MX2012011656A - Composiciones farmaceuticas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico y su administracion. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico y su administracion.

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Irina Nikolaevna Kadiyala
Marinus Jacobus Verwijs
Rossitza Gueorguieva Alargova
Ritu Rohit Kaushik
Christopher Ryan Young
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1, ácido (3-(6-(1-(2, 2-difluorobenzo[d] [1, 3] dioxol-5-il)ciclopropancarb oxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico), y al menos un excipiente seleccionado de: un relleno, un diluyente, un disgregante, un agente tensioactivo, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, la composición siendo adecuada para administración oral a una paciente en la necesidad de esto para tratar una enfermedad mediada por CFTR tal como Fibrosis Cística. Métodos para tratar un paciente en a necesidad de esto incluyen la administración de una formulación farmacéutica oral del Compuesto 1 al paciente.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ACIDO 3- (6- (1- (2 , 2- DIFLUOROBENZO [D] [1 , 3] DIOXOL-5-IL) CICLOPROPANCARBOXAMIDO) -3- METILPIRIDIN-2-IL) BENZOICO Y SU ADMINISTRACION Campo de la Invención La invención se refiere composiciones farmacéuticas que comprenden ácido 3- ( 6- ( 1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico (Compuesto 1), métodos para fabricar tales composiciones y métodos para administrar las composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la Invención CFTR es un canal de unión mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo células epiteliales absorbentes y secretoras, en donde regula el flujo del anión a través de la membrana, asi como la actividad de otros canales de ión y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de los electrolitos a través del cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína formada de una repetición en tándem de dominios de transmembrana, cada una conteniendo seis hélices de transmembrana y un dominio de unión de nucleótido. Los dos Ref. 236156 dominios de transmembrana están enlazados a través de un dominio regulador (R) , polar, grande, con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular .
El gen que codifica CFTR ha sido identificado y secuenciado (Ver Gregory, R. J. y otros, (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y otros, (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. y otros, (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR dando como resultado fibrosis cistica ("CF", por sus siglas en inglés), la enfermedad genética fatal más común en humanos. La fibrosis cistica afecta aproximadamente uno de cada 2,500 infantes en los Estados Unidos. Dentro de la población de los estados unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin aparentes efectos de la enfermedad. En contraste, los individuos con dos copias del gen asociado con la CF sufren defectos debilitantes y fatales de la CF, incluyendo enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con fibrosis cistica, las mutaciones en el CFTR endógenamente expresado en el epitelio respiratorio conducen a una secreción del anión apical reducida causando una falta de balance entre el ión y el transporte del fluido. La disminución resultante en el transporte del anión contribuye a mejorar la acumulación de moco en los pulmones y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente causan la muerte en pacientes con la CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con la CF típicamente sufren de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática la cual, si se deja sin tratar, da como resultado la muerte. Además, la mayor parte de los hombres con fibrosis cística son infértiles y la fertilidad disminuye entre mujeres con fibrosis cística. En contraste a los efectos severos de las dos copias del gen asociado con la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado con la CF exhiben una aumentada resistencia al cólera y a la deshidratación que resulta en diarrea, quizás explicando la relativamente alta frecuencia del gen CF dentro de la población .
El análisis de secuencia del gen en el CFTR de cromosomas CF ha revelado una variedad de mutaciones que causan la enfermedad (Cutting, G. R. y otros, (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. y otros, (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. y otros, (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y otros, (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451) . A la fecha, más de 1000 mutaciones que causan la enfermedad en el gen CF han sido identificadas como reportadas por la literatura científica y médica. La mutación más prevalente es la eliminación de la fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácido del CFTR, y es comúnmente referida como AF508-CFTR. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis cística y está asociada con una severa enfermedad. Otras mutaciones incluyen R117H y G551D.
La eliminación de residuos 508 en AF508-CFTR previene que la proteina naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la inhabilidad de que la proteina mutante salga del ER, y transite a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor de lo observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además del tránsito dañado, la mutación da como resultado una sincronización de canal defectuoso. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y la sincronización defectuosa conducen a un transporte del anión reducido a través del epitelio que conduce a un ión defectuoso y a un trasporte de fluido. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727) . Los estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, a pesar de que son menores que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans y otros, (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y otros, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además del AF508-CFTR, otras enfermedades que causan mutaciones en el CFTR que resultan en el tránsito defectuoso, la síntesis y/o la sincronización del canal podrían ser reguladas de manera ascendente o descendente para alterar la secreción del anión y modificar el avance de la enfermedad y/o severidad.
Aunque el CFTR transporta una variedad de moléculas además de los aniones, es claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transportar iones y agua a través del epitelio. Los elementos incluyen el canal Na+ epitelial, ENaC, el co-transportador Na+/2C1~/K+, la bomba Na+-K+-ATPase y los canales K+ de la membrana basolateral que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para obtener un transporte direccional a través del epitelio mediante su expansión selectiva y la localización dentro de la célula. La absorción de cloruro toma lugar a través de la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPase y los canales Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede pasivamente dejar la célula a través de los canales Cl~, dando como resultado un transporte vectorial. La configuración del co-transportador Na+/2C1"/K+, la bomba Na+-K+-ATPase y los canales K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal combina la secreción de cloruro a través de CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por si misma, su flujo a través del epitelio depende de pequeños gradiente osmóticos transepiteliales generados por el flujo en volumen del sodio y el cloruro.
Como se explicó anteriormente, se cree que la eliminación del residuo 508 en AF508-CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la inhabilidad de esta proteína mutante de salir del ER, y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, las cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte del cloro dentro de los tejidos epiteliales que significativamente se reducen. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento del retículo endoplásmico defectuoso (ER, por sus siglas en inglés) de los transportadores del cásete de unión ATP (ABC) a través de la maquinaria ER, han demostrado que son las bases subyacentes no solamente de la enfermedad CF, sino de un amplio intervalo de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas en las que la maquinaria ER puede funcionar mal es ya sea a través de la pérdida del acoplamiento para exportar ER de las proteínas que conducen a la degradación, o a través de la acumulación de ER de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, y otros, Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., y otros, Neurochem. International, 4_3, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. , y otros, Swiss Med Wkly, 132 , pp 211-222 (2002); Morello, JP y otros, TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., y otros, Human Mut . , 14, pp. 186-198 (1999) ] .
La sal del ácido 3- ( 6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico se describe en la Publicación PCT Internacional WO 2007056341 como un modulador de la actividad del CFTR y de esta forma como un tratamiento útil para enfermedades mediadas por el CFTR tales como fibrosis cistica. La Forma I del ácido 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico, que es una forma sustancialmente cristalina y sin sal conocida como el Compuesto 1 Forma I, se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 12/327,902, presentada el 4 de diciembre del 2008. La Forma II y la Forma A de la sal de HC1 de ácido 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico, el Compuesto 1 de la Forma II y el Compuesto 1 de la Forma A de la sal de HC1, respectivamente, se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 61/321,729, presentada el 7 de abril del 2010. Todas las solicitudes se incorporan en la presente en su totalidad por referencia. Sin embargo, permanece una necesidad, de composiciones farmacéuticas que comprendan el Compuesto 1 Forma I, Forma II, o la Forma A de HC1, que fácilmente se preparan y que son adecuadas para uso como terapéuticos.
Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, preparaciones farmacéuticas, y formas de dosificación sólida que comprenden ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico (Compuesto 1) que tienen la siguiente estructura: En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. el Compuesto 1; b. un relleno; c. un disgregante; d. un agente tensioactivo; e. un diluyente; f. un lubricante; y g. por lo menos un deslizante y un aglutinante.
En otras modalidades, el Compuesto 1 está sustancialmente en una de sus formas sólidas cristalinas. En una modalidad, el Compuesto 1 está sustancialmente en la Forma I cristalina (Compuesto 1 Forma I) . En una modalidad, el Compuesto 1 está en la Forma II sustancialmente cristalina (Compuesto 1 Forma II) . En una modalidad, el Compuesto 1 está en una forma de sal de HC1 sustancialmente cristalina (Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl) . Se entiende que el término "Compuesto 1", como se utiliza en la descripción, incluye, entre otras formas, incluyendo formas no cristalinas, las siguientes formas en estado sólido: Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende de 25 mg a 400 mg. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 25 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 50 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 100 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 125 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 150 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 200 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 400 mg del Compuesto 1.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes: En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : Esfuerzo Cortante 97.5 Croscarmelosa de Sodio 2. 0 Estearato de Magnesio 0. 5 En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los siguientes componentes : .
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una tableta que comprende el Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un relleno, un disgregante, un agente tensioactivo, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, y un lubricante y cualquier combinación de estos, en donde las tabletas tienen una disolución de por lo menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos. En otra modalidad, el grado de disolución es de al menos aproximadamente 75% en aproximadamente 30 minutos. En otra modalidad, el grado de disolución es de al menos aproximadamente 90% en aproximadamente 30 minutos.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de una tableta que comprende una mezcla de polvos o gránulos que comprende el Compuesto 1; y, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un relleno, un disgregante, un agente tensioactivo, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, y un lubricante, en donde la tableta tiene una dureza de por lo menos aproximadamente 5 kP (kP = kilo Ponds; 1 kP = -9.8 N) . En otra modalidad, la tableta tiene una friabilidad objetivo de menos de 1.0% después de 400 revoluciones. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de una tableta que comprende una mezcla de polvos o gránulos que comprenden el Compuesto 1 Forma II, el Compuesto 1; y, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un relleno, un disgregante, un agente tensioactivo, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, y un lubricante, en donde la tableta tiene una dureza de por lo menos aproximadamente 5 kP (kP = kilo Ponds; 1 kP = -9.8 N) . En otra modalidad, la tableta tiene una friabilidad objetivo de menos de 1.0% después de 400 revoluciones.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente que además comprende un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es N- ( 5-hidroxi-2, -di-ter-butil-fenil ) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un mamífero que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de una composición farmacéutica como se describe en la presente. En algunas modalidades, la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis cística, enfisema, COPD, u osteoporosis . En otras modalidades, la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis cística. Este método además puede comprender administrar un agente terapéutico adicional, en donde en algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es N- ( 5-hidroxi-2 , 4 -di-ter-butil-fenil ) -4 -oxo-lH-quinolin-3-carboxamida .
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para hacer composiciones farmacéuticas como se describe en la presente a través de un proceso de compactación por rodillo que comprenden los pasos de filtrar y ponderar el Compuesto 1 y los excipientes; mezclar el Compuesto 1 y los excipientes durante una cantidad de tiempo adecuada; compactar por rodillo la mezcla en cintas y triturar las cintas en gránulos; la mezcla de los gránulos con excipientes extra-granulares durante una cantidad de tiempo adecuada; comprimir la mezcla en tabletas; cubrir las tabletas; y, opcionalmente, imprimir un monograma en una o ambas caras de la tableta.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para hacer composiciones farmacéuticas como se describe en la presente a través de un proceso de granulación de esfuerzo cortante que comprende los pasos de filtrar y ponderar el Compuesto 1 y los excipientes; mezclar el Compuesto 1 y los excipientes mientras se agrega un fluido de granulación que comprende un agente tensioactivo y un aglutinante a una velocidad de mezclado adecuada durante una cantidad adecuada de tiempo y cortar la mezcla en gránulos; secar los gránulos; la mezcla de los gránulos con excipientes extra-granulares durante una cantidad de tiempo adecuada; comprimir la mezcla en tabletas; cubrir las tabletas; y, opcionalmente, imprimir un monograma en una o ambas caras de la tableta.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X calculado de una estructura de cristal individual del Compuesto 1 Forma I .
La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X actual del Compuesto 1 Forma I.
La Figura 3 es un patrón de difracción de polvo de rayos X del Compuesto 1 Forma II.
La Figura 4 proporciona patrones de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II seleccionados de: 1) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Metanol; 2) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Etanol; 3) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona; 4) Compuesto 1 Forma II, Solvato de 2-Propanol; 5) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetonitrilo; 6) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Tetrahidrofurano; 7) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Metil Acetato; 8) Compuesto 1 Forma II, Solvato de 2-Butanona; 9) Compuesto 1 Forma II, Solvato de Etil Formiato; y 10) Compuesto 1 Forma II, Solvato de 2-metiltetrahidrofurano .
La Figura 5 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Metanol.
La Figura 6 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Etanol.
La Figura 7 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona.
La Figura 8 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, solvato de 2-Propanol.
La Figura 9 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetonitrilo .
La Figura 10 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Tetrahidrofurano .
La Figura 11 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de etil Acetato.
La Figura 12 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de 2-Butanona.
La Figura 13 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Etil Formiato.
La Figura 14 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma II, Solvato de 2-metiltetrahidrofurano .
La Figura 15 es un rastrero calorimétrico de exploración diferencial (DSC) del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona.
La Figura 16 es una gráfica del análisis Termogravimétrico (TGA) del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona.
La Figura 17 es una imagen conformacional del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona con base en el análisis de rayos X del cristal individual.
La Figura 18 es una imagen de la conformación del dimero del Compuesto 1 Forma A de la Sal de HCl.
La Figura 19 es un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 calculado de la estructura del cristal.
La Figura 20 es un espectro 1HNMR del Compuesto 1. La Figura 21 es un espectro 1HNMR del Compuesto 1 de la sal de HC1.
La Figura 22 es un rastreo calorimétrico de exploración diferencial (DSC) del Compuesto 1 Forma I.
La Figura 23 es una imagen conformacional del Compuesto 1 Forma I con base en el análisis de rayos X de cristal individual.
La Figura 24 es una imagen conformación del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona con base en el análisis de rayos X de cristal individual.
La Figura 25 es un espectro 13C N R de estado sólido (centrifugación de 15.0 kHz) del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona.
La Figura 26 es un espectro 19F NMR de estado sólido (centrifugación 12.5 kHz) del Compuesto 1 Forma II, Solvato de Acetona.
La Figura 27 es un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 calculado de la estructura del cristal.
Descripción Detallada de la Invención DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, el término "ingrediente farmacéuticamente activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo. Los API ilustrativos incluyen ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico (Compuesto 1 ) .
Los términos "forma sólida", "formas sólidas" y términos relacionados, como se utilizan en la presente para referirse a ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico (Compuesto 1), se refieren a una forma sólida por ejemplo, cristales y similares, que comprenden el Compuesto 1 que no está predominantemente en un estado liquido o gaseoso.
Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún intervalo en el orden de la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente 10% de cristalizad o menos de aproximadamente 5% de cristalinidad) . También se observa que el término "sustancialmente amorfo" incluye en descriptor, "amorfo" que se refiere a materiales que no tienen cristalinidad (0%).
Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente cristalino" (como el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 sustancialmente cristalino) se refiere a un material sólido que tiene predominantemente un gran intervalo en el orden de la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente cristalinos tienen más de aproximadamente 85% de cristalinidad (por ejemplo, más de aproximadamente 90% de cristalinidad o más de aproximadamente 95% de cristalinidad) . También se observa que el término "sustancialmente cristalino" incluye el descriptor, "cristalino", que se refiere a materiales con 100% de cristalinidad.
El término "cristalino" y los términos relacionados y utilizados en la presente, cuando se utilizan para describir una sustancia, componente, producto, o forma, significa que la sustancia, componente o producto es sustancialmente cristalino, según determinado por difracción de rayos X (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23a ed. , 1843-1844 (1995) ) .
Como se utiliza en la presente, el término "composición" generalmente se refiere a una composición de dos o más componentes, usualmente uno o más fármacos (por ejemplo, un fármaco (por ejemplo, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl) ) y uno o más excipientes farmacéuticos.
Como se utiliza en la presente, el término "forma de dosificación sólida" generalmente se refiere a una composición farmacéutica, que puede utilizarse en un modo de administración oral incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte.
Como se utiliza en la presente, "excipiente" incluye ingredientes funcionales y no funcionales en una composición farmacéutica.
Como se utiliza en la presente, un "disgregante" es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y ayuda en la dispersión de la dispersión de una tableta. Como se utiliza en la presente, un "diluyente" o "relleno" es un excipiente que agrega volumen a una composición farmacéutica.
Como se utiliza en la presente, un "agente tensioactivo" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas una solubilidad y/o humectabilidad aumentadas.
Como se utiliza en la presente, un "aglutinante" es un excipiente que imparte la composición farmacéutica con la cohesión mejorada o una resistencia a la tensión (por ejemplo, dureza) .
Como se utiliza en la presente, un "deslizante" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas propiedades de flujo mejoradas.
Como se utiliza en la presente, un "colorante" es un excipiente que imparte a la composición farmacéutica el color deseado. Los ejemplos de colorantes incluyen pigmentos comercialmente disponibles tales como Azul #1 FD&C Lago Aluminio, Azul #2 FD&C, otros colores Azules FD&C, dióxido de titanio, óxido de hierro, y/o sus combinaciones. En una modalidad, la composición farmacéutica provista por la invención es morada.
Como se utiliza en la presente, un "lubricante" es un excipiente que se agrega a las composiciones farmacéuticas que se comprimen en las tabletas. El lubricante ayuda a la compactacion de los gránulos en las tabletas y a la expulsión de una tableta de una composición farmacéutica de una prensa de dado .
Como se utiliza en la presente, "centímetro cúbico" y "ce" se utilizan de manera intercambiable para representar una unidad de volumen. Notar que 1 ce = 1 mi .
Como se utiliza en la presente, "kiloPond" y "kP" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a la medida de la fuerza en donde un kP = aproximadamente 9.8 Newtons .
