JP5784604B2 - Jnk阻害剤 - Google Patents
Jnk阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5784604B2 JP5784604B2 JP2012524207A JP2012524207A JP5784604B2 JP 5784604 B2 JP5784604 B2 JP 5784604B2 JP 2012524207 A JP2012524207 A JP 2012524207A JP 2012524207 A JP2012524207 A JP 2012524207A JP 5784604 B2 JP5784604 B2 JP 5784604B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- indol
- piperazin
- hydroxy
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1c1cccc2c1cc[n]2C1=NC(C)(C(*2)[C@]2(CC2)CC[C@@]2OC(c2ccccc2)=O)NC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1c1cccc2c1cc[n]2C1=NC(C)(C(*2)[C@]2(CC2)CC[C@@]2OC(c2ccccc2)=O)NC=C1)=O 0.000 description 4
- DINHEIXRGUYCKE-RQNOJGIXSA-N CN(C)CCN[C@H](CC1)CC[C@@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical compound CN(C)CCN[C@H](CC1)CC[C@@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 DINHEIXRGUYCKE-RQNOJGIXSA-N 0.000 description 1
- MUVCGLQGSZIZCQ-UHFFFAOYSA-N CS(C(CC1)CCN1c1cccc2c1cn[n]2-c1nc(S(C)(=O)=O)ncc1)(=O)=O Chemical compound CS(C(CC1)CCN1c1cccc2c1cn[n]2-c1nc(S(C)(=O)=O)ncc1)(=O)=O MUVCGLQGSZIZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBDZDBEWKTDLI-UHFFFAOYSA-N CSc1nccc(-[n]2ncc3c2cccc3N(CC2)CCC2S(C)(=O)=O)n1 Chemical compound CSc1nccc(-[n]2ncc3c2cccc3N(CC2)CCC2S(C)(=O)=O)n1 WQBDZDBEWKTDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUVBPQTQKQZAW-WMPKNSHKSA-N O=C(c1ccccc1)O[C@H](CC1)CC[C@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical compound O=C(c1ccccc1)O[C@H](CC1)CC[C@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 OBUVBPQTQKQZAW-WMPKNSHKSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N OC(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(c1ccccc1)=O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWMDJQJCEISWRT-MXVIHJGJSA-N O[C@H](CC1)CC[C@@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 Chemical compound O[C@H](CC1)CC[C@@H]1N(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 RWMDJQJCEISWRT-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[式中、
Y’は、CHまたはNであり;
Xは、CHまたはNであり;
各X1は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはヒドロキシであり;
mは、0、1または2であり;
X2は、H、低級アルキル、低級アルコキシ、アミド、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり;
X3は、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり;
pは、0または1であり;
各X4は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシルアルキル、OC(=O)Z2またはハロゲンであり;
qは、0、1または2であり;
X5は、低級アルキルであり;
sは、0、1または2であり;
rは、0または1であり;
Yは、H、OH、C(=O)Z2、C(=O)OZ2、OZ2、OC(=O)Z2、N(Z1)C(=O)(Z2)、C(Z1)2S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2)、C(Z1)2(Z2)または(C=O)N(Z1)(Z2)であり;
Z1は、HまたはZ1’であり;
Z1’は、低級アルキルであり、1個以上のZ1’’で場合により置換されており;
各Z1’’は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、ジアルキルアミノまたはアミノであり;
Z2は、HまたはZ2’であり;
Z2’は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により1個以上のZ2’’で置換されており;
各Z2’’は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、低級ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたは低級アルコキシであり;
R1は、結合、C(=O)、C(=O)O、C(=O)CH2OC(=O)、C(=O)CH2NHC(=O)OまたはS(=O)2であり;
R2は、HまたはR2’であり;
R2’は、ヒドロキシ、低級アルキル、N(R3)2、低級ヒドロキシアルキルまたは低級ハロアルキルであり、場合により1個以上のR2’’で置換されており;
各R2’’は、独立して、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシであり;そして、
各R3は、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、または、両R3が一緒に複素環を形成し;
但し、Xが、Nであり、X2が、Hであり、Y’が、CHであり、R1が、C(=O)であり、R2が、メチルであり、rが、1であり、mが、0であり、pが、0であり、qが、0であり、Yが、N(Z1)S(O)2Z2であり、そしてZ2がメチルである場合、Z1は、Hでもなく、ヒドロキシエチルでもない]で示される化合物、
または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
[式中:
Y’が、CHまたはNであり;
Xが、CHまたはNであり;
各X1が、独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたはヒドロキシであり;
mが、0、1または2であり;
X2が、H、低級アルキル、低級アルコキシ、アミド、低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシであり;
X3が、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり;
pが、0または1であり;
