KR20230011967A - 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체 - Google Patents

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KR20230011967A
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하루카 야마다
하야토 시미즈
야스히로 아가
아유미 오가와
도루 하세가와
다카시 마쓰시타
야스노리 도쿠나가
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유비이 가부시키가이샤
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Abstract

하기 일반식 (I) 또는 (II)〔식 중, A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고(여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 소정의 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다), R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고, Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.

Description

1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체
본 발명은, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물, 특히, 인테그린 αv에 관련되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
근년 인테그린은, 세포외 매트릭스의 정보에 따른 세포 접착이나 세포내 시그널 전달 기능을 구비하는 것이 주목받고 있다. 인테그린은, 세포 표면에 발현하는 단백질이고, α쇄와 β쇄라는 2개의 서브유닛의 헤테로다이머로 구성된다. 18종의 α쇄와 8종의 β쇄의 조합에 의해 24종의 인테그린이 몇 개의 서브패밀리를 형성하고 있다. 주요한 서브패밀리 중 하나인 RGD 인테그린은, 단백질 서열 내에 RGD(아르기닌-글리신-아스파트산) 모티프를 포함하는 리간드를 인식한다. RGD 인테그린에는 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3, α5β1, α8β1의 8개의 서브타입이 존재한다(비특허문헌 1).
인테그린 αv는, 다양한 질환에 관여하는 것이 알려져 있고, 그 저해는 예를 들면 순환기 질환, 당뇨병성 질환, 신경변성 질환, 암 질환, 종양의 전이, 안(眼)질환, 자기면역 질환, 골질환이나 각종 섬유증 등에 대한 치료 효과가 기대되고 있다(비특허문헌 2∼6).
형질 전환 성장 인자 β(TGF-β)는, 세포의 증식이나 분화 등을 제어하고, 섬유증, 자기면역 질환이나 암 등의 질환에 관여하는 것이 알려져 있으며, 불활성형으로서 잠복 관련 단백질(LAP)과의 복합체로 분비된다(비특허문헌 7). 세포를 이용한 연구에서는, 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 αvβ8 등의 RGD 인테그린이 잠재성 TGF-β를 활성화하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 8, 9).
많은 질환의 병리학적 특징인 섬유증은, 손상된 조직을 수복하는 신체의 본래 능력의 기능 부전에 의해 야기된다. 섬유증은 중요한 장기의 창상 치유 반응을 초과하는 과잉된 반흔화(瘢痕化)를 초래하여, 회복 불능인 손상과 최종적인 장기 부전을 야기할 가능성이 있다(비특허문헌 10). 섬유증에 있어서, 세포외 매트릭스는 활성화된 섬유아세포(근섬유아세포)로부터 주로 산생되고, 그 섬유아세포의 활성화에 TGF-β가 관여하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 11).
인테그린의 발현도 섬유증에 관여하고 있고, 예를 들면 인테그린 β5나 β6의 발현 레벨은, 조직의 손상 후에 현저하게 증가하여, 조직 섬유증에 있어서 중요한 생체 내의 역할을 한다(비특허문헌 12, 13). 또한 인테그린 β6의 발현 레벨의 증가는, 섬유증 환자의 사망률의 증가와도 관련되어 있다(비특허문헌 14).
인테그린의 저해는, 각종 섬유증에 저항성을 나타내는 것이 알려져 있다. 예를 들면, 인테그린 β6의 녹아웃 마우스는, TGF-β의 활성화를 저해하여, 각종 섬유증에 저항성을 나타낸다(비특허문헌 15, 16). 또한, 인테그린 αv의 섬유아세포 특이적인 결손이 마찬가지로 여러 가지 섬유증에 대한 저항성을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 17, 18).
섬유증의 치료약은, 예를 들면 특발성 폐섬유증(IPF)에 있어서 Pirfenidone이나 Nintedanib 등이 이용되고 있지만, 여러 가지 장기의 섬유증에 대한 안전하고 확립된 치료약은 아직 발견되어 있지 않다. 따라서, 부작용이 작고, 각종 장기에 대한 유효한 섬유증의 치료약이 요망되고 있다.
다양한 세포의 기능 제어에 관련된 인테그린이나 그 저해제에 관한 연구가 지금까지 행해지고 있다(특허문헌 1∼8, 비특허문헌 19).
국제 공개 제1997/008145호 국제 공개 제1999/044994호 국제 공개 제1999/052896호 국제 공개 제2000/051686호 국제 공개 제2004/060376호 국제 공개 제2014/015054호 미국 특허출원공개 제2014/0051715호 명세서 국제 공개 제2017/117538호
Cell, 2002, 110(6), 673-687. Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74(12), 2263-2282. Pharmacology Research and Perspectives, 2017, 5(5), e00354. Neurobiology of Aging, 2008, 29(10), 1485-1493. Angewandte Chemie International Edition in English, 2018, 57(13), 3298-3321. Clinical & Experimental Metastasis, 2003, 20, 203-213. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2016, 8(5), a021873. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2011, 3(11), a005017. Science Translational Medicine, 2015, 7(288), 288ra79. Molecular Aspects of Medicine, 2019, 65, 2-15. Nature Reviews Nephrology, 2016, 12(6), 325-338. Journal of Hepatology, 2008, 48(3), 453-464. The American Journal of Pathology, 2004, 164(4), 1275-1292. European Respiratory Journal, 2015, 46(2), 486-494. The American Journal of Pathology, 2003, 163(4), 1261-1273. Cell, 1999, 96(3), 319-328. Nature Medicine, 2013, 19(12), 1617-1624. Nature Communications, 2017, 8(1), 1118. Biochemical Pharmacology, 2016, 117, 88-96.
본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 신규 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물의 제공에 관한 것이다.
본 발명자들은, 인테그린 αv 저해 활성을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 분자 내에 인다졸 구조를 갖는 일련의 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체 또는 그의 약학상 허용되는 염이, 우수한 인테그린 αv(αvβ1이나 αvβ6 등) 저해 활성, 우수한 약물동태 특성 또는 우수한 안전성을 갖는 것을 발견했다. 본 발명에 따른 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-아민 유도체 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 인테그린 αv에 관련되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료, 바람직하게는 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 하기 일반식 (I) 또는 (II)
[화학식 1]
Figure pct00001
〔식 중,
A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
(여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[2] 하기 일반식 (I)
[화학식 2]
Figure pct00002
〔식 중,
A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
(여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[3] 하기 일반식 (II)
[화학식 3]
Figure pct00003
〔식 중,
A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
(여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[4] A가, 페닐기이며,
상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자가, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는,
상기 [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[5] A가, 페닐기이며,
상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자가, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는,
상기 [1]∼[4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[6] A가, 페닐기이며,
상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자가, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 및 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는,
상기 [1]∼[5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[7] Y가, 불소 원자인, 상기 [1]∼[6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[8] A가, 하기 식 (i)
[화학식 4]
Figure pct00004
〔식 중,
R2는, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R4는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R6은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이다.〕
로 표시되는 기인, 상기 [1]∼[7] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[9] R2가, 수소 원자이고,
R3이, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R4가, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
R5가, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
R6이, 수소 원자 또는 할로젠 원자인,
상기 [8]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[10] (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3,5-다이브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-사이클로프로폭시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-모폴리노페닐)프로판산,
(3S)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(3-클로로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
및
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이고,
당해 의약 조성물의 실시태양으로서,
인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물, 혹은
섬유증의 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물, 보다 바람직하게는 섬유증의 처치, 즉 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환, 예를 들면, 섬유증의 처치 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환, 예를 들면 섬유증의 처치에 있어서의 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환, 예를 들면 섬유증의 처치에 있어서의 사용을 위한 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환, 예를 들면 섬유증의 처치용 의약의 제조에 있어서의 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 중간체에 관한 것이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 상기 [1]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 신규 화합물 및 당해 화합물의 합성 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 태양에 있어서, 당해 화합물을 포함하는, 인테그린 αv 중 적어도 어느 하나에 관련되는 질환(예를 들면 섬유증)의 예방, 완화 및/또는 치료용의 의약 조성물, 상기 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 당해 화합물, 또는 당해 화합물에 의해 상기 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 다른 태양에 있어서, 당해 화합물을 합성하기 위한 신규 중간체가 제공된다.
<정의>
본 명세서에 있어서, 각종 치환기로서는, 이하와 같다.
「C6-C10 아릴기」는, 환형성 탄소수 6∼10의 단환식 또는 이환식의 1가 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴기」는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 1가 방향족 헤테로환기를 의미하며, 환형성 원자수 5∼10의 1가 방향족 헤테로환기인 것이 바람직하다. 상기 헤테로아릴기로서는, 예를 들면, 피롤일, 퓨릴, 싸이엔일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 싸이아다이아졸일, 테트라졸일, 피란일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 등의 단환식 헤테로아릴기; 인돌일, 인다졸일, 벤조트라이아졸일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤조싸이오펜일, 벤즈아이속사졸일, 벤조피란일, 벤조싸이엔일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일 등의 이환식 헤테로아릴기; 등을 들 수 있다.
「할로젠」 또는 「할로」는, 할로젠 원자를 의미하며, 예를 들면, 불소 원자(플루오로), 염소 원자(클로로), 브로민 원자(브로모) 및 아이오딘 원자(아이오도)를 들 수 있다.
「C1-C6 알킬기」는, 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미하며, 당해 알킬기는, 직쇄 알킬기여도 되고, 분기쇄 알킬기여도 된다. 상기 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 아이소헥실, 네오헥실, tert-헥실 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알킬기는, C1-C4 알킬기여도 된다.
「C1-C6 할로알킬기」란, 상기 「C1-C6 알킬기」의 적어도 1개의 수소가 할로젠 원자에 의해 치환된 기를 의미한다. 당해 할로알킬기는, 직쇄 할로알킬기여도 되고, 분기쇄 할로알킬기여도 된다. 상기 할로알킬기로서는, 예를 들면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 다이플루오로메틸, 다이클로로메틸, 다이브로모메틸, 다이아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2-다이클로로에틸, 2,2-다이브로모에틸, 2,2-다이아이오도에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2,2,2-트라이브로모에틸, 2,2,2-트라이아이오도에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, 3-아이오도프로필, 4-플루오로뷰틸, 4-클로로뷰틸, 4-브로모뷰틸, 4-아이오도뷰틸, 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 5-브로모펜틸, 5-아이오도펜틸, 6-플루오로헥실, 6-클로로헥실, 6-브로모헥실, 6-아이오도헥실 등을 들 수 있다. 한편, 상기 할로알킬기는, C1-C4 할로알킬기여도 된다.
「C2-C6 알켄일기」는, 탄소수 2∼6의 알켄일기를 의미하며, 당해 알켄일기는, 직쇄 알켄일기여도 되고, 분기쇄 알켄일기여도 된다. 상기 알켄일기로서는, 예를 들면, 바이닐, 알릴, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일, 1-메틸-1-프로펜일, 1-메틸-2-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-메틸-2-뷰텐일, 3-메틸-1-뷰텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 1-메틸-2-펜텐일, 3-메틸-1-펜텐일 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알켄일기는, C2-C4 알켄일기여도 된다.
「C2-C6 알킨일기」는, 탄소수 2∼6의 알킨일기를 의미하며, 당해 알킨일기는, 직쇄 알킨일기여도 되고, 분기쇄 알킨일기여도 된다. 상기 알킨일기로서는, 예를 들면, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-뷰틴일, 2-뷰틴일, 3-뷰틴일, 1-메틸-2-프로핀일, 1,1-다이메틸-2-프로핀일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-메틸-2-뷰틴일, 3-메틸-1-뷰틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일, 5-헥신일, 1-메틸-2-펜틴일, 3-메틸-1-펜틴일 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알킨일기는, C2-C4 알킨일기여도 된다.
「C1-C6 알콕시기」는, 상기 「C1-C6 알킬기」가 산소 원자를 개재시켜 결합하는 기를 의미한다. 당해 알콕시기는, 직쇄 알콕시기여도 되고, 분기쇄 알콕시기여도 된다. 상기 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, n-펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, n-헥속시, 아이소헥속시, 네오헥속시, tert-헥속시 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알콕시기는, C1-C4 알콕시기여도 된다.
「C1-C6 할로알콕시기」는, 상기 「C1-C6 알콕시기」의 적어도 1개의 수소가 할로젠 원자에 의해 치환된 기를 의미한다. 당해 할로알콕시기는, 직쇄 할로알콕시기여도 되고, 분기쇄 할로알콕시기여도 된다. 상기 할로알콕시기로서는, 예를 들면, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 아이오도메톡시, 다이플루오로메톡시, 다이클로로메톡시, 다이브로모메톡시, 다이아이오도메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 트라이브로모메톡시, 트라이아이오도메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-아이오도에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 2,2-다이클로로에톡시, 2,2-다이브로모에톡시, 2,2-다이아이오도에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이클로로에톡시, 2,2,2-트라이브로모에톡시, 2,2,2-트라이아이오도에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 3-아이오도프로폭시, 4-플루오로뷰톡시, 4-클로로뷰톡시, 4-브로모뷰톡시, 4-아이오도뷰톡시, 5-플루오로펜톡시, 5-클로로펜톡시, 5-브로모펜톡시, 5-아이오도펜톡시, 6-플루오로헥속시, 6-클로로헥속시, 6-브로모헥속시, 6-아이오도헥속시 등을 들 수 있다. 한편, 상기 할로알콕시기는, C1-C4 할로알콕시기여도 된다.
「C3-C6 사이클로알킬기」는, 환형성 탄소수 3∼6의 지환식 포화 탄화수소기를 의미한다. 상기 사이클로알킬기로서는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
「C3-C6 사이클로알켄일기」는, 탄소-탄소 이중 결합을 환 내에 적어도 하나 갖는 환형성 탄소수 3∼6의 지환식 불포화 탄화수소기를 의미한다. 상기 사이클로알켄일기로서는, 예를 들면, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일(2-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센일) 등을 들 수 있다.
「C3-C6 사이클로알콕시기」란, 상기 「C3-C6 사이클로알킬기」가 산소 원자를 개재시켜 결합하는 기를 의미한다. 상기 사이클로알콕시기로서는, 예를 들면, 사이클로프로폭시, 사이클로뷰톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 등을 들 수 있다.
「헤테로사이클릴기」는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 1가 헤테로환기 혹은 비방향족성이고 불포화된 1가 헤테로환기를 의미하며, 환형성 원자수 5∼10의 포화된 1가 헤테로환기인 것이 바람직하다. 상기 헤테로사이클릴기로서는, 예를 들면, 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이엔일(즉, 싸이올란일), 피페라진일, 모폴린일 등을 들 수 있다.
「C1-C6 알콕시카보닐기」는, 상기 「C1-C6 알콕시기」가 카보닐기를 개재시켜 결합하는 기를 의미한다. 당해 알콕시카보닐기는, 직쇄 알콕시카보닐기여도 되고, 분기쇄 알콕시카보닐기여도 된다. 상기 알콕시카보닐기로서는, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, n-뷰톡시카보닐, 아이소뷰톡시카보닐, sec-뷰톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐, n-펜톡시카보닐, 아이소펜톡시카보닐, 네오펜톡시카보닐, tert-펜톡시카보닐, n-헥속시카보닐, 아이소헥속시카보닐, 네오헥속시카보닐, tert-헥속시카보닐 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알콕시카보닐기는, C1-C4 알콕시카보닐기여도 된다.
「C1-C6 알킬설판일기」는, 상기 「C1-C6 알킬기」가 황 원자를 개재시켜 결합하는 기를 의미한다. 당해 알킬설판일기는, 직쇄 알킬설판일기여도 되고, 분기쇄 알킬설판일기여도 된다. 상기 알킬설판일기로서는, 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일, n-뷰틸설판일, 아이소뷰틸설판일, sec-뷰틸설판일, tert-뷰틸설판일, n-펜틸설판일, 아이소펜틸설판일, 네오펜틸설판일, tert-펜틸설판일, n-헥실설판일, 아이소헥실설판일, 네오헥실설판일, tert-헥실설판일 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알킬설판일기는, C1-C4 알킬설판일기여도 된다.
「C1-C6 알킬설폰일기」는, 상기 「C1-C6 알킬기」가 설폰일기를 개재시켜 결합하는 기를 의미한다. 당해 알킬설폰일기는, 직쇄 알킬설폰일기여도 되고, 분기쇄 알킬설폰일기여도 된다. 상기 알킬설폰일기로서는, 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, n-프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, n-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일, tert-뷰틸설폰일, n-펜틸설폰일, 아이소펜틸설폰일, 네오펜틸설폰일, tert-펜틸설폰일, n-헥실설폰일, 아이소헥실설폰일, 네오헥실설폰일, tert-헥실설폰일 등을 들 수 있다. 한편, 상기 알킬설폰일기는, C1-C4 알킬설폰일기여도 된다.
