FR2702768A1 - Nouveaux mono-amides de la Carpaïne, leur préparation et leur application en tant que médicaments. - Google Patents
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-
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Abstract
Nouveaux dérivés de la Carpaïne correspondant à la formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) A représente * soit une liaison directe * soit une chaîne -(CH2 )n, où n peut prendre les valeurs de 1, 2 ou 3 * soit une chaîne - CH2 -X-, où X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Aryle représente un cycle phényle, naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle, benzothiényle; ces cycles pouvant être substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 -C4 , un groupe alkoxy en C1 -C4 , un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy; ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et les procédés de préparation.
Description
La Carpaïne (i), alcaloïde principal du Carica papaya (famille Caricaceae), est connue pour ses effets biologiques. Par exemple, une activité antiparasitaire a été décrite par J.D. Phillipson et M.J. O' Neill [Acta Pharm. Nord. . 131 (1989)], une activité cardio-vasculaire par C.A. Hornick, L.I. Sanders et Y.C.
Lin. [Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 22, 277 (1978)], une activité antimicrobienne par F.M. Hashem, M.Y. Haggag et A.M.S. Gabal [Egypt. J.
Pharm, Sci., 21, 199 (1982), 22, 23 (1983)], et une activité cytotoxique a été démontrée in vitro par L. Oliveros-Belardo et al. rAsian J. Pharm., 2, 26 (1972)].
Les méthodes d'extraction de la Carpaine à partir des feuilles de Carica papaya et d'autres plantes ont également été étudiées [Brevets US 3,248, 300 (1964),
US 3,274,072 (1964)].
US 3,274,072 (1964)].
Carpaïne 1
Nous avons confirmé l'activité cytotoxique de la Carpaïne sur une gamme de lignées cellulaires cancéreuses et nous avons trouvé, d'une manière inattendue.
Nous avons confirmé l'activité cytotoxique de la Carpaïne sur une gamme de lignées cellulaires cancéreuses et nous avons trouvé, d'une manière inattendue.
que certains dérivés de cette molécule sont dotés d'activité cytotoxique bien plus puissante que celle de la Carpaine. Aussi, la présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques dérivés de la Carpaïne, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 2
dans laquelle:
A représente
* soit une liaison directe
* soit une chaine -(CH2)n-, où n peut prendre les valeurs de 1, 2 ou 3
* soit une chaîne -CH2-X-. où X représente un atome d'oxygène ou un
atome de soufre.
dans laquelle:
A représente
* soit une liaison directe
* soit une chaine -(CH2)n-, où n peut prendre les valeurs de 1, 2 ou 3
* soit une chaîne -CH2-X-. où X représente un atome d'oxygène ou un
atome de soufre.
Aryle représente un cycle phényle. naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle, benzothiényle; ces cycles pouvant etre substitués ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 2 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluènesulfonique.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale L choisis parmi les composés suivants:
N-benzoylcarpaïne
N-(méthyl-2 benzoyl)carpaïne
N-(méthyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-4 benzoyl)carpaïne
N-(diméthoxy-3,4 benzoyl)carpaïne
N-(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)carparne
N-(chloro-4 benzoyl)carpaïne
N-(fluoro-4 benzoyl)carpaïne
N-(nitro-4 benzoyl)carpaïne
N-(trifluorométhyl-3 benzoyl)carpaïne
N-(cyano-4 benzoyl) carpaine
N-(trifluorométhoxy-2- benzoyl) carpaine
N-(naphtoyl-2) carp aïne
N-(furoyl-2)carpaïne
N-(butyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-7 benzo[b] furoyl-2)carpaïne
N-(chloro-5 méthoxy-4 thénoyl-2)carpaïne
N-(chloro-3 benzo[b] thénoyl-2)carpaïne N-(phénylacétyl)carpaïne
N-(thiényl-2 acétyl)carpaïne
N-(phényl-3 propionyl) carpaine
N-[(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl] carpaine
N-(phénoxyacétyl)carpäïne
N-(thiophénoxyacétyl)carpaïne
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques
thérapeutiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate et le p
toluènesulfonate.
N-benzoylcarpaïne
N-(méthyl-2 benzoyl)carpaïne
N-(méthyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-4 benzoyl)carpaïne
N-(diméthoxy-3,4 benzoyl)carpaïne
N-(triméthoxy-3,4,5 benzoyl)carparne
N-(chloro-4 benzoyl)carpaïne
N-(fluoro-4 benzoyl)carpaïne
N-(nitro-4 benzoyl)carpaïne
N-(trifluorométhyl-3 benzoyl)carpaïne
N-(cyano-4 benzoyl) carpaine
N-(trifluorométhoxy-2- benzoyl) carpaine
N-(naphtoyl-2) carp aïne
N-(furoyl-2)carpaïne
N-(butyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-7 benzo[b] furoyl-2)carpaïne
N-(chloro-5 méthoxy-4 thénoyl-2)carpaïne
N-(chloro-3 benzo[b] thénoyl-2)carpaïne N-(phénylacétyl)carpaïne
N-(thiényl-2 acétyl)carpaïne
N-(phényl-3 propionyl) carpaine
N-[(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl] carpaine
N-(phénoxyacétyl)carpäïne
N-(thiophénoxyacétyl)carpaïne
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques
thérapeutiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate et le p
toluènesulfonate.