Como se utiliza en la presente, "friabilidad" se refiere a la propiedad de una tableta para permanecer intacta y soportar su forma a pesar de una fuerza de presión externa. La friabilidad puede cuantificarse utilizando la expresión matemática presentada en la Ecuación 1: % friabilidad=100X (W0-Wf; (1) W0 en donde Wo es el peso original de la tableta y Wf es el peso final de la tableta después de que se pone a través de un friabilador. La friabilidad se mide utilizando un aparato de prueba USP estándar que hace girar las tabletas experimentales en 100 ó 400 revoluciones. Algunas tabletas de la invención tienen una friabilidad de menos de 5.0%. En otra modalidad, la friabilidad es de menos de 2.0%. En otra modalidad, la friabilidad objetivo es menos de 1.0% después de 400 revoluciones.
Como se utiliza en la presente, "diámetro de particular medio" es el diámetro de partícula promedio según medido utilizando técnicas tales como dispersión de luz láser, análisis de imagen, y análisis de tamiz. En una modalidad, los gránulos utilizados para preparar las composiciones farmacéuticas provistas por la invención tienen una diámetro de partícula medio de menos de 1.0 mm.
Como se utiliza en la presente, "densidad de volumen" es la masa de las partículas del material dividido por el volumen total que las partículas ocupan. El volumen total incluye el volumen de particular, el volumen vacio inter-particula, y el volumen de poro interno. La densidad en volumen no es una propiedad intrínseca de un material; puede cambiar dependiendo de como se procesa el material. En una modalidad, los gránulos utilizados para preparar las composiciones farmacéuticas provistas por la invención tienen una densidad en volumen de aproximadamente 0.5-0.7 g/cc.
Una cantidad efectiva o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto o fármaco de la invención puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto, y la habilidad del compuesto de la invención para provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad efectiva es también una en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial (por ejemplo, efecto secundario) del compuesto de la invención se sobrepasan por los efectos terapéuticamente benéficos.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o la administración de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto significa una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más de otros agentes, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de administración de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita los síntomas o causan enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
"Sustancialmente puro" como se utiliza en la frase "Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 sustancialmente puro", significa mayo de aproximadamente 90% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente puro se refiere a mayo de aproximadamente 95% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente 98% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente 99% de pureza.
Con respecto al Compuesto 1 (por ejemplo, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, el Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1) , los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se utilizan en conexión con las dosis, cantidades, o porcentajes en peso de ingredientes de una composición o una forma de dosificación, significan una dosis, cantidad, o porcentaje en peso que se reconoce a través de un experto en la técnica para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido en la dosis especificada, cantidad, o porcentaje en peso. Específicamente el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por un experto en la técnica, que depende en parte en cómo se mide o determina el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, o-0.05% de un valor o intervalo dado.
A menos que se especifique lo contrario, el término "Compuesto 1" incluye, pero no se limita a, las formas sólidas del compuesto 1 como se describe en la presente, por ejemplo, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1, así como sus combinaciones .
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS La invención proporciona composiciones farmacéuticas, formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación sólida que comprenden el Compuesto 1 que puede estar en forma sustancialmente cristalina. En algunas modalidades, el Compuesto 1 está en la Forma I cristalina (Compuesto 1 Forma I) . En algunas modalidades, el Compuesto 1 está en una Forma II cristalina (Compuesto 1 Forma II). En algunas modalidades, el Compuesto 1 está una forma de sal de HCl cristalina (Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1) . En algunas modalidades de este aspecto, la cantidad del Compuesto 1 que está presente en la composición farmacéutica es de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, o 400 mg . En algunas modalidades de este aspecto, el porcentaje con relación al peso/peso del Compuesto 1 que está presente en la composición farmacéutica es de 10 a 75 porciento. En estas y otras modalidades, el ácido 3-(6-(l- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico está presente como el Compuesto 1 sustancialmente puro. "Sustancialmente puro" significa mayo del 90% puro; preferiblemente mayo del 95% puro; más preferiblemente mayo del 99.5% puro (es decir, no está mezclado con otras formas cristalinas del Compuesto 1) .
De esta forma, en un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. el Compuesto 1; b. un relleno; c. un disgregante; d. un agente tensioactivo; e . un diluyente; f. un lubricante; y g. por lo menos un deslizante y un aglutinante.
En una modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 25 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 50 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 100 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 125 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 150 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 200 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 1. En otra modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 400 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden el Compuesto 1, en donde el Compuesto 1 está presente en una cantidad de al menos 15% en peso (por ejemplo, al menos 20% en peso, al menos 30% en peso, al menos 40% en peso, al menos 50% en peso, o al menos 60% en peso) en peso de la composición.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1, un relleno, un diluyente, un disgregante, un agente tensioactivo, un deslizante, y un lubricante. En esta modalidad, la composición comprende de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso (por ejemplo, aproximadamente 25-35% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición, y más típicamente, de 25% en peso a aproximadamente 45% en peso (por ejemplo, aproximadamente 28-32% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1, un relleno, un diluyente, un disgregante, un agente tensioactivo, un aglutinante, y un lubricante. En esta modalidad, la composición comprende de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso (por ejemplo, aproximadamente 40-55% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición, y más típicamente de 35% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, aproximadamente 45-55% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición.
La concentración del Compuesto 1 en la composición depende de varios factores tales como la cantidad de la composición farmacéutica necesaria para proporcionar una cantidad deseada del Compuesto 1 y el perfil de disolución deseado de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1, en donde el Compuesto 1 está en su forma sólida y tiene un diámetro de partícula medio, medido por difusión de luz (por ejemplo, utilizando un Malvern Mastersizer disponible de Malvern Instruments en Inglaterra) , de 0.1 mieras a 10 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula del Compuesto 1 es de 1 miera a 5 mieras. En otra modalidad, el Compuesto 1 tiene un tamaño de partícula D50 de 2.0 mieras.
Como se indica, además del Compuesto 1, en algunas modalidades de la invención, las composiciones farmacéuticas que son formulaciones orales también comprenden uno o más excipientes tales como rellenos, disgregantes, agentes tensioactivos , diluyentes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, colorantes o fragancias y cualquiera de sus combinaciones .
Los rellenos adecuados para la invención son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéuticas, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los rellenos ilustrativos incluyen: celulosas, celulosas modificadas (por ejemplo carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa) , acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfatos cálcicos, fosfato cálcico dibásico, almidones (por ejemplo almidón de maíz, almidón de papa), azúcares (por ejemplo, sorbitol) lactosa, sacarosa, o similares), o cualquiera de sus combinaciones.
De esta forma, en una modalidad, la composición farmacéutica comprende al menos un relleno en una cantidad de al menos 5% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente 20% en peso, al menos aproximadamente 30% en peso, o al menos aproximadamente 40% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 55% en peso, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 27% en peso a aproximadamente 45% en peso) de relleno, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 20% en peso (por ejemplo, al menos 30% en peso o al menos 40% en peso) de celulosa microcristalina, por ejemplo MCC Avicel PH102, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 55% en peso o de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 45% en peso) de microcelulosa, en peso de la composición.
Los disgregantes adecuados para la invención mejoran la dispersión de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los disgregantes ilustrativos incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, o sus combinaciones.
De esta forma, en una modalidad, la composición farmacéutica comprende disgregantes en una cantidad de aproximadamente 10% en peso o menor (por ejemplo, aproximadamente 7% en peso o menor, aproximadamente 6% en peso o menor, o aproximadamente 5% en peso o menor) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1.5% en peso a aproximadamente 7.5% en peso o de aproximadamente 2.5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de disgregantes, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% en peso o menor (por ejemplo, 7% en peso o menor, 6% en peso o menor, o 5% en peso o menor) de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1.5% en peso a aproximadamente 7.5% en peso o de aproximadamente 2.5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 7.5% en peso o de aproximadamente 1.5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de disgregantes, en peso de la composición. En aún otros ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1.5% en peso a aproximadamente 7.5% en peso o de aproximadamente 2.5% en peso a aproximadamente 6% en peso) de disgregantes, en peso de la composición .
Los agentes tensioactivos adecuados para la invención mejoran la humectabilidad de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los agentes tensioactivos ilustrativos incluyen lauril sulfato de sodio (SLS) , estearil fumarato de sodio (SSF), polioxietilen 20 sorbitán mono-oleato (por ejemplo, Tween™) , cualquiera de sus combinaciones, o similares.
De esta forma, en una modalidad, la composición farmacéutica comprende un agente tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 10% en peso o menor (por ejemplo, aproximadamente 5% en peso o menor, aproximadamente 2% en peso o menor, aproximadamente 1% en peso o menor, aproximadamente 0.8% en peso o menor, o aproximadamente 0.6% en peso o menor) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 0.1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0.2% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso) de agente tensioactivo, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 10% en peso o menor (por ejemplo, aproximadamente 5% en peso o menor, aproximadamente 2% en peso o menor, aproximadamente 1% en peso o menor, aproximadamente 0.8% en peso o menor, o aproximadamente 0.6% en peso o menor) de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 0.1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0.2% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso) de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición.
Los aglutinantes adecuados para la invención mejoran la resistencia de la tableta de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los aglutinantes ilustrativos incluyen polivinilpirrolidona, fosfato cálcico dibásico, sacarosa, almidón de maíz (maíz), celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa) , o cualquiera de sus combinaciones.
De esta forma, en una modalidad, la composición farmacéutica comprende un aglutinante en una cantidad de por lo menos aproximadamente 0.1% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente 1% en peso, al menos aproximadamente 3% en peso, al menos aproximadamente 4% en peso, o al menos aproximadamente 5% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 10% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 7% en peso) de aglutinante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 0.1% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente 1% en peso, al menos aproximadamente 2% en peso, al menos aproximadamente 3% en peso, o al menos aproximadamente 4% en peso) de polivinilpirrolidona, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 8% en peso o de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 5% en peso) de polivinilpirrolidona, en peso de la composición.
Los diluyentes adecuados para la invención pueden agregar el volumen necesario a una formulación para preparar tabletas del tamaño deseado y generalmente son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los diluyentes ilustrativos incluyen: azúcares, por ejemplo, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa, y celulosa modificadas, por ejemplo, celulosa en polvo, talco, fosfato de calcio, almidón, o cualquiera de sus combinaciones.
De esta forma, en una modalidad, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una cantidad de 40% en peso o menor (por ejemplo, 35% en peso o menor, 30% en peso o menor, o 25% en peso o menor, o 20% en peso o menor, o 15% en peso o menor, o 10% en peso o menor) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 5% en peso o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 7% en peso, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 10% en peso, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 15% en peso) de diluyente, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 40% en peso o menor (por ejemplo, 35% en peso o menor, 25% en peso o menor, o 15% en peso o menor) de manitol, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 5% en peso o de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 10% en peso) de manitol, en peso de la composición.
Los deslizantes adecuados para la invención mejoran las propiedades del flujo de la composición farmacéutica y son y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los deslizantes ilustrativos incluyen dióxido de silicón coloidal, talco, o sus combinaciones .
De esta forma, en una modalidad, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad de 2% en peso o menor (por ejemplo, 1.75% en peso, 1.25% en peso o menor, o 1.00% en peso o menor) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1.5% en peso a aproximadamente 0.07% en peso o de aproximadamente 1.0% en peso a aproximadamente 0.09% en peso) de deslizante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 2% en peso o menor (por ejemplo, 1.75% en peso, 1.25% en peso o menor, o 1.00% en peso o menor) de dióxido de silicón coloidal, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 1.5% en peso a aproximadamente 0.07% en peso o de aproximadamente 1.0% en peso a aproximadamente 0.09% en peso) de dióxido de silicón coloidal, en peso de la composición.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede incluir una forma de dosificación farmacéutica sólida oral que puede comprender un lubricante que puede evitar la adhesión de una mezcla de gránulos/perlas a una superficie (por ejemplo, una superficie de un tazón de mezclado, un dado de compresión y/o un perforador) . Un lubricante también puede reducir la fricción inter-particulas dentro del granulado y mejorar la compresión y la expulsión de las composiciones farmacéuticas comprimidas de una prensa de dado. El lubricante también es compatible con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los lubricantes ilustrativos incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, gliceril behenato, aceite vegetal hidrogenado o cualquiera de sus combinaciones. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un lubricante en una cantidad de 5% en peso o menor (por ejemplo, 4.75% en peso, 4.0% en peso o menor, o 3.00% en peso o menor, o 2.0% en peso o menor) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0.10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 4.5% en peso a aproximadamente 0.5% en peso o de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 1% en peso) de lubricante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 5% en peso o menor (por ejemplo, 4.0% en peso o menor, 3.0% en peso o menor, o 2.0% en peso o menor, o 1.0% en peso o menor) de estearato de magnesio, en peso de la composición. En aún otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0.10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 4.5% en peso a aproximadamente 0.15% en peso o de aproximadamente 3.0% en peso a aproximadamente 0.50% en peso) de estearato de magnesio, en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden opcionalmente comprender uno o más colorantes, sabores, y/o fragancias para mejorar la apariencia visual, sabor, y/o el aroma de la composición. Los colorantes, sabores, o fragancias adecuadas son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un colorante, un sabor, y/o una fragancia. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas por la invención son moradas.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye o puede hacerse en tabletas y las tabletas pueden cubrirse con un colorante y opcionalmente marcarse con un logotipo, otra imagen y/o texto utilizando una tinta adecuada. En aún otras modalidades, la composición farmacéutica incluye o puede hacerse en tabletas y las tabletas pueden cubrirse con un colorante, encerarse, y opcionalmente marcarse con un logotipo, otra imagen y/o texto utilizando una tinta adecuada. Los colorantes y tintas adecuadas son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los colorantes y tintas adecuadas pueden ser de cualquier color o a base de agua, o a base de solvente. En una modalidad, las tabletas hechas de la composición farmacéutica se cubren con un colorante y después se marcan con un logotipo, otra imagen, y/o texto utilizando una tinta adecuada. Por ejemplo, las tabletas que comprenden la composición farmacéutica como se describe en la presente pueden cubrirse con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprenden un colorante. Las tabletas de color pueden marcarse con un logotipo y texto que indican la fuerza del ingrediente activo en la tableta utilizando una tinta adecuada. En otro ejemplo, las tabletas que comprenden la composición farmacéutica como se describe en la presente pueden cubrirse con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante.
En otra modalidad, las tabletas hechas de la composición farmacéutica se cubren con un colorante, encerarse, y después se marcan con un logotipo, otra imagen, y/o texto utilizando una tinta adecuada. Por ejemplo, las tabletas que comprenden la composición farmacéutica como se describe en la presente pueden cubrirse con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprenden un colorante. Las tabletas de color pueden encerarse con polvo de cera de Carnauba ponderada en la cantidad de aproximadamente 0.01% p/p del peso central de la tableta de inicio. Las tabletas enceradas pueden marcarse con un logotipo y texto que indican la fuerza del ingrediente activo en la tableta utilizando una tinta adecuada. En otro ejemplo, las tabletas que comprenden la composición farmacéutica como se describe en la presente pueden cubrirse con aproximadamente 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 6% en peso o menos de aproximadamente 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprenden un colorante. Las tabletas de color pueden encerarse con polvo de cera de Carnauba ponderada en la cantidad de aproximadamente 0.01% p/p del peso central de la tableta de inicio. Las tabletas enceradas pueden marcarse con un logotipo y texto que indican la fuerza del ingrediente activo en la tableta utilizando una tinta de grado farmacéutico tal como una tinta negra (por ejemplo, Opacode® S-l-17823, tinta a base de solvente, comercialmente disponible de Colorcon, Inc. of West Point, PA.).
Una composición farmacéutica ilustrativa comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso, o de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso) del Compuesto 1, en peso de la composición. La composición antes mencionada también puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de un relleno; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso de un agente tensioactivo; de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0.1% en peso de un lubricante. O, la composición farmacéutica comprende una composición conteniendo de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 40% en peso, de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 60% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 55% en peso) del Compuesto 1, en peso de la composición; y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de un relleno; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso de un agente tensioactivo; de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0.1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ilustrativa comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso o de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición, y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de un relleno; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso de un agente tensioactivo; de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ilustrativa comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso o de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso) del Compuesto 1 en peso de la composición, y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de un relleno; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso de un agente tensioactivo; de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ilustrativa comprende de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 60% en peso, de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 50% en peso, o de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 40% en peso o de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso, o de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 70% en peso) del Compuesto 1 y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de un relleno; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso de un agente tensioactivo; de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de un diluyente; de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.05% en peso de un deslizante; y de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.1% en peso de un lubricante.
En una modalidad, la invención es una composición farmacéutica granular que comprenden: a. aproximadamente 30% en peso del Compuesto 1 en peso de la composición; b. aproximadamente 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 21% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; f. aproximadamente 2% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición.
Otra composición granular formulada en una formulación oral de la invención comprende: a. aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1; b. aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 13% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 2% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; y f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición.
En una modalidad, una formulación oral farmacéutica de la invención comprende: a. aproximadamente 30% en peso de a Compuesto 1 en peso de la composición; b. aproximadamente 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 21% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; f. aproximadamente 2.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición.
Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende : a. aproximadamente 50% en peso de a Compuesto 1 en peso de la composición; b. aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 13% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 4% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende : a. aproximadamente 60% en peso de a Compuesto 1 en peso de la composición; b. aproximadamente 20% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 13% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 4% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende : a. aproximadamente 150 a 250 mg del Compuesto 1; b. aproximadamente 40 a 50 mg de manitol; c. aproximadamente 120 a 130 mg de celulosa microcrístalina; d. aproximadamente 10 a 20 mg de croscarmelosa de sodio; e. aproximadamente 10 a 20 mg de polivinilpirrolidona; f. aproximadamente 1 a 5 mg de lauril sulfato de sodio; y g. aproximadamente 1 a 5 mg de estearato de magnesio .
Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende : a. aproximadamente 200 mg del Compuesto 1; b. aproximadamente 43 mg de manitol; c. aproximadamente 123 mg de celulosa microcrístalina ; d. aproximadamente 15 mg de croscarmelosa de sodio; e. aproximadamente 13 mg de polivinilpirrolidona; f. aproximadamente 3 mg de lauril sulfato de sodio; y g. aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio. Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende : a. aproximadamente 200 mg del Compuesto 1; b. aproximadamente 45 mg de manitol; c. aproximadamente 123 mg de celulosa microcristalina; d. aproximadamente 15 mg de croscarmelosa de sodio; e. aproximadamente 10.4 mg de polivinilpirrolidona; f. aproximadamente 2.6 mg de lauril sulfato de sodio; y g. aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio. Otra formulación oral farmacéutica de la invención comprende : a. aproximadamente 70% en peso de a Compuesto 1 en peso de la composición; b. aproximadamente 12% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 11% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 4% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden procesarse en una forma de tableta, forma de cápsula, forma de almohadilla, forma de gragea, u otra forma sólida que es adecuada para administración oral. De esta forma, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas están en forma de tableta.
En aún otra formulación oral farmacéutica de la invención, una composición de tableta farmacéutica moldeada que tiene una dureza inicial de 5-21 kP ± 20% comprende: aproximadamente 30% en peso del Compuesto 1; aproximadamente 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; aproximadamente 21% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; aproximadamente 2.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y aproximadamente 0.5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición. Cuando la cantidad del Compuesto 1 en la tableta farmacéutica moldeada está en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, por ejemplo, 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, o 250 mg del Compuesto 1 por tableta.
En aún otra formulación oral farmacéutica de la invención, una composición de tableta farmacéutica moldeada que tiene una dureza inicial de 5-21 kP ± 20% comprende: aproximadamente 49% en peso de a Compuesto 1; aproximadamente 29% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; aproximadamente 12.6% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 4% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. La cantidad del Compuesto 1 en la tableta farmacéutica moldeada está en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, por ejemplo, 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, o 250 mg del Compuesto 1 por tableta.
En ciertas modalidades, la tableta farmacéutica moldeada contiene de aproximadamente 100 mg del Compuesto 1. En ciertas modalidades, la tableta farmacéutica moldeada contiene de aproximadamente 200 mg del Compuesto 1.
Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que consiste de una tableta o una cápsula que incluye un Compuesto 1 y otros excipientes (por ejemplo, un relleno, un disgregante, un agente tensioactivo, un aglutinante, un deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquiera de sus combinaciones) , cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos siguientes, en donde la tableta tienen una disolución de por lo menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 99%) en aproximadamente 30 minutos. En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una tableta que incluye el Compuesto 1 en una cantidad en el intervalo de 25 mg a 250 mg, por ejemplo, 25 mg, o 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, o 250 mg y uno o más excipientes (por ejemplo, un relleno, un disgregante, un agente tensioactivo, un aglutinante, un deslizante, un colorante, un lubricante, o cualquiera de sus combinaciones) , cada uno de los cuales se describe anteriormente y en los Ejemplos siguientes, en donde la tableta tienen una disolución de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% (por ejemplo, de aproximadamente 55% a aproximadamente 95% o de aproximadamente 60% a aproximadamente 90%) en aproximadamente 30 minutos. En otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una tableta que comprende una composición que comprenden el Compuesto 1; y uno o más excipientes de: un relleno, un diluyente, un disgregante, un agente tensioactivo, un aglutinante, un deslizante, y un lubricante, en donde la tableta tienen una disolución de por lo menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 99%) en aproximadamente 30 minutos.
En una modalidad, la tableta comprende una composición que comprenden al menos aproximadamente 25 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, o al menos aproximadamente 50 mg) del Compuesto 1; y uno o más excipientes de: un relleno, un diluyente, un disgregante, un agente tens ioact i vo , un aglutinante, un deslizante, y un lubricante. En otra modalidad, la tableta comprende una composición que comprenden al menos aproximadamente 25 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 50 mg , al menos aproximadamente 100 mg, o al menos 150 mg) del Compuesto 1 y uno o más excipientes de: un relleno, un diluyente, un disgregante, un agente tensioact ivo , un aglutinante, un deslizante, y un lubricante.
La disolución puede medirse con un aparato USP estándar de Tipo II que utiliza un medio de disolución de 0.1% de CTAB disuelto en 900 mi de agua DI, regulado a un pH de 6.8 con 50 m de fosfato potásico monobásico, agitar a alrededor de 50-75 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Se ensayó una sola tableta experimental en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también puede medirse con un aparato de tipo II USP estándar que utiliza un medio de disolución de 0 . 7 % de lauril sulfato de sodio disuelto en 9 0 0 mi de 50 mM de regulador de pH de fosfato sódico (pH 6 . 8 ) , agitar a alrededor de 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37°C. Se ensayó una sola tableta experimental en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también puede medirse con un aparato de tipo II USP estándar que utiliza un medio de solución 0 . 5 % de lauril sulfato de sodio disuelto en 90 0 mi de 5 0 mM de regulador de pH de fosfato sódico (pH 6 . 8 ) , agitar a alrededor de 6 5 rpm a una temperatura de aproximadamente 3 7°C. Se ensayó una sola tableta experimental en cada recipiente de prueba del aparato.
Métodos para hacer el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, el Compuesto 1 Forma A de la Sal de HCl Compuesto 1 El Compuesto 1 se utilizó como el punto de partida para otras formas de partida y puede prepares mediante el acoplamiento de una fracción de cloruro ácido con una fracción de amina de acuerdo con los Esquemas de R 1-4.
Esquema de Reacción 1. Síntesis de la fracción del cloruro ácido .
N El Esquema de Reacción 1 describe la preparación de cloruro 1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropancarbonilo, que se utiliza en el Esquema de Reacción 3 para hacer el enlace de amida del Compuesto 1.
El material de partida, ácido 2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carboxílico , está comercialmente disponible de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation) . La reducción de la fracción de ácido carboxilico en ácido 2, 2-difluorobenzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-carboxilico al alcohol primario, seguido por la conversión del cloruro correspondiente utilizando cloruro de tionilo (S0C12) , proporciona 5- (clorometil) -2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol, que posteriormente se convierte en 2- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo utilizando cianuro sódico. El tratamiento de 2- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo con base y 1-bromo-2-cloroetano proporciona l-(2,2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropancarbonitrilo . La fracción de nitrilo en 1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropancarbonitrilo se convierte en un ácido carboxilico utilizando una base para dar ácido l-(2,2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3] dioxol-5-il ) ciclopropancarboxilico, que se convierte en cloruro ácido deseado utilizando cloruro de tionilo .
Esquema de Reacción 2. Síntesis alternativa de la fracción de cloruro ácido.
B u^B r El Esquema de Reacción 2 describe una síntesis alternativa del cloruro ácido de requisito. 5 -br omomet i 1 - 2 , 2 -di f 1 uoro- 1 , 3 -ben zodioxo 1 se acopló a ciano acetato de etilo en la presencia de un catalizador de paladio para formar el éster alfa cianoetílico correspondiente. La saponificación de la fracción Ester al ácido carboxílico tal compuesto cianoetilo. La alquilación del compuesto cianoetilo con 1 -bromo-2 -cloro etano en la presencia de una base da el compuesto de cianociclopropilo. El tratamiento del compuesto cianociclopropilo con una base da la sal de carboxilato, que convierte en el ácido carboxílico a través del tratamiento con ácido. La conversión del ácido carboxílico al cloruro ácido después se logra utilizando un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o similar Esquema de Reacción 3. Síntesis de la fracción amina . peróxido de urea hidrogenado anhídrido itálico EtOAc, agua El Esquema de Reacción 3 describe la preparación del 3 - ( 6 -ami no- 3 -me t i lp i r idi n- 2 -il) benzoato de ter-butilo, que se acopla al cloruro de 1- (2 , 2-dif luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropancarbonilo en el Esquema de Reacción 3 para dar el Compuesto 1. El acoplamiento catalizado del paladio de 2 -br orno - 3 -me t i lpi r idina con ácido 3- ( t e r -bu t ox i ca rboni 1 ) f en i lbór on i co da 3-(3-me t i lpi r idin - 2 - i 1 ) ben z oa t o de ter-butilo, que posteriormente se convierte en el compuesto deseado.
Esquema de Reacción 4. Formación de la sal de ácido de ácido 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico .
El Esquema de Reacción 4 describe el acoplamiento de cloruro de 1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) ciclopropancarbonilo con el 3- ( 6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato de ter-butilo utilizando trietilamina y 4-dimetilaminopiridina para inicialmente proporcionar el éster ter-butilico del Compuesto 1.
Compuesto 1 Forma I El Compuesto 1 Forma I se prepara mediante la dispersión o disolución de la forma de sal, tal como la sal de HC1, del Compuesto 1 en un solvente apropiado durante una cantidad de tiempo efectiva. El tratamiento del éster ter-butilico con un ácido tal como HC1, da la sal de HC1 del Compuesto 1 que es típicamente un sólido cristalino. El Compuesto 1 Forma I también puede prepararse inmediatamente del éster t-butilico precursor mediante el tratamiento con un ácido apropiado, tal como ácido fórmico.
La sal de HC1 del ácido 3- ( 6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico puede utilizarse para hacer la Forma I a través de la dispersión o disolución de la sal de HC1 de ácido 3- ( 6- ( 1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico en un solvente apropiado durante una cantidad de tiempo efectiva. Otras sales de ácido 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropancarboxamido ) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico pueden utilizarse, tales como, por ejemplo, las sales derivadas de otros ácidos minerales u orgánicos. Las otras sales resultan de la hidrólisis mediada por el ácido de la fracción de éster ter-butilico . Las sales derivadas de otros ácidos pueden incluir, por ejemplo, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico y masónico. Estas formas de sal del ácido 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico pueden o no pueden ser solubles, dependiendo del solvente utilizado, pero carecen de solubilidad aunque no afectan la formación de la Forma I. Por ejemplo, en una modalidad, el solvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua tal como una mezcla de 50% de metanol/agua, aún la sal de HC1 del ácido 3- ( 6- ( 1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico solamente moderadamente soluble en agua. En una modalidad, el solvente apropiado es agua.
La cantidad efectiva de tiempo para la formación de la Forma I de la sal del ácido 3- ( 6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico puede ser cualquier tiempo entre 2 a 24 horas o mayor. Se reconoce que la cantidad de tiempo necesaria es inversamente proporcionada a la temperatura. Es decir, entre mayor es la temperatura menor es el tiempo necesario para afectar la disociación del ácido para formar la Forma I. Cuando el solventes es agua, la agitación de la dispersión durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente proporciona la Forma I en aproximadamente 98% de rendimiento. Si una solución de la sal de ácido 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico se desea para propósitos del proceso, puede utilizarse una temperatura elevada. Después de la agitación la solución para una cantidad de tiempo efectiva a temperatura elevada, la recristalización después del enfriamiento proporciona la Forma I sustancialmente pura. En una modalidad, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente 90% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente 95% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente 98% de pureza. En otra modalidad, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente 99% de pureza. La temperatura seleccionada depende en parte del solvente utilizado y está bien dentro de las capacidades de determinación del experto en la técnica. En una modalidad, la temperatura está entre la temperatura ambiente y de aproximadamente 80°C. En otra modalidad, la temperatura está entre temperatura ambiente y aproximadamente 40°C. En otra modalidad, la temperatura está entre 40°C y aproximadamente 60°C. En otra modalidad, la temperatura está entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 80°C.
El Compuesto 1 Forma I también puede formarse directamente de 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato (consultar Esquema de Reacción 3), como un precursor a la sal del Compuesto 1. De esta forma, el 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3]dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) -t-butilbenzoato se deja experimentar la reacción con un ácido apropiado, tal como, por ejemplo, ácido fórmico bajo condiciones de reacción apropiadas para dar el Compuesto 1 Forma I .
El Compuesto 1 Forma I además puede purificarse a través de la recristalización de un solvente orgánico. Los ejemplos de solventes orgánicos incluyen, pero no se limita a, tolueno, eumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato isobutilo, éter metil t-butilo, metil isobutil cetona y mezclas de 1-propanol-agua . La temperatura puede ser como se describió anteriormente. Por ejemplo, la Forma I se disuelve en 1-butanol a 75°C hasta que se disuelve completamente. El enfriamiento de la solución a 10°C a una velocidad de 0.2°C/minuto produce cristales de la Forma I que pueden aislarse por filtración.
En una modalidad, el Compuesto 1 Forma I se caracteriza por uno o más picos a 15.2 a 15.6 grados, 16.1 a 16.5 grados, y 14.3 a 14.7 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa Cu K. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I se caracteriza por uno o más picos a 15.4, 16.3, y 14.5 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 14.6 a 15.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 14.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 17.6 a 18.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 17.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 16.4 a 16.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 16.4 a 16.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 16.6 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 7.6 a 8.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 7.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 25.8 a 26.2 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 26.0 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 21.4 a 21.8 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 21.6 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 23.1 a 23.5 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma I además se caracteriza por un pico de 23.3 grados. En algunas modalidades, el Compuesto 1 Forma I se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 1. En algunas modalidades, el Compuesto 1 Forma I se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 2.
En algunas modalidades, la distribución de tamaño de partícula de D90 es de aproximadamente 82 µ?? o menor para el Compuesto 1 Forma I. En algunas modalidades, la distribución de tamaño de partícula de D50 es de aproximadamente 30 µp? o menor para el Compuesto 1 Forma I.
Compuesto 1 Forma II El Compuesto 1 Forma II se prepara haciendo lechada del Compuesto 1 Forma I en un solvente adecuado a una concentración suficiente durante un tiempo suficiente. La lechada después se filtra por centrifugación o bajo vacio y se seca a condiciones ambientales durante un tiempo suficiente para producir el Compuesto 1 Forma II.
En algunas modalidades, aproximadamente 20 a 40 mg del Compuesto 1 Forma I se forma en lechada en aproximadamente 400 a 600 pL de un solvente apropiado. En otra modalidad, aproximadamente 25 a 35 mg del Compuesto 1 Forma I se forma en lechada en aproximadamente 450 a 550 de un solvente apropiado. En otra modalidad, aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 Forma I se forma en lechada en aproximadamente 500 \i de un solvente apropiado.
En algunas modalidades, el tiempo del Compuesto 1 Forma I se deja como lechada con el solvente es de 1 hora a 4 días. Más particularmente, el tiempo del Compuesto 1 Forma I se deja como lechada con el solvente es de 1 a 3 días. Más particularmente, el tiempo es de 2 días.
En algunas modalidades, el solvente apropiado se selecciona de un solvente orgánico de tamaño suficiente para adaptarse a los huecos en la estructura cristalina del Compuesto 1 Forma II. En otras modalidades, el solvato es de suficiente tamaño para adaptarse a los huecos que miden aproximadamente 100 Á3.
En otras modalidades, el solvente se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, y 2-metil tetrahidrofurano .
En otras modalidades, una mezcla de dos o más de estos solventes puede utilizarse para obtener el Compuesto 1 Forma II. Alternativamente, el Compuesto 1 Forma II puede obtenerse de una mezcla que comprende uno o más de estos solventes y agua.
En algunas modalidades, la cantidad efectiva del tiempo de secado del Compuesto 1 Forma II es de 1 a 24 horas. Más particularmente, el tiempo es de 6 a 18 horas. Más particularmente, el tiempo es de aproximadamente 12 horas.
En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II se prepara mediante la dispersión o disolución de una sal del Compuesto 1, tal como la sal de HC1 del Compuesto 1 en un solvente adecuado durante una cantidad efectiva de tiempo.
El Compuesto 1 Forma II como se describe en la presente comprende una estructura cristalina del Compuesto 1 en la cual los huecos en la estructura cristalina están vacíos u ocupados, o parcialmente ocupados por una o más moléculas de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, y 2-metil tetrahidrofurano . Ciertas características físicas de las formas solvatadas isoestructurales del Compuesto 1, tales como la difracción de polvo de rayos X, el punto de fusión y DSC, no se afectan sustancialmente por la molécula de solvente particular en cuestión .
En una modalidad, el Compuesto 1 Forma II se caracteriza por uno o más picos a 21.50 a 21.90 grados, 8.80 a 9.20 grados, y 10.80 a 11.20 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa Cu K. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II se caracteriza por uno o más picos a 21.50 a 21.90 grados, 8.80 a 9.20 grados, 10.80 a 11.20 grados, 18.00 a 18.40 grados, y 22.90 a 23.30 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa Cu K. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II se caracteriza por uno o más picos a 21.70, 8.98, y 11.04 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II se caracteriza por uno o más picos a 21.70, 8.98, 11.04, 18.16, y 23.06 grados. En otra modalidad, el Compuesto I Forma II se caracteriza por un pico de 21.50 a 21.90 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 21.70 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 8.80 a 9.20 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 8.98 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 10.80 a 11.20 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 11.04. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 18.00 a 18.40 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 18.16 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 22.90 a 23.30 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 23.06 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 20.40 a 20.80 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 20.63 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 22.00 a 22.40 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 22.22 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 18.40 a 18.80 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 18.57 grados. En otra modalidad, el Compuesto I Forma II además se caracteriza por un pico de 16.50 a 16.90 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 16.66 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 19.70 a 20.10 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II además se caracteriza por un pico de 19.86 grados.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 Forma II se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 3. En algunas modalidades, el Compuesto 1 Forma II se caracteriza por los patrones de difracción sustancialmente similares a los provistos en la Figura 4.
