetyl rinvanil Ⅰ)
실시예 11에서 얻은 조물질 9,10-메틸렌-12,4'-페닐아세틸 린바닐(9,10-methylen-12,4'-phenylacetyl rinvanil)(0.22 mmol, 이론량)을 디클로로메탄(dichloromethane)(20 ml)에 용해시키고, 5 eqmol의 피롤리딘(pyrrolidine)(M.W.=71.12 ; 1.1 mmol ; 78 mg ; d = 0.86 g/ml ; 90 μL)에 첨가했다. 3시간 후 반응은 완료된다(알루미나(alumina) 상에서 TLC, 용출제(eluent) : 6 : 4 석유 에테르(petrol ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate) ; Rfp = 0.8 ; Rfa = 0.5 ; Rfb = 0.45 ; 실리카(silica) 상에서 같은 용출제로 TLC: Rfp = 0.42 ; Rfa = 0.39 ; 오직 하나의 점이 나타난다). 유기상(organic phase)은 2N H2SO4와 식염수(brine)로 세척하고, 소디움 설페이트(sidoum sulfate) 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 조물질은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(실리카(silica) 10 ml, 7 : 3 ~ 4 : 6 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate))로 정제시켰다. 생성물(60 %) 75 mg이 얻어진다.
Figure 112007007478131-pct00019
실시예 13
티피알브이원(TPRV1)의 결합능(binding) 분석
인간의 티알피브이원(TRPV1)의 친화력은 로스(Ross)에 의해 설명된 방법(Ross et al., Br.J.Pharmcol. 2001, 132, 631 - 640)에 따른 HEK 세포막들(50 μg/tube)에서 [3H]RTX의 변위(displacement)(48 Ci/mmol, NEN-Dupont)에 의해 측정되었다. 이들 조건에서 [3H]RTX의 Kd 와 Bmax는 0.5 nM 와 1.39 pmol/mg 단백질(protein)이었다. 1 nM [3H]RTX의 Ki 변위(displacement)는 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff's equation)을 사용하는 IC50 값으로 계산되었다.
특이한 결합능(binding)은 1 μM RTX(Alexis BioChemicals)로 계산되었고, 48.1+5.6 % 이었다. 발명의 화합물의 값은 표1에 기재하였다.
실시예 14
4'-(2- 아미노에틸 )-12- 페닐아세틸 린바닐( 하이드로클로라이드 )(4'-(2-Aminoethyl)-12-phenylacetyl rinvanil (hydrochloride))
두 개의 목이 달린 둥근바닥 플라스크(two-neck round-bottom flask)에서 질소(nitrogen) 대기 하에서, THF(5 ml)에 용해된 페닐아세틸 린바닐(phenylacetyl rinvanil)(M.W.=552 ; 0.69 mmol) 382 mg의 용액을 THF(10 ml) 중에 녹인 NaH(60 %, 57 mg, 1.4 mmol, 2 몰 당량(molar equivalents))의 현탁액에 첨가했다. 실온에서 10분간 휘저은 후, 1,2-디브로모에탄(1,2-dibromoethane)(0.7 ml)의 과량을 첨가했다. 용액은 실온에서 16시간 동안 휘졌고, 다음 포화된 NH4Cl로 희석하고, 에테르(ether)로 추출했다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 1,2-디브로모에탄(1,2-dibronoethane)의 과량을 제거하기 위하여, 석유 에테르(100 ml)를 사용한 엷은 실리카 베드를 통하여 여과하고, 다음 1 : 1 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate)(100 ml)로 용출시켜 생산물을 얻는다. 용매의 증발 후, 끈적한 조물질을 얻었으며, 디메틸포름아미드(dimethylformamide)(10ml)에 직접 용해시키고, 소디움 아지드(sodium azide)(NaN3)의 초과량(300 mg)으로 처리했다. 실온에서 16시간 동안 휘저은 후, 반응은 물(약 50 ml)에 희석시키고, 3 : 1 석유 에 테르(petroleum ether)/에테르(ether)(2 × 30 ml)로 추출시켰다. 포화된 NaCl로 세척, 건조(Na2SO4) 후, 유기상(organic phase)을 증발시키고, 잔사는 THF(20 ml) 중에 용해시키고, 다음 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(917 mg, 3.5 mmol)과 물(0.62 ml, 3.5 mmol)에 첨가시켰다. 실온에서 5시간 동안 휘져어준 후, 반응을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 추출시켰다. 건조(Na2SO4)와 증발 후, 잔사는 용리제(eluent)로 에틸 아세테이트(ehtyl acetate)를 사용하여, 실리카겔 컬럼(silica gel column)(10 g) 상의 크로마토그래피(chromatography)로 정제시켰다. 생성물 130 mg을 얻었다(전체 수득률 : 40 %).
Figure 112007007478131-pct00020
Figure 112007007478131-pct00021
하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt)는 THF 최소량 중에서 생성물을 용해시키고, 0 ℃의 디에틸 에테르(diethyl ether) 중에서 1.0 M 하이드로클로릭 에시드(hydrochloric acid) 용액 1 당량을 첨가시켜 획득된다.