Les composés de formule générale 2 peuvent être préparés par l'action d'un chlorure d'acide de formule générale 3 ou d'un anhydride d'acide de formule générale 4, ou encore par réaction avec un acide carboxylique de formule générale 5 en présence d'un agent déshydratant, sur la Carpaine selon le schéma de réaction:
<tb> <SEP> o
<tb> H3CXCn
<tb> HN <SEP> NH <SEP> Carpaine <SEP> 1
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> \n <SEP> X <SEP> 0 <SEP> CH3
<tb> <SEP> Aryle-A-COCI <SEP> 3
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> (Aryle <SEP> - <SEP> A <SEP> - <SEP> CO)2 <SEP> 0 <SEP> 4
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> Aryle-A-COOH <SEP> 5
<tb> <SEP> I%C
<tb> <SEP> HN <SEP> NÉ
<tb> <SEP> t <SEP> rNq <SEP> Aryle
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 2
<tb> où A et Aryle sont définis comme ci-dessus.
<tb> H3CXCn
<tb> HN <SEP> NH <SEP> Carpaine <SEP> 1
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> \n <SEP> X <SEP> 0 <SEP> CH3
<tb> <SEP> Aryle-A-COCI <SEP> 3
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> (Aryle <SEP> - <SEP> A <SEP> - <SEP> CO)2 <SEP> 0 <SEP> 4
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> Aryle-A-COOH <SEP> 5
<tb> <SEP> I%C
<tb> <SEP> HN <SEP> NÉ
<tb> <SEP> t <SEP> rNq <SEP> Aryle
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 2
<tb> où A et Aryle sont définis comme ci-dessus.
La -réaction entre la Carpaine (1) et un chlorure d'acide de formule 3 est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, I'éther ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C et le reflux du solvant.
La réaction entre la Carpaine (I) et un anhydride d'acide de formule 4 est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, I'éther. ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20"C et le reflux du solvant. La réaction peut être accélérée par l'addition d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP).
La réaction entre la Carpaine (j) et un acide carboxylique de formule générale 5 est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre OOC et la température ambiante. Cette réaction est réalisée en présence d'un agent de déshydratation tel que la dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.
Exemple 1: N - benzoylcarpaïne (2a)
Dans un ballon de 25 mI surmonté d'un réfrigérant, on dissout I g (2 mmoles) de Carpaine (1) et 0.47g (2 mmoles) d'anhydride benzoïque dans 5 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,025 g (0,2 mmoles) de diméthylaminopyridine, et on chauffe à reflux sous atmosphère d'azote. Après 12 heures environ, le brut réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis on extrait par 25 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, que l'on sèche sur MgSO. Après filtration et évaporation, le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Et2O : AcOEt: MeOH (4 : 2 1).
Dans un ballon de 25 mI surmonté d'un réfrigérant, on dissout I g (2 mmoles) de Carpaine (1) et 0.47g (2 mmoles) d'anhydride benzoïque dans 5 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,025 g (0,2 mmoles) de diméthylaminopyridine, et on chauffe à reflux sous atmosphère d'azote. Après 12 heures environ, le brut réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis on extrait par 25 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique, que l'on sèche sur MgSO. Après filtration et évaporation, le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Et2O : AcOEt: MeOH (4 : 2 1).
La N-benzocarpaïne (2a) (0,22 g; 37 %) ainsi récupérée est ensuite solubilisée dans 5 ml d'éther éthylique, et salifiée par bullage d'acide chlorhydrique gazeux. Le produit désiré, obtenu sous forme de chlorhydrate mono-hydraté, est alors filtré et séché sous vide.
C35H54N2 5 . HCI, H2O : 637,29
Pt de fusion : 208-212 C IR(KBr) 1738 cm-l (C = O lactone) ; 1634 cm-1 (C = O amide)
RMN 1H (CDCl3) 1,1-1,8 (m, 36H) ; 2,3 (m, 4H); 2,6 (m, 1H); 3,07 (m.
Pt de fusion : 208-212 C IR(KBr) 1738 cm-l (C = O lactone) ; 1634 cm-1 (C = O amide)
RMN 1H (CDCl3) 1,1-1,8 (m, 36H) ; 2,3 (m, 4H); 2,6 (m, 1H); 3,07 (m.
lH); 3,33 (m, 1H); 3,6-4,2 (m.lH) ; 4,85-5,06 (m,5H) ; 7,36-7,40 (m, 5H).
