KR20030077542A - 치환된 시클로헥산 유도체 및 심혈관 질환 치료용약제에서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 시클로헥산 유도체 및 심혈관 질환 치료용약제에서의 그의 용도 Download PDF

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안드레아스 스톨레
훌리오 쎄. 카스트로-팔로미노
헬무트 하닝
가브리엘레 한트케-에르귀덴
노에미 다비우-폴구에라
홀거 파울센
요세프 페르너스토퍼
스테판-니콜라스 비르츠
헤닝 스타인하겐
볼프강 티엘레만
에르빈 비쇼프
울리히 에빙하우스-킨쳐
페터 엘링하우스
요아킴 휘터
토마스 크란
프랑크 분더
클레멘스 루스티히
요아킴 슈마허
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 치환된 시클로헥산 유도체, 그의 제조방법, 약제에서의 그의 용도, 특히, 심혈관질환, 비뇨생식관 질환 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제에서의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 시클로헥산 유도체 및 심혈관 질환 치료용 약제에서의 그의 용도{SUBSTITUTED CYCLOHEXANE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF IN MEDICAMENTS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES}
관상 심장 질환은 서구의 산업화된 국가에서 아직 가장 흔한 사망원인을 대표한다. 유기 질산염, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 및 칼륨 채널-개방제와 같은 다수의 약제가 치료에 사용되었지만, 상기 치료의 효능은 낮다. 따라서, 심장의 지구력이 아주 약간만 개선될 수 있으며, 더욱이 의약품의 투여를 중단하면 개선되던 것이 다시 사라진다.
세포막(cell membrane)에서 칼륨 채널이 개방되는 가능성은 휴지 막 전위(resting membrane potential)의 수준을 결정한다. 세포막에서 칼륨 채널이 개방되는 가능성이 증가하면, 휴지 막 전위가 칼륨 평형 전위방향으로 이동하고 따라서 막이 초편극된다(hyperpolarized). 이것의 결과로서 전압-의존성 칼슘 채널을 통한 칼슘 유입이 낮아진다(작용적 칼슘 대항작용, functional calciumantagonism). 이러한 효과는 초편극과 관련하여 세포내 칼슘의 감소가 혈류증대(vasorelaxation)를 일으키는 동맥 혈관의 평활근에서 특히 두드러진다.
미소 저항 혈관(small resistance vesse1S)에서 나타나는 높은 전도도의 전압-의존성의 칼슘-활성화 칼륨 채널(동의어: BigK, BK, MaxiK, 슬로우포크 (slowpoke))은 휴지(resting) 조건하에서 주로 닫혀있다. 그러나, 높은 작용 전위가 빈번하여 막 전위를 크게 감소하고/하거나 세포내 칼슘 농도를 크게 증가시키면, 채널이 개방되고 (근육) 세포로부터의 대량의 칼륨 방류(efflux)가 전압-의존성 칼슘 채널을 상보적으로 폐쇄시킨다. 따라서, 선택적 BigK 조절자(modulator)는 협심증 및 본태 고혈압을 모두 치료할 수 있다. 브레너(Brenner) 등의 문헌[Nature 407, 2000, 870-876] 참고.
본 발명은 치환된 시클로헥산 유도체, 그의 제조방법 및 약제에서의 그의 용도, 특히, 심혈관 질환, 비뇨생식관 질환 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 이제 심혈관 질환, 비뇨생식관 질환 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 신규한 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 염수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
상기식에서,
M은 -N(-R1-)-그룹 또는 산소 원자 -O-이고,
A는 -C(=O)- 그룹, 또는 -CH2- 또는 화학 결합이고,
D는 N, O 및/또는 S 시리즈(series)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페닐렌(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C6)-알킬, (Cl-C6)-알콕시, (Cl-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(Cl-C6)-알킬아미노에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다)이며,
Rl은 수소, 벤질, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬, 임의로 벤조접합 (benzofused)된 (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로(in turn) 히드록시, 아미노, (C1-C6)-알콕시, 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴,(C3-C8)-시클로알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, N-아세틸, N-메틸아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서, 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 임의로 할로겐-, 트리플루오로메틸- 또는 (C1-C6)-알콕시 치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 임의로 할로겐-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 임의로 히드록시-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴으로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
화학식 -C(=O)-R4또는 -SO2-R4의 라디칼인데,
여기서, R4는 수소, (C1-C6)-알킬(차례로 히드록시, 아미노, 페닐, (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알카노일옥시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐 또는 시아노로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시카르보닐
또는 화학식 -NR5R6또는 -OR7의 라디칼이며,
여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는
N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이거나, 또는
R5와 R6이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클(여기서 2개 이하의 탄소원자는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 히드록시, 옥소, 아미노카르보닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 치환될 수도 있다)을 형성하고,
R7은 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬티오 또는 옥소로 치환될 수 있다), (C6-C10)-아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알콕시카르보닐- 또는 카르복실-치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 임의로 치환될 수 있다), 아다만틸, 테트라히드로나프틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 치환될 수 있다), (C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이고, 또는
R1및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 추가로 갖는 5원 내지 10원 포화 헤테로사이클(이는, 서로 독립적으로 벤질 또는 (C6-C10)-아릴로 2회 이하로 치환되는데, 상기 벤질 또는 (C6-C10)-아릴은 차례로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R3은 그룹또는인데,
여기서, R8은 화학식이거나,
(C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C8)-알킬, (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 카르복실로 3회 이하로 치환될 수 있다)로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
메틸기인데,
여기서, 상기 메틸기는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나의 황 원자 또는 하나의 S(O) 또는 SO2그룹이 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 카르복사미드로 2회 이하로 치환될 수 있다),
(C1-C6)-알콕시카르보닐, (C6-C10)-아릴, 벤질, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)-알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐로 3회 이하로 치환되고, 이들은 차례로 (C1-C6)-알콕시, 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미도술폰으로 치환될 수 있고, 이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)로 3회 이하로 치환될 수 있고,
R9는 수소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬- 및/또는 페닐-치환된 아미노, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R8및 R9는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5원 내지 10원의 임의로 비시클릭인 헤테로사이클(여기서, 2개 이하의 고리의 탄소 원자는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 옥소, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 4회 이하로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R10은 수소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)이고,
R11은 화학식 -C(=O)-R12또는 -SO2-R12의 라디칼인데,
여기서, R12는 수소, (C1-C6)-알킬(이는 차례로 히드록시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다) 또는 (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C8)-시클로알킬로 치환될 수 있다) 또는 화학식 -NR13R14또는 -OR15의 라디칼이며,
여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 히드록시, 임의로 할로겐-, (C1-C6)알콕시- 또는 아미노-치환된 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환된다),
(C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는
N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서 N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이거나,
R13및 R14는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 추가로 가지며, 히드록시, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며,
R15는 (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환된다),
(C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다),
또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이다.
본 발명에 따른 화합물의 염은 본 발명에 따른 물질과 무기산(mineral acid), 카르복실산 또는 황산과의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 특히 바람직한 예들은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산이다.
염은 또한 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 금속염 또는 암모늄염일 수도 있다. 특히 바람직한 것은 알칼리 금속염(예: 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 또는 칼슘염), 및 암모니아 또는 유기아민으로부터 유도된 암모늄염(예: 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 라이신, 에틸렐디아민 또는 2-페닐에틸아민)이다.