各X4が、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシルアルキル、OC(=O)Z2またはハロゲンであり;
qが、0、1または2であり;
sが、0であり;
rが、0または1であり;
Yが、H、OH、C(=O)Z2、C(=O)OZ2、OZ2、OC(=O)Z2、N(Z1)C(=O)(Z2)、C(Z1)2S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2)、C(Z1)2(Z2)または(C=O)N(Z1)(Z2)であり;
Z1が、HまたはZ1’であり;
Z1’が、低級アルキルであり、1個以上のZ1’’で場合により置換されており;
各Z1’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキルまたはアミノであり;
Z2が、HまたはZ2’であり;
Z2’が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により1個以上のZ2’’で置換されており;
各Z2’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、シアノ、低級ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたは低級アルコキシであり;
R1が、C(=O)、C(=O)O、C(=O)CH2OC(=O)、C(=O)CH2NHC(=O)OまたはS(=O)2であり;
R2が、HまたはR2’であり;
R2’が、低級アルキル、N(R3)2、低級ヒドロキシアルキル、または低級ハロアルキルであり、1個以上のR2’’で場合により置換されており;
各R2’’が、独立して、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシであり;そして、
各R3が、独立して、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、低級ヘテロシクロアルキルであるか、または、両R3が一緒に複素環を形成し;
但し、Xが、Nであり、X2が、Hであり、Y’が、CHであり、R1が、C(=O)であり、R2が、メチルであり、rが、1であり、mが、0であり、pが、0であり、qが、0であり、Yが、N(Z1)S(O)2Z2であり、そしてZ2が、メチルである場合、Z1は、Hでもなく、ヒドロキシエチルでもない]で示される化合物、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
[式中、
Y’が、CHまたはNであり;
Xが、CHまたはNであり;
mが、0であり;
X2が、Hまたはアミドであり;
pが、0であり;
各X4が、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ、OC(=O)Z2であり;
qが、0または1であり;
X5が、低級アルキルであり;
sが、0または1であり;
rが、0または1であり;
Yが、H、OH、C(=O)Z2、C(=O)OZ2、OZ2、N(Z1)C(=O)(Z2)、C(Z1)2S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2)、C(Z1)2(Z2)または(C=O)N(Z1)(Z2)であり;
Z1が、HまたはZ1’であり;
Z1’が、低級アルキルであり、場合により1個以上のZ1’’で置換されており;
各Z1’’が、ジアルキルアミノであり;
Z2が、HまたはZ2’であり;
Z2’が、ヒドロキシ、低級アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、1個以上のZ2’’で場合により置換されており;
各Z2’’が、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、または低級アルコキシであり;
R1が、結合、C(=O)、C(=O)CH2OC(=O)、C(=O)CH2NHC(=O)OまたはS(=O)2であり;
R2が、HまたはR2’であり;
R2’が、ヒドロキシ、低級アルキル、N(R3)2、低級ヒドロキシアルキルであり、場合により1個以上のR2’’で置換されており;
各R2’’が、独立して、シアノ、アミノまたはジアルキルアミノであり;そして
各R3が、Hであり;
但し、Xが、Nであり、X2が、Hであり、Y’が、CHであり、R1が、C(=O)であり、R2が、メチルであり、rが、1であり、mが、0であり、pが、0であり、qが、0であり、Yが、N(Z1)S(O)2Z2であり、そしてZ2が、メチルである場合、Z1は、Hではない]で示される化合物、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
N−{4−[4−(4−ピペラジン−1−イル−インドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
4−[4−(4−ピペリジン−1−イル−インドール−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール;
N−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{4−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{4−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
4−{1−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
4−{1−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−スルホン酸アミド;
N−[4−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
酢酸 2−(4−{1−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル;
N−[4−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサノール;
N−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−プロパン−2−オール;
[4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル]アミノジメチルスルホンアミド;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−シクロヘキサノール;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−シクロヘキサノール;
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;
1−[(R)−4−(1−{2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
[2−(4−{1−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−[4−(4−{4−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−{4−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
3−[4−(1−{2−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
N−[4−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−メタンスルホンアミド;
3−(4−{1−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−[4−(1−{2−[4−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
1−[4−(1−{2−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
(4−エトキシ−ピペリジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