Analyse élémentaire
% Calc. C 65,96 H 9.01 N 4,39
% Tr. C 66,00 H 8,88 N 4,40
Exemple 2:
N - (triméthoxy - 3,4,5 benzoyl)carpatne (2f)
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g (10,4 mmoles) de Carpaine (1) dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On y ajoute 1,45 ml (10,4 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte goutte une solution de 2,40 g (10,4 mmoles) de chlorure d'acide triméthoxs- 3,4,5 benzoïque dans 10 ml de dichlorométhane.
% Calc. C 65,96 H 9.01 N 4,39
% Tr. C 66,00 H 8,88 N 4,40
Exemple 2:
N - (triméthoxy - 3,4,5 benzoyl)carpatne (2f)
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g (10,4 mmoles) de Carpaine (1) dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On y ajoute 1,45 ml (10,4 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte goutte une solution de 2,40 g (10,4 mmoles) de chlorure d'acide triméthoxs- 3,4,5 benzoïque dans 10 ml de dichlorométhane.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 mi d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est séparée, sèchée sur NIgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (95 : 5).
On récupère 1,80 g (26 %) de N - (triméthoxy - 3,4,5 benzoyl)carpaïne (2f) que l'on salifie par bullage d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther isopropylique.
Le précipité blanc est filtré et séché sous vide.
C38 H60 N2 8 . HCl : 709,36 Ptdefusion :224-227 C
IR (KBr) :1720cm-1 (C=O ester), 1621 cm-l (C=O amide).
IR (KBr) :1720cm-1 (C=O ester), 1621 cm-l (C=O amide).
RMN 1H (CDC13) 1,0 - 2,0 (massif, 39 H); 2,25 - 2,55 (massif, 5 H); 2.65 (m, 1H); 3,07 (m, 1 H); 3,64 (s, 6 H); 3,65 (s, 3 H); 4,77 (m, 2 H); 4.91 (s. I
H, éch.); 6,53 (s, 2 H).
Analyse élémentaire:
% Calc. C 64,34 H 8,66 N 3,95
% Tr. C 64,10 H 8,63 N 3,92
Exemple 3:
N - (butyl - 4 benzoyl)carpaïne (z2)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 0,74 g (4,17 mmoles) d'acide butyl-4 benzoïque et 0,36 ml (4,17 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml de dichlorométhane. Sous une agitation efficace, on y verse ensuite goutte-à-goutte 1,7 ml (12,51 mmoles) de triéthylamine dilués dans 5 ml du même solvant. Après 30 mn, on ajoute une solution de 2 g (4.17 mmoles) de Carpaïne (lut) dissous dans 15 ml de dichiorométhane, et on laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures.
% Calc. C 64,34 H 8,66 N 3,95
% Tr. C 64,10 H 8,63 N 3,92
Exemple 3:
N - (butyl - 4 benzoyl)carpaïne (z2)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 0,74 g (4,17 mmoles) d'acide butyl-4 benzoïque et 0,36 ml (4,17 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml de dichlorométhane. Sous une agitation efficace, on y verse ensuite goutte-à-goutte 1,7 ml (12,51 mmoles) de triéthylamine dilués dans 5 ml du même solvant. Après 30 mn, on ajoute une solution de 2 g (4.17 mmoles) de Carpaïne (lut) dissous dans 15 ml de dichiorométhane, et on laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures.
Le milieu réactionnel est alors lavé par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3
% dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (95 : 5).
% dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (95 : 5).
On obtient ainsi 0,80 g (30 %) de N - (butyl - 4 benzoyl)carpaïne (20).
que 1' on salifie par addition, dans 5 ml d'acétate d'éthyle, de 0,24 g d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Le précipité blanc, obtenu après légère concentration du solvant et repos une nuit à + 40 C, est filtré et séché sous vide.
C39 H62 N2 O5 . C7 H8 O3 S:811,12
Pt de fusion: 223-224 C
IR (KBr) 1738 cm-l (C=O lactone), 1645 cm-l (C=O amide).
Pt de fusion: 223-224 C
IR (KBr) 1738 cm-l (C=O lactone), 1645 cm-l (C=O amide).
RNIN 1H (CDCl3) 0,92 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 1,05 - 2,03 (massif, 42 H); '.31 -2.66 (massif, 8 H): 2,88 (m. 1 H); 3.90 (massif, 1 H); 4.81 (massif, 3
H); 7.22 (m, 4 H).
H); 7.22 (m, 4 H).
