JP5329648B2 - Jnkの阻害剤 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、それぞれ独立して、Hもしくは低級アルキルであるか;
又はR1とR2は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており;
R2’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり;
R3は、HもしくはN(R4)(R5)であり;
R4は、H、低級アルキル、もしくはC(=O)OR4’であり;
R4’は、Hもしくは低級アルキルであり;
R5は、Hもしくは低級アルキルであるか;
又はR2とR3は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されている複素環もしくはヘテロアリール環を形成しており;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、Hもしくは低級アルキルであり;
Y2は、HもしくはY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか;
又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか;
又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
R1及びR2は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、H、低級アルキルであるか、又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;
Y2は、H又はY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり;そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
R1及びR1’は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
R2は、H又は低級アルキルであり;
R2’及びR3は、それぞれ独立して、Hもしくは低級アルキルであるか、又はR2’とR3は、一緒になって、1個以上のR3’で場合により置換されている複素環を形成しており;
R3’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、Hもしくは低級アルキルであり;
Y2は、HもしくはY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか;
又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか;
又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
Y3は、N(R3)(R4)又はN(R3)(R4)(R5)+である)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
R1及びR1’は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
R4は、H、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−C(=O)OR1であり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、Hもしくは低級アルキルであり;
Y2は、HもしくはY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか;
又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか;
又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
R1は、Hもしくは低級アルキルであるか、又はR1とR2は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており;
R2’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、Hもしくは低級アルキルであるか、又はR2とR3は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されている複素環を形成しており;
R4は、H又は低級アルキルであり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
Xは、N又はCHであり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、C(=O)又はS(=O)2であり;
Y2は、H又はY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり;そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
R1は、Hもしくは低級アルキルであるか、又はR1とR2は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており;
R2’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、Hもしくは低級アルキルであるか、又はR2とR3は、一緒になって、1個以上のR2’場合により置換されている複素環を形成しており;
R4は、H又は低級アルキルであり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、H、低級アルキルであるか、又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;
Y2は、H又はY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり;そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
(S)−2−アミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
ジメチルアミノ−酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−2−メチルアミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3R)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
リン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステルジメチルエステル;
リン酸モノ−[1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]エステル;
コハク酸モノ−[1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]エステル;
(R)−3−メチル−2−メチルアミノ−酪酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3R)−3−メチル−2−メチルアミノ−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−1−エチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
1−メチルアミノ−シクロプロパンカルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−1−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
3−アミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
3−ジメチルアミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
トリメチルアンモニウム−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
アミノ−酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
メチルアミノ−酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
ニコチン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;及び