((R)−3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
((S)−3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
シアノ−酢酸 (1R,3S)−3−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルエステル;
3−(4−{1−[2−((1S,3S)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
シアノ−酢酸 (1S,3S)−3−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルエステル;
1−{4−[1−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
3−{4−[1−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
1−[4−(1−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
3−[4−(1−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
1−(4−{1−[2−(4−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
3−(4−{1−[2−(4−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
1−[4−(1−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン;
N−[4−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−メタンスルホンアミド;
3−[4−(1−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−(オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−メタノン;
(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−(3−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−メタノン;
(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−(4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
3−(4−{1−[2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−[4−(1−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1S,3S)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサノール;
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−[2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−3−カルボン酸アミド;
4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−[2−(4−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−3−カルボン酸アミド;
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;及び
4−{4−[4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサノール。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ(“a”または“an”)の実体」は、一つ以上のその実体を指す;例えば、化合物(a compound)は、一つ以上の化合物または少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ(“a”)」(または「一つ(“an”)」)、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。本明細書において使用されるように、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む(comprise(s))」及び「含む(comprising)」は、オープンエンド(制限のない)の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する(having at least)」または「少なくとも〜を含む(including at least)」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む(comprising)」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物または組成物に関連して使用する場合、用語「含む(comprising)」は、化合物または組成物が、少なくとも記載された特徴または成分を有するが、さらなる特徴または成分も含みうることを意味する。
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した;または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩;あるいは
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられる;または有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
本発明の化合物は、JNK阻害剤であり、そのため広範囲のJNK介在障害の処置に効果的であると予測される。典型的なJNK介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を非限定的に含む。したがって、本発明の化合物は、そのような障害の一種以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、JNK介在障害、例えば関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病または卒中を処置するために使用することができる。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び/または予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PMB 4−メトキシベンジル
RT 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
THF 100mL中の(I)5.23gを、(II)2.6g、PPH34.65g及びDEAA 8.4mLで処理した。混合物を次にEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレートし、得られた固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、そして100%ヘキサン〜15:1 EtOAc:ヘキサンを用いるカラム上で精製して、(III)を得た。
EtOH 100mL中の(I)0.75gを、Pd(OH)2 0.15gで処理し、N2でパージし、そして次に50psiのH2で2日間処理した。混合物を次に濾過し、真空下で乾燥させて、(II)0.39gを得た。
DMF 100mL中0℃に冷却した(I)10.53gを、NaH 1.54gで徐々に処理し、そして0℃で1時間撹拌し、続いて(II)4.4mLを滴下し、そして0℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を分離し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。固体を次にEtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させて、(III)14gを得た。