본 명세서에 있어서, 「약학상 허용되는 염」에는, 약학상 허용 가능한 산 부가염 및 약학상 허용 가능한 산과의 염(이하, 이들을 통틀어 「산 부가염 등」이라고도 한다), 및 약학상 허용 가능한 염기 부가염 및 약학상 허용 가능한 염기와의 염(이하, 이들을 통틀어 「염기 부가염 등」이라고도 한다)이 포함된다.
본 명세서에 있어서, 「산 부가염」 또는 「산과의 염」(산 부가염 등)으로서는, 예를 들면, 염산염, 브로민화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 옥살산염, 말론산염, 푸마르산염, 말레산염, 프탈산염, 트라이플루오로아세트산염, 메테인설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2,4-다이메틸벤젠설폰산염, 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰산염, 4-에틸벤젠설폰산염, 및 나프탈렌설폰산염 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「염기 부가염」 또는 「염기와의 염」(염기 부가염 등)으로서는, 예를 들면, 금속염, 무기 아민염, 유기 아민염, 또는 아미노산염이 포함된다. 금속염은, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 알루미늄염; 철염; 아연염; 구리염; 니켈염; 또는 코발트염일 수 있다. 무기 아민염은, 예를 들면, 암모늄염일 수 있다. 유기 아민염은, 예를 들면, 모폴린염, 글루코사민염, 에틸렌다이아민염, 구아니딘염, 다이에틸아민염, 트라이에틸아민염, 다이사이클로헥실아민염, 다이에탄올아민염, 피페라진염, 또는 테트라메틸암모늄염일 수 있다. 아미노산염은, 예를 들면, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 및 아스파트산염 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「인테그린 αv에 관련되는 질환」은, 인테그린 αv가 관여하는 질환이고, 인테그린 αv를 저해함으로써 그 증상이 완화, 개선, 억제, 또는 예방되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 인테그린은 α쇄와 β쇄로 구성되는 헤테로다이머이다. 인테그린 αv는 α쇄의 일종이고, 인테그린 αv를 포함하는 인테그린에는, 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 및 αvβ8이 포함된다. 「인테그린 αv에 관련되는 질환」은, 인테그린 αv를 포함한다는 의미이고, 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 또는 αvβ8에 관련되는 질환을 포함할 수 있다. 또한, 「인테그린 αv에 관련되는 질환」에는, 예를 들면, 「인테그린 αvβ1에 관련되는 질환」 또는 「인테그린 αvβ6에 관련되는 질환」이 포함된다.
인테그린 αv에 관련되는 질환은, 예를 들면, 염증성 질환, 섬유증, 암, 신경변성 질환, 안질환, 골조소증, 골형성 부전증 등을 들 수 있다. 인테그린 αv를 저해한다는 것은, 인테그린 αv를 개재시키는 시그널의 정도가, 대조와 비교하여 감소하는 것, 또는 리간드로의 인테그린 αv의 결합능이 대조에 비하여 저하되는 것이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「염증성 질환」은 염증이 관련되는 질환, 장애, 또는 상태를 가리킨다. 예로서는, 한정되지 않지만, 관절염, 관절 류머티즘, 크론병, 과민성 장질환, 염증성 장질환(IBD), 전신성 에리테마토데스, 치주병, 건선, 급성 간염, 만성 간염, 알포트 증후군, 당뇨병에 의한 염증, 관절 동맥염증, 대세포형 동맥염증, 가와사키병, 다카야스 동맥염, 처그-스트라우스 증후군 및 헤노흐-쇤라인 자반병 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「섬유증」은, 폐, 간장, 신장, 심장, 혈관, 피부, 췌장, 골수, 및 기타의 장기 또는 조직에 있어서의 섬유증을 들 수 있지만 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 있어서, 섬유증은 바람직하게는 폐섬유증, 간섬유증, 신(腎)섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증 및 골격근 섬유증이다. 보다 바람직하게는 폐섬유증, 간섬유증, 신섬유증 또는 심장 섬유증이다.
또한, 폐섬유증은, 특발성 폐섬유증(IPF), 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 특발성 기질화 폐렴(COP), 급성 간질성 폐렴(AIP), 간질성 폐질환, 세기관지 주위 섬유증, 말초 기도 질환(예를 들면 폐색성 세기관지염), 폐기종, 급성 호흡궁박 증후군(ARDS), 급성 폐손상(ALI), 감염후 폐섬유증, 약제 유발성 폐섬유증, 기도 섬유증, 미만성 폐포 장애, 교원 혈관병 관련 폐섬유증, 규폐증, 방사선 유발 섬유증, 블레오마이신 유발 섬유증, 인플루엔자 유발 섬유증, 석면 관련 폐섬유증, 박리성 간질성 섬유증 및 만성 과민성 폐렴 등을 포함한다.
또한, 간섬유증은, 원발성 담즙성 담관염(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 감염성 간섬유증(HCV, HCV 또는 주혈흡충 등의 기생충에 의한다), 알코올성 간질환(ASH), 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD), 비알코올성 지방성 간염(NASH), 모든 병인에 기인하는 간경변, 선천성 간섬유증, 쇠그렌 증후군, 사르코이도시스, 윌슨병, 고셰병, 헤모크로마토시스, 및 α1-안티트립신 결손증을 포함한다.
또한, 신섬유증은, 만성 신질환(CKD), 모든 병인의 사구체신염(GN), 메산기움 증식성 GN, 면역성 GN, 반월체 형성성 GN, 요세관간질 손상, 신간질 섬유증, 약물 폭로의 합병증으로부터 초래되는 신섬유증(이식 리시피언트의 사이클로스포린 처치를 포함한다), 신성(腎性) 전신성 섬유, HIV 관련 너프라퍼씨(nephropathy), 이식 너프라퍼씨, 당뇨병성 신장 질환(당뇨병성 너프라퍼씨), 소상(巢狀) 분절성 사구체 경화증(FSGS), 특발성 후복막 섬유증, 고혈압성 신경화증 및 IgA 신증을 포함한다.
또한, 심장 섬유증 및 혈관 섬유증은, 심근 경색에 수반하는 심장 섬유증, 혈관 손상 유발 섬유증, 심협착, 대동맥협착, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 동맥경화증, 심근 경색, 협심증, 심장 판막증, 신동맥경화증, 울혈성 심부전, 확장형 심근증, 비대형 심근증, 구속성 심근증, 심근염, 혈관협착 심섬유증, 경색후 심섬유증, 좌심실 비대, 정맥 폐색증, 재협착, 혈관 형성 후의 재협착, 동정맥 이식 부전, 아테롬성 동맥경화, 고혈압, 고혈압성 심질환, 심장 비대, 심부전, 대동맥 질환, 유전성 출혈성 말초혈관 확장증(HHT), 동맥 사행 증후군(arterial tortuosity syndrome), 레이노 증후군 및 고트라이글리세라이드 혈증을 포함한다.
또한, 피부 섬유증은 전신성 강피증, 다발성 근염, 전신성 홍반성 낭창, 피부 근염, 듀피트렌 구축, 수술 후의 유착, 외과적 절개 또는 기계적 외상에 기인하는 섬유증, 외상 또는 외과적 창상으로부터 초래되는 창상 치유 중에 생기는 진피에 있어서의 과도 또는 비대성의 반흔 또는 켈로이드 형성을 포함한다.
또한, 췌장 섬유증은 낭포성 섬유증(cystic fibrosis: CF), 만성 췌염, 자기면역성 췌염을 포함한다.
또한, 골수 섬유증은 원발성 골수 섬유증, 특발성 골수 섬유증, 2차성 골수 섬유증, 골수 증식성 종양을 포함한다.
또한, 기타의 장기 또는 조직에 있어서의 섬유증은, 골격근 섬유증, 장섬유증, 장기 이식 후에 발생하는 섬유증, 음경 경화증(페이로니병), 방광 섬유증, 카무라티-엥겔만병, 로이스-디에츠 증후군, 마르팡 증후군, 조발 폐경, 자간전증, 종격 섬유증, 장협착을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「암」은, 종양 혈관 신생, 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 세미노마, 또는 종양의 전이를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 종양 부위에는 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추신경계, 자궁 경부, 결장, 자궁 내막, 식도, 담낭, 생식기, 요생식로, 두부, 신장, 후두, 간장, 폐, 근육 조직, 목, 구강 또는 코의 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환, 또는 갑상선을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「신경변성 질환」은, 말초신경 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「안질환」은, 가령성 황반 변성증(AMD), 녹내장, 안섬유증, 망막이나 각막의 반흔, 당뇨병성 망막증, 증식성 초자체 망막증(PVR), 임의의 병인의 초자체 망막증, 안과 수술, 망막 복위술, 수정체 적출, 또는 임의의 종류의 드레이니지술 등에 관련된 섬유증, 각막 및 결막에 있어서의 반흔, 각막 내피에 있어서의 섬유증, 알칼리 열상(熱傷)(예를 들면, 각막에 대한 알칼리 열상), 백내장 수술 후의 수정체낭의 섬유증, 사시 수술에 있어서의 외안근 주위 조직에 있어서의 과도의 반흔, 전낭하 백내장 및 후낭 혼탁, 전안부 섬유증, 각막 실질의 섬유증, 각막 혼탁에 관련된 섬유증, 소주망(小柱網)의 섬유증, 녹내장에 관련된 섬유증, 후안부 섬유증, 섬유 혈관성 반흔, 눈의 망막 혈관 또는 맥락막 혈관에 있어서의 섬유증, 망막 섬유증, 망막상 섬유증, 망막 글리오시스, 망막하 섬유증, 가령 황반 변성, 망막 수술 및 녹내장 수술 후에 관련된 섬유증, 당뇨병성 망막증에 있어서의 조직의 수축에 관련된 견인성 망막 박리, 반흔성 유천포창(類天疱瘡) 녹내장 여과 수술의 반흔, 미숙아 망막증(ROP) 및 가족성 삼출성 초자체 망막증(FEVR)을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「대상」은, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 토끼, 개, 고양이, 마우스, 래트, 모르모트, 또는 그들의 트랜스제닉 종이다. 본 명세서에 있어서, 대상은, 상기 질환에 대한 처치를 필요로 하는 개체이다.
본 명세서에 있어서, 「처치」는, 예방, 완화 및 치료 중 적어도 하나를 포함하고, 질환의 증상을 경감하는 것, 질환의 증상의 진행을 억제하는 것, 질환의 증상을 제거하는 것, 질환의 예후를 개선하는 것, 질환의 재발을 예방하는 것, 질환을 예방하는 것도 포함한다. 본 발명의 일 태양에 있어서, 처치는 치료이다.
<본 발명의 화합물>
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 하기 일반식 (I) 또는 (II)
[화학식 5]
Figure pct00005
〔식 중,
A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
(여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
한편, 본 명세서에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 간단히 「화합물 (I)」 및 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 간단히 「화합물 (II)」라고 칭하는 경우도 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A는, 페닐기인 것이 바람직하다.
A로서 선택할 수 있는 상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다.
그리고, A로서 선택할 수 있는 상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, A로서 선택할 수 있는 상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 및 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다.
또, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A는, 하기 식 (i)로 표시되는 기로 해도 된다.
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 식 (i) 중, R2는, 수소 원자 또는 할로젠 원자이다.
다른 실시태양에서는, R2는, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
다른 실시태양에서는, R2는, 수소 원자이다.
R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 헤테로아릴기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 트라이플루오로메톡시기, 사이클로프로필기, 사이클로프로폭시기, 모포닐기, 또는 피라조닐기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 할로젠 원자, 메틸기, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 메톡시기, 다이플루오로메톡시기, 트라이플루오로메톡시기, 또는 메틸기로 치환되어 있어도 되는 피라조닐기이다.
다른 실시태양에서는, R3은, 할로젠 원자, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 트라이플루오로메톡시기, 또는 피라조닐기이다.
R4는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이다.
다른 실시태양에서는, R4는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알콕시기이다.
다른 실시태양에서는, R4는, 수소 원자, 할로젠 원자, 메틸기, 트라이플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 다이플루오로메톡시기이다.
다른 실시태양에서는, R4는, 수소 원자, 또는 할로젠 원자이다.
다른 실시태양에서는, R4는, 수소 원자, 또는 불소 원자이다.
R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이다.
다른 실시태양에서는, R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, 또는 피라조닐기이다.
다른 실시태양에서는, R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, 메틸기, 트라이플루오로메틸기, 메톡시기, 다이플루오로메톡시기, 또는 피라조닐기이다.
다른 실시태양에서는, R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이다.
다른 실시태양에서는, R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 또는 C1-C4 할로알콕시기이다.
다른 실시태양에서는, R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, 메틸기, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 메톡시기, 다이플루오로메톡시기, 또는 트라이플루오로메톡시기이다.
다른 실시태양에서는, R5는, 할로젠 원자, 메틸기, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 또는 트라이플루오로메톡시기이다.
R6은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이다.
다른 실시태양에서는, R6은, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
다른 실시태양에서는, R6은, 수소 원자 또는 불소 원자이다.
예를 들면, 다른 실시태양에 있어서, 상기 식 (i) 중,
R2는, 수소 원자이고,
R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R4는, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
R6은, 수소 원자 또는 할로젠 원자
로 해도 된다.
또한, 다른 실시태양에 있어서, 상기 식 (i) 중,
R2는, 수소 원자이고,
R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R4는, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
R6은, 수소 원자 또는 할로젠 원자
로 해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A는, 하기 식 (i)-a∼(i)-g 중 어느 것으로 표시되는 기로 해도 된다.
[화학식 7]
Figure pct00007
〔상기 식 중, *는 결합 위치를 나타내고,
Ra1∼Ra13은, 각각 독립적으로, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기이다.〕
상기 실시태양에 있어서, Ra1∼Ra13은, 각각 독립적으로, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 및 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-a로 표시되는 기인 경우,
Ra1 및 Ra2 중 한쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
다른 쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-a로 표시되는 기인 경우,
Ra1 및 Ra2 중 한쪽이, 할로젠 원자, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 또는 트라이플루오로메톡시기이고,
다른 쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
또, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-a로 표시되는 기인 경우,
Ra1 및 Ra2 중 한쪽이, 할로젠 원자, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 또는 트라이플루오로메톡시기이고,
다른 쪽이, 할로젠 원자, 메틸기, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 메톡시기, 다이플루오로메톡시기, 트라이플루오로메톡시기, 사이클로프로필기, 사이클로프로폭시기, 모포닐기, 또는 피라조닐기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-b로 표시되는 기인 경우,
Ra3이, 할로젠 원자이고,
Ra4가, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-b로 표시되는 기인 경우,
Ra3이, 할로젠 원자이고,
Ra4가, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기로 해도 된다.
또, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-b로 표시되는 기인 경우,
Ra3이, 할로젠 원자이고,
Ra4가, C1-C6 할로알킬기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-c로 표시되는 기인 경우,
Ra5가, 할로젠 원자이고,
Ra6이, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-c로 표시되는 기인 경우,
Ra5가, 할로젠 원자이고,
Ra6이, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기로 해도 된다.
또, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-c로 표시되는 기인 경우,
Ra5가, 할로젠 원자이고,
Ra6이, 할로젠 원자, 트라이플루오로메틸기, 또는 트라이플루오로메톡시기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-d로 표시되는 기인 경우,
Ra7 및 Ra8 중 한쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
다른 쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-d로 표시되는 기인 경우,
Ra7 및 Ra8 중 한쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
다른 쪽이, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기로 해도 된다.
또, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-d로 표시되는 기인 경우,
Ra7 및 Ra8 중 한쪽이, 할로젠 원자, 트라이플루오로메틸기, 또는 트라이플루오로메톡시기이고,
다른 쪽이, 할로젠 원자, 메틸기, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 메톡시기, 다이플루오로메톡시기, 또는 트라이플루오로메톡시기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-e로 표시되는 기인 경우,
Ra9, Ra10 및 Ra11 중 적어도 하나가, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
나머지가, 각각 독립적으로, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-e로 표시되는 기인 경우,
Ra9, Ra10 및 Ra11이, 각각 독립적으로, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-f로 표시되는 기인 경우,
Ra12가, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-f로 표시되는 기인 경우,
Ra12가, 할로젠 원자, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 트라이플루오로메톡시기, 사이클로프로필기, 사이클로프로폭시기, 모포닐기, 또는 메틸기로 치환되어 있어도 되는 피라조닐기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-g로 표시되는 기인 경우,
Ra13이, 할로젠 원자, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-f로 표시되는 기인 경우,
Ra13이, 할로젠 원자, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 트라이플루오로메톡시기, 사이클로프로필기, 사이클로프로폭시기, 모포닐기, 또는 메틸기로 치환되어 있어도 되는 피라조닐기로 해도 된다.