Analyse élémentaire
% Calc. C 68.11 H 8.70 N3,45
% Tr. C 67.89 H 8.73 N 3,45
Exemple 4:
N - (chloro-3 benzo[blthénoyl- 2)carpaïne (2r)
Dans un ballon de 50 mi. on introduit 2 g (4,17 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,6 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-àgoutte une solution de 0.97 g (4,17 mmoles) de chlorure d'acide chloro-3 benzo[b] thiophène-2 carboxylique dans 5 ml de dichlorométhane.
% Calc. C 68.11 H 8.70 N3,45
% Tr. C 67.89 H 8.73 N 3,45
Exemple 4:
N - (chloro-3 benzo[blthénoyl- 2)carpaïne (2r)
Dans un ballon de 50 mi. on introduit 2 g (4,17 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,6 ml (4,2 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-àgoutte une solution de 0.97 g (4,17 mmoles) de chlorure d'acide chloro-3 benzo[b] thiophène-2 carboxylique dans 5 ml de dichlorométhane.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (97 : 3), puis sur colonne d'alumine basique éluée par Et2O -
AcOEt: MeOH (4 : 2:1).
AcOEt: MeOH (4 : 2:1).
On récupère 0,60 g (21 %) de N - (chloro-3 benzo[b]thénoyl-2)carpaïne (2r) que l'on salifie par addition, en solution dans 5 ml d'acétate d'éthyle, de 0,15 g (0,75 mmoles) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Le précipité blanc, obtenu après légère concentration du solvant et repos une nuit à + 4 C, est filtré et séché sous vide.
C37 H53 C1 N2 O5 S . C7H8 O3S:845,54
Pt de fusion: 260 - 263 C
IR (KBr) 1732 cm-l (C=O lactone), 1635 cm-l (C=O amide).
Pt de fusion: 260 - 263 C
IR (KBr) 1732 cm-l (C=O lactone), 1635 cm-l (C=O amide).
RMN 1H (CDC13) :1,05 - 1.30 (massif, 25 H); 1,52 - 2,02 (massif, 14 H); 2,25 -2,55 (massif, 5 H); 2,90 (m, 1 H); 3,66 - 4,16 (m, 1 H); 4,79 - A.96 (massif, 3 H); 7,45 (m, 2 H); 7.81 (m, 2 H).
Analyse élémentaire:
% Calc. C 62,50 H 7.27 N 3,31
% Tr. C 62,83 H 7,27 N 3,33
Exemple 5:
N - (thiényl - 2 acétyl)carpaïne (2t)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 1,9 g (3,9 mmoles) de Carpaine (1) dissous dans 20 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,56 ml (3,9 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutteà-goutte une solution de 0,49 mi (10,4 mmoles) de chlorure d'acide thiophène-2 acétique dans 5 ml de dichlorométhane.
% Calc. C 62,50 H 7.27 N 3,31
% Tr. C 62,83 H 7,27 N 3,33
Exemple 5:
N - (thiényl - 2 acétyl)carpaïne (2t)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 1,9 g (3,9 mmoles) de Carpaine (1) dissous dans 20 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,56 ml (3,9 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutteà-goutte une solution de 0,49 mi (10,4 mmoles) de chlorure d'acide thiophène-2 acétique dans 5 ml de dichlorométhane.
Après 72 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (95 : 5). On récupère 0,45 g (19 %) de N - (thiényl - 2 acétyl)carpaïne (2t) que l'on salifie par addition, en solution dans 5 mi d'acétate d'éthyle, de 0,14 g (0,75 mmoles) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté. Le précipité blanc, obtenu après légère concentration du solvant et repos une nuit à + 4" C, est filtré et séché sous vide.
C34 H54 N2 O5 S . C7 H8 O3 S : 775,07
Pt de fusion : 169-173 "C
IR (KBr) 1736 cm-1 (C=O lactone), 1643 cm-l (C=O amide).
Pt de fusion : 169-173 "C
IR (KBr) 1736 cm-1 (C=O lactone), 1643 cm-l (C=O amide).
RMN 1H (CDC13) 1,03 - 1,66 (massif, 38 H); 2,01 (m, 1 H); 2,22 -2,57 (massif, 6 H); 2,88 (m, 1 H); 3,92 (massif, 2 H); 4,36 - 5,05 (massif, 3 H): 6,92 (m, 2 H); 7,20 (m, 1 H).
Analyse élémentaire:
% Calc. C 63,53 H 8,06 N 3,61
% Tr. C 63,45 H 7.99 N 3,61
Exemple 6:
N -(phényl-3 propionyl)carpaïne (2u)
Dans un ballon de 50 mi, on introduit 3 g (6,27 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,9 ml (6,27 mmoles > de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à- goutte une solution de 0,93 ml (6,27 mmoles) de chlorure d'acide phénsl-3 propionique dans 5 mI de dichlorométhane.