0℃に冷却したDCM 500mL中の(I)14gを、MCPBA 14.72gで処理し、そして0℃で2時間撹拌した。PPh3 25.8gを次に加え、そして室温で一晩撹拌した。混合物を次に飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を次に熱EtOAcでトリチュレートし、そして固体を濾過し、50℃、真空下で乾燥させて、(II)11gを得た。
NMP 2mL中の(I)0.26gを、(II)0.39gで処理し、100℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして乾燥させた。固体を100% DCM〜5% MeOH/DCMを用いるシリカカラムにより精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、そしてEtOAcでトリチュレートした。固体を濾過し、そして乾燥させて、(III)0.225gを得た。
THF 25mL、EtOH 5mL及びH2O 5mL中の(I)0.225gを、LiOH.H2O 80mgで処理し、室温で2日間撹拌した。反応物を次に濃縮し、そして反応の完了まで撹拌した。混合物を次に1N NaOHで希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、(II)0.165gを得た。
MeOH 5mL中の(I)0.165gを、ジオキサン中4.0M HCl 25mLで処理し、室温で4時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。得られた固体を次に分離し、濾過し、そして真空下で一晩乾燥させて、(II)0.17gを得た。
DMF 3mL中の(I)0.1gを、CNCH2COOH 22mg、BOP 0.12g及びDIEA 0.2mLで処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を次に水で希釈し、DCMで抽出し、100% DCM〜10:1 MeOH:DCMを使用してシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcでトリチュレートし、固体を分離し、濾過し、そして50℃、真空下で一晩乾燥させて、(II)27.7mgを得た。
(I)0.3gを、NMP 2mL中の(II)0.235gで処理し、100℃で7時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして乾燥させた。固体を次に100% DCM〜10% MeOH/DCMを使用してシリカゲルカラムにより精製した。生成物を含有する画分を、次に真空下で一晩濃縮し、残留物を次に50mL HCl/MEOHに溶解し、そして室温で一晩撹拌し、次に真空下で一晩濃縮して、(III)0.3gを得た。
2M HCl/MeOH 100mL中の(I)12gを、室温で撹拌し、混合物を真空下で濃縮し、次に水で希釈し、そして飽和NaHCO3で中和した。固体を次に分離し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、(II)7gを得た。
DCM 100mL中の(II)0.776gを、EDCI 1.44g及びTEA 2.8mLで処理し、そして次に(I)1.84gで処理し、そして室温で4時間撹拌した。反応混合物を次に真空下で濃縮し、水で希釈し、DCMで抽出し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、100% DCM〜10% MeOH/DCMを使用してシリカゲルカラム上で精製した。次に生成物を含有する画分を合わせ、そして真空下で乾燥させて、(III)0.61gを得た。
THF 100mL中の(I)2.2gを、THF中のLAHを室温で滴下して、それと処理し、一晩還流し、そして次に室温に冷却し、そして10%塩水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で一晩濃縮して、(II)2.2gを得た。
(I)2.2gを、DCM 100mL中の(II)1.15gで処理し、そしてTEA 1.7mLで処理した。この反応の生成物を次に100mL EtOH中のPd(OH)20.6g及び50psiのH2で処理して、(III)1gを得た。
(I)0.4gを、NMP 3mL中の(II)0.465gで処理し、そして100℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、そして水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして乾燥させた。固体を次に100% DCM〜5% MeOH/DCMを使用してシリカゲルカラムにより精製した。生成物を含有する画分を次に真空下で一晩濃縮し、残留物をEtOAcでトリチュレートし、そして固体を分離し、濾過し、そして真空下で乾燥させた。固体0.28gを次にTHF 20mL及びEtOH 5mLに溶解し、そしてLi(OH)2 .H2O 0.11gを次に加え、続いて水5mLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮し、次にHClで中和し、そして固体を分離し、濾過し、そして真空下、50℃で一晩乾燥させて、(III)0.244gを得た。
DMF 2mL中の(I)0.224gを、BOP 0.311g、DIEA 0.33mL及び(II)80mgで処理し、そして室温で一晩撹拌し、水で希釈し、固体を分離し、濾過し、そして次に真空下で乾燥させ、そして100% DCM〜20% MeOH/DCMを使用するシリカゲルカラムにより精製して、そして画分を真空下で濃縮した。この反応の生成物0.28gを、次にDCM 30mL中のTFA 3mLで処理し、そして室温で一晩撹拌し、そして固体を分離し、濾過し、真空下で乾燥させて、(III)0.4gを得た。
DCM 3mL及びNMP 3mL中の(I)0.5gを、Et3N 0.27mLで処理し、10分撹拌し、次に4℃に冷却し、そして次にTMSNCO 0.10mLを滴下し、そして混合物を室温に温まるにまかせて、室温で18時間撹拌し、そして追加のTMSNCO 0.05mLを加え、そして混合物を2時間還流し、室温で18時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮し、水を沈殿物に加え、固体を濾過し、そして0%〜5%のMeOH/DCMを使用するシリカゲル上で精製し、そして画分を真空下で乾燥させて、生成物(II)0.053g(11%)を得た。
DCM 3mL中の(I)0.5gを、NMP 1〜3mL中のEt3N 0.27mLで処理し、そして室温で10分撹拌し、次に(II)0.323gを加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を次にEtOAc 100mLで希釈し、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、有機物を合わせ、そして水及びブライン(2×)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、固体をDCM及び石油エーテルでトリチュレートし、固体を濾別し、そして真空下で乾燥させて、(III)0.388gを得た。
DCM 20mL中の(I)0.388gを4℃に冷却し、そしてDCM 10mL中のTFA 2mL(20%)で処理し、そして混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を次に真空下で濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして0%〜10% MeOH/DCMを使用するシリカゲルカラム上で精製し、そして生成物をEtOAcでトリチュレートし、そして真空下で乾燥させて、(II)0.017gを得た。
Et3N 1.0mL及び(II)0.667gを、N2下、DCM 15mL中の(I)(1.00g)の懸濁液に加えた。懸濁液を氷浴で4℃まで冷却し、そしてEt3N 0.53mLをゆっくりと加え、そして反応物を室温にし、水を加え、混合物をDCMで抽出し、そして水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物(III)(0.950g、95%)を得た。