본 발명에 따른 화합물은 치환 형태에 따라 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는데, 이미지 및 거울 이미지로서 관련되는 경우(에난티오머)도 있고, 이미지 및 거울 이미지로서 관련되지 않는 경우(부분입체 이성질체)도 있다. 본 발명은 에난티오머 또는 부분입체 이성질체 모두와 또는 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 라세미 형태는, 부분입체이성체와 같이, 공지의 방법으로 입체이성질적으로 균질한 성분으로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 본 발명에 따르면, 용어, 전구 약물은 그 자체로서는 생물학적으로 활성일수도 비활성일수도 있으나, 생리적인 조건하에서 상응하는 생물학적 활성 형태로(예를 들어 동화작용 또는 가용매분해에 의하여) 전환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물의 형태를 지칭한다.
본 발명에 따르면, "수화물" 및 "용매화물"은 물과의 수화반응 또는 용매분자와의 배위결합을 통하여 고체 또는 액체 상태의 분자 화합물 또는 착화합물을 형성하는 일반식(I)의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물의 예들은 세스키 수화물(Sesquihydrate), 1수화물, 2수화물 또는 3수화물이다. 마찬가지로 적합한 것들은 본 발명에 따른 화합물의 염의 수화물 및 용매화물이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
(C1-C8)-알킬은 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할만한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-옥틸이 있다. (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C3)-알킬과 같은 보다 적은 탄소 원자를 갖는 상응하는 알킬기는 상기 정의와 유사하게 유도될 수 있다. 일반적으로 (C1-C3)-알킬이 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환체의 의미도 상기 정의로 부터 유도될 수 있다. 예를 들면, 모노- 또는 디-알킬아미노, 히드록시알킬, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미도술폰, 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐 또는 알콕시알킬이 있다.
(C1-C6)-알카노일옥시는 1 위치에 이중결합된 산소 원자 및 단일결합된 산소원자를 가지며 1 위치에서 단일 결합된 산소원자와 연결되는 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할만한 예로는 아세톡시, 프로피온옥시, n-부티르옥시, i-부티르옥시, 피발로일옥시 및 n-헥사노일옥시이 있다.
(C2-C6)-알케닐은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐라디칼을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알케닐기기 바람직하다. 언급할만한 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일이있다.
(C3-C8)-시클로알킬은 3 내지 8 탄소원자를 갖는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 언급할만한 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 있다. (C3-C6)-시클로알킬과 같은 보다 적은 탄소 원자를 갖는 상응하는 시클로알킬기는 상기 정의와 유사하게 유도될 수 있다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
(C1-C6)-알콕시는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 언급할만한 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시가 있다. (C1-C4)-알콕시 또는 (C1-C3)-알콕시와 같은 보다 적은 탄소 원자를 갖는 상응하는 알콕시기는 상기 정의와 유사하게 유도될 수 있다. (C1-C3)-알콕시가 바람직하다.
다른 보다 복잡한 치환체의 의미도 상기 정의에서 유도될 수 있다. 예를 들면, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 또는 알콕시알킬이 있다.
(C6-C10)-아릴은 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다.언급할만한 예로는 페닐 및 나프틸이 있다.
N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴은, 헤테로 방향족 시스템의 고리 탄소 원자를 통하여, 적절한 경우, 헤테로 방향족 시스템의 고리 질소 원자를 통하여서도 연결되는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족시스템을 나타낸다. 언급할만한 예로는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥스디아졸릴, 이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 또는 벤질이미다졸릴이 있다. N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자와 같은 보다 적은 탄소 원자를 갖는 상응하는 헤테로사이클은 상기 정의와 유사하게 유도될 수 있다. 예를 들어, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴과 같은, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이 바람직하다
예를 들어 아릴렌과 같은 다른 보다 복잡한 치환체의 의미도 상기 정의로 부터 유도될 수 있다.
N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통하여 연결되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로시클릴과 같은 보다 적은 고리 원자를 갖는 상응하는 헤테로사이클은 상기 정의로부터 유사하게 유도된다. 언급할만한 예로는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제피닐이 있다. 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이 바람직하다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
M은 -N(-R1)-그룹 또는 산소 원자 -O-이고,
A는 -C(=O)- 그룹, 또는 -CH2- 또는 화학 결합이고,
D는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페닐렌(이들은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C6)-알킬, (Cl-C6)-알콕시, (Cl-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(Cl-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 각각 치환될 수 있다)이며,
Rl은 수소, 벤질, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 차례로 (C1-C4)-알콕시, 페닐, (C3-C8)-시클로알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다),
페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, N-아세틸, N-메틸아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R2는 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 임의로 할로겐-, 트리플루오로메틸- 또는 (C1-C6)-알콕시-치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 임의로 할로겐-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 2회 이하로 치환될 수 있다),
페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)이거나,
화학식 -C(=O)-R4또는 -SO2-R4의 라디칼인데,
여기서, R4는 수소, 메틸, 에틸(이들 각각은 차례로 히드록시, 아미노, 페닐, (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알카노일옥시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다), 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 페닐 또는 시아노로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C3-C8)-시클로알킬, 또는 화학식 -NR5R6또는 -OR7의 라디칼이며,
여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로, 페닐 또는 (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나의 산소원자가 삽입되어 있고, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R5와 R6이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클(여기서 하나의 고리 탄소원자가 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체되며, 히드록시, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C2)-알콕시-(C1-C2)-알킬로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R7은 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬티오 또는 옥소로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C6-C10)-아릴(이는 서로 독립적으로 임의로 (C1-C6)-알콕시, 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다), 테트라히드로나프틸, (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬사슬 중에는 하나의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있다),
(C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이고, 또는
R1및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 시리즈로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클(이는, 서로 독립적으로 벤질 또는 페닐로 2회 이하로 치환되는데, 이들은 차례로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-메틸아미노로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R3은 화학식또는인데,
여기서, R8은 화학식의 그룹이거나,
(C3-C5)-시클로알킬(이는 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C2)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이거나,
메틸기(여기서, 메틸기는 수소로 치환되거나,
트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬(이들은 차례로 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 으로 치환될 수 있다)로 치환되거나,
(C6-C10)-아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미도술폰으로 2회 이하로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이고,
R9는 수소 또는 (C1-C2)-알킬- 및 페닐-치환된 아미노이고,
R10은 수소이고,
R11은 화학식 -C(=O)-R12의 라디칼인데,
여기서, R12는 화학식 -NR13R14의 라디칼(여기서, R13은 수소이고, R14는 메틸(이는 수소, 메틸 또는 에틸로 치환되거나, 할로겐, (C1-C4)-알콕시 또는 아미노로 치환될 수 있는 페닐로 치환된다)이다)인
화학식(I)의 화합물, 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
M은 -N(-R1)-그룹 또는 산소 원자 -O-이고,
A는 -CH2- 그룹 또는 화학 결합이고,
D는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페릴렌 (이들 각각은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-알콕시에 의해 각각 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
Rl은 수소, 페닐, (C2-C4)-알케닐 또는 (C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 차례로 메톡시, (C3-C6)-시클로알킬 또는 모노- 또는 디메틸아미노로 치환될 수 있다)이고,
R2는 (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 서로 독립적으로 차례로 메톡시, 모노- 또는 디메틸아미노, 임의로 할로겐-, 트리플루오로메틸- 또는 메톡시-치환된 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 임의로 할로겐-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 2회 이하로 치환될 수 있다),
페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 차례로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 모노- 또는 디메틸아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
화학식 -C(=O)-R4의 라디칼인데,
여기서, R4는 메틸(이는 차례로 페닐, 페닐옥시 또는 (C1-C2)-알콕시로 치환될 수 있다), 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐로2회 이하로 치환될 수 있다), (C3-C4)-시클로알킬, 또는 화학식 -OR7(여기서, R7은 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 메틸티오로 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐(이는 서로 독립적으로 임의로 (C1-C4)-알콕시, 디메틸아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디메틸아미노로 임의로 치환될 수 있다) 또는 테트라히드로나프틸이다)이고,
R3은 화학식그룹인데,
여기서, R8은 (C3-C5)-시클로알킬(이는 페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 차례로 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 2회 이하로 서로 독립적으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이거나,
메틸기(여기서, 메틸기는 수소로 치환되거나, (C1-C3)-알킬(이는 차례로 히드록시, (C1-C2)-알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노로 치환될 수 있다)로 치환되거나, 페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C2)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미도술폰으로 2회 이하로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이고,