(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−3−メチル−酪酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル
からなる群から選択される化合物を提供する。
a)4−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1H−インドールを4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジンと反応させる工程;
b)工程a)の生成物を酸化剤と反応させる工程;
c)工程b)の生成物を4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程;
d)工程c)の生成物を塩基と反応させる工程;
e)工程d)の生成物をピペリジン−4−オール及びHBTUと反応させる工程;並びに
f)工程e)の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びHBTUと反応させる工程、
を含む、式Iで示される化合物を製造する方法を提供する。
a)4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドールをHOBtの存在下で2,4−ジクロロ−ピリミジンと反応させる工程;
b)工程a)の生成物を4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程;
c)工程b)の生成物を塩基と反応させる工程;
d)工程c)の生成物をピペリジン−4−オール及びHBTUと反応させる工程;並びに
e)工程d)の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びHBTUと反応させる工程、
を含む、式Iで示される化合物を製造する方法を提供する。
他に断りがなければ、本願(本明細書及び特許請求の範囲を含む)で用いられる以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形態「a」、「an」及び「the」は、他に明確に示されない限り、複数の参照を含む。つまり本明細書で用いられる語句「a」又は「an」物体は、その物体の一つ以上を指し、例えば、化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ」、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では互換可能に用いることができる。本明細書で用いられるなら、特許請求の範囲の移行句又は要部でも、用語「含む」及び「含んでいる」は、非限定的意義を有するものと解釈すべきである。すなわちその用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」と同義に解釈すべきである。用語「含んでいる」が、方法に関連して用いられる場合、それは、その方法が少なくとも引用された工程を包含するが、更なる工程を含んでいてもよいことを意味する。化合物又は組成物に関連して用いられる場合、用語「含んでいる」は、その化合物又は組成物が、少なくとも引用された特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分も含んでいてよいことを意味する。
(1)無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)で形成された酸付加塩、又は有機酸(例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など)で形成された酸付加塩;あるいは
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン)で置換されるか、又は有機もしくは無機塩基と配位すると形成される塩、
が挙げられる。許容しうる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
下記の化合物は、JNK阻害剤のプロドラッグ(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン(I−0)であり、そしてJNKを阻害してJNKが介在する障害などを処置するのに有用である。本発明に包含され、本発明の範囲に含まれる代表的化合物の例を、化合物I−1〜I−31として表Xに提供するが、それらは、親薬物化合物I−0のプロドラッグである。
本発明の化合物は、JNKモジュレータであり、そのため広範囲のJNKが介在する障害を処置するのに効果的であると予測される。例示のJNKが介在する障害としては、非限定的に、自己免疫障害、炎症障害、代謝障害、神経疾患及び癌が挙げられる。したがって本発明の化合物を用いて、1種以上のそのような障害を処置することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物を用いて、JNKが介在する障害、例えば、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発作を処置することができる。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物、又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PMB 4−メトキシベンジル
RT 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の例示及び代表例として見なされるべきである。
実施例21:インビトロでのJNKアッセイ
[γ−33P]ATPでのGST−ATF2(19−96)のリン酸化により、JNK活性を測定した。25mM HEPES、pH7.5、2mM ジチオトレイトール、150mM NaCl、20mM MgCl2、0.001%Tween(登録商標)20、0.1%BSA及び10%DMSOを含む緩衝液中で最終容量40μlの基質の及びKm濃度のATPで、酵素反応を実施した。ヒトJNK2α2アッセイは、1nM酵素、1μM ATF2、8μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含んだ。ヒトJNK1α1アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、6μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含んだ。ヒトJNK3(Upstate Biotech #14-501M)アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、4μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含んだ。複数の化合物濃度の存在下又は非存在下で、酵素アッセイを実施した。JNK及び化合物を10分間プレインキュベートした後、ATP及び基質を添加することにより酵素反応を開始させた。反応混合物を30℃で30分間インキュベートした。インキュベートの終了時に、135mM EDTAを含む10%グルタチオンSepharose(登録商標)スラリー(Amersham #27-4574-01)150μlに反応混合物25μlを移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、ろ過プレート(Millipore, MABVNOB50)上でリン酸緩衝生理食塩水で6回洗浄して、遊離の放射線ヌクレオチドを除去した。ATF2への33Pの取込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard Topcount)で定量した。3−パラメータモデル:%阻害率=最大値/(1+(IC50/[阻害剤])傾き)に適合させた10種の濃度の阻害曲線から得られたIC50値により、JNKへの化合物阻害能力を測定した。パラメータの評価について、Microsoft Excelでデータを解析した。代表的な結果を、以下の表1に示す。
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wister-Hanラットを使用前に1週間馴化させて、体重を約101〜130gにした。組換えラットTNF−α(Biosource)0.5μgの腹腔内投与の30分前に、ラットに試験化合物(化合物ごとにN=8)を経口強制投与した。TNF−α投与の90分後に、血液を心穿刺により採取した。ヘパリンリチウム分離試験管(BD Microtainer)を用いて血漿を調製し、分析まで−80℃で凍結した。ラット特異性IL−6 ELISAキット(Biosource)を用いて、IL−6レベルを測定した。%阻害率及びED50値を測定した(TNF−α産生が対照値の50%となる化合物用量として計算)。結果を以下の表2に示す。