4−ブロモインドール(20g、102mmol)をNMP 70mLに溶解し、そして溶液を氷浴下で撹拌した。水素化ナトリウム(6g、鉱油中60%、150mmol)を小さく分割して30分間かけて加えた。混合物を室温で40分間撹拌し、そして次に氷浴下で冷却した。NMP 10mL中の4−クロロ−2−メチルスルファニルピリジン(19.7g、122mmol)の溶液を、滴下漏斗を通して10分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水(150mL)を撹拌しながら加えた。固体物質を濾過し、そして水で洗浄し、空気乾燥した。この物質を熱酢酸エチル(200mL)中に懸濁し、そしてジクロロメタン(200mL)を加えて、清澄な溶液を得た。活性炭(5g)を加え、そして混合物を10分間撹拌し、セライトでろ過した。得られた溶液を穏やかに蒸発させて、結晶質の物質が現れるまでジクロロメタンを除去した。混合物を室温に2時間保ち、そして結晶を濾過し、冷酢酸エチル(90mL)ですすぎ、空気乾燥して、4−ブロモ−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドールをオフホワイトの固体(21.5g、65%)として得た。LC-MS C13H10BrN3S(m/e)の計算値318.98、実測値320.0(M+H)。
4−メチルスルホニル−ピペリジン塩酸塩(6.89g、34.5mmol)を微粉末にし、そして乾燥ジオキサン(180mL)中のナトリウムtert−ブトキシド(7.65g、79.6mmol)の微粉末と混合した。30分の撹拌後、4−ブロモ−1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(8.5g、26.5mmol)を、続いて乾燥ジオキサン(10mL)を加え、そして混合物を10分間アルゴンで泡立てた。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(1.02g、2.0mmol)を、続いて乾燥ジオキサン(10mL)を加えた。混合物を5分間アルゴンで泡立て、そして次に密閉した。密閉した厚壁のボトルを、65℃の油浴に入れ、そして120℃に加熱した。混合物を120℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を50℃に冷却し、そしてセライトの薄層を通して濾過し、ジオキサン(100mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、そして体積で約25mLまで濃縮した。混合物を酢酸エチル(150mL)で処理し、そして黄色の固体を濾過して、所望の化合物(4.65g)を得た。濾液を濃縮し、そしてジクロロメタンに溶解し、そしてISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、ヘキサン中20%〜100%酢酸エチル)を通して精製して、第2バッチの所望の生成物を黄色の固体として得た(1.67g、合計6.32g、収率59.1%)。LC-MS C19H22N4O2S2(m/e)の計算値402.12、実測値402.9(M+H)。
4−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(8.02g、19.9mmol)を、ジクロロメタン900mLに溶解した。溶液を氷浴下で冷却し、そしてMCPBA(15.1g、最高純度77%、67mmol)を、細かく分割し、20分間かけて撹拌しながら加えた。混合物を氷浴中で1時間、そして室温で2時間撹拌した。撹拌子を取り除き、そして溶液を氷浴中で冷却した。ポリマー結合トリフェニルホスフィン(32g、3mmol/g荷重(loading)、約96mmol)を加え、そして混合物をオービタルシェイカーに12時間置いた。混合物を濾過し、そしてジクロロメタン(400mL)ですすいだ。濾液を0.2N 水酸化ナトリウム溶液(800mL)及びジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、暗色の泡状物質(8.5g)を得た。この物質をジクロロメタン(100mL)に溶解し、活性炭(3g)で処理した。得られた混合物をセライトでろ過した。濾液を熱酢酸エチル(200mL)で処理し、そして混合物を緩やかに蒸発させてジクロロメタンを除去した。結晶質の物質を濾過して、スルホン及びスルホキシドの混合物(1:1比、4.30g、収率49.7%)を得た。LC-MS スルホンC19H22N4O4S2(m/e)の計算値434.11、実測値434.9(M+H);スルホキシドC19H22N4O3S2(m/e)の計算値418.11、実測値418.9(M+H)。
250mL丸底フラスコ中で、4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(5g、31.1mmol)、ヒドラジン(4.5g、140mmol)及び炭酸カリウム(6.45g、46.7mmol)を、エタノール(50mL)と合わせた。混合物を3時間還流し、そして濾過した。濾過した固体をエタノール(30mL)ですすいだ。合わせたエタノール溶液を蒸発させて、粗製の油状混合物を得て、これをISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%〜100%酢酸エチル)により精製して、N−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジンを白色の固体として得た(2.8g、収率57.6%)。
250mL丸底フラスコ中で、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(7.12g、5.4mL、50.1mmol)、4−メタンスルホニルピペリジン塩酸塩(10g、50.1mmol)及びDIPEA(7.77g、60.1mmol)を、アセトニトリル(75mL)と合わせた。混合物を撹拌し、そして80℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、そしてジクロロメタン及びクエン酸溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗製の固体を冷酢酸エチルでトリチュレートして、2−フルオロ−6−(4−メタンスルホニルピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(12g、収率84%)を得た。LC-MS C13H16FNO3S(m/e)の計算値285.08、実測値286.0(M+H)。
50mL丸底フラスコ中で、2−フルオロ−6−(4−メタンスルホニルピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(1.37g、4.8mmol)、N−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(0.75g、4.8mmol)及びDBU(2.19g、14.4mmol)を、DMSO(17mL)と合わせた。混合物をマイクロ波中、180℃で1.5時間撹拌した。褐色の溶液を吹き付け乾燥し(blown to dryness)、そして残留物をISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%〜100%酢酸エチル)を通して精製して、4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾールを、淡橙色の固体(750mg、収率38.7%)として得た。LC−MS C18H21N5O2S2(m/e)の計算値403.11、実測値404.0(M+H)。
250mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(75mL)中の4−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール(1.1g、2.72mmol)を加えた。溶液を氷浴下で撹拌し、そしてMCPBA(1.85g、最大で77%、8.25mmol)を数回に分けて加えた。混合物を氷浴下で1時間、そして次に室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を氷浴下で冷却し、そしてポリマー結合トリフェニルホスフィン(5.0g、3mmol/g荷重(loading))を加えた。混合物をオービタルシェイカーに12時間置き、そして次に濾過し、ジクロロメタン(75mL)ですすいだ。濾液を0.2N 水酸化ナトリウム溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色の固体物質(1.36g)を得た。LC−MSは、70%のスルホンと30%のスルホキシドを示した。LC-MS スルホキシドC18H21N5O3S2(m/e)の計算値419.11、実測値420.0(M+H);LC-MS スルホンC18H21N5O4S2(m/e)の計算値435.10、実測値436.0(M+H)。
インビトロでのJNKアッセイ
JNK活性を、[γ−33P]ATPでのGST−ATF2(19−96)のリン酸化により測定した。酵素反応は、25mM HEPES、pH7.5、2mMジチオトレイトール、150mM NaCl、20mM MgCl2、0.001% Tween(登録商標)20、0.1% BSA及び10% DMSOを含有する緩衝液中で、Km濃度のATP及び最終容量40μlの基質で実施した。ヒトJNK2α2アッセイは、1nM酵素、1μM ATF2、8μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含む。ヒトJNK1α1アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、6μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含む。ヒトJNK3(Upstate Biotech #14-501M)アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、4μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含む。酵素アッセイは、複数の化合物濃度の存在下または非存在下で実施した。JNK及び化合物を10分間プレインキュベートし、続いてATP及び基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物を30℃で30分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物25μlを135mM EDTAを含有する10%グルタチオンセファロース(登録商標)スラリー(Amersham # 27-4574-01)150μlに移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、濾過プレート(Millipore、MABVNOB50)上でリン酸緩衝生理食塩水を用いて6回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。ATF2への33Pの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard Topcount)で定量した。JNKへの化合物阻害能力を、3−パラメーターモデル:%阻害=最大値/(1+(IC50/[阻害剤])傾き)に適合させた、10個の濃度の阻害曲線から得られたIC50値により決定した。パラメーター評価について、データをMicrosoft Excelで解析した。代表的な結果を、以下の表1に示す:
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に1週間馴化させて、体重を約101〜130gにした。組み換えラットTNF−α(Biosource)0.5μgの腹腔内投与の30分前に、ラットに試験化合物(化合物ごとにN=8)を経口強制投与した。TNF−α投与の90分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管(BD microtainer)を用いて調製し、そして分析まで−80℃で保管した。IL−6レベルは、ラット特異的IL−6 ELISAキット(Biosource)を用いて決定した。%阻害及びED50値を決定した(TNF−α産生が、対照値の50%となる化合物の投与量として計算した)。
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に1週間馴化させ、体重を約114〜132gにした。組み換えラットTNF−α(Biosource)0.5μgの腹腔内投与の30分前に、ラットに化合物18(用量ごとにN=8)を皮下で投与した。TNF−α投与の90分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管(BD microtainer)を用いて調製し、そして分析まで−80℃で保管した。IL−6レベルは、ラット特異的IL−6 ELISAキット(Biosource)を用いて決定した。%阻害及びED50値を決定した(TNF−α産生が、対照値の50%となる化合物の投与量として計算した)。
Harlan Laboratoriesから入手した、7〜8週齢の雌Lewisラットを、使用前に1週間馴化させ、体重を約120〜140gにした。試験0日目に、ラットの背中の複数の部位に、不完全フロイントアジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲン(Chondrex)100μgのエマルションを皮内刺激した(2〜3部位に合計0.1ml)。関節炎の誘導は、一般に、刺激から12〜14日を経て観察されるが、7〜10日目に尾の付け根または背中の別の部位にコラーゲン/IFA 100μgをブースター注射して(皮内、合計0.1mlまで)、疾患の誘導を同期させた。化合物の投与は、予防的(ブースター時または1〜2日前に開始)または治療的(ブースター後に開始する及び初期疾患スコア1〜2と同時に起こる−下記の臨床スコアを参照されたい)に行うことができる。動物を、次の21日間の疾患の発症及び進行について評価した。
1=足または一つの指の腫脹及び/または赤み
2=関節2箇所以上の腫脹
3=関節3箇所以上を含む、足の著しい腫脹
4=足及び指全体の重度の関節炎
体重180〜220gの雌Wistar/Han(CRL: WI)ラット(Charles River、Hollister、CA)を使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度/湿度環境で飼育された。投与レジメンごとに、ラット3匹に、単回10mg/kgのIVボーラス用量(50%シクロデキストラン/水)または0.9% NaCl、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.4%ポリソルバート80及び0.9%ベンジルアルコールを含有する水性ビヒクル中で調製した、単回10mg/kg経口懸濁液用量のいずれか一方を投与した。投与から1、3、6、8及び24時間後に、CO2:O2(60:40)で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞または心臓への穿刺により、血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、LC/MS法によりアッセイした。この方法においては、血漿のアリコートはアセトニトリルと混合することにより処理され、タンパク質を沈殿し、遠心分離して上澄みを透明化させ、その後、ギ酸緩衝液(50mM)で更に希釈し、そしてHPLCに注入する。試験化合物は、内生的妨害物質から分離し、そして続いて質量分析定量のためにHPLCカラムから溶離した。
Claims (8)
- 式(I):
[式中、
Y’が、CHまたはNであり;
Xが、CHまたはNであり;
各X1が、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルまたはヒドロキシであり;
mが、0、1または2であり;
X2が、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミド、C1−6ハロアルキルまたはC1−6ハロアルコキシであり;
X3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6ハロアルキルであり;
pが、0または1であり;