R9는 수소인
화학식(I)의 화합물, 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
유사하게 바람직한 화학식 (I)의 화합물은,
M은 -N(-R1)- 그룹 이고,
A는 -C(=O)- 그룹, 또는 -CH2- 또는 화학 결합이고,
D는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페닐렌(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C6)-알킬, (Cl-C6)-알콕시, (Cl-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(Cl-C6)-알킬아미노에 의해 각각 3회 이하로 치환될 수 있다)이고,
Rl은 수소, 벤질, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 히드록시, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 페닐, 비페닐, 나프틸, 또는 임의로 히드록시-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴로 3회 이하로 치환된다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 페닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
화학식 -C(=O)-R4또는 -SO2-R4의 라디칼인데,
여기서, R4는 수소, (C1-C6)-알킬(차례로 히드록시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다), 또는 (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 (C3-C8)-시클로알킬,
또는 화학식-NR5R6또는 -OR7의 라디칼이며,
여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴, 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C3-C8)-시클로알킬 (이는 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다) 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이거나,
R5와 R6는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클(여기서 2개 이하의 탄소원자는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있으며, 히드록시, 옥소, 아미노카르보닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R7은 (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환된다), (C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수있다), 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이고, 또는
R1및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 추가로 갖는 5원 내지 10원 포화 헤테로사이클(이는, 서로 독립적으로 벤질 또는 (C6-C10)-아릴로 임의로 치환되는데, 이들은 차례로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R3은또는의 그룹인데,
여기서, R8은 화학식의 그룹이거나,
(C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C8)-알킬, (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 차례로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 카르복실로 부터 선택된 3개 이하의 치환체로 서로 독립적으로 치환될 수 있다)로 3회이하로 치환될 수 있다)이거나,
메틸기(여기서, 메틸기는 서로 독립적으로 수소, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나의 황 원자 또는 하나의 S(O) 또는 SO2그룹이 삽입되어 있고, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노 또는 카르복사미드로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있다),
(C1-C6)-알콕시카르보닐, (C6-C10)-아릴, 벤질, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)-알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐(이들은 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다), 또는 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미도술폰(이들은 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)으로 3회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R9는 수소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 서로 독립적으로 차례로 히드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R8및 R9는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5원 내지 8원의 헤테로사이클(여기서, 2개 이하의 고리의 탄소 원자는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 옥소, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 4회 이하로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R10은 수소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R11은 화학식 -C(=O)-R12또는 -SO2-R12의 라디칼인데,
여기서, R12는 수소, (C1-C6)-알킬(이는 차례로 히드록시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다) 또는 (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C8)-시클로알킬로 치환될 수 있다) 또는 화학식 -NR13R14또는 -OR15의 라디칼이며,
여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는
N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이거나,
R13및 R14는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 추가로 가지며, 히드록시, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며,
R15는 (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환될 수 있다),
(C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다),
또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)인
화학식(I)의 화합물, 그의 염, 수화물, 염의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
유사하게 바람직한 화학식(I)의 화합물은
라디칼 D가 페닐렌, 티오펜디일, 피리딘디일, 티아졸디일, 피리미딘디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 이속사졸디일 또는 옥사졸디일(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)인 것들이다.
유사하게 특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은
라디칼 D가 1,3- 또는 1,4-페닐렌; 2,4- 또는 2,5-티오펜디일, 또는 2,4- 또는 2,5-피리딘디일(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)인 것들이다.
유사하게 매우 특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은
라디칼 D가 1,3- 또는 1,4-페닐렌; 2,4- 또는 2,5-티오펜디일, 또는 2,4- 또는 2,5-피리딘디일(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)인 것이다.
유사하게 매우 특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은
라디칼 D가 1,4-페닐렌 또는 2,5-피리딘디일(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)인 것이다.
유사하게 바람직한 화학식(I)의 화합물은
R8이 (C6-C10)-아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 치환체로 하는 메틸기(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다), 또는 알킬아미도술폰(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)으로 3회 이하로 치환될 수 있다)이며,
서로 독립적으로 수소, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬(알킬 사슬 중에는 하나의 황 원자 또는 하나의 S(O) 또는 SO2기가 삽입되어 있고, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노 또는 카르복사미드로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C6-C10)-아릴, 벤질, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)-알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐(이들은 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)이거나,
아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미도술폰(이들은 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)인 것이다.
유사하게 특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은
R8이 수소를 치환체로 하는 메틸기 또는
(C6-C10)-아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 추가의 치환체로 갖는 메틸기(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 카르복실, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시 또는 아미도술폰으로 치환될 수 있다), 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미도술폰(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)이고,
수소, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬(알킬 사슬 중에는 황 원자 또는 S(O) 또는 SO2기가 삽입되어 있고, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노 또는 카르복사미드로 2회 이하로 치환될 수 있다),
(C1-C6)-알콕시카르보닐, (C6-C10)-아릴, 벤질, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 차례로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다), 또는 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미도술폰(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)으로 3회 이하로 치환될 수 있다)로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
유사하게 특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은
R8이 수소를 치환체로 하는 메틸기 또는
(C6-C10)-아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 치환체로 하는 메틸기(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시 또는 아미도술폰으로 치환될 수 있다), 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미도술폰(이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)으로 3회 이하로 치환될 수 있다)이며,
수소, (C3-C8)-시클로알킬 또는 (C1-C8)-알킬(알킬 사슬 중에는 황 원자 또는 S(O) 또는 SO2기가 삽입되어 있고, 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노 또는 카르복사미드로 2회 이하로 치환될 수 있다)으로 추가로 치환될 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 3가지 상이한 반응 순서를 포함하는하기의 방법에 의해 제조될 수 있다:
한 가지 가능한 반응식에서, 화학식 (II)의 화합물을 먼저 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킨다.
상기 식에서, A 및 D는 상기 언급한 바와 같은 의미를 갖고, T는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 tert-부틸이다.
상기식에서, A, D, M, R2및 T는 상기 언급한 바와 갖은 의미를 가진다.
A 및 M의 의미에 따라 이에 대한 다양한 경로가 가능하다.
1. A가 CH2-그룹인 경우, 상응하는 화학식 (IIa)의 화합물을 용매중에서, 적절하다면, 염기 존재하에서 화학식 (III) 또는 (IIId)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 얻는다.
상기식에서, D 및 T는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
HNR1R2
HO-R2
상기식(III)및 (IIId)에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
2. A가 CO 그룹이고, M이 -N(-R1)-인 경우, 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 용매중에서 산화제로 반응시켜 먼저 화학식 (IIb)의 화합물로 전환시키고, 이렇게 얻은 화학식 (IIb)의 화합물을 이어서 용매중에서 적절하다면 염기 및/또는 축합제의 존재하에 상기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 상응하는 화합물을 얻는다.
상기식에서, D 및 T 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
3. A가 결합이고, M이 -N(-R1)-인 경우에, 상기 화학식 (IIb)의 화합물을 예를 들면 커티어스(Curtius) 또는 호프만(Hofman) 방법에 의한 통상적인 자리옮김 반응(rearrangement reaction)시켜 화학식 (IIc)의 화합물을 얻고, 이어서,
용매중에서, 적절하다면, 염기 존재하에 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 화합물과 반응시키거나,
용매중에서 적절한 환원제를 사용하여 화학식(IIIc)의 화합물과 환원적 아민화반응시켜서, 화학식(IVa)의 화합물로 전환시키고, 이어서, 적절하다면 염기존재하에서 화학식(IIIb)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식(IV)의 화합물을 얻는다.
상기식에서, D 및 T는 상기 정의한 바와 같은 의미이다.
R1-V,
R2-V'
상기식(IIIa)및 (IIIb)에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지며, V 및 V'는 예를 들면 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬과 같은 이탈기이다.
R16-CHO
상기식에서, R16은 페닐, (C2-C5)-알케닐 또는 (C1-C5)-알킬(이들은 서로 독립적으로 히드록시, 페닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이다.
상기식에서, A, D, R16및 T는 상기 정의한 바과 같은 의미를 지닌다.
[화학식 IIIb]
R2-V'
상기식에서, R2및 V'는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
이와 같이 제조된 화학식 (IV)의 화합물을 이어서 용매중에서, 적절하다면산 또는 염기 중에서 화학식 (V)의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서, A, D, M 및 R2는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
라디칼 R3을 추가로 도입할 수 있는 방법은 2가지가 있다.
하나는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 용매중에서, 적절하다면 염기 및/또는 축합제 존재하에 반응시키는 것이다. 이렇게 수득한 화학식 (I)의 화합물에서 R3는 CONR8R9이다.
상기식에서, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
다른 방법은 화학식 (V)의 화합물을 커티어스(Curtius) 또는 호프만(Hofman) 방법에 의한 통상적인 자리옮김 반응(rearrangement reaction)시키는 것이다. 이렇게 수득한 화학식 (VII)의 화합물을 최종적으로
용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에, 화학식 (VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물과 임의의 순서로 반응시키거나,
용매중에서 적절한 환원제를 사용하여 화학식(IIIc)의 화합물과 환원적 아민화반응시켜서, 화학식(Ia)의 화합물로 전환시키고, 이어서, 적절하다면 염기존재하에서 화학식(VIIIb)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식(IV)의 화합물을 얻는다.
상기식에서, A, D, M 및 R2는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
R10-W
R11-W'
상기식(VIIIa) 및 (VIIIb)에서, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지며, W 및 W'는 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬과 같은 적절한 이탈 그룹이다.
R17-CHO
상기식에서, R17은(서로 독립적으로 히드록시, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있는(C1-C5)-알킬이다.
상기식에서, A, D, M, R2및 R17은 상기 정의한 바과 같은 의미를 지닌다.
[화학식 VIIIb]
R11-W'
상기식에서, R11및 W'는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
이렇게 얻은 화학식(I)의 화합물에서 R3는 -NR10R11또는 -N(CH2R17)R11이다.
두 번째 가능한 반응 순서에서는 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 먼저 용매중에서 산화제와 반응시켜 화학식 (IId)의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서, D 및 T는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
이어서, 용매중에서, 적절하다면 산 또는 염기, 존재하에 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 얻는다.
상기식에서, D는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
용매중에서, 적절하다면 염기 및/또는 축합제 존재하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 얻는다.
[화학식 VI]
상기식에서, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기식에서, D, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 (X)의 화합물을 용매 중에서 적절한 환원제를 사용하여 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다.
R1-NH2
상기식에서, R1은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기식에서, D, R1, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
다른 방법으로는, 화학식 (XII)의 화합물을 다음과 같이 제조한다. 먼저, 화학식 (IIa)의 화합물을 적절하다면 산 또는 염기 존재하에 반응시켜 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
상기식에서, D는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
이어서, 용매중에서, 적절하다면 염기 및/또는 축합제 존재하에서 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XVII)의 화합물을 얻는다.
[화학식 VI]
상기식에서, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기식에서, D, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다,
화학식 (XVII)의 화합물을 이어서, 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에서 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키거나, 또는 상기 브로마이드 화합물을 나트륨 아지드와의 반응으로 친핵성 치환반응시킨 후, 아지도기를 상응하는 아미노기로 환원시켜서, 화학식 (XII)의 화합물로 전환시킨다.
라디칼 R2의 도입은 최종적으로 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 한 가지 방법은 화학식 (XII)의 화합물을
1. 용매중에서, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 같은 포스겐 균등물과 반응시키고, 이어서, 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키거나,
HNR5R6
(상기식에서, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.)
2. 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에, 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키거나,
(상기식에서, X는 예를 들면 상응하는 대칭형 산 무수물 또는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R4는 NR5R6을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.)
3. 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에 화학식 (XV)의 화합물와 반응시켜,
(상기식에서, Y는 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 클로로와 같은 이탈 그룹이고, R4는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.)
A는 CH2그룹이고, M은 -N(-R1)-, R2은 -CO-R4또는 -SO2-R4라디칼이고, R3은-CONR8R9라디칼인 화학식(I)의 화합물을 얻는다.
세번째 가능한 반응 순서에서, 화학식 (XVIII)의 화합물을 먼저 용매중에서, 적절하다면 산 또는 염기 존재하에 화학식 (XIX)의 화합물로 전환시킨 후, 이어서, 용매중에서, 적절하다면 염기 및/또는 축합제 존재하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다.
상기식에서, D 및 T는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다,
상기식에서, D는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다,
[화학식 VI]
상기식에서, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기식에서, D, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다,
이어서, 삼브롬화붕소와 반응시켜 메틸 보호기를 제거한다. 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시켜 A가 화학 결합이고, M이 산소 원자-O-인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
[화학식 IIIb]
R2-V' ,
상기식에서, R2및 V'는 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
이어서, 이렇게 수득한 화학식 (I)의 화합물은 적절하다면 예를 들면 산으로 반응시켜 상응하는 염으로 전환시킨다.
상응하는 부분입체이성체 및 에난티오머 형태의 화합물은 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 순수한 출발물질을 사용하거나, 또는 형성된 라세미체를 통상적인 방법(예를 들면 라세미체 분할(racemate resolution), 키랄 컬럼상의 크로마토그래피)으로 나중에 분리하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기의 반응 도식에 의한 예에 의해 예시될 수 있다:
여기서, R은 산소 보호기 또는 고체상 수지이다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나 상기 방법은 대기압 이상 또는 이하의 압력하에서도 수행될 수 있다.(예를 들면 0.5 내지 5 바(bar) 범위).
반응은 일반적으로 -75℃ 내지 +150℃, 특히 0℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 일어난다.
본 발명의 방법에 적합한 용매는 반응 조건하에서 변화되지 않은 통상적인유기 용매이다. 이들은 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분(petroleum fractions)과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌 우레아(DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 아세토니트릴, 아세톤, 니트로메탄와 같은 기타 용매 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘과 같은 알칼리 토금속 탄산염, 나트륨- 또는 칼륨 메탄올레이트, 나트륨- 또는 칼륨에탄올레이트 또는 칼륨-tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알코올레이트, 트리에틸아민와 같은 유기 아민, 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0] 논-5-엔 (DBN), 피리딘, 디아미노피리딘, N-메틸피페리딘 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 헤테로사이클을 포함한다. 염기로서 수소화 나트륨과 같은 알칼리 금속 또는 그의 수소화물을 사용하는 것도 가능하다.
아미드 형성을 위해 바람직하게 사용되는 보조물질은 예를 들면 N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-N,N'-디이소프로필-N,N'-디시클로헥실카르보디이미드,N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDC)과 같은 카르보디이미드, 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 카르보닐 화합물 또는 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움-3-술페이트 또는 2-tert.-부틸-5-메틸-이속사졸리움-퍼클로레이트와 같은 1,2-옥사졸리움화합물, 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 아실아미노화합물, 또는 프로판포스폰산 무수물, 또는 이소부틸클로로포르메이트 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리닐)-포스포릴클로라이드 또는 벤조트리아졸릴옥시-트리(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로니움-헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로니움-테트라플루오로보레이트 (TBTU) 또는 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움테트라플루오로보레이트 (TPTU) 또는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N,N',N'-테트라메틸-우로니움 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시벤즈트리아졸과 같은 축합제이고, 아미드 형성반응에 사용되는 염기는 예를 들면 나트륨- 또는 탄산칼륨, 또는 비카보네이트와 같은 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, N-메틸모르폴린 (NMM), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA)와 같은 유기아민이 있다.
화합물 (IIa)을 화합물 (III)과 반응시켜 화합물 (IV)을 얻는 반응은 바람직하게는 용매로서 아세토니트릴 중에서 탄산칼륨을 염기로서 사용하여 50℃ 내지 70℃의 반응 온도에서, 또는 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 실온에서 수행될 수 있다. 한편, 화합물 (IIa) 및 화합물 (IIId)의반응은 용매로서 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IIa)을 화합물 (IIb)로 산화시키는 반응은 용매로서 디메틸술폭시드 중에서 산화제로서 아질산 나트륨/아세트산을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IIb)과 화합물 (III)을 반응시켜 화합물(IV)를 얻는 아미드 형성 반응은 용매로서 디메틸포름아미드를 사용하고, 보조 물질로서 EDC, HOBT 및/또는 TBTU를 사용하고 염기로서 DMAP, DIEA 또는 NMM을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IIb)을 화합물 (IIc)로 자리옮김 반응시키는 것은 호프만(Hofman)-, 커티어스(Curtius)- 또는 로센(Lossen)-분해 반응의 통상적인 반응조건 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 용매로서 디옥산 중에서 디페닐포스포릴아지드 (DPPA)를 사용하거 수행하거나, n-헥산 중에서 환류하에 수행하여 이소시아네이트 중간체를 제조하는 것이 바람직하다. 이어지는 이소시아네이트의 가수분해는 용매로서 아세토니트릴 중에서 염기로서 수산화 칼륨을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IIc)을 화합물 (IIIa) 및 (IIIb)과 반응시켜 화합물 (IV)을 얻는 반응은 어떠한 순서로도 수행될 수 있다. 상기 반응은, 화합물 (XX)와 화합물 (IIIb)와의 반응과 유사하게, 용매로서 아세토니트릴 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 50℃ 내지 70℃의 반응 온도에서, 또는 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IIc)을 화합물 (IIIc)으로 환원적 아민화반응시켜 화합물 (IVa)을 수득하는 첫 번째 단계는 용매로서 트리메틸 오르토포르메이트 및 디클로로메탄 의 혼합물 중에서 수행되거나, 용매로서 메탄올 중에서 아세트산 촉매로 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 이어지는 환원 반응은 환원제로서 테트라부틸암모늄 보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드를 사용하여 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IVa)을 화합물 (IIIb)와 반응시켜 화합물 (IV)을 얻는 반응은 용매로서 아세토니트릴 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 50℃ 내지 70℃의 반응온도에서 수행하거나, 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IV)을 화합물 (V)로 또는 화합물 (XVIII)을 화합물 (XIX)로 가수분해하는 것은 용매로서 디클로로메탄 중에서 산으로서 트리플루오로아세트산을 사용하여 실온에서 수행하거나, 용매로서 디옥산 중에서 산으로서 염산을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (V) 또는 화합물 (XIX)을 화합물 (VI) 또는 화합물 (XX)과 아미드 형성 반응하여 라디칼 R3이 -CONR8R9인 화합물 (I)을 얻는 반응은 용매로서 디메틸포름아미드 중에서, 보조물질로서 EDC, HOBT 및/또는 TBTU 및 염기로서 DMAP, DIEA 또는 NMM을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (V)를 화합물 (VII)로 자리옮김 반응시키는 것은 호프만(Hofman)-,커티어스(Curtius) 또는 로센(Lossen) 분해 반응(degradation)의 통상적인 반응조건 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 용매로서 디옥산 중에서 디페닐포스포릴아지드 (DPPA)를 사용하여 수행하거나, n-헥산 중에서 환류하에 수행하여 이소시아네이트 중간체를 제조하는 것이 바람직하다. 이어지는 이소시아네이트의 가수분해는 용매로서 아세토니트릴 중에서 염기로서 수산화 칼륨을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (VII)을 화합물 (VIIIa) 및 (VIIIb)과 반응시켜 라디칼 R3이 -NR10R11인 화합물 (I)을 얻는 반응은 어떠한 순서로도 수행될 수 있다. 상기 반응은, 용매로서 아세토니트릴 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 50℃ 내지 70℃의 반응 온도에서, 또는 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (VII)을 화합물 (VIIIc)으로 환원적 아민화반응시켜 화합물 (Ia)을 수득하는 첫 번째 단계는 용매로서 트리메틸 오르토포르메이트 및 디클로로메탄 의 혼합물 중에서 수행되거나, 용매로서 메탄올 중에서 아세트산 촉매로 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 이어지는 환원 반응은 환원제로서 테트라부틸암모늄 보로히드리드 또는 나트륨시아노-보로히드리드를 사용하여 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (Ia)을 화합물 (VIIIb)와 반응시켜 화합물 (I)을 얻는 반응은 용매로서 아세토니트릴 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 50℃ 내지 70℃의 반응온도에서 수행하거나, 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IIa)을 화합물 (IId)로 산화시키는 반응은 산화제로서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 사용하여 용매로서 아세토니트릴 중에서 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IId)을 화합물 (IX)로, 또는 화합물 (IIa)을 화합물 (XVI)로 가수분해하는 것은 용매로서 디클로로메탄 중에서 산으로서 트리플루오로아세트산을 사용하여 실온에서 수행하거나, 용매로서 디옥산 중에서 산으로서 염산을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (IX) 또는 화합물 (XVI)을 화합물 (VI) 또는 화합물 (XVII)과 아미드 형성 반응하여 화합물 (X)을 얻는 반응은 용매로서 디메틸포름아미드 중에서, 보조물질로서 EDC, HOBT 및/또는 TBTU 및 염기로서 DMAP, DIEA 또는 NMM을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (X)를 화합물 (XI)으로 환원적 아민화반응시켜 화합물 (XII)을 수득하는 첫 번째 단계는 용매로서 트리메틸 오르토포르메이트 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 또는 메탄올 중에서 아세트산 촉매로 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 이어지는 환원 반응은 환원제로서 테트라부틸암모늄 보로히드리드 또는 나트륨시아노-보로히드리드를 사용하여 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (XII)를 포스겐 균등물, 바람직하게는 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시키는 반응은 용매로서 디클로로메탄 중에서 0℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 이어지는 화합물 (XIII)의 아민과의 반응은 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재하에 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물 (XII)를 화합물 (XIV) 또는 화합물 (XV)과 반응시키는 것은 용매로서 디클로로메탄 중에서 염기로서 디이소프로필에틸아민 중에서 실온 내지 50℃에서 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (VI), (VIIIa), (VIIIb), (XI), (XIII), (VIIIc), (XIV), (XV) 및 (XVIII)의 화합물은 공지된 것이거나, 통상적인 방법(EP-A-0 725 061, EP-A-0 725 064, EP-A0 581003, EP-A-0 611767 참조)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 예측하지 못한 유효한 범위의 놀라운 약리학적 효과를 보인다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 "Big K"- 채널의 조절자(modulator), 특히 개방제(opener)로서 작용한다. 이들은 예를 들면 고혈압, 심장 부전 및 허혈성 말단 및 관상동맥 질병, 특히, 관상심장질환, 안정 및 불안정 협심증, 말초 및 동맥 혈관 폐색증, 혈전성 혈관 폐색증, 심근경색증 및 재관류장해와 같은 관상 동맥 시스템의 허혈성 질병의 급성 및 만성예방 및/또는 치료에 대한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
또한, 이들의 혈관 형성을 향상시키는 가능성에 기인하여 이들은 모든 폐색질환의 영구적인 치료에 특히 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 뇌경색, 중풍, 재혈관장해, 뇌 외상, 부종, 발작, 간질, 호흡정지, 심장 정지, 레이 증후군(Reye's syndrome), 뇌혈전증, 색전증, 종양, 출혈, 뇌척수염, 수뇌염(hydroencephalitis), 척수 손상, 수술후 뇌손상(post operative brain damage), 녹내장후 망막 또는 시신경 손상, 허혈, 저산소증, 부종 또는 외상과 같은 뇌혈관 질환의 치료, 및 정신분열증, 수면 장애, 및 급성 및/또는 만성 통증, 및 신경퇴행성 장애의 치료에, 특히, 암-유도된 통증 및 당뇨병성 신경병증 관련질환과 같은 만성 신경병증, 치료후 신경통, 말초신경 손상, 예를 들어 뇌허혈의 결과로서 일어나는 중추 통증, 및 삼차신경통 및 예를 들면 요통, 등 통증(하부 등 통증) 또는 류마티스성 통증과 같은 기타 만성 통증의 치료에 단독으로 또는 다른 약제와 함께 경구 또는 정맥내 투여하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 요실금, 전립선 비대증, 신장 및 비뇨기 결석, 발기 장애 및 성기능 장애와 같은 비뇨생식관 질환의 예방 및/또는 치료에도 또한 적합하다.
A.생리학적 활성의 평가
"BigK 조절자"를 시험하기 위한 시험관내 시험
전기천공(electroporation) 방법으로 BigK 채널의 알파 하부구조의 인간 cDNA를 CHO-세포에 안정적으로 형질전환시켰다. 상기 세포를 10% FCS를 함유하는 MEM 알파 배지에서 배양하였다.
1. 루비듐 방출 측정
생리학적 조건하에서는 대부분의 칼륨 채널은 칼륨에 대하여 매우 선택적이다. 실제로, BigK를 비롯한 이들 칼륨 채널은 또한 필적할만한 정도로 루비듐을 통과시킨다. 그러나, 루비듐은 매우 소량이기 때문에 이와 관련한 생리학적 유의성을 나타내지는 않는다. 매우 강한 β 및 γ를 방출하는 방사성 루비듐을 검출하는 널리 사용되는 방법 이외에도, 비방사선법에 의해 칼륨 채널을 통한 루비듐 흐름을 검출하고 정량화할 수 있는 가능성이 있다(원자 흡수에 의한 이온-채널 특성화: DE-A44 33 261 참고). 세포내의 칼륨이 매우 실질적으로 루비듐으로 대체되어 있는 조사대상 세포를 로딩한 후, 다양한 시간에서 세포외 용액에서 루비듐을 정량적으로 검출할 수 있다. 실험의 초기에 세포외 용액에는 거의 루비듐이 없으며 칼륨을 함유한다. 루비듐은 특정 비특이적 전도도(nonspecific conductances) 및 나트륨/칼륨-ATP에이즈(ATPase)와 같은 활성 전달체(transporter)를 통해 로딩된 세포로부터 상청액으로 빠져나올 수 있고, 따라서, 특정 비특이적 배경이 되도록 한다. 그러나, 칼륨 채널이 활성화되면 시간에 따라 상기 배경에 비해 루비듐 농도가 크게 증가한다. 세포 상청액에서 루비듐의 농도가 비교적 크게 증가한 것은, 이와 관련하여 감소한 경우와 마찬가지로, 세포내 루비듐 농도에서 칼륨 채널의 정량가능한 정도의 활성화가 일어났음을 나타낸다. 용해 완충액(lysis buffer)으로 세포를 처리하여 세포내 루비듐을 정량화시킨다. 높은 처리량 하에서 BigK 활성을 만족스럽게 검출할 수 있기 위해서는 매우 낮은 칼륨 전도도를 갖는 CHO 세포를 선택하여 수많은 작용성 BigK 채널이 안정적으로 표현될 수 있도록 한다. 다양한 용액중의 루비듐 농도는 원자 흡수 광학계(독일 오펜바흐(Offenbach) 소재의 유니캠(Unicam) 393)를 사용하여 일반적으로 측정된다.
2. 패치 클램프 조사(Patch-clamp Investigation)
폴리-D-라이신 (100 ㎍/ml)-코팅된 유기 덮개 슬립(30-50% 합류 (confluence)) 상에 세포를 심고 48시간 후, 150 mM 세포내 및 5 mM 세포외 칼륨 농도를 갖는 화염 폴리싱한(fire-polished) 미세전극(microelectrode) (R = 2 내지 5 MOhm)을 사용하여 BigK 채널의 전류를 측정하였다. 칼륨 전류는 -100 mV 내지 +80 mV (펄스 지속시간 100 ms)의 시험 전위로 기록되었다. 시험 물질에 의한 BigK 채널의 활성화는 10-8내지 10-5의 농도 범위에서 조사되었다.
3. 랑겐도르프 래트 심장(Langendorff Rat Heart)
마취시킨 래트의 가슴 공간을 개방한 후 심장을 신속하게 제거하고 통상적인 랑겐도르프 장치(Langendorff-Apparatus)로 도입하였다. 관상 동맥을 일정 부피(10 ml/분)하에 관류시키고, 이에 의해 증가하는 관류압을 적절한 압력 변환기를 통하여 기록하였다. 상기 배치에서 관류압의 저하는 관상동맥의 이완에 해당한다. 동시에, 좌심실로 도입된 풍선 및 또한 압력 변환기를 통하여 각각의 수축시에 심장에 의해 생성된 압력을 측정하였다. 단위시간당 많은 농도로부터 계산하여 분리된 심장이 박동하는 경우의 비율을 찾았다.
랑겐도르프 래트 심장에서 선택된 화합물의 생물학적 활성
실시예 번호 관류압력이 감소되는 시점
1 1 ㎛
7 0.1㎛
21 0.001㎛
40 0.01㎛
80 1㎛
123 0.01㎛
168 0.01㎛
177 0.01㎛
210 0.001㎛
"BigK 조절자"를 시험하기 위한 생체내 시험
4. 개에서의 혈류역학적 효과
성숙 잡종(mongrel) 개(20-30 kg)를 트라파날(Trapanal) 및 알로페린(Alloferin)의 혼합물로 먼저 마취시켰다. 펜타닐(Fentanyl), 알로페린 및 디히드로벤즈피리딜의 혼합물을 주입하여 마취를 유지시켰다. 동물에 관을 삽입하고, 분당 약 16 호흡 및 18-24 ml/kg의 부피로 통기 펌프를 사용하여 O2/N20의 1:5 혼합물로 통기시켰다. 체온은 38℃로 유지하였다. 동맥 혈압은 대퇴부 동맥 내의 도관(catheder, catheter)을 통하여 측정하였다. 5번째 늑간에서 개흉술을 수행하였다. 폐를 뒤로 밀어내어 고정하고, 심장막을 절개하였다. LAD 말단의 제1 대각선 분지(branch)의 몸쪽(근위) 부분을 노출시키고, 보정된 전자기 흐름 프로브(예를 들면, 굴드 스태덤(Gould Statham)의 모델(Model) SP7515) 을 혈관 주위에 위치시키고 유량계(flow meter)(예를 들면 스태덤(Statham)의 모델(Model) SP-2202)에 연결시킨다. 기계적 가리개는 유량 프로브에서 먼 쪽으로 위치시켜 유량 프로브와 가리개 사이에 분지가 없도록 하였다.
혈액 채취와 물질의 투여는 대퇴부 동맥 내의 도관을 통하여 수행되었다.말단 ECG는 실질적으로 고정된 니들(needles)로 기록되었다. 마이크로팁 압력계(microtip pressure manometer)(예를 들면 밀라(Millar)의 모델 PC-350)을 좌심실 압력을 측정하기 위하여 좌심방을 통하여 밀었다. 심장 박동의 측정은 ECG의 R파 (wave)에 의해 유발된다. 혈류역학적 파라미터 및 심장의 유량은 실험 전체를 통하여 다중채널 기록계에 의해 기록되었다.
5. 의식있는, 자연 발생 고혈압 래트의 평균 혈압에 대한 효과
자유롭게 움직이는 체중 200-250g의 자연 발생 고혈압 암컷 래트(MOL:SPRD)의 혈압을 24시간 연속적으로 측정하였다. 이를 위하여, 압력 변환기(transducer)(미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 데이타 사이언시즈 인코포레이티드(Data Sciences Inc.) 제품)를 상기 동물의 신장 동맥 하부의 복부 대동맥 아래쪽에 장기간 동안 이식하고, 여기에 연결된 전달물을 복강내에 고정하였다.
상기 동물을 개별적인 수용 스테이션(reception station)에 대해 위치한 III형 우리에서 단독으로 사육하고, 12시간 낮/밤 리듬에 적응시켰다. 물과 사료는 자유롭게 공급하였다.
데이터를 얻기 위하여 각각의 래트의 혈압을 5분 마다 10초 동안 기록하였다. 각각의 경우에서 15분 동안의 측정치를 모아서 이들 값으로부터 평균값을 계산하였다.
시험 화합물을 트랜스큐톨(Transcutol) (10%), 크레모포어(Cremophor) (20%), H20 (70%)의 혼합물에 용해시키고, 2 ml/체중kg의 부피로 급식형태로 경구투여하였다. 시험 용량은 0.3 내지 30 mg/체중 kg이었다.
6. 마취된 래트에서의 혈압 측정.
300-350 g의 수컷 위스터(Wistar) 래트를 티오펜탈(thiopental) (100 mg/kg i.p.)로 마취시켰다. 기관 절개술을 한 후, 대외부 동맥에 카데터를 도입하여 혈압을 측정하였다. 시험되는 물질을 트랜스큐톨, 크레모포어 EL, H20 (10%/20%/70%)에 용해시켜 1 ml/kg의 부피로 경구 투여하였다.
화학식 (I) 화합물의 투여에는 모든 통상적인 투여 방식이 적합하다. 즉, 경구, 장관외, 흡입, 비강, 구강, 설하, 직장 또는 외용(예: 경피)이 사용될 수 있고, 특히 바람직하게는 경구 또는 장관외가 사용될 수 있다. 장관외 투여를 위해서는 예를 들면 피하 투여와 같은 정맥내, 근육내 및 피하 투여가 언급되어야 한다. 경구 투여가 매우 특히 바람직하다.
이와 관련하여, 활성물질은 단독으로 또는 제제 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는, 그 중에서도, 정제, 캡슐, 펠릿, 코팅된 정제, 필(pil1S), 과립, 고상 및 액상 에어로졸, 시럽, 유화액, 현탁액 및 용액이 있다. 활성 물질은 치료적인 효과가 달성될 수 있는 양으로 존재해야 한다. 활성물질은 일반적으로는 0.1 내지 100 중량%, 특히 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 내지 80 중량%이다. 특히 활성 물질의 농도는 0.5 내지 90 중량%이다. 즉, 활성 물질은 나타낸 용량 범위를 달성하기에 충분항 양으로 존재해야 한다.
이를 위하여, 활성 물질은 공지된 방식으로 통상적인 제제로 전환될 수 있다. 이는 불활성이고 비독성인 약학적으로 적합한 담체, 부형제, 용매, 비히클, 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 수행될 수 있다.
부형제로서는 예를 들면 물, 비독성 유기 용매, 예를 들면 파라핀, 식물성유(예: 참기름), 알코올(예: 에탄올, 글리세린), 글리콜(예: 폴리에틸렌글리콜), 천연 또는 합성 분쇄 무기물(ground rock)(예: 활석 또는 실리케이트), 당(예: 락토즈), 유화제, 분산제(예: 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예: 황산마그네슘)를 언급할 수 있다.
경구 투여의 경우, 정제는 물론 나트륨 시트레이트와 같은 첨가제를 전분, 젤라틴 등과 같은 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 제제는 풍미 개선제 또는 착색제와 함께 더욱 혼합될 수 있다.
약 0.1 내지 약 10,000 ㎍/체중kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 1,000 ㎍/체중kg, 특히 약 1 ㎍/체중kg 내지 약 100 ㎍/체중kg 의 양으로 장관외 투여하는 것이 효과적인 결과를 달성하기에 유리하다는 것이 일반적으로 입증되었다. 경구 투여시의 양은 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 mg/체중kg이다.
그렇지만, 적절한 경우, 특히, 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개개의 행동, 제제 방식 및 투여시간 및 간격에 따라 상기 언급된 양을 벗어나서 사용될 수도 있다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 백분율은 중량을 기준으로 하였고, 부피비는 용매의 혼합물에 대하여 나타내었다.
B. 제조예
하기의 약어들이 실시예에 사용된다:
A = 첫번째로 용출된 이성체(역상)(Reversed Phase)
B = 두번째로 용출된 이성체(역상)
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDCI = N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 x HCl
EtOH = 에탄올
HOBt = 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 x H2O
HPLC = 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
PyBOP?= 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt = 체류시간
RT = 실온
TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
Pd-C = 탄소상 팔라듐(10%)
HPLC-파라미터
방법 1: 컬럼 : 크로마실(Kromasil) C18 ; L-R 온도 : 30℃; 유속 = 0.75 ml분-1; 용출액 : A = 0.01 M HCl04, B = CH3CN, 구배 : → 0.5 분 98% A, → 4.5 분 10% A, → 6.5 분 10% A.
방법 2: 컬럼 : 크로마실(Kromasil) C18 60*2; L-R 온도 : 30℃ ; 유속 = 0.75 ml분-1; 용출액 : A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, 구배 : → 0.5 분 90% A, → 4.5 분 10% A, → 6.5 분 10% A.
방법 3: 컬럼 : 크로마실(Kromasil) C18 60*2 ; L-R 온도 : 30℃ ; 유속 = 0.75 ml분-1; 용출액 : A = 0.005 M HCl04, B = CH3CN, 구배 : → 0.5 분 98%A, → 4.5 분 10% A,→6.5 분 10% A.
방법 4: 컬럼 : 대칭형(Symmetry) C18, 2.1 mm x 150 mm ; 칼럼 오븐 : 50℃ ; 유속 = 0.6 ml분-1; 용출액 : A = 0.6 g 30% HCl/l 물, B = CH3CN, 구배 : 0.0 분 90% A, → 4.0 분 10% A, → 9 분 10% A.
방법 5: 컬럼 : 크로마실(Kromasil) 100 C18,5 ㎛, 250 mm x 20 mm, 번호 1011312; 온도 : 40℃ ; 유속 = 1.25ml분-1; 용출액 : 50% CH3CN, 50% 물.
방법 6: MHZ-2Q, 인스트루먼트 마이크로매스 쿼트로 (Instrument Micromass Quattro LCZ)
컬럼: 대칭형(Symmetry) C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 온도: 40℃ ; 유속 = 0.5 ml분-1; 용출액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용출액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배 : 0.0 분 10% A, →4 분 90% A, →6 분 90% A.