% Calc. C 63,53 H 8,06 N 3,61
% Tr. C 63,45 H 7.99 N 3,61
Exemple 6:
N -(phényl-3 propionyl)carpaïne (2u)
Dans un ballon de 50 mi, on introduit 3 g (6,27 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,9 ml (6,27 mmoles > de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à- goutte une solution de 0,93 ml (6,27 mmoles) de chlorure d'acide phénsl-3 propionique dans 5 mI de dichlorométhane.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 30 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Et2O : AcOEt: MeOH (4: 2:1).
On récupère 1,1 g (28 %) de N - (phényl-3 propionyl)carpaine ('u) que l'on reprend dans l'éther éthylique pour le salifier par bullage d acide chlorhydrique gazeux. Le produit désiré, obtenu sous forme de chlorhdrate partiellement hydraté, est alors filtré et séché sous vide.
C37 H58 N2 O5 . HCl, HO: 656,33
Pt de fusion: 194 - 196 C
IR (KBr) 1734 cm-1 (C=O lactone), 1629 cm-l (C=O amide).
Pt de fusion: 194 - 196 C
IR (KBr) 1734 cm-1 (C=O lactone), 1629 cm-l (C=O amide).
RMN 1H (CDC13) 1,16 - 1.43 (massif, 25 H); 2,01 (m, 12 H); 2,00 -2,80 (massif, 8 H); 2,97 (m. 3 H); 3,20 - 3,66 (m, 2H); 4,17 - 4,77 (m, 2 H); 5.02 (m, 1 H); 7,22 (m, 5 H).
Analyse élémentaire
% Calc. C 67,71 H 9,21 N 4,26 C1 5,48
% Tr. C 67,75 H 9,29 N 4,31 Cl 5,53
Exemple 7:
N - [(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl]carpaïne (2v)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 1.61 g (8,34 mmoles) d'acide (méthoxy-4 phényl)-4 butyrique, 1,72 g (8,34 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) puis 2g (4,17 mmoles) de Carpaine (1) dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse agiter à température ambiante pendant 10 jours.
% Calc. C 67,71 H 9,21 N 4,26 C1 5,48
% Tr. C 67,75 H 9,29 N 4,31 Cl 5,53
Exemple 7:
N - [(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl]carpaïne (2v)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 1.61 g (8,34 mmoles) d'acide (méthoxy-4 phényl)-4 butyrique, 1,72 g (8,34 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) puis 2g (4,17 mmoles) de Carpaine (1) dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse agiter à température ambiante pendant 10 jours.
Le milieu réactionnel est alors lavé par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3 % dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (98 : 2) puis (95 : 5). On récupère ainsi 0,55 g (20 %) de N - [(méthoxy-4 phényl)4 butyryllearpaine (2v) hygroscopique, sous forme d'huile partiellement hydratée.
C39 H62 N2 O6 . 1,5 H2O: 681,95
Pt de fusion: (huile)
IR (KBr):1732 cm-1 (C=O lactone), 1614 cm-1 (C=O amide).
Pt de fusion: (huile)
IR (KBr):1732 cm-1 (C=O lactone), 1614 cm-1 (C=O amide).
RMN 1H (CDC13) 1,03 - 2,00 (massif, 43 H); 2,20 -2,65 (massif, 6 H); 2,88 (m, 1 H); 3,66 (s, H20, 3H); 3,70 (massif, 2 H); 3,78 (s, 3H); 4.50 4,94 (massif, 3 H); 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Analyse élémentaire:
%Calc, C68,69 H9,60 N4,10
% Tr. C 68,67 H 9,42 N 3,92
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
%Calc, C68,69 H9,60 N4,10
% Tr. C 68,67 H 9,42 N 3,92
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Tableau 1
<tb> Produit <SEP> A <SEP> Aryle <SEP> Sel <SEP> 0 <SEP> <SEP> Point <SEP> Fusion
<tb> <SEP> n <SEP> ( C) <SEP>
<tb> <SEP> ra <SEP> liaison <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 208-21 <SEP> oa <SEP>
<tb> <SEP> 2b <SEP> liaison <SEP> méthyl-2 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 337 <SEP> 240a <SEP>
<tb> <SEP> 2c <SEP> liaison <SEP> méthyl4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 241-242 <SEP>
<tb> <SEP> 2d <SEP> liaison <SEP> méthoxy-4 <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 336-240
<tb> <SEP> 2e <SEP> liaison <SEP> diméthoxy-3,4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 202-205
<tb> <SEP> 2f <SEP> liaison <SEP> triméthoxy-3,4,5 <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 224227 <SEP>
<tb> <SEP> 2g <SEP> liaison <SEP> chlore-4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 255-258
<tb> <SEP> 2h <SEP> liaison <SEP> fluoro-4 <SEP> phényl <SEP> ptoluènesulfonate <SEP> 328-330
<tb> <SEP> 2i <SEP> liaison <SEP> nitro-4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 249-251
<tb> <SEP> 2j <SEP> liaison <SEP> trifluorométhyl-3 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 221-223
<tb> <SEP> 2k <SEP> liaison <SEP> cyano4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 247-248
<tb> <SEP> 21 <SEP> liaison <SEP> trifluorométhoxy-2 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 229-232
<tb> <SEP> 2m <SEP> liaison <SEP> (naphtyl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 255-257
<tb> <SEP> 2n <SEP> liaison <SEP> (furyl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 171-175 <SEP>
<tb> <SEP> 2O <SEP> liaison <SEP> butyl-4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 223-224 <SEP>
<tb> <SEP> 2p <SEP> liaison <SEP> méthoxy-7 <SEP> benzo[b]furyl-2 <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 178-182
<tb> <SEP> 2q <SEP> liaison <SEP> (chloro-5 <SEP> méthoxy-4 <SEP> thiényl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 262-264
<tb> <SEP> 2r <SEP> liaison <SEP> (chloro-3 <SEP> benzo[b]thiényl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 560-963 <SEP>
<tb> <SEP> 2s <SEP> -CH2- <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 176-179 <SEP>
<tb> <SEP> 2t <SEP> -CH2- <SEP> (thiényl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 169-173
<tb> <SEP> 2u <SEP> -(CH2)2- <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 194-196b <SEP>
<tb> <SEP> 2v <SEP> -(CH2)3- <SEP> méthoxy4 <SEP> phényl <SEP> base <SEP> libre <SEP> (huile)
<tb> <SEP> 2w <SEP> -CH2-O- <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 172-174
<tb> <SEP> 2x <SEP> -CH <SEP> -S- <SEP> phényl <SEP> base <SEP> libre <SEP> (huile)
<tb> a: hydrate b : hémi-hydrate
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
<tb> <SEP> n <SEP> ( C) <SEP>
<tb> <SEP> ra <SEP> liaison <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 208-21 <SEP> oa <SEP>
<tb> <SEP> 2b <SEP> liaison <SEP> méthyl-2 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 337 <SEP> 240a <SEP>
<tb> <SEP> 2c <SEP> liaison <SEP> méthyl4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 241-242 <SEP>
<tb> <SEP> 2d <SEP> liaison <SEP> méthoxy-4 <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 336-240
<tb> <SEP> 2e <SEP> liaison <SEP> diméthoxy-3,4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 202-205
<tb> <SEP> 2f <SEP> liaison <SEP> triméthoxy-3,4,5 <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 224227 <SEP>
<tb> <SEP> 2g <SEP> liaison <SEP> chlore-4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 255-258
<tb> <SEP> 2h <SEP> liaison <SEP> fluoro-4 <SEP> phényl <SEP> ptoluènesulfonate <SEP> 328-330
<tb> <SEP> 2i <SEP> liaison <SEP> nitro-4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 249-251
<tb> <SEP> 2j <SEP> liaison <SEP> trifluorométhyl-3 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 221-223
<tb> <SEP> 2k <SEP> liaison <SEP> cyano4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 247-248
<tb> <SEP> 21 <SEP> liaison <SEP> trifluorométhoxy-2 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 229-232
<tb> <SEP> 2m <SEP> liaison <SEP> (naphtyl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 255-257
<tb> <SEP> 2n <SEP> liaison <SEP> (furyl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 171-175 <SEP>
<tb> <SEP> 2O <SEP> liaison <SEP> butyl-4 <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 223-224 <SEP>
<tb> <SEP> 2p <SEP> liaison <SEP> méthoxy-7 <SEP> benzo[b]furyl-2 <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 178-182
<tb> <SEP> 2q <SEP> liaison <SEP> (chloro-5 <SEP> méthoxy-4 <SEP> thiényl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 262-264
<tb> <SEP> 2r <SEP> liaison <SEP> (chloro-3 <SEP> benzo[b]thiényl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 560-963 <SEP>
<tb> <SEP> 2s <SEP> -CH2- <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 176-179 <SEP>
<tb> <SEP> 2t <SEP> -CH2- <SEP> (thiényl-2) <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 169-173
<tb> <SEP> 2u <SEP> -(CH2)2- <SEP> phényl <SEP> chlorhydrate <SEP> 194-196b <SEP>
<tb> <SEP> 2v <SEP> -(CH2)3- <SEP> méthoxy4 <SEP> phényl <SEP> base <SEP> libre <SEP> (huile)
<tb> <SEP> 2w <SEP> -CH2-O- <SEP> phényl <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 172-174
<tb> <SEP> 2x <SEP> -CH <SEP> -S- <SEP> phényl <SEP> base <SEP> libre <SEP> (huile)
<tb> a: hydrate b : hémi-hydrate
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Aussi, l'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test .NílT [T.