各X4が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1−6ヒドロキシルアルキル、OC(=O)Z2またはハロゲンであり;
qが、0、1または2であり;
sが、0であり;
rが、1であり;
Yが、H、OH、C(=O)Z2、C(=O)OZ2、OC(=O)Z2、N(Z1)C(=O)(Z2)、C(Z1)2S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2Z2、N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2)、C(Z1)2(Z2)または(C=O)N(Z1)(Z2)であり;
Z1が、HまたはZ1’であり;
Z1’が、C1−6アルキルであり、1個以上のZ1’’で場合により置換されており;
各Z1’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6ハロアルキルまたはアミノであり;
Z2が、HまたはZ2’であり;
Z2’が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルC1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1−6アルキルであり、場合により1個以上のZ2’’で置換されており;
各Z2’’が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、シアノ、C1−6ハロアルキル、アミノ、カルボン酸、エステルまたはC1−6アルコキシであり;
R1が、C(=O)であり;
R2が、R2’であり;
R2’が、メチレンであり、R2’’で置換されており;
各R2’’が、シアノであり;
ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジンであり、
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである、請求項1記載の化合物。 - mが、0であり、pが、0であり、qが、0であり、rが、1であり、Xが、Nであり、Y’が、CHであり、R1が、C(=O)であり、R2が、R2’であり、R2’が、メチレンであり、そしてR2’’が、シアノである、請求項1記載の化合物。
- Y’が、Nである、請求項1記載の化合物。
- sが、0である、請求項1又は2記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物:
N−[4−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
3−[4−(1−{2−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
N−[4−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−メタンスルホンアミド;
3−(4−{1−[2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−[4−(1−{2−[4−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
シアノ−酢酸(1R,3S)−3−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルエステル;
3−(4−{1−[2−((1S,3S)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
シアノ−酢酸(1S,3S)−3−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシルエステル;
3−{4−[1−(2−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−[4−(1−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−(4−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
N−[4−(4−{4−[4−(2−シアノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−インドール−1−イル}−ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−メタンスルホンアミド;
3−[4−(1−{2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−[4−(1−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロヘキシルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1S,3R)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1R,3S)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1S,3S)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル;
3−(4−{1−[2−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル。 - 少なくとも一種の薬学的に許容される担体、または賦形剤と混合した、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 少なくとも一種の薬学的に許容される担体、または希釈液と混合した、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 炎症性障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23252209P | 2009-08-10 | 2009-08-10 | |
US61/232,522 | 2009-08-10 | ||
PCT/EP2010/061476 WO2011018417A1 (en) | 2009-08-10 | 2010-08-06 | Inhibitors of jnk |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013501746A JP2013501746A (ja) | 2013-01-17 |
JP5784604B2 true JP5784604B2 (ja) | 2015-09-24 |
Family
ID=42710723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012524207A Expired - Fee Related JP5784604B2 (ja) | 2009-08-10 | 2010-08-06 | Jnk阻害剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8536172B2 (ja) |
EP (1) | EP2464640A1 (ja) |
JP (1) | JP5784604B2 (ja) |
KR (1) | KR101506318B1 (ja) |
CN (1) | CN102471319B (ja) |
AR (1) | AR077820A1 (ja) |
AU (1) | AU2010283769B2 (ja) |
BR (1) | BR112012003059A2 (ja) |
CA (1) | CA2768749A1 (ja) |
IL (1) | IL217756A0 (ja) |
IN (1) | IN2012DN01231A (ja) |
MX (1) | MX2012001449A (ja) |
SG (1) | SG178321A1 (ja) |
TW (1) | TW201109336A (ja) |
WO (1) | WO2011018417A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011151357A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of jnk |