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wister-Hanラットを使用前に1週間馴化させて、体重を約114〜132gにした。組換えラットTNF−α(Biosource)0.5μgの腹腔内投与の30分前に、ラットに化合物18(用量ごとにN=8)を皮下投与した。TNF−α投与の90分後に、血液を心穿刺により採取した。ヘパリンリチウム分離試験管(BD Microtainer)を用いて血漿を調製し、分析まで−80℃で凍結した。ラット特異性IL−6 ELISAキット(Biosource)を用いて、IL−6レベルを測定した。%阻害率及びED50値を測定した(TNF−α産生が対照値の50%となる化合物用量として計算)。
Harlan Laboratoriesから7〜8週齢で入手した雌Lewisラットを、使用前に1週間馴化して、体重を約120〜140gにした。試験0日目に、ラットの背中の複数の部位に、Freund不完全アジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲン(Chondrex)100μgのエマルジョンを皮内(i.d.)投与した(2〜3部位に合計0.1ml)。関節炎の誘導は、一般に、投与から12〜14日経て観察されるが、7〜10日目に尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲン/IFA 100μgをブースタ注入して(合計0.1mlまでi.d.)、疾患の誘導を同調した。化合物投与は、予防的(ブースタ時又は1〜2日前に開始)又は治療的(ブースタ後及び初期疾患スコア1〜2と同時に開始 − 以下の臨床スコアを参照)に行うことができる。次の21日間の疾患の発症及び進行について、動物を評価した。
1=足又は一つの指の腫脹及び/又は赤み
2=関節2箇所以上の腫脹
3=関節3箇所以上を含む足の著しい腫脹
4=足及び指全体の重度の関節炎
体重180〜220gの雌Wister/Han(CRL:WI)ラット(Charles River, Hollister, CA)を、使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度/湿度環境で飼育された。投与レジメンごとにラット3匹に、単回10mg/kgIVボーラス用量(50%シクロデキストラン/水)、又は0.9%NaCl、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.4%ポリソルバート80及び0.9%ベンジルアルコールを含む水性媒体中で調製した単回10mg/kg経口懸濁液用量のいずれか一方を投与した。投与後1、3、6、8、及び24時間目に、CO2:O2(60:40)で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞又は心臓への穿刺により血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、LC/MS法によりアッセイした。この方法では、血漿分取液をアセトニトリルと混合して、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を透明化させ、その後、ギ酸緩衝液(50mM)で更に希釈してHPLCに注入することにより処理した。試験化合物を内生的妨害物質から分離し、続いて質量分析定量のためにHPLCカラムから溶離した。結果を以下の表4に示す。
Claims (27)
- 式I:
(式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、Hもしくは低級アルキルであるか;
又はR1とR2は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されているシクロアルキル環を形成しており;
R2’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり;
R3は、HもしくはN(R4)(R5)であり;
R4は、H、低級アルキル、もしくはC(=O)OR4’であり;
R4’は、Hもしくは低級アルキルであり;
R5は、Hもしくは低級アルキルであるか;
又はR2とR3は、一緒になって、1個以上のR2’で場合により置換されている複素環もしくはヘテロアリール環を形成しており(但し、R 2 とR 3 が、一緒になって、ヘテロアリール環を形成する場合、R 1 は存在しない);
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、Hもしくは低級アルキルであり;
Y2は、HもしくはY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか;
又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか;
又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - mが、0であり、nが、0であり、pが、0であり、Qが、CHであり、qが、0であり、R1が、Hであり、rが、0であり、uが、1であり、vが、1であり、Y1’が、Hであり、Y2が、Y2’であり、そしてY2’が、メチルである、請求項1記載の化合物。
- mが、0であり、nが、0であり、pが、0であり、Qが、CHであり、qが、0であり、R1が、Hであり、rが、0であり、uが、1であり、vが、1であり、Y2が、Y2’であり、そしてY1’とY2’が、一緒になって、複素環を形成している、請求項1記載の化合物。
- mが、0であり、nが、0であり、pが、0であり、Qが、CHであり、qが、0であり、R1が、Hであり、rが、0であり、uが、1であり、vが、1であり、Y1’が、Hであり、Y2が、Y2’であり、Y2’が、N(Y2”)2であり、そして両方のY2”が、Hである、請求項1記載の化合物。
- 式II:
(式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、H、低級アルキルであるか、又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;
Y2は、H又はY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、又は低級ヘテロアルキルであり;そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - mが、0であり、nが、0であり、pが、0であり、Qが、CHであり、qが、0であり、R1が、Hであり、rが、0であり、uが、1であり、vが、1であり、Y1’が、Hであり、Y2が、Y2’であり、そしてY2’が、メチルである、請求項5記載の化合物。
- 式III:
(式中、
R1及びR1’は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
R2は、H又は低級アルキルであり;
R2’及びR3は、それぞれ独立して、Hもしくは低級アルキルであるか、又はR2’とR3は、一緒になって、1個以上のR3’で場合により置換されている複素環を形成しており;
R3’は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、もしくは低級ハロアルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、Hもしくは低級アルキルであり;
Y2は、HもしくはY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか;
又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか;
又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成しており、そして
Y3は、N(R3)(R4)又はN(R3)(R4)(R5)+である)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - mが、0であり、nが、0であり、pが、0であり、Qが、CHであり、qが、0であり、R1が、Hであり、rが、0であり、uが、1であり、vが、1であり、Y1’が、Hであり、Y2が、Y2’であり、そしてY2’が、メチルである、請求項7記載の化合物。
- 式IV:
(式中、
R1及びR1’は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、H又は低級アルキルであり;
R4は、H、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−C(=O)OR1であり;