본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 A가, 상기 식 (i)-f로 표시되는 기인 경우,
Ra13이, C1-C6 할로알킬기, 또는 C1-C6 할로알콕시기로 해도 된다.
또한, Ra13이, 다이플루오로메틸기, 트라이플루오로메틸기, 다이플루오로메톡시기, 또는 트라이플루오로메톡시기로 해도 된다.
하나의 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R은, 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이다.
다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R은, 수소 원자 또는 메틸기이다.
다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R은, 수소 원자이다.
하나의 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이다.
다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R1은, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 R1은, 수소 원자이다.
하나의 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.
다른 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 또는 (II)의 Y는, 불소 원자이다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 이하의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3,5-다이브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
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(3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-사이클로프로폭시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-모폴리노페닐)프로판산,
(3S)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(3-클로로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산.
또, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 수화물, 또는 용매화물을 형성할 수 있고, 그 각각 또는 그들의 혼합물은, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이 1개 이상의 부제 중심, 탄소-탄소 이중 결합, 축 부제 등을 갖는 경우, 광학 이성체(에난티오머, 및 다이아스테레오머를 포함한다), 기하 이성체, 호변 이성체, 및 회전 이성체가 존재할 수 있고, 이들 이성체 및 그들의 혼합물은, 식 (I) 또는 (II)와 같은 단일의 식으로 기재된다. 본 발명은, 이들 각 이성체 및 임의의 비율의 그들의 혼합물(라세미체를 포함한다)을 포함한다.
어떤 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물 (I)은, 이하의 쌍방의 절대 배치를 갖는다.
[화학식 8]
Figure pct00008
어떤 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물 (I)은, 이하의 절대 배치를 갖는다.
[화학식 9]
Figure pct00009
어떤 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물 (I)은, 이하의 절대 배치를 갖는다.
[화학식 10]
Figure pct00010
마찬가지로, 어떤 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물 (II)는, 이하의 쌍방의 절대 배치를 갖는다.
[화학식 11]
Figure pct00011
어떤 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물 (II)는, 이하의 절대 배치를 갖는다.
[화학식 12]
Figure pct00012
어떤 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물 (II)는, 이하의 절대 배치를 갖는다.
[화학식 13]
Figure pct00013
라세미체는, 공지된 방법에 의해, 예를 들면 광학 활성 산에 의한 그의 다이아스테레오 이성체 염의 분리, 및 염기로의 처리에 의한 광학 활성 아민 화합물의 유리에 의해 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 화합물을 광학 대장체로 분할하기 위한 다른 하나의 방법은, 광학 활성 매트릭스의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 화합물은 또한, 다이아스테레오 이성체 유도체의 형성에 의해서도 분할할 수 있다. J. Jaques, A. Collet and S. Wilen 등, 「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, New York (1981) 등의, 당업자에게 공지된 광학 이성체를 분할하기 위한 추가적인 방법을 사용할 수 있다. 광학 활성 화합물은 또한, 광학 활성인 출발 물질로부터 제조할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 산 부가염 등을 형성할 수 있고, 그들 산 부가염 등은, 본 발명의 약학상 허용되는 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 임의의 비율의 산과 산 부가염을 형성할 수 있고, 그 각각(예를 들면, 일염산염, 또는 이염산염 등), 또는 그들의 혼합물은, 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들면 일반식 (I) 또는 (II)의 R이 수소 원자인 경우, 그들 화합물은 염기 부가염 등을 형성할 수 있고, 그들 염기 부가염 등도, 본 발명의 약학상 허용되는 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 하이드록시기 또는 카복시기와 같은 에스터기를 형성할 수 있는 기를 갖는 경우, 약학상 허용되는 에스터로 변환할 수 있고, 이와 같은 약학상 허용되는 에스터는, 본 발명에 포함된다. 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 약학상 허용되는 에스터는, 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 프로드러그가 될 수 있고, 대상의 생체 내에 투여되었을 때에 대사 과정(예를 들면, 가수분해)에서 분해되어, 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 그것을 구성하는 1개 이상의 원자가 비천연의 비율로 동위체 원자로 치환된 동위체 화합물을 형성할 수 있다. 동위체 원자는, 방사성 또는 비방사성일 수 있고, 예를 들면, 중수소(2H; D), 트리튬(3H; T), 탄소-14(14C), 아이오딘-125(125I) 등이다. 방사성 또는 비방사성의 동위체 화합물은, 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약, 연구용 시약(예를 들면, 어세이용 시약), 진단약(예를 들면, 화상 진단약) 등으로서 사용될 수 있다. 본 발명은, 방사성 또는 비방사성의 동위체 화합물을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 인테그린 αv와 그들의 리간드의 결합을 저해할 수 있다.
또한, 다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, TGF-β의 활성화를 저해할 수 있다. TGF-β는, 세포의 분화나 생존, 증식 등에 관여하여, 발생이나 면역, 창상 치유 등에 중요한 역할을 담당하므로, 염증, 섬유증 및 암 등의 질환에 깊이 관련되어 있다. TGF-β는, 포유동물에서 3종류의 아이소폼이 알려져 있고, TGF-β1은 조직의 수복, 염증, 및 섬유증의 마스터 레귤레이터로서 알려져 있다(Seminars in Cell and Developmental Biology, 2020, 101, 123-139.). TGF-β는, 불활성형(잠재형)으로서 분비되고, 여러 가지 방법으로 활성화되어 생리 활성을 나타낸다. TGF-β1의 활성화에는, αvβ1이나 αvβ6을 포함하는 RGD 인테그린이 중요한 역할을 나타내는 것이 알려져 있고, 예를 들면 αvβ1 인테그린 저해제(비특허문헌 8: Science Translational Medicine, 2015, 7(288), 288ra79.)나 αvβ6 인테그린 저해제(Cancer Research, 2008, 68(2), 561-570.)는, TGF-β1의 활성화를 저해한다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 염증성 질환, 섬유증, 암, 신경변성 질환, 안질환, 골조소증 및 골형성 부전증 등의 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
또한, 다른 실시태양에 있어서는, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 활성화된 인간 간 별세포의 탈분화를 유도할 수 있다. 별세포나 섬유아세포는, TGF-β1 등에 의해, α-smooth muscle actin(α-SMA, ACTA2)을 발현하는 활성형 별세포나 근섬유아세포로 분화되어, 콜라겐 산생 등을 증강한다. 예를 들면, 인테그린 αv가 녹아웃된 별세포에서는, TGF-β1이 활성화되지 않기 때문에, α-SMA의 발현이 억제되고, 추가로 콜라겐 등의 산생도 억제되었던 것이 보고되어 있다(비특허문헌 16: Nature Medicine, 2013, 19(12), 1617-1624.). 이와 같은 콜라겐 산생의 증강이, 염증, 섬유증 및 암 등의 질환에 있어서 보인다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 염증성 질환, 섬유증, 암, 신경변성 질환, 안질환, 골조소증 및 골형성 부전증 등의 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
또한, 다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 비알코올성 지방성 간염(NASH) 모델 동물에 있어서, 섬유화의 지표인 하이드록시프롤린(HYP)양의 증가를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
또한, 다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 우수한 약물동태 특성을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, Caco2 세포를 이용한 막투과성 시험에 있어서 우수한 경세포(經細胞) 투과성을 나타낼 수 있다. Caco2 세포를 이용한 막투과성 시험에 있어서의 경세포 투과성은, 장관에 있어서의 흡수율에 상관한다고 말해지고 있다.
추가로 또한, 다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 우수한 안전성을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 간 마이크로솜에서의 대사에 의해, 반응성 대사물이 생성되지 않거나, 또는 생성되기 어려운 것이 나타난다.
<본 발명의 의약 조성물>
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은, 인테그린 αv에 관련되는 질환의 처치를 위해서 사용할 수 있다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환에 있어서의 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환의 처치에 있어서의 사용을 위한 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환의 처치용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환을 처치하는 방법으로서, 예방, 완화 및/또는 치료에 유효한 양의 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명은, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 염증성 질환, 섬유증, 암, 신경변성 질환, 안질환, 골조소증, 골형성 부전증 등을 들 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은 섬유증이다.
하나의 실시태양에 있어서, 섬유증은, 폐, 간장, 신장, 심장, 혈관, 피부, 췌장, 골수, 및 기타의 장기 또는 조직에 있어서의 섬유증으로부터 선택할 수 있다.
다른 실시태양에 있어서 폐섬유증, 간섬유증, 신섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증 및 골격근 섬유증으로부터 선택할 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, 섬유증은 폐섬유증, 간섬유증, 신섬유증 또는 심장 섬유증으로부터 선택할 수 있다.
하나의 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 특발성 폐섬유증(IPF)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 비알코올성 지방성 간염(NASH)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 원발성 담즙성 담관염(PBC)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 원발성 경화성 담관염(PSC)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 알코올성 간질환이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 만성 신질환(CKD)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 당뇨병성 신장 질환(당뇨병성 너프라퍼씨)이다.
다른 실시태양에 있어서, 인테그린 αv에 관련되는 질환은, 심근 경색에 수반하는 심장 섬유증이다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 본 발명의 의약 조성물이 투여되는 대상은, 포유동물이다. 포유동물에는, 예를 들면, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 토끼, 개, 고양이, 마우스, 래트, 모르모트 또는 그의 트랜스제닉 종이 포함된다. 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 투여량, 즉, 예방, 완화 및/또는 치료에 유효한 양은, 투여의 빈도와 방법, 처치되는 대상의 동물종, 성별, 연령, 체중 및 전신 상태, 질환의 정도 등에 따라 변화할 수 있지만, 당업자라면 적절히 설정할 수 있다. 성인(60kg)에 대한 경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물의 1일당의 투여량은, 0.01∼3000mg, 바람직하게는 0.1∼600mg 등이 적당하고, 이것을 1일 1∼수회, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 성인에게의 비경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물의 투여량은, 0.001∼1000mg, 바람직하게는 0.01∼300mg 등이 적당하고, 이것을 1일 1∼수회, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 예를 들면, 0.00001%(w/v)∼10%(w/v), 바람직하게는 0, 001%(w/v)∼5%(w/v)의 농도의 것을 사용할 수 있다.
정맥내, 수강내, 근육내 및 마찬가지의 투여 등의 비경구 경로에 관해서, 전형적으로는, 용량은 경구 투여에 이용되는 양보다도 적다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 순수한 화합물로서 단독으로 또는 약학상 허용 가능한 담체와 조합하여, 단회 투여 또는 다회 투여로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 약학상 허용 가능한 담체를 조합하는 것에 의해 형성되는 의약 조성물은, 투여 경로에 적절한 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 의한 의약 조성물은, 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시되는 종래의 수법에 따라, 약학상 허용 가능한 담체와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구는, 직장, 경비, 폐, 경피, 뇌내, 복강내, 질, 피하, 근육내, 수강내, 정맥내 및 피내 등의 경로를 포함할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 임의의 적절한 경로에 의한 투여용으로 특정하여 제제화될 수 있다. 바람직한 경로는, 처치되는 대상의 전신 상태 및 연령, 처치되는 상태의 성질, 및 선택되는 유효 성분에 의존하여 선택될 수 있다.
경구 투여용의 의약 조성물은, 캡슐, 정제, 당의정, 환제, 로젠지, 산제 및 과립 등의 고형 제제를 포함한다. 적절한 경우에는, 그들은 코팅을 수반하여 조제할 수 있다. 경구 투여용의 비고형 제제는, 용액(흡입용을 포함한다), 유제, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여용의 의약 조성물은, 주사제, 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다. 주사제는, 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은, 당업자에게 공지된 표준 수법에 의해 모두 용이하게 입수 가능하다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 주약에 담체, 예를 들면 부형제, 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상적 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 등으로 할 수 있다. 또한, 시럽제 등의 경구용 비고형 제제도 적절히 조제할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 콘스타치, 백당, 포도당, 소비트, 결정 셀룰로스, 이산화 규소 등이, 결합제로서는, 예를 들면, 폴리바이닐 알코올, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등이, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탤크, 실리카 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것이, 교미교취제로서는, 예를 들면, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다. 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장 없다.
주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 담체, 예를 들면 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적 방법에 의해 정맥, 피하, 근육내 주사제, 점적 정주제로 할 수 있다. 그때 필요에 따라, 통상적 방법에 의해 동결건조물로 할 수도 있다.
현탁화제로서는, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 폴리소베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라간트말, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리옥시에틸렌소비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소베이트 80, 니코틴산 아마이드, 폴리옥시에틸렌소비탄모노라우레이트, 매크로골, 피마자유 지방산 에틸 에스터, 사이클로덱스트린 등을 들 수 있다.
또한 안정화제로서는, 예를 들면, 아황산 나트륨, 메타아황산 나트륨 등을, 보존제로서는, 예를 들면, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 소브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
<합성 방법>
본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 제법 1∼5 및 예 B에서 개설하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이하에 기술하는 방법에서는, 그들 자체가 당 기술분야의 화학자에게 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명백할 수 있는 변법 또는 수정을 사용하는 것이 가능하다.
이하, 제조 방법에 관한 기술에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, A, R, R1 및 Y는 상기에서 정의되는 바와 같다.
<제법 1>
화합물 (I) 또는 (II) 중, R이 C1-C6 알킬기인 화합물은, 하기의 제법 1의 공정 1을 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
제법 1의 공정 1은, 용매 중, 화합물 (1A) 또는 (2A)와 화합물 (3)을, 탈수 축합제를 이용하여 축합시키는 것에 의해, 본 발명의 화합물 (I) 또는 (II)를 제조하는 공정이다.
한편, 화합물 (1A) 및 (2A)는, 후술하는 합성 1∼2 및 본 명세서의 실시예의 기재에 준하여 제조할 수 있다. 화합물 (1A) 및 (2A)는, 산 부가염 등이어도 된다. 그 산 부가염 등으로는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 아세트산염 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (3)에 대해서도, 후술하는 합성 6 및 본 명세서의 실시예의 기재에 준하여 제조할 수 있다.
한편, 화합물 (3)은, 산 부가염 등이어도 된다. 그 산 부가염 등으로는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 아세트산염 등을 들 수 있다.
제법 1의 공정 1에서 사용되는 탈수 축합제로서는, 예를 들면, 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 또는 그의 염산염(EDC, EDAC), N,N-다이사이클로헥실아마이드, 카보닐다이이미다졸, 1H-벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드 또는 다이사이클로헥실카보다이이미드이다.
제법 1의 공정 1에서는, 필요에 따라서, 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)이나, 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt), N-하이드록시석신산 이미드(HOSu), 4-다이메틸아미노피리딘 등의 활성화제의 존재하에서 행해도 된다.
또한, 제법 1의 공정 1에서는, 필요에 따라서, N,N-다이아이소프로필에틸아민이나, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민 등의 염기의 존재하에서 행해도 된다.
제법 1의 공정 1에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인(DCM) 등의 할로젠화 탄화수소류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 다이메틸설폭사이드(DMSO) 등의 황계 용매; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비프로톤성 극성 용매이며, 보다 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 또는 이들을 혼합하여 이루어지는 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼100℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼120시간이고, 바람직하게는, 30분간∼48시간이다.
<제법 2>
화합물 (I) 또는 (II)에 있어서, R이 수소 원자인 화합물 (I') 또는 (II')는, 상기 제법 1에 의해 제조한 화합물 (I) 또는 (II)를, 이하의 제법 2의 공정 2를 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
제법 2의 공정 2는, 용매 중, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 및 이들의 산 부가염 등의 에스터 부분을, 예를 들면 염기와 반응시키는 등에 의해 가수분해시킴으로써, 화합물 (I') 또는 (II')를 제조하는 공정이다.
제법 2의 공정 2에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물이나, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속 수산화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이며, 보다 바람직하게는 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨이다. 이들 염기는, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 염기의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 염기를, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
제법 2의 공정 2에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화수소류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 물, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 2종 이상을 혼합하여 이루어지는 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼100℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 1분간∼48시간이고, 바람직하게는, 10분간∼30시간이다.
<합성 1>
전술한 제법 1에서 원료로서 이용하는, 화합물 (1A) 및 (2A)는, 이하의 합성 1의 각 공정을 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 16]
Figure pct00016
상기 식 중, P1은, 테트라하이드로피란일(THP)기 등의 보호기를 나타낸다.