En otra modalidad, el solvato que forma el Compuesto 1 Forma II se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, y 2-metil tetrahidrofurano . Los patrones de difracción se proporcionan por el siguiente Compuesto 1 Forma II: metanol (Figura 5), etanol (Figura 6), acetona (Figura 7), 2-propanol (Figura 8), acetonitrilo (Figura 9), tetrahidrofurano (Figura 10), acetato de metilo (Figura 11), 2-butanona (Figura 12), formiato de etilo (Figura 13), y 2-metitetrahidrofurano (Figura 14).
En otra modalidad, la invención proporciona el Compuesto 1 Forma II que exhibe dos o más transiciones de fase según determinado por DSC o un método analítico similar conocido por el experto en la técnica. En algunas modalidades, el DSC del Compuesto 1 Forma II es sustancialmente similar al rastreo de DSC descrito en la Figura 15. En otra modalidad de este aspecto, el DSC da transiciones de dos fases. En otra modalidad, el DSC da transiciones de tres fases. En otra modalidad, una de las transiciones de fase ocurre entre 200 y 207°C. En otra modalidad, una de las transiciones de fase ocurre entre 204 y 206°C. En otra modalidad, una de las transiciones de fase ocurre entre 183 y 190°C. En otra modalidad, una de las transiciones de fase ocurre entre 185 y 187°C. En otra modalidad, el punto de fusión del Compuesto 1, la Forma A de Solvato es de entre 183°C a 190°C. En otra modalidad, el punto de fusión del Compuesto 1, Forma A de Solvato es de entre 185°C a 187°C.
En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II comprende de 1 a 10% en peso (% en peso) de solvato según determinado por TGA. En algunas modalidades, el TGA del Compuesto 1 Forma II es sustancialmente similar al rastreo TGA descrito en la Figura 16. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II comprende de 2 a 5% en peso de solvato según determinado por TGA o un método analito similar conocido por el experto en la técnica.
En otra modalidad, la conformación del Compuesto 1 Forma II del solvato de acetona es sustancialmente similar al descrito en la Figura 17, que se basa en el análisis de rayos X individual.
En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma II de solvato de acetona tiene un grupo de espacio P2i/n, y las siguientes dimensiones de célula unitaria: a = 16.5235 (10) Á a = 90° b = 12.7425 (8) A ß = 103.736 (4)° c = 20.5512 (13) Á ? = 90° .
Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl El Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl puede prepararse de la sal de HCl del Compuesto 1, mediante la disolución de la sal de HCl del Compuesto 1 en un mínimo de solvente y eliminando el solvente a través de lenta evaporación. En otra modalidad, el solvente es un alcohol. En otra modalidad, el solvente es etanol. La lenta evaporación generalmente se lleva a cabo impidiendo la evaporación del solvente. Por ejemplo, en una modalidad, la lenta evaporación involucra la disolución de la sal de HCl del Compuesto 1 e un recipiente y cubriendo el recipiente con una parapelicula que contiene un orificio en la misma.
En una modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl se caracteriza por uno o más picos de 8.80 a 9.20 grados, 17.30 a 17.70 grados, y 18.20 a 18.60 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa Cu K. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl se caracteriza por uno o más picos de 8.80 a 9.20 grados, 17.30 a 17.70 grados, 18.20 a 18.60 grados, 10.10 a 10.50, y 15.80 a 16.20 grados en una difracción de polvo de rayos X obtenida utilizando radiación alfa Cu K. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl se caracteriza por uno o más picos a 8.96, 17.51, y 18.45 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 se caracteriza por uno o más picos a 8.96, 17.51, 18.45, 10.33, y 16.01 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 se caracteriza por un pico de 8.80 a 9.20 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 se caracteriza por un pico de 8.96 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 17.30 a 17.70 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 se caracteriza por un pico de 17.51 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 18.20 a 18.60 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 18.45 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 10.10 a 10.50 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 10.33 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 15.80 a 16.20 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 16.01 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 11.70 a 12.10 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 11.94 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 7.90 a 8.30 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 8.14 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 9.90 a 10.30 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 10.10 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 16.40 a 16.80 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 16.55 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 9.30 a 9.70 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 9.54 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 16.40 a 16.80 grados. En otra modalidad, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 además se caracteriza por un pico de 16.55 grados. En algunas modalidades, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 se caracteriza como un dimero como se describe en la Figura 18.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 19.
En otra modalidad, la invención ilustra el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 cristalino que tiene un grupo de espacio P~l, y las siguientes dimensiones de la célula unitaria: a = 10.2702 (2) Á a = 67.0270 (10)° b = 10.8782 (2) Á ß = 66.1810 (10)° c = 12.4821 (3) Á ? = 72.4760 (10)°.
Métodos para hacer las Composiciones Farmacéuticas Las formas de dosificación unitaria de la invención pueden producirse mediante compactación o compresión de una mezcla con posición, por ejemplo, un polvo o gránulos, bajo presión para formar un molde tridimensional estable (por ejemplo, una tableta). Como se utiliza en la presente, "tableta" incluye formas de dosificación unitaria farmacéuticas comprimidas de todas las formas y tamaños, ya sea cubiertas o no cubiertas.
La expresión "forma de dosificación unitaria" como se utiliza en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiado para el paciente a ser tratado. En general, una mezcla compactada tiene una densidad mayor que la de la mezcla antes de la compactación. Una forma de dosificación unitaria de la invención puede tener casi cualquier forma incluyendo caras cóncavas y/o convexas, esquinas redondeas o anguladas, y una forma de redonda a rectilínea. En algunas modalidades, las formas de dosificación comprimidas de la invención comprenden una tableta redonda que tiene caras planas. Las formas de dosificación farmacéuticas sólidas de la invención pueden prepararse a través de cualquier método de compactación y compresión conocido por los expertos en la técnica para formar formas de dosificación farmacéuticas sólidas comprimidas. En modalidades particulares, las formulaciones provistas en la presente pueden prepararse utilizando métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica en el campo de las formulaciones farmacéuticas, como se describe, por ejemplo, en los libros de texto pertinentes. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practxce of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999) ; The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe y otros, Eds . , American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), las referencias de las cuales se incorporan por referencia en su totalidad.
Granulación y Compresión En algunas modalidades, las formas sólidas, incluyendo polvos que comprenden el agente activo del Compuesto 1 y los excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos (por ejemplo rellenos, diluyentes, disgregantes, agente tensioactivo, deslizante, aglutinante, lubricante, o cualquiera de sus combinaciones) pueden someterse a un proceso de granulación en seco. El proceso de granulación en seco causa que el polvo se aglomere en partículas más grandes que tienen un tamaño adecuado para procesamiento adicional. La granulación en seco puede mejorar el grado de flujo de una mezcla con el fin de permitirle producir tabletas que cumplan con la demanda de la variación de masa o la uniformidad del contenido .
Las formulaciones como se describen en la presente pueden producirse utilizando uno o más pasos de mezclado y granulaciones en seco. El orden y el número de los pasos de mezclado y granulación no parece ser crítico. Sin embargo, por lo menos uno de los excipientes del Compuesto 1 puede haberse sometido a granulación en seco, o a granulación de esfuerzo cortante húmeda antes de la compresión en tabletas. La granulación en seco del Compuesto 1 y de los excipientes se hace junta antes de la compresión de las tabletas que parece, de manera sorprendente, ser una forma simple, no costosa y eficiente de proporcionar el contacto físico cercano entre los ingredientes de las composiciones y formulaciones de la presente y de esta forma da como resultado una formulación de tabletas con buenas propiedades de estabilidad. La granulación en seco puede llevarse a cabo a través de un proceso mecánico, que transfiere energía a la mezcla sin el uso de cualquier sustancia líquida (ni en la forma de soluciones acuosas, soluciones a base de solutos orgánicos, o sus mezclas), en contraste con los procesos de granulación en seco, que también se contemplan en la presente. En general, el proceso mecánico requiere la compactacion tal como la provista por la compactacion por rodillo. Un ejemplo de un método alternativo para granulación en seco es granulación seca con flujo intermitente.
En algunas modalidades, la compactacion en rodillo es un proceso de granulación que comprende la compactacion mecánica altamente intensiva de una o más sustancias. En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende una mezcla de polvos se comprime, es decir el rodillo se compacta entre 2 rodillos contra-giratorios para hacer una hoja sólida que posteriormente se tritura en un tamiz para formar una materia en partículas. En esta materia en partículas, se puede obtener un cercano contacto mecánico entre los ingredientes. Un ejemplo del equipo de compactacion por rodillo es Minipactor® a Gerteis 3W-Polygran de Gerteis aschinen+Processengineering AG.
En algunas modalidades, la compresión de las tabletas de acuerdo con la invención puede ocurrir sin el uso de ninguna sustancia líquida (ni una forma de soluciones acuosas, soluciones a base de solutos orgánicos, o sus mezclas), es decir un proceso de granulación en seco. En una modalidad típica, el centro o tableta resultante tiene una Resistencia a la compresión en el intervalo de 1 a 15 kP; tal como 1.5 a 12.5 kP, preferiblemente en el intervalo de 2 a 10 kP.
Resumen del Procedimiento de Fabricación En algunas modalidades, los ingredientes se pesan de acuerdo con fórmula establecida en la presente. Después, todos los ingredientes inter-granulares se criba y se mezclan bien. Los ingredientes pueden lubricarse con un lubricante adecuado, por ejemplo, estearato de magnesio. El siguiente paso puede comprender la compactación/granulación en seco de la mezcla en polvo y dimensionar los ingredientes. Después, las mezclas compactadas o granuladas se trituran en gránulos y se criban para obtener el tamaño deseado. Después, los gránulos además pueden lubricarse con, por ejemplo, estearato de magnesio. Después la composición granular de la invención puede comprimirse en punzones adecuados en varias formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente las tabletas pueden cubrirse con una película, colorante u otro recubrimiento.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla de una composición que comprenden el Compuesto 1 y uno o más excipientes seleccionados de: un relleno, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y comprimir la composición en una tableta que tiene disolución de al menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos .
En otra modalidad, se lleva a cabo un proceso de granulación en húmedo para producir la formulación farmacéutica de la invención de una mezcla de ingredientes en polvo y líquidos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un mezcla de una composición que comprende el Compuesto 1 y uno o más excipientes seleccionados de: un relleno, un díluyente, un aglutinante, un deslizante, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, se pesan de acuerdo con la fórmula establecida en la presente. Después, todos los ingredientes intra-granulares se criban y mezclan en un granulador de alto o bajo esfuerzo cortante, utilizando agua o agua con un agente tensioactivo o agua con un aglutinante o agua con un agente tensioactivo y un aglutinante para granular la mezcla en polvo. Un fluido diferente del agua también puede utilizarse con o sin el agente tensioactivo y/o el aglutinante para granular la mezcla en polvo. Después, los gránulos húmedos pueden opcionalmente efectuarse utilizando un molino adecuado. Después, el agua puede opcionalmente eliminarse de la mezcla mediante el secado de los ingredientes en cualquier forma adecuada. Después, los gránulos secos pueden opcionalmente triturarse al tamaño deseado. Después, los excipientes extra-granulares pueden agregarse a través del mezclado (por ejemplo, un relleno, un diluyente, y un disgregante) . Después, los gránulos dimensionados pueden además lubricarse con estearato de magnesio y un disgregante, por ejemplo, croscarmelosa de sodio. Después la composición granular de la invención puede cribarse durante un tiempo suficiente para obtener el tamaño correcto y después comprimirse en punzones adecuados en varias formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente , las tabletas pueden cubrirse con una película, colorante u otro recubrimiento.
Cada uno de los ingredientes de esta mezcla ilustrativa se describe anteriormente y en los ejemplos siguientes. Además, la mezcla puede comprender aditivos funcionales, tales como, uno o más colorantes, o uno o más saborizantes , y/o una o más fragancias como se describe anteriormente, y en los ejemplos siguientes. En algunas modalidades, las concentraciones relativas (por ejemplo, porcentaje en peso) de cada uno de estos ingredientes (y cualquier aditivo opcional) en la mezcla también se presentan anteriormente, y en los ejemplos siguientes. Los ingredientes que constituyen la mezcla pueden ser provistos secuencialmente con cualquier combinación de adiciones; y, los ingredientes o combinación de ingredientes pueden ser provistos en cualquier orden. En una modalidad, el lubricante es el último componente a ser agregado a la mezcla.
En otra modalidad, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, y cualquiera de uno o más de los excipientes; un aglutinante, un deslizante, un agente tensioactivo, un diluyente, un lubricante, un disgregante, y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes es provisto en una forma de polvo (por ejemplo, provisto como partículas que tienen un diámetro medio o promedio, medido por dispersión de luz, de 250 m o menor (por ejemplo, 150 µt? o menor, 100 µp? o menor, 50 µp? o menor, 45 µp? o menor, 40 m o menor, o 35 µp? o menor)) . Por ejemplo, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, un diluyente, un deslizante, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes es provisto en una forma de polvo (por ejemplo, provisto como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de luz, de 250 µp? o menor (por ejemplo, 150 µp\ o menor, 100 µp o menor, 50 im o menor, 45 µ?? o menor, 40 µp? o menor, o 35 µ?a o menor) ) . En otro ejemplo, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, un diluyente, un aglutinante, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes es provisto en una forma polvo (por ejemplo, provisto como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de luz, de 250 µp? o menor (por ejemplo, 150 µp? o menor, 100 µp? o menor, 50 µp? o menor, 45 µp? o menor, 40 µp? o menor, o 35 ym o menor) ) En otra modalidad, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, y cualquier combinación de: un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes está sustancialmente libre de agua. Cada uno de los ingredientes comprende menos de 5% en peso (por ejemplo, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0.75% en peso, menos de 0.5% en peso, o menos de 0.25% en peso) de agua en peso de un ingrediente. Por ejemplo, la mezcla comprende una composición del Compuesto 1, un diluyente, un deslizante, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes está sustancialmente libre de agua. En algunas modalidades, cada uno de los ingredientes comprende menos de 5% en peso (por ejemplo, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0.75% en peso, menos de 0.5% en peso, o menos de 0.25% en peso) de agua en peso del ingrediente.
En otra modalidad, la compresión de la mezcla en una tableta se logra mediante el llenado de una forma (por ejemplo, un molde) con la mezcla y aplicando presión a la mezcla. Esto puede lograrse utilizando una prensa de dado u otro aparato similar. En algunas modalidades, la mezcla del Compuesto I y los excipientes pueden primero procesarse en forma granular. Los gránulos después pueden dimensionarse y comprimirse en tabletas o formularse para encapsulación de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. También se observa que la aplicación de presión a la mezcla en la forma puede repetirse utilizando la misma presión durante cada compresión o utilizando diferentes presiones durante la compresión. En otro ejemplo, la mezcla de ingredientes o gránulos en polvo puede comprimirse utilizando una prensa de dado que aplica suficiente presión para formar una tableta que tiene una disolución de aproximadamente 50% o más a aproximadamente 30 minutos (por ejemplo, aproximadamente 55% o más a aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 60% o más a aproximadamente 30 minutos) . Por ejemplo, la mezcla se comprime utilizando una prensa de dado para producir una dureza de tableta de al menos aproximadamente 5 kP (al menos aproximadamente 5.5 kP, al menos aproximadamente 6 kP, al menos aproximadamente 7 kP, al menos aproximadamente 10 kP, o al menos 15 kP) . En algunas instancias, la mezcla se comprime para producir una dureza de tableta de entre aproximadamente 5 y 20 kP.
En algunas modalidades, las tabletas que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden cubrirse con aproximadamente 3.0% en peso de un recubrimiento de película que comprende un colorante en peso de la tableta. En ciertos casos, las suspensiones o soluciones del colorante utilizadas para cubrir las tabletas comprenden aproximadamente 20% p/p de sólidos en peso de la suspensión o solución colorante. En aún otros casos, las tabletas recubiertas pueden marcarse con un logotipo, otra imagen o texto.
En otra modalidad, el método para producir una composición farmacéutica que comprende una mezcla de formas sólidas, por ejemplo, una mezcla de ingredientes en polvo y/o líquidos, la mezcla comprende el Compuesto 1 y uno o más excipientes seleccionados de: un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y un relleno; el mezclado de la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y la compresión o compactación de la mezcla en una forma granular. Después la composición granular que comprende el Compuesto 1 puede comprimirse en tabletas o formularse en cápsulas como se describe anteriormente o en los ejemplos siguientes. Alternativamente, los métodos para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla del Compuesto 1, y uno o más excipientes, por ejemplo, un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un agente tensioactivo, un lubricante, un disgregante, y un relleno; el mezclado de la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y la compresión/compactación de la mezcla en una forma granular utilizando un compactador por rodillo utilizando una composición de granulación en seco como se establece en los ejemplos siguientes o alternativamente, la compresión/compactación en gránulos utilizando un proceso de compactación de gránulos en húmedo en alto esfuerzo cortante como se establece en los ejemplos siguientes. Las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, las tabletas descritas en la presente, pueden hacerse utilizando los gránulos preparados incorporando el Compuesto 1 además de los excipientes seleccionados descritos en la presente.
En algunas modalidades, la mezcla se mezcla por agitación, mezclado, agitación, o similar utilizando un mezclador, una batidora, una licuadora o cualquier combinación de estos, o similar. Cuando los ingredientes o combinaciones de ingredientes se agregan secuencialmente, el mezclado puede ocurrir entre adiciones sucesivas, continuamente durante toda la adición de los ingredientes, después de la adición de todos los ingredientes o combinación de ingredientes, o cualquier combinación de estos. La mezcla se mezcla hasta que tiene una composición sustancialmente homogénea .
