TW201109336A - Inhibitors of JNK - Google Patents

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TW201109336A
TW201109336A TW099126517A TW99126517A TW201109336A TW 201109336 A TW201109336 A TW 201109336A TW 099126517 A TW099126517 A TW 099126517A TW 99126517 A TW99126517 A TW 99126517A TW 201109336 A TW201109336 A TW 201109336A
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jnk
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Leyi Gong
Xiao-Chun Han
Ferenc Makra
Wylie Solang Palmer
Lubica Raptova
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Hoffmann La Roche
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Description

201109336 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明概言之係關於炎症性病症之醫藥化學及治療之領 域。更具體而言，本發明係關於JNK抑制劑、製備該等抑 制劑之方法及抑制JNK及治療JNK介導之病症之相應方 法、調配物及組合物、及諸如此類。 【先前技術】 c-Jun N-ift激扭（JNK)與p3 8及細胞外信號調節激酶（erk) 一起係絲裂原活化蛋白激酶家族之成員。已鑑別出編碼1〇 個剪接變體的三種不同基因（jnkl、jnk2及jnk3)。JNK1及 JNK2在眾多種組織中表現，而JNK3主要在神經元中表 現，且在心臟及睾丸中表現較少^ jNK家族成員係藉由促 炎症性細胞因子（例如腫瘤壞死因子a(TNF-a)及介白 素-Ιβ(Ιί-Ιβ))以及環境應激來活化。jnk活化係藉由其上 游激酶（ΜΚΚ4及]VIKK7)經由Thr-183及Tyr-185之雙填酸化 來介導。已顯示MKK4及MKK7可藉由多種上游激酶（包括 MEKK1及MEKK4)來活化’此端視外部刺激及細胞狀況而 定。JNK信號傳導之特異性係藉由藉助稱為爪〖_相互作用 蛋白之支架蛋白形成含有多種激酶級聯組份之JNK-特異性 信號傳導複合物來達成。已顯示，JNK藉由使特異性受質 磷酸化而在炎症、T細胞功能、細胞凋亡及細胞存活中起 到重要作用，該等特異性受質包括轉錄因子（例如活化蛋 白-1(AP1)家族之組份C-Jun及ATF2)以及非轉錄因子（例如 IRS-1及Bcl-2p人們相信JNK過度活化係自身免疫疾病、 149680.doc 201109336 火症性疾病、代谢疾病、神經疾病以及癌症中之重要機 制。 類風濕性關節炎（RA)係以關節之慢性炎症為特徵之全身 性自身免疫疾病。除了由炎症性過程造成的關節腫脹及疼 痛外，大多數RA患者最終均會產生虛弱性關節損傷及變 形。細胞及動物模型中之多個令人信服的藥理學及遺傳學 證據有力地表明經活化JNK在RA發病機制中之相關性及重 要性。首先，在RA患者之人類關節炎性關節及關節炎之 動物模型之齧齒類動物關節炎性關節二者中均檢測出JNK 之異常活化。另外，選擇性JNK抑制劑對jnk活化之抑制 可阻斷人類滑膜細胞、巨噬細胞及淋巴細胞中促炎症性細 胞因子及MMP之產生。重要的是，在患有佐劑性關節炎之 大鼠中或在患有膠原誘導性關節炎之小鼠中投與選擇性 JNK抑制劑藉由抑制細胞因子及膠原酶表現可有效地保護 關節免受破壞並顯著減少爪子腫脹。 哮喘係氣道之慢性炎症性疾病，其特徵在於存在細胞炎 症性過程及與氣道之結構改變相關之支氣管高反應性。已 顯不’該病症係由氣道中之許多細胞類型引起，包括τ淋 巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞及上皮 細胞。根據最近的概念性驗證研究，JNK已成為哮喘之有 前景的治療靶標：已顯示，JNK抑制劑可顯著阻斷經活化 人類氣道平滑細胞中RANTES之產生。更重要的是，JNK 抑制劑因其能夠降低細胞浸潤、炎癥、高反應性、平滑肌 增生及IgE產生而在慢性大鼠及小鼠模型中顯示良好的效 149680.doc 201109336 果。該等觀察表明jNK右Ic & &在與兩反應性相關之過敏性炎癥、 氣道重塑過程中具有曹I你田 穷置要作用。因此，預計阻斷JNK活性 有益於哮喘之治療。 2型糖尿病係最嚴重且普遍的代謝疾病，其特徵在於因 ”氧化應激相關之慢性低度炎癥及異常脂質代謝所造成的 胰島素抵k及胰島素分泌障礙。已報導，在肥胖性及糖尿 病ϋ狀况下，各種糖尿病性靶組織中之jnk活性異常升 冋藉由促炎症性細胞因子及氧化應激使JNK途徑活化經 由在Ser處使胰島素受體受質-丨（jrh)-酸化來負向調 節胰島素仏號傳導，從而導致胰島素抵抗及葡 萄糖耐受。 令人k服的遺傳學證據來自於使用與遺傳性（〇b/〇b)肥胖小 鼠或膳食性肥胖小鼠雜交的jnk·/-小鼠進行的巧妙的動物模 型研究。缺失JNK1 (JNK1·/·)而非jNK2功能（jnk2_，-)可防止 肥胖小鼠之重量增加，增加血糖之穩態濃度並降低血漿胰 島素濃度。該等研究證明JNK抑制劑在治療肥胖症/2型糖 尿病中之潛在實用性。 神經退化性疾病（例如阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)(AD)、帕金森氏病（parkinson，s disease)(PD)及中 風）係以突觸損失、神經元萎縮及死亡為特徵之CNS疾病。 已顯示，引起c-Jim活化之JNK途徑在經多種刺激誘導後在 經分離初級胚胎神經元及多個神經元細胞系之細胞凋亡中 起到決定性作用。已在AD患者之人類大腦或自神經退化 性疾病之動物模型獲得之馨齒類動物大腦切片中觀察到 JNK之過度活化。舉例而言’在AD患者之死亡後大腦中檢 149680.doc 201109336 測出磷酸化-JNK之增加。在藉由投與β-類澱粉肽所誘導 AD之齧齒類動物模型中投與jNk抑制肽（ΠΡ-1肽）可防止突 觸可塑性之損傷。在PD之動物模型（ΜΡΤΡ模型）中，同時 觀察到磷酸化-ΜΚΚ4及磷酸化-JNK之升高與神經元細胞死 亡。通過腺病毒基因將JNK抑制肽（JIP-1肽）轉移至小鼠紋 狀體中藉由抑制ΜΡΤΡ-介導之JNK、c-Jun及半胱天冬酶活 化並因此阻斷黑質中神經元細胞之死亡可減弱行為障礙。 另外，在麩胺酸鹽興奮性毒性誘導之缺血性中風之動物模 型中’缺乏JNK3而非JNK1或JNK2之小鼠對紅藻胺酸（麵胺 酸鹽受體激動劑）介導之癲癇發作或神經元死亡具有抵抗 性。該等數據表明JNK3主要產生麩胺酸鹽興奮性毒性（缺 企性病況中之重要組成部分）。總之，數據表明JNK為與神 經元細胞死亡相關之多種CNS疾病的有吸引力之把。 細胞生長、增殖及遷移失控連同血管發生失調一起導致 惡性腫瘤形成。JNK^g號轉導途控可能並不僅在細胞〉周亡 中起作用，最近’引起API活化之持續性jnk活化已顯示 有助於特定癌症類型（例如神經膠質瘤及BCL-ABL轉化之B 淋巴母細胞）之細胞存活。在神經膠質瘤之情形中，在大 多數原發性腦瘤試樣中發現JNK/AP1活性增強。就經轉化 B淋巴母細胞而§ ’已顯示BCL-ABL活化JNK途徑，其進 而上調抗細胞凋亡bcl-2基因之表現。有趣的是，見於難治 性AML(急性知樣白血病）患者中之多重抗藥性及過度增殖 與存在於s亥專AML δ式樣中之持續性jnk活性具有因果關聯 性。白血病細胞中JNK之活化導致流出幫浦（例如產生多重 149680.doc 201109336 抗藥性之mdrl及MRP 1)之誘導表現。此外，因應氧化應激 (包括麵胱甘肽-S-轉移酶π及γ-麩胺醯基半胱胺酸合成酶） 的具有存活益處之基因亦受到活化JNK途徑之上調。 腎臟疾病之特徵在於由進行性腎小球硬化症及小管間質 性纖維造成的腎單位功能損失。許多病況可引發腎病，該 等病況包括由抗生素、造影劑或其他腎毒性物質所造成的 炎瘋、高血壓、糖尿病或急性組織損傷。已顯示，jNK信 號傳導在許多人類腎病之病理樣品中受到上調，包括免疫 及非免疫介導之腎小球腎炎、糖尿病性腎病、高血壓 '急 性損傷（1)’且似乎在多囊性腎臟疾病（2)中起信號傳導作 用。腎損傷動物模型之研究支持JNK之重要作用及JNK抑 制劑之治療潛力的令人信服之證據。在大鼠抗腎小球基膜 誘導之腎小球腎炎模型中jNK有所增加且在急性及慢性疾 病二者之範例（3)中特定抑制劑使腎功能有所改善。在Dahl 鹽敏感型尚血壓大鼠（高血壓腎病模型）（4)中以及在腎缺 血-再灌注損傷模型（5,6)中JNK亦有所增加。jnk可藉以造 成腎損傷之細胞機制部分地係藉由上調巨嗟細胞中之促炎 症性介體，以及藉由直接活化腎小球及管狀上皮細胞中 之促纖維化及促細胞凋亡途徑。在疾病模型中藉由抑制 JNK來改善腎功能之能力表明JNK為治療各種病源學之腎 病的有吸引力之乾。 【發明内容】 在一個態樣中，本申請案提供式j化合物 149680.doc 201109336
或其醫藥上可接受之鹽， 其中： Y'係CH或N ; X係CH或N ; 各X1獨立地為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代 烷基或羥基； m係0、1或2 ; X2係Η、低碳烷基、低碳烷氧基、醯胺基、低碳鹵代烷 基或低碳齒代烧氧基； X3係低碳烷基、低碳烷氧基或低碳齒代烷基； ρ係0或1 ; 各X4獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷基、 羥基、低碳羥基烷基、oc(=o)z2或鹵素； q係0、1或2 ; X5係低碳烧基； s係0、1或2 ; r係0或1 : Y係 Η、OH、C(=0)Z2、C(=0)0Z2、〇Z2、〇C(=〇)Z2、 N(Z1)C(=0)(Z2) 、 C^Z'SCOhZ2 、 N(Z,)S(0)2Z2 、 149680.doc 201109336 ISKZqSCOhNCZiz2)、C^Z1)#2)或（CsCON^KZ2); Z1係H或Zv ; z1'係視情況經一或多個z1’·取代之低碳炫基； 各Z丨··獨立地為函素、羥基、低碳_代烷基、二 烷基胺基或胺基； Z2 係 Η 或 Z2'; ζ2_係羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷 基、低碳齒代烷基、環烷基、環烷基低碳烷基、雜 環烷基、雜環炫基低碳炫基’其視情況經一或多個 Ζ2’’取代.； 各Ζ2"獨立地為i素、羥基、低碳烷基、環烷 基、氰基、低碳齒代烷基、胺基、羧酸、酯或低 碳烷氧基；
Ri 係鍵、C(=0)、C(=0)0、C(=0)CH20C(=0)、 c(=o)ch2nhc(=o)o或 s(=o)2 ; R2係H或R2 ; R2'係羥基、低碳烷基、N(R3)2、低碳羥基烷基或低碳 鹵代烷基，其視情況經一或多個R2"取代； 各R2獨立地為氰基、胺基、二烷基胺基、羥基、 低碳羥基烷基或低碳烷氧基；且 各R3獨立地為Η、低碳烷基、低碳環烷基、苯基、 低碳雜環烷基’或兩個R3—起形成雜環狀環； 前提為，當X係Ν，X2係Η，Υ，係CH，R1係C(=0)，R2係 甲基，r係 1，n^' 〇，p係 〇，q係 〇，λ^^、ν(ζι)3(〇)2Ζ2，且 149680.doc 1Λ 201109336 Z2係甲基時，則Z1不為Η或羥基乙基。 在另一態樣中，本申請案提供式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽， 其中： Υ'係CH或Ν ; X係CH或Ν ; 各X1獨立地為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代 烷基或羥基； m係0、1或2 ; X2係Η、低碳烷基、低碳烷氧基、醯胺基、低碳鹵代烷 基或低碳_代烷氧基； X3係低碳烷基、低碳烷氧基或低碳_代烷基； Ρ係〇或1 ; 各X4獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷基、 經基、低碳羥基烷基、oc(=o)z2或鹵素； q係0、1或2; s係0 ; r係0或1 ; 149680.doc -II - 201109336 Y係 Η、OH、C(=〇)Z2、C(=0)OZ2、OZ2、〇C(=0)Z2、 N(Z')C(=0)(Z2) 、 qz'scohz2 、N(z1)S(〇)2z2 、 、ce1)；^2)或（C^C^NiZWZ2); Z1 係 H或 Z1’ ； Z1、視情況經一或多個z〗"取代之低碳烷基； 各Z1"獨立地為齒素、羥基、低碳函代烷基或胺 基； Z2係 Η 或 Z2'; ζ係低烧基、低碳炫氧基、低碳經基烧基、低 碳鹵代烷基、環烷基、環烷基低碳烷基、雜環烷 基、雜環烷基低碳烷基，其視情況經一或多個Ζ2" 取代； 各Ζ2"獨立地為函素、羥基、低碳烷基、氰 基、低碳鹵代烧基、胺基、叛酸、酯或低碳燒氧 基； R丨係 c(=o)、c(=o)o、C(=0)CH20C(=0)、C(=〇)CH2NHC(=〇)〇 或 S(=0)2 ; R2 係 H 或 R2’ ； R係低碳烧基、N(R3)2、低碳經基燒基或低碳鹵代烧 基’其視情況經一或多個R2"取代； 各R2獨立地為氰基、胺基、經基、低碳經基烧基 或低碳烷氧基；且 各R3獨立地為Η、低碳烧基、低碳環烧基、苯基、 低碳雜環烷基，或兩個R3—起形成雜環狀環； 149680.doc •12· 201109336 刖提為’當X係N，, γι係CH，R、c(=〇)，以係 甲基’ Γ係1，則系0，P係0，q係0，Y係NCZ^SCOhZ2，且 乙2係甲基時’則Z1不為H或羥基乙基。 在再一態樣中’本申請案提供式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽， 其中： Y'係CH或N ; X係CH或N ; m係0 ; X2係Η或醯胺基； Ρ係0 各X4獨立地為低碳烷基、羥基、oc(=o)z2; q係0或1 ; X5係低碳烷基； s 係 0、1 r係0或1 ; Y 係 Η、〇H、C(=0)Z2、C(=0)0Z2、0Z2 、 N(Z1)C(=0)(Z2) 、 C(Z')2S(0)2Z2 、 N(Z,)S(0)2Z2 、 149680.doc •13- 201109336 Νβ^ς^Νβκζ2)、cfMz2)或（οβπθκζ2); Z1係Η或Zr ; 係視情況經一或多個z1"取代之低碳烷基； 各Z係二炫1基胺基； Z2係 Η或 Z2'; Ζ2'係羥基、低碳烷基或雜環烷基，其視情況經一 或多個Ζ2"取代； 各Ζ2''獨立地為羥基、低碳烷基、環烷基、氰 基或低碳烷氧基； R1係鍵、c(=o)、c(=o)ch2oc(=o)、c(=o)ch2nhc(=o)o 或 s(=0)2 ; R2係Η或R2 ; R2’係羥基、低碳烷基、N(R3)2、低碳羥基烷基，其視 情況經一或多個R2"取代； 各R2"獨立地為氰基、胺基或二烷基胺基；且 各R3係Η ; 前提為’當X係Ν，X2係Η，Υ，係CH，R1係C(=〇)，R2係 甲基 ’ r係 1，^!係 〇，p係 〇，口係 〇，w^ N(z丨）s(〇)2z2，且 Z2係甲基時，則Z〗不為η。 在式1中之一種變化形式中，m係0，X2係η，ρ係〇，口係 〇, r係 〇, X係 Ν，Υ，係 CH，R丨係 C(=0)，r2#r2.，r2.係亞 甲基，且R2"係氰基。