또한, 상기 식 중, Rx는, 탄소수 1∼6의 탄화수소기이고, 구체적으로는, C1-C6 알킬기가 바람직하다.
한편, 이하의 제조 방법에 관한 기술에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, P1 및 Rx는 상기에서 정의되는 바와 같다.
합성 1의 공정 3은, 용매 중, 화합물 (1A)-1 또는 (2A)-1과 아이소싸이오사이안산 메틸을 반응시켜, 화합물 (1A)-2 또는 (2A)-2를 얻는 공정이다.
한편, 화합물 (1A)-1 및 (2A)-1은, 공지되어 있거나, 또는 공지된 다른 화합물로부터 제조할 수도 있다. 예를 들면, 후술하는 합성 3∼4 및 본 명세서의 실시예의 기재에 준하여 제조할 수 있다.
합성 1의 공정 3에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화수소류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 또는 메탄올이다.
한편, 합성 1의 공정 3에서는, 필요에 따라서, 아세트산의 존재하에서 행해도 된다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼150℃이고, 바람직하게는, 20℃∼120℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼72시간이고, 바람직하게는, 30분간∼48시간이다.
합성 1의 공정 4는, 용매 중, 화합물 (1A)-2 또는 (2A)-2 중의 보호기 P1 및 치환기 Rx를 탈리시켜, 화합물 (1A)-3 또는 (2A)-3을 얻는 공정이다.
합성 1의 공정 4에서는, 보호기 P1로부터 탈리시켜도 되고, 치환기 Rx로부터 탈리시켜도 된다.
보호기 P1이, 예를 들면, 테트라하이드로피란일기 등인 경우, 화합물 (1A)-2 또는 (2A)-2를 포함하는 용액에, 산을 첨가하여, 산성 용액으로서 탈리시킬 수 있다.
합성 1의 공정 4의 보호기 P1의 탈리에서 사용되는 산으로서는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 염화 수소산(염산), 황산, 질산, 트라이플루오로아세트산(TFA) 등을 들 수 있다. 이들 산은, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 산의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 산을, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
합성 1의 공정 4의 보호기 P1의 탈리에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 물; 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 1,4-다이옥세인, 메탄올, 또는 이들의 2종 이상을 혼합하여 이루어지는 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼150℃이고, 바람직하게는, 0℃∼100℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼24시간이고, 바람직하게는, 30분간∼10시간이다.
또한, 치환기 Rx는, 화합물 (1A)-2 또는 (2A)-2를 포함하는 용액에, 염기를 첨가함으로써 탈리시킬 수 있다.
합성 1의 공정 4의 치환기 Rx의 탈리에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물이나, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속 수산화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이며, 보다 바람직하게는 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨이다. 이들 염기는, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 염기의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 염기를, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
합성 1의 공정 4의 치환기 Rx의 탈리에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 물, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 또는 이들의 2종 이상을 혼합하여 이루어지는 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼100℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼24시간이고, 바람직하게는, 30분간∼10시간이다.
합성 1의 공정 5는, 용매 중, 화합물 (1A)-3 또는 (2A)-3에 대해서, 제 1 단계 반응에서 메틸화제인 아이오딘화 메틸(아이오도메테인)과 반응시키고, 제 2 단계 반응에서, 상기 화합물 (a1)의 다이아민 또는 그의 산 부가염 등과 반응시켜, 화합물 (1A) 또는 (2A)를 얻는 공정이다.
합성 1의 공정 5의 제 1 단계에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화수소류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리돈이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼150℃이며, 바람직하게는 10℃∼120℃, 보다 바람직하게는 20℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 1분간∼48시간이고, 바람직하게는, 10분간∼24시간이다.
합성 1의 공정 5의 제 2 단계는, 물의 존재하 및 비존재하에서 화합물 (a1)의 다이아민 또는 그의 산 부가염 등과 반응시킴으로써, 화합물 (1A) 또는 (2A)가 제조된다. 한편, 화합물 (a1)은 산 부가염 등이어도 되고, 당해 산 부가염 등으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 아세트산염 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼150℃이고, 바람직하게는, 20℃∼120℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼48시간이고, 바람직하게는, 30분간∼24시간이다.
한편, 합성 1의 공정 4에서는, 용매 중, 화합물 (1A)-2 또는 (2A)-2 중의 보호기 P1 및 치환기 Rx의 쌍방을 탈리시킨 후, 공정 5를 거쳐, 화합물 (1A) 또는 (2A)를 제조하고 있다. 그 밖에, 하기에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1A)-2 중의 치환기 Rx를 탈리시켜 화합물 (1A)-3'로 하고(공정 4a), 전술한 공정 5를 거쳐 화합물 (1A)-4로 한 후에, 보호기 P1을 탈리시켜 화합물 (1A)를 제조해도 된다(공정 4b). 한편, 화합물 (2A)에 대해서도, 하기와 마찬가지의 스킴으로 제조할 수 있다.
[화학식 17]
Figure pct00017
상기 스킴에 있어서, 공정 4a에 있어서의 치환기 Rx를 탈리시키는 방법, 및 공정 4b에 있어서의 보호기 P1을 탈리시키는 방법은, 공정 4와 마찬가지의 방법을 적용할 수 있다.
<합성 2>
합성 1에서는, 헤테로 5원환의 아미노기가 보호기 P1로 보호된 화합물 (1A)-1 또는 (2A)-1을 이용하여 화합물 (1A) 및 (2A)를 제조하고 있지만, 보호기 P1로 보호되어 있지 않은 화합물을 이용하여 제조해도 된다.
예를 들면, 화합물 (1A)는, 화합물 (1A)-1'를 이용하여, 이하의 합성 2의 각 공정을 거쳐 제조할 수도 있다. 한편, 화합물 (2A)에 대해서도, 하기의 합성 2와 마찬가지의 스킴으로 제조할 수 있다.
[화학식 18]
Figure pct00018
합성 2의 공정 3 및 공정 5는, 합성 1의 공정 3 및 공정 5와 동일하다.
또한, 합성 2의 공정 4a는, 용매 중, 화합물 (1A)-2' 또는 (2A)-2' 중의 치환기 Rx를 탈리시켜, 화합물 (1A)-3 또는 (2A)-3을 얻는 공정이다. 합성 1의 공정 4와 달리, 합성 2의 공정 4a에서는, 치환기 Rx를 탈리시키는 조작만을 행한다.
치환기 Rx는, 전술한 합성 1의 공정 4의 치환기 Rx를 탈리시키는 방법과 동일하게, 염기를 첨가함으로써 탈리시킬 수 있다. 한편, 합성 2의 공정 4a에서 이용하는 염기의 종류, 염기의 첨가 방법은, 전술한 합성 1의 공정 4의 치환기 Rx를 탈리시키는 방법과 동일하다.
<합성 3>
전술한 합성 1에서 원료로서 이용하는 화합물 (1A)-1은, 이하의 합성 3의 공정 6∼8을 거쳐 제조할 수 있다. 한편, 화합물 (2A)-1에 대해서도, 하기의 합성 3과 마찬가지의 스킴으로 제조할 수 있다.
[화학식 19]
Figure pct00019
상기 식 중, Z는, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자이다.
합성 3의 공정 6은, 용매 중, 화합물 (1A)-1-1의 헤테로 5원환의 아미노 구조 부분에 보호기 P1을 도입하여, 화합물 (1A)-1-2를 얻는 공정이다. 한편, 화합물 (1A)-1-1은, 공지되어 있거나, 또는 공지된 다른 화합물로부터 제조할 수도 있다.
보호기 P1을 도입하는 방법으로서는, 공지된 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 8614-8626, J. Org. Chem., 2015, 80, 7713-7726에 기재된 방법 등에 준하여 행할 수 있다. 즉, 도입하는 보호기에 대응하는 화합물을, 아미노 구조 부분에 보호기를 도입할 수 있다.
예를 들면, 보호기 P1이 테트라하이드로피란일기인 경우, 다이하이드로피란(DHP)을, 산 촉매(p-톨루엔설폰산 등)의 존재하에 반응시키는 것에 의해, 헤테로 5원환의 아미노 구조 부분에 테트라하이드로피란일기를 도입할 수 있다.
합성 3의 공정 6에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화수소류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 다이클로로메테인, 톨루엔, 자일렌, 또는 테트라하이드로퓨란이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼150℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼48시간이고, 바람직하게는, 30분간∼24시간이다.
합성 3의 공정 7은, 용매 중, 불활성 가스의 기류하, 화합물 (1A)-1-2와 벤조페논 이민을, 촉매의 존재하에서 반응시킴으로써, 화합물 (1A)-1-3을 얻는 공정이다.
합성 3의 공정 7에서 사용되는 촉매로서는, 예를 들면, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있다.
한편, 합성 3의 공정 7에 있어서, 리간드의 존재하에서 반응시켜도 되고, 리간드의 부존재하에서 반응시켜도 된다.
합성 3의 공정 7에서 사용되는 리간드로서는, 예를 들면, 4,5'-비스(다이페닐포스피노)-9,9'-다이메틸잔텐(Xantphos), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP) 등을 들 수 있다.
또한, 합성 3의 공정 7에 있어서, 염기의 존재하에서 반응시켜도 되고, 염기의 부존재하에서 반응시켜도 된다.
합성 3의 공정 7에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산 칼륨, 인산 나트륨, 인산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 불화 세슘, 불화 칼륨 등의 알칼리 금속 불화물; 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘 등의 피리딘류; 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이며, 보다 바람직하게는 탄산 세슘이다. 이들 염기는, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 염기의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 염기를, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
합성 3의 공정 7에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화수소류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 또는 1,4-다이옥세인이다.
또한, 사용되는 불활성 가스로서는, 질소 가스, 아르곤 가스 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 50℃∼250℃이고, 바람직하게는, 70℃∼200℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 1시간∼48시간이고, 바람직하게는, 3시간∼24시간이다.
합성 3의 공정 8에서는, 화합물 (1A)-1-3으로부터 화합물 (1A)-1을 얻는 공정이다.
공정 8에 있어서의 화합물 (1A)-1을 얻는 방법으로서는, 용매 중, 수소 가스의 존재하, 화합물 (1A)-1-3에 대해서, 금속 촉매의 존재하에서의 환원 반응에 의해 화합물 (1A)-1을 얻을 수 있다.
합성 3의 공정 8에서 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들면, Pd-C 촉매, 수산화 팔라듐 촉매, Pt-C 촉매, 및 산화 백금 촉매 등의 불균일 촉매를 들 수 있다.
합성 3의 공정 8에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 아세트산; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산 에틸, 테트라하이드로퓨란, 또는 메탄올이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼150℃이고, 바람직하게는, 20℃∼100℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼120시간이고, 바람직하게는, 30분간∼48시간이다.
공정 8에 있어서, 화합물 (1A)-1-3을 포함하는 용액에 대해서, 시트르산 등의 산 용액을 첨가하여, 화합물 (1A)-1-3을 가수분해시켜, 화합물 (1A)-1을 얻을 수도 있다.
합성 3의 공정 8에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼200℃이고, 바람직하게는, 0℃∼100℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼120시간이고, 바람직하게는, 30분간∼48시간이다.
<합성 4>
또한, 전술한 합성 1에서 원료로서 이용하는 화합물 (1A)-1은, 전술한 합성 3 이외에도, 하기 화합물 (1A)-1-4를 이용한, 이하의 합성 3의 각 공정을 거쳐 제조할 수도 있다. 한편, 화합물 (2A)-1에 대해서도, 하기의 합성 4와 마찬가지의 스킴으로 제조할 수 있다.
[화학식 20]
Figure pct00020
합성 4의 공정 9는, 용매 중, 화합물 (1A)-1-4의 헤테로 5원환의 아미노 구조 부분에 보호기 P1을 도입하여, 화합물 (1A)-1-5를 얻는 공정이다. 한편, 화합물 (1A)-1-4는, 공지되어 있거나, 또는 공지된 다른 화합물로부터 제조할 수도 있다. 공정 9에 있어서, 보호기 P1을 도입하는 방법으로서는, 전술한 합성 3의 공정 6과 동일한 방법을 채용할 수 있고, 사용하는 용매에 대해서도, 합성 3의 공정 6에서 이용한 것과 동일하다.
합성 4의 공정 10에서는, 화합물 (1A)-1-5의 나이트로기를 아미노기로 환원하여 화합물 (1A)-1을 얻는 공정이다.
합성 4의 공정 10에 있어서, 화합물 (1A)-1-5의 나이트로기를 아미노기로 환원하여 화합물 (1A)-1을 얻는 방법으로서는, 용매 중, 화합물 (1A)-1-5에 대해서, 아다이싸이온산 나트륨 등의 환원제의 존재하의 환원 반응에 의해, 화합물 (1A)-1-5의 나이트로기를 아미노기로 환원하여 화합물 (1A)-1을 얻을 수 있다.
환원제를 이용한 합성 4의 공정 10에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 아세트산; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 물, 또는 에탄올이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼200℃이고, 바람직하게는, 50℃∼150℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼48시간이고, 바람직하게는, 30분간∼24시간이다.
공정 10에 있어서, 용매 중, 수소 가스의 존재하, 화합물 (1A)-1-5에 대해서, 금속 촉매의 존재하에서의 환원 반응에 의해, 화합물 (1A)-1-5의 나이트로기를 아미노기로 환원하여 화합물 (1A)-1을 얻을 수도 있다.
이 경우에 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들면, Pd-C 촉매, 수산화 팔라듐 촉매, Pt-C 촉매, 및 산화 백금 촉매 등의 불균일 촉매 등을 들 수 있다.
금속 촉매를 이용한 합성 4의 공정 10에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 아세트산; N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산, 또는 테트라하이드로퓨란이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, 0℃∼200℃이고, 바람직하게는, 20℃∼100℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼48시간이고, 바람직하게는, 30분간∼24시간이다.
<합성 5>
전술한 제법 1에서 원료로서 이용하는 화합물 (4) 중, R이 C1-C6 알킬기이고, S체인 화합물 (4)-S는, 이하의 합성 5의 공정 11∼13을 거쳐 제조할 수 있다. 한편, 화합물 (4)-S는, 화합물 (4)에 포함된다.
[화학식 21]
Figure pct00021
합성 5의 공정 11은, 용매 중, 피롤리딘과 몰레큘러 시브(4Å)의 존재하에서, 화합물 (4)-1과 화합물 (a4)의 (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드를 반응시켜, 화합물 (4)-S-1을 얻는 공정이다.
합성 5의 공정 11에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 다이클로로메테인(DCM) 등의 할로젠화 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류 등; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔, 또는 테트라하이드로퓨란이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼150℃이고, 바람직하게는, 0℃∼120℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼48시간이고, 바람직하게는, 30분간∼24시간이다.
합성 5의 공정 12는, 용매 중, 화합물 (4)-S-1과 화합물 (a5)를 반응시켜, 화합물 (4)-S-2를 얻는 공정이다.
화합물 (a5)는, 목적으로 하는 화합물 (4)-S의 R에 대응한 화합물을 이용한다. 또한, 화합물 (a5)는, 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 후술하는 본 명세서의 실시예의 기재에 준하여 제조할 수 있다.
구체적인 화합물 (a5)로서는, 예를 들면, (2-메톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로민화물, (2-에톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로민화물, (2-아이소프로폭시-2-옥소에틸)아연(II) 브로민화물, [2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸]아연(II) 브로민화물 등을 들 수 있다.
합성 5의 공정 12에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 다이클로로메테인(DCM) 등의 할로젠화 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -78℃∼100℃이고, 바람직하게는, -20℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼48시간이고, 바람직하게는, 30분간∼24시간이다.
합성 5의 공정 13은, 용매 중, 화합물 (4)-S-2와 산을 반응시켜, 화합물 (4)-S를 얻는 공정이다.
합성 5의 공정 13에서 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 아세트산, 폼산, 트라이플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산; 염화 수소산(염산), 브로민화 수소산, 황산 등의 무기산을 들 수 있고, 바람직하게는 염화 수소산이다. 이들 산은, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 산의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 산을, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
합성 5의 공정 13에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 다이클로로메테인(DCM) 등의 할로젠화 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에터류, 알코올류 또는 이들의 임의의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼100℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 1분간∼48시간이고, 바람직하게는, 10분간∼24시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (4)-S는, 산 부가염 등이어도 된다. 당해 산 부가염 등으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 아세트산염 등을 들 수 있다.
이상, 합성 5의 공정 11∼13을 거침으로써, 화합물 (4)-S를 합성할 수 있다. 또한, 화합물 (a4) 대신에, 예를 들면, (S)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드를 이용하여, 공정 11∼13을 거침으로써, 화합물 (4)-S와 반대의 부제의 화합물을 합성할 수 있다. 또, 화합물 (a4) 대신에, 예를 들면, 라세미체인 2-메틸프로페인-2-설핀아마이드를 이용하여, 공정 11∼13을 거침으로써, 화합물 (4)-S의 라세미체를 합성할 수 있다.
<합성 6>
전술한 제법 1에서 원료로서 이용하는 화합물 (3) 중, R이 C1-C6 알킬기인 화합물 (3)은, 이하의 합성 6의 공정 14 및 15를 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 22]
Figure pct00022
합성 6의 공정 14는, 용매 중, 탈수 축합제의 존재하, 합성 5 등의 방법에 의해 얻어진 화합물 (4) 또는 그의 산 부가염 등과, 화합물 (a6)을 반응시켜, 화합물 (3)-1을 얻는 공정이다.
상기 식 중, P2는, t-뷰톡시카보닐기(Boc) 등의 보호기를 나타낸다.
합성 6의 공정 14에서 사용되는 탈수 축합제로서는, 예를 들면, 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 또는 그의 염산염(EDC, EDAC), N,N-다이사이클로헥실아마이드, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 카보닐다이이미다졸, 1H-벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 또는 그의 염산염(EDC, EDAC)이다.
한편, 합성 6의 공정 14는, 염기의 존재하에서 반응시켜도 되고, 염기의 부존재하에서 반응시켜도 된다.
합성 6의 공정 14에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, N-에틸-N-아이소프로필프로페인-2-아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민이다. 이들 염기는, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 염기의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 염기를, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
합성 6의 공정 14에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이클로로메테인(DCM) 등의 할로젠화 탄화수소류; 아세트산 에틸 등의 에스터류; 다이클로로헥세인, n-헥세인 등의 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 다이클로로메테인이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼100℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼72시간이고, 바람직하게는, 30분간∼48시간이다.
합성 6의 공정 15는, 용매 중, 산을 이용하여, 화합물 (3)-1로부터 보호기 P2를 탈보호하여, 화합물 (3)을 얻는 공정이다.
합성 6의 공정 15에서 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 아세트산, 폼산, 트라이플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산; 염화 수소산(염산), 브로민화 수소산, 황산 등의 무기산을 들 수 있고, 바람직하게는 염화 수소산(염산)이다. 이들 산은, 단독으로 이용해도 되고, 2종 이상을 병용해도 된다. 한편, 산의 첨가 방법으로서는, 첨가하는 산을, 후술하는 용매에 용해시킨 용액의 형태로서 첨가해도 된다.
합성 6의 공정 15에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 다이클로로메테인(DCM) 등의 할로젠화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,4-다이옥세인, tert-뷰틸 메틸 에터 등의 에터류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 또는 이들의 임의의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 에터류, 알코올류 또는 이들의 임의의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 원료, 용매 등의 종류, 사용량 등에 따라서 상이하지만, 통상, -20℃∼100℃이고, 바람직하게는, 0℃∼50℃이다.
반응 시간은, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상, 10분간∼72시간이고, 바람직하게는, 30분간∼48시간이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (3)은, 산 부가염 등이어도 된다. 당해 산 부가염 등으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 아세트산염 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 각 공정에 있어서, 얻어진 화합물은, 공지된 수단에 의해 단리·정제해도 되지만, 그대로 다음의 공정에 회부해도 된다. 단리·정제는, 통상의 조작, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 각종 칼럼 크로마토그래피 등을 이용하여 실시될 수 있다.
<본 발명의 중간체>
본 발명의 하나의 실시태양에 있어서, 화합물 (I) 혹은(II) 또는 그의 약학상 허용되는 염의 중간체인 이하에 나타내는 화합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 일반식 (X-1) 또는 (X-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
[화학식 23]
Figure pct00023
상기 식 (X-1) 및 (X-2) 중, RY는, 하기 식 (x)-i 또는 (x)-ii로 표시되는 기이다.
[화학식 24]
Figure pct00024
(상기 식 중, Y는, 상기 일반식 (I) 및 (II)와 동일하게, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다. R7은, C1-C6 알킬기이다. 또한, *는 결합 위치를 나타낸다.)
R1은, 상기 일반식 (I) 및 (II)와 동일하게, 수소 원자 또는 할로젠 원자이다.
RXA는, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 탄화수소기이고, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 것이 바람직하다.
RZ는, 수소 원자 또는 P1(P1은, 전술한 바와 같이, 테트라하이드로피란일(THP)기 등의 보호기를 나타낸다)이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-1)에 있어서, RY는 상기 식 (x)-i로 표시되는 기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-1)에 있어서, RY는, 상기 식 (x)-ii로 표시되는 기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-2)에 있어서, RY는, 상기 식 (x)-i로 표시되는 기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-2)에 있어서, RY는, 상기 식 (x)-ii로 표시되는 기이다.
또한, 본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 일반식 (X-1-1) 또는 (X-2-1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
[화학식 25]
Figure pct00025
상기 식 (X-1-1) 및 (X-2-1) 중, RYA는, 하기 식 (x)-i-1, (x)-i-2, (x)-i-3, 또는 (x)-ii-1로 표시되는 기이다.
[화학식 26]
Figure pct00026
(상기 식 중, *는 결합 위치를 나타낸다.)
R1A는, 수소 원자, 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
RXA1은, 수소 원자 또는 메틸기이다.
RZA는, 수소 원자 또는 테트라하이드로피란일(THP)기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-1-1)에 있어서, RYA는, 상기 식 (x)-i-1, 상기 식 (x)-i-2, 또는 상기 식 (x)-i-3으로 표시되는 기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-1-1)에 있어서, RYA는, 상기 식 (x)-ii-1로 표시되는 기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-2-1)에 있어서, RYA는, 상기 식 (x)-i-1, 상기 식 (x)-i-2, 또는 상기 식 (x)-i-3으로 표시되는 기이다.
하나의 실시태양으로서는, 상기 일반식 (X-2-1)에 있어서, RYA는, 상기 식 (x)-ii-1로 표시되는 기이다.
또, 본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
[화학식 27]
Figure pct00027
본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이고,
[화학식 28]
Figure pct00028
본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이며,
[화학식 29]
Figure pct00029
본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이다.
[화학식 30]
Figure pct00030
본 발명의 중간체의 다른 실시태양으로서는, 하기 일반식 (X-3)으로 표시되는 화합물 및 그의 염을 들 수 있다.
[화학식 31]
Figure pct00031
상기 식 (X-3) 중, A는, 상기 일반식 (I) 및 (II)와 동일하게, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이다(여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다).
R은, 상기 일반식 (I) 및 (II)와 동일하게, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
RW는, 수소 원자, 또는 P2(P2는, 전술한 바와 같이, t-뷰톡시카보닐기(Boc) 등의 보호기를 나타낸다)이다.
또한, 본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 일반식 (X-3-1)로 표시되는 화합물 및 그의 염을 들 수 있다.
[화학식 32]
Figure pct00032
상기 식 (X-3-1) 중,
R2는, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R4는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R6은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
R은, 상기 일반식 (I) 및 (II)와 동일하게, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
RW는, 수소 원자 또는 P2(P2는, 전술한 바와 같이, t-뷰톡시카보닐기(Boc) 등의 보호기를 나타낸다)이다.
또, 본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 하기 일반식 (X-3-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
[화학식 33]
Figure pct00033
R은, 상기 일반식 (I) 및 (II)와 동일하게, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이다.
RW는, 수소 원자 또는 P2(P2는, 전술한 바와 같이, t-뷰톡시카보닐기(Boc) 등의 보호기를 나타낸다)이다.
A1은, 하기 군으로부터 선택되는 기이다. 한편, 하기 식 중의 *는 결합 위치를 나타낸다.
[화학식 34]
Figure pct00034
한편, 본 발명의 중간체의 하나의 실시태양으로서는, 상기 식 (X-1)∼(X-3), 식 (X-1-1), 식 (X-2-1), 식 (X-3-1) 및 식 (X-2-3) 중 어느 하나로 표시되는 화합물의 염이어도 된다. 당해 염으로서는, 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 전술한 「약학상 허용되는 염」으로서 예시된 「산 부가염 등」이나 「염기 부가염 등」을 들 수 있다.
본 명세서에서 인용하는 출판물, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은, 전체로서, 참조에 의해 본 명세서에 원용된다
실시예
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 참고예, 실시예 및 시험예라는 명칭은, 실험예를 구별하기 위해서 편의적으로 붙인 것에 지나지 않고, 어느 것이 본 발명에 포함되지 않는 것을 의미하는 것은 아니다.
매스 스펙트럼의 이온화 모드의 DUIS란, ESI와 APCI의 믹스 모드이다.
본 명세서에 있어서, 1H-NMR은, 특기하지 않는 한, 테트라메틸실레인을 내부 표준(0ppm)으로 하는 화학 시프트(δ)로 표시되고, 커플링 상수(J값)는 Hz 단위로 표기한다. 또한, 각 피크의 분열 패턴의 약호는, 다음과 같은 의미이다. s: 싱글렛, d: 더블렛, dd: 더블 더블렛, ddd: 더블 더블 더블렛, t: 트리플렛, tt: 트리플 트리플렛, quin: 퀸텟, m: 멀티플렛.
참고예, 실시예, 시험예 및 화학 구조식 중에 기재되는 약호는, 통상, 유기화학, 약학의 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용되는 것이고, 구체적으로는, 이하에 나타내는 용어의 약호로서 당업자에게 이해되는 것이다.
Me: 메틸기
DMSO: 다이메틸설폭사이드
tert: 터셔리
N: 규정
M: 몰 농도
ESI: 일렉트로스프레이 이온화
APCI: 대기압 이온화
EI: 전자 이온화
CI: 화학 이온화
참고예 1-(a)
(R,E)-N-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 제조
[화학식 35]
Figure pct00035
3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 3.82g의 톨루엔(20ml) 용액에, 아르곤 기류하, (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(Combi-Blocks사제) 2.35g, 피롤리딘 0.079ml, 및 몰레큘러 시브(4Å) 4g을 실온에서 가하고, 70℃에서 2.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축했다. 농축 잔사에 헥세인을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 헥세인으로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 2.22g을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 312[M+H]+.
참고예 2-(a) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 1-1 표∼제 1-8 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 1-1]
Figure pct00036
[표 1-2]
Figure pct00037
[표 1-3]
Figure pct00038
[표 1-4]
Figure pct00039
[표 1-5]
Figure pct00040
[표 1-6]
Figure pct00041
[표 1-7]
Figure pct00042
[표 1-8]
Figure pct00043
참고예 1-(b)
메틸 (S)-3-(((R)-tert-뷰틸설핀일)아미노)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트의 제조
[화학식 36]
Figure pct00044
아연 33.3g에 아르곤 기류하, 교반하면서, 염화 구리(I) 5.05g을 가한 후, 배스 온도 70℃에서 15분간, 감압 탈기했다. 아르곤으로 치환하여, 아르곤 기류하, 테트라하이드로퓨란 45ml를 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 그 후, 배스 온도를 40℃로 낮추고, 브로모아세트산 메틸 10.4ml를, 내온 30℃∼37℃에서 적하했다. 첨가 종료 후, 배스 온도 50℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 빙염욕에서 냉각하고, 참고예 1-(a)와 마찬가지로 합성한 (R,E)-N-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드 5.00g의 테트라하이드로퓨란(22.5ml) 용액을, 아르곤 기류하, 내온이 -5℃ 이하에서 적하하고, 추가로 테트라하이드로퓨란 7.50ml로 씻어 넣었다. 적하 종료 후, 빙욕에서 냉각하고, 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 셀라이트(545)로 여과하고, 아세트산 에틸로 세정 후, 여액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 교반했다. 이 혼합액을 여과하고, 여액을 분액했다. 유기층은 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 4.82g을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 386[M+H]+.
참고예 2-(b) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(b)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 2-1 표∼제 2-8 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 2-1]
Figure pct00045
[표 2-2]
Figure pct00046
[표 2-3]
Figure pct00047
[표 2-4]
Figure pct00048
[표 2-5]
Figure pct00049
[표 2-6]
Figure pct00050
[표 2-7]
Figure pct00051
[표 2-8]
Figure pct00052
참고예 1-(c)
메틸 (S)-3-아미노-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 염산염의 제조
[화학식 37]
Figure pct00053
참고예 1-(b)와 마찬가지로 합성한 메틸 (S)-3-(((R)-tert-뷰틸설핀일)아미노)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 24.6g의 사이클로펜틸 메틸 에터(270ml) 용액에, 아르곤 기류하, 메탄올 2.52ml, 및 4M 염화 수소/사이클로펜틸 메틸 에터 용액 34.2ml를 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 사이클로펜틸 메틸 에터 50ml, 및 헥세인 600ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 헥세인으로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 17.5g을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 282[M+H]+.
참고예 2-(c) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(c)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 3-1 표∼제 3-7 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 3-1]
Figure pct00054
[표 3-2]
Figure pct00055
[표 3-3]
Figure pct00056
[표 3-4]
Figure pct00057
[표 3-5]
Figure pct00058
[표 3-6]
Figure pct00059
[표 3-7]
Figure pct00060
참고예 1-(d)
메틸 (S)-3-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트의 제조
[화학식 38]
Figure pct00061
참고예 1-(c)에서 합성한 메틸 (S)-3-아미노-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 염산염 2.23g, 및 트라이에틸아민 0.977ml의 다이클로로메테인(20ml) 용액에, 아르곤 기류하, (tert-뷰톡시카보닐)글리신 1.36g, 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 1.61g을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 농축 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 2.92g을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 439[M+H]+.
참고예 2-(d) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(d)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 4-1 표∼제 4-8 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 4-1]
Figure pct00062
[표 4-2]
Figure pct00063
[표 4-3]
Figure pct00064
[표 4-4]
Figure pct00065
[표 4-5]
Figure pct00066
[표 4-6]
Figure pct00067
[표 4-7]
Figure pct00068
[표 4-8]
Figure pct00069
참고예 1-(e)
메틸 (S)-3-(2-아미노아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 염산염의 제조
[화학식 39]
Figure pct00070
참고예 1-(d)와 마찬가지로 합성한 메틸 (S)-3-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 27.8g의 사이클로펜틸 메틸 에터(190ml) 용액에 아르곤 기류하, 4M 염화 수소/사이클로펜틸 메틸 에터 용액 60ml를 실온에서 가하고, 실온에서 7시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하는 것에 의해 표기 화합물 21.5g을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 339[M+H]+.
참고예 2-(e) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(e)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 5-1 표∼제 5-8 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 5-1]
Figure pct00071
[표 5-2]
Figure pct00072
[표 5-3]
Figure pct00073
[표 5-4]
Figure pct00074
[표 5-5]
Figure pct00075
[표 5-6]
Figure pct00076
[표 5-7]
Figure pct00077
[표 5-8]
Figure pct00078
참고예 18-(c)
메틸 (S)-3-아미노-3-(3-브로모-5-클로로페닐)프로파노에이트 염산염의 제조
[화학식 40]
Figure pct00079
참고예 18-(b)에서 합성한 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-클로로페닐)-3-(((R)-tert-뷰틸설핀일)아미노)프로파노에이트 2.26g의 1,4-다이옥세인(20ml) 용액에, 아르곤 기류하, 메탄올 0.23ml와 4M 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액 4.1ml를 실온에서 가하고, 실온에서 18시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 헥세인 60ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 농축 잔사에 tert-뷰틸 메틸 에터 10ml를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 1.07g을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 292, 294[M+H]+.
참고예 7-(c) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 18-(c)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 6 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 6]
Figure pct00080
참고예 8-(a)
메틸 (S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트아마이드)프로파노에이트의 제조
[화학식 41]
Figure pct00081
참고예 2-(d)와 마찬가지로 합성한 메틸 (S)-3-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트아마이드)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 300mg의 N,N-다이메틸폼아마이드(3ml) 용액에, 아르곤 기류하, 피라졸 51mg, trans-N,N'-다이메틸사이클로헥세인-1,2-다이아민 392μl, 및 탄산 칼륨 345mg을 실온에서 가하고, 아르곤 버블링하, 실온에서 10분간 교반했다. 이어서, 아이오딘화 구리(I) 236mg을 실온에서 가하고, 90℃에서 3시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 81mg을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 471[M+H]+.
참고예 29-(a):
대응하는 원료 화합물을 참고예 8-(a)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 7 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 7]
Figure pct00082
참고예 14-(e)
메틸 (S)-3-(2-아미노아세트아마이드)-3-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 염산염의 제조
[화학식 42]
Figure pct00083
참고예 14-(d)에서 합성한 메틸 (S)-3-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트아마이드)-3-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 293mg에, 질소 분위기하, tert-뷰틸 메틸 에터 3.2ml, 및 4M 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액 0.657ml를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 4M 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액 0.657ml를 추가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 4M 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액 0.657ml를 추가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 표기 화합물 259mg을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 319[M+H]+.
참고예 15-(a)
(3-클로로-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올의 제조
[화학식 43]
Figure pct00084
3-클로로-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 1.00g의 테트라하이드로퓨란(20ml) 용액에, 아르곤 기류하, 0.9M 보레인-테트라하이드로퓨란 콤플렉스/테트라하이드로퓨란 용액 9.16ml를 빙욕하에서 가하고, 실온에서 20시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 2M 염산을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 중조수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 1.06g을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(EI, m/z): 228[M]+.
참고예 21-(a) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 15-(a)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 8 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 8]
Figure pct00085
참고예 21-(b)
3-클로로-5-아이오도벤즈알데하이드의 제조
[화학식 44]
Figure pct00086
참고예 21-(a)에서 합성한 (3-클로로-5-아이오도페닐)메탄올 2.04g의 다이클로로메테인(40ml) 용액에, 아르곤 기류하, 교반하면서, 데스 마틴 퍼아이오디네인 4.83g을 실온에서 가하고, 실온에서 10분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응 용액에 싸이오황산 나트륨을 가한 포화 중조수를 가하고, 그 혼합 용액으로부터 염화 메틸렌으로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 1.66g을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(EI, m/z): 266[M]+.
참고예 15-(b) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 21-(b)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 9 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 9]
Figure pct00087
참고예 24-(a)
3-(다이플루오로메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드의 제조
[화학식 45]
Figure pct00088
탄산 칼륨 4.36g의 N,N-다이메틸폼아마이드(16ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 클로로다이플루오로아세트산 나트륨 6.42g, 및 3-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 4.00g의 N,N-다이메틸폼아마이드(20ml) 용액을 95℃에서 적하하고, 95℃에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 tert-뷰틸 메틸 에터로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 1.48g을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(EI, m/z): 240[M]+.
참고예 25-(a) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 24-(a)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 10 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 10]
Figure pct00089
참고예 1-(f)
2-플루오로말론아마이드의 제조
[화학식 46]
Figure pct00090
다이에틸 2-플루오로말로네이트 25.0g의 메탄올(100ml) 용액에, 아르곤 기류하, 7N 암모니아/메탄올 용액 80ml를 실온에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다.
반응 종료 후, 고체를 여과 채취하고, 메탄올로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 15.91g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO-d6)δ: 7.78 - 7.48 (m, 4H), 5.16 (d, J = 48.9 Hz, 1H).
참고예 1-(g)
2-플루오로프로페인-1,3-다이아민 염산염의 제조
[화학식 47]
Figure pct00091
0.9M 보레인-테트라하이드로퓨란 콤플렉스/테트라하이드로퓨란 용액 400ml에, 아르곤 기류하, 참고예 1-(f)에서 합성한 2-플루오로말론아마이드 7.20g을 실온에서 분할 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 0℃로 냉각하고, 메탄올 73ml를 20℃ 이하에서 적하했다. 실온에서 1시간 교반하고, 감압 농축했다. 농축 잔사에 에탄올 40ml를 가하고, 2M 염화 수소/에탄올 용액 60ml를 0℃에서 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 고체를 메탄올에 용해시키고, 감압 농축했다. 얻어진 고체 6.91g의 메탄올(200ml) 용액에, 물 200ml, 메탄올 200ml로 순차 세정한 앰벌라이트 70g(IRA478RF CL)을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하는 것에 의해 표기 화합물 4.55g을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO-d6+D2O)δ: 4.77 - 4.53 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 4H).
참고예 48-(a)
메틸 4-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 48]
Figure pct00092
메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트 200mg의 아세토나이트릴(8ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥테인 비스(테트라플루오로보레이트) 333mg을 실온에서 가하고, 100℃에서 4시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다.
얻어진 농축 잔사의 다이클로로메테인(8ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 3,4-다이하이드로-2H-피란 143μl, 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 15mg을 실온에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 가하고, 그 혼합 용액으로부터 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층은 물로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)에 회부하고 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축했다.
얻어진 잔사를 젤 침투 크로마토그래피(칼럼; YMC-GPC T30000, YMC-GPC T4000, YMC-GPC T2000, 용출 용매; 아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 32mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 357, 359[M+H]+.
참고예 49-(a)
메틸 3-클로로-4-나이트로-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 49]
Figure pct00093
메틸 4-나이트로-1H-인다졸-6-카복실레이트 300mg의 아세토나이트릴(8ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, N-클로로석신이미드 217mg을 실온에서 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 다음으로, N-클로로석신이미드 145mg을 80℃에서 추가하고, 80℃에서 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 포화 중조수에 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하는 것에 의해 표기 화합물 347mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 254[M-H]-.
참고예 1-(h)
메틸 4-브로모-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 50]
Figure pct00094
메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트 1.00g의 다이클로로메테인(10ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 3,4-다이하이드로-2H-피란 717μl, 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 82mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 가하고, 그 혼합 용액으로부터 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층은 물로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 1.13g을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 339, 341[M+H]+.
참고예 49-(b):
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(h)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 11 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 11]
Figure pct00095
참고예 1-(i)
메틸 4-((다이페닐메틸렌)아미노)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 51]
Figure pct00096
참고예 1-(h)에서 합성한 메틸 4-브로모-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 1.13g의 자일렌(20ml) 용액에, 아르곤 기류하, 벤조페논 이민 1.11ml, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 305mg, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 771mg, 및 탄산 세슘 3.26g을 실온에서 가하고, 아르곤 분위기로 치환하여, 아르곤 기류하, 150℃에서 6시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 톨루엔으로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)에 회부하고 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에, tert-뷰틸 메틸 에터 20mL를 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 고체를 여과 채취하는 것에 의해 표기 화합물 1.09g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO-d6)δ: 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.17 (m, 5H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 5H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H).
참고예 48-(b):
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(i)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 12 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 12]
Figure pct00097
참고예 1-(j)
메틸 4-아미노-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 52]
Figure pct00098
참고예 1-(i)에서 합성한 메틸 4-((다이페닐메틸렌)아미노)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 890mg의 테트라하이드로퓨란(30ml) 용액에, 아르곤 기류하, 5% 팔라듐 탄소(50.57% 함수, 엔·이 켐캣사제 AER-type) 970mg을 실온에서 가하고, 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 523mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 276[M+H]+.
참고예 48-(c)
메틸 4-아미노-3-플루오로-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 53]
Figure pct00099
참고예 48-(b)에서 합성한 메틸 4-((다이페닐메틸렌)아미노)-3-플루오로-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 100mg의 테트라하이드로퓨란(0.4ml) 용액에, 아르곤 기류하, 10% 시트르산 수용액 0.8ml를 실온에서 가하고, 70℃에서 18시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 53mg을 황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 294[M+H]+.
참고예 49-(c)
메틸 4-아미노-3-클로로-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 54]
Figure pct00100
참고예 49-(b)에서 합성한 메틸 3-클로로-4-나이트로-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 304mg의 에탄올(3ml)/물(1.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 아다이싸이온산 나트륨 779mg을 실온에서 가하고, 90℃에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 물에 부어 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 중조수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 131mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 310[M+H]+.
참고예 1-(k)
메틸 4-(3-메틸싸이오유레이도)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 55]
Figure pct00101
참고예 1-(j)와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 4-아미노-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 200mg의 N-메틸피롤리돈(2ml) 용액에, 아르곤 기류하, 아이소싸이오사이안산 메틸 133mg, 및 아세트산 200μl를 실온에서 가하고, 100℃에서 9시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 184mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 349[M+H]+.
참고예 48-(d) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(k)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 13 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 13]
Figure pct00102
참고예 52-(a)
메틸 6-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-4-카복실레이트의 제조
[화학식 56]
Figure pct00103
메틸 6-아미노-1H-인다졸-4-카복실레이트 500mg의 N-메틸피롤리돈(2.5ml) 용액에, 아르곤 기류하, 아이소싸이오사이안산 메틸 233mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 실온에서 84시간 정치하고, 70℃에서 7시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 가하고, 실온에서 15분 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 408mg을 박황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 265[M+H]+.
참고예 1-(l)
4-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-6-카복실산의 제조
[화학식 57]
Figure pct00104
참고예 1-(k)와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 4-(3-메틸싸이오유레이도)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 4.81g의 메탄올(69.2ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 4M 염화 수소/1,4-다이옥세인 용액 17.3ml를 실온에서 가하고, 실온에서 6시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, tert-뷰틸 메틸 에터 30ml로 공비(共沸)하고, 50℃에서 감압 건조했다.
얻어진 잔사의 메탄올(41.4ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 1M 수산화 나트륨 수용액 41.4ml를 실온에서 가하고, 실온에서 3시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 2M 염산을 가하여, pH 4.0으로 조정하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 2.80g을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 251[M+H]+.
참고예 49-(e)
메틸 3-클로로-4-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
[화학식 58]
Figure pct00105
참고예 49-(d)와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 3-클로로-4-(3-메틸싸이오유레이도)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 840mg의 다이클로로메테인(5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 트라이플루오로아세트산 2.52ml를 실온에서 적하하고, 실온에서 10시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카 젤, 용출 용매; 헥세인:아세트산 에틸)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 375mg을 담황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 299[M+H]+.
참고예 48-(e)
3-플루오로-4-(3-메틸싸이오유레이도)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실산의 제조
[화학식 59]
Figure pct00106
참고예 48-(d)와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 3-플루오로-4-(3-메틸싸이오유레이도)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트 245mg의 메탄올(2ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 1M 수산화 나트륨 수용액 2ml, 및 테트라하이드로퓨란 3ml를 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1M 염산을 가하여, pH 4.0으로 조정하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 테트라하이드로퓨란을 감압 증류 제거하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 202mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 353[M+H]+.
참고예 49-(f)
3-클로로-4-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-6-카복실산의 제조
[화학식 60]
Figure pct00107
참고예 49-(e)에서 합성한 메틸 3-클로로-4-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-6-카복실레이트 337mg의 메탄올(4.2ml) 현탁액에, 2M 수산화 나트륨 수용액 1.69ml를 실온에서 적하하고, 실온에서 5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 2M 염산을 가하여, pH 4로 조정하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 110mg을 담황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 285[M+H]+.
참고예 52-(b):
대응하는 원료 화합물을 참고예 49-(f)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 14 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 14]
Figure pct00108
참고예 1-(m)
4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복실산의 제조
[화학식 61]
Figure pct00109
참고예 1-(l)과 마찬가지로 하여 합성한 4-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-6-카복실산 10.00g의 N-메틸피롤리돈(100ml) 용액에, 아르곤 기류하, 아이오도메테인 3.00ml를 실온에서 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압하여, 여분의 아이오도메테인을 제거하고, 얻어진 용액에, 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 합성한 2-플루오로프로페인-1,3-다이아민 염산염 10.27g, 및 물 17ml를 실온에서 가하고, 110℃에서 8시간 교반하고, 실온에서 13시간 교반하고, 110℃에서 11시간 교반하고, 실온에서 13시간 교반하고, 110℃에서 9시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 283ml를 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 7.40g을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 278[M+H]+.
참고예 48-(f) 등:
대응하는 원료 화합물을 참고예 1-(m)과 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 15 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 15]
Figure pct00110
참고예 50-(a)
4-((5-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복실산의 제조
[화학식 62]
Figure pct00111
참고예 1-(l)과 마찬가지로 합성한 4-(3-메틸싸이오유레이도)-1H-인다졸-6-카복실산 1.00g의 N-메틸피롤리돈(10ml) 용액에, 아르곤 기류하, 아이오도메테인 0.30ml를 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압하여, 여분의 아이오도메테인을 제거하고, 얻어진 용액에, 1,3-다이아미노프로판-2-올 1.08g을 실온에서 가하고, 110℃에서 6시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 실온으로 냉각하고, 실온에서 17시간 교반했다. 물 10ml를 가하고, 실온에서 4시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 915mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 276[M+H]+.
참고예 51-(a):
대응하는 원료 화합물을 참고예 50-(a)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 16 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 16]
Figure pct00112
참고예 48-(g)
3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복실산의 제조
[화학식 63]
Figure pct00113
참고예 48-(f)와 마찬가지로 하여 합성한 3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1-(테트라하이드로피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실산 110mg에, 아르곤 기류하, 1M 염산 2.9ml를 실온에서 가하고, 60℃에서 11시간 교반하고, 실온에서 13시간 교반했다. 이어서, 1M 염산 1.45ml를 실온에서 가하고, 70℃에서 9시간 교반하고, 실온에서 18시간 교반했다.
반응 종료 후, 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 74mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 296[M+H]+.
실시예 1-(a)
메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염의 제조
[화학식 64]
Figure pct00114
참고예 1-(e)와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 (S)-3-(2-아미노아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 염산염 80mg과 참고예 1-(m)과 마찬가지로 하여 합성한 4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복실산 65mg의 N,N-다이메틸폼아마이드(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 1-하이드록시벤조트라이아졸 38mg을 실온에서 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 이어서, N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드 0.043ml를 실온에서 가하고, 실온에서 5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS, 용출 용매; 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액: 0.1% 트라이플루오로아세트산 아세토나이트릴 용액)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 132mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 598[M+H]+.
실시예 2-(a) 등:
대응하는 원료 화합물을 실시예 1-(a)와 마찬가지로 하여 처리하여 하기 제 17-1 표∼제 17-7 표에 기재된 화합물을 얻었다.
[표 17-1]
Figure pct00115
[표 17-2]
Figure pct00116
[표 17-3]
Figure pct00117
[표 17-4]
Figure pct00118
[표 17-5]
Figure pct00119
[표 17-6]
Figure pct00120
[표 17-7]
Figure pct00121
실시예 1-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 65]
Figure pct00122
실시예 1-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 130mg의 아세토나이트릴(1.5ml)/물(1.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 22mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.2로 조정하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 58mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 584[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 2.74 - 2.60 (m, 2H).
실시예 2-(b)
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 66]
Figure pct00123
실시예 2-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 193mg의 아세토나이트릴(3ml)/물(3ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 31mg을 실온에서 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 이어서, 수산화 리튬 36mg을 실온에서 추가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.8로 조정하고, 실온에서 16시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 107mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 628, 630[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.73 - 3.43 (m, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 2H).
실시예 3-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 67]
Figure pct00124
실시예 3-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 79mg의 아세토나이트릴(1.5ml)/물(1.5ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 12mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 35mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 676[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.05 (m, 2H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.71 - 3.44 (m, 4H), 2.73 - 2.57 (m, 2H).
실시예 4-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 68]
Figure pct00125
실시예 4-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 97mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 17mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.8로 조정하고, 여과했다. 여액을 실온에서 17시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 46mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 564[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.73 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 5-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 69]
Figure pct00126
실시예 5-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 183mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 24mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 44mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 580[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.29 - 5.10 (m, 2H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 - 3.40 (m, 4H), 2.77 - 2.57 (m, 2H).
실시예 6-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 70]
Figure pct00127
실시예 6-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 163mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 28mg을 실온에서 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가했다. 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 66mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 568[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 2H).
실시예 7-(b)
(3S)-3-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 71]
Figure pct00128
실시예 7-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 130mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 21mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가했다. 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 실온에서 20시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 87mg을 회색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 618[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.05 (m, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 5.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 2H).
실시예 8-(b)
(3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 72]
Figure pct00129
실시예 8-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 150mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 34mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 45mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 616[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 5.29 - 5.10 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.40 (m, 4H), 2.84 - 2.66 (m, 2H).
실시예 9-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 73]
Figure pct00130
실시예 9-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 88mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 16mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 7.5시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 46mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 568[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 2.76 - 2.58 (m, 2H).
실시예 10-(b)
(3S)-3-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 74]
Figure pct00131
실시예 10-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 79mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 14mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 3시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 58mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 584[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 5.61 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.58 (m, 2H).
실시예 11-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 75]
Figure pct00132
실시예 11-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 85mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 15mg을 실온에서 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 18시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 23mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 568[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.78 - 2.61 (m, 2H).
실시예 12-(b)
(3S)-3-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 76]
Figure pct00133
실시예 12-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 127mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 22mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.3으로 조정하고, 실온에서 16시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 58mg을 회색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 584[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 5.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 2H).
실시예 13-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 77]
Figure pct00134
실시예 1-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 114mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 20mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.3으로 조정하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 62mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 568[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.31 - 5.14 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 2H).
실시예 14-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 78]
Figure pct00135
실시예 14-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 115mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 20mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 3시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 46mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 564[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.43 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 3H).
실시예 15-(b)
(3S)-3-(3-클로로-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 79]
Figure pct00136
실시예 15-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-4-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 90mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 15mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 물 1ml, 아세토나이트릴 1ml를 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 51mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 602[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2, 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 4H), 2.74 - 2.60 (m, 2H).
실시예 16-(b)
(3S)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 80]
Figure pct00137
실시예 16-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 110mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 19mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.2로 조정하고, 실온에서 16시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 62mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 590, 592[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H).
실시예 17-(b)
(3S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 81]
Figure pct00138
실시예 17-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 120mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 22mg을 실온에서 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.3으로 조정하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 76mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 550[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.71 - 3.44 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H).
실시예 18-(b)
(3S)-3-(3-브로모-5-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 82]
Figure pct00139
실시예 18-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-5-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 125mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 21mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 2ml, 아세토나이트릴 0.5ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.8로 조정하고, 실온에서 22시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 85mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 594, 596[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 2H).
실시예 19-(b)
(3S)-3-(3,5-다이브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 83]
Figure pct00140
실시예 19-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3,5-다이브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 48mg의 아세토나이트릴(0.5ml)/물(0.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 일수화물 13mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1M 염산을 가하여, pH를 5.9로 조정하고, 실온에서 종야(終夜) 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 34mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 640[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.07 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 3H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.10 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.71 - 2.54 (m, 2H).
실시예 20-(b)
(3S)-3-(3-브로모-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 84]
Figure pct00141
실시예 20-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 140mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 21mg을 실온에서 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 16시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 88mg을 연갈색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 686, 688[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.15 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H).
실시예 21-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 85]
Figure pct00142
실시예 21-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 48mg의 아세토나이트릴(0.5ml)/물(0.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 일수화물 13mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1M 염산을 가하여, pH를 5.9로 조정하고, 실온에서 종야 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 38mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 642[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 5.31 - 5.11 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.73 - 3.45 (m, 4H), 2.71 - 2.54 (m, 2H).
실시예 22-(b)
(3S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 86]
Figure pct00143
실시예 22-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 203mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 49mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체에 아세토나이트릴/메탄올=1/9(v/v)(0.74ml)를 가하고, 80℃에서 교반했다. 아세토나이트릴/메탄올=1/9(v/v)(0.74ml)를 추가하고, 실온에서 30분 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 46mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 534[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 2.7, 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 9.9 Hz, 1H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.71 - 3.41 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 2H).
실시예 23-(b)
(3S)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 87]
Figure pct00144
실시예 23-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 145mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 48mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 50mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 578, 580[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 2.6, 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 2.6, 4.5, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 10.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.73 - 3.43 (m, 4H), 2.76 - 2.57 (m, 2H).
실시예 24-(b)
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 88]
Figure pct00145
실시예 24-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 118mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 19mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 77mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 616[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.11 (m, 2H), 4.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.42 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 2H).
실시예 25-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 89]
Figure pct00146
실시예 25-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 135mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 23mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 55mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 582[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.90 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.13 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H).
실시예 26-(b)
(3S)-3-(3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 90]
Figure pct00147
실시예 26-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 177mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 25mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 88mg을 미갈색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 626, 628[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.90 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.15 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.73 - 3.44 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 2H).
실시예 27-(b)
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 91]
Figure pct00148
실시예 27-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 150mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 49mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 40mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 566[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 7.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 2.1, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 10.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 2H), 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.42 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H).
실시예 28-(b)
(3S)-3-(5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 92]
Figure pct00149
실시예 28-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 152mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 49mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 70mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 566[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.9, 6.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.81 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.43 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 2H).
실시예 29-(b)
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 93]
Figure pct00150
실시예 29-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 162mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 48mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 물 3ml를 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 65mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 614[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 2H), 4.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 4H), 2.81 - 2.64 (m, 2H).
실시예 30-(b)
(3S)-3-(3,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 94]
Figure pct00151
실시예 30-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 51mg의 아세토나이트릴(0.5ml)/물(0.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 일수화물 15mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1M 염산을 가하여, pH를 5.9로 조정하고, 실온에서 종야 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 44mg을 갈색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 614[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (t, J = 73.9 Hz, 2H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.72 - 3.43 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H).
실시예 31-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 95]
Figure pct00152
실시예 31-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 70mg의 아세토나이트릴(0.5ml)/물(0.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 일수화물 21mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1M 염산을 가하여, pH를 5.9로 조정하고, 실온에서 종야 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 52mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 600[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 5.34 -5.13 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.78 - 3.45 (m, 4H), 2.77 - 2.65 (m, 2H).
실시예 32-(b)
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 96]
Figure pct00153
실시예 32-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 321mg의 아세토나이트릴(2.5ml)/물(2.5ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 50mg을 실온에서 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 2.5ml를 가하고, 1N 염산을 가하여, pH를 5.0으로 조정하고, 실온에서 20시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 244mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 644, 646[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.33 - 5.16 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 33-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산의 제조
[화학식 97]
Figure pct00154
실시예 33-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 270mg의 아세토나이트릴(2ml)/물(2ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 45mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.2로 조정하고, 물 4ml를 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 169mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 584[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.73 - 3.41 (m, 4H), 2.78 - 2.61 (m, 2H).
실시예 34-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산의 제조
[화학식 98]
Figure pct00155
실시예 34-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 93mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 16mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 실온에서 18시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 63mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 584[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 10.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.14 (m, 2H), 4.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.46 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H).
실시예 35-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 99]
Figure pct00156
실시예 35-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 142mg의 아세토나이트릴(1.5ml)/물(1.5ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 26mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 아세토나이트릴을 감압 증류 제거하고, 실온에서 3시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 63mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 550[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 5.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.72 - 3.44 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 2H).
실시예 36-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산의 제조
[화학식 100]
Figure pct00157
실시예 36-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 104mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 18mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.2로 조정했다. 반응액을 감압 농축하고, 아세토나이트릴을 감압 증류 제거하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 50mg을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 566[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.33 - 5.14 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.78 - 2.66 (m, 2H).
실시예 37-(b)
(3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 101]
Figure pct00158
실시예 37-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 110mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 20mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정했다. 반응액을 감압 농축하고, 아세토나이트릴을 감압 증류 제거하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 50mg을 베이지색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 548[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.12 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 2H).
실시예 38-(b)
(3S)-3-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 102]
Figure pct00159
실시예 38-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 150mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 28mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.3으로 조정하고, 실온에서 18시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 60mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 532[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.71 (t, J = 56.2 Hz, 1H), 5.30 - 5.11 (m, 2H), 4.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.41 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 2H).
실시예 39-(b)
(3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 103]
Figure pct00160
실시예 39-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 149mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 25mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 66mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 522[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.0, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 2H), 4.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H).
실시예 40-(b)
(3S)-3-(3-사이클로프로폭시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 104]
Figure pct00161
실시예 40-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-사이클로프로폭시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 155mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 25mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 51mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 538[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 0.9, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 2H), 4.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.40 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 0.79 - 0.55 (m, 4H).
실시예 41-(b)
(3S)-3-(3-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 105]
Figure pct00162
실시예 41-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 99mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 19mg을 실온에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 33mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 516[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.06 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.71 - 3.44 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
실시예 42-(b)
(3S)-3-(3-브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 106]
Figure pct00163
실시예 42-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 122mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 22mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.3으로 조정하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 66mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 560, 562[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H).
실시예 43-(b)
(3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 107]
Figure pct00164
실시예 43-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 123mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 25mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 Bond Elut(용출 용매; 물:아세토나이트릴:메탄올)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 49mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 548[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.30 (dd, J = 0.5, 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1.9, 2.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 2.84 - 2.65 (m, 2H).
실시예 44-(b)
(3S)-3-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 108]
Figure pct00165
실시예 44-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 120mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 41mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.0으로 조정하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응액을 감압 농축하고, 아세토나이트릴을 감압 증류 제거하고, 아세토나이트릴 300μl를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 35mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 576[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 45-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-모폴리노페닐)프로판산의 제조
[화학식 109]
Figure pct00166
실시예 45-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-모폴리노페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 78mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 27mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 Bond Elut(용출 용매; 물:아세토나이트릴:메탄올)로 정제하는 것에 의해 표기 화합물 44mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 567[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 0.9, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 2H), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.69 - 3.39 (m, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.79 - 2.57 (m, 2H).
실시예 46-(b)
(3S)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 110]
Figure pct00167
실시예 46-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 126mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 23mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 17시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 69mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 548[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.73 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
실시예 47-(b)
(3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 111]
Figure pct00168
실시예 47-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 125mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 23mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 70mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 550[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 4.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.43 (m, 4H), 2.74 - 2.62 (m, 2H).
실시예 48-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 112]
Figure pct00169
실시예 48-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 65mg의 아세토나이트릴(0.8ml)/물(0.8ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 10mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 수산화 리튬 10mg을 실온에서 추가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 물 1.6ml를 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 38mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 602[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.70 - 3.41 (m, 4H), 2.79 - 2.56 (m, 2H).
실시예 49-(b)
(3S)-3-(2-(3-클로로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 113]
Figure pct00170
실시예 49-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(3-클로로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 54mg의 아세토나이트릴(0.5ml)/물(0.5ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 10mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 물 1ml를 가하고, 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 실온에서 22시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 36mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 618[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 4H), 2.73 - 2.59 (m, 2H).
실시예 50-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 114]
Figure pct00171
실시예 50-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 115mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 20mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 72mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 582[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (quin, J = 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H).
실시예 51-(b)
(S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 115]
Figure pct00172
실시예 51-(a)에서 합성한 메틸 (S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 117mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 21mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.6으로 조정하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 47mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 566[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
실시예 52-(b)
(3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 116]
Figure pct00173
실시예 52-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 152mg의 아세토나이트릴(2ml)/물(2ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 26mg을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.8로 조정하고, 실온에서 4시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 86mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 584[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.48 - 8.45 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 5.29 - 5.12 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.72 - 3.46 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H).
실시예 53-(b)
(3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산의 제조
[화학식 117]
Figure pct00174
실시예 53-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 192mg의 아세토나이트릴(3ml)/물(3ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 30mg을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.8로 조정하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 84mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 628, 630[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO-d6+D2O)δ: 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.60 - 3.29 (m, 4H), 2.62 - 2.40 (m, 2H).
실시예 54-(b)
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 118]
Figure pct00175
실시예 54-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 85mg의 아세토나이트릴(1ml)/물(1ml) 용액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 13mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.4로 조정하고, 여과했다. 여액을 감압 농축하고, 아세토나이트릴을 감압 증류 제거하고, 실온에서 5시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 38mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 676[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.48 - 8.47 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.72 - 3.46 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H).
실시예 55-(b)
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 119]
Figure pct00176
실시예 55-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 142mg의 아세토나이트릴(1.5ml)/물(1.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 25mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.5로 조정하고, 실온에서 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 77mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 568[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.45 - 8.43 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.72 - 3.46 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H).
실시예 56-(b)
(3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산의 제조
[화학식 120]
Figure pct00177
실시예 56-(a)에서 합성한 메틸 (3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 트라이플루오로아세트산염 161mg의 아세토나이트릴(1.5ml)/물(1.5ml) 현탁액에, 아르곤 기류하, 수산화 리튬 28mg을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
반응 종료 후, 반응액을 여과했다. 여액에 1N 염산을 가하여, pH를 5.8로 조정하고, 실온에서 3시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 60℃에서 감압 건조하는 것에 의해 표기 화합물 96mg을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 550[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400MHz, CD3OD)δ: 8.45 - 8.43 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 2H).
(시험예 1) αvβ1 세포 접착 저해 시험
시험예 1은, Reed 등의 방법(Sci Transl Med., 7(288), 288ra79, 2015)을 일부 개변하여 행했다.
인간 피브로넥틴(시그마·알드리치사제, F0895)을, Phosphate Buffered Saline(PBS)으로 1.25μg/mL로 조제하고, 이것을 96웰 플레이트에 100μL/well씩 분주(分注)하고, 하룻밤 정치했다. Hanks' Balanced Salt Solution(HBSS)으로 세정한 후, 1%의 소 혈청 유래 알부민(BSA)(후지필름 와코 준야쿠 주식회사, 세포 배양용, 017-22231)을 포함하는 Dulbecco's modified Eagle medium(DMEM)으로 블로킹 처리를 행하고, 이것을 코팅 플레이트로서 접착 시험에 이용했다.
10% Fetal Bovine Serum(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(Thermo Fisher Scientific사제, 15240), 1mM GlutaMAX Supplement(Thermo Fisher Scientific사제, 35050), 400μg/mL Hygromycin B(후지필름 와코 준야쿠 주식회사, 080-07683)를 포함하는 Ham's F-12 Medium(후지필름 와코 준야쿠 주식회사, 087-08335)에서 배양한 αv-transfected cell(α5 유전자를 결손하고, 또한 αv 유전자가 트랜스펙트된 CHO 세포)을 회수하고, 1mM MnCl2(시그마·알드리치사제, M1787)를 포함하는 DMEM에 현탁하여 세포 현탁액을 조제했다. 이것에, DMSO에 용해한 피험 화합물을 첨가했다.
코팅 플레이트에 피험 화합물을 포함하는 1×106cells/mL의 세포 현탁액을 100μL/well 첨가하고, 5% 탄산 가스 인큐베이터(37℃) 내에서 1시간 정치했다. 1시간 후, 상청을 제거하고, 플레이트를 HBSS로 세정했다. 플레이트 내에 접착된 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 세포를 용해하여 흡광도를 측정했다. 기질 코팅 없음의 경우를 100% 저해, 피험 화합물 대신에 DMSO 첨가한 경우를 0% 저해로 하여, 피험 화합물에 의한 세포 접착 저해율을 하기 식으로부터 산출했다.
· 세포 접착 저해율(%)=[1-{(피험 화합물을 첨가한 경우의 흡광도)-(기질 코팅 없음의 흡광도)} ÷ {(DMSO를 첨가한 경우의 흡광도)-(기질 코팅 없음의 흡광도)}]×100
피험 화합물에 의한 세포 접착 저해율로부터 IC50값을 산출했다. 본 시험에 있어서의, 각 피험 화합물의 결과를 하기 표 18에 나타낸다. A: IC50<3nM, B: 3nM≤IC50<10nM, C: 10nM≤IC50<30nM, D: 30nM≤IC50<100nM, 또는 E: IC50≥100nM.
[표 18]
Figure pct00178
(시험예 2) αvβ6 세포 접착 저해 시험
시험예 2는, Henderson 등의 방법(Nat Med., 19(12), 1617-24, 2013)을 일부 개변하여 행했다. 시험예 2에서는, 특별히 명기하지 않는 한, 시험예 1과 동일한 시약을 이용했다.
Recombinant Human LAP Protein(R&D사제, 246-LP-025)을, PBS로 0.2μg/mL로 조제하고, 이것을 96웰 플레이트에 100μL/well씩 분주하고, 하룻밤 정치했다. HBSS로 세정한 후, 1%의 BSA를 포함하는 DMEM으로 블로킹 처리를 행하고, 이것을 코팅 플레이트로서 접착 시험에 이용했다.
10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B를 포함하는 McCoy's 5A Medium(Thermo Fisher Scientific사제, 16600)에서 배양한 HT-29 세포를 회수하고, 0.1% BSA, 200μM의 MnCl2를 포함하는 DMEM에 현탁하여 세포 현탁액을 조제했다. 이것에, 피험 화합물을 첨가했다.
코팅 플레이트에 피험 화합물을 포함하는 5×105cells/mL의 세포 현탁액을 100μL/well 첨가하고, 5% 탄산 가스 인큐베이터(37℃) 내에서 1시간 정치했다. 1시간 후, 상청을 제거하고, 플레이트를 200μM의 MnCl2를 포함하는 HBSS로 세정했다. 플레이트 내에 접착된 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 세포를 용해하여 흡광도를 측정했다. 기질 코팅 없음의 경우를 100% 저해, 피험 화합물 대신에 DMSO 첨가한 경우를 0% 저해로 하여, 피험 화합물에 의한 세포 접착 저해율을 하기 식으로부터 산출했다.
· 세포 접착 저해율(%)=[1-{(피험 화합물을 첨가한 경우의 흡광도)-(기질 코팅 없음의 흡광도)} ÷ {(DMSO를 첨가한 경우의 흡광도)-(기질 코팅 없음의 흡광도)}]×100
피험 화합물에 의한 세포 접착 저해율로부터 IC50값을 산출했다. 본 시험에 있어서의, 각 피험 화합물의 결과를 하기 표 19에 나타낸다. A: IC50<3nM, B: 3nM≤IC50<10nM, C: 10nM≤IC50<30nM, D: 30nM≤IC50<100nM, 또는 E: IC50≥100nM.
[표 19]
Figure pct00179
(시험예 3) TGF-β 활성화 저해 시험
시험예 3에서는, 화합물에 의한 TGF-β 활성화의 저해를 SMAD3의 인산화 저해를 지표로 검출했다. 시험예 3에서는, 특별히 명기하지 않는 한, 시험예 1과 동일한 시약을 이용했다.
인간 피브로넥틴을, PBS로 14μg/mL로 조제 후, 96웰 플레이트에 50μL/well씩 분주했다. 실온에서 1시간 이상 정치 후, 피브로넥틴 용액을 제거하고, PBS로 세정한 것을 코팅 플레이트로서 사용했다.
DMSO에 용해한 피험 화합물을 1% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B를 포함하는 RPMI Medium 1640(Thermo Fisher Scientific사제, 11875)에 첨가하여, 최종 농도의 2배 농도가 되는 피험 화합물을 포함하는 배지를 조제하고, 이것을 코팅 플레이트에 100μL/well 첨가했다. 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B를 포함하는 RPMI Medium 1640에서 배양한 TFK-1 세포(도호쿠 대학 가령(加齡) 의학연구소 부속 의용(醫用) 세포 자원 센터)를 1% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B를 포함하는 RPMI Medium 1640에 현탁하여 1×106cells/mL의 세포 현탁액을 조제했다. 조제한 세포 현탁액을 추가로 100μL/well 첨가하고, 5% 탄산 가스 인큐베이터(37℃) 내에서 2일간 배양했다.
2일간 배양 후, 세포 중의 인산화 SMAD3을 Phospho-SMAD3(Ser423/425) cellular kit(cisbio사제, 63ADK025)로 측정하고, 키트의 계산식에 따라 DeltaF값을 산출했다. 피험 화합물 대신에 LY364947(후지필름 와코 준야쿠 주식회사, 123-05981)을 10μM 첨가한 경우를 100% 저해, DMSO를 첨가한 경우를 0% 저해로 하여, 피험 화합물에 의한 인산화 SMAD3 저해율을 하기 식으로부터 산출했다.
· 인산화 SMAD3 저해율(%)=[1-{(피험 화합물을 첨가한 경우의 DeltaF값)-(LY364947을 10μM 첨가한 경우의 DeltaF값)} ÷ {(DMSO를 첨가한 경우의 DeltaF값)-(LY364947을 10μM 첨가한 경우의 DeltaF값)}]×100
피험 화합물에 의한 인산화 SMAD3 저해율로부터 IC50값을 산출했다. 본 시험에 있어서의, 각 피험 화합물의 결과를 하기 표 20에 나타낸다. A: IC50<10nM, B: 10nM≤IC50<50nM, C: 50nM≤IC50<100nM, 또는 D: IC50≥100nM.
[표 20]
Figure pct00180
(시험예 4) 활성형 인간 간 별세포 탈분화 시험
인간 간 별세포(Scien Cell research laboratories사제, 5300)를 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B를 포함하는 DMEM에 현탁하여, 0.5×105cells/mL의 세포 현탁액을 조제하고, 분화 개시시 세포로 했다. 분화 개시시 세포를 12웰 플레이트에 1mL/well씩 분주하고, 5% 탄산 가스 인큐베이터(37℃) 내에서 3일간 배양하여 분화시켰다.
각 well의 배양액을 제거하고, DMSO에 용해한 피험 화합물을 첨가한 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B를 포함하는 DMEM(DMSO 종농도 0.1%)을 1mL/well 첨가했다. 이것을 5% 탄산 가스 인큐베이터(37℃) 내에서 추가로 2일간 배양했다. 시험예 4에 있어서는, 특별히 명기하지 않는 한, 시험예 1과 동일한 시약을 이용했다.
배양한 세포 중의 RNA를 NucleoSpin(등록상표) RNA(Takara사제, U0955C)를 이용하여 추출하고, 추출한 RNA로부터 Prime ScriptTM RT reagent Kit with gDNA Eraser(Takara사제, RR047A)를 이용하여 cDNA를 추가로 합성했다. 합성한 cDNA와 각종 프라이머 및 TB Green(등록상표) Premix Ex TaqTM II(Takara사제, RR820A)를 이용하고, PCR Thermal Cycler Dice Real Time(Takara사제, System Code TP910, Model Code TP900)을 이용하여 Real Time PCR을 행했다. 프라이머로서 actin alpha2, smooth muscle(ACTA2) 프라이머(Takara사제, HA136273) 및 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH) 프라이머(Takara사제, HA067812)를 이용했다.
PCR의 증폭 곡선을 비교 Ct법으로 해석했다. ACTA2 mRNA의 발현량은, GAPDH mRNA의 발현량을 이용하여 보정했다. 피험 화합물 대신에 DMSO를 첨가한 경우의 ACTA2 mRNA 발현량을 100%, 분화 개시시 세포의 ACTA2 mRNA 발현량을 0%로 하여, 피험 화합물의 ACTA2 mRNA 발현 감소율을 하기 식으로부터 산출했다.
· ACTA2 mRNA 발현 감소율(%)=[1-{(피험 화합물을 첨가한 경우의 ACTA2 mRNA 발현량)-(분화 개시시 세포의 ACTA2 mRNA 발현량)} ÷ {(DMSO를 첨가한 경우의 ACTA2 mRNA 발현량)-(분화 개시시 세포의 ACTA2 mRNA 발현량)}]×100
피험 화합물에 의한 ACTA2 mRNA 발현 감소율로부터 IC50값을 산출했다. 본 시험에 있어서의, 각 피험 화합물의 결과를 하기 표 21에 나타낸다. A: IC50<10nM, B: 10nM≤IC50<50nM, C: 50nM≤IC50<100nM, 또는 D: IC50≥100nM.
[표 21]
Figure pct00181
(시험예 5) 간섬유화(비알코올성 지방간염; NASH) 모델에 있어서의 간섬유화 억제 시험
시험예 5는, Matsumoto 등의 방법(Int J Exp Pathol., 94(2), 93-103(2013))을 일부 개변하여 실시했다.
CDAHFD(콜린 결핍 사료 고지방 사료, 0.1% 메싸이오닌 첨가, 60kcal% 지방, Research Diets사제, A06071302)를 C57BL/6J 마우스(수컷, 니혼 에스엘시 주식회사)에 8주간 주어 간섬유화 모델을 제작했다. CDAHFD 급이의 개시를 0주로 하고, 0주∼8주의 기간 중 피험 화합물 또는 매체를 1일 1회 투여했다. 피험 화합물을 투여한 군을 피험 화합물 투여군, 매체를 투여한 군을 매체군으로 했다.
CDAHFD 대신에 CE-2(니혼 클레아 주식회사)를 준 마우스를 비섬유화군으로 했다. 8주간 후에 아이소플루레인 흡입 마취하에서 복부로부터 탈혈 치사시키고 간장을 적출했다.
간장의 일부를 사용하여 Hydroxyproline(HYP)을 정량하고, 단위 중량당의 간 HYP양을 산출했다. 비섬유화군의 간 HYP양에 대한 매체군의 단위 중량당의 간 HYP양의 증가량을 100%로 하여, 피험 화합물 투여군의 HYP 증가 억제율을 산출했다.
실시예 화합물에 대하여 시험을 행한 바, 실시예 화합물은, HYP의 증가를 억제했다.
(시험예 6) Caco2 세포를 이용한 경세포 수송 시험
Caco2 세포(ATCC로부터 구입)는, 10% FBS(ThermoFisher Scientific, 10082), 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(ThermoFisher Scientific, 15240)를 포함하는 DMEM 배지(ThermoFisher Scientific, 11965)에서 배양했다. 경세포 수송 시험은, MultiScreen Caco2 Drug Transport Assembly in a 96-well system(Application Note AN1727EN, MultiScreen Caco-2 Assay System, Merck)에 따라, 그 일부를 변경하여 실시했다. Caco2 세포는, 4×104cells/well의 세포 밀도로, 96웰 플레이트의 미소공의 폴리카보네이트 인서트(Merck, Millcell-96 culture insert plate 0.4μm pore size, well membrane area=0.11cm2, PSHT004S5) 상에 파종하고, 20∼22일간 배양한 단층을 경세포 수송 시험에 이용했다. 파종한 세포의 배지는, 3∼4일마다 교환했다.
Caco2 세포 단층막에 있어서의, apical로부터 basolateral(AtoB)로의 수송은, 20mM HEPES(ThermoFisher Scientific, 15630) 함유 HBSS(ThermoFisher Scientific, 14025) 배지(pH=7.4)를 이용하여, apical 측에 10μM의 화합물을 포함하는 HEPES 함유 HBSS 배지(화합물의 10mM DMSO 용액을 1000배 희석이 되도록 첨가, DMSO 종농도는 0.1%)를 75μL/well, basolateral 측에 화합물 비첨가 HEPES 함유 HBSS 배지를 250μL/well 첨가하고, 37℃에서 90분 배양을 행했다. 배양 후에 basolateral 측으로부터 100μL 채취하고, 투과한 화합물 농도를 LC-MS/MS에 의해 후술하는 측정 조건에서 측정했다. 구한 농도로부터, Papp(Apparent Permeability; cm/sec)를 산출했다. Papp는, 가로축에 어세이 시간(90분), 세로축에 투과한 측의 용액 중 화합물량을 플롯한 그래프로부터, 0분·화합물량 0이라는 2점에서 그은 직선의 기울기(dA/dt; nmol/sec)를 산출하여, 이하의 식으로부터 구했다. 어세이 농도는, 첨가한 화합물을 포함하는 HEPES 함유 HBSS 배지 중의 화합물 농도를 UV-HPLC에 의해 후술하는 측정 조건에서 측정했다.
· Papp(cm/sec)=C0×S×(dA/dt)
C0; 어세이 농도, S; 플레이트막 면적=0.11cm2
<LC-MS/MS 분석의 측정 조건>
LC: 주식회사 시마즈 제작소제 LC20 또는 LC30 HPLC 시스템
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(50mm×2.1mm, 2.6μm)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.3mL/min
이동상 A: 0.1% 폼산 수용액
이동상 B: 0.1% 폼산, 50% 아세토나이트릴/메탄올 혼액
그레이디언트: 0-2분; A/B=90/10∼10/90, 2-3분; A/B=10/90, 3-3.01분; A/B=10/90∼90/10
MS: 사이엑스제 Q-Trap3200
이온화: ESI
모드: Positive
<UV-HPLC 분석의 측정 조건>
LC: 주식회사 시마즈 제작소제 LC20 또는 LC30 HPLC 시스템
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(100mm×2.1mm, 2.6μm)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.25mL/min
이동상 A: 0.1% 폼산 수용액
이동상 B: 0.1% 폼산, 50% 아세토나이트릴/메탄올 혼액
그레이디언트: 0-3분; A/B=90/10, 3-11분; A/B=90/10∼5/95, 11-15분; A/B=5/95, 15-15.1분; A/B=5/95∼90/10
UV 검출기: 포토다이오드 어레이 검출기
본 시험에 있어서의, 각 피험 화합물의 결과를 하기 표 22에 나타낸다. A: Papp>1×10-6(cm/sec), B: 1×10-6(cm/sec)≥Papp>5×10-7(cm/sec), C: 5×10-7(cm/sec)≥Papp>1×10-7(cm/sec), 또는 D: Papp≤1×10-7(cm/sec).
[표 22]
Figure pct00182
(시험예 7) 단실화 글루타싸이온(dGSH) 트래핑 어세이
반응성 대사물을 검출하는 방법으로서, 간 마이크로솜에서의 대사에 의해 피험 화합물로부터 생성되는 대사물 중, 단실화 글루타싸이온(dGSH)과 반응하는 것을 검출하여 정량했다. 대사물-dGSH 결합물 농도는, 형광 검출 UPLC 시스템(시마즈 제작소제)을 이용하여 측정했다.
실시예 화합물에 대하여 시험을 행한 바, 실시예 화합물은, dGSH 부가체의 생성이 없거나, 또는 생성이 일어나기 어려웠다. 이것으로부터, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 반응성 대사물이 생성되지 않거나, 또는 생성되기 어려운 안전성이 우수한 화합물인 것이 증명되었다.
(시험예 8) 사염화 탄소 유발 간섬유증 모델에 있어서의 간섬유화 억제 시험
아이소플루레인 흡입 마취하, C57BL/6J 마우스(암컷, 니혼 찰스 리버 주식회사)에 Olive Oil로 2배 희석한 사염화 탄소를 2mL/kg으로 배부(背部) 피하에 시험 종료까지 주 2회 투여하여, 사염화 탄소 유발 간섬유증 모델을 제작했다. 모델 제작 개시 시부터 피험 화합물을 1일 1회 56일간 경구 투여한 후, 간장을 채취하여, 외측 좌엽의 HYP를 정량했다.
실시예 화합물에 대하여 시험을 행한 바, 실시예 화합물은, HYP의 증가를 억제했다.
(시험예 9) 블레오마이신 유발 특발성 폐섬유증 모델에 있어서의 폐섬유화 억제 시험
3종 혼합 마취(염산 메데토미딘/미다졸람/주석산 부토르파놀)하, C57BL/6J 마우스(암컷, 니혼 에스엘시 주식회사)에 생리 식염액으로 희석한 블레오마이신(닛폰 가야쿠사제)을, 3.0mg/kg(50μL/마리)으로 Microsprayer(Penn-Century사제)를 이용하여 경기관적(經氣管的)으로 1회 투여하여, 블레오마이신 유발 특발성 폐섬유증 모델을 제작했다. 블레오마이신 투여 7일 후부터 14일간 피험 화합물을 투여한 후, 폐를 채취하고, 폐 좌엽을 사용하여 HYP를 정량했다.
실시예 화합물에 대하여 시험을 행한 바, 실시예 화합물은, HYP의 증가를 억제했다.
(시험예 10) 편측성 요관 결찰 신섬유증 모델에 있어서의 신섬유화 억제 시험
시험예 10은, Swaney 등의 방법(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 336(3): 693-700(2011))을 참고로 행했다. 아이소플루레인 흡입 마취하, C57BL/6J 마우스(수컷, 니혼 에스엘시 주식회사)의 좌측의 요관을 봉합사로 결찰하여, 편측성 요관 결찰 신섬유증 모델을 제작했다. 모델 제작으로부터 10일간 피험 화합물을 투여한 후, 좌신장을 채취하여, HYP를 정량했다.
실시예 화합물에 대하여 시험을 행한 바, 실시예 화합물은, HYP의 증가를 억제했다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I) 또는 (II)
    Figure pct00183

    〔식 중,
    A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
    (여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
    R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
    R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
    Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  2. 하기 일반식 (I)
    Figure pct00184

    〔식 중,
    A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
    (여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
    R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
    R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
    Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  3. 하기 일반식 (II)
    Figure pct00185

    〔식 중,
    A는, C6-C10 아릴기 또는 헤테로아릴기이고
    (여기에서, 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기의 적어도 1개의 수소 원자는, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다),
    R은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고,
    R1은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
    Y는, 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이다.〕
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 페닐기이며,
    상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자가, 할로젠 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알켄일기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기, 사이아노기, 카복실기, 카바모일기, C1-C6 알콕시카보닐기, C1-C6 알킬설판일기, 및 C1-C6 알킬설폰일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 페닐기이며,
    상기 페닐기의 적어도 1개의 수소 원자가, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 및 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가, 불소 원자인, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 하기 식 (i)
    Figure pct00186

    〔식 중,
    R2는, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
    R3은, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알콕시기, 헤테로사이클릴기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
    R4는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
    R5는, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
    R6은, 수소 원자 또는 할로젠 원자이다.〕
    로 표시되는 기인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가, 수소 원자이고,
    R3이, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 또는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
    R4가, 수소 원자 또는 할로젠 원자이고,
    R5가, 수소 원자, 할로젠 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, 또는 C1-C6 할로알콕시기이고,
    R6이, 수소 원자 또는 할로젠 원자인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
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    (3S)-3-(3,5-다이브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-브로모-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로-5-아이오도페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(5-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3,5-비스(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-사이클로프로필페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-사이클로프로폭시페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-브로모페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-모폴리노페닐)프로판산,
    (3S)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(2-(4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(3-플루오로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(2-(3-클로로-4-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((5-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(4-((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)프로판산,
    (3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-아이오도-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
    (3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산,
    및
    (3S)-3-(2-(6-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-4-카복사마이드)아세트아마이드)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    섬유증의 치료를 위한 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증의 치료 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인테그린 αv에 관련되는 질환 또는 인테그린 αv를 저해하는 것에 의해 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    섬유증의 치료에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
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