En otra modalidad, la presente invención comprende la trituración a chorro del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 en un aparato de trituración convencional adecuado utilizando presión de aire adecuada para producir partículas que tienen una fracción de tamaño de partícula significativa entre 0.1 mieras y 50 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula está entre 0.1 mieras y 20 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partículas está entre 0.1 mieras y 10 mieras. En otra modalidad, el tamaño de partícula está entre 1.0 mieras y 5 mieras. En aún otra modalidad, el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, el Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 tiene un tamaño de partícula D50 de 2.0 mieras.
En varias modalidades, se puede formular un segundo agente terapéutico junto con el Compuesto 1 para formar una forma de dosificación unitaria o individual, por ejemplo, una tableta o una cápsula.
Las formas de dosificación preparadas como anteriormente pueden someterse a evaluaciones de disolución in Vitro de acuerdo con la Prueba 711 "Dissolution" in United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. , 2005 ("USP") , para determinar la velocidad a la cual las sustancias activas se liberan de las formas de dosificación. El contenido de la sustancia activa y los niveles de impureza se miden convenientemente mediante técnicas tales como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) .
En algunas modalidades, la invención incluye el uso de materiales de empaque tales como envases y cierres de polietileno de alta densidad (HDPE) , polietileno de baja densidad (LDPE) y/o polipropileno y/o vidrio, hojas de glassine, bolsitas de aluminio, y blisteres o tiras compuestas de aluminio o cloruro de polivinilo de alta densidad (PVC), opcionalmente incluyendo un desecante, polietileno (PE), dicloruro de polivinilideno (PVDC), PVC/PE/PVDC, y similares. Estos materiales de empaque pueden utilizarse pueden utilizarse para almacenar las varias composiciones farmacéuticas y formulaciones en forma estéril después de una esterilización apropiada del empaque y su contenido utilizando técnicas de esterilización químicas o físicas comúnmente utilizadas en las técnicas farmacéuticas.
Métodos para la Administración de las Composiciones Farmacéuticas En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un paciente una vez diariamente o aproximadamente cada 24 horas. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un paciente dos veces al día o aproximadamente cada 12 horas. Estas composiciones farmacéuticas se administran como formulaciones orales que contienen aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, o 400 mg del Compuesto 1. En este aspecto, además del Compuesto 1, las composiciones farmacéuticas comprenden un relleno; un diluyente; un disgregante; un agente tensioactivo; al menos un aglutinante y un deslizante; y un lubricante. Por ejemplo, una dosis de 400 mg del Compuesto 1, puede comprender dos tabletas de la invención cada una conteniendo 200 mg del Compuesto 1, o cuatro tabletas de la invención cada una conteniendo 100 mg del Compuesto 1.
También se apreciará que el compuesto y las composiciones y formulaciones farmacéuticamente aceptables de la invención pueden utilizarse en terapias de combinación; es decir, el Compuesto 1 y las composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o posteriormente a, uno o más de los otros procedimientos terapéuticos y médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) para utilizarse en el régimen de combinación tomarán en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a ser obtenido. También se apreciará que las terapias utilizadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) o pueden obtener efectos diferentes (por ejemplo, el control de cualquiera de los efectos adversos) . Como se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, por ejemplo, una enfermedad mediada por CFTR, o afección, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o afección a ser tratada".
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es seleccionado de un agente mucolitico, broncodilatador, un antibiótico, un agente anti-infeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador CFTR, diferente del Compuesto 1 de la invención, o un agente nutricional.
En una modalidad, el agente adicional es (¿?)-l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (1- (2, 3-dihidroxipropil ) -6-fluoro-2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopro-pancarboxamida . En otra modalidad, el agente adicional es N-(5-hidroxi-2, 4-di-ter-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida . En otra modalidad, el agente se selecciona de la Tabla 1: Tabla 1.
En otra modalidad, el agente adicional es cualquier combinación de los agentes anteriores. Por ejemplo, la composición puede comprender el Compuesto 1, (i¾)-l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (1- (2, 3-dihidroxipropil ) -6-fluoro-2- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) -lH-indol-5-il) ciclopropancarboxamida, and N- ( 5-hidroxi-2 , 4-di-ter-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida . En otro ejemplo, la composición puede comprender el Compuesto 1, N- ( 5-hidroxi-2, 4-di-ter-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida, y cualquiera de los compuestos de la Tabla 1, es decir, los compuestos 1 a 14 de la Tabla 1, o cualquiera de sus combinaciones .
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Los antibióticos ilustrativos útiles en la presente incluyen tobramicina, incluyendo polvo inhalador de tobramicina (TIP) , azitromicina, aztreonam, incluyendo la forma en aerosol del aztreonam, amicacina, incluyendo sus formulaciones liposómicas, ciprofloxacina, incluyendo sus formulaciones adecuadas para administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo sus formulaciones en aerosol, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina .
En otra modalidad, el agente adicional es un mucolito. Los mucolitos ilustrativos útiles en la presente incluyen Pulmozyme®.
En otra modalidad, el agente adicional es un broncodilatador . Los broncodilatadores ilustrativos incluyen albuterol, sulfato metaprotenerol , acetato pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina.
En otra modalidad, el agente adicional es efectivo en la restauración de liquido de la superficie de las vías aéreas del pulmón. Tales agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, permitiendo que el moco en las vías aéreas del pulmón esté más hidratado y, por consiguiente, se aclare más fácilmente. Los agentes ilustrativos incluyen salina hipertónica, denufosol tetrasódico ( [ [ (3S, 5R) -5- ( 4-amino-2-oxopirimidin-l-il ) -3-hidroxioxolan-2-il ] metoxi-hidroxifosforil ] [ [ [ (2R, 3S, R, 5R) -5- (2, 4-dioxopirimidin-l-il) -3, 4-dihidroxioxolan-2-il] metoxi-hidroxifosforil ] oxi-hidroxifosforil ] fosfato hidrogenado), o bronquitol (formulación inhalada de manitol) .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente anti-inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Tales agentes ilustrativos útiles en la presente incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafil, glutationa inhalada, pioglitazona, hidroxicloroquina, o simavastat ina .
En otra modalidad, el agente adicional es un modulador CFTR diferente al Compuesto 1, es decir, el agente que tiene el efecto de modular la actividad del CFTR. Tales agentes ilustrativos incluyen ataluren ("PTC124®"; ácido 3- [5- (2-fluorofenil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ] benzoico) , sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor de elastasa de neutrófilo recombinante humano) , y cobiprostona (ácido 7-{ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- [ ( 3S ) -1 , 1-difluoro-3-metilpentil] -2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta [b]piran-5-yl }heptanoico) .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente nutricional. Los agentes nutricionales ilustrativos incluyen pancrelipasa (reemplazo de la enzima del páncreas), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®) , Aquadeks®, o inhalación de glutationa. En una modalidad, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, Filoxina B, geniestina, Apigenina, moduladores cAMP/cGMP tales como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol , albuterol, y almeterol, desoxispergualina, inhibidores HSP 90, inhibidores HSP 70, inhibidores de proteasoma tales como epoxomicina, lactacistina, etc.
En otras modalidades, el agente adicional es un compuesto descrito en WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740.
En otra modalidad, el agente adicional es un derivado de benzo [c] quinolizinio que exhibe actividad de modulación del CFTR o un derivado de benzopirano que exhibe actividad de modulación del CFTR. En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en Patente de E. U. A. No. 7,202,262, Patente de E. U. A. No. 6,992,096, US20060148864 , US20060148863, US20060035943, US2005016 973 , WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, o WO2004091502. En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514 , WO2005049018 , WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560. En otra modalidad, el agente adicional es N- ( 5-hidroxi-2 , 4-di-ter-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida .
En una modalidad, pueden administrarse a 400 mg del Compuesto 1 a un sujeto en la necesidad del mismo seguido por la co-administración de 150 mg de N- ( 5-hidroxi-2 , 4-di-ter-butil-fenil ) -4-oxo-lH-quinolin-3-carboxamida (Compuesto 2). En otra modalidad, se pueden administrar 400 mg del Compuesto 1 a un sujeto en la necesidad del mismo seguido por la coadministración de 250 mg del Compuesto 2. En estas modalidades, las cantidades de la dosis pueden obtenerse mediante la administración de una o más tabletas de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede obtenerse mediante la administración dos tabletas cada una conteniendo 200 mg del Compuesto 1, o cuatro tabletas cada una conteniendo 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 puede administrarse como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se obtenga la mejora de la enfermedad o hasta que el médico se lo aconseje al sujeto, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, o un mes o mayor. El periodo de co-administración puede ser preferido por un periodo de administración de solamente el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, puede haber la administración de 400 mg del Compuesto 1 por 2 semanas seguido por la coadministración de 150 mg o 250 mg del Compuesto 2 por una semana mas.
En una modalidad, puede administrarse 400 mg del Compuesto 1 una vez al día a un sujeto en la necesidad del mismo seguido por la co-administración de 150 mg del Compuesto 2 una vez al día. En otra modalidad, puede administrarse 400 mg del Compuesto 1 una vez al dia a un sujeto en la necesidad del mismo seguido por la coadministración de 250 mg del Compuesto 2 una vez al dia. En estas modalidades, las cantidades de la dosis pueden obtenerse mediante la administración de una o más tabletas de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede obtenerse mediante la administración dos tabletas cada una conteniendo 200 mg del Compuesto 1, o cuatro tabletas cada una conteniendo 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 puede administrarse como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se obtenga la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo aconseje, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, o un mes o más. El periodo de co-administración puede ser precedido por un periodo de administración de solamente el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, puede haber la administración de 400 mg del Compuesto 1 durante 2 semanas seguido por la co-administración de 150 mg o 250 mg del Compuesto 2 por 1 semana más.
En una modalidad, puede administrarse 400 mg del Compuesto 1 una vez al día a un sujeto en la necesidad del mismo seguido por la co-administración de 150 mg del Compuesto 2 cada 12 horas. En otra modalidad, puede administrarse 400 mg del Compuesto 1 una vez al día a un sujeto en la necesidad del mismo seguido por la coadministración de 250 mg del Compuesto 2 cada 12 horas. En estas modalidades, las cantidades de la dosis pueden obtenerse mediante la administración de una o más tabletas de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg del Compuesto 1 puede obtenerse mediante la administración dos tabletas cada una conteniendo 200 mg del Compuesto 1, o cuatro tabletas cada una conteniendo 100 mg del Compuesto 1. El Compuesto 2 puede administrarse como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se obtenga la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo aconseje, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, o un mes o más. El periodo de co-administración puede ser precedido por un periodo de administración de solamente el Compuesto 1 solo. Por ejemplo, puede haber la administración de 400 mg del Compuesto 1 durante 2 semanas seguido por la coadministración de 150 mg o 250 mg del Compuesto 2 por 1 semana más.
Estas combinaciones son útiles para tratar las enfermedades descritas en la presente incluyendo fibrosis cistica. Estas combinaciones también son útiles en los kits descritos en la presente.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en la composición de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende el agente terapéutico como el único activo. Preferiblemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas estará en el intervalo de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Usos Terapéuticos de la Composición En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden el Compuesto 1 y opcionalmente un agente adicional son útiles para tratar o disminuir la severidad de fibrosis cistica en pacientes que exhiben la actividad CFTR residual en la membrana apical del epitelio respiratorio y no respiratorio. La presencia de la actividad CFTR residual en la superficie epitelial puede fácilmente detectarse utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas , bioquímicas o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican la actividad de CFTR utilizando técnicas electrobiológicas in vivo o ex vivo, la medición de las concentraciones de sudor o salivar Cl~, o las técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorear la densidad de la superficie celular. Con la utilización de tales métodos, la actividad CFTR residual puede fácilmente detectarse en pacientes heterocigotos u homocigotos para una variedad de diferentes mutaciones, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mayor parte de las mutaciones, AF508, así otras mutaciones tales como la mutación G551D, o la mutación R117H.
En una modalidad, el Compuesto 1, como se describe en la presente, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar o disminuir la severidad de la fibrosis cística en pacientes dentro de ciertos genotipos que exhiben la actividad CFTR residual, es decir, mutaciones en la clase III (regulación o sincronización perjudicada) , mutaciones en la IV (conductancia alterada) , o mutaciones en la clase V (síntesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, y V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinión in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de paciente que exhiben actividad CFTR residual incluyen pacientes homocigotos para una de estas clases o heterocigotos con cualquiera otra clase de mutación, incluyendo las mutaciones de clase I, las mutaciones de la clase II, o una mutación que carece de clasificación.
En una modalidad, el Compuesto 1, como se describe en la presente, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar o disminuir la severidad de la fibrosis cistica en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a ligero que típicamente se correlaciona con la cantidad de actividad CFTR residual en la membrana apical del epitelio. Tales fenotipos incluyen pacientes que exhiben insuficiencia pancreática o pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de vas deferens, o enfermedad pulmonar ligera.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de las especies, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similar. Los compuestos de la invención preferiblemente se formulan en formas de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria" como se utiliza en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención lo decidirá el médico que atiendo dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis efectivo especifico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno a ser tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto especifico utilizado; la composición especifica utilizada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y el grado de excreción del compuesto especifico utilizado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o que coinciden con el compuesto especifico utilizando, y factores similares bien conocidos por las artes médicas. El término "paciente", como se utiliza en la presente, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano.
En cualquier lugar en la presente solicitud cuando un nombre de un compuesto puede no correctamente describir la estructura del compuesto, la estructura sustituye y controla el nombre.
EJEMPLOS XRPD (Difracción de Polvo de Rayos X) Los datos de la Difracción de rayos X (XRD) del Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 se recolectaron en un difractómetro de polvo Bruker D8 DISCOVER con un detector dimensional HI-STAR 2 y un monocromador de grafito plano. Se utilizó un tubo sellado con Cu con radiación Ka a 40 kV, 35 mA. Las muestras se colocaron en obleas de silicón con fondo cero a 25°C. Para cada muestra, se recolectaron dos estructuras de datos a 120 segundos cada una dos diferentes ángulos ?2: 8o y 26°. Los datos se integraron con el software GADDS y se agruparon con el software DI FFRACTplusEVA . Las ambigüedades para las posiciones pico repetidas son de ± 0.2 grados .
Descripción de la Trituración por Chorro El Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 no micronizados se tamizaron para desaglomerarse antes de colocarlos en la tolva de trituración por chorro. Todos los tamices son desechables y recibieron una enjuagada antes de uso. El Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 sin micronizar se agregaron a la tolva de la trituración por chorro a una velocidad de alimentación controlada utilizando gas nitrógeno comprimido. El intervalo de la presión del gas es de 40-45/45-70 (Venturi/Molino) PSI y el intervalo de la velocidad de alimentación es de 0.5-1.6 Kg/Hora. El Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 se micronizaron en el molino a través de colisiones de partícula-partícula y partícula-pared y el Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 procesados se vaciaron en los envases de productos micronizados . Se cree que un experto en la técnica también podría obtener el Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 con un tamaño de partícula favorable a través de la trituración de aguja con base en parte en la condiciones descritas anteriormente.
Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Los datos de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) del Compuesto 1, Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, o Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 se recolectaron utilizando un DSC Q100 V9.6 Versión 290 (TA Instruments, New Castle, DE) . La temperatura se calibró con indio y la capacidad calorífica se calibró con zafiro. Las muestras de 3-6 mg se pesaron en moldes de aluminio que se plegaron utilizando tapas con 1 pequeño agujero. Las muestras se exploraron de 25°C a 350°C a la velocidad de calentamiento de 1.0°C/min y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/min. Los datos se recolectaron por medio del software Thermal Advantage Q SeriesTM versión 2.2.0.248 y se analizaron por medio del software Análisis Universal versión 4. ID (TA Instruments, New Castle, DE) . Los números reportados representan análisis individuales.
Determinación de la Estructura de Cristal Individual del Compuesto 1 Forma I, Compuesto 1 Forma II, y Compuesto 1 Forma A de la Sal de HCl Los datos de la difracción se adquirieron en un difractómetro Bruker Apex II equipado con un tubo sellado de origen con Cu K-alfa y un detector CCD Apex II. La estructura se resolvió y refino utilizando el programa SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Con base en las ausencias sistemáticas y estadísticas de intensidades se resolvió y refino la estructura en el grupo de espacio P21/n.
El Vitride® (bis ( 2-metoxietoxi de sodio) hidruro de aluminio [o NaAlH2 ( OCH2CH2OCH3 ) 2] , solución de 65% en peso en tolueno) se compró de Aldrich Chemicals.
El ácido 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-carboxílico se compró de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation) .
Preparación de (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -metaño1. 1. Vitride (2 equiv) PhCH, ÜO vol) El ácido 2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-carboxílico comercialmente disponible (1.0 eq.) se hizo lechada en tolueno (10 vol) . Vitride® (2 eq.) se agregó mediante un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25°C. Al final de la adición, la temperatura se aumentó a 40°C por 2 horas (h) , después se agregó cuidadosamente 10% (p/p) de NaOH acuoso (ac. ) (4.0 eq. ) mediante un embudo de adición, manteniendo la temperatura a 40-50°C. Después de agitar por 30 minutos más (min) , se dejaron separar las capas a 40°C. La fase orgánica se enfrió a 20°C, después se lavó con agua (2 x 1.5 vol), secó (Na2S04), filtró y concentró para dar (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il)-metanol crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso .
Preparación de 5-chloromethyl-2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxole . 1. SOCl2 (1.5 equiv) DMAP (0.01 equiv) MTBE (5 vol) VY^I 2. a agguaa (-4 v?o?l,..),? F-°Y^ ? ??^?? 82.100%DE - FAo vCI Se disolvió (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -metanol (1.0 eq.) en MTBE (5 vol). Se agregó una cantidad catalítica de 4- (N, -dimetil ) aminopiridina (DMAP) (1% moles) y S0C12 (1.2 eq. ) mediante un embudo de adición. El S0C12 se agregó a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25°C. La temperatura se elevó a 30°C por 1 h, y después se enfrió a 20°C. Se agregó agua (4 vol) mediante un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura a menos de 30°C. Después de agitar por 30 minutos más, las capas se dejaron separar. La capa orgánica se agitó y se agregó 10% de NaOH ac. (p/v) (4.4 vol). Después de agitar por 15 a 20 min, las capas se dejaron separar. La fase orgánica después se secó (Na2S04) , filtró y concentró para dar 5-clorometil-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Preparación de (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -acetonitrilo . 1. NaCN (1.4 equiv.) DMSO (3 vol.) 30-40 grados C Una solución de 5-clorometil-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol (1 eq.) en DMSO (1.25 vol) se agregó a una lechada de NaCN (1.4 eq.) en DMSO (3 vol), mientras se mantuvo la temperatura entre 30-40°C. La mezcla se agitó por 1 h, y después se agregó agua (6 vol), seguida por éter ter-butilico (MTBE) (4 vol) . Después de agitar por 30 min, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (1.8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1.8 vol), secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron para dar (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il ) -acetonitrilo crudo (95%) que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Síntesis de (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -I-etilaceta o-acetonitrilo Un reactor se purgó con nitrógeno y cargó con 900 mi de tolueno. El solvente se desgaseó mediante roció de nitrógeno por no más de 16 h. Después se cargó en el reactor Na3P04 (155.7 g, 949.5 mmoles), seguido por bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (7.28 g, 12.66 mmoles). Se cargó una solución de 10% p/p de ter-butilfosfina en hexanos (51.23 g, 25.32 mmoles) durante 10 min a 23°C de un embudo de adición purgado con nitrógeno. La mezcla se dejó agitar por 50 min, momento en el cual se agregó 5-bromo-2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol (75 g, 316.5 mmoles) durante 1 min. Después de agitar por 50 minutos más, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71.6 g, 633.0 inmoles) durante 5 min seguido por agua (4.5 mi) en una porción. La mezcla se calentó a 70°C durante 40 min y analizó por HPLC cada 1 - 2 h para la conversión porcentaje del reactante del producto. Después de observar la conversión completa (típicamente 100% de conversión después de 5 - 8 h) , la mezcla se enfrió a 20 -25°C y filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se enjuagó con tolueno (2 X 450 mi) y los orgánicos combinados se concentraron a 300 mi bajo vacio a 60 - 65°. El concentrado se cargó con 225 mi de DIVISO y concentró bajo vacio a 70 - 80°C hasta que cesó la destilación activa del solvente. La solución se enfrió a 20 -25°C y diluyó a 900 mi con D SO en la preparación para el Paso 2. H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.16 - 7.10 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Síntesis de (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -acetonitrilo .
La solución de DMSO de ( 2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il ) -1-etilacetato-acetonitrilo anterior se cargó con 3 N de HC1 (617.3 mi, 1.85 mol) durante 20 min mientras se mantuvo una temperatura interna < 40°C. La mezcla después se calentó a 75°C durante 1 h y analizó por HPLC cada 1 - 2 h para la conversión porcentaje. Cuando se observó una conversión de >99% (típicamente después de 5 - 6 h) , la reacción se enfrió a 20 - 25°C y extrajo con MTBE (2 X 525 mi), con tiempo suficiente para permitir la completa separación de la fase durante las extracciones. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 5% de NaCl (2 X 375 mi) . La solución después se transfirió al equipo apropiado para una destilación al vació de 1.5 - 2.5 Torr que se equipó con un matraz receptor enfriado. La solución se concentró bajo vacio a < 60°C para eliminar los solventes. Después se destiló (2 , 2-Difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il ) -acetonitrilo del aceite resultante a 125 - 130°C (temperatura de horno) y 1.5 - 2.0 Torr. Se aisló (2 , 2-Difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il ) -acetonitrilo en una aceite transparente con 66% de rendimiento de 5-bromo-2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza HPLC de 91.5% AUC (corresponde a un ensayo p/p de 95%). XH NMR (500 MHz, DMSO) d 7.44 (br s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 4.07 (s, 2H) .
Preparación de (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropancarbonitrilo. l-bromo-2-cloroetano ( 1.5 equiv) 50% KOH (5.0 equiv) Una mezcla de (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -acetonitrilo (1.0 eq. ) , 50% en peso de KOH acuoso (5.0 eq.) l-bromo-2-cloroetano (1.5 eq.), y Oct4NBr (0.02 eq. ) se calentó a 70°C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, después se desarrolló con MTBE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se removió para dar (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il ) -ciclopropancarbonitrilo .
Preparación de ácido 1- (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropancarboxilico . 1. 6 M NaOH (8 equiv) EtOH (5 vol), 80 grados C 10% ácido cítrico ac (8 vol) 69% de rendimiento Se hidrolizó (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il ) -ciclopropancarbonitrilo utilizando 6 M de NaOH (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó bajo vacio. El residuo se desarrolló en agua y MTBE, se agregó 1 M de HC1, y las capas se separaron. La capa de MTBE después se trató con diciclohexilamina (DCHA) (0.97 equiv). La lechada se enfrió a 0°C, filtró y lavó con heptano para dar la sal de DCHA correspondiente. La sal se desarrolló en MTBE y 10% de ácido cítrico y agitó hasta que todos los sólidos se hablan disuelto. Las capas se separaron y la capa de MTBE se lavó con agua y salmuera. Un solvente cambiado con heptano seguido por filtración dio ácido 1- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropancarboxilico después del secado en un horno de vacio a 50°C durante la noche.
Preparación de cloruro de 1- (2 , 2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropancarbonilo .
S0C12) Se hizo lechada ácido 1- (2, 2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-il ) -ciclopropancarboxilico (1.2 eq.) en tolueno (2.5 vol) y la mezcla se calentó a 60°C. Se agregó SOCI2 (1.4 eq. ) mediante un embudo de adición. El tolueno y S0C12 se destilaron de la mezcla de reacción después de 30 minutos. Se agregó más tolueno (2.5 vol) y la mezcla resultante se destiló de nuevo dejando el producto de cloruro ácido como un aceite, que se utilizó sin purificación adicional.
Preparación de ter-butil-3- (3-metilpiridin-2-il) benzoato .
Se disolvió 2-Bromo-3-metilpiridina (1.0 eq. ) en tolueno (12 vol). Se agregó K2C03 (4.8 eq. ) , seguido por agua (3.5 vol) . La mezcla resultante se calentó a 65°C bajo una corriente de N2 por 1 hora. Después se agregó ácido 3-(t-Butoxicarbonil) fenilboronico (1.05 eq.) y Pd (dppf ) Cl2 ·??2012 (0.015 eq.) y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 2 horas, se apagó el calor, se agregó agua (3.5 vol), y las capas se dejaron separar. La fase orgánica después se lavó con agua (3.5 vol) y extrajo con 10% de ácido metansulfónico acuoso (2 eq. de MsOH, 7.7 vol) . La fase acuosa se hizo básica con 50% de NaOH acuoso (2 eq.) y extrajo con EtOAc (8 vol) . La capa orgánica se concentró para dar ter-butil-3- ( 3-metilpiridin-2-il) benzoato crudo (82%) que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Preparación de 2- (3- (ter-butoxicarbonil) fenil) -3-metilpiridina-l-óxido .
Se disolvió ter-butil-3- (3-metilpiridin-2-il)benzoato (1.0 eq.) en EtOAc (6 vol). Se agregó agua (0. 3 vol), seguido por peróxido de urea hidrogenado (3 eq. ) . Después se agregó anhídrido itálico (3 eq.) en porciones a la mezcla como un sólido a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 45°C. Después de terminar la adición del ácido ftálico, la mezcla se calentó a 45°C. Después de agitar por 4 hora más, se apagó el calor. Se agregó 10% p/p de Na2S03 acuoso (1.5 eq.) mediante un embudo de adición. Después de terminar la adición de Na2SC>3 , la mezcla se agitó por 30 min más y las capas se separaron. La capa orgánica se agitó y se agregó 10% p/p de Na2C03 acuoso (2 eq.). Después de agitar por 30 minutos, las capas se dejaron separar. La fase orgánica se lavó con 13% p/v de NaCl ac. La fase orgánica después se filtró y concentró para dar 2- (3- ( ter-butoxicarbonil) fenil) -3-metilpiridina-l-óxido crudo (95%) que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Preparación de ter-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin- 2-il) benzoato .
Una solución de 2- (3- (ter-butoxicarbonil) fenil) -3- metilpiridina-l-óxido (1 eq. ) y piridina (4 eq.) en acetonitrilo (8 vol) se calentó a 70°C. Se agregó una solución de anhídrido mentansulfónico (1.5 eq.) en MeCN (2 vol) durante 50 min mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura a menos de 75°C. La mezcla se agitó por 0.5 horas adicionales después de completar la adición. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó etanolamina (10 eq.) mediante un embudo de adición. Después de agitar por 2 horas, se agregó agua (6 vol) y la mezcla se enfrió a 10°C. Después de agitar por 3 horas, el sólido se recolectó por filtración y lavó con agua (3 vol), 2:1 acetonitrilo/agua (3 vol), y acetonitrilo (2 x 1.5 vol) . El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno a vacio a 50°C con un ligero sangrado de N2 para dar ter-butil-3- ( 6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato como un sólido rojo-amarillo (53% de rendimiento) .
Preparación de 3- (6- (1- (2 ,2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) -ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato .
El cloruro ácido crudo descrito anteriormente se disolvió en tolueno (2.5 vol con base en el cloruro ácido) y se agregó mediante un embudo de adición a una mezcla de ter-butil-3- ( 6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato (1 eq.), DMAP, (0.02 eq.), y trietilamina (3.0 eq.) en tolueno (4 vol con base en ter-butil-3- ( 6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato) . Después de 2 horas, se agregó agua (4 vol con base en ter-butil-3- ( 6 - amino- 3 -me t i lpi ri di n -2-il ) benzoato) a la mezcla de reacción. Después de agitar por 30 minutos, las capas se separaron. La fase orgánica después se filtró y concentró para dar un aceite espeso de 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 -dif luorobenzo [ d] [ 1 , 3 ] dioxol- 5-il) ciclopropancarboxamido) -3-met ilpiridin-2-il ) -t-but i lben zoat o (rendimiento crudo cuantitativo) . Se agregó acetonitrilo (3 vol con base en el producto crudo) y destiló hasta que ocurrió la cristalización. Se agregó agua (2 vol con base en el producto crudo) y la mezcla se agitó por 2 h. El sólido se recolectó por filtración, lavó con 1:1 (en volumen) acetonitrilo/agua (2 x 1 volúmenes con base en el producto crudo), y secó parcialmente en el filtro bajo vacio. El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno a vacio a 60°C con un ligero sangrado de N2 para dar 3 - ( 6 - ( 1 - ( 2 , 2 -dif luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol - 5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) -t-but i lben zoat o 0.
Preparación de ácido 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico · Sal de HCL.
• HC1 A una lechada de 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) -t-butilbenzoato (1.0 eq. ) en MeCN (3.0 vol) se agregó agua (0.83 vol) seguido por HC1 acuoso concentrado (0.83 vol) . La mezcla se calentó a 45 ± 5°C. Después de agitar por 24 a 48 h, la reacción se completó, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (1.33 vol) y la mezcla se agitó. El sólido se recolectó por filtración, lavó con agua (2 x 0.3 vol), y secó parcialmente en un filtro bajo vacio. El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno a vacio a 60°C con un ligero sangrado de N2 para dar ácido 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) benzoico · HC1 como un sólido blanquecino.
Se muestra un espectro 1HNMR del Compuesto 1 en la Figura 20 y la Figura 21 describe un espectro 1HN R del Compuesto 1 como una sal de HCl.
La Tabla 2 siguiente enumera los datos 1HNMR para el Compuesto I.
Tabla 2.
Preparación del Compuestol Forma I, Método A.
Forma I Una lechada de ácido 3- ( 6- ( 1- (2, 2- difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico · HC1 (1 eq. ) en agua (10 vol) se agitó a temperatura ambiente. Se tomó una muestra después de agitar por 24 h. La muestra se filtró y el sólido se lavó con agua (2 veces) . La muestra sólida se sometió a análisis DSC. Cuando el análisis DSC indica la conversión completa a la Forma I, el sólido se recolectó por filtración, lavó con agua (2 x 1.0 vol), y secó parcialmente en un filtro bajo vacio. El sólido después se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno a vacio a 60°C con un ligero sangrado de N2 para dar Compuesto 1 Forma I como un sólido blanquecino (98% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H) , 7.99-7.93 (m, 3H) , 7.80-7.78 (m, 1H) , 7.74-7.72 (m, 1H) , 7.60-7.55 (m, 2H) , 7.41-7.33 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.53-1.51 (m, 2H) , 1.19-1.17 (m, 2H) .
Preparación del Compuestol Forma I , Método B .
Forma I Una solución de 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) -t-butilbenzoato (1.0 eq.) en ácido fórmico (3.0 vol) se calentó con agitación a 70 ± 10°C, por 8 h. La reacción se consideró completa cuando ya no quedó más de 1.0% de AUC por medio de métodos cromatográficos de 3- ( 6- ( 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il ) -t-butilbenzoato) . La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se agregó a agua (6 vol), calentó a 50°C, y la mezcla se agitó. La mezcla después se calentó a 70 ± 10°C hasta que el nivel de 3-(6-(l- (2, 2 -difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato no fue mayor de 0.8% (AUC) . El sólido se recolectó por filtración, lavó con agua (2 x 3 vol), y secó parcialmente en un filtro bajo vacio. El sólido se secó a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno a vacio a 60°C con un ligero sangrado de N2 para dar el Compuesto 1 Forma I como un sólido blanquecino .
El rastro DSC del Compuesto 1 Forma I se muestra en la Figura 22. La fundición del Compuesto 1 Forma I ocurre a aproximadamente 20 °C.
Se calculó un patrón de difracción de rayos X de una sola estructurar cristalina del Compuesto 1 Forma I y se muestra en la Figura 1. La Tabla 3 enumera los picos calculados para la Figura 1.
Tabla 3.
Un patrón de difracción de polvo de rayos X actual del Compuesto 1 Forma I se muestra en la Figura 2. La Tabla 4 enumera los picos actuales para la Figura 2.
Tabla 4.
Los cristales incoloros del Compuesto 1 Forma I se obtuvieron mediante el enfriamiento de una solución de 1-butanol concentrada de 75°C a 10°C a una velocidad de 0.2°C/min. Un cristal con dimensiones de 0.50 x 0.08 x 0.03 mm se seleccionó, limpió con aceite mineral, montó en un icroMount y centró en un sistema Bruker APEX II. Se obtuvieron tres lotes de 40 estructuras separadas en un espacio reciproco para proporcionar una matriz de orientación y los parámetros de célula iniciales. Los parámetros de célula iniciales se obtuvieron y refinaron con base en el grupo completo de datos.
Se obtuvo un grupo de datos de difracción del espacio reciproco a una resolución de 0.82 Á utilizando pasos de 0.5° utilizando 30 s de exposición en cada estructura. Los datos se recolectaron a 100 (2) K. La integración de las intensidades y refinamiento de los parámetros de la célula se obtuvieron utilizando el software APEXII. La observación del cristal después de la recolección de datos no mostró signos de descomposición.
Una imagen conformacional del Compuesto 1 Forma I con base en el análisis de rayos X de cristal individual se muestra en la Figura 23. El Compuesto 1 Forma I es monoclínico, P21/n, con la siguientes dimensiones de célula unitaria: a=4.9626(7) A, b=12.299(2) Á, c=33.075 (4) Á, ß=93.938 (9) °, V=2014.0 Á3, Z=4. La densidad del Compuesto 1 Forma I calculada de los datos estructurales es 1.492 g/cm3 a 100 K.
Preparación del Compuestol Forma II del Compuesto 1 Forma I .
El Compuesto 1 Forma I (aproximadamente 30 mg) se hizo lechada en 500 µ? de un solvente apropiado (por ejemplo, metanol, etanol, acetona, 2-propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, y -metil tetrahidrofurano por dos días. La lechada después se filtró centrífugamente o bajo vacío y se dejó secar a temperatura ambiente durante la noche para producir el Compuesto 1 Forma II.
El rastro DSC del Compuesto 1 Forma II Solvato de Acetona se muestra en la Figura 15, mostrando transiciones de dos fases. El punto de fusión para el Compuesto 1 Forma II Solvato de Acetona aparece a aproximadamente 188°C y 205°C.
Un patrón de difracción de polvo de rayos X actual del Compuesto 1 Forma II se muestra en la Figura 3. La Tabla 5 enumera los picos actuales para la Figura 3 en orden descendente de intensidad relativa.
Tabla 5.
Las descripciones de la conformación del Compuesto 1 Forma II Solvato de Acetona con base en el análisis de rayos X de cristal individual se muestran en la Figura 24. La estequiometria entre el Compuesto 1 Forma II y acetona es de aproximadamente 4.4:1 (4.48:1 calculado de 1HNMR; 4.38:1 de rayos X) . La estructura cristalina revela un paquete de moléculas en donde existen dos espacios vacíos o bolsillos por célula unitaria, o 1 espacio vacio por molécula hospedera. En el solvato de acetona, aproximadamente 92% de espacios vacíos están ocupados por moléculas de acetona. El Compuesto 1 Forma II en un grupo de espacio P21/n monoclínico con las siguientes dimensiones de célula unitaria: a 16.5235(10) A, b = 12.7425(8) Á, c = 20.5512 (13) Á, OÍ = 90°, ß = 103.736(4)°, y = 90°, V = 4203.3(5) Á3, = 4.