실시예 15
9,10-에폭시-12- 페닐아세틸 린바닐(9,10-Epoxy-12- phenylacetyl rinvanil )
무수 CH2Cl2(6 ml) 중에 실시예 1(300 mg, 0.45 mmol)처럼 제조된 12,4'-디페닐아세틸 린바닐(12,4'-diphenylacetyl rinvanil) 용액을 2.5 몰 당량의 메타-클로로퍼벤조인산(meta-chloroperbonzoic acid)(MCPBA, 80 % 산 242 mg, 1.12 mmoles)에 첨가시키고, 용액은 3시간 동안 자기를 띠게 휘졌고, 다음 Na2S2O3로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 그리고 증발시켰다. 잔사는 CH2Cl2(5 ml)에 직접적으로 용해시키고, 피롤리딘(pyrrolidine)(155 mg, 0.180 ml, 5 몰 당량)에 첨가시켰다. 실온에서 16시간 동안 휘져어준 후, 혼합물은 2N H2SO4와 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)했다. 용매의 증발 후, 중성 알루미나(neutral alumina) 상의 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)(3 g, 용리제(eluent)로 6 : 4 석유 에테르(petroleum ether)/에틸 아세테이트(ethyl acetate))로 정제하여, 생성물(41 %) 120 mg을 얻었다.
Figure 112007007478131-pct00022
Figure 112007007478131-pct00023
실시예 16
4'-(2- 아미노에틸 )-12- 페닐아세틸 린바닐 * HCl 주사가능 용액(4'-2-Aminoethyl)-12-pheylacetyl rinvanil * HCl injectable solution)
4'-(2-아미노에틸)-12-페닐아세틸 린바닐?염산염(4'-2-aminoethyl)-12-pheylacetyl rinvanil?HCl) 주사 용액은 4'-(2-아미노에틸)-12-페닐아세틸 린바닐?염산염(4'-2-aminoethyl)-12-pheylacetyl rinvanil?HCl)(1.0 mg), 소디움 클로라이드(sodium chloride)(9.0 mg), 벤질 알코올(benzyl alcohol)(15.0 mg)과 주사용 정제수로 구성된다(1 ml 까지).
표준 방법으로 소디움 클로라이드(sodium chloride)와 벤질 알코올(benzyl alcohol)을 주사제제를 위해 물에 용해시키고, 다음 4'-(2-아미노에틸)-12-페닐아세틸 린바닐 하이드로클로라이드(4'-(2-aminoethyl)-12-phenylacetyl rinvail hydrochloride)를 첨가시켰다.
실시예 17
12- 페닐아세틸 - 린바닐 주사 용액(12- Phenylacetyl invanil injectable solution)
12-페닐아세틸-린바닐(12-phenylacetyl invanil) 주사가능한 용액은 주사제제(1 ml 까지)를 위해 12-페닐아세틸-린바닐(12-phenylacetyl invanil)(1.0 mg), 프로필 갈레이트(propyl gallate)(0.5 mg), 올리브 오일(olive oil)로 구성된다.
실시예 18
국부적 사용을 위한 에뮬젼 (Emulsion for topical use)
국부적 사용을 위한 에뮬젼, 예를 들어 12-페닐아세틸-린바닐 에뮬젼(12-phenylacetyl invanil emulsions)은 12-페닐아세틸-린바닐(12-phenylacetyl rinvanil)(1.0 g), 액상 파라핀(liquid paraffin)(25.0 g), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol)(12.0 g), 세틸 알코올(cetyl alcohol)(5.0 g), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(methyl p-hydroxybenzoate)(0.028 g), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(propyl p-hydroxybenzoate)(0.012 g), PEG-40 스테아레이트(stearate)(1.0 g), 글리세린(glycerin)(12.0 g), 정제수(100 g 까지)로 구성된다.
표준 공정으로 액상 파라핀(liquid paraffin), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 세틸 알코올(cetyl alcohol)을 70 - 75 ℃에서 휘져어주며 녹이고, 다음 12-페닐아세틸 린바닐(12-phenylacetyl rinvanil)을, 70 - 75 ℃로 용액을 유지하면서, 얻어진 상(phase)에 용해시켰다. 남은 성분은 사전에 70 - 75 ℃의 정제수에 용해시키고, 70 - 75 ℃에서 강하게 저어주면서 첨가했다. 얻어진 생성물은 휘저어주며 천천히 냉각시켰다.

Claims (5)

12-페닐아세틸 린바닐, 12-벤조일 린바닐, 9,10-메틸렌-12-페닐아세틸 린바닐 또는 9,10-에폭시-12-페닐아세틸 린바닐 중에서 선택된 린바닐 화합물.
삭제
삭제
유효성분으로 청구항 1의 12-페닐아세틸 린바닐, 12-벤조일 린바닐, 9,10-메틸렌-12-페닐아세틸 린바닐 또는 9,10-에폭시-12-페닐아세틸 린바닐 중에서 선택된 린바닐 화합물을 포함하는 뇨 실금(urinary incontinence)의 치료, 신경 통증(neuropathic pain), 장내 염증 질환(intestinal inflammatory disorders) 치료용 약제.
혼합물 중에 적합한 담체와 청구항 1의 12-페닐아세틸 린바닐, 12-벤조일 린바닐, 9,10-메틸렌-12-페닐아세틸 린바닐 또는 9,10-에폭시-12-페닐아세틸 린바닐 중에서 선택된 린바닐 화합물을 포함하는 뇨 실금(urinary incontinence)의 치료, 신경 통증(neuropathic pain), 장내 염증 질환(intestinal inflammatory disorders) 치료용 약제 조성물.
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