Mosman, J. Tmmunol. Method, 65, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quannté de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de l'essai. Les lignées utilisées, d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées.
<tb>
<SEP> Lignée <SEP> code <SEP> Origine
<tb> <SEP> ATCC
<tb> A549 <SEP> 1 <SEP> CCLI <SEP> 85 <SEP> poumon
<tb> J82 <SEP> HTB <SEP> 1 <SEP> vessie
<tb> T24 <SEP> HTB4 <SEP> vessie
<tb> MCF7 <SEP> HTB22 <SEP> sein
<tb> T47D <SEP> HTB <SEP> 133 <SEP> sein
<tb>
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C.
<tb> <SEP> ATCC
<tb> A549 <SEP> 1 <SEP> CCLI <SEP> 85 <SEP> poumon
<tb> J82 <SEP> HTB <SEP> 1 <SEP> vessie
<tb> T24 <SEP> HTB4 <SEP> vessie
<tb> MCF7 <SEP> HTB22 <SEP> sein
<tb> T47D <SEP> HTB <SEP> 133 <SEP> sein
<tb>
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C.
Carmichael, W.G. De Graff, A.F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell [Cancer
Res., 47, 936 (1987)l. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles.
Res., 47, 936 (1987)l. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de l'invention.
Tableau 2
<tb> <SEP> Produit <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> (10- <SEP> molaire)
<tb> <SEP> A549 <SEP> J82 <SEP> MCF7 <SEP> T24 <SEP> T47D
<tb> <SEP> 2b <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 81 <SEP> 92 <SEP> 92
<tb> <SEP> 2c <SEP> 75 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP> 88 <SEP> 84
<tb> <SEP> 2g <SEP> 89 <SEP> 90 <SEP> 84 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP>
<tb> <SEP> 2h <SEP> 53 <SEP> 91 <SEP> 85 <SEP> 94 <SEP> 83
<tb> <SEP> 2j <SEP> 95 <SEP> 97 <SEP> 91 <SEP> 95 <SEP> 92
<tb> <SEP> 21 <SEP> 94 <SEP> 97 <SEP> 93 <SEP> 96 <SEP> 90
<tb> <SEP> 2m <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 1 <SEP> 95 <SEP> 95 <SEP> 92
<tb> <SEP> 2s <SEP> 52 <SEP> 65 <SEP> 80 <SEP> 90 <SEP> 88 <SEP> <SEP> j <SEP>
<tb> <SEP> Carpaïne <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> <SEP> Carpaïne <SEP> %
<tb> d'inhibition <SEP> à <SEP> 74 <SEP> 74
<tb> <SEP> 104M
<tb>
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques. les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
<tb> <SEP> A549 <SEP> J82 <SEP> MCF7 <SEP> T24 <SEP> T47D
<tb> <SEP> 2b <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 81 <SEP> 92 <SEP> 92
<tb> <SEP> 2c <SEP> 75 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP> 88 <SEP> 84
<tb> <SEP> 2g <SEP> 89 <SEP> 90 <SEP> 84 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP>
<tb> <SEP> 2h <SEP> 53 <SEP> 91 <SEP> 85 <SEP> 94 <SEP> 83
<tb> <SEP> 2j <SEP> 95 <SEP> 97 <SEP> 91 <SEP> 95 <SEP> 92
<tb> <SEP> 21 <SEP> 94 <SEP> 97 <SEP> 93 <SEP> 96 <SEP> 90
<tb> <SEP> 2m <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 1 <SEP> 95 <SEP> 95 <SEP> 92
<tb> <SEP> 2s <SEP> 52 <SEP> 65 <SEP> 80 <SEP> 90 <SEP> 88 <SEP> <SEP> j <SEP>
<tb> <SEP> Carpaïne <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> <SEP> Carpaïne <SEP> %
<tb> d'inhibition <SEP> à <SEP> 74 <SEP> 74
<tb> <SEP> 104M
<tb>
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques. les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou souscutanée.
Claims (10)
1) Nouveaux dérivés de la Carpaine correspondant à la formule générale 2
dans laquelle
A représente
* soit une liaison directe
* soit une chaîne -(CH2)n-, où n peut prendre les valeurs de 1.
2 ou 3
* soit une chaîne -CH2-X-, où X représente un atome d'oxygène ou un
atome de soufre.
Aryle représente un cycle phényle, naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle.
benzothiényle; ces cycles pouvant être substitués ou non par un ou p plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-CJ. un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy.
ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
N-(thiophénoxyacétyl)carpaïne
3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, caracterisé en ce que l'on fait réagir la Carpaïne avec un chlorure d'acide de formule générale 3 selon le schéma:
N-(phénoxyacétyl)carpaïne
N-(phényl-3 propionyl)carpaïne N-[(méthoxy-4 phényl)-4 butyryl] carpaine
N-(chloro-3 benzo[b]thénoyl-2)carpaïne N-(phénylacétyl)carpaïne N-(thiényl-2 acétyl)carpaïne
N-(chloro-5 méthoxy-4 thénoyl-2)carpaïne
N-(méthoxy-7 benzo[b]furoyl-2)carpaïne
N-(butyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(furoyl-2)carpaïne
N-(naphtoyl-2)carpaïne
N-(trifluorométhoxy-2- benzoyl)carpaïne
N-(cyano-4 benzoyl)carpaïne
N-(trifluorométhyl-3 benzoyl)carpaïne
N-(nitro-4 benzoyl)carpaïne
N-(fluoro-4 benzoyl)carpaïne
N-(chloro-4 benzoyl)carpaïne
N-(triméthoxy-3,4,5 benzoyl )carpaïne
N-(diméthoxy-3,4 benzoyl)carpaïne
N-(méthoxy-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthyl-4 benzoyl)carpaïne
N-(méthyl-2 benzoyl)carpaïne
2) Composés de formule générale 2 selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'il sont choisis parmi N-benzoylcarpaïne
<tb> où A et Aryle sont définis comme ci-dessus.
<tb> <SEP> Carpäüne <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 9 <SEP> AIe-A-COC1 <SEP> 3
<tb> o <SEP> Arx <SEP> le <SEP> - <SEP> A <SEP> COCI <SEP> 3 <SEP> FNSA-Aryle
<tb> <SEP> c
4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction de la Carpaine avec un composé de formule générale 3 s effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther, ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 C et le reflux du solvant et en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire.
5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la Carpaïne 1 avec un anhydride d'acide de formule générale 4 selon le schéma
<tb> où A et Aryle sont définis comme ci-dessus.
<tb> <SEP> Carpaine <SEP> j
<tb> <SEP> o <SEP> c <SEP> OcH
<tb> <SEP> rl <SEP> (aryle <SEP> - <SEP> A <SEP> - <SEP> CO)2 <SEP> O <SEP> 4 <SEP> Aryle
<tb> N, <SEP> (Aryle- <SEP> 4 <SEP> o <SEP> o
6) Procédé de préparation des composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de la Carpàine avec un composé de formule générale 4 s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther, ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20"C et le reflux du solvant, et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP).
7) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la Carpaïne avec un acide carboxylique de formule générale 5 selon le schéma:
<tb> où A et Aryle sont définis comme cidessus.
<tb> Carpaine <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> "t' <SEP> F <SEP> Aryle- <SEP> A-COOH <SEP> "%zhNY <SEP> yle
<tb> H,0)o
8) Procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction de la Carpaine avec un composé de formule générale 5 s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne à la
température ambiante, en présence d'un agent de déshydratation tel que la dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
9) A titre de médicaments nouveaux utiles, en particulier, en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.
10) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon 1' une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302942A FR2702768B1 (fr) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Nouveaux mono-amides de la Carpaïne, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
| AU62115/94A AU6211594A (en) | 1993-03-15 | 1994-03-14 | Novel carpaine monoamides, their preparation and their use as drugs |
| ZA941763A ZA941763B (en) | 1993-03-15 | 1994-03-14 | Carpaine derivatives. |
| PCT/FR1994/000268 WO1994021648A1 (fr) | 1993-03-15 | 1994-03-14 | Nouveaux mono-amides de la carpaine, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9302942A FR2702768B1 (fr) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Nouveaux mono-amides de la Carpaïne, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2702768A1 true FR2702768A1 (fr) | 1994-09-23 |
| FR2702768B1 FR2702768B1 (fr) | 1995-06-09 |
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ID=9444951
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9302942A Expired - Fee Related FR2702768B1 (fr) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Nouveaux mono-amides de la Carpaïne, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
Country Status (4)
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2743809B1 (fr) * | 1996-01-18 | 1998-04-10 | Pf Medicament | Ethers macrocycliques de la carpaine |
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1993
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ASIAN J. PHARM., vol. 2, no. 2, 1972, pages 26 - 29 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 80, no. 7, 1974, Columbus, Ohio, US; abstract no. 33710m, L. OLIVEROS-BELARDO ET AL: "Possible antitumor constituent of Carica papaya" * |
| E. J. COREY ET AL: "Synthesis of brefeldin A, carpaine, vertaline, and erythronolide B from nonmacrocyclic precursors", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., vol. 97, no. 3, 1975, GASTON, PA US, pages 654 - 655 * |
| T. M. SMALBERGER ET AL: "The structures and configuration od azimine and azcarpine", TETRAHEDRON, vol. 24, no. 21, 1968, OXFORD GB, pages 6417 - 6421 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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