La densidad del Compuesto 1 en Compuesto 1 Forma II calculada de los datos estructurales es 1.430/cm3 a 100 K.
Un espectro 13C NMR de estado sólido del Compuesto 1 Forma II Solvato de Acetona se muestra en la Figura 25. La Tabla 6 proporciona los cambios químicos de los picos relevantes .
Tabla 6.
Un espectro F NMR de estado sólido del Compuesto 1 Forma II Solvato de Acetona se muestra en la Figura 26. Los picos con un asterisco denotan las bandas laterales giratorias. La Tabla 7 proporciona los cambios químicos de los picos relevantes.
Tabla 7.
Preparación del Compuestol Forma A de la Sal de HCl.
Los cristales incoloros del Compuesto 1 Forma A de la Sal de HCl se obtuvieron mediante la lenta evaporación de una solución concentrada de la sal de HCl del Compuesto 1 en etanol. Un cristal con dimensiones de 0.30 x l/5x 0.15 mm se seleccionó, limpió utilizando aceite minera, montó en un Micro ount y centró en un difractómetro Bruker APEXII. Se obtuvieron tres lotes de 40 estructuras separadas en un espacio recíproco para proporcionar una matriz de orientación y los parámetros de célula iniciales. Los parámetros de célula finales se obtuvieron y refinaron con base en el grupo completo de datos.
La Figura 18 proporciona una imagen de la conformación del Compuesto 1 Forma A de la Sal de HCl como un dímero, con base en el análisis de cristal individual. Un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1 Forma A de la Sal de HC1 calculado de la estructura cristalina se muestra en la Figura 27. La Tabla 8 contiene los picos calculados para la Figura 27 en orden descendente de intensidad relativa.
Tabla 8.
Formulaciones Farmacéuticas Orales Ilustrativas que Comprenden el Compuesto 1 Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 9 para la Tableta 1A Ilustrativa que comprende 100 mg de API , es decir, Compuesto 1 Forma I. La Tableta 1A Ilustrativa (formulada para tener 100 mg del Compuesto 1) se preparó utilizando un proceso de formulación con un dispositivo de compactacion por rodillo en seco. En la Tabla 9, los grados/marcas fueron celulosa microcristalina : Avicel PH102; manitol: Pearlitol SD 100; croscarmelosa de sodio: Acdisol; y sílice coloidal: Cabosil.
Tabla 9.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 10 para la Tableta Ilustrativa IB que comprende 100 mg de API, es decir, el Compuesto 1 Forma I. La Tableta Ilustrativa IB (formulada como teniendo 100 mg del Compuesto 1 Forma I) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 10, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante -celulosa microcristalina : Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición de la Tableta croscarmelosa de sodio: Acdisol.
Tabla 10. preparó una tableta con los componentes cantidades enumeradas en la Tabla 11 para la Tableta Ilustrativa 1C que comprende 100 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino. La Tableta Ilustrativa 1C (formulada como teniendo 100 mg del Compuesto 1 Forma I cristalino) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 11, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante - celulosa microcristalina : Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición de la Tableta - croscarmelosa de sodio: Acdisol.
Tabla 11.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 12 para la Tableta Ilustrativa ID que comprende 200 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino. La Tableta Ilustrativa ID (formulada como teniendo 200 mg del Compuesto 1 Forma I cristalino) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 12, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante - celulosa microcristalina : Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición de la Tableta - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa de sodio: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712.
Tabla 12.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 13 para la Tableta Ilustrativa 1E que comprende 200 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino. La Tableta Ilustrativa 1E (formulada como teniendo 200 mg del Compuesto 1 Forma I cristalino) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 13, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición del centro de la Tableta - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa de sodio: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; cera: Carnauba.
Tabla 13.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 14 para la Tableta Ilustrativa 1F que comprende 200 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino. La Tableta Ilustrativa 1F (formulada como teniendo 200 mg del Compuesto 1 Forma I cristalino) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 14, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición del centro de la Tableta - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa de sodio: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712; y en la capa de película - capa de película: Opadry II; cera: Carnauba.
Tabla 14.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 15 para la Tableta Ilustrativa 1G que comprende 100 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino. La Tableta Ilustrativa 1G (formulada como teniendo 100 mg of Compuesto 1 Forma I cristalino) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 15, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante - celulosa microcristalina: Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición de la Tableta - croscarmelosa de sodio: Acdisol.
Tabla 15.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 16 para la Tableta Ilustrativa 1H que comprende 100 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino o Forma II. La Tableta Ilustrativa 1H (formulada como teniendo 100 mg of Compuesto 1 Forma I cristalino o Forma II) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 16, los grados /marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante celulosa microcristalina : Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición del centro de la Tableta - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa de sodio: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712.
Tabla 16.
Se preparó una tableta con los componentes y cantidades enumeradas en la Tabla 17 para la Tableta Ilustrativa II que comprende 100 mg de API, es decir, Compuesto 1 Forma I cristalino o Forma II. La Tableta Ilustrativa II (formulada como teniendo 100 mg of Compuesto 1 Forma I cristalino o Forma II) se preparó utilizando un proceso de formulación de granulado de alto esfuerzo cortante. En la Tabla 17, los grados/marcas fueron como sigue. Mezcla de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante celulosa microcristalina : Avicel PH101; manitol: Pearlitol C50; croscarmelosa de sodio: Acdisol; polivinilpirrolidona : Kollidon PVP K30; y en la Composición del centro de la Tableta - celulosa microcristalina: Avicel PH200; croscarmelosa de sodio: Acdisol; y estearato de magnesio: 5712.
Tabla 17.
Formación de Tabletas de la Composición de Gránulos de Compactacion con Rodillo Equipo/Proceso Equipo Compactadores de Rodillo: Alexanderwerk WP 120, Vector TF-Mini, o Vector TF-Labo.
Filtración/Ponderación El Compuesto 1 y los excipientes pueden filtrarse antes o después de pesarlos. Los tamaños de malla apropiados son malla 20, malla 40, o malla 60. El Compuesto 1 puede pre-mezclarse con uno o más de los excipientes para simplificar el filtrado.
Mezclado El Compuesto 1 y los excipientes pueden agregarse a la mezcla en diferente orden. El mezclado puede llevarse a cabo en una mezcladora Turbula o una mezcladora de coraza-v.
Los componentes pueden mezclarse por 10 minutos sin lubricante seguido por mezclado adicional con lubricante 3 minutos .
Compactación en Rodillo La mezcla puede compactarse con rodillo en cintas y triturarse en gránulos utilizando un Alexanderwerk WP 120. Los rodillos utilizados pueden ser rodillos de 25 mm utilizando una presión de compactación de 18 a 50 bar, una velocidad de rodillo de 3 a 12 RPM, y una velocidad de alimentador por tornillo de 20 a 80 RPM. Los tamaños de los filtros del molino integrados pueden ser de 2 mm para la malla superior y de 0.8 mm para la malla inferior.
Mezclado Los gránulos compactados con rodillo pueden mezclarse con excipientes extra-granulares como rellenos y lubricante utilizando una mezcladora de coraza-V. El tiempo de mezclado puede ser de 5, 3 o 1 minuto (s).
Compresión La mezcla comprimida ha sido comprimida en tabletas utilizando una Mini-Prensa de estación individual Riva con mecanizado de 10 mm. El peso de las tabletas para una dosis de 100 mg puede ser de aproximadamente 200, 250, o 300 mg.
Capa de Película Las tabletas pueden cubrirse con una capa de película utilizando un entintador de charola, tal como, por ejemplo un O'Hara Labcoat.
Impresión Las tabletas cubiertas con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras de la tableta con, por ejemplo, una impresora Hartnett Delta.
Formación de Tableta de Composición de Gránulos de Alto Esfuerzo Cortante Equipo/Proceso Equipo Granulador: Procept MiPro con un tazón de granulación de 250 mi o 1 L.
Filtración/Ponderación El Compuesto 1 y los excipientes pueden clasificarse antes o después de pesarlos. Los tamaños de malla posibles con malla 20, malla 40, o malla 60. El Compuesto 1 puede pre-mezclarse con uno o más de los excipientes para simplificar el filtrado.
Operación de Granulación Fluido de Granulación - El SLS y el aglutinante se agregar a agua purificada y se mezclan hasta disolverse. Una proporción adecuada es 2.5% p/p de SLS y 10.0% p/p de PVP K30 en agua.
Granulación - Los excipientes y el Compuesto 1 se agregan al tazón de granulación. El orden de la adición puede ser Compuesto 1, disgregante, diluyente, y relleno. Los componentes pueden mezclarse en el tazón de 250 mi por 1 minuto a una velocidad de impulsión de 1000 RPM y velocidad de tajador de 1000 RPM. La granulación puede llevarse a cabo a una velocidad de impulsión de 2000 RPM con una velocidad de tajador de 4000 RPM mientras se agrega el fluido de granulación con una bomba con jeringa a 1.5 a 4.5 g/min. El tiempo de adición del fluido puede ser de 4 a 12 minutos. Después de agregar el fluido aglutinante requerido, los gránulos pueden amasarse en húmedo durante aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 1 minuto. Una ventaja notable del presente proceso de granulación de alto esfuerzo cortante es el uso de un fluido de granulación que comprende ambos, un agente tensioactivo y el aglutinante para una mejor granulación a través de humectabilidad aumentada. En una modalidad, el agente tensioactivo es SLS.
Secado Los gránulos pueden secarse utilizando un horno de vacio, secador de charola, secador bi-cónico, o secador de lecho fluido. Los gránulos se han secado utilizando un horno de vacio con una purga de nitrógeno.
Mezclado Los gránulos pueden mezclarse con excipientes extra-granulares. Los gránulos han sido mezclados con disgregantes, diluyentes, rellenos, y lubricantes extra-granulares. Los gránulos han sido mezclados utilizando una mezcladora Turbula por 3 minutos pre-lubricante y 1 minuto con lubricante. Puede utilizarse una mezcladora en una escala más grande tal como la mezcladora de coraza-V de 4 cuartos.
Compresión La mezcla comprimida ha sido comprimida en tabletas utilizando una Mini-Prensa de estación individual Riva con mecanizado de 8 mm, o 10 mm. El peso de las tabletas para una dosis de 100 mg puede ser de aproximadamente 160, 200, o 250 mg .
Capa de Película Las tabletas pueden cubrirse con película utilizando un entintador de charola, tal como, por ejemplo un O' Hará Labcoat .
Impresión Las tabletas cubiertas con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras de la tableta con, por ejemplo, una impresora Hartnett Delta.
Programa de Administración de la Dosificación En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en la necesidad de esto, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica provista por la invención. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez cada dos semanas. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez por semana. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez cada tres días. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra al sujeto una vez al dia. En una modalidad, cuando la composición farmacéutica es una tableta de acuerdo con la Tabla 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17 la dosificación es una vez al dia.
ENSAYOS Ensayos para Detectar y Medir las Propiedades de Corrección AF508-CFTR de los Compuestos Métodos ópticos potenciales de membrana para ensayar las propiedades de modulación AF508-CFTR de los compuestos .
El ensayo potencial de membrana óptica utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Ver González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios en fluorescencia tales como el Lector de Sondas de Voltaje/Ión (VIPR) (Ver, González, J. E., K. Oades, y otros, (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439) .
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante fluorescente (FRET, por sus siglas en inglés) entre el colorante soluble en membrana, sensible al voltaje, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se acopla a folíolo exterior de la membrana plasmática y actúa como un donante FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) causan que DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a través de la membrana plasmática y que la cantidad de energía transferida desde CC2-DMPE por consiguiente cambie. Los cambios en la emisión de fluorescencia se monitorearon utilizando VIPRTM II, que es un manipulador de líquidos integrado y el detector fluorescente diseñado para conducir los filtrados a base de células en placas de microtitulación de 96 o 384 cavidades. 1. Identificación de Compuestos de Corrección Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto del tránsito asociado con AF508-CFTR; se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición individual. Las células se incubaron en medio sin suero por 16 hrs a 37 °C en la presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como un control positivo, las células se plaquearon en placas de 384 cavidades durante 16 hrs a 27°C para "corregir la temperatura" de AF508-CFTR. Las células posteriormente se enjuagaron 3X con solución de Ringer Krebs y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar AF508-CFTR, se agregaron 10 µ? de forskolina y el potenciador CFTR, genisteina (20 µ?) , junto con medio sin Cl a cada cavidad. La adición de medio sin Cl promovió el eflujo Cl en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitoreó ópticamente utilizando colorantes sensibles al voltaje con base en FRET . 2. Identificación de Compuestos Potenciadores Para identificar potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de doble adición. Durante la primera adición, se agregó un medio sin Cl con o sin el compuesto de prueba a cada cavidad. Después de 22 segundos, se agregó una segunda vez medio sin Cl conteniendo 2 - 10 µ? de forskolina para activar AF508-CFTR. La concentración de Cl extracelular después de ambas adiciones fue de 28 mM, que promovieron el eflujo Cl en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de membrana resultante se monitoreó ópticamente utilizando colorantes sensibles al voltaje con base en FRET. 3. Soluciones Solución de Baño #1: (en mM) NaCl 160, KC1 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH.
Solución de Baño sin Cloro: Las sales de cloruro en Solución de Baño #1 se sustituyeron con sales de gluconato.
CC2-DMPE: Preparado como una solución de abastecimiento de 10 mM en DMSO y almacenado a -20 °C.
DiSBAC2(3): Preparado como 10 mM de concentrado en DMSO y almacenado a -20 °C. 4. Cultivo Celular Se utilizaron fibroblastos de ratón NIH3T3 establemente expresando AF508-CFTR para las mediciones ópticas de potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero de bovino fetal, 1 X NEAA, /?-ME, 1 X penicilina/estreptomicina, y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30, 000/cavidad en placas cubiertas con matrigel de 384 cavidades y se cultivaron por 2 horas a 37°C antes del cultivo a 27°C por 24 hrs para el ensayo potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivaron a 27°C o 37°C con y sin compuestos durante 16 - 24 horas.
Ensayos Electrofisiológicos para ensayar las propiedades de modulación AF508-CFTR de los compuestos 1. Utilizando el Ensayo de Cámara Utilizando la cámara se llevaron a cabo experimentos en células epiteliales polarizadas que expresan AF508-CFTR para además caracterizar los moduladores AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRTaf508-cftr se cultivadas en insertos de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se anularon continuamente utilizando un Sistema de sujeción-voltaje (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . La resistencia transepitelial se midió aplicando un pulso de 2-mV. Bajo estas condiciones, el epitelio FRT demostró resistencias de 4 ?O/ cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y se hicieron burbujear con aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron utilizando un inserto sin célula. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl a través de AF508-CFTR expresado en la membrana apical. El ISC se adquirió digitalmente utilizando una interface MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) . 2. Identificación de Compuestos de Corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración Cl de membrana basolateral a apical. Para configurar este gradiente, se utilizó una solución ringer normal en la membrana basolateral, mientras se reemplazó el NaCl apical por gluconato sódico equimolar (titulado a pH 7.4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración Cl a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente AF508-CFTR, se aplicó forskolina (10 µ?) y el inhibidor PDE, IB X (100 µ?) , seguido por la adición del potenciador CFTR, genisteina (50 µ?) .
Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperatura de FRT, las células que establemente expresan AF508-CFTR aumenta la densidad funcional del CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba por 24 horas a 37 °C y posteriormente se lavaron 3X antes del registro. El ISC mediado por cAMP y genisteina en las células tratadas con el compuesto se normalizó para los controles de 27°C y 37°C y se expresó como actividad porcentaje. La pre-incubación de las células con el compuesto de corrección aumento significativamente el ISC mediado por cAMP y genisteina comparado con los controles a 37 °C. 3. Identificación de Compuestos Potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración Cl de membrana de basolateral a apical. Para configurar este gradiente, se utilizaron soluciones de ringer normales en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µ?/???), mientras que el NaCl apical se reemplazó por un gluconato sódico equimolar (titulado a pH 7.4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración de Cl a través de epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min después de la permeabilización con nistatina. Se agregó forskolina (10 µ?) y todos los compuestos se prueba a ambos lados de los insertos del cultivo celular. La eficacia de los potenciadores putativos AF508-CFTR se comparó con la del potenciador conocido, genisteina. 4. Soluciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KHP04 (0.6), ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N' -2-etansulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10). La solución se tituló a pH 7.4 con NaOH.