Qは、CH又はNであり;
Z1は、(CH2)uであり;
uは、0又は1であり;
Z2は、(CH2)vであり;
vは、0又は1であり;
X1は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシであり;
mは、0、1、又は2であり;
X2は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
nは、0又は1であり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
pは、0又は1であり;
X4は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
qは、0、1、又は2であり;
X5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであり;
rは、0、1、又は2であり;
Y1は、CH(Y1’)であり;
Y1’は、Hもしくは低級アルキルであり;
Y2は、HもしくはY2’であり;
Y2’は、低級アルキル、N(Y2”)2、低級ハロアルキル、もしくは低級ヘテロアルキルであるか;
又はY1’とY2’は、一緒になって、複素環を形成しており;そして
各Y2”は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、もしくは低級ヘテロシクロアルキルであるか;
又は両方のY2”は、一緒になって、複素環を形成している)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - mが、0であり、nが、0であり、pが、0であり、Qが、CHであり、qが、0であり、R1が、Hであり、rが、0であり、uが、1であり、vが、1であり、Y1’が、Hであり、Y2が、Y2’であり、そしてY2’が、メチルである、請求項9記載の化合物。
- (S)−2−アミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
ジメチルアミノ−酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−2−メチルアミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3R)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
リン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステルジメチルエステル;
リン酸モノ−[1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]エステル;
コハク酸モノ−[1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]エステル;
(R)−3−メチル−2−メチルアミノ−酪酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3R)−3−メチル−2−メチルアミノ−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−1−エチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
1−メチルアミノ−シクロプロパンカルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−1−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
3−アミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
3−ジメチルアミノ−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
トリメチルアンモニウム−プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
アミノ−酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
メチルアミノ−酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
プロピオン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
酢酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
ニコチン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;
(2R,3R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−3−メチル−ペンタン酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル;及び
(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−3−メチル−酪酸1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イルエステル
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を含む、JNKが介在する障害の処置用の医薬組成物。
- 請求項11記載の化合物の治療上効果的な量を含む、JNKが介在する障害の処置用の医薬組成物。
- JNKが介在する障害が、細胞増殖を特徴とする、請求項12記載の医薬組成物。
- JNKが介在する障害が、関節炎である、請求項12記載の医薬組成物。
- 関節炎が、関節リウマチである、請求項15記載の医薬組成物。
- JNKが介在する障害が、喘息である、請求項12記載の医薬組成物。
- JNKが介在する障害が、糖尿病である、請求項12記載の医薬組成物。
- JNKが介在する障害が、アルツハイマー病又はパーキンソン病である、請求項12記載の医薬組成物。
- JNKが介在する障害が、虚血発作である、請求項12記載の医薬組成物。
- JNKが介在する障害の治療的及び/又は予防的処置用の医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか記載の化合物の使用。
- JNKが介在する障害が、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、又は癌である、請求項21記載の使用。
- JNKが介在する障害が、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は発作である、請求項21記載の使用。
- JNKが介在する障害の処置において使用される、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混和された、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- a)4−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1H−インドールを4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジンと反応させる工程;
b)工程a)の生成物を酸化剤と反応させる工程;
c)工程b)の生成物を4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程;
d)工程c)の生成物を塩基と反応させる工程;
e)工程d)の生成物をピペリジン−4−オール及びHBTUと反応させる工程;並びに
f)工程e)の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びHBTUと反応させる工程、
を含む、請求項1記載の化合物を製造する方法。 - a)4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドールをHOBtの存在下で2,4−ジクロロ−ピリミジンと反応させる工程;
b)工程a)の生成物を4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル又は薬学的に許容しうるその塩と反応させる工程;
c)工程b)の生成物を塩基と反応させる工程;
d)工程c)の生成物をピペリジン−4−オール及びHBTUと反応させる工程;並びに
e)工程d)の生成物を置換又は非置換アミノ酸及びHBTUと反応させる工程、
を含む、請求項1記載の化合物を製造する方法。
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