在式I之一種變化形式中，„^0, qSO,以系^，X 係Ν，Υ，係CH，R丨係C(=〇)，…係^，r2，係亞曱基且r2,, 149680.doc 14 201109336 係氰基。 在式！中之-種變化形式中，_〇，χ^Η，_〇，^ 〇，r係卜 X係 Ν，Υ,係 CH，R，係 c(=〇)，r、r2，，且 r2.係 甲基。 在式1之一種變化形式中，m係0, P係〇, q係0,冷」，X 係CH ’ Y’係CH ’ R1係S(=〇)2，R2係R2’，且尺2•係曱基。 在式I之一種變化形式中，Ri係c(=〇)，尺2係民2·，r2•係 亞曱基，且R2"係氰基。 在式I之一種變化形式中，R〗係S( = 〇)2，r2係r2，，且r2, 係甲基。 本申請案提供選自由以下組成之群之式I化合物： N-{4-[4-(4-六氫〇比°秦-1-基-吲哚-1-基）-嘴咬-2-基胺基]_ 環己基卜甲烷磺醯胺； 4-[4-(4-六風。比咬-1-基-π弓丨<»朵-1-基）-喊咬-2-基胺基]_環己 醇； N-(4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡嗪-1-基）-吲哚-丨_基]_ 嘧啶-2-基胺基}-環己基）-甲烷磺醯胺； Ν-(4-{4-[4-(4·經基-六氫°定-1-基）-吲°朵-1-基]-喊咬-2- 基胺基}-環己基）-曱烷磺醯胺； N-(4-{4-[4-(4-乙醯基-六氫吡嗪-1·基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己基）_N-甲基-甲炫石買醯胺’ N-C4-丨4-[4-(4-曱烷磺醯基··六氫吡啶_1_基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基}·環己基）-甲烷磺醢胺； 4-U-[2-(4-曱烷磺醯基胺基-環己基胺基嘧啶-4_基]-149680.doc • 15- 201109336 1 Η-0弓丨0朵-4-基}-六氫0比。桊-1 _甲酸酿胺， 4-{1-[2-(4-曱烷磺醯基胺基-環己基胺基）_嘧啶-4-基μ 1Η-吲哚-4-基}-六氫吡嗪-卜磺酸醯胺； ]^-[4-(4-{4-[4-(2-氰基-乙酿基）-六氫°比°秦_1_基]-°引。朵>^>_ 基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]_曱烷磺醯胺； 乙酸2-(4-{1-[2-(4-甲烷磺醯基胺基-環己基胺基）-嘧啶_ 4-基]-1Η-吲哚-4-基}-六氫吡嗪-1-基）-2-側氧基-乙基酯； >^-[4-(4-{4-[4-(2-羥基-乙醯基）-六氫°比嗪-1-基]-吲哚-1-基卜嘧啶-2-基胺基）-環己基]-甲烷磺醯胺； 4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基胺基}-環己醇； Ν-(4-{4·[4-(4-曱烧續酿基-六氫°比咬-1-基）-〇弓丨〇朵-1-基]-嘧啶-2-基胺基環己基）-乙醯胺； 2-(4-{4-[4-(4 -曱院石黃酿基-六氣°比〇定-1-基）_〇弓丨〇朵-1-基]密 啶-2-基胺基}-環己基）-丙-2-醇； [4-{4_[4-(4 -甲烧續S盛基-六氮〇比咬-1·基）_〇弓丨〇朵-1-基]-〇密 啶-2-基胺基}-環己基]胺基二甲基磺醯胺； 4·{ 4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶-1·基）_吲哚-1-基]•嘧 。定-2-基胺基}-1-曱基-環己醇； 4_{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶-丨_基）·吲哚-卜基]-嘧 啶-2-基胺基}-1-曱基-環己醇； (4-羥基-六氫。比啶-1-基）-(4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫0比 啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己基）_曱酮； 4-{4-[4-(4-甲烧續酿基-六氫。比咬-ΐ_基）引嘴-1-基]-°¾ 149680.doc •16- 201109336 啶-2-基胺基}_環己烷曱酸乙醯胺； 4-{4-[4-(4-甲炫1續酿基-六氮°比。定-1-基）-0弓丨〇朵-1-基]_〇密 咬_2_基胺基}_環己烷甲酸乙基酯； l-[(R)-4-(l-{2-[4-(4-羥基-六氫吡啶-1-羰基）-環己基胺 基]-碟°定-4-基}-1Η-σ弓丨°朵-4-基）-3 -曱基-六氫。比。秦-1-基]-乙 酮； [2_(4-{1-[2-(4-甲烷磺醯基胺基-環己基胺基）-嘧啶-4-基]-lH-°引η朵·4 -基卜六氫°比嗓-1-基）-2 -側氧基-乙基]-胺基 甲酸第三丁基醋； Ν-[4-(4- {4-[4-(2-二甲基胺基-乙酿基）-六氫π比唤基]_ ，哚-卜基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-甲烷磺醯胺； Ν-[4-(4-{4-[4-(2 -胺基-乙酿基）-六氫。比唤-1-基]-β弓丨d朵_1_ 基}•嘧啶-2-基胺基）-環己基]-甲烷磺醯胺； 3-[4-(l-{2-[4-((R)-3 -經基-0比17各σ定-1-基甲基）-環己基胺 基]-°密°定- 4-S}-lH-n5| η朵-4 -基）-六氫》比°秦-1-基]-3-側氧基-丙腈； Ν-[4-(4-{4-[4-(2-氯基-乙酸基）-六氮°比°秦-1-基]引π朵-1· 基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-Ν-(2-二曱基胺基-乙基）-甲烷 磺醯胺； 3-(4-{1-[2-(4-經基甲基-環己基胺基）-«>密咬-4-基]-1H-D弓丨 〇朵-4-基}-六鼠°比。秦-1-基）-3 -側氧基-丙猜； 3-[4-(l-{2-[4-((S)-3 -經基-0比D各咬-1-基曱基）-環己基胺 基]密β定_4-基}-111-。引嗓-心基）-六氫°比嗓-1-基]-3 -側氧基_ 丙腈； 149680.doc -17- 201109336 l-[4-(l-{2-[4-((R)-3-羥基-°比咯啶·1_基曱基）-環己基胺 基]-嘧啶_4-基}-1Η·吲哚-4-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙酮； (4-乙氧基-六氫°比啶-1-基）-(4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 0比咬-1-基）_。引β朵基]-癌π定-2-基胺基衷己基）-甲嗣； ((R)-3-乙氧基咯啶-1-基）-(4-{4-[4·(4-甲烷磺醯基-六 氛°比。定-1-基）-°引η朵-1-基]-嘴。定-2-基胺基}-環己基）-曱酿| ; ((S)-3-乙氧基-。比咯啶-.1-基）-(4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六 氮°比°定-1-基）-D引。朵-1-基]-0¾。定-2-基胺基}-ί哀己基）-曱綱； 氰基-乙酸（lR，3S)-3_(4-{4-[4-(2·氰基-乙醯基）-六氫吡 °秦-1_基]-°引11朵_1_基}_癌°定_2-基胺基）-環己基@旨； 3-(4-{1-[2-((18,3 8)-3-羥基-環己基胺基）-嘧啶-4-基]-11 。弓丨0朵· 4 -基}-六氮°比嘻-1 -基）-3 -側氧基-丙猜； 3-(4-{l-[2-((lS，3R)-3-羥基-環己基胺基）·嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-基}•六氫吡嗪-1-基）-3-側氧基-丙腈； 亂基-乙酸（lS，3S)-3-(4-{4-[4-(2-氮基-乙酿基）-六氮。比 嗪-1-基]-吲哚-l-基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基酯； 1-{4-[1-(2-環己基胺基-碟咬-4-基）-1Η-β5| °朵-4-基]-六氫 0比嗓-1-基}-乙_ ; 3-{4-[1-(2-環己基胺基-喊咬-4-基）·1Η-β引0朵-4-基]-六氫 0比嗪-1-基}-3-側氧基-丙腈； 1-[4-(1-{2-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-環己基胺基]_嘧啶_4_ 基}-111-吲哚-4-基）-六氫吡嗪-1-基]-乙酮； 3-[4-(1-{2-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-環己基胺基]_嘧啶·4-基}-111-°引°朵-4-基）-六氫。比。秦-1-基]-3-側氧基-丙腈； 149680.doc -18 - 201109336 1-(4-{1-[2-(4-甲烷磺醯基甲基_環己基胺基）_嘧啶_4_基]_ 1H-吲哚-4-基}-六氫吡嗪乙酮； 3-(4-{1-[2-(4-甲烷磺醯基甲基_環己基胺基）_嘧啶_4_基]_ 1H-吲哚-4-基卜六氫。比嗪-1_基）_3·側氧基_丙腈； 1-[4-(1-{2-[4-(1-羥基甲基-乙基）_環己基胺基]嘧啶_ 4-基}-111-吲哚-4-基）-六氫吡嗪-基]_乙酮； Ν-[4-(4-{4-[4-(2-氰基·乙醯基）_六氫α比嗪_丨_基]_吲哚-卜 基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]_Ν_(2羥基乙基）_甲烷磺醯 胺； 3-[4-(1-{2-[4-(1-羥基-1-甲基·乙基環己基胺基]_嘧啶_ 4-基}-111-吲哚-4-基）-六氫D比嗪基]_3_側氧基_丙腈； (4-乙基-六氫吡嗪-1-基）_(4_{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡 啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基卜環己基）_甲酮； (4-環丙基-六氫°比唤-1-基）·（4_{4_[4_(4_甲烧罐醯基-六氫 吡啶-1-基）-吲哚-卜基]-嘧啶·2_基胺基卜環己基）_曱酮； (4-第三丁基-六氫°比嗓-ΐ_基）_(4_{4_[4_(4_曱坑確酿基-六 氫0比咬-1-基）-吲°朵-1-基]密咬_2_基胺基環己基）-甲酮； (4-環丁基-六氫11比嗓-1·基）·（4_{4_[4_(4_曱烧橫醯基-六氫 吡啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶_2-基胺基}-環己基）-甲酮； (4-{4-[4-(4-曱烧確酿基-六氫〇比咬-ΐ_基）_。引朵-1-基]·**密 α定-2-基胺基}-環己基）-(八氫- η比咬并[l,2-a]。比0秦-2-基）-甲 酮； (4·{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫。比啶-1-基）-吲哚-1-基]-癌 啶-2-基胺基}-環己基）-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三 149680.doc •19· 201109336 。坐并[4,3-a]。比嗓-7-基）-曱酮； (六氫·。比咯并[l，2-a]。比嗪-2-基Η4-{4·[4-(4-曱烷磺醯基-六氩吡啶-1-基:l·吲哚-1-基]-嘧啶-2_基胺基}-環己基）-曱 酮； (5,6-二氫-81^-[1，2,4]三唑并[4,3-&]吡嗪-7-基）-(4-{4-[4-(4-甲烧項酿基-六氮。比。定-1-基）-。引°朵-1-基]-°密。定-2 -基胺 基卜環己基）-曱酮； (5,6-二氫-8H-咪唑[l，2-a]。比嗪-7-基 Η4-{4-[4-(4·甲烷磺 酿基-六氮°比。定_ 1 -基）-α引13朵-1 -基]-σ密咬"*2-基胺基}-壤己基）_ 曱酮； 3-(4-{ 1-[2·(4-經基-環己基胺基）-^密淀-4-基]· 1H-°引°朵-4_ 基}-六氮°比°秦基）-3 -側氧基-丙猜， 3-[4-(1-{2-[4-(4-乙基-六氫。比嗪-1-羰基）-環己基胺基]-嘧 。定-4 -基} -1Η -巧°朵-4 -基）-六氮σ比嗓-1 -基]-3 -側氧基-丙猜， 3·(4-{1-[2-(4-經基-壤己基胺基）-°密。定-4-基]-ΙΗ-叫丨°朵·4_ 基}-六鼠°比°秦-1-基）-3 -側氧基-丙猜， 3-(4-{1-[2-((18,311)-3-羥基-環戊基胺基）-嘧啶-4-基]-111-°引σ朵-4 -基}-六氮。比°秦-1 -基）-3 -側氧基-丙猜， 3-(4-{1-[2-((111，3 3)-3-羥基-環戊基胺基）-嘧啶-4-基]-111-。引°朵-4 -基}-六氮°比°秦-1-基）-3 -側氧基-丙猜， 3-(4-{1-[2-((18,3 8)-3-羥基-環戊基胺基）-嘧啶-4-基]-111-°引0朵-4 -基}-六氮°比嗓-1 -基）-3 側氧基-丙猜， 3-(4-{1-[2-((111,311)-3-羥基-環戊基胺基）-嘧啶-4-基]-111-σ引°朵-4 ·基}-六氮。比σ秦-1 -基）-3 -側氧基-丙猜， 149680.doc -20- 201109336 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶-丨_基）_吲哚-丨_基]•喷 咬-2-基胺基}-環己醇； 4-(4-乙醯基-六氫。比嗪_丨_基）_ι·[2_(4_羥基_環己基胺基）_ 嘧啶-4-基]-1Η-吲哚-3-曱酸醯胺； 4-(4_乙醯基-六氫η比嗓_丨_基）·ι_[2_(4_甲烧磺醯基甲基-環 己基胺基）-嘧啶-4-基]-1Η-吲哚-3-甲酸醯胺； 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶_丨_基）_吲唑_卜基]-嘧 啶-2-基胺基}-環己烷甲酸乙基酯；及 4-{4-[4-(4_曱烷磺醯基-六氫吡啶_丨_基）_吲唑_卜基]-嘧 。定-2-基胺基}-環己醇。 在一個態樣中，本申請案提供治療患有JNK介導病症之 個體之JNK介導之病症的方法，該方法包含向有此需要之 個體投與治療有效量之任一上述化合物。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，jnk介 導之病症之特徵在於細胞增殖。 在療JNK "導之病症之方法的某些實施例中，jnk介 導之病症係關節炎。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，關節炎 係類風濕性關節炎。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，jnk介 導之病症係哮喘。 在Λ3療JNK介導之病症之方法的某些實施例巾，JNK介 導之病症係糖尿病。 在/。療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，jnk介 149680.doc -21 · 201109336 導之病症係阿茲海默氏病。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，jNK介 導之病症係帕金森氏病。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，jnk介 導之病症係缺jk性中風。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，JNK介 導之病症係癌症。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中’其中該 JNK介導之病症係癌症’該癌症係腦癌。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，其中該 JNK介導之病症係癌症’該癌症係白血病。 在治療JNK介導之病症之方法的某些實施例中，JNK介 導之病症係腎臟疾病。 在一個態樣中，本申請案提供包含任一上述實施例之化 合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之 混合物之醫藥組合物。 治療關節炎之方法包含向有此f要之患者共投與治療有 效量之抗炎化合物與任一上述實施例、變化形式或態樣之 化合物之組合。 在再L樣中’本_ 4案提供任一上述化合物用於製備 用以治療性及/或預防性治療皿介導之病症之藥劑的用 途。 在使用上述化合物來製備藥劑之某些實㈣中，其中 臟介導之病症係、自身免疫病症、炎症性病症、代謝病 149680.doc -22- 201109336 症、神經疾病或癌症。 在使用上述化合物來製備藥劑之某些實施例中，其中 騰介導之病症係類風濕性關節^哮喘、π型糖尿病、 阿茲海默氏病、帕金森氏病或中風。 在再-態樣中，本巾請案提供用於治療皿介導之病症 之任一上述實施例之化合物。 本發明中所引用之所有出版物之全部内容皆以引用方式 併入本文中。 【實施方式】 定義 除非另有說明’否則本申請案(包括說明書及申請專利 範圍）中所用之以下術語皆具有下文給出之定義。必須注 意除非上下文另外明確指出，否則，說明書及隨附申請 專利範圍中所用之單數形式「―㈣抓）」及「該（the)」均 包括複數個指示物。因此，本文所用片語「一(a或an)」實 體係指該實體之一個或多個；舉例而纟，一化合物係指一 種或多種化合物或至少一種化合物。如此，術肖「一(a或 an)」、「一或多」及「至少一」在本文中可互換使用。 #在本㈣書t所用’無論在過渡段中抑或在中請專利 範圍之正文中’術語「包含（「c〇mprise(s)」及 「comprising」）」應理解為具有開放性含義。亦即，該等 術語應理解為與片言吾「具有至少」或「包括至少」具有相 同含義。當用於方法上下文中時，術語「包含」意指該方 法至少包括所述步驟，但可包括額外步驟。在用於化合物 149680.doc -23- 201109336 或組合物時，術語「包含 ^ 3」息払该化合物或組合物至少包 括所述特徵或組份但亦可包括 j a栝額外特徵或組份。 除非另外特別說明，否則太 企則本文所用詞語「或」係以「及/ 或（and/or)」之「包括音蠤 〜義而非或者/或（either/or)」之 「排外」意義使用。 本文所用術語「獨立Μ 矣- 」表不任一情形中應用之變量與 相同化合物内存在抑或不在尤 @ 飞不存在在具有相同或不同定義之變 量無關。因此，在R'，屮招Α Α 隹Κ出現兩次且定義為「獨立地為碳或 氮」之化合物中，兩個尺，，可於盔 ^ 』g為奴，兩個R’’可均為氮，或 可一個R’'為碳且另一個為氮。 其在每次出現時之定義獨立於其另一次 當在繪示或闡述本發明中所 分或式中’任一變量（例如， R2、R3、R4、χ、χ1、χ2、χ3 出現不止一次時， 用或主張之化合物的任一部 m、n、p、q、Q、r、Ri、 、X4、X5、γ1、γ2、Z1 及 z2) 出現時之定義。此外，只有當此等化合物可形成穩定化合 物時，取代基及/或變量之組合才是容許的。 鍵末端之符號「*」或經繪製穿過鍵之「......」各自係 指官能團或其他化學部分與該分子之其餘部分的連接點。 因此，例如：
MeC(=〇)〇R4 其中 R4= *—<或 4 Mee(=Q)Q< 〇 繪示至環系統中之鍵（與連結於個別點相對）表示鍵可與 任一適宜環原子連接。 本文所用術語「可選的（optional)」或「視产.兄 149680.doc •24· 201109336 (optionally)」意指隨後所述事件或情況可能發生，但不一 足發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件 或情況不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代」意指 視情況經取代之部分可納入氫或取代基。 本文所用術語「約（about)」意指大約（approximately)、 在…之附近（in the region of)、概略地（r〇ughly)或左右 (around)。當術語「約」係與一數值範圍一起使用時，其 藉由將邊界擴展為高於及低於所述數值來限定此範圍。通 常’本文使用術語「約」將數值限定為所述值向上及向下 變動20%。 本發明某些化合物可展示互變異構現象。互變異構化合 物可以兩種或更多種可相互轉化之物質形式存在。質子移 變互變異構體係由共價鍵結氫原子在兩個原子間之遷移產 生。互變異構體通常以平衡狀態存在且欲分離出個別互變 異構體之嘗試通常會產生化學及物理性質均與化合物之混 合物相符之混合物。該平衡之位置端視分子内之化學特徵 而疋。舉例而吕，在許多脂肪族齡及I同中，例如，在乙酸 中’酮形式佔優勢；然而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常 見質子移變互變異構體包括酮/烯醇（_C(=0)-CH-t；-C (-0H)=CH·) ’ 醯胺 /亞胺酸（_c(=〇)-NH-^-C(-OH)=N-)及脒 (-C(=NR)-NH-S-C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳 基及雜基環中特別常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互 變異構體形式。 除非另有定義’否則本文所用技術及科學術語均具有熟 149680.doc -25- 201109336 習此項技術者通常理解之含義。本文提及為彼等熟習此項 技術者所習知之各種方法及材料。陳述藥理學基本原理之 標準參考著作包括G〇〇dman及GUman的The pharmac〇i〇gical Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw H⑴ c〇mpanie^ 司，New York (2001)。彼等熟習此項技術者所習知之任何 適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡 述較佳之材料及方法。除非另外指出，否則在下列說明及 貫例中所k及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲 得。 本文所述定義可經增補以形成化學上相關之組合，例 如，「雜烷基芳基」、「函代烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環 狀」、烧基Ik基」、「烧氧基烧基」及諸如此類。當術語 「烷基」用作另一術語後之後綴時，例如，在「苯基烷 基」或「羥基烷基」中，此欲指經1至2個選自另一明確命 名基園之取代基取代的如上文所定義烷基。因此，舉例而 言’「苯基烷基」係指具有1至2個苯基取代基之烷基，且 因此包括苄基、苯基乙基及聯苯基。「烷基胺基烷基」係 具有1至2個烷基胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2_ 經基乙基、2-羥基丙基、1_(羥基甲基）_2_甲基丙基、2-羥 基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3-羥基丙基及諸 如此類。因此’本文所用術語「羥基烷基」用於定義下文 所定義雜烷基之子類。術語-(芳）烷基係指未經取代之烷基 或芳烧基。術語（雜）芳基（(hetero)aryl或（het)aryl)係指芳基 或雜芳基。 14968〇.d〇c •26· 201109336 本文所用術語「醯基」表示式-C(=0)R基團’其中R係 氫或如本文所定義之低碳烷基。本文所用術語「烷基羰 基」表示式C(=〇)R基團，其中R係如本文所定義之烷基。 術語Cm醯基係指含有6個碳原子之基團_C(=0)R。本文所 用術語「芳基羰基」意指R係芳基之式C( = 0)R基團；本文 所用術語「笨曱醯基」係R為苯基之「芳基羰基」。 本文所用術語「烷基」表示含有1個至1 0個碳原子之不 具支鍵或具支鏈 '飽和、單價烴殘基。術語「低碳烷基」 表示含有1個至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基.本文所 用「Cmo院基」係指包含“固至1〇個碳之烷基。烷基之實 例包括（但不限於）低碳烷基，包括曱基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊 基、己基、庚基及辛基。 虽術s吾「烷基」用作另一術語後之後綴時，例如，在 苯基烧基」或「羥基烷基」中，此欲指經1至2個選自另 明確命名基團之取代基取代的如上文所定義烷基。因 此，舉例而言，「苯基烷基」表示基團R'R，，-，其中R'係笨 基，且R’’係如本文所定義之伸烷基，且應瞭解，該苯基烷 基部分之連接點應在伸烷基上。芳基烷基之實例包括（但
芳院基」意義類似’只是R，係芳基。 語「芳基烷基」 術語「（雜）芳基 或雜芳基基團。 燒基」或「（雜）芳燒基」意義類似，只是R,視情況係芳基 伸烷基」表示具有 除非另有說明，否則本文所用術語 149680.cJ〇c 27· 201109336 二價飽和直鏈烴基團（例如，（CH2)n)或
二曱基-伸乙基、伸丁基、2_乙基伸丁基。 1個至10個碳原子之二價 具有2個至10個碳原子 如，-CHMe-或
坑氧基」係指院基係烧基。 「芳基」意指由單_、二-或三環狀芳香環組成之單價環 狀芳族烴部分。芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基 部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之苯基、萘基、 菲基、第基、節基、并環戊二烯基、奠基、氧基二苯基、 聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基亞磺醯基 (sulfidyl)、二苯基磺醯基、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷 基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并 比喃基、苯并噁嗪 基、苯并噁嗪酮基、苯并六氫吼啶基、苯并六氫。比„秦基、 苯并咬咯啶基、苯并嗎啉基、亞曱基二氧基苯基、伸乙基 二氧基苯基及諸如此類，包括其經部分氫化之衍生物。 術語「驗」包括（但不限於）NaOH、KOH、LiOH及鹼金 屬碳酸鹽（例如碳酸钟、碳酸納、碳酸鐘、碳酸氫鈉、碳 149680.doc -28· 201109336 酸絶及諸如此類）β 。:環烷基」*「碳環狀環」意指由單_或二環狀環組成 之單價飽和碳環部分。除非另外明確說明，否則環烷基可 視it况經-或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為經 基貌基、院氧基、_基、画代院基、胺基、單燒基胺基 或一烷基胺基。環烷基部分之實例包括（但不限於）環丙 基、％ 丁基、環戊基、;裒己基、環庚基、及諸如此類，包 括其部分不飽和之衍生物。 「雜環烷基低碳烷基」意指式_Ra_Rb部分，其中Ra係低 奴伸烷基且…係如本文所定義之雜環烷基。 _ 本文所用術語「雜芳基（heter〇ary丨）」或「雜芳族 (heteroaromatic)」意指具有5個至12個環原子之單環或二 %狀基團，該基團具有至少一個每個環含有4個至8個原 子、納入一或多個N、〇或S雜原子而其餘環原子為碳之芳 香環，且應瞭解，該雜芳基之連接點應在芳族環上。如彼 等熟習此項技術者所熟知，雜芳基環較其全部為碳之對應 部分具有較少芳族特徵。因此，出於本發明目的，雜芳基 僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括 具有5個至6個環原子及1個至3個雜原子之單環芳族雜環， 其包括（但不限於）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡 唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、 三唑啉基、噻二唑基及噁二唑啉基，其可視情況經一或多 個、較佳一個或兩個選自以下之取代基取代：經基氛 基、烷基、烷氧基、硫基、低碳齒代烷氧基、烷基硫某、 149680.doc -29- 201109336 鹵基、鹵代烧基、烧基亞續醯基、烧基石黃醯基、_素、胺 基、烧基胺基、二烧基胺基、胺基烧基、烧基胺基烧基及 二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺曱醯基、烷基胺 曱醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基 及芳基羰基胺基。二環狀部分之實例包括（但不限於）喹啉 基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、 苯并異噁唑基、苯并噻唑基及苯并異噻唑基。二環狀部分 可在任一環上視情況經取代；然而，連接點在含有雜原子 之環上。 本文所用術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷基， 其中在不同碳原子上之1個至3個氫原子經羥基置換。 常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮·雙-異丁腈（AIBN)、 氣氛（Atm)、9-硼二環[3.3.1]壬烷（9-BBN 或 BBN)、第三丁 氧基羰基（Boc)、焦碳酸二-第三丁基酯或boc酸酐（B0C20)、 苄基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號（CASRN)、苄基氧 基羰基（CBZ或Z)、羰基二咪唑（CDI)、1，4-二氮雜二環 [2.2.2]辛烷（0八8(：0)、二乙基胺基三氟化硫（0八8丁）、二亞 苄基丙酮（dba)、1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一 -7-烯（DBU)、Ν,Ν1-二環己基碳 化二亞胺（DCC)、1,2-二氣乙烷（DCE)、二氣甲烷（DCM)、 偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二-異丙酯 (DIAD)、二-異丁基氫化鋁（DIB AL 或 DIB AL-H)、二-異丙 基乙胺（DIPEA)、N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二甲 基胺基吡啶（DMAP)、Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞 149680.doc -30· 201109336 砜（DMSO)、1，1’-雙-(二苯基膦基）乙烷（dppe)、1，Γ-雙-(二 苯基膦基）二茂鐵（dppf)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙 醇（EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-曱酸乙基酯（EEDQ)、二 乙基醚（Et20)、0-(7-氮雜-苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’Ν’-四曱 基脲鏽六氟磷酸酯乙酸（HATU)、乙酸（HOAc)、1-Ν-羥基 苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、異丙醇（IPA)、 六曱基二矽氮烷鋰（LiHMDS)、曱醇（MeOH)、熔點（mp)、 MeS〇2-(甲磺醯基或Ms)、曱基（Me)、乙腈（MeCN)、間氣 過氧苯甲酸（MCPBA)、質譜（ms)、曱基第三丁基醚 (MTBE)、N-溴琥珀醯亞胺（NBS)、N-羧酸酐（NCA)、N-氣 代琥珀醯亞胺（NCS)、N-曱基嗎啉（NMM)、N-甲基吡咯啶 酮（NMP)、氯鉻酸吡啶鏽（PCC)、重鉻酸吡啶鑌（PDC)、苯 基（Ph)、丙基（Pr)、異丙基（i-Pr)、碎/平方英叫* (psi)、。比咬 (pyr)、室溫（rt或RT)、第三丁基二曱基曱矽烷基或 t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或 Et3N)、2,2,6,6-四甲基 六氫吡啶1-氧基（TEMPO)、三氟曱磺酸鹽或CF3S02-(Tf)、 三氟乙酸（TFA)、Ι,Γ-雙-2,2,6,6-四曱基庚烷-2,6-二酮 (TMHD)、0-苯并三唑-1-基-N，N,N，,N，-四曱基脲鏽四氟硼 酸鹽（TBTU)、薄層層析（TLC)、四氫呋喃（THF)、三甲基 甲矽烷基或Me3Si (TMS)、對曱苯磺酸單水合物（TsOH或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N-胺基曱酸 酯-N-羧酸酐（UNCA)。包括前綴正（η)、異（i-)、第二（sec-)、 第三（tert-)及新（neo)之常用命名當與烧基部分一起使用時 149680.doc -31 - 201109336 具有其慣常含義。（J. Rigaudy及 D. P. Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry > IUPAC 1979 Pergamon Press » Oxford.)。 「雜烷基」意指如本文所定義之烷基，包括具支鏈 C^C：7烷基，其中1個、2個或3個氫原子已經由獨立選自 由-ORa、_NRbRc、及-S(0)nRd(其中係自〇至2之整數）組成 之群之取代基替代，且應瞭解，該雜烷基之連接點係藉助 碳原子達成，其中Ra系氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基 烷基；Rb及Re相互獨立地為氫、醯基、烷基、環烷基或環 烧基烷基；且當η係0時’ Rd係氫、烷基、環烷基或環烷基 烧基’且當η係1時，Rd係烷基、環烷基或環烷基烷基，當 η係2時’ Rd係烧基、環烧基、環院基烧基、胺基、醯基胺 基、單烷基胺基或二烷基胺基。代表性實例包括（但不限 於）2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基曱基乙基、 2,3-二羥基丙基、1_羥基甲基乙基、3·羥基丁基、2,3二羥 基丁基、2-羥基-1-曱基丙基、2_胺基乙基、3_胺基丙基、 2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、 胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基 乙基、曱基胺基續醯基丙基、及諸如此類。 「雜芳基」意指具有5個至12個環原子且具有至少一個 含有1個、2個或3個選自N、〇或S之環雜原子而其餘環原 子係C之芳族環的單環、二環或三環狀基團，且應瞭解該 雜芳基之連接點應在芳族環上。雜芳基環可視情況如本文 所定義經取代。雜芳基部分之實例包括（但不限於）視情況 經取代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 149680.doc •32· 201109336 基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯硫基、呋 喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、嗒嗪 基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯 硫基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二 。坐基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并。比喃基 '吲哚 基、異叫丨。朵基、1Ί坐基、三σ坐基、三嘻基、喧b惡琳基、n票 吟基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、氮 呼基、二氮呼基、吖咬基及諸如此類，包括其部分經氫化 之衍生物。 術5吾「_基」、「齒素」及「函代基」在本文中可互換作 用且係指氟、氯、溴及碘。 鹵代烷基」意指一或多個氫已經由相同或不同鹵素替 代之如本文所定義之烷基。術語「低碳iS代烷基」表示經 一或多個鹵素原子取代的含有丨個至6個碳原子之直鏈或 具支鏈fe殘基。例示性鹵代烷基包括_CH2Ci、_cH2CF3、 _@2(：α3' _CF2CF3、_Cf3及諸如此類。 ^ 、’裒狀」、「雜環」或「雜環烷基」意指由1個至2個環 j且、·’内入1個、2個、3個或4個雜原子（選自氮、氧或硫） 之:價飽和部分。雜環狀環可視情況如本文所定義稠合至 =基。雜環狀環可視情況如本文所定義經取代。雜環狀 :分之實例包括（但不限於）視情況經取代之六氫心定基、 :1比嗪基、高六氫吡嗪基、氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶 唑啶I唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、噁 /、惡唑咬基、嗎琳基、噻唑啶基、異噻唑啶基、 149680.doc •33· 201109336 奎寧環基、喹琳基、異喹琳基、苯并咪唑基、嚷二也咬 基、本并。塞°坐。定基、笨并°坐咬基（benzoazolylidinyl)、二氫 呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉 基、硫嗎琳基亞ί風、硫嗎琳基礙、二氮喧淋基、二氫異喧 啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、八氫_吡咯并[1,2-a]吡 嗪、八氫比啶并[l，2-a]>*比嗪、5,6,7,8·四氩-[1，2,4]三唑并 [4,3-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫-咪唑[i，2-a]吡嗪、二氫-8H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]n比嗪、六氫-吡咯并[i,2-a]吡嗪、5,6-一氫-8H-[ 1，2,4]三 β坐并[4,3-a] °比 °秦、5,6-二氫-8H-味 0坐 [l，2-a]吡嗪及諸如此類。 「視情況經取代之」意指獨立地經〇至3個選自以下之取 代基取代的取代基：低碳烷基、_基、〇H、氰基、胺 基、硝基、低碳烷氧基或函代低碳烷基。 已於上文給出定義之化學基團之較佳基團係彼等於實例 中具體例示者。 較佳「氧化劑」包括諸如間氣過苯曱酸（MCPBA)及過乙 酸等過酸，但亦可使用諸如過氧化氫、高錳酸鹽或過硫酸 鹽等其他氧化劑將硫醚氧化為砜。 「離去基團」意指具有在有機合成化學中所習用之含義 的基團’即’可於取代反應條件下被置換之原子或基團。 離去基團之實例包括（但不限於）_素、烷烴·或伸芳基磺醯 基氧基（例如甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、硫曱 基、苯磺酿基氧基、曱苯磺醯基氧基及噻吩基氧基）、二 齒鱗基氧基、視情況經取代之苄基氧基、異丙基氧基、醯 149680.doc -34- 201109336 基氧基及诸如此類。 「可選的」或「視情況責 思指紋後所述事件或情況可能 發生，但不一定發；^B , 發生i5亥描述包括該事件或情況發生之 情形及該事件或情況不發生之情形。 " I激動劑」係指增強另—化合物或受體位點之活性的化 合物。 结抗劑」係指降低或阻 /v ΑΛ, 〇.> - 礙另一化合物或受體位點作用 之化合物。 術語「藥物候選物係扣 、」係私欲測試在治療動物之疾病狀態 中之可能效果的化合物式制杰丨 次製劑，而無論該藥物候選物是否 具有任一已知之生物活性。 本文所用術語「同源 ,t . '、」係才曰在另一個體物種中執行實質 上相同之功能且實質上且古皮 為上具有序列一致性之蛋白，此係在業 内將其視為相同蛋白之不因犯斗， 炙不同形式、且主要區別在於發現其 之物種之意義上而言。因此，奥 u此’舉例而言，人類ERG、小鼠 ERG及大鼠ERG均視為彼此同源。 「調節劑」意指與乾炉才 兴粑铩相互作用之分子。相互作用包括 (但不限於）如本文所定義之激叙 &我&教動、拮抗、及諸如此類。 疾病」及「疾病狀態」意指任何疾病 病況、症狀 病症或適應症。 術語「細胞系」係指士斗儿 ^ f知水生化哺乳動物細胞之純系。「穩 定」細胞系係隨時間屏示每哲 了间展不貝質上一致特性之細胞系（例 如’在每次倍增之愔讶下、。士 θ 價况下）本發明範圍内之穩定細胞系 提供相當大比例之細朐，装垆洗 肥具把夠提供大於約50 MOhm之密 149680.doc -35- 201109336 封電阻、大於約200 pA之電流幅值，且提供在控制條件下 經1小時之變化不超過大約20%之電流幅值。 化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受（如 本文中所定義）且具有母體化合物之期望藥理學活性之 鹽。此等鹽包括： (1) 與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸係（例如）鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此類；或與有機 酸形成之酸加成鹽，該等有機酸係（例如）乙酸、苯績酸、 苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖 酸' 葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2_羥基乙磺 酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱磺酸、 黏康酸、2·萘磺酸、丙酸、水揚酸、琥珀酸、酒石酸、對 甲苯磺酸、三曱基乙酸、及諸如此類；或 (2) 當母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子（例如， 驗金屬離子、㉟土金屬離子、或銘離子）替代或與有機鹼 或無機鹼配位時所形成之鹽。可接受之有機鹼包括二乙醇 胺乙醇胺、Ν'甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇及諸如 此類可接觉之無機驗包括氫氧化、氫氧化辦、氣氧化 鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 應暌解’所有提及之醫藥上可接受 、βj w 又心盟苜巴括相同 成鹽之如太令祕0 $ 義之溶劑加成形式（溶劑合物）或結 式（多晶型物）- 149680.doc •36· 201109336 鈉、鉀、鈣、鋅及鎂。 「溶劑合物」意指含有化學 ΛΛ ^ 计里或非化學計量量之溶劑 ^ L 初π π晶固態下易於捕獲固定 莫耳比之溶劑分早，你品jjy Ο·、、+ )成〉谷劑合物。若該溶劑為水， 則所形成之溶劑合物為水合卷 田遠 >谷劑為醇時，則所形 成之浴劑合物為醇化物。水合 σ物係糟由將一或多個水分子 與一種物質結合而形成，直中 ” τ水保持其η20分子狀態，此 、…5能夠形成—或多種水合物。 個體」包括哺礼動物及鳥類。哺乳動物意指任何哺乳 動物類成員，丨包括(但不限於)人類、非人類靈長類，例 如黑㈣及其他猿及猴類；農場動物，例如牛、馬、綿 羊山羊及緒，家畜，例如兔、狗及描；實驗室動物，包 括酱齒類動物，例如夫g、| Q „ 1 j如穴趴小鼠及天竺鼠；及諸如此類。 術語「個體」並不表示特定年齡或性別。 「治療有效量」意指當向個體投與化合物來治療疾病狀 態時足以達成該疾病狀態之此治療之化合物的量0「治療 有效量」將端視該化合物、所治療之疾病狀態、所治療疾 病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及 形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而有所 不同。 本文所用「藥理學效果」涵蓋個體中所產生的達成期望 治療目的之效果。舉例而言，藥理學效果可係可預防、緩 解或減少治療個體之尿失禁之效果。 「疾病狀態」意指任何疾病、病況、症狀或適應症。 149680.doc •37· 201109336 疾病狀態之「治療」（「Treating」或「加_」）包括 ⑴預防該疾病狀態’即，使暴露於該疾病狀態或易感染該 疾病狀態但尚未患該疾病狀態或尚未表現出該疾病狀態症 狀的個體之該疾病狀態的臨床症狀不再發展；⑻抑制該 疾病狀態，即，阻止該疾病狀態或其臨床症狀的發展；或 ㈣減輕該疾病狀態1 ’使該疾病狀態或其臨床症狀暫 時或永久消退。 本文所提及之所有專利及出版物之全部内容皆以引用方 式併入本文中。 下文所述化合物係用於抑制ίΝΚ及治療ΙΝΚ介導之病症 及諸如此類之JNK抑制劑。表x t以化合物形式提供本發 明所涵蓋且屬於本發明範圍内之代表性化合物的實例。 提供下文該等實例及製備旨在使彼等熟f此項技術者能 更清楚地瞭解並實踐本發明^不應將其視為限制本發明之 範圍’而僅用於例示及代表本發明。 般而s ’本申請案中所用之命名係依據auT〇n〇mtm 4.0版（用於產生iupac系統命名之Beil stein Institute電腦化 系統）》若所繪示之結構與該結構之給定名稱之間存在差 異，則以所繪示結構為準。另外，若結構或結構之一部分 的立體化學未以（例如）粗體或虛線表示出來，則應將該結 構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。 I49680.doc -38- 201109336 表x 結構 命名 I-l 6 d〇H 〇,4η Ν-{4-[4-(4-六風°比嗓-1-基-σ弓1 。朵-1-基)-11密咬-2-基胺基]-ί哀 己基}-曱烷磺醯胺 1-2 6 ΟΗ 4- [4-(4-六風0比口定-1 -基-。引〇朵_ 1-基)-嘴。定-2-基胺基]-環己酵 1-3 jCi 0 0-〇./ 、㈤ 。//、 0 N-(4_{4_[4-(4-曱烷磺醯基-六 氮。比嗓-1 -基)-叫丨u朵-1 -基]-σ密 咬-2-基胺基丨-¾己基)-甲烧 磺醯胺 1-4 Ν^| 6 άα Η、0 Ο N-(4-{4-[4-(4-輕基-六氮°比〇定· 1-基)-口引口朵_1-基]-嘴淀-2-基胺 基}-環己基 > 甲烷磺醯胺 1-5 N^J ^ d〇i。 N-(4-{4-[4-(4-乙醯基：六氫。比 口秦-1 _基)-0引口朵-1 -基]口密口定·2· 基胺基}-環己基)-Ν-曱基-曱 烧石黃酿胺 149680.doc •39- 201109336 1-6 0 N-(4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六 氮。比σ定-1 -基)-。引°朵_ 1 -基]-。定-2-基胺基}-壞己基)-曱烧 磺醯胺 1-7 J〇L v以〇γ \ > nh2 r° 4-{1-[2-(4-曱烷磺醯基胺基-壤己基胺基)_α密11 定-4-基]-1Η-0引0朵-4-基}-六氫。比°秦-1-曱酸 醯胺 1-8 Xi. 6 \ NH NH2 r° 4-{l-[2-(4-曱烷磺醯基胺基-環己基胺基)-♦咬-4-基]-1Η-°引。朵-4-基}-六氮。比°秦-1-石黃酸 醯胺 1-9 jCl 0 (>〇γ r 义 n O Ν-[4-(4-{4-[4-(2-氰基-乙醯 基)-六氮°比嗓-1-基]-叫丨0朵-1_ 基卜。密。定-2-基胺基)-¾己基]-甲烷磺醯胺 1-10 J〇k 0 u-〇^° 乙酸2-(4-{1-[2-(4-曱烷磺醯 基胺基-環己基胺基)-嘧啶-4-基]-1 Η-σ5|c朵-4-基}-六氮。比σ秦-1-基)-2-側氧基-乙基酉旨 I49680.doc •40- 201109336 I-ll Φ ^-〇h r° N-[4-(4-{4-[4-(2-羥基-乙醯 基)-六氮。比。秦-l-基]-β引α朵-1· 基}-。密。定-2-基胺基)-¾己基]- 曱烷磺醯胺 1-12 XI Φ &cv OH 7 〇 4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫 °比σ定-1 -基)-σ弓卜朵-1-基]-σ密咬· 2-基胺基卜環己醇 1-13 jOl 0 。 HN^ /〇 0 Ν-(4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六鼠°比W定-1-基）· °引σ朵-1· 基]-υ密σ定-2-基胺基}-環己 基)_乙醯胺 1-14 JCi Λη ^ 2-(4-{4-[4-(4-甲烧續醯基-六氣17比σ定_ 1-基）-。引σ朵-1 _ 基]-°密σ定-2·基胺基}-環己 基)-丙-2-醇 1-15 jCi Φ 。 HN、s々0 /〇 ll、N— 〇 \ [4-{4-[4·(4-甲院確酿基-六氮 。比σ定-1 基)-°引σ朵-1 -基]-。密σ定_ 2-基胺基}-環己基]胺基二甲 基石黃酿胺 1-16 N^i Hy 人 Q 6h ^ /¾ 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 °比σ定-1 -基)-°引ϋ朵-1 -基]-°密σ定· 2-基胺基}-1-曱基-¾己醇 149680.doc -41 - 201109336 1-17 XI v OH / 〇 4_{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 ”比σ定-1 -基)-σ引D朵-1 -基]-。密。定 2-基胺基}-1-曱基-¾己醇 1-18 J〇L 0 Cl0H (4-經基-六氮°比°定-1 -基)-(4· {4-[4-(4·曱烷磺醯基-六氫吼 口定-1-基)-口引口朵 _1_ 基]-0¾ 口定-2· 基胺基卜環己基)-曱酮 1-19 J〇L ό ° 4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫 0比。定-1-基)-°引D朵-1-基]-°密°定_ 2-基胺基}-環己烷曱酸乙醯 胺 1-20 jCi 0 i /W 八〜 0 4-{4-[4_(4-曱烷續醯基-六 鼠0比咬-1 -基）-。引π朵-1 -基]-嘧啶-2-基胺基}-環己烷甲 酸乙基酯 1-21 對掌性 XI ' 〇 ^>6r U〇H l-[(R)-4-(l-{2-[4-(4-羥基-六 氫。比啶-1-羰基)-環己基胺基]· 啦。定-4-基} -1H- °引°朵-4-基)_3 -曱基-六氣。比嘻-1-基]-乙酉同 149680.doc •42- 201109336 1-22 0 r。 [2-(4-{l-[2-(4-曱烷磺醯基胺 基-環己基胺基)-嘧啶-4-基]-1 Η-α引α朵-4-基}-六風°比°秦-1_ 基)-2-側氧基-乙基]-胺基曱酸 第三丁基酯 1-23 Ο Q-〇Y 0 \ Ν-[4-(4-{4-[4-(2-二曱基胺基-乙酸基)-六氮。比σ秦-1-基]-〇引 σ朵-1-基}-嘴。定-2-基胺基)-環 己基]_甲烷磺醯胺 1-24 J〇L U W-nQ 0 、士 h/ 0 Ν-[4-(4-{4-[4-(2-胺基-乙酸 基)-六氣0比。秦-1-基]-°引°朵_1_ 基}-σ密。定-2-基胺基)-¾己基]-曱烧石黃酿胺 1-25 對掌性 3-[4-(l-{2-[4-((R)-3-羥基·。比 咯啶-1-基曱基)-環己基胺基]-°定_4_基} -1H- °引嗓-4-基)-六 鼠。比嘻-1 -基]-3-側氧基-丙猜 1-26 jTX 6 Q-〇y 〇=卜 N'''^ 1、 Ν-[4-(4-{4-[4-(2-氰基-乙醯 基)-六鼠°比嗓-1 -基]-°引σ朵-1 -基卜嘧啶-2·基胺基)-環己基]-Ν-(2-二甲基胺基-乙基)-甲烷 石黃酷胺 149680.doc -43· 201109336 1-27 6 3- (4-{l-[2-(4-經基曱基-環己 基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚- 4- 基}-六氮。比喚-1-基)-3-側乳 基-丙猜 1-28 對掌性 6 〇-〇^° pJ Λ HO 3-[4-(l-{2-[4-((S)-3-羥基-口比 洛。定-1-基甲基)-ί哀己基胺基]_ 啦'7定-4-基}-111-°弓卜朵-4-基)-六 氮0比嗓-1-基]-3-側氧基-丙猜 1-29 對掌性 jDl 0 Q-〇^0 0J HO l-[4-(l-{2-[4-((R)-3-羥基-口比 咯啶-1-基曱基)-環己基胺基]-嘧啶-4-基}-111-吲哚-4-基)-六 氫。比嗓-1-基]-乙酮 1-30 s<〇 .NH Q r (4-乙氧基-六氮。比°定-1-基)-(4-{4·[4-(4-甲烧石黃酿基-六氮°比 咬-1·基)-°引°朵-1-基]-哺°定-2_ 基胺基環己基)-曱酮 149680.doc • 44- 201109336 1-31 對掌性 ((R)-3-乙氧基-σ比洛°定-1-基)· (4-{4-[4-(4-甲烧石黃驢基-六鼠 ϋ比咬-1-基)-°引〇朵-1-基]-σ密咬_ 2-基胺基}-環己基)-曱酮 1-32 對掌性 N^| 〇 α〇^。 飞。 ((S)-3-乙乳基-。比嘻°定-1-基)_ (4-{4-[4-(4-甲烧石黃酿基-六氮 0比°定-1-基)-°引°朵-1-基]-嘴。定-2-基胺基}-環己基)-曱酮 1-33 jOl 0Xj Λ J II Ν Ν 氰基-乙酸(lR,3S)-3-(4-{4-[4-(2-氣基-乙酿基)-六鼠。比。秦-1_ 基]-σ引σ朵-1 -基} -σ密17定-2-基胺 基)_環己基酯 1-34 Ν^ί Η0-θ 3-(4-{l-[2-((lS,3S)-3-羥基-環 己基胺基)-。密。定-4-基] π朵-4-基} •六鼠σ比嗓-1 -基)-3 · 側氧基-丙腈 1-35 H0Xj 3-(4-{l-[2-((lS，3R)-3-羥基-環 己基胺基)· °密σ定-4-基]-1 Η- σ引 0朵-4-基}-六氮ϋ比嘻-1 -基)-3· 側氧基-丙腈 149680.doc -45- 201109336 1-36 jCl HI^^N 八 Ν^Α0、、ό ( 氰基-乙酸(lS，3S)-3-(4-{4-[4-(2-痕基-乙酿基)-六鼠°比。秦_1-基]一口引口朵-1-基卜♦ π定，2·基胺 基)-ί哀己基酉旨 1-37 jTX ό 1-{4-[1-(2-ί哀己基胺基-°密。定-4-基)-1Η-吲哚-4-基]-六氫吡 嗓-1-基卜乙嗣 1-38 XI 0 3- {4-[1-(2-環己基胺基-嘧啶- 4- 基)· 1 Η-σ引17朵-4·基]-六鼠σ比 嗓-1-基}-3-側氧基-丙猜 1-39 jCi 0 / 。 1 1-[4-(1-{2-[4-(2-曱氧基-乙氧 基)-¾己基胺基]-。密。定-4-基}-1Η-。引ϋ朵-4-基)-六鼠。比π秦-1 -基]-乙酮 1-40 jOl / 。 1 3-[4-(1-{2-[4-(2-曱氧基-乙氧 基)-環己基胺基]-。密。定-4-基}-1Η- °引σ朵-4-基)六氣°比嗜 -1 -基]-3-側氧基-丙赌 149680.doc -46- 201109336 1-41 ό d〜 〇夕1 l-(4-{l-[2-(4-甲烷磺醯基曱 基-環己基胺基)-嘧啶-4-基]-1 Η-。引°朵-4-基}-六氮°比σ秦-1 · 基)-乙酉同 1-42 X^L o P ^0-γ^Ν 〇y 〇 3-(4-{1-[2-(4-曱烷磺醯基曱 基-環己基胺基)-嘧啶-4-基]-1Η-σ^|σ朵-4-基}-六氮°比°秦-1-基)-3-側氧基-丙猜 1-43 jCi ^OH 〇 1-[4-(1-{2-[4-(1-經基-1-甲基-乙基)-ί哀己基胺基]-σ密咬-4-基}-1Η-α3|ϋ朵-4-基)-六氮。比嘻-1-基]-乙酉同 1-44 0 0-〇^N K 〇 °"f \ OH Ν-[4-(4-{4-[4-(2-氰基-乙醯 基)-六鼠°比σ秦-1 -基]-。引°朵-1 · 基}-σ密咬-2-基胺基)-¾己基]-N-(2-^i基-乙基)-甲烧石黃驢胺 1-45 jOl 0 Q-〇^n 人 。 3-[4-(1-{2-[4-(1-羥基-1-甲基- 乙基)-ί哀己基胺基]-。密。定-4_ 基}-1Η-口引口朵-4-基)_六風/比口秦_ 1-基]-3-側乳基-丙猜 149680.doc -47· 201109336 1-46 CT 〇γσΝΗ 0 ) (4-乙基-六鼠°比°秦-1-基)-(4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫。比 。定-1 -基)-。引。朵-1 -基]-°密。定·2_ 基胺基}-環己基)-曱酮 1-47 〇、° 〇γσΝΗ 0 λ (4-¾丙基-六氮。比嗓-1-基)-(4_ {4-[4-(4-曱院續酿基-六鼠。比 咬-1 -基)-σ引°朵_ 1 -基]-3密。定-2-基胺基}-環己基)_曱酮 1-48 cr r^\ N^y ΎσΝΗ 0 i (4-第二丁基·六氮°比°秦-1-基)· (4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 °比σ定-1 -基)-°引°朵-1 -基]-。密。定-2-基胺基}-環己基)-曱酮 149680.doc -48- 201109336 1-49 CT 〇γσΝΗ 0 (4-¾ 丁基-六鼠。比°秦-1-基)-(4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吼 咬-1-基)-°引0朵-1-基]-口密。定-2_ 基胺基}-環己基)-甲酮 1-50 CT 〇γσΝΗ % (4-{4-[4-(4-甲烧石黃驢基-六鼠 °比0定-1 -基)-。引。朵-1 -基]-。密咬_ 2·基胺基}-壤己基)-(八鼠-π比 啶并[l，2-a]。比嗪-2-基)-曱酮 1-51 v CT ρίί=\ N/ ◦γσΝΗ (X F (4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫 °比咬-1 -基)-°引σ朵-1 -基]-喷σ定-2-基胺基}_5辰己基)-(3-二氣曱 基-5,6-二氫-8Η·[1，2,4]三唑并 [4,34。比嗪-7-基)-甲酮 149680.doc • 49- 201109336 1-52 cf。 〇γσΝΗ (六氫-σ比p各并[l，2-a]°比嗓-2-基）-(4-{4-[4-(4-曱烷磺醯 基-六鼠。比°定_ 1 -基)-α弓丨π朵_ 1_ 基]-π密。定-2-基胺基}-ί哀己 基)-曱酮 1-53 %( cr 〇γσΝΗ a w (5,6-二氫-8沁[1，2,4]三唑并 [4,3-a]吼嗪-7-基)-(4-{4-[4-(4-甲烧續酿基-六氮°比°定-1-基)_ α引 "朵 _ 1 - 基]-ϋ 密淀-2-基胺基}-環己基)-曱酮 1-54 cr 〇γσΝΗ a \=j (5，6-二氫-8Η-咪唑[1,2-a]。比 嗪-7-基)-(4-{4-[4-(4-甲烷磺 西區基-六鼠°比°定-1-基)·σ?|σ朵·1_ 基]-痛ϊτ定_2_基胺基}-ί辰己基)-曱酮 I49680.doc -50- 201109336 1-55 N^j 0 - 3-(4-(l-[2-(4-經基-¾ 己基胺 基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-基}-六氣。比°秦-1-基)·3-側氧 基-丙猜 1-56 N^| /N 0 p 〇c。 〇入。 Λ 3-[4-(1-{2-[4-(4-乙基-六氫。比 嗓-1 -魏基)-壤己基胺基]-σ密 。定-4-基}_111-。引σ朵-4-基)-六氮 0比°秦-1-基]-3-側乳基-丙猜 1-57 Φ d〇( 〇H 3-(4-{1-[2-(4-經基-壤己基胺 基)-嘧啶·4-基]-1Η-吲哚-4-基}-六氮。比嗓-l-基)-3·側氧 基-丙猜 1-58 N^| 對掌性 Hy 人 Η〇ώ &〇( 3-(4-{l-[2-((lS，3R)-3-羥基-環 戊基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲 0朵-4-基}-六氫。比嗪-1-基)-3-側氧基-丙腈 1-59 對掌性 N^| 叫人 Η〇ώ 3-(4-{l-[2-((lR，3S)-3-羥基-環 戍基胺基)-¾咬-4-基]-1H-。引 °朵·4-基}-六氮°比°秦-1 -基)-3 -側氧基-丙猜 1-60 N^| 對掌性 HIJI 入 以 〇( 3-(4-{l-[2-((lS,3S)-3-羥基-環 戍基胺基)-。密σ定-4-基]-1H- °引 σ朵-4-基}-六氮。比°秦-1-基)-3· 側氧基-丙腈 149680.doc -51 · 201109336 1-61 。 雜生 3-(4-{l-[2-((lR，3R)-3-羥基-環 戊基胺基)-嘴淀-4-基] 1 Η·。引 0朵-4-基}-六氮°比°秦-1-基)-3-側氧基-丙猜 1-62 Η0"〇-Α^ 4- {4-[4-(4-甲烧續酿基-六氮 2-基胺基}-環己醇 1-63 二^θ^ΝΗ2 ▲Η 4-(4-乙酿基-六鼠α比嗓-1-基)-1-[2-(4-羥基-環己基胺基)-嘧 啶-4-基]-1Η-吲哚-3-曱酸醯胺 1-64 >r Ο 0 4-(4-乙S&基-六風吼17秦-1-基)· 1-0(4-甲烷磺醯基曱基-環己 基胺基)_。密ϋ定-4-基]-1Η-。引11 朵· 3-甲酸醯胺 1-65 〜Ο3'、。 ,.....〇^Ν u 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 2-基胺基}-環己烷甲酸乙基 酯 1-66 ho,,q.^n u 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 2-基胺基卜環己醇 效用 本發明化合物係JNK抑制劑且因此預計可有效治療眾多 149680.doc -52- 201109336 皿介導之病症。例示性職介導之病症包括“旦不限於) 自身免疫病症、炎症性病症、代謝病症、神經疾病及癌 症。因此，本發明化合物可用於治療一或多種此等病症。 在一些實施例中，本發明化合物可用於治療舰介導之病 ^例如類風難_炎、哮喘、_糖尿病、阿兹海默 氏病、帕金森氏病或中風。 投與及醫藥組合物 本發明包括醫藥組合物，其包含至少一種本發明化八 物、f其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合; 或醫藥上可接文之鹽或溶劑合物、以及至少—種醫藥上可 接受之載劑、及視情況其他治療性及/或預防性成份。、 -般而言，本發明化合物可藉由任—用於具有類似效用 藥劑之可接受投與方式以治療有效量投與。端視許多因 素，例如欲治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康 H U Μ物之效能 '投與途徑及方式、投與所針對 之適應症、及所涉及從業醫師之偏好及經驗，適宜劑量範 圍通常為每日1叫至5〇〇叫、較佳每日1 mgM〇〇mg且最 佳每日1 mgJL3〇 mg。對於給定疾病而言，熟習治療此等 疾病之技術者將無需過多實驗並根據個人知識及本申請案 之揭示内容即能確定本發明化合物之治療有效量。 本發明化合物可作為醫藥調配物投與，該等醫藥調配物 包括彼等適於經口（包括含服及舌下）、直腸、鼻、局部、 肺部、陰道或非經腸（包括肌内、動脈内、勒内、皮下及 靜脈内）投與者’或呈適於藉由吸入或吹入投與之形式投 149680.doc •53· 201109336 與。較佳投與方式通常係採用可根據患病程度調節之適宜 曰劑量方案經口投與。 本發明之一或多種化合物可與一或多種習用佐劑、載劑 或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及單位劑型。該等醫藥 組合物及單位劑型可由習用成份以習用比例構成，且可含 有或不含有額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含 有任何與欲採用之預期日劑量範圍相當之適宜有效量之活 性成份。該等醫藥組合物可作為適於經口使用之固體（例 如’錠劑或經填充之膠囊）、半固體、粉劑、緩釋調配物 或液體（例如，溶液、懸浮液、乳液、醜劑或經填充之膠 囊）形式；或以適於直腸或陰道投與之栓劑形式；或以適 於非經腸使用之無菌注射溶液形式來使用。
因此’每一錢劑含有約一（1) mg(或更寬泛而言，約〇.〇 J 至約一百（100) mg)活性成份之調配物係適宜的代表性單位 劑型。 本發明化合物可調配成眾多種經口投與劑型。該等醫藥 組合物及劑型可包含本發明之一或多種化合物或其醫藥上 可接受之鹽作為活性組份。醫藥上可接受之載劑可為固體 或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁 囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可作 為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料之物質。在粉劑中，載劑 通常係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，活性 組份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓 149680.doc •54- 201109336 製成期望形狀及大小。該等粉劑及錠劑較佳含有約_ (1)至 約七十（70)%之活性化合物。適宜載劑包括（但不限於）碳酸 鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、 明膠' 黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低炼點 蠟、可可油及諸如此類。術語「製劑」意欲包括活性化合 物與作為載劑長:供膠囊之囊封材料的調配物，在膠囊中八 有或不含有載劑之活性組份被載劑包圍，並與其相結合。 類似地’亦包括扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉劑、膠囊、 丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可呈適於經口投與之固體形式。 其他適於經口投與之形式包括液體形式製劑（包括乳 液、糖漿、酏劑、水性溶液、水性懸浮液)或意欲在即將 使用前轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶 液中(例如於水性丙二醇溶液中)製備，或可含有乳化劑合 例如卵構脂、山梨糖醇酐單油酸s旨或阿拉伯膠。水性溶液 可藉由將活性組份溶解於水中並添加適宜著色劑、橋味 劑、穩定劑及增_來製備。水性懸浮液可藉由將微細活 性組份與黏性材料(例如’天然或合成膠、樹脂、甲基纖 維素、羧基甲基纖維专知1 Β '、鈉及其他熟知之懸浮劑）一起分散 於水中來製備。體形式製劑包括溶液、料液及乳液， 除活m外其可含有著色劑、橋味劑、穩定劑、緩衝 劑、人造及天然甜咬画丨 劑、为政劑、增稠劑、增溶劑及諸如 此類。 本發明化合物可經古两 -己用於非經腸投與（例如，藉由注 射’例如，濃注或遣絡μ 次連續輪注）且可以單位劑型以安瓿、預 149680.doc -55· 201109336 填充✓主射器、小、 a積輸〉主器形式或以含添加防腐劑之多劑 量容器形式提供。兮笙，人t °亥等組合物可呈於油性或水性媒劑中之 心子液”谷液或乳液形式’例如，於水性聚乙二醇中之溶 液=性或非水性裁劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括 ?一醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)及可注射有機 Μ例如’油酸乙酯），且可含有調配劑，例如防腐劑、潤 濕劑、乳化劑或懸浮劑 '穩定劑及/或分散劑。或者，該 活性f份在與適宜媒劑（例如，不含致熱原之無菌水）配合 使用前可為粉末形式，其可藉由無菌分離無菌固體或藉由 自構成溶液凍乾來獲得。 _本發明化合物可經調配作為軟膏 '乳霜錢劑、或作為 經皮貼片局部投與至表皮。舉例而言，軟f及乳霜可在添 加適宜增稠劑及’或膠凝劑下用水性或油性基質來調配。 洗劑可用水性或油性基f調配且其通常亦會含有一或多種 乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適 於口腔中局部投與之調配物包括於橋味基f (通常為蔬糖 及阿拉伯膠或黃f膠）中包含活性劑之菱形鍵劑、於惰性 基質（例如，明膠及甘油或嚴糖及阿拉伯膠）中包含活性成 份之香錠及於適宜液體載劑中包含活性成份之漱口劑。 本發明化合物亦可經調配以作為栓劑投與。首先將低熔 點蠟（例如，脂肪酸甘油醋混合物或可可油）熔化並藉由（例 如）攪拌使活性組份均勻分散。然後將熔融均勻混合物傾 倒至大小合適之模具中，使其冷卻並凝固。 本發明化合物可經調配以用於陰道投與。子宮帽、陰道 I49680.doc -56- 201109336 塞（tampon)、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或喷霧劑除含有 活性成份外亦含有此項技術中已知適宜之載劑。 標的化合物可經調配以用於經鼻投與。該等溶液或懸浮 液可藉由習用方式（例如’用滴管、吸管或喷霧器）直接施 用於鼻腔内。該等調配物可以單劑型或多劑型提供。在使 用滴管或吸管的後一種情況下，此可由患者投用適當預定 體積的溶液或懸浮液來實現。倘若為喷霧器，則此可藉助 (例如）計量霧化喷霧幫浦來達成。 本發明化合物可經調配以用於氣溶膠投與，尤其投與至 呼吸道且包括鼻内投與。該化合物之粒徑通常較小，例 如’約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉助業内已知之方式 (例如藉由微粉化）獲得。活性成份可與適宜推進劑（例如， 氯I碳化物（CFC)(例如，二氯二氟甲烧、三氣氟甲燒或二 氣四1乙燒）、或二氧化碳或其他適宜氣體）—起提供於加 壓包裝中。氣溶膠亦可方便地含有表面活性劑，例如㈣ 脂。可藉由計量閥來控制藥物劑量。或者，活性成份可以 :燥粉劑形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質(例 :平礼糖、殿粉、，殿粉衍生物(例如經基丙基甲基纖維幻 烯匕咯疋（PVP))中之粉末混合物 =成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在， 器可自其投與粉劑。 π式存在，藉助吸入 性=腸=備之調配物可具有適於緩釋或控釋投與活 腸溶包衣。舉例而言，本發明化合物可調配於經 149680.doc -57· 201109336 皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要緩釋化合物且當患者對 治療方案之依從性為關鍵因素時，該等遞送系統較為有 利。經皮遞送系統中之化合物經常黏附至皮膚黏著性固體 載體。所關注化合物亦可與滲透促進劑（例如，Azone(1_ + 一烧基氮雜環庚-2-酮））組合。持續釋放遞送系統可藉由手 術或注射經皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物封裝 入脂質可溶性膜（例如’聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物 (例如聚乳酸））中。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，將製劑細分為 含有適宜量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製 劑’所述包裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及 小瓶或安瓿中之粉劑。此外’單位劑型可為膠囊、錠劑、 扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適宜量之任何該等包裝 形式。 其他適宜之醫藥載劑及其調配物闡述於Remington : The
Science and Practice of Pharmacy 1995，E. W. Martin編 輯 ’ Mack Publishing公司’第 19版 ’ Easton，Pennsylvania 中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物闡述於下文 中。 彼等熟習此項技術者在驗證不欲具有限制性之本發明之 以下實例後，將易於明瞭本發明之其他目的、優點及新穎 特徵。 縮寫列表
Ac20 乙酸酐 149680.doc • 58 · 201109336
AcOH DBU DCE DCM DIPEA DMF DMSO EDCI
Et20 EtOH EtOAc HOBt LDA LiHMDS m-CPBA MeOH MW NMP PMB RT TBME TFA Tf20 乙酸 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 1，2 -二氮乙院 二氣甲烧（Dichloromethane/Methylene chloride) 二異丙基乙胺 Ν,Ν-二曱基曱醯胺 二甲基亞颯 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽 乙醚 乙醇（Ethanol/Ethyl alcohol) 乙酸乙酯 1-羥基苯并三唑 二異丙基醯胺鋰 雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰 3 -氣過氧苯曱酸 甲醇（Methanol/Methyl alcohol) 微波 1-曱基-2-。比咯啶酮 4-甲氧基苄基 室溫 第三丁基甲基醚 三氟乙酸 三氟曱磺酸酐 149680.doc -59- 201109336 THF 四氫D夫喃 TLC 薄層層析 實例 所給出下列製劑及實例旨在使彼等熟習此項技術者更清 楚地理解及實踐本發明。不應將其視為限制本發明之範 圍，而僅用於例示及代表本發明。 實例1.
用 2.6gII、4.65g PPH3及 8.4 mL DEAA處理存於 100 mL THF中之5.23 g I。隨後將該混合物用EtOAc稀釋，用水洗 滌，經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物與 己烷一起研磨並將所得固體濾出並且將濾液在真空中濃縮 且使用100%己烷至15:1之EtOAc :己烷在管柱上進行純 化，獲得產物III。 149680.doc -60- 201109336 實例2.
將存於 100 mL EtOH 中之 0.75 g I用 0.15 g pd(〇H)2 處 理’用N2吹掃且隨後在5 0 psi下用H2處理2曰。隨後將該混 合物過濾，在真空中乾燥，獲得0.3 9 g II。 實例3.
將存於100 mL DMF中且冷卻至0°C之10.53g I逐步用1.54 g NaH處理且在〇。(：下攪拌丨h，隨後逐滴添加4 * mL π並 且在0 C下攪拌4 h。將混合物用水稀釋並且將固體分離並 149680.doc •61 · 201109336 過渡’用水洗滌’並乾燥。隨後將該固體與EtOAc/己烷一 起研磨並過濾並且乾燥，獲得14 g 。 實例4.
將存於500 mL DCM中且冷卻至〇。〇之14 g I用14.72 g MCPBA處理且在〇〇c下攪拌2 h。隨後添加25·8 g PPh3並在 rt下搜拌過夜。隨後用飽和NaHC03溶液洗滌混合物並且將 有機層分離並經NazSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。然後 將殘餘物與熱EtOAc—起研磨並將固體過濾’在5(rc下於 真空中乾燥，獲得11 g Π。 149680.doc •62· 201109336 實例5·
將存於2 mL ΝΜΡ中之ο.% g ^〇39 g π處理並且在 100 C下攪拌5 h，冷卻至r.t.，用水稀釋，將固體分離，過 濾並乾燥。藉由二氧化矽管柱使用100% DCM至5% MeOH/DCM對固體實施純化。將含有該產物之部分在真空 中濃縮並與EtOAc —起研磨。將固體過濾並乾燥，獲得 0.225 g in。 149680.doc 63- 201109336 實例6.
將存於 25 mL THF、5 mL EtOH及 5 mL H20 中之 0.225 g I 用80 mg Li0H_H20處理且在r.t.下攪拌2日。隨後將反應物 濃縮並攪拌直至反應完成。然後將混合物用1 N NaOH稀 釋，用EtOAc萃取，將有機層分離並經Na2S04乾燥，過濾 並在真空中濃縮，獲得0.165 g II。 149680.doc -64- 201109336 實例7.
將存於5 mL MeOH中之0·165 g I用存於二°惡烧中之25 mL 4.0 M HC1處理並在r.t.下攪拌4 h且隨後在真空中濃 縮。然後將所得固體分離，過濾，並在真空中乾燥過夜， 獲得 0.17 g II。 實例8.
149680.doc -65- 201109336 將存於 3 mL DMF 中之 0.1 g I 用 22 mg CNCH2COOH、 0.12 g BOP及0.2 mL DIEA處理且在r.t·下攪拌過夜。隨後 將混合物用水稀釋’用DCM萃取，在石夕膠管柱上使用 100% DCM至10:1之MeOH:DCM來純化。將含有該產物之 部分在真空中濃縮，將殘餘物與EtOAc —起研磨，將固體 分離，過濾並在50°C下於真空中乾燥過夜，獲得27.7 mg II。 實例9.
將0.3 g I用存於2 mL NMP中之0.235 g II處理且在100°C 下攪拌7 h，將其冷卻至r.t.並用水稀釋，將固體分離，過 濾並乾燥。隨後藉由矽膠管柱使用100% DCM至10% MeOH/DCM對固體實施純化。然後將含有該產物之部分在 真空中濃縮過夜，隨後將殘餘物溶解於50 mL HC1/MEOH 149680.doc •66- 201109336 中並在r.t.下攪拌過夜，然後在真空中濃縮過夜，獲得0.3 g III。 實例10.
NHBoc NH2
I II 在r.t.下攪拌存於100 mL 2 M HCl/MeOH中之12 g I，將 混合物在真空中濃縮，隨後用水稀釋並用飽和NaHC03中 和。然後將固體分離，過濾，並用水洗滌並且在真空中乾 燥，獲得7 g II。 實例11.
將存於 100 mL DCM 中之 0.776 g Ii 用 1.44 g EDCI 及 2.8 mL TEA且隨後用1.84 g I處理且在r.t.下攪拌4 h。然後將反 149680.doc •67· 201109336 應混合物在真空中濃縮並用水稀釋，用DCM萃取，用飽和 NaHC03及鹽水洗滌，在矽膠管柱上使用100% DCM至10% MeOH/DCM來純化。隨後將含有該產物之部分合併並在真 空中乾燥，獲得0.61 g III。 實例12.
II 在r.t.下將存於100 mL THF中之2.2 g I逐滴用存於THF中 之LAH處理並回流過夜並且隨後冷卻至r.t·並用10%鹽水溶 液驟冷，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，過濾並在真空中 濃縮過夜，獲得2.2 g II。 實例13.
149680.doc -68 -
II 201109336 將2.2 g I用存於100 mL DCM中之1.15 g II處理並用1.7 mL TEA處理。隨後在50 psi下於100 mL EtOH中用0.6 g Pd(OH)2&H2對該反應之產物實施處理，獲得1 g III。 實例14.
將0.4 g I用存於3 mL NMP中之0.465 g II處理並在100°C 下攪拌5 h，將其冷卻至r.t.並用水稀釋，將固體分離，過 濾並乾燥。隨後藉由矽膠管柱使用100% DCM至5% MeOH/DCM對固體實施純化。然後將含有該產物之部分在 真空中濃縮過夜，將殘餘物與EtOAc —起研磨，並且將固 體分離，過濾並在真空中乾燥。隨後將0.28 g固體溶解於 20 mL THF及5 mL EtOH中且然後添加0.11 g Li(OH)2_H2〇，之後添加5 mL水。將混合物在r.t.下授拌過 149680.doc -69- 201109336 夜，隨後在真空中濃縮，然後用HC1中和並且將固體分 離，過濾並在真空中於50°C下乾燥過夜，獲得0.244 g III。 實例is.
H 2TFA
BOP
DMF
DIEA
DCM
TFA 將存於2 mL DMF 中之0_224 g I用 0.311 g BOP、0_3 3 mL DIEA及80 mg II處理且在r.t.下攪拌過夜，用水稀釋，將固 體分離，過濾並隨後在真空中乾燥並且藉由矽膠管柱使用 100% DCM至20°/。MeOH/DCM來純化且將各部分在真空中 濃縮。隨後將0.28 g該反應之產物用存於30 mL DCM中之3 mL TFA處理且在r.t.下攪拌過夜並且將固體分離，過濾， 在真空中乾燥，獲得0.4 g III。 149680.doc •70- 201109336 實例16.
將存於 3 mL DCM及 3 mL NMP 中之 0.5 g I 用 0.27 mL Et3N處理並攪拌10 min，隨後冷卻至4°C，且然後逐滴添 加0.10 mL TMSNCO並將混合物升溫至r.t.且在r.t.下攪拌18 h並添加額外0·05 mL TMSNCO並且將混合物回流2 h且在 r.t.下攪拌1 8 h。然後將混合物在真空中濃縮，添加水以進 行沉澱，將固體過濾並在矽膠管柱上使用0%至5°/〇 MeOH/DCM來純化並將各部分在真空中乾燥，獲得0.053 g (11%)產物 II。 149680.doc 71 201109336 實例17.
將存於3 mL DCM中之0.5 g I用存於1 mL至3 mL NMP中 之0.27 mL Et3N處理且在r.t.下攪拌l〇 min且隨後添加0.323 g II並將反應物在r.t.下攪拌16 h。然後將反應混合物用1〇〇 mL EtOAc稀釋，用水洗滌，用Et0Ac萃取，將有機物厶併 並用水及鹽水（2x)洗滌，且經NazSO4乾燥，過渡，並且將 濾液在真空中濃縮，將固體與DCM及石油醚一起研磨，過 濾出固體，並在真空中乾燥，獲得0.3$8 g III。 149680.doc -72· 201109336 實例18.
將存於20 mL DCM中之0.388 g I冷卻至4°C並用存於10 mL DCM (20%)中之2 mL TFA處理且將混合物在r.t.下攪拌 24 h。隨後將反應混合物在真空中濃縮，用EtOAc萃取， 用飽和NaHC03洗滌，將有機物經Na2S04乾燥，濃縮並在 矽膠管柱上使用0%至10% MeOH/DCM來純化，且將產物 與EtOAc—起研磨並在真空中乾燥，獲得0.017g II。 •73· 149680.doc 201109336 實例19.
Et3N DCM
在沁下將1.0 mL Et3N及0.667 g II添加至i (1 〇〇 g)存於 15 mL DCM中之懸浮液中。將懸浮液在冰浴上冷卻至4它 並緩陵添加0.53 mL Et3N並且使反應物達到r.t.，添加水， 用DCM對混合物實施萃取，並用水實施洗滌。將有機層用
NajO4乾燥，在真空中濃縮，獲得產物ΙΠ (〇 95〇 g， 95%)。 實例20 :反式_4_{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶_1_基）-吲 哚-1-基】-嘧啶-2-基胺基}_環己醇
步驟1 : 4-溴-ΐ_(2·曱基硫基-嘧啶_4_基）_1H^|哚之製備
149680.doc S -74 - 201109336 將4-溴吲哚（2〇 g，1〇2 mm〇1)溶解於7〇 niL Nmp中且在 冰浴下搜拌該溶液。經30分鐘分若干小份添加氫化鈉（6 g ’ 60%存於礦物油中，150 mmol)。在室溫下將混合物攪 拌40分鐘並隨後在冰浴下冷卻。藉助滴液漏斗經1〇分鐘添 加4-氣-2-曱基硫基吡啶（19·7 g，122 mm〇1)存於1〇瓜匕 NMP中之溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜。在搜拌的 同時添加水（150 mL)。將固體材料過濾並用水洗滌，經空 氣乾燥。將該材料懸浮於熱乙酸乙酯（200 mL)中並添加二 氯曱烷（200 mL)，獲得澄清溶液。添加炭（5 g)並將混合物 攪拌10分鐘’藉助矽藻土過濾。將所得溶液緩慢蒸發以去 除二氣甲燒直至出現結晶材料。將混合物在室溫下保持2 hr並將晶體過濾，用冷乙酸乙酯（9〇 mL)沖洗，經空氣乾 燥’獲得灰白色固體4-溴-1-(2-曱基硫基-嘴啶-4-基）-1Η-1 口朵（21.5 g’ 65%)。C丨 3Hi〇BrN3S (m/e)之 LC-MS計算值為 3 1 8.98 ’ 觀測值為 320.0 (M+H) 6 步驟2 : 4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶-曱基硫基_ »密咬-4-基）-1Η-吲哚之製備
將4-甲基磺醯基-六氫吡啶鹽酸鹽（6 89 g，34 5 mmol)研 149680.doc •75· 201109336
' 之儆細粉末混合 依次添加4-溴曱硫基）嘧啶·4_ -4-基）-1Η-吲嗓（8.5
冷卻至50°C並藉助矽藻土薄層過滤，用二 g ’ 79·6 mmol)存於無 •。在30分鐘攪拌後， 1.5 hr。將所得混合物 ，用二β惡炫》(100 mL)進 行沖洗。將濾液濃縮並用二氣甲烷及飽和氣化銨溶液萃 取。將有機層乾燥並濃縮至約25 mL之體積。將混合物用 乙酸乙酯（150 mL)處理並將黃色固體過渡，獲得期望化合 物（4.65 g)。將渡液濃縮並溶解於二氯曱烧中並且藉助 ISCO急驟管柱層析（200 g矽膠，20°/。至100%存於己烷中之 乙酸乙酯）來純化’獲得第二批黃色固體期望產物（1 67 g，經組合總共為6.32 g，產率為59.1%)。C19H22N402S2 (11^)之1^(：-^^計算值為 402.12，觀測值為 402.9 (]^+11)。 步驟3 :反式-4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶-1-基）-吲哚· 1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己醇之製備
oV
149680.doc -76- 201109336 將4-(4-(甲基磺醯基）六氫吼啶-1-基）_丨_(2_(甲硫基）嘧啶_ 4-基）-1Η-吲哚（8.02 g ’ 19.9 mmol)溶解於 9〇〇 mL:氯甲烷 中。在冰洛下將溶液冷卻且在攪拌的同時經2 〇分鐘分若干 小份添加MCPBA(15.1 g ’最大純度為77%，67 mmol)。在 冰/谷中將；tt*合物授摔1 h r且在室溫下搜掉2 h r。去除搜掉 捧並在冰浴中使溶液冷卻。添加接合聚合物之三苯基膦 (32 g ’ 3 mmol/g負載，約96 mmol)並將該混合物置於定軌 振盪器上達12 hr。將混合物過濾並用二氯曱烷（4〇〇 mL)沖 洗。用0.2N氫氧化鈉溶液（800 mL)及二氯甲烷對濾液實施 萃取。將有機層用氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並過 濾。將溶劑蒸發，獲得黑色發泡體材料（8.5 g)。將該材料 溶解於二氣曱烷（100 mL)中並用炭（3 g)處理。將所得混合 物藉助矽藻土過濾。用熱乙酸乙酯（2〇〇 m處 混合物缓慢蒸發以去除二氣甲烧。將結晶材讓以獲: 砜與亞砜之混合物（比率為1:1，4 3〇 g，49 7%產率）。 C19H22N404S2 (m/e)之砜之LC_MS計算值為434 11，觀測值 為 434.9 (M+H); C19h22n4〇3S2 (m/e)之亞砜2LC_MS 計算 值為418.11 ’觀測值為418.9 (M+H)。 在密封管中將上述硬與亞颯之混合物（4 3G g , 9 9匪叫 與反式-4-胺基環己醇（3.42 g，29 7咖。】）懸浮於i5〇机二 〜烷中且在15 0 C下攪拌2 hr。在攪拌的同時將該混合物冷 卻至帆。輕輕倒出頂部澄清溶液，且用二㈣㈣叫 沖洗深色焦油狀物。將合併的二減溶液蒸發並用乙酸乙 醋及THF及氯㈣溶液之混合物萃取殘餘物。將有機層用 149680.doc -77. 201109336 濃氣化銨溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且將殘餘 物溶解於曱醇（200 mL)中。將澄清溶液緩慢蒸發直至出現 結晶材料（曱醇蒸發量小於20 mL)。將結晶混合物在室溫 下保持2 hr且隨後過濾，依次用.甲醇及醚沖洗，獲得期望 的灰白色結晶固體反式-4-{4-[4·(4-甲烷磺醯基-六氫吡咬_ 1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己醇（3.27 g，70.4%產 率）。 實例21 :反式-4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶·j — 基）·哨 唑基】-嘧啶-2-基胺基}-環己醇
步驟1 · N-(2 -曱基硫基密。定-4-基）-耕之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將4-氯-2_甲基硫基_嘧啶（5 g， 31.1 mmol)、肼（4.5 g，140 mmol)&碳酸鉀（6 45 g，46 7 mmol)與乙醇（50 mL)合併。將該混合物回流3 hr並過濾。 用乙醇（30 mL)沖洗過濾固體。將合併的乙醇溶液蒸發以 獲得粗製油狀混合物，藉由ISCO急驟管柱層析（30%至 100%存於己烷中之乙酸乙酯）對該混合物實施純化，獲得 149680.doc -78- 201109336 N-(2-曱基硫基-嘲啶-4-基）-肼白色固體（2 8 g，57 6%產 率）。 步驟2 : 2-氟-6-(4-曱烧續酸基六氫吼咬_丨_基）苯甲越之製備
在250 mL圓底燒瓶中，將2,6-二氟苯甲酿（ή g，5.4 mL，50.1 mmol)、4-曱烷磺醯基六氫吡啶鹽酸鹽（1〇 g， 50.1 mmol)及 DIPEA(7.77 g，60.1 mmol)與乙腈（75 mL)合 併。在80°C下將混合物攪拌且加熱過夜。將混合物蒸發並 用二氯曱烷及檸檬酸溶液萃取。將有機層用鹽水洗滌、經 硫酸納乾燥並蒸發。將粗製固體與冷乙酸乙酯一起研磨， 獲得2-氟-6-(4_甲烧績醯基六氫吼σ定-1_基）苯甲酿（12 g， 84%產率）。C丨3H16FN03S (m/e)之LC-MS計算值為 285.08， 觀測值為286.0 (M+H)。 步驟3 : 4-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啶-i_基甲基硫基· 嘧啶-4-基）·1Η-吲唑之製備
在50 mL圓底燒瓶中，將2·氟-6-(4-甲烷磺醯基六氫吡 啶-1-基）苯甲醛（1.37 g，4·8 mmol)、N-(2-甲基硫基-嘧啶-4-基）-肼（0.75 g，4.8 mmol)及 DBU (2.19 g，14.4 mmol)與 149680.doc ·79· 201109336 DMSO (17 mL)合併。在180°C下將混合物在微波中授拌 hr。將褐色溶液吹乾並藉助ISCO急驟管柱層析（30%至 100°/。存於己院中之乙酸乙雖）對殘餘物實施純化，得到淺 橙色固體4-(4-甲烧續醯基-六氫》比咬基）_丨_(2_曱基硫基_ 嘴咬-4-基）-111-吲。坐（75〇1^，3 8.7%產率）。（：1811211^50282 (m/e)之LC-MS計算值為 403.11，觀測值為 404.0 (M+H)。 步驟4 :反式-4-{4-[4-(4-曱院石夤醯基_六氫吡啶」·基）_0引吐· 1-基]-嘴。定-2-基胺基}-環己醇之製備
向250 mL圓底燒瓶中添加存於二氣曱烷（75 mL)中之4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶·1-基）_1_(2_甲基硫基-嘧啶_4_基）_ 1H-吲唑（1.1 g，2.72 mmoip在冰浴下攪拌該溶液且分數 份添加MCPBA(1.85 g，最大產率為
-，一 w Λ.Λ.Χ All V7 1 I 混合物在冰浴下攪拌1 hr且隨後在室溫下攪拌丨5 hr。乐 得混合物在冰浴下冷卻並添加接合聚合物之三笨基膦（5.c g，3 mm〇〗/g負載）。將混合物置於定執振盪器上達^心且 隨後過瀘、’用二氣曱烧（75 mL)沖洗。用〇2 Ν氮氧化納溶 液及二氣甲烧對濾液實施萃取。將有機層用氣化鈉溶液洗 滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發，獲得黃色固體材 149680.doc -80· 201109336 料（1.36 g)。LC-MS 顯示 70%砜及 30% 亞颯。c18H21N503S2 (m/e)之亞颯之LC-MS計算值為419.11，觀測值為420.0 (M+H) ; C丨SH2丨:NsCUS2 (m/e)之砜之LC-MS計算值為 435.10，觀測值為 436.0 (M+H)。 在含有二噁烷（1 〇〇 mL)之密封厚壁瓶中將上述黃色固體 化合物（1.36 g)與反式-4-胺基環己醇（950 mg，8.25 mmol) 混合。在加熱至120°C之油浴中攪拌該混合物。在加熱7 hr 後’將混合物冷卻並用THF (20 mL)、乙酿乙酯（60 mL)與 飽和氣化銨溶液（50 mL)之混合物實施萃取。用乙酸乙醋 (100 mL)對水相實施進一步萃取。將合併的有機層經硫酸 鈉乾燥並過濾。將溶劑蒸發並藉助ISCO急驟管柱層析（40 g矽膠，5%至10°/〇存於乙酸乙酯中之乙酸）對殘餘物實施純 化，獲得淺黃色固體反式-4- {4-[4-(4-甲烧績酿基-六氫°比 啶-1-基）-吲唑-1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己醇（490 mg， 38.2%產率，兩步）。（：23113()>«16038(111^)之1^-河3計算值為 470.21，觀測值為 471.0 (M+H) 〇 生物學分析 活體外JNK分析 藉由用[γ-33Ρ] ATP將GST-ATF2 (19-96)磷酸化來量測 JNK活性。在含有 25 mM HEPES (pH 7.5)、2 mM二硫蘇糖 醇、150 mM NaC卜 20 mM MgCl2 ' 0.001% Tween® 20、 0.1% BSΑ及10% DMSO之緩衝液中以ATP及受質之Km濃度 在最終體積為40 μΐ下實施酶反應。人類JNK2a2分析含有1 ηΜ酶、1 μΜ ATF2、8 μΜ ATP以及 1 μ(：ί [γ·33Ρ] ATP。人 149680.doc -81 · 201109336 類 JNKltxl 分析含有 2 nM酶、1 μΜ ATF2，6 μΜ ATP以及 1 μ(：ι [γ-33Ρ] ATP。人類 JNK3(Upstate Biotech 編號 14-501M) 分析含有 2 nM酶、1 μΜ ATF2、4 μΜ ATP以及 1 pCi [γ- 33Ρ] ATP。在存在抑或不存在若干化合物濃度時實施酶分 析。將JNK及化合物預培育1〇 min，之後藉由添加ATP及 受質來開始酶促反應。在30°C下將反應混合物培育30 min。在培育結束時，藉由將25 μΐ反應混合物轉移至含有 135 mM EDTA之150 μΐ 10%麩胱甘肽瓊脂糖®漿液 (Amersham編號27-4574-01)中來終止反應。將反應產物捕 獲於親和樹脂上，並在過濾板（Millipore，MABVNOB50)上 用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌6次以去除游離的放射性核素。在 微量板閃爍螢光計數器（Packard Topcount)上定量33p至 ATF2中之納入。藉由自1〇個擬合成參數模型之濃度抑制 曲線生成的ICso值來量測化合物對JNK之抑制效力：抑制 %=最大值/(1+(IC50/[抑制劑])斜率）。在Microsoft Excel上分 析數據用於參數估計。代表性結果展示於下表1中： 表1 :針對JNK1及JNK2之代表性化合物之ICS0 化合物 JNK1 (μΜ) JNK2 (μΜ) 1-1 0.2110 1.4296 1-2 0.0939 0.6544 ~ 1-3 0.0293 0.182 1-4 0.0429 0.2920 1-5 0.0103 0.1054 1-6 0.0030 0.0235 1-7 0.0191 0.0861 149680.doc -82 · 201109336 1-8 0.0140 0.0823 1-9 0.0054 0.0362 1-10 0.0104 0.0749 1-11 0.0100 0.0681 1-12 0.0031 0.0179 1-13 0.0066 0.0493 1-14 0.003 0.0192 1-15 0.0036 0.0208 1-16 0.0117 0.0660 1-17 0.0085 0.0477 1-18 0.0083 0.0332 1-19 0.0061 0.0328 1-20 0.0068 0.0401 1-21 0.0312 0.1376 1-22 0.0036 0.0264 1-23 0.3775 1.6251 1-24 0.0777 0.4770 1-25 0.0042 0.0256 1-25 0.0042 0.0256 1-26 0.0037 0.0246 1-27 0.0020 0.0128 1-31 0.0096 0.0548 1-32 0.0124 0.0856 1-37 0.0484 4.0260 1-38 0.0049 0.0428 1-41 0.0250 0.1638 1-42 0.0024 0.0136 1-44 0.0192 1-45 ， 0.0334 149680.doc 83· 201109336 1-46 0.0360 1-47 0.0296 1-48 0.0545 1-49 0.0598 1-50 0.0156 1-51 0.0036 0.0062 1-52 0.0218 1-53 0.0117 1-54 0.0152 1-55 0.0044 0.0231 1-56 0.0092 0.0187 1-57 0.0159 0.0884 1-58 0.8060 1-59 0.5702 1-60 0.1497 1-61 0.1054 1-62 0.0321 0.1452 1-63 0.0124 0.0257 1-66 0.0058 0.0167 大鼠活體内TNFa-誘導之IL-6產生分析： 將自 Charles River Laboratories獲得之雌性 Wistar-Han 大 鼠在使用前馴化一週並使其達到大約101 g至130 g之體 重。在用0.5 pg重組大鼠TNF-α (Biosource)實施腹膜内攻 擊前3 0 min，經由口服管飼向大鼠投與測試化合物（N=8隻/ 化合物）。在TNF-a攻擊後90 min，經由心穿刺術收集血 液。使用肝素鋰分離管（BD微量采血管）來製備血漿且將其 在.-80°(：下冷凍直至分析。使用大鼠特異性11-6£1^18八套 149680.doc -84- 201109336 組（Biosource)來測定IL-6濃度。測定抑制％及ed5G值（以 TNF-α產生係對照值的50%之化合物劑量來計算）。 大鼠活體内TNFa-誘導之IL-6產生分析： 將自 Charles River Laboratories獲得之雌性 Wistar-Han大 鼠在使用前馴化一週並使其達到大約丨丨4 g至丨3 2 g之體 重。在用0.5 pg重組大鼠TNF-α (Biosource)實施腹膜内攻 擊刖30 min，經皮下向大鼠投與化合物丨8(N=8隻/劑量）。 在TNF-a攻擊後90 min ,經由心穿刺術收集血液。使用肝 素鋰分離管（BD微量采血管）來製備血漿且將其在_8〇。〇下 冷床直至分析。使用大鼠特異性IL_6 ELISA套組 (Biosource)來測定il-6濃度。測定抑制％及]£〇5()值（以TNF- a產生係對照值的50%之化合物劑量來計算）。 齧齒類動物膠原誘導性關節炎： 將自Harlan Laboratories獲得之7至8週齡雌性Lewis大鼠 在使用前馴化一週並使其達到大約12〇 g至14〇呂之體重。 在研究的第〇天，用100叫牛]^型膠原（Ch〇ndrex)存於不完 王氟氏佐；^(Incomplete Freund's adjuvant)(IFA ;在2至3個 mL)中之乳液經皮内（i d )對大鼠背部
與1 -2之初始疾病評分— 致-參見下文臨床分值）。評估在接 位點中之總量為0>1 數個位點實施初免。 節炎誘導；然而在4 149680.doc -85- 201109336 下來的21日内動物疾病之發展及進展情況。 使用評分系統（下文闡述）、使用器官充滿度量測器量測 各爪之爪體積或用測徑器量測爪或關節厚度來評估大鼠。 在第〇天實施基線量測，且在出現第—腫脹體徵時再次開 始每週至多3次之量測直至實驗結束。如下評估各爪之評 分： 1 =爪或一個腳趾腫脹及/或發紅。 2 =兩個或更多個關節腫脹。 3 =爪總體腫脹，其中涉及兩個以上關節。 4 =全部爪及腳趾皆患有嚴重關節炎。 每隻大鼠之關節炎指數係藉由將個別爪之4個分值相加 來進行評估，得到最大分值為16。為了連續測量疾病發作 及進展，亦藉助使用器官充滿度量測器來測定後爪之爪體 積。 在研究結束時，收穫後爪（及其他組織）用於重量測定、 組織學、細胞及/或分子分析。另外，經由心穿刺術收集 血液，使用肝素鋰分離管（BD微量采血管）來製備血漿且將 其在-70°C下冷凍直至分析。使用大鼠特異性eusa套組 (R&D)來測定金漿或勻質化關節組織之炎症性細胞因子之 濃度（例如’ TNF-a、IL-1及IL-6)。以臨床分值、爪體積及 組織病理學相對於對照動物之綜合變化來測定疾病保護或 抑制程度。 大鼠藥物動力學研究： 使用重量介於180 g與220 g之間之雌性Wistar/Han (CRL: 149680.doc • 86· 201109336 WI)大鼠（Charles River，Hollister，C A)。使動物自由辦得標 準實驗室食物及自來水且將其在恒溫恒濕環境中圈養。向 3隻大鼠/劑量方案投與單次10 mg/kg IV推注劑量（5〇%環狀 糊精/水）或單次10 mg/kg口服懸浮液劑量，該等口服懸浮 液劑量係在含有0.9% NaCl、0.5%羧甲基纖維素納、〇4。/〇 聚山梨醇酯80及0.9%笨曱醇之水性媒劑中製備。在給藥後 1 h、3 h、6 h、8 h及24 h，經由眶竇或心臟穿刺自用 C〇2:〇2 (60:40)麻醉之各大鼠收集血液。藉由Lc/ms方法 來分析測試化合物之血漿濃度。在該方法中，等份血聚藉 由與乙腈混合以使蛋白沉澱來進行處理，對其實施離心以 使上清液澄清，隨後進一步用曱酸鹽緩衝液（5〇 mM)進行 稀釋，並注射至HPLC上。將測試化合物與内源性干擾物 質分離且隨後自HPLC管柱洗脫以供質譜定量。 儘管已參照本發明之特定實施例對本發明進行了闡述， 但彼等熟悉此項技術者應瞭解，可實施各種改變且可取代 多種等效物，此並不背離本發明之真實精神及範圍。另 外’可進行多種修改以使特定情形、材料、所涉及組合 物、製程、-或多個製程步驟等適合本發明之目標主旨及 範圍。所有此等修改形式均意欲涵蓋於本發明隨附申請專 利之範圍中。 149680.doc -87-

Claims (1)

  1. 201109336 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    或其醫藥上可接受之鹽， 其中： Y'係CH或N ; X係CH或N ; 各X1獨立地為函素、低碳烧基、低碳烧氧基、低碳_ 代烧基或經基； m係0、1或2 ; X2係Η、低碳烷基、低碳烷氧基、醯胺基、低碳鹵代 烷基或低碳齒代烷氧基； X係低％ι院基、低碳烧氧基或低碳齒代烧基； Ρ係0或1 ; 各X4獨立地為低碳烧基、低碳烧氧基、低碳鹵代烧 基、羥基、低碳羥基烷基、〇C(=〇)Z2或齒素； q係0、1或2 ; X5係低碳烧基； s係0、1或2 ; 149680.doc 201109336 r係0或1 ; Υ係 Η、OH、C(=〇)Z2、C(=0)0Z2、ΟΖ2、0C(=0)Z2、 N(Z】)C(=0)(Z2)、C(Z 丨)2S(0)2Z2、N(Z 丨)S(0)2Z2 、 I^ZySiOhNCZWz2)、（^(ζΐβ2)或（CsCO^zMz2); Z1 係 H或 Z1'; z1’係視情況經一或多個z1"取代之低碳烷基； 各Z1"獨立地為鹵素、羥基、低碳鹵代烷基、二 烧基胺基或胺基； Z2係 Η或 Z2’ ； Ζ2'係羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷 基、低碳齒代烷基、環烷基、環烷基低碳烷基、雜 環烷基、雜環烷基低碳烷基，其視情況經一或多個 Ζ2"取代； 各Ζ2’’獨立地為函素、羥基、低碳烷基、環烷 基、氰基、低碳鹵代烷基、胺基、羧酸、酯或低 碳烷氧基； R1 係鍵、c(=o)、c(=o)o、C(=0)CH20C(=0)、 c(=o)ch2nhc(=o)o或 S(=0)2 ; R2係 H 或 R2'; R2'係羥基、低碳烷基、N(R3)2、低碳羥基烷基或低 碳鹵代烷基，其視情況經一或多個R2"取代； 各R2"獨立地為氰基、胺基、二烷基胺基、羥 基、低碳羥基烷基或低碳烷氧基；且 各R3獨立地為Η、低碳烷基、低碳環烷基、笨 149680.doc • 2· 201109336 基、低碳雜環院基，或兩個R3 —起形成雜環狀環. 前提為’當X係N ’ X2係Η，Y，係CH，R1係C(=〇)，R2 係曱基，r係 1 ’ m係 0 ’ p係 〇，q係 〇，γ係 , 且Ζ2係曱基時，則Ζ1不為Η或羥基乙基。 2·如請求項1之化合物 其中： Υ'係CH或Ν ; X係CH或Ν ; 各X1獨立地為鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵 代烧基或經基； m係0、1或2 ; X2係Η、低碳烷基、低碳烷氧基、醢胺基、低碳鹵代 烷基或低碳齒代烷氧基； X3係低碳烷基、低碳烷氧基或低碳齒代烷基； Ρ係0或1 ; 各X4獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷 基、羥基、低碳羥基烷基、oc(=o)z2或鹵素； q係0、1或2 ; s係0 ; r係0或1 ; Y係 Η、〇H、C(=0)Z2、C(=0)0Z2、OZ2、0C(=0)Z2、 N(Z】)C(=〇)(Z2)、C(Zl)2S(0)2Z2 ' N(Z,)S(0)2Z2 ' 哪丨)8(0)2叩丨)(乙2)、CCZ1)#2)或(C=0)N(Z丨)(Z2); Z1係 H或 Z1'; 149680.doc 201109336 z1’係視情況經一或多個z1"取代之低碳烷基； 各Z1獨立地為函素、經基、低碳齒代院基或胺 基； Z2係 Η 或 Z2’ ； Ζ2'係低碳烷基、低碳烷氡基、低碳羥基烷基、低 碳i代烷基、環烷基、環烷基低碳烷基、雜環烷 基、雜環烷基低碳烷基，其視情況經一或多個ζ2_·取 代； 各ζ2獨立地為函素、羥基、低碳烷基、氰基、 低碳齒代烷基、胺基、羧酸、酯或低碳烷氧基； R1 係 C(=0) 、c(=0)0 、C(=0)CH20C(=0)、 C(=0)CH2NHC( = 0)0或 s(=0)2 ; R2係 H 或 R2’ ； R2係低碳烷基、N(R3)2、低碳羥基烷基或低碳鹵代 烧基，其視情況經一或多個R2"取代； 各R2"獨立地為氰基、胺基、羥基、低碳羥基烷 基或低碳烷氧基；且 各R3獨立地為Η、低碳烷基、低碳環烷基、苯 基 '低碳雜環烧基’或兩個R3 —起形成雜環狀環； 前提為’當X係Ν，X2係Η，Υ'係CH，R1係C(=〇)，R2 係曱基 ’ r係 1，m係 0，p係 〇，q係 〇，γ係 is^Z^SCOLZ2， 且Z2係曱基時’則Z1不為Η或羥基乙基。 3.如請求項1或2之化合物，其中： Υ'係CH或Ν ; 149680.doc •4· 201109336 X係CH或N ; m係0 ; X2係H或醯胺基； ρ係0 各X4獨立地為低碳烷基、羥基、〇C(=0)Z2 ; q係0或1 ; s係0 ; r係0或1 ; Y 係 Η、OH、C(=0)Z2、C(=0)0Z2、OZ2、 Ν(Ζ!)(：(=0)(Ζ2)、C(Z 丨)2S(0)2Z2、N(Z 丨)S(0)2Z2、 NCZbSCOhNCZVz2)、C^ZidZ2)或（CsCOMZ^Z2); z1 係 H或 Z1’ ； Z1'係視情況經一或多個Z1"取代之低碳烷基； 各Z1"係二烷基胺基； Z2係 Η 或 Z2'; Ζ2’係羥基、低碳烷基或雜環烷基，其視情況經 一或多個Ζ2"取代； 各Ζ2"獨立地為羥基、低碳烷基、環烷基、 氰基或低礙烧氧基， R1 係鍵、C(=0) 、 C(=0)CH20C(=0)、 C(=0)CH2NHC(=0)0或 S(=〇)2 ; R2係 Η 或 R2’ ； R2'係羥基、低碳烷基、N(R3)2、低碳羥基烷基，其 視情況經一或多個R2"取代； 149680.doc 201109336 各R2"獨立地為氰基、胺基或二烷基胺基；且 各R3係Η ; 前提為，當X係Ν，X2係η，Υ，係CH，R1係C(=〇)，R2 係甲基，r係 1，π^〇，p係 〇，q係 〇，YSN(zi)s(〇)2Z2， 且Z2係曱基時，則Z1不為Η。 4. 如請求項1或2之化合物，其，Χ2係η，ps〇，q 係 〇，r係 〇，χ係 N，γ，係 CH ’ R> c( = 〇)，尺2係尺2,，r2, 係亞甲基，且R2"係氰基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中m係〇，卩係〇，q係〇，犷係 1，X係 N ’ Y，係 CH，R1 係 C(=0)，R2係 Rr，r2，係亞曱 基，且R2"係氰基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中m係〇’ χ、^、Η，q 係 〇 ’ ΠΜ，χ係 N，Y，係 CH，R丨係 C(=〇)，r、r2，，且 R2'係甲基。 7. 如請求項！或2之化合物’其中讀』，_〇, q係〇,螬 1，X係 CH，Y，係 CH，R1 係 S(=〇)2, R、r2，，且 r2.係曱 基。 $ 8. 如請求項1或2之化合物，其中R^c(=〇)，汉2係^，r2, 係亞甲基，且R2"係氰基。 9. 如請求項1或2之化合物’其中尺1係s(=〇)2，R2係r2.，且 R2'係甲基。 10. —種化合物，其選自由以下組成之群： Ν-{4-[4·(4-六氫。比嗓-i-基“弓卜朵小基）κ2_基胺基]_ 環己基曱烷磺醯胺； 149680.doc • 6 - 201109336 4-[4-(4-六氣°比σ定-1 -基-°引。朵-1 -基）-喊。定-2-基胺基]-環 己醇； Ν-(4·{4-[4-(4 -甲烧石黃驢基-六氮。比17秦-1 -基）-ϋ弓| °朵-1 -基]_ 嘧啶-2-基胺基}-環己基）-甲烷磺醯胺； Ν-(4-{4-[4-(4-组基-六鼠。比°定-1-基）-°引。朵-1-基]-♦ σ定_ 2 -基胺基}-環己基）-曱烧續隨胺， Ν-(4-{4·[4_(4-乙醯基-六氫此嗪-1·基）-吲哚-1·基]•嘧 σ定-2-基胺基}-壤己基）甲基-甲烧績酸胺， Ν-(4·{4-[4·(4-曱烷磺醯基-六氫吼啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基環己基）-甲烷磺醯胺； 4-{1-[2-(4-甲烧續酿基胺基-¾己基胺基）-。密。定-4-基]_ 1Η-吲哚-4-基}-六氫吡嗪-1-曱酸醯胺； 4-{1-[2-(4-甲院項酿基胺基-壞己基胺基）-。密咬-4-基]-1Η -。引。朵-4 -基}-六氮°比嗓-1 -項酸酸胺， Ν-[4-(4-{4-[4-(2 -氣基-乙酿基）-六氮°比嗓-1-基]引。朵_ 1-基}-。密°定-2-基胺基）-$哀己基]-甲烧續@&胺； 乙酸2-(4-{1-[2-(4 -甲烧石黃酿基胺基-ί哀己基胺基）-°密。定_ 4 -基]-1H -σ弓]^朵-4 -基}-六鼠^比°秦-1 -基）-2 -側氧基-乙基自旨， Ν-[4-(4-{4-[4-(2-沒基-乙酿基）-六鼠口比σ秦-1 -基]-叫丨°朵_ 1-基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-曱烷磺醯胺； 4-{4-[4-(4-曱炫石黃酿基-六氮°比σ定-1 -基）-0引p朵· 1 -基]-口密 啶-2-基胺基}-環己醇； N-(4-{4-[4-(4 -曱烧續酿基-六氮°比σ定-1 -基）-。引σ朵-1 -基]· 嘧啶-2-基胺基卜環己基）-乙醯胺； 149680.doc 201109336 2-(4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫〇比啶-1-基）-吲哚-l-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己基）-丙-2-醇； [4-{4-[4-(4-甲烧橫醢基-六氫0比咬-1-基引0朵-1-基]密 啶-2-基胺基}-環己基]胺基二甲基磺醯胺； 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫。比啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基胺基}-1-曱基-環己醇； 4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧 啶-2-基胺基}-1-曱基-環己醇； (4-羥基-六氫°比啶-1-基）-(4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫 吡啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己基）-甲酮； 4-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫"比啶-1-基）-吲哚-卜基]_嘧 啶-2-基胺基}-環己烷甲酸乙醯胺； 4_{4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫"比啶-1-基）-吲哚-1-基]_嘧 啶-2-基胺基}-環己烷曱酸乙基酯； l-[(R)-4-(l-{2-[4-(4-羥基-六氫。比啶-1-羰基）-環己基胺 基]咬-4-基}-1Η-°弓丨0朵-4-基）-3 -甲基-六氫。比唤-卜基]-乙酮； [2-(4-{1-[2-(4-曱烷磺醯基胺基-環己基胺基）-痛咬-4-基]-1H-吲哚-4-基}-六氫吡嗪-1-基）-2-側氧基-乙基]-胺基 甲酸第三丁基酯； N_[4-(4-{4-[4-(2-二曱基胺基-乙醯基）-六氫0比嗪基]_ 吲哚-l-基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]·甲烧橫醯胺； …(^•(‘{“[‘^-胺基-乙醯基丨-六氫^比嗓-丨-基卜⑹哚- 1_基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]_甲烷磺酿胺； 149680.doc 201109336 3-[4-(l-{2-[4-((R)-3-羥基-°比咯啶-1-基甲基）-環己基胺 基]_。密〇定-4-基弓丨口朵-4 -基）-六氣°比。秦-1 -基]-3-側乳 基-丙腈； Ν-[4-(4-{4-[4-(2-氣基·乙酿基）-六氮σ比嘻-1 -基]-α引°朵_ 1-基}-嘧啶-2-基胺基）-環己基]-Ν-(2-二甲基胺基-乙基）- 曱烧項酿胺； 3-(4-{1-[2-(4-羥基甲基-環己基胺基）-嘧啶-4-基]-111-。引σ朵-4 -基}-六氮。比°秦-1 -基）-3 -側氧基-丙猜； 3-[4-(l-{2-[4-((S)-3-經基-。比洛。定-1-基甲基）-¾己基胺 基]_ σ治σ定-4 -基} -1Η -。引。朵-4 -基）-六氮。比喚-1 -基]-3 -側氧 基-丙猜， l-[4-(l-{2-[4-((R)-3-羥基-吼咯啶-1-基曱基）-環己基胺 基]-嘴。定-4-基}-1Η-ϋ?| σ朵-4-基）-六氮σ比唤-l -基]-乙嗣， (4-乙氧基-六氮°比唆-1-基）-(4-{4-[4-(4-曱烧績酸基-六 鼠°比°定-1 ·基）-。引D朵-1 -基]-°密σ定-2-基胺基}-壤己基）-甲 酮； ((R)-3-乙氧基-吼咯啶-1·基）-(4_{4·[4-(4·甲烷磺醯基-六氮。比σ定-1 -基）-°引°朵-1 -基]-。密淀-2-基胺基} -ί哀己基）-曱 酮； ((S)-3 -乙氧基-°比口各σ定-1 -基）-(4-{4·[4-(4-甲烧石黃驢基-六氮°比。定-1 ·基）-。引D朵-1 -基]-°密。定-2 -基胺基} - ί哀己基）-曱 酮； 氣基-乙酸（lR，3S)-3-(4-{4-[4-(2 -乱基-乙酿基）-六風1。比 嗓-1-基]-σ引σ朵-1-基}-σ密σ定-2-基胺基）-ί哀己基自旨， 149680.doc -9· 201109336 3-(4-{l-[2-((lS，3S)-3-羥基-環己基胺基）_嘧啶_4_基]_ 1Η-°引哚-4-基}-六氫吡嗪-1-基）-3-側氧基-丙腈； 3-(4-{ l-[2-((lS，3R)-3-經基-環己基胺基）„定_4基]_ 1Η-»引哚-4-基}-六氫。比嗪-1-基）-3-側氧基-丙腈； 氰基-乙酸（18,38)-3-(4-{4-[4-(2-氰基-乙醯基）_六氫0比 嗪-1-基]-吲哚-1-基卜嘴啶_2-基胺基）-環己基酯； 1_{4-[1-(2-環己基胺基-嘧啶-4-基）-1Η-吲哚-4-基]-六 氫吡嗪-1-基}_乙酮； 3-{4-[1-(2-環己基胺基_嘧啶-4-基）-111-吲哚-4-基]-六 氫°比唤-1 -基} -3·側氧基_丙腈； ^[4-(1-(2-14-(2-曱氧基-乙氧基）-環己基胺基]-嘧啶_4_ 基}-1Η-吲哚基）-六氫°比嗪-卜基]-乙酮； 3-[4-(1-{2-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-環己基胺基]_嘧啶_4_ 基}-1Η-吲哚-4-基）-六氫°比°秦-卜基]-3-側氧基-丙腈； 1-(4-{1-[2-(4-甲烧續醯基甲基-環己基胺基）_癌咬_4_ 基]-1H-0弓丨°朵-4-基}-六氳°比嗪-1 -基）-乙酮； 3-(4-{卜[2-(4-曱烧續醯基曱基-環己基胺基）-嘧咬-4-基]-1H-吲哚-4-基卜六氫°比嗪-1·基）-3_側氧基-丙腈； 1_[4-(1-{2-[4-(1-羥基-1-曱基-乙基）-環己基胺基]-嘧 啶-4-基}-1仏吲哚-4-基）-六氫°比嗪-1-基]-乙酮； N-[4-(4-{4-[4-(2 -氰基-乙醯基）-六氫〇比唤-i_基]弓丨„朵_ 1 _基卜嘯咬-2-基胺基）-環己基]經基-乙基）-曱烧續 醯胺； 3-[4-(1-{2-[4-(1-經基-1-甲基-乙基）-環己基胺基]-°¾ 149680.doc •10- 201109336 淀-4-基}-1Η-σ引°朵-4 -基）-六風°比°秦-1 -基]-3側氧基-丙 腈； (4 -乙基-六鼠。比17秦-1·基）-(4-{4-[4-(4-甲烧石黃酸基·六氮 。比σ定-1 -基）-°引σ朵-1 -基]-°密淀-2 -基胺基}-壤己基）-甲嗣， (4-環丙基-六氮。比。秦-1 ·基）-(4·{4-[4-(4-曱烧石黃酿基-六 鼠。比。定-1-基）-。引σ朵-1-基]密σ定-2-基胺基}-環己基）-曱 酮； (4-苐二丁基-六氮。比°秦-1-基）-(4-{4-[4-(4-曱烧石黃酿基_ 六鼠°比。定-1-基）-σ引°朵-1-基]-。密咬-?-基胺基}-環己基）-甲 酮； (4-壤丁基-六鼠°比°秦-1-基）-(4-{4-[4-(4-曱院項龜基-六 氮。比σ定-1-基）-。引σ朵-1-基]-σ密σ定-2-基胺基環己基）-曱 酮； (4·{4-[4-(4 -甲院續酿基-六鼠。比淀-1 -基）-σ引σ朵-1 -基]-口密 17定-2 -基胺基}-環己基）·（八氣-°比σ定弁[l，2-a]°tb σ秦-2 -基）-甲 酮； (4-{4-[4-(4 -曱烧石黃酿基-六鼠°比咬-1 -基）-σ引°朵-1 -基]-。密 啶-2-基胺基}-環己基）-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4] 三唑并[4,3-a]吼嗪-7-基）-曱酮； (六氮-。比17各弁[1，2-&]°比。秦-2-基）-(4-{4-[4-(4-曱烧石黃酿 基-六氮°比°定-1-基）-σ?Ισ朵-1-基]-。密。定-2-基胺基]·-¾己基）_ 曱酮； (5,6-二氫 _8Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a]。比嗪-7-基 Η4-{4-[4-(4 -甲烧項酿基-六鼠°比。定-1 -基）-°引σ朵· 1 -基]-°密σ定· 2 -基胺 149680.doc • 11 - 201109336 基}-環己基）-曱酮； (5,6-二氫-811-咪唑[1，2-&]°比嗪-7-基）-(4-{4-[4-(4-曱烷 續醯基-六氫。比啶-1-基）-吲哚-1-基]-嘧啶-2-基胺基}-環己 基）-甲酮； 3-(4-{1-[2-(4 -經基-ί哀己基胺基）-喊。定-4 -基]-1Η-。引0朵_ 4 -基}-六氯°比嗓-1-基）-3 -側氧基-丙猜； 3-[4-(1-{2-[4-(4-乙基-六氫°比嗪-1-幾基）-環己基胺基]_ 嘧咬-4-基}-1Η-吲哚-4-基）-六氫°比嗓·1-基]-3-側氧基-丙 腈； 3-(4-{1-[2-(4 -經基-環己基胺基）-σ密〇定·4·基]_ΐΗ-β引。朵-4 -基}-六風°比嘻-1 -基）-3 -側氧基-丙猜， 3-(4-{1-[2-((18,3尺)-3-經基-環戊基胺基）-〇密咬_4_基]_ 1Η-D引11朵-4-基}·-六氣°比°秦-1 -基）-3 -側氧基-丙猜； 3-(4-{l-[2-((lR，3S)-3 -經基-環戍基胺基）-«密咬 _4-基]· 111-°弓丨°朵-4-基}-六氮11比嘻-1-基）-3-側氧基-丙猜； 3-(4-{l-[2-((lS，3S)-3-羥基-環戊基胺基）-嘧啶-4-基]· 111-°引°朵-4-基}-六氮。比°秦-1-基）-3 -側氧基-丙猜； 3- (4-{1-[2-((111,311)-3-羥基-環戊基胺基）-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-4-基}-六氫》比嗪-1-基）-3-側氧基-丙腈； 4- {4-[4-(4-曱烷磺醯基-六氫吡啶-1-基）-吲哚·1·基]•嘧 啶-2-基胺基}-環己醇； 4-(4-乙醯基-六氫吡嗪-1-基）-1-[2-(4-羥基-環己基胺 基）_嘧啶-4-基]-1Η-吲哚-3-曱酸醯胺； 4-(4-乙醯基-六氫。比嗪-1-基）-1-[2-(4-甲烷磺醯基甲基- 149680.doc -12· 201109336 環己基胺基）-°密咬-4-基]-1H-W °朵-3-曱酸醯胺； 4- {4-[4-(4-曱烧石黃醢基-六虱°比0定-1 -基）-u引ο坐_ 1 _基]_〇密 α定-2-基胺基}-環己烧甲酸乙基醋；及 4-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-六氫。比啶-1-基）_吲唑基]_。密 α定-2-基胺基}-環己醇。 11. 一種如請求項1至1〇中任一項之化合物之用途，其用於 製造用以治療JNK介導之病症之藥劑。 12. 如請求項11之用途，其中該JNK介導之病症之特徵在於 細胞增殖。 13. 如請求項11之用途，其中該JNK介導之病症係關節炎。 14_如請求項η之用途’其中該關節炎係類風濕性關節炎。 15. 如請求項n之用途，其中該JNK介導之病症係哮喘。 16. 如請求項U之用途，其中該JNK介導之病症係糖尿病。 17_如請求項U之用途，其中該JNK介導之病症係阿茲海默 氏病（Alzheimer's disease)。 18. 如請求項1丨之用途，其中該JNK介導之病症係帕金森氏 病（Parkinson's disease)。 19. 如請求項u之用途，其中該JNK介導之病症係缺血性中 風。 20·如請求項1丨之用途，其中該JNK介導之病症係癌症。 2 h如請求項11之用途，其中該癌症係腦癌。 2 2.如吻求項11之用途，其中該癌症係白血病。 23_如§青求項11之用途，其中該JNK介導之病症係腎臟疾 病0 149680.doc -13· 201109336 24 25. 26. 27. •一種醫藥組合物， 合物與至少1醫藥含如請求項1至10中任-項之化 一“種醫樂上可接受之載劑、職形劑或稀 二種如請求们幻。中任―項之化合物 製造用以治療關節炎之藥劑，其中 ^组合使用或進-步包含該抗炎化合物。L抗炎化合 製生2求項、1至1G中任—項之化合物之用途其用於 k用以治療炎症性病症之藥劑。 如請求項卜2及H)中任_項之化合物，其用 性病症。 149680.doc 201109336 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    149680.doc
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