Solución Apical (en mM) : Igual a la solución basolateral con NaCl reemplazado con Gluconato de Na (135). 5. Cultivo Celular Se utilizaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR ( F Taf508-cftr) para experimentos en la cámara Ussing para los moduladores putativos AF508-CFTR identificados de nuestros ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular de cavidades a presión Costar y se cultivaron por cinco días a 37°C y 5% de C02 en medio F-12 de Ham modificado de Coon suplementado con 5% de suero de becerro fetal, 100 U/ml penicilina, y 100 g/ml estreptomicina. Antes del uso para caracterizar la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27°C por 16 - 48 hrs para corregir el AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos por 24 horas. 6. Registros de células completas La corriente macroscópica AF508-CFTR (IAFSOS) células NIH3T3 corregidas en temperatura y compuesto de prueba que expresan establemente AF508-CFTR se monitorearon utilizando el registro de células completas, con parche perforado. En resumen, los registros se sujeción-voltaje de IAF508 se realizaron a temperatura ambiente utilizando un amplificador de parche-sujeción Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron con pase bajo a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5 - 6 ?O cuando se rellenaron con la solución intracelular . Bajo estas condiciones, el potencial reversible calculado para Cl- (EC1) a temperatura ambiente fue de -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia al sello >20 GQ y una resistencia en serie <15 ?O. La generación de pulsos, la adquisición de datos y los análisis se realizaron utilizando una PC equipada con una interface Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contuvo < 250 µ? de salina y se inundó continuamente a una velocidad de 2 ml/min utilizando un sistema de perfusión conducido por gravedad. 7. Identificación de Compuestos de Corrección Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad del AF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, se utilizaron las técnicas de registro de parche perforado antes descrito para medir la densidad de corriente después de 24 horas de tratamiento con los compuestos de corrección. Para activar completamente AF508-CFTR, se agregaron 10 µ? de forskolina y 20 µ? de genisteina a las células. Bajo nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de 24 horas de incubación a 27 °C fue mayor que la observada después de incubación durante 24-hr a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura en la densidad de AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección en la densidad de corriente CFTR las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba por 24 horas a 37 °C y la densidad de corriente se midió para los controles a 27°C y 37°C (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba remanente. La pre-incubación con 10 µ? de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cA P y genisteina comparado con los controles a 37°C. 8. Identificación de Compuestos Potenciadores La habilidad de los potenciadores AF508-CFTR para aumentar la corriente la corriente AF508-CFTR Cl (IAFSOS) en células NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR también se investigó utilizando las técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en IAFSOS con similar potencia y eficacia observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue de alrededor de -30 mV, que es el ECi calculado (-28 mV) . 9. Soluciones Soluciones intracelulares (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 ug/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7.35 con CsOH).
Solución Extracelular (en mM) : N-metil-d-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HCl) . 10. Cultivo Celular Se utilizaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para los registros de células completas. Las células se mantuvieron a 37°C en 5% CO2 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero de bovino fetal, IX NEAA, ß-??, 1 X penicilina/estreptomicina, y 25 mM de HEPES en 175 cm2 de matraces de cultivo. Para los registros de células enteras, se sembraron 2,500 - 5,000 células en cubiertas de vidrio cubiertas con poli-L-lisina y se cultivaron por 24 - 48 hrs a 27 °C antes de uso para probar la actividad de los potenciadores ; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 °C para medir la actividad de los correctores . 11. Registros de canal individual Las actividades de canal individual de AF508-CFTR corregido en temperatura que establemente expresan células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores se observaron utilizando el parche de membrana extirpado de adentro hacia afuera. En resumen, los registros de sujeción-voltaje de la actividad de canal individual se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de parche-sujeción Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron con un pase bajo a 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 - 8 ?O cuando se rellenaron con la solución extracelular . El AF508-CFTR se activó después de la extirpación, por medio de la adición de 1 mM de g-ATP, y 75 nM de la subunidad catalítica de la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA; Promega Corp. Madison, WI ) . Después de estabilizar la actividad del canal, el parche se inundó utilizando un sistema de micro-perfusión conducido por gravedad. El flujo entrante se colocó adyacente al parche, resultando en un intercambio de solución completo dentro de 1 - 2 seg. Para mantener la actividad de AF508-CFTR durante la rápida perfusión, el inhibidor de fosfatasa no especifico F-(10 m de NaF) se agregó a la solución de baño. Bajos estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante todo el registro del parche (hasta 60 min) . Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueven de las soluciones intra- a extra-celulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó de los parches de membrana que contienen = 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de canal individual, los datos registrados de 120 segundos de actividad AF508-CFTR se filtraron "fuera de linea" a 100 Hz y después se utilizaron para construir histogramas de amplitud de todos los puntos que se adaptaron con funciones multigausianas utilizando el software de Análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (P0) se determinaron de 120 segundos de actividad del canal. La PQ se determinó utilizando el software Bio-Patch o de la relación PQ = I/i(N), en donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal individual, y N = número de canales activos en el parche. 12. Soluciones Solución Extracelular (en mM) : N DG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con base Tris).
Solución Intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), y base Tris (14) (pH ajustado a 7.35 con HC1) . 13. Cultivo Celular Se utilizaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que establemente expresan AF508-CFTR para registros de parche-sujeción de membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 37 °C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero de bovino fetal, 1 X NEAA, ß-??, 1 X penicilina/estreptomicina, y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para registros de canal individual, se sembraron 2,500 - 5,000 células en cubiertas de vidrio cubiertas con poli-L-lisina y se cultivaron por 24 - 48 hrs a 27°C antes de uso.
Utilizando los procedimientos descritos anteriormente, la actividad, es decir, los, EC50, del Compuesto 1 han sido medidos y se muestran en la Tabla Tabla 18.
OTRAS MODALIDADES Todas las publicaciones y patentes referidas en esta descripción se incorporan en la presente por referencia al mismo grado como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara especifica e individualmente a ser incorporada por referencia. Si el significado de los términos en cualquiera de las patentes o publicaciones incorporadas por referencia estuviera en conflicto con el significado de los términos en esta descripción, el significado de los términos en esta descripción pretende tener el control. Además, la descripción anterior muestra y describe modalidades meramente ilustrativas de la invención. Un experto en la técnica fácilmente reconocerá de tal explicación y de las figuras anexas y reivindicaciones, que pueden hacerse varios cambios, modificaciones y variaciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (91)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una tableta para administración oral caracterizada porgue comprende: a. el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl; b. un relleno; c. un diluyente; d. un disgregante; e. un agente tensioactivo; f. un lubricante; y g. al menos uno de un aglutinante y un deslizante .
2. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl están presentes en la tableta en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg.
3. La tableta de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la cantidad del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl en la tableta está en el intervalo de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 75% en peso de la tableta.
4. La tableta de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 en la tableta está en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 45% en peso de la tableta.
5. La tableta de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la cantidad del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 en la tableta está en el intervalo de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 60% en peso de la tableta.
6. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el relleno se selecciona de celulosa, celulosa modificada, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, sacarosa, lactosa, almidón de maíz, almidón de papa, o cualquiera de sus combinaciones .
7. La tableta de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el relleno es celulosa microcristalina (MCC) y está presente en la tableta en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso de la tableta.
8. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el diluyente es seleccionados de lactosa, manitol, sorbitol, celulosa, fosfato de calcio, almidón, azúcar o cualquiera de sus combinaciones .
9. La tableta de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el diluyente es manitol y está presente en la tableta en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de la tableta.
10. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el disgregante se selecciona de agar-agar, algina, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa, celulosa, hidroxipropilcelulosa , baja hidroxipropilcelulosa sustituida, arcillas, croscarmelosa de sodio, crospovidona, gomas, silicato de magnesio-aluminio, metilcelulosa, polacrilina potásica, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca, o cualquiera de sus combinaciones.
11. La tableta de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el disgregante es croscarmelosa de sodio y está presente en la tableta a una concentración de 5% en peso o menor de la tableta.
12. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el agente tensioactivo se selecciona de lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, polioxietilen 20 sorbitán mono-oleato, o cualquiera de sus combinaciones.
13. La tableta de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente tensioactivo es lauril sulfato de sodio y tiene una concentración de aproximadamente 5% en peso o menor de la tableta.
14. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el deslizante se selecciona de dióxido de silicón coloidal, talco, almidón de maíz, o sus combinaciones.
15. La tableta de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque es deslizante es dióxido de silicón coloidal y tiene una concentración of 5% en peso o menor de la tableta.
16. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el aglutinante se selecciona de polivinilpirrolidona, fosfato cálcico dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada, o cualquiera de sus combinaciones.
17. La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el aglutinante es polivinilpirrolidona y tiene una concentración de menos de 10% en peso de la tableta.
18. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, gliceril behenato, aceite vegetal hidrogenado o cualquiera de sus combinaciones.
19. La tableta de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el lubricante es estearato de magnesio y tiene una concentración de menos de 5% en peso de la tableta.
20. La tableta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque la tableta además comprende un colorante.
21. Una composición farmacéutica que comprenden una pluralidad de gránulos, caracterizada porque comprende: a. el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 80% en peso en peso de la composición; b. un relleno en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso en peso de la composición de un relleno; c. a disgregantes en una cantidad en el intervalo de a de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso en peso de la composición; d. un agente tensioactivo en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso en peso de la composición; e. un diluyente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso en peso de la composición; f. un lubricante en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.3% en peso a aproximadamente 5% en peso en peso de la composición; y g. al menos uno de un aglutinante en una cantidad de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 45% en peso en peso de la composición o un deslizante en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% en peso a aproximadamente 2% en peso en peso de la composición.
22. Una tableta caracterizada porque comprende: a. el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg; b. un relleno; c. un diluyente; d. un disgregante; e. un agente tensioactivo; f. un lubricante; y g. al menos uno de un aglutinante y un deslizante .
23. Una tableta caracterizada porque comprende siguiente formulación:
24. Una tableta caracterizada porque comprende la siguiente formulación: Mezcla Granulada por (% P/P) Esfuerzo Cortante Compuesto 1 Forma I 50 Celulosa microcristalina 30
25. Una tableta caracterizada porque comprende guíente formulación:
26. Una tableta caracterizada porque comprende la siguiente formulación:
27. Una tableta caracterizada porque comprende guíente formulación:
28. Una tableta caracterizada porque comprende la siguiente formulación:
29. Una tableta caracterizada porque comprende la siguiente formulación:
30. Una tableta caracterizada porque comprende la siguiente formulación:
31. Una tableta caracterizada porque comprende la siguiente formulación: Celulosa microcristalina 27.6 Croscarmelosa de Sodio 3. 9 Estearato de Magnesio 2. 0
32. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral caracterizada porque comprende: a. el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 80% en peso en peso de la composición; b. un relleno que comprenden celulosa microcristalina en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 50% en peso en peso de la composición; c. a disgregantes que comprenden croscarmelosa de sodio en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 5% en peso en peso de la composición; d. un agente tensioactivo que comprenden lauril sulfato de sodio en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 0.3% en peso en peso de la composición; e. un diluyente que comprenden manitol en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso en peso de la composición; f. un lubricante que comprenden estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.3% en peso a aproximadamente 5% en peso en peso de la composición; y g. al menos uno de: un aglutinante que comprenden polivinilpirrolidona en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso en peso de la composición y un deslizante que comprenden sílice coloidal en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% en peso a aproximadamente 2% en peso en peso de la composición .
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.4% en peso de colorante en peso de la composición .
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende una pluralidad de gránulos.
35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la pluralidad de gránulos tiene un diámetro de partícula medio en el intervalo de 100 µp? a aproximadamente 2 mm.
36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición farmacéutica es una tableta.
37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la tableta comprende una cubierta.
38. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37, caracterizada porque además comprende al menos un agente terapéutico adicional .
39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un modulador del CFTR.
40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el modulador del CFTR es un potenciador del CFTR.
41. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende: a. aproximadamente 30% en peso del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl en peso de la composición; b. aproximadamente 42% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 21% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; f. aproximadamente 2.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de sílice coloidal en peso de la composición.
42. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende a. aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1; b. aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 13% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 2% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
43. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende a. aproximadamente 60% en peso del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl; b. aproximadamente 20% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 13% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 2% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
44. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende a. aproximadamente 60% en peso del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl; b. aproximadamente 34% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 13% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 4% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
45. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende a. aproximadamente 150 a 250 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1; b. aproximadamente 40 a 50 mg de manitol; c. aproximadamente 120 a 130 mg de celulosa microcristalina; d. aproximadamente 10 a 20 mg de croscarmelosa de sodio; e. aproximadamente 10 a 20 mg de polivinilpirrolidona; f. aproximadamente 1 a 5 mg de lauril sulfato de sodio; y g. aproximadamente 1 a 5 mg de estearato de magnesio .
46. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende a. aproximadamente 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1; b. aproximadamente 43 mg de manitol; c. aproximadamente 123 mg de celulosa microcristalina; d. aproximadamente 15 mg de croscarmelosa de sodio; e. aproximadamente 13 mg de polivinilpirrolidona; f. aproximadamente 3 mg de lauril sulfato de sodio; y g. aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio.
47. Una forma de dosificación unitaria caracterizada porque comprende a. aproximadamente 70% en peso del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1; b. aproximadamente 12% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición; c. aproximadamente 11% en peso de manitol en peso de la composición; d. aproximadamente 2% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; e. aproximadamente 4% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición; f. aproximadamente 1% en peso de lauril sulfato de sodio en peso de la composición; y g. aproximadamente 0.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
48. La tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada porque el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 tiene un tamaño de partícula of 0.1 mieras a 50 mieras.
49. La tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada porque el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 tiene un tamaño de partícula of 0.1 mieras a 20 mieras.
50. La tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada porque el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 tiene un tamaño de partícula of 0.1 mieras a 10 mieras.
51. La tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada porque el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 tiene un tamaño de partícula of 1.0 mieras a 5 mieras.
52. La tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizada porque el Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl tiene un tamaño de partícula D50 of 2.0 mieras.
53. Un método para producir una composición farmacéutica caracterizado porque comprende los pasos de: combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl y al menos un excipiente de granulación seleccionado del grupo que consiste de: un aglutinante; un deslizante; un agente tensioactivo; un lubricante; un disgregante; un relleno, un diluyente y sus combinaciones para formar una mezcla; mezclar la mezcla; y compactar la mezcla para formar la composición farmacéutica.
54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende una pluralidad de gránulos.
55. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la compactación de la mezcla comprende compactar la mezcla en un compactador de rodillo que forma hojas comprimidas de la mezcla; y triturar las hojas de la mezcla para formar una pluralidad de gránulos.
56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque que comprende comprimir la pluralidad de gránulos con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una tableta.
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, croscarmelosa de sodio y sus combinaciones.
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la pluralidad de gránulos se comprime para producir una tableta que tiene una dureza de al menos 5 kP.
59. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el paso de compactacion de la mezcla para formar la composición farmacéutica además comprende secar la mezcla.
60. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el mezclado de la mezcla comprende mezclar la mezcla hasta que la mezcla es sustancialmente homogénea .
61. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 60, caracterizado porque una pluralidad de gránulos se forma por la combinación del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1 con un fluido de granulación que comprenden un agente tensioactivo y un aglutinante.
62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el agente tensioactivo es lauril sulfato de sodio.
63. Un método para administrar una tableta caracterizado porque comprende la administración oral a un paciente al menos una vez por día de una tableta que comprende : a. aproximadamente de 25 a 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1; b. un relleno; c. un diluyente; d. un disgregante; e. un agente tensioactivo; f. al menos uno de un aglutinante y un deslizante; y g. un lubricante.
6 . El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
66. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
67. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
68. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
69. Un método para administrar una tableta caracterizado porque comprende administrar oralmente a un paciente dos veces por día una tableta que comprende: a. aproximadamente de 25 a 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1; b. un relleno; c. un diluyente; d. un disgregante; e. un agente tensioactivo; f. al menos uno de un aglutinante y un deslizante; y g. un lubricante.
70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
71. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
72. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
73. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
74. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
75. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
76. Un método para administrar una tableta caracterizado porque comprende administrar oralmente a un paciente una vez cada 12 horas una tableta que comprende: a. aproximadamente de 25 a 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl; b. un relleno; c. un diluyente; d. un disgregante; e. un agente tensioactivo; f. al menos uno de un aglutinante y un deslizante; y g. un lubricante.
77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl.
78. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HCl.
79. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
80. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
81. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
82. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la tableta comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1, el Compuesto 1 Forma I, el Compuesto 1 Forma II, y/o Compuesto 1 Forma A de Sal de HC1.
83. Un método para tratar o mejorar la severidad de una enfermedad en un sujeto caracterizado porque comprende administrar al sujeto una tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis cistica, asma, COPD inducido por fumar, bronquitis crónica, rinosinusitis , constipación, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita de vas deferens (CBAVD, por sus siglas en inglés) , enfermedad pulmonar ligera, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés) , enfermedad del hígado, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, deficiencia de proteína C, anqioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosómico, enfermedad de la célula I /pseudo-Hurler, mucopolisacáridosis , Sandhof/Tay-Sachs , Crigler-Naj j ar de tipoo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia de mileoperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insipidus (DI) , DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Dientes de Charcot-Marie, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis latgeral amiotrófica, plasia supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos severos de poliglutamina, Huntington, ataxia espinocerebular de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidolusian dentorubal, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido al defecto en el procesamiento de la proteína prion) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, enfermedad de Sjogren, Osteoporosis, Osteopenia, Síndrome de Gorham, canalopatias de cloruro, miotonia congénita (formas de Thomson y Becker) , síndrome de Bartter de tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento lisosómica, síndrome de Angelman, Disquinesia Ciliar Primaria (PCD, por sus siglas en inglés) , trastornos heredados de la estructuras y/o función del cilio, PCD con sitio inverso (también conocido como síndrome de Kartagener) , PCD sin sitio inverso, o aplasia ciliar..
84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis cística, enfisema, COPD, u osteoporosis.
85. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis cística.
86. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 85, caracterizado porque el paciente tiene el receptor de transmembrana de fibrosis cística (CFTR) con una mutación AF508.
87. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 85, caracterizado porque el paciente tiene el receptor de transmembrana de fibrosis cística (CFTR) con una mutación R117H.
88. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 85, caracterizado porque el paciente tiene receptor de transmembrana de fibrosis cística (CFTR)con una mutación G551D.
89. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 85, caracterizado porque el método comprende administrar un agente terapéutico adicional.
90. Un kit caracterizado porque comprenden una tableta, la composición farmacéutica, o la forma de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 e instrucciones para su uso.
91. El kit de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el Compuesto 1 es el Compuesto 1 Forma I y está presente en la tableta, la composición farmacéutica, o una dosis unitaria en una cantidad en el intervalo de 25 mg a aproximadamente 200 mg.
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