CA2879789C (en) | 2012-07-20 | 2019-08-20 | Cleave Biosciences, Inc. | Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex |
PL3013353T3 (pl) * | 2013-06-26 | 2021-09-20 | Xigen Inflammation Ltd. | Przenikające do komórki inhibitory peptydowe szlaku przekazywania sygnału jnk do leczenia zapalenia pęcherza |
MX358346B (es) | 2014-04-04 | 2018-08-15 | Syros Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 7 (cdk7). |
WO2016100909A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | President And Fellows Of Harvard College | METHODS FOR GENERATING STEM CELL-DERIVED β CELLS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2378577T3 (es) * | 2006-09-08 | 2012-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzotriazol como moduladores de quinasas |
RU2493155C2 (ru) * | 2006-12-08 | 2013-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk |
-
2010
- 2010-08-06 MX MX2012001449A patent/MX2012001449A/es active IP Right Grant
- 2010-08-06 SG SG2012008819A patent/SG178321A1/en unknown
- 2010-08-06 BR BR112012003059A patent/BR112012003059A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-06 KR KR1020127006275A patent/KR101506318B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-08-06 JP JP2012524207A patent/JP5784604B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-06 EP EP10739948A patent/EP2464640A1/en not_active Withdrawn
- 2010-08-06 WO PCT/EP2010/061476 patent/WO2011018417A1/en active Application Filing
- 2010-08-06 IN IN1231DEN2012 patent/IN2012DN01231A/en unknown
- 2010-08-06 CN CN201080035300.3A patent/CN102471319B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-06 CA CA2768749A patent/CA2768749A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-06 AU AU2010283769A patent/AU2010283769B2/en not_active Ceased
- 2010-08-09 AR ARP100102908A patent/AR077820A1/es unknown
- 2010-08-09 US US12/852,540 patent/US8536172B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-09 TW TW099126517A patent/TW201109336A/zh unknown
-
2012
- 2012-01-26 IL IL217756A patent/IL217756A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102471319B (zh) | 2014-06-18 |
AU2010283769A1 (en) | 2012-02-09 |
TW201109336A (en) | 2011-03-16 |
US8536172B2 (en) | 2013-09-17 |
KR101506318B1 (ko) | 2015-03-26 |
US20110034470A1 (en) | 2011-02-10 |
SG178321A1 (en) | 2012-03-29 |
AR077820A1 (es) | 2011-09-28 |
MX2012001449A (es) | 2012-03-26 |
JP2013501746A (ja) | 2013-01-17 |
WO2011018417A1 (en) | 2011-02-17 |
IN2012DN01231A (ja) | 2015-05-15 |
AU2010283769B2 (en) | 2015-09-17 |
IL217756A0 (en) | 2012-03-29 |
CN102471319A (zh) | 2012-05-23 |
KR20120055645A (ko) | 2012-05-31 |
CA2768749A1 (en) | 2011-02-17 |
EP2464640A1 (en) | 2012-06-20 |
BR112012003059A2 (pt) | 2016-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5302389B2 (ja) | Jnkのピリミジニルピリドンインヒビター | |
JP5986189B2 (ja) | アダマンチル化合物 | |
US10640491B2 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
JP5784604B2 (ja) | Jnk阻害剤 | |
JP2012505927A (ja) | Jnkのピリミジニルピリドン阻害剤 | |
EP2283009B1 (en) | Inhibitors of jnk | |
JP2013527214A (ja) | Jnk阻害剤 | |
JP5916719B2 (ja) | Jnkの阻害剤として有用な2−アミノ−ピリミジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131209 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131216 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140120 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140715 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141113 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150107 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150224 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150521 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150721 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5784604 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |