CN115551846B - 1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用下述通式(I)或(II)表示〔式中，A为C6‑C10芳基或杂芳基(此处，前述芳基和前述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自规定组中的取代基取代)；R为氢原子或C1‑C6烷基；R1为氢原子或卤素原子；Y为氢原子、氟原子或羟基。〕。

Description

1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物
技术领域
本发明涉及1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物和含有其的药物组合物，尤其涉及用于预防、缓和和/或治疗与整合素αv相关的疾病的1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物和含有其的药物组合物。
背景技术
近年来，整合素具备与胞外基质的信息相符的细胞附着、细胞内信号传导功能这一情况备受关注。整合素是在细胞表面表达的蛋白质，由α链和β链这两种亚单位的异质二聚体构成。24种整合素通过18种α链与8种β链的组合而形成多个亚科。主要的亚科之一、即RGD整合素会识别在蛋白质序列内包含RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配体。RGD整合素存在αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1这八个亚型(非专利文献1)。
已知整合素αv会干预各种疾病，期待对其加以抑制而对例如循环器官疾病、糖尿病性疾病、神经变性疾病、癌症、肿瘤的转移、眼病、自身免疫疾病、骨病、各种纤维化等的治疗效果(非专利文献2～6)。
已知转化生长因子β(TGF-β)会控制细胞的增殖、分化等，并干预纤维化、自身免疫疾病、癌等疾病，作为非活性型，以其与潜伏相关蛋白质(LAP)的复合体的形式进行分泌(非专利文献7)。在使用细胞进行的研究中，报告了整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8等RGD整合素会使潜在性TGF-β发生活化(非专利文献8、9)。
作为多种疾病的病理学特征的纤维化是由对损伤的组织进行修复的身体原有能力的功能障碍而引起的。纤维化有可能导致超过重要脏器的创伤治愈反应的过度瘢痕化，引发无法恢复的损伤和最终的脏器障碍(非专利文献10)。已知的是：在纤维化中，胞外基质主要由活化的成纤维细胞(肌成纤维细胞)产生，TGF-β会干预该成纤维细胞的活化(非专利文献11)。
整合素的表达也会干预纤维化，例如，整合素β5、β6的表达水平在组织损伤后显著增加，在组织纤维化中发挥出重要的生物体内作用(非专利文献12、13)。另外，整合素β6的表达水平的增加与纤维化患者的死亡率的增加也有关(非专利文献14)。
已知整合素的抑制会对各种纤维化显示出抗性。例如，整合素β6的基因敲除小鼠会抑制TGF-β的活化，对各种纤维化显示出抗性(非专利文献15、16)。另外，报告了整合素αv的成纤维细胞特异性缺损同样对各种纤维化显示出抗性(非专利文献17、18)。
关于纤维化的治疗药，在例如特发性肺纤维化(IPF)中使用吡非尼酮(Pirfenidone)、尼达尼布(Nintedanib)等，但尚未发现对于各种脏器的纤维化而言的安全且确定的治疗药。因此，期望副作用小、对各种脏器有效的纤维化的治疗药。
至今为止进行了与各种细胞的功能控制有关的整合素、其抑制剂的相关研究(专利文献1～8、非专利文献19)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1997/008145号
专利文献2：国际公开第1999/044994号
专利文献3：国际公开第1999/052896号
专利文献4：国际公开第2000/051686号
专利文献5：国际公开第2004/060376号
专利文献6：国际公开第2014/015054号
专利文献7：美国专利申请公开第2014/0051715号说明书
专利文献8：国际公开第2017/117538号
非专利文献
非专利文献1：Cell、2002、110(6)、673-687.
非专利文献2：Cellular and Molecular Life Sciences、2017、74(12)、2263-2282.
非专利文献3：Pharmacology Research and Perspectives、2017、5(5)、e00354.
非专利文献4：Neurobiology of Aging、2008、29(10)、1485-1493.
非专利文献5：Angewandte Chemie International Edition in English、2018、57(13)、3298-3321.
非专利文献6：Clinical&Experimental Metastasis、2003、20、203-213.
非专利文献7：Cold Spring Harbor Perspectives in Biology、2016、8(5)、a021873.
非专利文献8：Cold Spring Harbor Perspectives in Biology、2011、3(11)、a005017.
非专利文献9：Science Translational Medicine、2015、7(288)、288ra79.
非专利文献10：Molecular Aspects of Medicine、2019、65、2-15.
非专利文献11：Nature Reviews Nephrology、2016、12(6)、325-338.
非专利文献12：Journal of Hepatology、2008、48(3)、453-464.
非专利文献13：The American Journal of Pathology、2004、164(4)、1275-1292.
非专利文献14：European Respiratory Journal、2015、46(2)、486-494.
非专利文献15：The American Journal of Pathology、2003、163(4)、1261-1273.
非专利文献16：Cell、1999、96(3)、319-328.
非专利文献17：Nature Medicine、2013、19(12)、1617-1624.
非专利文献18：Nature Communications、2017、8(1)、1118.
非专利文献19：Biochemical Pharmacology、2016、117、88-96.
发明内容
发明要解决的问题
本发明涉及对于预防、缓和和/或治疗与整合素αv相关的疾病而言有用的新型化合物和含有其的药物组合物的提供。
用于解决问题的方案
本发明人等针对具有整合素αv抑制活性的化合物反复进行深入研究，结果发现：在分子内具有吲唑结构的一系列1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的整合素αv(αvβ1、αvβ6等)抑制活性、优异的药物动力特性或优异的安全性。本发明所述的1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物或其药学上可接受的盐在与整合素αv相关的疾病的预防、缓和和/或治疗、优选为纤维化的预防、缓和和/或治疗中是有用的。
即，本发明如下所示。
[1]一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(I)或(II)表示。
〔式中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，
(此处，前述芳基和前述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代)；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。〕
[2]一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(I)表示。
〔式中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，
(此处，前述芳基和前述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代)；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。〕
[3]一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(II)表示。
〔式中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，
(此处，前述芳基和前述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代)；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。〕
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，
前述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，
前述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，
前述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基和任选被C1-C6烷基取代的杂芳基组成的组中的取代基取代。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y为氟原子。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为下述式(i)所示的基团。
〔式中，
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；
R4为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；
R6为氢原子或卤素原子。]
[9]根据上述[8]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2为氢原子；
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R6为氢原子或卤素原子。
[10]根据上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自有下述化合物组成的组。
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-二溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-双(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-环丙基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-环丙氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-吗啉基苯基)丙酸、
(3S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(3-氯-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-羟基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、以及
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸。
另一实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
作为该药物组合物的实施方式，涉及：
一种药物组合物，其用于预防、缓和和/或治疗与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病；或者，
一种药物组合物，其用于纤维化的治疗。
另一实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，更优选涉及一种药物组合物，其用于纤维化的处置，即纤维化的预防、缓和和/或治疗。
另一实施方式中，本发明涉及一种与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病、例如纤维化的处置方法，其包括：将上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐向对象进行给药。
另一实施方式中，本发明涉及上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病、例如纤维化的处置中的用途。
另一实施方式中，本发明涉及上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于处置与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病、例如纤维化中的用途。
另一实施方式中，本发明涉及上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病、例如纤维化的处置用药物的制造中的用途。
另一实施方式中，本发明涉及上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的中间体。
另一实施方式中，本发明涉及上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法。
发明的效果
通过本发明，提供新型化合物和该化合物的合成方法。在本发明的另一方式中，提供包含该化合物且用于预防、缓和和/或治疗与至少任一种整合素αv有关的疾病(例如纤维化)的药物组合物；用于预防、缓和和/或治疗上述疾病的该化合物；或者用于利用该化合物来预防、缓和和/或治疗上述疾病的方法。另外，在本发明的另一方式中，提供用于合成该化合物的新型中间体。
具体实施方式
<定义>
本说明书中，作为各种取代基，如下所示。
“C6-C10芳基”是指成环碳原子数为6～10的单环式或二环式的一价芳香族烃基。作为前述芳基，可列举出例如苯基、萘基等。
“杂芳基”是指含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的一价芳香族杂环基，优选成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基。作为前述杂芳基，可列举出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等单环式杂芳基；吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基等二环式杂芳基等。
“卤素”或“卤代”是指卤素原子，可列举出例如氟原子(氟)、氯原子(氯)、溴原子(溴)和碘原子(碘)。
“C1-C6烷基”是指碳原子数为1～6的烷基，该烷基可以为直链烷基，也可以为支链烷基。作为前述烷基，可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、新己基、叔己基等。需要说明的是，前述烷基可以为C1-C4烷基。
“C1-C6卤代烷基”是指前述“C1-C6烷基”的至少1个氢被卤素原子取代的基团。该卤代烷基可以为直链卤代烷基，也可以为支链卤代烷基。作为前述卤代烷基，可列举出例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴乙基、2,2-二碘乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、2,2,2-三碘乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-碘丁基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基等。需要说明的是，前述卤代烷基可以为C1-C4卤代烷基。
“C2-C6烯基”是指碳原子数为2～6的烯基，该烯基可以为直链烯基，也可以为支链烯基。作为前述烯基，可列举出例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基等。需要说明的是，前述烯基可以为C2-C4烯基。
“C2-C6炔基”是指碳原子数2～6个的炔基，该炔基可以为直链炔基，也可以为支链炔基。作为前述炔基，可列举出例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基等。需要说明的是，前述炔基可以为C2-C4炔基。
“C1-C6烷氧基”是指前述“C1-C6烷基”借助氧原子进行键合的基团。该烷氧基可以为直链烷氧基，也可以为支链烷氧基。作为前述烷氧基，可列举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、叔己氧基等。需要说明的是，前述烷氧基可以为C1-C4烷氧基。
“C1-C6卤代烷氧基”是指前述“C1-C6烷氧基”的至少1个氢被卤素原子取代的基团。该卤代烷氧基可以为直链卤代烷氧基，也可以为支链卤代烷氧基。作为前述卤代烷氧基，可列举出例如氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二碘甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三碘甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、2,2-二溴乙氧基、2,2-二碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三溴乙氧基、2,2,2-三碘乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、3-溴丙氧基、3-碘丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、4-碘丁氧基、5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基等。需要说明的是，前述卤代烷氧基可以为C1-C4卤代烷氧基。
“C3-C6环烷基”是指成环碳原子数为3～6的脂环式饱和烃基。作为前述环烷基，可列举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C3-C6环烯基”是指在环内具有至少1个碳-碳双键且成环碳原子数为3～6的脂环式不饱和烃基。作为前述环烯基，可列举出例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基(2-环己烯基、3-环己烯基)等。
“C3-C6环烷氧基”是指前述“C3-C6环烷基”借助氧原子进行键合的基团。作为前述环烷氧基，可列举出例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“杂环基”是指含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的饱和的一价杂环基或者非芳香族性且不饱和的一价杂环基，优选成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基。作为前述杂环基，可列举出例如氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基(即，硫杂环戊基)、哌嗪基、吗啉基等。
“C1-C6烷氧基羰基”是指前述“C1-C6烷氧基”借助羰基进行键合的基团。该烷氧基羰基可以为直链烷氧基羰基，也可以为支链烷氧基羰基。作为前述烷氧基羰基，可列举出例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、新己氧基羰基、叔己氧基羰基等。需要说明的是，前述烷氧基羰基可以为C1-C4烷氧基羰基。
“C1-C6烷基硫基”是指前述“C1-C6烷基”借助硫原子进行键合的基团。该烷基硫基可以为直链烷基硫基，也可以为支链烷基硫基。作为前述烷基硫基，可列举出例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、正己基硫基、异己基硫基、新己基硫基、叔己基硫基等。需要说明的是，前述烷基硫基可以为C1-C4烷基硫基。
“C1-C6烷基磺酰基”是指前述“C1-C6烷基”借助磺酰基进行键合的基团。该烷基磺酰基可以为直链烷基磺酰基，也可以为支链烷基磺酰基。作为前述烷基磺酰基，可列举出例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、新己基磺酰基、叔己基磺酰基等。需要说明的是，前述烷基磺酰基可以为C1-C4烷基磺酰基。
本说明书中，“药学上可接受的盐”包括：药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的与酸形成的盐(以下也将它们统称为“酸加成盐等”)；以及，药学上可接受的碱加成盐和药学上可接受的与碱形成的盐(以下也将它们统称为“碱加成盐等”)。
本说明书中，作为“酸加成盐”或“与酸形成的盐”(酸加成盐等)，可列举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯二甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2,4-二甲基苯磺酸盐、2,4,6-三甲基苯磺酸盐、4-乙基苯磺酸盐和萘磺酸盐等。
本说明书中，作为“碱加成盐”或“与碱形成的盐”(碱加成盐等)，包括例如金属盐、无机胺盐、有机胺盐或氨基酸盐。金属盐可以为例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐；铁盐；锌盐；铜盐；镍盐或钴盐。无机胺盐可以为例如铵盐。有机胺盐可以为例如吗啉盐、葡糖胺盐、乙二胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐或四甲基铵盐。氨基酸盐可列举出例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐等。
本说明书中，“与整合素αv相关的疾病”是整合素αv发生干预的疾病，只要是通过抑制整合素αv而使其症状得以缓和、改善、抑制或预防的疾病，就没有特别限定。整合素是由α链和β链构成的异质二聚体。整合素αv为α链的一种，包含整合素αv的整合素包括整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8。“与整合素αv相关的疾病”从包含整合素αv的含义来看，可以包括与整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6或αvβ8相关的疾病。另外，“与整合素αv相关的疾病”包括例如“与整合素αvβ1相关的疾病”或“与整合素αvβ6相关的疾病”。
与整合素αv相关的疾病可列举出例如炎症性疾病、纤维化、癌、神经变性疾病、眼病、骨质疏松症、骨发育障碍等。抑制整合素αv包括：与对照相比，基于整合素αv的信号的程度减少；或者，与对照相比，整合素αv对于配体的键合能力降低。
本说明书中，“炎症性疾病”是指与炎症相关的疾病、障碍或状态。作为例子，没有限定，可列举出关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、过敏性肠病、炎症性肠病(IBD)、全身性红斑狼疮、牙周病、干癣、急性肝炎、慢性肝炎、Alport综合症、糖尿病所致的炎症、关节动脉炎、巨细胞型动脉炎、川崎病、大动脉炎、查格-施特劳斯综合征和过敏性紫癜等。
本说明书中，“纤维化”可列举出肺、肝脏、肾脏、心脏、血管、皮肤、胰脏、骨髓和其它脏器或组织中的纤维化，没有特别限定。本发明中，纤维化优选为肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、皮肤纤维化、胰脏纤维化、骨髓纤维化和骨骼肌纤维化。更优选为肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化或心脏纤维化。
另外，肺纤维化包括特发性肺纤维化(IPF)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、特发性器质化肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)、间质性肺病、细支气管周围纤维化、末梢气管疾病(例如闭塞性细支气管炎)、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、感染后肺纤维化、药物诱发性肺纤维化、气管纤维化、弥漫性肺泡损伤、胶原血管病相关肺纤维化、矽肺、辐射线诱发纤维化、博来霉素诱发纤维化、流感诱发纤维化、石棉相关肺纤维化、剥离性间质性纤维化和慢性过敏性肺炎等。
另外，肝纤维化包括原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、感染性肝纤维化(HCV、由HCV或血吸虫等寄生虫导致)、酒精性肝病(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、由全部病因引起的肝硬化、先天性肝纤维化、干燥综合征、类肉瘤病、威尔逊氏病、高歇氏病、血色病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
另外，肾纤维化包括慢性肾病(CKD)、全部病因的肾小球肾炎(GN)、血管系膜增殖性GN、免疫性GN、半月体形成性GN、曲小管间质损伤、肾间质纤维化、由药物暴露的并发症导致的肾纤维化(包括接受移植者的环孢菌素处置)、肾性全身性纤维、HIV相关肾病、移植肾病、糖尿病性肾脏疾病(糖尿病性肾病)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、特发性腹膜后腔纤维化、高血压性肾硬化症和IgA肾症。
另外，心脏纤维化和血管纤维化包括与心肌梗塞相伴的心脏纤维化、血管损伤诱发纤维化、心狭窄、主动脉狭窄、粉瘤性动脉硬化、血栓症、动脉硬化、心肌梗塞、心绞痛、心脏瓣膜症、肾动脉硬化、淤血性心力衰竭、扩张型心肌病、肥大型心肌病、限制性心肌病、心肌炎、血管狭窄心纤维化、梗塞后心纤维化、左心室肥大、静脉梗阻、再狭窄、血管形成后的再狭窄、动静脉移植不全、粉瘤性动脉硬化、高血压、高血压性心疾病、心脏肥大、心力衰竭、主动脉疾病、遗传性出血性末梢血管扩张症(HHT)、动脉曲折综合征(arterial tortuositysyndrome)、雷诺氏综合征和高甘油三酯血症。
另外，皮肤纤维化包括全身性硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、皮肤肌炎、杜普伊特伦挛缩、手术后的粘连、由外科切开或机械外伤引起的纤维化、由外伤或外科创伤导致的创伤治愈中产生的真皮的过度或肥大性的瘢痕或疙瘩的形成。
另外，胰脏纤维化包括囊肿性纤维化(cystic fibrosis：CF)、慢性胰脏炎、自身免疫性胰脏炎。
另外，骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化、特发性骨髓纤维化、二次性骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤。
另外，其它脏器或组织中的纤维化包括骨骼肌纤维化、肠纤维化、在器官移植后产生的纤维化、阴茎硬化症(佩罗尼氏病)、膀胱纤维化、进行性骨干发育不良、洛伊-迪茨综合征、马方氏综合征、过早闭经、先兆子痫、纵隔纤维化、肠狭窄。
本说明书中，“癌”包括肿瘤血管生成、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤或肿瘤的转移。可按照本发明进行治疗的例示性肿瘤部位可列举出膀胱、血液、骨、脑、乳房、中枢神经系统、子宫颈部、结肠、子宫内膜、食道、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头部、肾脏、喉咙、肝脏、肺、肌肉组织、颈、口腔或鼻的粘膜、卵巢、胰脏、前列腺、皮肤、脾脏、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺。
本说明书中，“神经变性疾病”包括末梢神经障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等。
本说明书中，“眼病”包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、视网膜、角膜的瘢痕、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病(PVR)、任意病因的玻璃体视网膜病、与眼科手术、视网膜复位术、晶状体摘除或任意种类的导液术等相关的纤维化、角膜和结膜的瘢痕、角膜内皮的纤维化、碱烧伤(例如对角膜的碱烧伤)、白内障手术后的晶状体囊的纤维化、斜视手术中的眼外肌周围组织的过度瘢痕、前囊下白内障和后囊混浊、前眼部纤维化、角膜实质性纤维化、与角膜混浊相关的纤维化、小梁网的纤维化、与青光眼相关的纤维化、后眼部纤维化、纤维血管性瘢痕、眼睛的视网膜血管或脉络膜血管的纤维化、视网膜纤维化、视网膜上纤维化、视网膜神经胶质增生、视网膜下纤维化、粘连黄斑变性、与视网膜手术和青光眼手术后相关的纤维化、与糖尿病性视网膜病的组织收缩相关的牵引性视网膜剥离、瘢痕性类天疱疮青光眼过滤手术的瘢痕、早产儿视网膜病(ROP)和家族性渗出性玻璃体视网膜病(FEVR)。
本说明书中，“对象”是人、猴、牛、马、绵羊、山羊、兔、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或它们的转基因种。本说明书中，对象是需要对上述疾病进行处置的个体。
本说明书中，“处置”包括预防、缓和和治疗中的至少一者，还包括：减轻疾病症状、抑制疾病症状的加剧、去除疾病症状、改善疾病的预后、预防疾病再发、预防疾病。本发明的一个方式中，处置是治疗。
<本发明的化合物>
一个实施方式中，本发明涉及一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(I)或(II)表示。
〔式中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，
(此处，前述芳基和前述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代)；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。〕
需要说明的是，本说明书中，有时也将通式(I)所示的化合物简称为“化合物(I)”，并且，将通式(II)所示的化合物简称为“化合物(II)”。
本发明的一个实施方式中，化合物(I)或(II)的A优选为苯基。
作为A可选择的前述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代。
并且，作为A可选择的前述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代。
另外，本发明的另一实施方式中，作为A可选择的前述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基和任选被C1-C6烷基取代的杂芳基组成的组中的取代基取代。
进而，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A可以设为下述式(i)所示的基团。
上述式(i)中，R2为氢原子或卤素原子。
另一实施方式中，R2为氢原子、氟原子或氯原子。
另一实施方式中，R2为氢原子。
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另一实施方式中，R3为氢原子、卤素原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C4烷基取代的杂芳基。
另一实施方式中，R3为氢原子、卤素原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或杂芳基。
另一实施方式中，R3为氢原子、卤素原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙氧基、吗啉基或吡唑基。
另一实施方式中，R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另一实施方式中，R3为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或任选被C1-C4烷基取代的杂芳基。
另一实施方式中，R3为卤素原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或任选被甲基取代的吡唑基。
另一实施方式中，R3为卤素原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或吡唑基。
R4为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
另一实施方式中，R4为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
另一实施方式中，R4为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
另一实施方式中，R4为氢原子或卤素原子。
另一实施方式中，R4为氢原子或氟原子。
R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另一实施方式中，R5为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或吡唑基。
另一实施方式中，R5为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或吡唑基。
另一实施方式中，R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
另一实施方式中，R5为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
另一实施方式中，R5为氢原子、卤素原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
另一实施方式中，R5为卤素原子、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
R6为氢原子或卤素原子。
另一实施方式中，R6为氢原子、氟原子或氯原子。
另一实施方式中，R6为氢原子或氟原子。
例如，另一实施方式中，前述式(i)中，
R2可以设为氢原子，
R3可以设为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基，
R4可以设为氢原子或卤素原子，
R5可以设为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
R6可以设为氢原子或卤素原子。
另外，另一实施方式中，前述式(i)中，
R2可以设为氢原子，
R3可以设为氢原子、卤素原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C4烷基取代的杂芳基，
R4可以设为氢原子或卤素原子，
R5可以设为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
R6可以设为氢原子或卤素原子。
另外，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A可以设为下述式(i)-a～(i)-g中的任一者所示的基团。
〔上述式中，*表示键合位置；
Ra1～Ra13各自独立地为选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基。〕
上述实施方式中，Ra1～Ra13可以各自独立地设为选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基和任选被C1-C6烷基取代的杂芳基组成的组中的取代基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-a所示的基团时，
Ra1和Ra2中的一者可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，
另一者可以设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另外，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-a所示的基团时，
Ra1和Ra2中的一者可以设为卤素原子、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
另一者可以设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
进而，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-a所示的基团时，
Ra1和Ra2中的一者可以设为卤素原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
另一者可以设为卤素原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙氧基、吗啉基或吡唑基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-b所示的基团时，
Ra3可以设为卤素原子，
Ra4可以设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另外，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-b所示的基团时，
Ra3可以设为卤素原子，
Ra4可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
进而，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-b所示的基团时，
Ra3可以设为卤素原子，
Ra4可以设为C1-C6卤代烷基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-c所示的基团时，
Ra5可以设为卤素原子，
Ra6可以设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另外，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-c所示的基团时，
Ra5可以设为卤素原子，
Ra6可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
进而，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-c所示的基团时，
Ra5可以设为卤素原子，
Ra6可以设为卤素原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-d所示的基团时，
Ra7和Ra8中的一者可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，
另一者可以设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另外，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-d所示的基团时，
Ra7和Ra8中的一者可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，
另一者可以设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
进而，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-d所示的基团时，
Ra7和Ra8中的一者可以设为卤素原子、三氟甲基或三氟甲氧基，
另一者可以设为卤素原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-e所示的基团时，
Ra9、Ra10和Ra11中的至少一者可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，
其余可以各自独立地设为卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
另外，本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-e所示的基团时，
Ra9、Ra10和Ra11可以各自独立地设为卤素原子、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-f所示的基团时，
Ra12可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-f所示的基团时，
Ra12可以设为卤素原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙氧基、吗啉基或任选被甲基取代的吡唑基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-g所示的基团时，
Ra13可以设为卤素原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-f所示的基团时，
Ra13可以设为卤素原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙氧基、吗啉基或任选被甲基取代的吡唑基。
本发明的另一实施方式中，化合物(I)或(II)的A为上述式(i)-f所示的基团时，
Ra13可以设为C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
另外，Ra13可以设为二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
一个实施方式中，化合物(I)或(II)的R为氢原子或C1-C6烷基。
另一实施方式中，化合物(I)或(II)的R为氢原子或C1-C4烷基。
另一实施方式中，化合物(I)或(II)的R为氢原子或甲基。
另一实施方式中，化合物(I)或(II)的R为氢原子。
一个实施方式中，化合物(I)或(II)的R1为氢原子或卤素原子。
另一实施方式中，化合物(I)或(II)的R1为氢原子、氟原子或氯原子。
另一实施方式中，化合物(I)或(II)的R1为氢原子。
一个实施方式中，化合物(I)或(II)的Y为氢原子、氟原子或羟基。
另一实施方式中，化合物(I)或(II)的Y为氟原子。
另一实施方式中，本发明提供选自以下的组中的化合物或其药学上可接受的盐。
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-二溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-双(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-环丙基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-环丙氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-吗啉基苯基)丙酸、
(3S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(3-氯-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-羟基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸。
进而，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以形成水合物或溶剂合物，其各自或它们的混合物包括在本发明中。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有1个以上的手性中心、碳-碳双键、非轴对称性等时，可以存在光学异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、几何异构体、互变异构体和旋转异构体，这些异构体和它们的混合物用式(I)或(II)那样的单一化学式来记载。本发明包括这些各种异构体和任意比例的它们的混合物(包括外消旋体)。
在某个实施方式中，本发明的化合物(I)具有以下两者的绝对构型。
在某个实施方式中，本发明的化合物(I)具有以下的绝对构型。
在某个实施方式中，本发明的化合物(I)具有以下的绝对构型。
同样地，在某个实施方式中，本发明的化合物(II)具有以下两者的绝对构型。
在某个实施方式中，本发明的化合物(II)具有以下的绝对构型。
在某个实施方式中，本发明的化合物(II)具有以下的绝对构型。
通过利用公知的方法、例如利用光学活性酸来分离其非对映异构体盐以及通过用碱进行处理而使光学活性胺化合物发生游离，从而能够将外消旋体分割成旋光对映体。用于将外消旋化合物分割成旋光对映体的另一个方法基于光学活性基质的色谱法。另外，本发明的化合物也可以通过形成非对映异构体衍生物来进行分割。可以使用J.Jaques,A.Collet and S.Wilen等、“Enantiomers、Racemates、andResolutions”、John Wiley andSons,New York(1981)等本领域技术人员公知的用于分割光学异构体的其它方法。另外，光学活性化合物也可以由光学活性的起始物质来制造。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物可以形成酸加成盐等，它们的酸加成盐等包括在本发明的药学上可接受的盐中。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物可以与任意比例的酸形成酸加成盐，其各自(例如一元酸盐或二元酸盐等)或它们的混合物包括在本发明中。另外，例如通式(I)或(II)的R为氢原子时，这些化合物可以形成碱加成盐等，它们的碱加成盐等也包括在本发明的药学上可接受的盐中。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物具有羟基或羧基那样的能够形成酯基的基团时，可以转换成药学上可接受的酯，这种药学上可接受的酯包括在本发明中。通式(I)或(II)所示的化合物的药学上可接受的酯可形成通式(I)或(II)所示的化合物的前体药物，其在给药至对象生物体内时，在代谢过程(例如水解)中被分解，从而能够形成通式(I)或(II)所示的化合物。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以形成构成其的1个以上的原子以非天然的比率被置换成同位素原子而得到的同位素化合物。同位素原子可以为放射性或非放射性，例如为氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)、碘-125(125I)等。放射性或非放射性的同位素化合物可用作用于治疗或预防疾病的药物、研究用试剂(例如分析用试剂)、诊断药(例如图像诊断药)等。本发明包括放射性或非放射性的同位素化合物。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐能够抑制整合素αv与它们的配体的结合。
另外，另一实施方式中，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐能够抑制TGF-β的活化。TGF-β会干预细胞的分化、生存、增殖等，在产生、免疫、创伤治疗等中承担重要的作用，因此，与炎症、纤维化和癌等疾病密切相关。TGF-β在哺乳动物中的3种异形体是已知的，TGF-β1作为组织修复、炎症和纤维化的主调控子是已知的(Seminarsin Cell and Developmental Biology,2020,101,123-139.)。TGF-β以非活性型(潜在型)的形式进行分泌，通过各种方法活化而显示出生理活性。已知对于TGF-β1的活化而言，包括αvβ1、αvβ6在内的RGD整合素显示出重要作用，例如，αvβ1整合素抑制剂(非专利文献8：Science Translational Medicine,2015,7(288),288ra79.)、αvβ6整合素抑制剂(CancerResearch,2008,68(2),561-570.)会抑制TGF-β1的活化。因此，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐对于预防、缓和和/或治疗炎症性疾病、纤维化、癌、神经变性疾病、眼病、骨质疏松和成骨不全症等疾病而言是有用的。
另外，另一实施方式中，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐能够诱导已活化的人肝星状细胞的去分化。星状细胞、成纤维细胞借助TGF-β1等而分化成表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA、ACTA2)的活性型星状细胞、肌成纤维细胞，增强胶原的产生等。例如有报告称：在基因敲除掉整合素αv的星状细胞中，TGF-β1未被活化，因此，α-SMA的表达受到抑制，进而，胶原等的产生也受到抑制(非专利文献16：Nature Medicine,2013,19(12),1617-1624.)。在炎症、纤维化和癌等疾病中观察到这种胶原产生的增强。因此，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐对于预防、缓和和/或治疗炎症性疾病、纤维化、癌、神经变性疾病、眼病、骨质疏松和成骨不全症等疾病而言是有用的。
另外，另一实施方式中，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型动物中能够抑制作为纤维化指标的羟基脯氨酸(HYP)量的增加。因此，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐对于预防、缓和和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)而言是有用的。
另外，另一实施方式中，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的药物动力特性。例如，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐在使用Caco2细胞的膜透过性试验中能够显示优异的经细胞透过性。据称使用Caco2细胞的膜透过性试验中的经细胞透过性与肠道中的吸收率有关。
另外，另一实施方式中，本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的安全性。例如，示出本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐在基于肝微粒体的代谢中不会生成或难以生成反应性代谢物。
<本发明的药物组合物>
一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方式中，本发明的药物组合物可用于处置与整合素αv相关的疾病。
一个实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐在与整合素αv相关的疾病中的用途。
一个实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用于处置与整合素αv相关的疾病的用途。
一个实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用于制造与整合素αv相关的疾病的处置用药物的用途。
一个实施方式中，本发明涉及一种处置与整合素αv相关的疾病的方法，其包括：将对于预防、缓和和/或治疗而言有效量的本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐向对象进行给药。
一个实施方式中，本发明的与整合素αv相关的疾病可列举出炎症性疾病、纤维化、癌、神经变性疾病、眼病、骨质疏松、成骨不全症等。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为纤维化。
一个实施方式中，纤维化可以选自肺、肝脏、肾脏、心脏、血管、皮肤、胰脏、骨髓和其它脏器或组织中的纤维化。
另一实施方式中，可以选自肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、皮肤纤维化、胰脏纤维化、骨髓纤维化和骨骼肌纤维化。
另一实施方式中，纤维化可以选自肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化或心脏纤维化。
一个实施方式中，与整合素αv相关的疾病为特发性肺纤维化(IPF)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为原发性胆汁性胆管炎(PBC)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为原发性硬化性胆管炎(PSC)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为酒精性肝病。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为慢性肾病(CKD)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为糖尿病性肾脏疾病(糖尿病性肾病)。
另一实施方式中，与整合素αv相关的疾病为与心肌梗塞相伴的心脏纤维化。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物的给药对象是哺乳动物。哺乳动物包括例如人、猴、牛、马、绵羊、山羊、兔、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因种。本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的药物组合物优选对人给药。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的给药量、即对于预防、缓和和/或治疗而言有效的量可根据给药频率和方法、处置对象的动物种类、性别、年龄、体重和全身状态、疾病程度等而发生变化，只要是本领域技术人员即可适当设定。在成人(60kg)进行经口给药的情况下，本发明的化合物的单日给药量为0.01～3000mg、优选为0.1～600mg等较为适当，可以将其分为1天1次～数次、例如1、2、3或4次来给药。在成人进行非经口给药的情况下，本发明的化合物的给药量为0.001～1000mg、优选为0.01～300mg等较为适当，可以将其分为1天1次～数次、例如1、2、3或4次来给药。在非经口给药的情况下，可以使用例如浓度为0.00001％(w/v)～10％(w/v)、优选为0.001％(w/v)～5％(w/v)的物质。
关于静脉内、髄腔内、肌肉内和同样的给药等非经口路径，典型而言，用量少于经口给药中使用的量。
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以单独以纯粹的化合物的形式或者与药学上可接受的载体加以组合，并以单次给药或多次给药的形式进行给药。通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体组合而形成的药物组合物可以以适合给药路径的各种给药形态进行给药。本发明所述的药物组合物可以按照例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,19Edition,Gennaro,Ed.,Mack PublishingCo.,Easton,PA,1995中公开的现有方法，与药学上可接受的载体一同制成制剂。
本发明的药物组合物可以经口给药或非经口给药。非经口可以包括直肠、经鼻、肺、经皮、脑内、腹腔内、阴道、皮下、肌肉内、髄腔内、静脉内和皮内等路径。本发明的药物组合物可确定用于基于任意适当的路径的给药而制剂化。优选路径可根据处置对象的全身状态和年龄、处置状态的性质、以及所选择的有效成分来选择。
经口给药用的药物组合物包括胶囊、片剂、糖衣片、丸剂、糖淀、散剂和颗粒等固态制剂。在适当的场合下，它们可伴随涂布来制备。经口给药用的非固体制剂包括溶液(包括吸入用途)、乳剂、悬浮液、糖浆和酏剂。
非经口给药用的药物组合物包括注射剂、栓剂、喷雾、软膏、乳剂、凝胶、吸入剂、膏药、植入物等。注射剂特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹腔内给药。所使用的灭菌水性介质全部可根据本领域技术人员公知的标准方法来容易地获取。
在制备经口用固体制剂的情况下，可以向主药中添加载体、例如赋形剂，进一步根据需要而添加结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，根据常规方法而制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。另外，也可以适当制备糖浆剂等经口用非固体制剂。
作为赋形剂，可以使用例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等，作为结合剂，可以使用例如聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等，作为润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等，作为着色剂，可以使用允许向药品中添加的着色剂，作为矫味矫臭剂，可以使用例如可可粉末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、肉桂粉末等。当然，可根据需要另行对这些片剂、颗粒剂另行适当涂布糖衣、明胶衣。
在制备注射剂的情况下，根据需要可以向主药中添加载体、例如pH调节剂、缓冲剂、悬浮化剂、溶解辅助剂、稳定剂、等渗剂、保存剂等，并利用常规方法而制成静脉、皮下、肌肉内注射剂、点滴静注剂。此时，根据需要也可以通过常规方法而制成冻干物。
作为悬浮化剂，可列举出例如甲基纤维素、聚山梨坦80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶粉末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯等。
作为溶解辅助剂，可列举出例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨坦80、烟酸酰胺、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯、环糊精等。
另外，作为稳定剂，可列举出例如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等，作为保存剂，可列举出例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
<合成方法>
本发明的通式(I)或(II)所示的化合物可利用以下的反应制法1～5和例B中概述的方法来制造。下述方法本身对于本技术领域的化学人员而言是公知的，或者，可以使用对于本领域技术人员而言明确的变更方法或修改。
以下，在制造方法的相关记载中，只要没有特别提及，则A、R、R1和Y如上述定义那样。
<制法1>
在化合物(I)或(II)之中，R为C1-C6烷基的化合物可历经下述制法1的工序1来制造。
制法1的工序1是通过在溶剂中使用脱水缩合剂使化合物(1A)或(2A)与化合物(3)发生缩合来制造本发明的化合物(I)或(II)的工序。
需要说明的是，化合物(1A)和(2A)可按照后述合成1～2和本说明书的实施例的记载来制造。化合物(1A)和(2A)可以为酸加成盐等。该酸加成盐等可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
另外，关于化合物(3)，也可以按照后述合成6和本说明书的实施例的记载来制造。
需要说明的是，化合物(3)可以为酸加成盐等。该酸加成盐等可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
作为制法1的工序1中使用的脱水缩合剂，可列举出例如二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐(EDC、EDAC)、N,N-二环己基酰胺、羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐等，优选为N,N’-二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。
制法1的工序1可根据需要在1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基琥珀酸酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶等活化剂的存在下进行。
另外，制法1的工序1可根据需要在N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、三乙基胺等碱的存在下进行。
作为制法1的工序1中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷(DCM)等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；二甲基亚砜(DMSO)等硫系溶剂；或者它们的任意混合溶剂等，优选为非质子性极性溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者将它们混合而成的混合溶剂。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为30分钟～48小时。
<制法2>
在化合物(I)或(II)中，R为氢原子的化合物(I’)或(II’)可以使通过上述制法1而制造的化合物(I)或(II)历经以下的制法2的工序2来制造。
制法2的工序2是通过在溶剂中使化合物(I)和化合物(II)以及它们的酸加成盐等的酯部分与例如碱发生反应等而发生水解，从而制造化合物(I’)或(II’)的工序。
作为制法2的工序2中使用的碱，可列举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化镁等碱土金属氢氧化物等，优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化锂或氢氧化钠。这些碱可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为碱的添加方法，可以以使所添加的碱溶解于后述溶剂而成的溶液的形态来添加。
作为制法2的工序2中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为水、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者将它们中的2种以上混合而成的混合溶剂。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为10分钟～30小时。
<合成1>
在上述制法1中作为原料而使用的化合物(1A)和(2A)可历经以下的合成1的各工序来制造。
上述式中，P1表示四氢吡喃基(THP)基等保护基。
另外，上述式中，Rx为碳原子数1～6的烃基，具体而言，优选为C1-C6烷基。
需要说明的是，在以下的制造方法的相关记载中，只要没有特别提及，则P1和Rx如上述定义那样。
合成1的工序3是在溶剂中使化合物(1A)-1或(2A)-1与异硫代氰酸甲酯发生反应而得到化合物(1A)-2或(2A)-2的工序。
需要说明的是，化合物(1A)-1和(2A)-1为公知物、或者也可以由公知的其它化合物来制造。例如，可按照后述合成3～4和本说明书的实施例的记载来制造。
作为合成1的工序3中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲醇。
需要说明的是，合成1的工序3可根据需要在乙酸的存在下进行。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～150℃，优选为20℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～72小时，优选为30分钟～48小时。
合成1的工序4是在溶剂中使化合物(1A)-2或(2A)-2中的保护基P1和取代基Rx脱离而得到化合物(1A)-3或(2A)-3的工序。
在合成1的工序4中，可以自保护基P1发生脱离，也可以自取代基Rx发生脱离。
保护基P1例如为四氢吡喃基等时，可以向包含化合物(1A)-2或(2A)-2的溶液中添加酸，使其以酸性溶液的形式发生脱离。
作为在合成1的工序4的保护基P1的脱离中使用的酸，没有特别限定，可列举出例如氢氯酸(盐酸)、硫酸、硝酸、三氟乙酸(TFA)等。这些酸可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为酸的添加方法，可以以使所添加的酸溶解于后述溶剂而成的溶液的形态来添加。
作为在合成1的工序4的保护基P1的脱离中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为水；四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲醇、或者将它们中的2种以上混合而成的混合溶剂。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～24小时，优选为30分钟～10小时。
另外，取代基Rx可通过向包含化合物(1A)-2或(2A)-2的溶液中添加碱而使其脱离。
作为在合成1的工序4的取代基Rx的脱离中使用的碱，可列举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化镁等碱土金属氢氧化物等，优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化锂或氢氧化钠。这些碱可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为碱的添加方法，可以以使所添加的碱溶解于后述溶剂而成的溶液的形态来添加。
作为在合成1的工序4的取代基Rx的脱离中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为水、四氢呋喃、甲醇、或者将它们中的两种以上混合而成的混合溶剂。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～24小时，优选为30分钟～10小时。
合成1的工序5是如下工序：在溶剂中，对于化合物(1A)-3或(2A)-3，通过第一阶段反应使其与作为甲基化剂的甲基碘(碘甲烷)发生反应，并通过第二阶段反应使其与上述化合物(a1)的二胺或其酸加成盐等发生反应，从而得到化合物(1A)或(2A)。
作为合成1的工序5的第一阶段中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；或者它们的任意的混合溶剂等，优选为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～150℃，优选为10℃～120℃、更优选为20℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。
合成1的工序5的第二阶段中，通过在存在和不存在水的条件下与化合物(a1)的二胺或其酸加成盐等发生反应，从而制造化合物(1A)或(2A)。需要说明的是，化合物(a1)可以为酸加成盐等，作为该酸加成盐等，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～150℃，优选为20℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
需要说明的是，合成1的工序4中，在溶剂中使化合物(1A)-2或(2A)-2中的保护基P1和取代基Rx这两者脱离后，历经工序5来制造化合物(1A)或(2A)。除此之外，也可以如下述所示那样，使化合物(1A)-2中的取代基Rx脱离而制成化合物(1A)-3’(工序4a)，并历经上述工序5而制成化合物(1A)-4后，使保护基P1脱离来制造化合物(1A)(工序4b)。需要说明的是，关于化合物(2A)，也可以按照与下述相同的路线来进行制造。
在上述路线中，工序4a中的使取代基Rx脱离的方法和工序4b中的使保护基P1脱离的方法可以应用与工序4相同的方法。
<合成2>
在合成1中，使用杂五元环的氨基被保护基P1保护的化合物(1A)-1或(2A)-1来制造化合物(1A)和(2A)，但也可以使用未被保护基P1保护的化合物来进行制造。
例如，化合物(1A)也可以使用化合物(1A)-1’，并历经以下的合成2的各工序来制造。需要说明的是，关于化合物(2A)，也可以按照与下述合成2相同的路线来制造。
合成2的工序3和工序5与合成1的工序3和工序5相同。
另外，合成2的工序4a是在溶剂中使化合物(1A)-2’或(2A)-2’中的取代基Rx脱离而得到化合物(1A)-3或(2A)-3的工序。与合成1的工序4不同，在合成2的工序4a中，仅进行使取代基Rx脱离的操作。
与上述合成1的工序4的使取代基Rx脱离的方法相同，取代基Rx可通过添加碱而使其脱离。需要说明的是，合成2的工序4a中使用的碱的种类、碱的添加方法与上述合成1的工序4的使取代基Rx脱离的方法相同。
<合成3>
在上述合成1中作为原料而使用的化合物(1A)-1可历经以下的合成3的工序6～8来制造。需要说明的是，关于化合物(2A)-1，也可以按照与下述合成3相同的路线来制造。
上述式中，Z为氯原子、溴原子、碘原子。
合成3的工序6是在溶剂中向化合物(1A)-1-1的杂五元环的氨基结构部分导入保护基P1而得到化合物(1A)-1-2的工序。需要说明的是，化合物(1A)-1-1为公知物、或者也可以由公知的其它化合物来制造。
作为导入保护基P1的方法，可以使用公知方法，可按照例如Org.Biomol.Chem.,2017,15,8614-8626、J.Org.Chem.,2015,80,7713-7726中记载的方法等来进行。换言之，可以利用与所导入的保护基对应的化合物，向氨基结构部分导入保护基。
例如，保护基P1为四氢吡喃基团时，通过使二氢吡喃(DHP)在酸催化剂(对甲苯磺酸等)的存在下发生反应，从而能够向杂五元环的氨基结构部分导入四氢吡喃基。
作为合成3的工序6中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；或者它们的任意的混合溶剂等，优选为二氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氢呋喃。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～150℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
合成3的工序7是通过在溶剂中且在非活性气体的气流下使化合物(1A)-1-2与二苯甲酮亚胺在催化剂的存在下发生反应，从而得到化合物(1A)-1-3的工序。
作为合成3的工序7中使用的催化剂，可列举出例如三(二苄叉基丙酮)二钯、乙酸钯等有机钯络合物等。
需要说明的是，在合成3的工序7中，可以在配体的存在下发生反应，也可以在不存在配体的条件下发生反应。
作为合成3的工序7中使用的配体，可列举出例如4,5’-双(二苯基膦)-9,9’-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(BINAP)等。
另外，在合成3的工序7中，可以在碱的存在下发生反应，也可以在不存在碱的条件下发生反应。
作为合成3的工序7中使用的碱，可列举出例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；磷酸三钾、磷酸钠、磷酸氢钠等碱金属磷酸盐；氟化铯、氟化钾等碱金属氟化物；三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等烷基胺类；吡啶和4-二甲基氨基吡啶等吡啶类；1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等，优选为碱金属碳酸盐，更优选为碳酸铯。这些碱可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为碱的添加方法，可以以使所添加的碱溶解于后述溶剂而成的溶液的形态来添加。
作为合成3的工序7中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为甲苯、二甲苯或1,4-二噁烷。
另外，作为所使用的非活性气体，可列举出氮气、氩气等。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为50℃～250℃，优选为70℃～200℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1小时～48小时，优选为3小时～24小时。
合成3的工序8是由化合物(1A)-1-3得到化合物(1A)-1的工序。
作为工序8中的得到化合物(1A)-1的方法，可通过在溶剂中且在氢气的存在下使化合物(1A)-1-3在金属催化剂的存在下发生还原反应而得到化合物(1A)-1。
作为合成3的工序8中使用的金属催化剂，可列举出例如Pd-C催化剂、氢氧化钯催化剂、Pt-C催化剂和氧化铂催化剂等歧化催化剂。
作为合成3的工序8中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；乙酸；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃或甲醇。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～150℃，优选为20℃～100℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为30分钟～48小时。
在工序8中，对包含化合物(1A)-1-3的溶液添加柠檬酸等酸溶液，使化合物(1A)-1-3发生水解，也能够得到化合物(1A)-1。
作为合成3的工序8中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为四氢呋喃。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为30分钟～48小时。
<合成4>
另外，在上述合成1中作为原料而使用的化合物(1A)-1除了上述合成3之外，也可以使用下述化合物(1A)-1-4并历经以下的合成3的各工序来制造。需要说明的是，关于化合物(2A)-1，也可以按照与下述合成4相同的路线来制造。
合成4的工序9是在溶剂中向化合物(1A)-1-4的杂五元环的氨基结构部分导入保护基P1而得到化合物(1A)-1-5的工序。需要说明的是，化合物(1A)-1-4为公知物、或者也可以由公知的其它化合物来制造。在工序9中，作为导入保护基P1的方法，可以采用与上述合成3的工序6相同的方法，关于所使用的溶剂，也与合成3的工序6中使用的溶剂相同。
合成4的工序10是将化合物(1A)-1-5的硝基还原成氨基而得到化合物(1A)-1的工序。
在合成4的工序10中，作为将化合物(1A)-1-5的硝基还原成氨基而得到化合物(1A)-1的方法，通过在溶剂中且在连二亚硫酸钠等还原剂的存在下对化合物(1A)-1-5进行还原反应，从而能够将化合物(1A)-1-5的硝基还原成氨基而得到化合物(1A)-1。
作为使用了还原剂的合成4的工序10中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；乙酸；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙酸乙酯等酯类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为水或乙醇。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～200℃，优选为50℃～150℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
在工序10中，通过在溶剂中且在氢气的存在下，在金属催化剂的存在下对化合物(1A)-1-5进行还原反应，从而也能够将化合物(1A)-1-5的硝基还原成氨基而得到化合物(1A)-1。
作为此时使用的金属催化剂，可列举出例如Pd-C催化剂、氢氧化钯催化剂、Pt-C催化剂和氧化铂催化剂等歧化催化剂等。
作为在使用了金属催化剂的合成4的工序10中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；乙酸；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙酸乙酯等酯类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为乙酸或四氢呋喃。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为0℃～200℃，优选为20℃～100℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
<合成5>
在上述制法1中作为原料而使用的化合物(4)之中，R为C1-C6烷基且属于S体的化合物(4)-S可历经以下的合成5的工序11～13来制造。需要说明的是，化合物(4)-S包括在化合物(4)内。
合成5的工序11是在溶剂中且在吡咯烷和分子筛()的存在下使化合物(4)-1与化合物(a4)的(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺发生反应而得到化合物(4)-S-1的工序。
作为合成5的工序11中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如二氯甲烷(DCM)等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类等；或者它们的任意混合溶剂等，优选为甲苯或四氢呋喃。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～150℃，优选为0℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
合成5的工序12是在溶剂中使化合物(4)-S-1与化合物(a5)发生反应而得到化合物(4)-S-2的工序。
化合物(a5)使用与目标化合物(4)-S的R对应的化合物。另外，化合物(a5)为公知物、或者可以按照后述本说明书的实施例的记载由公知的化合物来制造。
作为具体的化合物(a5)，可列举出例如(2-甲氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)、(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)、(2-异丙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)、[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]溴化锌(II)等。
作为合成5的工序12中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如二氯甲烷(DCM)等卤代烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；或者它们的任意的混合溶剂等，优选为四氢呋喃。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-78℃～100℃，优选为-20℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
合成5的工序13是在溶剂中使化合物(4)-S-2与酸发生反应而得到化合物(4)-S的工序。
作为合成5的工序13中使用的酸，可列举出例如乙酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸；氢氯酸(盐酸)、氢溴酸、硫酸等无机酸，优选为氢氯酸。这些酸可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为酸的添加方法，可以以使所添加的酸溶解于后述溶剂而成的溶液的形态来添加。
作为合成5的工序13中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；甲醇、乙醇等醇类；二氯甲烷(DCM)等卤代烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为醚类、醇类或者它们的任意混合溶剂。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。
如此操作而得到的化合物(4)-S可以为酸加成盐等。作为该酸加成盐等，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
以上，通过历经合成5的工序11～13，从而能够合成化合物4-(S)。另外，通过使用例如(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替化合物(a4)并历经工序11～13，从而能够合成与化合物(4)-S相反的不对称化合物。进而，通过使用例如外消旋体的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替化合物(a4)并历经工序11～13，从而能够合成化合物(4)-S的外消旋体。
<合成6>
在上述制法1中作为原料而使用的化合物(3)之中，R为C1-C6烷基的化合物(3)可历经以下的合成6的工序14和15来制造。
合成6的工序14是在溶剂中且在脱水缩合剂的存在下使通过合成5等的方法而得到的化合物(4)或其酸加成盐等与化合物(a6)发生反应而得到化合物(3)-1的工序。
上述式中，P2表示叔丁氧基羰基(Boc)等保护基。
作为合成6的工序14中使用的脱水缩合剂，可列举出例如二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐(EDC、EDAC)、N,N-二环己基酰胺、1-羟基苯并三唑、羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐等，优选为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐(EDC、EDAC)。
需要说明的是，合成6的工序14可以在碱的存在下发生反应，也可以在不存在碱的条件下发生反应。
作为合成6的工序14中使用的碱，可列举出例如N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、三乙基胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺等，优选为N,N-二异丙基乙基胺或三乙基胺。这些碱可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为碱的添加方法，可以以使所添加的碱溶解于后述溶剂而成的溶液的形态来添加。
作为合成6的工序14中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷(DCM)等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；二氯己烷、正己烷等烃类；甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为二氯甲烷。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～72小时，优选为30分钟～48小时。
合成6的工序15是在溶剂中使用酸由化合物(3)-1对保护基P2进行脱保护而得到化合物(3)的工序。
作为合成6的工序15中使用的酸，可列举出例如乙酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸；氢氯酸(盐酸)、氢溴酸、硫酸等无机酸，优选为氢氯酸(盐酸)。这些酸可以单独使用，也可以组合使用2种以上。需要说明的是，作为酸的添加方法，可以以使所添加的酸溶解于后述溶剂而成的溶液形态来添加。
作为合成6的工序15中使用的溶剂，只要不会抑制反应、且可在某种程度上溶解原料物质，就没有特别限定，可列举出例如水；甲醇、乙醇等醇类；二氯甲烷(DCM)等卤代烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二乙基醚、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚等醚类；乙腈、丙腈等腈类；或者它们的任意混合溶剂等，优选为醚类、醇类或者它们的任意混合溶剂。
反应温度因原料、溶剂等的种类、用量等而异，通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～72小时，优选为30分钟～48小时。
如此操作而得到的化合物(3)可以为酸加成盐等。作为该酸加成盐等，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
本说明书中，在各工序中得到的化合物可以利用公知的手段进行分离/纯化，也可以直接付诸后续工序。分离/纯化可使用通常的操作、例如过滤、提取、结晶、各种柱色谱法等来实施。
<本发明的中间体>
本发明的一个实施方式中，作为化合物(I)或(II)或其药学上可接受的盐的中间体的以下示出的化合物也包括在本发明中。
作为本发明的中间体的一个实施方式，可列举出下述通式(X-1)或(X-2)所示的化合物或其盐。
上述式(X-1)和(X-2)中，RY为下述式(x)-i或(x)-ii所示的基团。
(上述式中，Y与上述通式(I)和(II)相同，为氢原子、氟原子或羟基。R7为C1-C6烷基。另外，*表示键合位置。)
R1与上述通式(I)和(II)相同，为氢原子或卤素原子。
RXA为氢原子或碳原子数1～6的烃基，优选为氢原子或C1-C6烷基。
RZ为氢原子或P1(P1如上所述，表示四氢吡喃基(THP)基等保护基)。
作为一个实施方式，上述通式(X-1)中，RY为上述式(x)-i所示的基团。
作为一个实施方式，上述通式(X-1)中，RY为上述式(x)-ii所示的基团。
作为一个实施方式，上述通式(X-2)中，RY为上述式(x)-i所示的基团。
作为一个实施方式，上述通式(X-2)中，RY为上述式(x)-ii所示的基团。
另外，作为本发明的中间体的一个实施方式，可列举出下述通式(X-1-1)或(X-2-1)所示的化合物或其盐。
上述式(X-1-1)和(X-2-1)中，RYA为下述式(x)-i-1、(x)-i-2、(x)-i-3或(x)-ii-1所示的基团。
(上述式中，*表示键合位置。)
R1A为氢原子、氟原子或氯原子。
RXA1为氢原子或甲基。
RZA为氢原子或四氢吡喃基(THP)。
作为一个实施方式，上述通式(X-1-1)中，RYA为上述式(x)-i-1、上述式(x)-i-2或上述式(x)-i-3所示的基团。
作为一个实施方式，上述通式(X-1-1)中，RYA为上述式(x)-ii-1所示的基团。
作为一个实施方式，上述通式(X-2-1)中，RYA为上述式(x)-i-1、上述式(x)-i-2或上述式(x)-i-3所示的基团。
作为一个实施方式，上述通式(X-2-1)中，RYA为上述式(x)-ii-1所示的基团。
进而，作为本发明的中间体的一个实施方式，可列举出选自下述组中的化合物或其盐。
作为本发明的中间体的一个实施方式，为选自下述组中的化合物或其盐，
作为本发明的中间体的一个实施方式，为选自下述组中的化合物或其盐，
作为本发明的中间体的一个实施方式，为选自下述组中的化合物或其盐。
作为本发明的中间体的另一实施方式，可列举出下述通式(X-3)所示的化合物及其盐。
上述式(X-3)中，A与上述通式(I)和(II)相同，为C6-C10芳基或杂芳基(此处，前述芳基和前述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代)。
R与上述通式(I)和(II)相同，为氢原子或C1-C6烷基。
RW为氢原子或P2(P2如上所述，表示叔丁氧基羰基(Boc)等保护基)。
另外，作为本发明的中间体的一个实施方式，可列举出下述通式(X-3-1)所示的化合物及其盐。
上述式(X-3-1)中，
R2为氢原子或卤素原子，
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基，
R4为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基，
R6为氢原子或卤素原子，
R与上述通式(I)和(II)相同，为氢原子或C1-C6烷基，
RW为氢原子或P2(P2如上所述，表示叔丁氧基羰基(Boc)等保护基)。
进而，作为本发明的中间体的一个实施方式，可列举出下述通式(X-3-2)所示的化合物或其盐。
R与上述通式(I)和(II)相同，为氢原子或C1-C6烷基。
RW为氢原子或P2(P2如上所述，表示叔丁氧基羰基(Boc)等保护基)。
A1为选自下述组中的基团。需要说明的是，下述式中的*表示键合位置。
需要说明的是，作为本发明的中间体的一个实施方式，可以为上述式(X-1)～(X-3)、式(X-1-1)、式(X-2-1)、式(X-3-1)和式(X-2-3)中任一者所示的化合物的盐。作为该盐，没有特别限定，可列举出例如作为上述“药学上可接受的盐”而例示出的“酸加成盐等”、“碱加成盐等”。
本说明书中引用的包括出版物、专利申请和专利在内的全部参考文献通过参照而整体援引至本说明书中。
实施例
以下，列举出参考例、实施例和试验例，更详细地说明本发明，但本发明的范围不限定于它们。另外，参考例、实施例和试验例的名称只不过是为了与实验例加以区分而命名的，并不意味着任意者不包括在本发明内。
质谱的电离模式的DUIS是指ESI和APCI的混合模式。
本说明书中，1H-NMR只要没有特别记载就用以四甲基硅烷作为内标(0ppm)的化学位移(δ)来表示，耦合常数(J值)用Hz单位来表述。另外，各峰的裂解图案的简写是指如下的含义。s：单重峰、d：双重峰、dd：双双重峰、ddd：双双双重峰、t：三重峰、tt：三三重峰、quin：五重峰、m：多重峰。
参考例、实施例、试验例和化学结构式中记载的简写通常以在有机化学、药学领域中通用的含义来使用，具体而言，作为以下示出的术语的简写而为本领域技术人员所知。
Me：甲基
DMSO：二甲基亚砜
tert：叔
N：当量
M：摩尔浓度
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压电离
EI：电子电离
CI：化学电离
参考例1-(a)
(R,E)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄叉基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制造
在氩气气流下，在室温下向3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛3.82g的甲苯(20ml)溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Combi-Blocks公司制)2.35g、吡咯烷0.079ml和分子筛()4g，以70℃搅拌2.5小时。
在反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩。向浓缩残渣中添加己烷，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的固体，用己烷进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物2.22g。
质谱(ESI、m/z)：312[M+H]+。
参考例2-(a)等：
与参考例1-(a)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第1-1表～第1-8中记载的化合物。
[表1-1]
第1-1表
[表1-2]
第1-2表
[表1-3]
第1-3表
[表1-4]
第1-4表
[表1-5]
第1-5表
[表1-6]
第1-6表
[表1-7]
第1-7表
[表1-8]
第1-8表
参考例1-(b)
(S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯的制造
在氩气气流下，向锌33.3g中边搅拌边添加氯化铜(I)5.05g后，以70℃的浴温减压脱气15分钟。用氩气进行置换，在氩气气流下添加四氢呋喃45ml，以70℃搅拌1小时。其后，将浴温降低至40℃，以30℃～37℃的内部温度滴加溴代乙酸甲酯10.4ml。在添加结束后，以50℃的浴温搅拌1小时。在恢复至室温后，用冰盐浴进行冷却，在氩气气流下，在内部温度为-5℃以下的条件下滴加与参考例1-(a)同样地合成的(R,E)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄叉基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺5.00g的四氢呋喃(22.5ml)溶液，进而，用四氢呋喃7.50ml进行清洗。在滴加结束后，用冰浴进行冷却，并搅拌2小时。
在反应结束后，利用硅藻土(545)对反应液进行过滤，用乙酸乙酯进行清洗后，向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，并进行搅拌。对该混合液进行过滤，对滤液进行分液。有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得浓缩残渣进行纯化，由此以微黄色油状物的形式得到目标化合物4.82g。
质谱(ESI、m/z)：386[M+H]+。
参考例2-(b)等：
与参考例1-(b)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第2-1表～第2-8表中记载的化合物。
[表2-1]
第2-1表
[表2-2]
第2-2表
[表2-3]
第2-3表
[表2-4]
第2-4表
[表2-5]
第2-5表
[表2-6]
第2-6表
[表2-7]
第2-7表
[表2-8]
第2-8表
参考例1-(c)
(S)-3-氨基-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(b)同样地合成的(S)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯24.6g的环戊基甲基醚(270ml)溶液中添加甲醇2.52ml和4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液34.2ml，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行减压浓缩。向浓缩残渣中添加环戊基甲基醚50ml和己烷600ml，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，用己烷进行清洗后，以50℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物17.5g。
质谱(ESI、m/z)：282[M+H]+。
参考例2-(c)等：
与参考例1-(c)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第3-1表～第3-7表中记载的化合物。
[表3-1]
第3-1表
[表3-2]
第3-2表
[表3-3]
第3-3表
[表3-4]
第3-4表
[表3-5]
第3-5表
[表3-6]
第3-6表
[表3-7]
第3-7表
参考例1-(d)
(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例1-(c)中合成的(S)-3-氨基-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐2.23g和三乙基胺0.977ml的二氯甲烷(20ml)溶液中添加(叔丁氧基羰基)甘氨酸1.36g和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.61g，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷从其混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对浓缩残渣进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物2.92g。
质谱(ESI、m/z)：439[M+H]+。
参考例2-(d)等：
与参考例1-(d)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第4-1表～第4-8表中记载的化合物。
[表4-1]
第4-1表
[表4-2]
第4-2表
[表4-3]
第4-3表
[表4-4]
第4-4表
[表4-5]
第4-5表
[表4-6]
第4-6表
[表4-7]
第4-7表
[表4-8]
第4-8表
参考例1-(e)
(S)-3-(2-氨基乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(d)同样地合成的(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯27.8g的环戊基甲基醚(190ml)溶液中添加4M氯化氢/环戊基甲基醚溶液60ml，在室温下搅拌7小时。
在反应结束后，对反应液进行减压浓缩，由此以淡黄色油状物的形式得到目标化合物21.5g。
质谱(ESI、m/z)：339[M+H]+。
参考例2-(e)等：
与参考例1-(e)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第5-1表～第5-8表中记载的化合物。
[表5-1]
第5-1表
[表5-2]
第5-2表
[表5-3]
第5-3表
[表5-4]
第5-4表
[表5-5]
第5-5表
[表5-6]
第5-6表
[表5-7]
第5-7表
[表5-8]
第5-8表
参考例18-(c)
(S)-3-氨基-3-(3-溴-5-氯苯基)丙酸甲酯盐酸盐的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例18-(b)中合成的(S)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸甲酯2.26g的1,4-二噁烷(20ml)溶液中添加甲醇0.23ml和4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液4.1ml，在室温下搅拌18小时。
在反应结束后，向反应液中添加己烷60ml，在室温下搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，向浓缩残渣中添加叔丁基甲基醚10ml，在室温下搅拌3小时。滤取固体并进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物1.07g。
质谱(ESI、m/z)：292、294[M+H]+。
参考例7-(c)等：
与参考例18-(c)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第6表中记载的化合物。
[表6]
第6表
参考例8-(a)
(S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)丙酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例2-(d)同样地合成的(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯300mg的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加吡唑51mg、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺392μl和碳酸钾345mg，在氩气鼓泡下且在室温下搅拌10分钟。接着，在室温下添加碘化铜(I)236mg，以90℃搅拌3小时。
在反应结束后，向反应液中添加水，利用乙酸乙酯从其混合溶液中进行提取。有机层利用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物81mg。
质谱(ESI、m/z)：471[M+H]+。
参考例29-(a)：
与参考例8-(a)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第7表中记载的化合物。
[表7]
第7表
参考例14-(e)
(S)-3-(2-氨基乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐的制造
在氮气气氛下，向参考例14-(d)中合成的(S)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯293mg中添加叔丁基甲基醚3.2ml和4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液0.657ml，在室温下搅拌3小时。追加4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液0.657ml，在室温下搅拌3小时。追加4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液0.657ml，在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应液进行减压浓缩，得到目标化合物259mg。
质谱(ESI、m/z)：319[M+H]+。
参考例15-(a)
(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇的制造
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在氩气气流下，在冰浴下向3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸1.00g的四氢呋喃(20ml)溶液中添加0.9M硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液9.16ml，在室温下搅拌20小时。
在反应结束后，向反应液中添加2M盐酸，利用乙酸乙酯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物1.06g。
质谱(EI、m/z)：228[M]+。
参考例21-(a)等：
与参考例15-(a)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第8表中记载的化合物。
[表8]
第8表
参考例21-(b)
3-氯-5-碘苯甲醛的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例21-(a)中合成的(3-氯-5-碘苯基)甲醇2.04g的二氯甲烷(40ml)溶液中边搅拌边添加戴斯-马丁试剂4.83g，在室温下搅拌10分钟。
在反应结束后，向反应溶液中加入添加有硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂:己烷：乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物1.66g。
质谱(EI、m/z)：266[M]+。
参考例15-(b)等：
与参考例21-(b)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第9表中记载的化合物。
[表9]
第9表
参考例24-(a)
3-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的制造
在氩气气流下，以95℃向碳酸钾4.36g的N,N-二甲基甲酰胺(16ml)悬浮液中添加二氟氯乙酸钠6.42g和3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛4.00g的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，以95℃搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加水，利用叔丁基甲基醚从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以无色油状物的形式得到目标化合物1.48g。
质谱(EI、m/z)：240[M]+。
参考例25-(a)等：
与参考例24-(a)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第10表中记载的化合物。
[表10]
第10表
参考例1-(f)
2-氟丙二酰胺的制造
在氩气气流下，在室温下向2-氟丙二酸二乙酯25.0g的甲醇(100ml)溶液中添加7N氨/甲醇溶液80ml，在室温下搅拌4小时。
在反应结束后，滤取固体，并利用甲醇进行清洗后，以50℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物15.91g。
1H-NMR光谱(400MHz,DMSO-d6)δ：7.78-7.48(m,4H),5.16(d,J＝48.9Hz,1H)。
参考例1-(g)
2-氟丙烷-1,3-二胺盐酸盐的制造
在氩气气流下，在室温下向0.9M硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液400ml中分次添加参考例1-(f)中合成的2-氟丙二酰胺7.20g，在室温下搅拌20小时。
在反应结束后，将反应液冷却至0℃，在20℃以下滴加甲醇73ml。在室温下搅拌1小时，进行减压浓缩。向浓缩残渣中添加乙醇40ml，以0℃添加2M氯化氢/乙醇溶液60ml，在室温下搅拌3小时。滤取所析出的固体，使固体溶解于甲醇，并进行减压浓缩。在室温下，向所得固体6.91g的甲醇(200ml)溶液中添加用水200ml、甲醇200ml依次进行了清洗的Amberlite 70g(IRA478RF CL)，在室温下搅拌30分钟。对反应液进行过滤，对滤液进行减压浓缩，由此以白色固体的形式得到目标化合物4.55g。
1H-NMR光谱(400MHz,DMSO-d6+D2O)、δ：4.77-4.53(m,1H),3.01-2.79(m,4H)。
参考例48-(a)
4-溴-3-氟-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向4-溴-1H-吲唑-6-羧酸甲酯200mg的乙腈(8ml)悬浮液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)333mg，以100℃搅拌4小时。
在反应结束后，向反应液中添加水，利用乙酸乙酯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥，并过滤、减压浓缩。
在氩气气流下，在室温下向所得浓缩残渣的二氯甲烷(8ml)悬浮液中添加3,4-二氢-2H-吡喃143μl和对甲苯磺酸一水合物15mg，在室温下搅拌4小时。
在反应结束后，向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷从该混合溶液中进行提取。有机层利用水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。将所得残渣供于中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)，对包含目标物的级分进行减压浓缩。
利用凝胶渗透色谱(柱：YMC-GPCT30000、YMC-GPCT4000、YMC-GPCT2000、洗脱溶剂：乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物32mg。
质谱(ESI、m/z)：357、359[M+H]+。
参考例49-(a)
3-氯-4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向4-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯300mg的乙腈(8ml)悬浮液中添加N-氯琥珀酰亚胺217mg，以80℃搅拌2小时。接着，以80℃追加N-氯琥珀酰亚胺145mg，以80℃搅拌2小时。
在反应结束后，将反应液注入至饱和碳酸氢钠水溶液中，利用乙酸乙酯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤、减压浓缩，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物347mg。
质谱(ESI、m/z)：254[M-H]-。
参考例1-(h)
4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向4-溴-1H-吲唑-6-羧酸甲酯1.00g的二氯甲烷(10ml)悬浮液中添加3,4-二氢-2H-吡喃717μl和对甲苯磺酸一水合物82mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷从该混合溶液中进行提取。有机层利用水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物1.13g。
质谱(ESI、m/z)：339、341[M+H]+。
参考例49-(b)：
与参考例1-(h)同样操作，对对应的原料化合物进行处理，得到下述第11表中记载的化合物。
[表11]
第11表
参考例1-(i)
4-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例1-(h)中合成的4-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯1.13g的二甲苯(20ml)溶液中添加二苯甲酮亚胺1.11ml、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)305mg、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽771mg和碳酸铯3.26g，置换成氩气气氛，在氩气气流下以150℃搅拌6小时。
在反应结束后，向反应液中添加饱和氯化铵水溶液，利用甲苯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥，并过滤、减压浓缩。将所得残渣供于中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)，对包含目标物的级分进行减压浓缩。在室温下向所得残渣中添加叔丁基甲基醚20mL，在室温下搅拌1小时，并滤取固体，由此以黄色固体的形式得到目标化合物1.09g。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(d,J＝0.8Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.78-7.70(m,2H),7.62-7.46(m,3H),7.28-7.17(m,5H),6.91(d,J＝1.1Hz,1H),5.91(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),3.89-3.72(m,5H),2.40-2.29(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.61-1.49(m,2H)。
参考例48-(b)：
与参考例1-(i)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第12表中记载的化合物。
[表12]
第12表
参考例1-(j)
4-氨基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例1-(i)中合成的4-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯890mg的四氢呋喃(30ml)溶液中添加5％钯碳(含水50.57％、NE-CHEMCAT公司制的AER-type)970mg，置换成氢气气氛，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行清洗，对滤液进行减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物523mg。
质谱(ESI、m/z)：276[M+H]+。
参考例48-(c)
4-氨基-3-氟-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例48-(b)中合成的4-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氟-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯100mg的四氢呋喃(0.4ml)溶液中添加10％柠檬酸水溶液0.8ml，以70℃搅拌18小时。
在反应结束后，向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以黄色固体的形式得到目标化合物53mg。
质谱(ESI、m/z)：294[M+H]+。
参考例49-(c)
4-氨基-3-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向参考例49-(b)中合成的3-氯-4-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯304mg的乙醇(3ml)/水(1.5ml)悬浮液中添加连二亚硫酸钠779mg，以90℃搅拌1小时。
在反应结束后，将反应液注入至水中，利用乙酸乙酯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物131mg。
质谱(ESI、m/z)：310[M+H]+。
参考例1-(k)
4-(3-甲基硫脲)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(j)同样操作而合成的4-氨基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯200mg的N-甲基吡咯烷酮(2ml)溶液中添加异硫代氰酸甲酯133mg和乙酸200μl，以100℃搅拌9小时。
在反应结束后，向反应液中添加水，利用乙酸乙酯从该混合溶液中进行提取。有机层利用饱和食盐水进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥，并过滤、减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物184mg。
质谱(ESI、m/z)：349[M+H]+。
参考例48-(d)等：
与参考例1-(k)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第13表中记载的化合物。
[表13]
第13表
参考例52-(a)
6-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向6-氨基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯500mg的N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)溶液中添加异硫代氰酸甲酯233mg，在室温下搅拌2小时，在室温下静置84小时，以70℃搅拌7小时。
在反应结束后，向反应液中添加水，在室温下搅拌15分钟。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物408mg。
质谱(ESI、m/z)：265[M+H]+。
参考例1-(l)
4-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-6-羧酸的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(k)同样操作而合成的4-(3-甲基硫脲)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯4.81g的甲醇(69.2ml)悬浮液中添加4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液17.3ml，在室温下搅拌6小时。
在反应结束后，对反应液进行减压浓缩，用叔丁基甲基醚30ml进行共沸，以50℃进行减压干燥。
在氩气气流下，在室温下向所得残渣的甲醇(41.4ml)悬浮液中添加1M氢氧化钠水溶液41.4ml，在室温下搅拌3小时。
在反应结束后，向反应液中添加2M盐酸，将pH调整至4.0，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物2.80g。
质谱(ESI、m/z)：251[M+H]+。
参考例49-(e)
3-氯-4-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例49-(d)同样操作而合成的3-氯-4-(3-甲基硫脲)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯840mg的二氯甲烷(5ml)悬浮液中滴加三氟乙酸2.52ml，在室温下搅拌10小时。
在反应结束后，对反应液进行减压浓缩。利用中压制备色谱法(硅胶、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯)对所得残渣进行纯化，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物375mg。
质谱(ESI、m/z)：299[M+H]+。
参考例48-(e)
3-氟-4-(3-甲基硫脲)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例48-(d)同样操作而合成的3-氟-4-(3-甲基硫脲)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯245mg的甲醇(2ml)悬浮液中添加1M氢氧化钠水溶液2ml和四氢呋喃3ml，在室温下搅拌2小时。
在反应结束后，向反应液中添加1M盐酸，将pH调整至4.0，在室温下搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，减压馏去四氢呋喃，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物202mg。
质谱(ESI、m/z)：353[M+H]+。
参考例49-(f)
3-氯-4-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-6-羧酸的制造
在室温下向参考例49-(e)中合成的3-氯-4-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯337mg的甲醇(4.2ml)悬浮液中滴加2M氢氧化钠水溶液1.69ml，在室温下搅拌5小时。
在反应结束后，向反应液中添加2M盐酸，将pH调整至4，在室温下搅拌0.5小时。滤取所析出的固体，进行减压干燥，由此以淡黄色固体的形式得到目标化合物110mg。
质谱(ESI、m/z)：285[M+H]+。
参考例52-(b)：
与参考例49-(f)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第14表中记载的化合物。
[表14]
第14表
参考例1-(m)
4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-羧酸的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(l)同样操作而合成的4-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-6-羧酸10.00g的N-甲基吡咯烷酮(100ml)溶液中添加碘甲烷3.00ml，在室温下搅拌16小时。对反应液进行减压，去除多余的碘甲烷，在室温下向所得溶液中添加与参考例1-(g)同样操作而合成的2-氟丙烷-1,3-二胺盐酸盐10.27g和水17ml，以110℃搅拌8小时，在室温下搅拌13小时，以110℃搅拌11小时，在室温下搅拌13小时，以110℃搅拌9小时。
在反应结束后，向反应液中添加水283ml，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，利用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物7.40g。
质谱(ESI、m/z)：278[M+H]+。
参考例48-(f)等：
与参考例1-(m)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第15表中记载的化合物。
[表15]
第15表
参考例50-(a)
4-((5-羟基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-羧酸的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(l)同样合成的4-(3-甲基硫脲)-1H-吲唑-6-羧酸1.00g的N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶液中添加碘甲烷0.30ml，在室温下搅拌2小时。对反应液进行减压，去除多余的碘甲烷，在室温下向所得溶液中添加1,3-二氨基丙烷-2-醇1.08g，以110℃搅拌6小时。
在反应结束后，将反应液冷却至室温，在室温下搅拌17小时。添加水10ml，在室温下搅拌4小时，滤取所析出的固体，用水进行清洗后，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物915mg。
质谱(ESI、m/z)：276[M+H]+。
参考例51-(a)：
与参考例50-(a)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第16表中记载的化合物。
[表16]
第16表
参考例48-(g)
3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-羧酸的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例48-(f)同样操作而合成的3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸110mg中添加1M盐酸2.9ml，以60℃搅拌11小时，在室温下搅拌13小时。接着，在室温下添加1M盐酸1.45ml，以70℃搅拌9小时，在室温下搅拌18小时。
在反应结束后，滤取固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物74mg。
质谱(ESI、m/z)：296[M+H]+。
实施例1-(a)
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐的制造
在氩气气流下，在室温下向与参考例1-(e)同样操作而合成的(S)-3-(2-氨基乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐80mg以及与参考例1-(m)同样操作而合成的4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-羧酸65mg的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)悬浮液中添加1-羟基苯并三唑38mg，在室温下搅拌10分钟。接着，在室温下添加N,N’-二异丙基碳二亚胺0.043ml，在室温下搅拌5小时。
在反应结束后，利用中压制备色谱法(ODS、洗脱溶剂：0.1％三氟乙酸水溶液:0.1％三氟乙酸乙腈溶液)对反应液进行纯化，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物132mg。
质谱(ESI、m/z)：598[M+H]+。
实施例2-(a)等：
与实施例1-(a)同样操作，对所对应的原料化合物进行处理，得到下述第17-1表～第17-7表中记载的化合物。
[表17-1]
表17-1表
[表17-2]
表17-2表
[表17-3]
表17-3表
[表17-4]
表17-4表
[表17-5]
表17-5表
[表17-6]
表17-6表
[表17-7]
表17-7表
实施例1-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例1-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐130mg的乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂22mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.2，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物58mg。
质谱(ESI、m/z)：584[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.06(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.54-7.50(m,2H),5.30-5.13(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.72-3.45(m,4H),2.74-2.60(m,2H)。
实施例2-(b)
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例2-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐193mg的乙腈(3ml)/水(3ml)溶液中添加氢氧化锂31mg，在室温下搅拌3小时。接着，在室温下追加氢氧化锂36mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.8，在室温下搅拌16小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物107mg。
质谱(ESI、m/z)：628、630[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.05(m,2H),7.86-7.81(m,1H),7.71-7.64(m,2H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),5.31-5.12(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.73-3.43(m,4H),2.73-2.60(m,2H)。
实施例3-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例3-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐79mg的乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)溶液中添加氢氧化锂12mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物35mg。
质谱(ESI、m/z)：676[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.05(m,2H),8.03-8.00(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.52-7.49(m,1H),5.29-5.13(m,2H),4.18-4.04(m,2H),3.71-3.44(m,4H),2.73-2.57(m,2H)。
实施例4-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例4-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐97mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂17mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.8，并进行过滤。将滤液在室温下搅拌17小时，滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物46mg。
质谱(ESI、m/z)：564[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09(d,J＝0.9Hz,1H),8.08-8.06(m,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.33-7.30(m,1H),5.30-5.14(m,2H),4.19-4.04(m,2H),3.73-3.45(m,4H),2.75-2.63(m,2H),2.39(s,3H)。
实施例5-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向与实施例5-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐183mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂24mg，在室温下搅拌2小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物44mg。
质谱(ESI、m/z)：580[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.00(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.28-7.17(m,2H),7.02-6.96(m,1H),5.29-5.10(m,2H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝16.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.70-3.40(m,4H),2.77-2.57(m,2H)。
实施例6-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例6-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐163mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂28mg，在室温下搅拌3.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml。添加1N盐酸，将pH调整至5.6，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物66mg。
质谱(ESI、m/z)：568[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.05(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.29-7.24(m,1H),5.30-5.12(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.70-3.45(m,4H),2.75-2.60(m,2H)。
实施例7-(b)
(3S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例7-(a)中合成的(3S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐130mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂21mg，在室温下搅拌2.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml。添加1N盐酸，将pH调整至5.6，在室温下搅拌20小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以灰色固体的形式得到目标化合物87mg。
质谱(ESI、m/z)：618[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.05(m,2H),8.01-7.98(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.52-7.49(m,1H),5.35(t,J＝5.3Hz,1H),5.30-5.12(m,1H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.07(d,J＝16.8Hz,1H),3.70-3.45(m,4H),2.78-2.63(m,2H)。
实施例8-(b)
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例8-(a)中合成的(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐150mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂34mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物45mg。
质谱(ESI、m/z)：616[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.06(m,2H),8.04-8.00(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.54(d,J＝1.0Hz,1H),6.56-6.52(m,1H),5.39-5.34(m,1H),5.29-5.10(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.72-3.40(m,4H),2.84-2.66(m,2H)。
实施例9-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例9-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐88mg的乙腈(1ml)/水(1ml)悬浮液中添加氢氧化锂16mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌7.5小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物46mg。
质谱(ESI、m/z)：568[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11(d,J＝1.0Hz,1H),8.08-8.06(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.27-7.22(m,1H),5.49(t,J＝5.2Hz,1H),5.30-5.13(m,1H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝16.8Hz,1H),3.70-3.45(m,4H),2.76-2.58(m,2H)。
实施例10-(b)
(3S)-3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例10-(a)中合成的(3S)-3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐79mg的乙腈(1ml)/水(1ml)悬浮液中添加氢氧化锂14mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌3小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物58mg。
质谱(ESI、m/z)：584[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11(d,J＝0.9Hz,1H),8.10-8.07(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.56(d,J＝1.3Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),5.61(t,J＝5.1Hz,1H),5.29-5.13(m,1H),4.17-4.03(m,2H),3.70-3.45(m,4H),2.75-2.58(m,2H)。
实施例11-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例11-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐85mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂15mg，在室温下搅拌3.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌18小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物23mg。
质谱(ESI、m/z)：568[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.06(m,2H),7.80-7.76(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.52(d,J＝1.0Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),5.50(t,J＝5.4Hz,1H),5.30-5.14(m,1H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.06(d,J＝16.8Hz,1H),3.71-3.45(m,4H),2.78-2.61(m,2H)。
实施例12-(b)
(3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例12-(a)中合成的(3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐127mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂22mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.3，在室温下搅拌16小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以灰色固体的形式得到目标化合物58mg。
质谱(ESI、m/z)：584[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.12-8.06(m,2H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),5.58(t,J＝5.3Hz,1H),5.30-5.14(m,1H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.07(d,J＝16.8Hz,1H),3.72-3.45(m,4H),2.76-2.62(m,2H)。
实施例13-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例1-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐114mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂20mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.3，在室温下搅拌4小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物62mg。
质谱(ESI、m/z)：568[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.05(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),5.31-5.14(m,2H),4.17-4.02(m,2H),3.73-3.46(m,4H),2.73-2.60(m,2H)。
实施例14-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例14-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐115mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂20mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌3小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物46mg。
质谱(ESI、m/z)：564[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.03(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),5.28-5.12(m,2H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝16.8Hz,1H),3.71-3.43(m,4H),2.72-2.59(m,2H),2.43-2.38(m,3H)。
实施例15-(b)
(3S)-3-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例15-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐90mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂15mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，添加水1ml、乙腈1ml，在室温下搅拌10分钟。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物51mg。
质谱(ESI、m/z)：602[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.07(m,2H),7.80(dd,J＝2.2,6.6Hz,1H),7.66(dd,J＝2.2,6.0Hz,1H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),5.30-5.16(m,2H),4.17-4.02(m,2H),3.73-3.46(m,4H),2.74-2.60(m,2H)。
实施例16-(b)
(3S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例16-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐110mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂19mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.2，在室温下搅拌16小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物62mg。
质谱(ESI、m/z)：590、592[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.06-8.01(m,2H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),5.29-5.11(m,2H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝16.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.67-3.42(m,4H),2.70-2.57(m,2H)。
实施例17-(b)
(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例17-(a)中合成的(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐120mg的乙腈(1ml)/水(1ml)悬浮液中添加氢氧化锂22mg，在室温下搅拌3.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.3，在室温下搅拌2.5小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物76mg。
质谱(ESI、m/z)：550[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08-8.05(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.37-7.34(m,2H),7.25(t,J＝1.9Hz,1H),5.30-5.13(m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.71-3.44(m,4H),2.70-2.57(m,2H)。
实施例18-(b)
(3S)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例18-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐125mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂21mg，在室温下搅拌2.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加水2ml、乙腈0.5ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.8，在室温下搅拌22小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物85mg。
质谱(ESI、m/z)：594、596[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08-8.05(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.38(m,2H),5.30-5.13(m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.71-3.45(m,4H),2.70-2.56(m,2H)。
实施例19-(b)
(3S)-3-(3,5-二溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例19-(a)中合成的(3S)-3-(3,5-二溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐48mg的乙腈(0.5ml)/水(0.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂一水合物13mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1M盐酸，将pH调整至5.9，在室温下整夜搅拌。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以50℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物34mg。
质谱(ESI、m/z)：640[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.07(m,2H),7.56-7.53(m,3H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),5.31-5.10(m,2H),4.18-4.03(m,2H),3.71-3.45(m,4H),2.71-2.54(m,2H)。
实施例20-(b)
(3S)-3-(3-溴-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例20-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐140mg的乙腈(1ml)/水(1ml)悬浮液中添加氢氧化锂21mg，在室温下搅拌3.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌16小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以淡褐色固体的形式得到目标化合物88mg。
质谱(ESI、m/z)：686、688[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.05(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),5.33-5.15(m,1H),5.13(t,J＝5.3Hz,1H),4.17-4.04(m,2H),3.72-3.45(m,4H),2.69-2.55(m,2H)。
实施例21-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例21-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐48mg的乙腈(0.5ml)/水(0.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂一水合物13mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1M盐酸，将pH调整至5.9，在室温下整夜搅拌。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以50℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物38mg。
质谱(ESI、m/z)：642[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.13-8.05(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),5.31-5.11(m,2H),4.18-4.03(m,2H),3.73-3.45(m,4H),2.71-2.54(m,2H)。
实施例22-(b)
(3S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例22-(a)中合成的(3S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐203mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂49mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时，滤取所析出的固体。向所得固体中添加乙腈/甲醇＝1/9(v/v)(0.74ml)，以80℃进行搅拌。追加乙腈/甲醇＝1/9(v/v)(0.74ml)，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物46mg。
质谱(ESI、m/z)：534[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.04(m,2H),7.51(d,J＝1.0Hz,1H),7.44(dd,J＝2.7,6.5Hz,1H),7.22(ddd,J＝2.7,4.3,8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,9.9Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),5.28-5.10(m,1H),4.19-4.05(m,2H),3.71-3.41(m,4H),2.75-2.57(m,2H)。
实施例23-(b)
(3S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例23-(a)中合成的(3S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐145mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂48mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物50mg。
质谱(ESI、m/z)：578、580[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.06(m,2H),7.58(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.1Hz,1H),7.37(ddd,J＝2.6,4.5,8.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.7,10.1Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),5.30-5.11(m,1H),4.18-4.05(m,2H),3.73-3.43(m,4H),2.76-2.57(m,2H)。
实施例24-(b)
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例24-(a)中合成的(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐118mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂19mg，在室温下搅拌2小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此目标化合物77mg以白色固体的形式得到。
质谱(ESI、m/z)：616[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.05(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.51(d,J＝0.9Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.97(t,J＝73.5Hz,1H),5.32-5.11(m,2H),4.15(d,J＝16.8Hz,1H),4.06(d,J＝16.8Hz,1H),3.71-3.42(m,4H),2.75-2.60(m,2H)。
实施例25-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例25-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐135mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂23mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物55mg。
质谱(ESI、m/z)：582[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.06(m,2H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.90(t,J＝73.5Hz,1H),5.32-5.13(m,2H),4.15-4.06(m,2H),3.74-3.45(m,4H),2.78-2.70(m,2H)。
实施例26-(b)
(3S)-3-(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例26-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐177mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂25mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微褐色固体的形式得到目标化合物88mg。
质谱(ESI、m/z)：626、628[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.05(m,2H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.20-7.14(m,2H),6.90(t,J＝73.5Hz,1H),5.32-5.15(m,2H),4.16-4.04(m,2H),3.73-3.44(m,4H),2.76-2.61(m,2H)。
实施例27-(b)
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例27-(a)中合成的(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐150mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂49mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物40mg。
质谱(ESI、m/z)：566[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.04(m,2H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.31(dd,J＝2.1,7.4Hz,1H),7.25(ddd,J＝2.1,4.4,8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,10.4Hz,1H),6.86(t,J＝73.8Hz,1H),5.30-5.14(m,2H),4.14(d,J＝16.8Hz,1H),4.04(d,J＝16.8Hz,1H),3.73-3.42(m,4H),2.72-2.58(m,2H)。
实施例28-(b)
(3S)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例28-(a)中合成的(3S)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐152mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂49mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物70mg。
质谱(ESI、m/z)：566[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.11-8.06(m,2H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.22(dd,J＝2.9,6.1Hz,1H),7.11-6.98(m,2H),6.81(t,J＝74.3Hz,1H),5.47-5.42(m,1H),5.30-5.12(m,1H),4.17-4.03(m,2H),3.71-3.43(m,4H),2.76-2.61(m,2H)。
实施例29-(b)
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例29-(a)中合成的(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐162mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂48mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，添加水3ml，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物65mg。
质谱(ESI、m/z)：614[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.11-8.06(m,2H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55(d,J＝1.0Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.13-7.10(m,1H),6.95(t,J＝73.9Hz,1H),6.53-6.49(m,1H),5.30-5.10(m,2H),4.17(d,J＝16.7Hz,1H),4.08(d,J＝16.7Hz,1H),3.70-3.40(m,4H),2.81-2.64(m,2H)。
实施例30-(b)
(3S)-3-(3,5-双(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例30-(a)中合成的(3S)-3-(3,5-双(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐51mg的乙腈(0.5ml)/水(0.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂一水合物15mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1M盐酸，将pH调整至5.9，在室温下整夜搅拌。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以50℃进行减压干燥，由此以褐色固体的形式得到目标化合物44mg。
质谱(ESI、m/z)：614[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.03(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.90(t,J＝73.9Hz,2H),6.77-6.74(m,1H),5.30-5.12(m,2H),4.19-3.99(m,2H),3.72-3.43(m,4H),2.71-2.57(m,2H)。
实施例31-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例31-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐70mg的乙腈(0.5ml)/水(0.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂一水合物21mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1M盐酸，将pH调整至5.9，在室温下整夜搅拌。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以50℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物52mg。
质谱(ESI、m/z)：600[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.13-8.05(m,2H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.21-7.18(m,1H),5.34 -5.13(m,2H),4.17-4.05(m,2H),3.78-3.45(m,4H),2.77-2.65(m,2H)。
实施例32-(b)
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例32-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐321mg的乙腈(2.5ml)/水(2.5ml)溶液中添加氢氧化锂50mg，在室温下搅拌3.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加水2.5ml，添加1N盐酸，将pH调整至5.0，在室温下搅拌20小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物244mg。
质谱(ESI、m/z)：644、646[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.12-8.06(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.33-7.30(m,1H),5.33-5.16(m,2H),4.16-4.05(m,2H),3.73-3.49(m,4H),2.76(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例33-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例33-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐270mg的乙腈(2ml)/水(2ml)溶液中添加氢氧化锂45mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.2，添加水4ml，在室温下搅拌16小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物169mg。
质谱(ESI、m/z)：584[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08-8.05(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.20-7.12(m,2H),5.49-5.44(m,1H),5.30-5.14(m,1H),4.18-4.04(m,2H),3.73-3.41(m,4H),2.78-2.61(m,2H)。
实施例34-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例34-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐93mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂16mg，在室温下搅拌2.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.6，在室温下搅拌18小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物63mg。
质谱(ESI、m/z)：584[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.07-8.05(m,1H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.22(dd,J＝8.6,10.1Hz,1H),5.31-5.14(m,2H),4.15(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝16.8Hz,1H),3.72-3.46(m,4H),2.71-2.58(m,2H)。
实施例35-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例35-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐142mg的乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)溶液中添加氢氧化锂26mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌16小时。对反应液进行减压浓缩，减压馏去乙腈，在室温下搅拌3小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物63mg。
质谱(ESI、m/z)：550[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.04(m,2H),7.73-7.67(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.53-7.45(m,3H),5.31(t,J＝5.5Hz,1H),5.29-5.13(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.72-3.44(m,4H),2.77-2.64(m,2H)。
实施例36-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例36-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐104mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂18mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.2。对反应液进行减压浓缩，减压馏去乙腈，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以微黄色固体的形式得到目标化合物50mg。
质谱(ESI、m/z)：566[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08(d,J＝0.9Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.15-7.09(m,1H),5.33-5.14(m,2H),4.18-4.04(m,2H),3.71-3.45(m,4H),2.78-2.66(m,2H)。
实施例37-(b)
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例37-(a)中合成的(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐110mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂20mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5。对反应液进行减压浓缩，减压馏去乙腈，在室温下搅拌2.5小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以米色固体的形式得到目标化合物50mg。
质谱(ESI、m/z)：548[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.10-8.03(m,2H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.83(t,J＝74.3Hz,1H),5.29-5.12(m,2H),4.19-4.02(m,2H),3.70-3.43(m,4H),2.72-2.60(m,2H)。
实施例38-(b)
(3S)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例38-(a)中合成的(3S)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐150mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂28mg，在室温下搅拌2.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.3，在室温下搅拌18小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物60mg。
质谱(ESI、m/z)：532[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.05-8.02(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(d,J＝1.3Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),6.71(t,J＝56.2Hz,1H),5.30-5.11(m,2H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),4.06(d,J＝16.8Hz,1H),3.68-3.41(m,4H),2.75-2.63(m,2H)。
实施例39-(b)
(3S)-3-(3-环丙基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例39-(a)中合成的(3S)-3-(3-环丙基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐149mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂25mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物66mg。
质谱(ESI、m/z)：522[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(dd,J＝1.0,1.1Hz,1H),7.47(d,J＝1.1Hz,1H),7.14-7.07(m,3H),6.89-6.85(m,1H),5.27-5.11(m,2H),4.19(d,J＝16.7Hz,1H),4.03(d,J＝16.7Hz,1H),3.70-3.38(m,4H),2.71-2.58(m,2H),1.88-1.79(m,1H),0.93-0.83(m,2H),0.70-0.59(m,2H)。
实施例40-(b)
(3S)-3-(3-环丙氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例40-(a)中合成的(3S)-3-(3-环丙氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐155mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂25mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌15小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物51mg。
质谱(ESI、m/z)：538[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.06(d,J＝0.9Hz,1H),8.02(dd,J＝0.9,1.1Hz,1H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,7.8Hz,1H),7.06(dd,J＝1.9,2.1Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),6.87(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H),5.27-5.11(m,2H),4.19(d,J＝16.8Hz,1H),4.04(d,J＝16.8Hz,1H),3.73(tt,J＝3.0,6.0Hz,1H),3.68-3.40(m,4H),2.72-2.60(m,2H),0.79-0.55(m,4H)。
实施例41-(b)
(3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例41-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐99mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂19mg，在室温下搅拌4小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌4小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物33mg。
质谱(ESI、m/z)：516[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.07-8.06(m,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),5.29-5.13(m,2H),4.18-4.04(m,2H),3.71-3.44(m,4H),2.71-2.59(m,2H)。
实施例42-(b)
(3S)-3-(3-溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例42-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐122mg的乙腈(1ml)/水(1ml)悬浮液中添加氢氧化锂22mg，在室温下搅拌2小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.3，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物66mg。
质谱(ESI、m/z)：560、562[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09-8.06(m,2H),7.56(t,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.22-7.17(m,1H),5.30-5.14(m,2H),4.18-4.04(m,2H),3.71-3.45(m,4H),2.70-2.57(m,2H)。
实施例43-(b)
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例43-(a)中合成的(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐123mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂25mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。利用BondElut(洗脱溶剂：水:乙腈:甲醇)对反应液进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物49mg。
质谱(ESI、m/z)：548[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.30(dd,J＝0.5,2.5Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.06(dd,J＝0.8,1.3Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.68-7.67(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),6.49(dd,J＝1.9,2.5Hz,1H),5.33-5.28(m,1H),5.25-5.07(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.66-3.37(m,4H),2.84-2.65(m,2H)。
实施例44-(b)
(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例44-(a)中合成的(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐120mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂41mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.0，在室温下搅拌1小时。
对反应液进行减压浓缩，减压馏去乙腈，添加乙腈300μl，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物35mg。
质谱(ESI、m/z)：576[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.03(d,J＝0.9Hz,1H),8.00-7.98(m,1H),7.47-7.39(m,4H),7.29-7.22(m,1H),6.00(s,1H),5.33-5.28(m,1H),5.26-5.08(m,1H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),4.06(d,J＝16.8Hz,1H),3.66-3.38(m,4H),2.82-2.60(m,2H),2.23(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例45-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-吗啉基苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例45-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-吗啉基苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐78mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂27mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌19小时。利用BondElut(洗脱溶剂：水:乙腈:甲醇)对反应液进行纯化，由此以白色固体的形式得到目标化合物44mg。
质谱(ESI、m/z)：567[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.08(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝0.9,1.1Hz,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.80-6.76(m,1H),5.28-5.11(m,2H),4.20(d,J＝16.7Hz,1H),4.01(d,J＝16.7Hz,1H),3.80-3.74(m,4H),3.69-3.39(m,4H),3.14-3.06(m,4H),2.79-2.57(m,2H)。
实施例46-(b)
(3S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例46-(a)中合成的(3S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐126mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂23mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌17小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物69mg。
质谱(ESI、m/z)：548[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09(d,J＝1.0Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.06-7.02(m,2H),6.73(t,J＝74.3Hz,1H),5.28-5.13(m,2H),4.19-4.01(m,2H),3.70-3.42(m,4H),2.71-2.59(m,2H)。
实施例47-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例47-(a)中合成的(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐125mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂23mg，在室温下搅拌2.5小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，并进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，在室温下搅拌4小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物70mg。
质谱(ESI、m/z)：550[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.09(d,J＝1.0Hz,1H),8.07-8.05(m,1H),7.56(s,4H),7.52(d,J＝1.1Hz,1H),5.30-5.13(m,2H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),4.07(d,J＝16.8Hz,1H),3.71-3.43(m,4H),2.74-2.62(m,2H)。
实施例48-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例48-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐65mg的乙腈(0.8ml)/水(0.8ml)溶液中添加氢氧化锂10mg，在室温下搅拌30分钟。接着，在室温下追加氢氧化锂10mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.6，添加水1.6ml，在室温下搅拌16小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物38mg。
质谱(ESI、m/z)：602[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.01-7.94(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.46-7.41(m,1H),5.31-5.08(m,2H),4.18-4.03(m,2H),3.70-3.41(m,4H),2.79-2.56(m,2H)。
实施例49-(b)
(3S)-3-(2-(3-氯-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例49-(a)中合成的(3S)-3-(2-(3-氯-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐54mg的乙腈(0.5ml)/水(0.5ml)溶液中添加氢氧化锂10mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加水1ml，添加1N盐酸，将pH调整至5.6，在室温下搅拌22小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物36mg。
质谱(ESI、m/z)：618[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.69-7.67(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.56(d,J＝1.1Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),5.27-5.10(m,2H),4.17-4.04(m,2H),3.68-3.44(m,4H),2.73-2.59(m,2H)。
实施例50-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-羟基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例50-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-羟基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐115mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂20mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.6，在室温下搅拌4小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物72mg。
质谱(ESI、m/z)：582[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.16(d,J＝1.0Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),5.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.24(quin,J＝3.1Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.36-3.29(m,2H),2.74-2.60(m,2H)。
实施例51-(b)
(S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例51-(a)中合成的(S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐117mg的乙腈(1ml)/水(1ml)悬浮液中添加氢氧化锂21mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.6，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物47mg。
质谱(ESI、m/z)：566[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.12(d,J＝1.0Hz,1H),8.04-8.02(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),5.26(t,J＝5.2Hz,1H),4.16(d,J＝16.8Hz,1H),4.06(d,J＝16.8Hz,1H),3.40-3.26(m,4H),2.75-2.59(m,2H),2.00-1.90(m,2H)。
实施例52-(b)
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例52-(a)中合成的(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐152mg的乙腈(2ml)/水(2ml)悬浮液中添加氢氧化锂26mg，在室温下搅拌2小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.8，在室温下搅拌4小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物86mg。
质谱(ESI、m/z)：584[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.48-8.45(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.54-7.51(m,1H),5.29-5.12(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.72-3.46(m,4H),2.72-2.59(m,2H)。
实施例53-(b)
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例53-(a)中合成的(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸甲酯三氟乙酸盐192mg的乙腈(3ml)/水(3ml)溶液中添加氢氧化锂30mg，在室温下搅拌30分钟。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.8，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物84mg。
质谱(ESI、m/z)：628、630[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ：8.35-8.31(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.79-7.67(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.44-7.40(m,1H),5.32-5.06(m,2H),4.07-3.89(m,2H),3.60-3.29(m,4H),2.62-2.40(m,2H)。
实施例54-(b)
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例54-(a)中合成的(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐85mg的乙腈(1ml)/水(1ml)溶液中添加氢氧化锂13mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，向反应液中添加1N盐酸，将pH调整至5.4，并进行过滤。对滤液进行减压浓缩，减压馏去乙腈，在室温下搅拌5小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物38mg。
质谱(ESI、m/z)：676[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.48-8.47(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),5.27-5.12(m,2H),4.20-4.08(m,2H),3.72-3.46(m,4H),2.71-2.57(m,2H)。
实施例55-(b)
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例55-(a)中合成的(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐142mg的乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂25mg，在室温下搅拌1.5小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.5，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物77mg。
质谱(ESI、m/z)：568[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.45-8.43(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.62-7.59(m,2H),7.27-7.20(m,1H),5.28-5.13(m,2H),4.20-4.08(m,2H),3.72-3.46(m,4H),2.71-2.57(m,2H)。
实施例56-(b)
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸的制造
在氩气气流下，在室温下向实施例56-(a)中合成的(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯三氟乙酸盐161mg的乙腈(1.5ml)/水(1.5ml)悬浮液中添加氢氧化锂28mg，在室温下搅拌1小时。
在反应结束后，对反应液进行过滤。向滤液中添加1N盐酸，将pH调整至5.8，在室温下搅拌3小时。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，以60℃进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到目标化合物96mg。
质谱(ESI、m/z)：550[M+H]+。
1H-NMR光谱(400MHz,CD3OD)δ：8.45-8.43(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.50-7.46(m,2H),5.32-5.27(m,1H),5.27-5.11(m,1H),4.21-4.09(m,2H),3.71-3.46(m,4H),2.73-2.60(m,2H)。
(试验例1)αvβ1细胞附着抑制试验
试验例1通过部分变更Reed等人的方法(Sci Transl Med.、7(288)、288ra79、2015)来进行。
利用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将人纤连蛋白(Sigma·Aldrich公司制、F0895)制备成1.25μg/mL，将其以100μL/孔分注至96孔板中，静置一晚。利用Hanks’平衡盐溶液(HBSS)进行清洗后，用包含1％牛血清白蛋白(BSA)(富士胶片和光纯药公司、细胞培养用、017-22231)的杜皮克氏改良爱哥尔氏培养基(DMEM)进行粘连处理，将其制成涂布板并用于粘接试验。
将利用包含10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(Thermo FisherScientific公司制、15240)、1mM Gluta MAX补充剂(Thermo Fisher Scientific公司制、35050)、400μg/mL潮霉素B(富士胶片和光纯药公司、080-07683)的Ham’s F-12培养基(富士胶片和光纯药公司、087-08335)加以培养的αv-基因转染细胞(α5基因缺损且αv基因被基因转染的CHO细胞)回收，在包含1mM MnCl2(Sigma·Aldrich公司制、M1787)的DMEM中悬浮，制备细胞悬浮液。向其中添加溶解于DMSO的被检化合物。
以100μL/孔向涂布板中添加包含被检化合物的1×106cells/mL的细胞悬浮液，在5％二氧化碳孵育箱(37℃)内静置1小时。在1小时后，去除上清，用HBSS对板进行清洗。将附着至板内的细胞用结晶紫染色，将细胞溶解并测定吸光度。将未涂布基质的情况设为100％抑制，将添加DMSO来代替被检化合物的情况设为0％抑制，由下述式来计算基于被检化合物的细胞附着抑制率。
·细胞附着抑制率(％)＝[1-{(添加有被检化合物时的吸光度)-(未涂布基质的吸光度)}÷{(添加有DMSO时的吸光度)-(未涂布基质的吸光度)}]×100
根据基于被检化合物的细胞附着抑制率来计算IC50值。将本试验中的各被检化合物的结果示于下述表18。A：IC50＜3nM、B：3nM≤IC50＜10nM、C：10nM≤IC50＜30nM、D：30nM≤IC50＜100nM或E：IC50≥100nM。
[表18]
表18.关于实施例化合物的avβ1细胞附着抑制试验的结果
实施例编号 IC50 实施例编号 IC50 实施例编号 IC50
1-(b) A 21-(b) A 41-(b) B
2-(b) B 22-(b) C 42-(b) B
3-(b) B 23-(b) A 43-(b) B
4-(b) B 24-(b) A 44-(b) A
5-(b) A 25-(b) A 45-(b) A
6-(b) A 26-(b) A 46-(b) B
7-(b) A 27-(b) A 47-(b) B
8-(b) A 28-(b) A 48-(b) B
9-(b) B 29一(b) A 49一(b) A
10-(b) E 30-(b) A 50-(b) C
11-(b) B 31-(b) B 51-(b) D
12-(b) B 32-(b) A 52-(b) A
13-(b) A 33-(b) A 53-(b) A
14-(b) A 34-(b) A 54-(b) A
15-(b) A 35-(b) B 55-(b) A
16-(b) A 36-(b) B 56-(b) B
17-(b) A 37-(b) B
18-(b) A 38-(b) A
19-(b) A 39-(b) A
20-(b) A 40-(b) A
(试验例2)αvβ6细胞附着抑制试验
试验例2通过部分变更Henderson等人的方法(Nat Med.、19(12)、1617-24、2013)来进行。试验例2中，只要没有特别记载，就使用与试验例1相同的试剂。
利用PBS将重组人LAP蛋白(R&D公司制、246-LP-025)制备成0.2μg/mL，将其以100μL/孔分注至96孔板中，静置一晚。利用HBSS进行清洗后，用包含1％BSA的DMEM进行粘连处理，将其制成涂布板并用于粘接试验。
将利用包含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的McCoy‘s5A培养基(ThermoFisher Scientific公司制、16600)加以培养的HT-29细胞回收，悬浮于包含0.1％BSA、200μM的MnCl2的DMEM中，制备细胞悬浮液。向其中添加被检化合物。
以100μL/孔向涂布板中添加包含被检化合物的5×105cells/mL的细胞悬浮液，在5％二氧化碳孵育箱(37℃)内静置1小时。在1小时后，去除上清，用包含200μM的MnCl2的HBSS对板进行清洗。将附着至板内的细胞用结晶紫染色，将细胞溶解并测定吸光度。将未涂布基质的情况设为100％抑制，将添加DMSO来代替被检化合物的情况设为0％抑制，由下述式来计算基于被检化合物的细胞附着抑制率。
·细胞附着抑制率(％)＝[1-{(添加有被检化合物时的吸光度)-(未涂布基质的吸光度)}÷{(添加有DMSO时的吸光度)-(未涂布基质的吸光度)}]×100
根据基于被检化合物的细胞附着抑制率来计算IC50值。将本试验中的各被检化合物的结果示于下述表19。A：IC50<3nM、B：3nM≤IC50<10nM、C：10nM≤IC50<30nM、D：30nM≤IC50<100nM或E：IC50≥100nM。
[表19]
表19.关于实施例化合物的avβ6细胞附着抑制试验的结果
实施例编号 IC50 实施例编号 IC50 实施例编号 IC50
1-(b) A 21-(b) A 41-(b) A
2-(b) A 22(b) B 42-(b) A
3-(b) A 23-(b) B 43-(b) A
4-(b) A 24-(b) A 44-(b) A
5-(b) A 25-(b) A 45-(b) B
6-(b) B 26-(b) A 46-(b) B
7-(b) A 27-(b) B 47-(b) B
8-(b) A 28-(b) A 48-(b) A
9-(b) A 29-(b) A 49-(b) A
10-(b) E 30(b) A 50-(b) C
11-(b) A 31-(b) A 51-(b) C
12-(b) B 32-(b) A 52-(b) A
13-(b) A 33-(b) A 53-(b) A
14-(b) A 34-(b) A 54-(b) A
15-(b) A 35-(b) A 55-(b) A
16-(b) A 36-(b) A 56-(b) B
17-(b) B 37-(b) A
18-(b) A 38-(b) A
19-(b) A 39-(b) A
20-(b) A 40-(b) A
(试验例3)TGF-β活化抑制试验
试验例3中，以SMAD3的磷酸化抑制作为指标，检测化合物对TGF-β活化的抑制。试验例3中，只要没有特别记载，就是使用与试验例1相同的试剂。
利用PBS将人纤连蛋白制备成14μg/mL后，以50μL/孔分注至96孔板中。在室温下静置1小时以上后，去除纤连蛋白溶液，利用PBS进行清洗后，用作涂布板。
将溶解至DMSO中的被检化合物添加至包含1％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的RPMI培养基1640(Thermo Fisher Scientific公司制、11875)，制备包含成为最终浓度的2倍浓度的被检化合物的培养基，将其以100μL/孔添加至涂布板中。将利用包含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的RPMI培养基1640加以培养的TFK-1细胞(东北大学加龄医学研究所附属医用细胞资源中心)悬浮于包含1％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的RPMI培养基1640，制备1×106cells/mL的细胞悬浮液。进一步以100μL/孔添加所制备的细胞悬浮液，在5％二氧化碳孵育箱(37℃)内培养2天。
在培养2天后，利用Phospho-SMAD3(Ser423/425)细胞试剂盒(cisbio公司制、63ADK025)来测定细胞中的磷酸化SMAD3，按照试剂盒的计算式来计算Delta F值。将添加LY364947(富士胶片和光纯药公司、123-05981)10μM来代替被检化合物的情况设为100％抑制，将添加有DMSO的情况设为0％抑制，由下述式来计算基于被检化合物的磷酸化SMAD3抑制率。
·磷酸化SMAD3抑制率(％)＝[1-{(添加有被检化合物时的DeltaF值)-(添加有LY364947 10μM时的DeltaF值)}÷{(添加有DMSO时的DeltaF值)-(添加有LY364947 10μM时的DeltaF值)}]×100
根据基于被检化合物的磷酸化SMAD3抑制率来计算IC50值。将本试验中的各被检化合物的结果示于下述表20。A：IC50<10nM、B：10nM≤IC50<50nM、C：50nM≤IC50<100nM或D：IC50≥100nM。
[表20]
表20.关于实施例化合物的TGF-β活化抑制试验的结果
实施例编号 IC50 实施例编号 IC50 实施例编号 IC50
1-(b) A 21-(b) A 41-(b) A
2-(b) A 22-(b) B 42-(b) B
3-(b) A 23-(b) B 43-(b) A
4-(b) A 24-(b) A 44-(b) A
5-(b) B 25-(b) A 45-(b) B
6-(b) B 26-(b) A 46-(b) C
7-(b) A 27-(b) A 47-(b) B
8-(b) A 28-(b) B 48-(b) A
9-(b) C 29-(b) A 49-(b) A
10-(b) D 30-(b) A 50-(b) D
11-(b) A 31-(b) A 51-(b) C
12-(b) D 32-(b) A 52-(b) A
13-(b) B 33-(b) A 53-(b) A
14-(b) A 34-(b) A 54-(b) A
15-(b) A 35-(b) B 55-(b) A
16-(b) B 36-(b) B 56-(b) A
17-(b) A 37-(b) A
18-(b) B 38-(b) C
19-(b) A 39-(b) A
20-(b) A 40-(b) B
(试验例4)活性型人肝星状细胞去分化试验
将人肝星状细胞(Scien Cell research laboratories公司制、5300)悬浮于包含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的DMEM，制备0.5×105cells/mL的细胞悬浮液，作为分化开始时细胞。将分化开始时细胞以1mL/孔分别分注至12孔板中，在5％二氧化碳孵育箱(37℃)内培养3天而使其分化。
去除各孔的培养液，以1mL/孔添加包含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的DMEM(DMSO最终浓度为0.1％)，所述FBS中添加有溶解于DMSO的被检化合物。将其在5％二氧化碳保温箱(37℃)内进一步培养2天。试验例4中，只要没有特别记载，就是使用与试验例1相同的试剂。
使用NucleoSpin(注册商标)RNA(Takara公司制、U0955C)来提取所培养的细胞中的RNA，进而，使用Prime ScriptTMRT附带gDNA污染清除剂的反应试剂盒(Takara公司制、RR047A)，由提取的RNA来合成cDNA。使用所合成的cDNA和各种引物和TB Green(注册商标)Premix Ex TaqTM II(Takara公司制、RR820A)，使用PCRThermal Cycler DiceReal Time(Takara公司制、System Code TP910、Model Code TP900)，进行实时PCR。作为引物，使用actin alpha2、平滑肌(ACTA2)引物(Takara公司制、HA136273)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)引物(Takara公司制、HA067812)。
利用比较Ct法来分析PCR的增幅曲线。ACTA2mRNA的表达量使用GAPDHmRNA的表达量进行校正。将添加DMSO来代替被检化合物时的ACTA2mRNA表达量设为100％，将分化开始时细胞的ACTA2mRNA表达量设为0％，由下述式来计算被检化合物的ACTA2mRNA表达减少率。
·ACTA2mRNA表达减少率(％)＝[1-{(添加有被检化合物时的ACTA2mRNA表达量)-(分化开始时细胞的ACTA2mRNA表达量)}÷{(添加有DMSO时的ACTA2mRNA表达量)-(分化开始时细胞的ACTA2mRNA表达量)}]×100
根据基于被检化合物的ACTA2mRNA表达减少率来计算IC50值。将本试验中的各被检化合物的结果示于下述表21。A：IC50<10nM、B：10nM≤IC50<50nM、C：50nM≤IC50<100nM或D：IC50≥100nM。
[表21]
表21.关于实施例化合物的活性型人肝星状细胞去分化试验的结果
实施例编号 IC50 实施例编号 IC50 实施例编号 IC50
1-(b) A 21-(b) B 41-(b) B
2-(b) B 42-(b) B
3-(b) B 43-(b) B
4-(b) B 24-(b) A
5-(b) A 25-(b) A
6-(b) B 26-(b) A
7-(b) A
8-(b) C 28-(b) B 48-(b) A
9-(b) B 49-(b) A
10-(b) D 30-(b) A
11-(b) A 31-(b) A
12-(b) B 32-(b) B 52-(b) B
1 3-(b) B 33-(b) B 53-(b) B
14-(b) A 34-(b) B 54-(b) B
15-(b) A 35-(b) A 55-(b) A
16-(b) A 36-(b) B 56-(b) A
17-(b) B 37-(b) B
18-(b) A 38-(b) A
19-(b) A 39-(b) A
20-(b) A 40-(b) B
(试验例5)肝纤维化(非酒精性脂肪肝炎；NASH)模型中的肝纤维化抑制试验
试验例5通过部分变更Matsumoto等人的方法(Int J Exp Pathol.、94(2)、93-103(2013))来实施。
对C57BL/6J小鼠(雄、日本SLC公司)施予8星期的CDAHFD(缺乏胆碱的饲料高脂肪饲料、添加有0.1％的蛋氨酸、60kcal％脂肪、Research Diets公司制、A06071302)，制作肝纤维化模型。将开始施予CDAHFD设为0星期，在0星期～8星期的期间内，1天给药1次被检化合物或介质。将给药了被检化合物的组设为被检化合物给药组，将给药了介质的组设为介质组。
将施予CE-2(日本CLEA公司)来代替CDAHFD的小鼠设为非纤维化组。在8星期后，在异氟烷吸入麻醉下，自腹部脱血而致死，摘除肝脏。
使用肝脏的一部分，对羟基脯氨酸(HYP)进行定量，计算每单位重量的肝HYP量。将介质组的每单位重量的肝HYP量相对于非纤维化组的肝HYP量的增加量设为100％，计算被检化合物给药组的HYP增加抑制率。
针对实施例化合物进行试验的结果，实施例化合物抑制了HYP的增加。
(试验例6)使用了Caco2细胞的经细胞运输试验
Caco2细胞(购自ATCC)利用包含10％FBS(ThermoFisher Scientific公司、10082)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(ThermoFisher Scientific公司、15240)的DMEM培养基(ThermoFisher Scientific公司、11965)进行培养。经细胞运输试验按照MultiScreenCaco2 Drug Transport Assembly in a 96-well system(Application Note AN1727EN、MultiScreen Caco-2 Assay System、Merck公司)，变更其中的一部分来实施。Caco2细胞以4×104cells/孔的细胞密度播种在96孔板的微小孔的聚碳酸酯嵌入物(Merck公司、Millcell-96培养嵌入皿、0.4μm孔尺寸、孔膜面积＝0.11cm2、PSHT004S5)上，将培养20～22天的单层用于经细胞运输试验。所播种的细胞的培养基每隔3～4天进行更换。
关于Caco2细胞单层膜中的从顶端朝向基底侧(Ato B)的运输，使用含有20mMHEPES(Thermo Fisher Scientific公司、15630)的HBSS(Thermo Fisher Scientific公司、14025)培养基(pH＝7.4)，以75μL/孔向顶端侧添加包含10μM化合物且包含HEPES的HBSS培养基(以稀释1000倍的形式添加化合物的10mM DMSO溶液，DMSO最终浓度为0.1％)，以250μL/孔向基底侧添加未添加化合物且包含HEPES的HBSS培养基，以37℃进行90分钟的培养。在培养后从基底侧采取100μL，利用LC-MS/MS，在后述测定条件下测定所透过的化合物浓度。根据求出的浓度来计算Papp(Apparent Permeability，表观磁导率；cm/sec)。Papp如下计算：根据横轴为分析时间(90分钟)、纵轴为透过侧的溶液中的化合物量的标绘图，计算用0分钟和化合物量0这两点连接的直线的斜率(dA/dt；nmol/sec)，并根据下式来求出。关于分析浓度，通过UV-HPLC，利用后述测定条件来测定包含所添加的化合物且包含HEPES的HBSS培养基中的化合物浓度。
·Papp(cm/sec)＝C0×S×(dA/dt)
C0：分析浓度、S：板膜面积＝0.11cm2
<LC-MS/MS分析的测定条件>
LC：株式会社岛津制作所制的LC20或LC30 HPLC系统
柱：Phenomenex Kinetex C18(50mm×2.1mm、2.6μm)
柱温度：40℃
流速：0.3mL/min
流动相A：0.1％甲酸水溶液
流动相B：0.1％甲酸、50％乙腈/甲醇混液
梯度：0-2分钟：A/B＝90/10～10/90、2-3分钟：A/B＝10/90、3-3.01分钟：A/B＝10/90～90/10
MS：SCIEX公司制的Q-Trap3200
电离：ESI
模式：Positive
<UV-HPLC分析的测定条件>
LC：株式会社岛津制作所制的LC20或LC30 HPLC系统
柱：Phenomenex Kinetex C18(100mm×2.1mm,2.6μm)
柱温度：40℃
流速：0.25mL/min
流动相A：0.1％甲酸水溶液
流动相B：0.1％甲酸、50％乙腈/甲醇混液
梯度：0-3分钟：A/B＝90/10、3-11分钟：A/B＝90/10～5/95、11-15分钟：A/B＝5/95、15-15.1分钟：A/B＝5/95～90/10
UV检测器：光电二极管阵列检测器
将本试验中的各被检化合物的结果示于下述表22。A：Papp>1×10-6(cm/sec)、B：1×10-6(cm/sec)≥Papp>5×10-7(cm/sec)、C：5×10-7(cm/sec)≥Papp＞1×10-7(cm/sec)或D：Papp≤1×10-7(cm/sec)。
[表22]
表22.关于实施例化合物的使用了Caco2细胞的经细胞输送试验的结果
实施例编号 Papp 实施例编号 Papp 实施例编号 Papp
1-(b) A 21-(b) A 41-(b) A
2-(b) B 22-(b) A 42-(b) A
3-(b) A 23-(b) A 43-(b) A
4-(b) A 24-(b) B 44-(b) B
5-(b) B 25-(b) A 45-(b) B
6-(b) A 26-(b) A 46-(b) A
7-(b) B 27-(b) A 47-(b) A
8-(b) B 28-(b) A 48-(b) A
9-(b) A 29-(b) C 49-(b) B
10-(b) A 30-(b) B 50-(b) A
11-(b) A 31-(b) A 51-(b) A
12-(b) A 32-(b) A 52-(b) C
13-(b) A 33-(b) A 53-(b) c
14-(b) A 34-(b) A 54-(b) C
15-(b) A 35-(b) A 55-(b) C
16-(b) A 36-(b) A 56-(b) C
17-(b) A 37-(b) A
18-(b) A 38-(b) A
19-(b) A 39-(b) A
20-(b) A 40-(b) A
(试验例7)丹磺酰化谷胱甘肽(dGSH)捕集分析
作为检测反应性代谢物的方法，对通过肝微粒体中的代谢而由被检化合物生成的代谢物之中与丹磺酰化谷胱甘肽(dGSH)发生反应的物质进行检测并定量。代谢物-dGSH结合物浓度使用荧光检测UPLC系统(岛津制作所制)进行测定。
针对实施例化合物进行试验的结果，实施例化合物不生成或难以生成dGSH加成体。由此可证明：本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐是不生成或难以生成反应性代谢物的、安全性优异的化合物。
(试验例8)四氯化碳诱发肝纤维化模型中的肝纤维化抑制试验
在异氟烷吸入麻醉下，对于C57BL/6J小鼠(雌、日本Charles River公司)，以2mL/kg且每星期2次向背部皮下给药以橄榄油稀释2倍的四氯化碳，直至试验结束为止，制作四氯化碳诱发肝纤维化模型。从开始制作模型时起进行1天1次、56天的经口给药被检化合物后，采取肝脏，对外侧左叶的HYP进行定量。
针对实施例化合物进行试验的结果，实施例化合物抑制了HYP的增加。
(试验例9)博来霉素诱发特发性肺纤维化模型中的肺纤维化抑制试验
在三种混合麻醉(盐酸美托咪定/咪达唑仑/酒石酸布托啡诺)下，使用微型喷雾器(Penn-Century公司制)，以3.0mg/kg(50μL/只)对C57BL/6J小鼠(雌、日本SLC公司)经气管给药1次用生理食盐液稀释的博来霉素(日本化药公司制)，制作博来霉素诱发特发性肺纤维化模型。在给药博来霉素7天后，给药14天的被检化合物，然后采取肺，使用肺左叶对HYP进行定量。
针对实施例化合物进行试验的结果，实施例化合物抑制了HYP的增加。
(试验例10)单侧性尿管结扎肾纤维化模型中的肾纤维化抑制试验
试验例10参考Swaney等人的方法(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 336(3)：693-700(2011))来进行。在异氟烷吸入麻醉下，将C57BL/6J小鼠(雄、日本SLC公司)的左侧尿管用缝合线进行结扎，制作单侧性尿管结扎肾纤维化模型。从制作模型起给药10天的被检化合物后，采取左肾脏，对HYP进行定量。
针对实施例化合物进行试验的结果，实施例化合物抑制了HYP的增加。

Claims (14)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(I)或(II)表示，
式(I)或(II)中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，所述杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基，
此处，所述芳基和所述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代，所述杂环基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(I)表示，
式(I)中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，所述杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基，
此处，所述芳基和所述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代，所述杂环基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。
3.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物用下述通式(II)表示，
式(II)中，
A为C6-C10芳基或杂芳基，所述杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基，
此处，所述芳基和所述杂芳基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代，所述杂环基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基；
R为氢原子或C1-C6烷基；
R1为氢原子或卤素原子；
Y为氢原子、氟原子或羟基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，
所述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、杂环基、任选被C1-C6烷基取代的杂芳基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基硫基和C1-C6烷基磺酰基组成的组中的取代基取代，所述杂环基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，
所述苯基的至少1个氢原子任选被选自由卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基和任选被C1-C6烷基取代的杂芳基组成的组中的取代基取代，所述杂环基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y为氟原子。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为下述式(i)所示的基团，
式(i)中，
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、杂环基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基，所述杂环基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的饱和的一价杂环基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基；
R4为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基；
R6为氢原子或卤素原子。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2为氢原子；
R3为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基，所述任选被C1-C6烷基取代的杂芳基中的杂芳基为含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1种杂原子的成环原子数为5～10的一价芳香族杂环基；
R4为氢原子或卤素原子；
R5为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R6为氢原子或卤素原子。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述化合物组成的组，
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-二溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-碘苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-氯-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3,5-双(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-环丙基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-环丙氧基苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-吗啉基苯基)丙酸、
(3S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(3-氟-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(3-氯-4-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((5-羟基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-((1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-碘-5-(三氟甲基)苯基)丙酸、
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、以及
(3S)-3-(2-(6-((5-氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)乙酰胺)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于预防、缓和和/或治疗与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病。
12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药物组合物，其用于纤维化的治疗。
13.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备预防、缓和和/或治疗与整合素αv相关的疾病或通过抑制整合素αv而得以改善的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗纤维化的药物中的用途。
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