방법 7: MHZ-2P, 인스트루먼트 마이크로매스 플랫폼(Instrument Micromass Platform) LCZ
컬럼: 대칭형(Symmetry) C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 온도: 40℃ ; 유속 = 0.5 ml분-1; 용출액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용출액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배: 0.0 분 10% A, → 4 분 90% A, → 6 분 90% A.
방법 8 : MHZ-7Q, 인스트루먼트 마이크로매스 쿼트로 (Instrument Micromass Quattro) LCZ
컬럼 : 대칭형(Symmetry) C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 온도 : 40℃ ; 유속 = 0.5 ml분-1; 용출액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용출액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배 : 0.0 분 5% A, → 1 분 5% A, → 5 분 90% A, →6 분 90% A.
방법 9: MHZ-1P, 인스트루먼트 마이크로매스 플랫폼(Instrument Micromass Platform) LCZ
컬럼: 대칭형(Symmetry) C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 ㎛; 온도 : 40℃ ; 유속 = 0.5 ml분-1; 용출액 A = CH3CN + 0.1% 포름산, 용출액 B = 물 + 0.1% 포름산, 구배 : 0.0 분 10%A, → 9 분 90% A, → 10 분 90% A.
방법 10 : 인스트루먼트 피니간 (Instrument Finnigan) MAT 900
컬럼 : 대칭형(Symmetry) C18, 150 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 온도 : 40℃ ; 유속 = 0.9 ml분-1; 용출액 A = CH3CN, 용출액 B = 0.3g 30% HCl/l 물, 구배 : 0.0 분 10% A, → 3 분 90% A, → 6 분 90% A.
방법 11 : MHZ-2T, 인스므투먼트 마이크로매스(Instrument Micromass) TOF-MUX 계면에 4회로 나누어 병행 주입.
컬럼: 대칭형(Symmetry) C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 온도 : 24℃ ; 유속 = 0.75 ml분-1; 용출액 A = CH3CN + 0. 1% 포름산, 용출액 B = 물 + 0. 1% 포름산, 구배 : 0.0 분 10% A, →0.5 분 10% A, → 4.0 분 90% A, →5.5 분 90% A.
방법 12 : 컬럼 : 안정형(Stability) C30 ; 5 ㎛; 250*3.0 mm ; 온도 : 25℃ ; 유속 = 0.60ml분-1; 용출액: A = 0.035 M HCl04, B = CH3CN, 등용매 용리(isocratic) 55% A 및 45% B (v/v)
출발물질
실시예 I
tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-브로모메틸페닐)-시클로헥산-1-카르복실레이트
중간체를 라세미체에 대한 방법(US-A-5 395 840, 컬럼 17 참고)과 유사하게 제조하였다. 정제를 위하여, 생성된 혼합물을 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르로 연마하였다(triturated).
실시예 II
tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실레이트
(1S,2S)-2-[4-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실산 tert-부틸에스테르 2 g을 40 ml의 아세토니트릴 중에서 1.3 g의 N-메틸모르폴린-N-옥시드 및 2 g의 분자체(4Å)와 함께 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토(Kieselgur)를 통하여 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에서 용해시키고, 용맥을 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1.2 g의 tert-부틸(1S,2S)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.14 (s, 9H), 1.45 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.97 (s, 1H).
실시예 III
(1S,2S)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실산
1.1g의 tert-부틸 (1S, 2S)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실레이트를 20 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 3시간 동안 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 에테르로 연마하였다. 612 mg의 (1S,2S)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실산 (HPLC 순도 81%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.43 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.96 (s, 1H).
[A] 하기 형태의 화합물을 합성하는 일반적인 방법:
4.25 mmol의 tert-부틸 (1S,2S)-2-[4-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트 및 4.25 mmol의 적절한 우레아를 30 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 4.46 mmol의 수소화나트륨을 상기 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 600 ml 물 위에 붓고, 디에틸에테르 (50 ml로 3회)로 추출하였다. 추출물을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
[B] tert-부틸에스테르를 가수분해하는 일반적인 방법:
200 mg의 적절한 tert-부틸에스테르 유도체를 디옥산 중의 4M 염산 용액 10 ml에 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르 (각각 10 ml)에 용해시킨 후, 증발건조시키는 과정을 5회 반복하였다.
[C] 아미드 커플링의 일반적인 방법
[C-1]: 0.23 mmol의 적절한 카르복실산을 아르곤 기체하에 5 ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 0.34 mmol의 아민, 0.25 mmol의 1-히드록시-벤조트리아졸, 0.04 mmol의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.26 mmol의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 염산을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취(preparative) HPLC로 직접 정제하였다.
[C-2] : 시클로헥산카르복실산, PyBOP (1.5 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 실온에서 디메틸포름아미드 중에 용해시키고(0.1 M), N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 아민(1.5 당량)을 첨가한 후 실온에서, 적절한 경우 60℃에서 4 내지 24시간 동안 교반하였다. 목적하는 생성물을 HPLC-크로마토그래피(아세토니트릴/물 혼합물)로 정제하였다.
[D] 하기 형태의 3급 아민을 제조하는 일반적인 방법:
0.57 mmol의 tert-부틸 (1S,2S)-2-[4-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트 및 0.57 mmol의 적절한 2급 아민을 5 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 여기에 5.7 mmol의 고체 탄산칼륨을 첨가하고, 상기 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 회전 증발기 내에서 증발건조시켰다.
시클로헥산카르복실산과의 반응에 사용되는 아민을 하기 표에 열거하였다.
실시예 XXVI
(1S,2R)-2-[4-(브로모메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) 15 g (42.46 mmol)의 실시예 I 에서 제조된 화합물을 일반적인 방법 [B]에 의해 상응하는 산으로 전환시켰다(수율: 13.2 g, 정량적).
b) 2.9 g (24.23 mmol)의 (S)-1-페닐에틸아민을 실온에서 4.8 ml의 디클로로메탄 중의 6 g (20.19 mmol)의 (1S,2R)-2-[4-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실산, 2.9 g (24.23 mmol)의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 0.3 g (2.5 mmol)의 디메틸아미노피리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 얻기 위하여, 침전물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하고, 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상 : 시클로헥산/에틸아세테이트8:2)로 정제하였다; 표제 화합물: 수율: 3.97 g (49%)
Rf= 0.33 (시클로헥산/에틸아세테이트 7:3);
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.1-1.9 (m, 10H), 2.4-2.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 3H), 6.6 (m, 2H), 6.9-7.4 (m, 7H), 8.0 (d, 1H).
실시예 XXVII
(1S,2R)-2-[4-(아미노메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) 디메틸포름아미드 60 ml 중의 770 mg (1.83 mmol)의 (1S,2R)-2-[4-(브로모메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐-에틸]시클로헥산카르복사미드 (실시예 XXVI) 및 131 mg (2.01 mmol)의 나트륨아지드를 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 을 농축하고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 50% 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. (1S,2R)-2-[4-(아지도메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐에틸] 시클로헥산카르복사미드 600mg(91%)을 수득하였다.
b) 600 mg (1.66 mol)의 (1S, 2R)-2-[4-(아지메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐-에틸]시클로헥산카르복사미드 및 촉매 (Pd/C, 약 30 mg)를 14시간 동안 실온에서 수소 (1 atm)하에서 교반하였다. 여과하고, 용매를 제거한 후, 조생성물을 정제하였다, 수율: 표제화합물 324 mg (58%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.25-1.6 (m, 4H), 1.6-1.95 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 4.0 (bs, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.6 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.95 (d, 1H).
실시예 XXVIII
((1S,2R)-2-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐}-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로-헥산카르복사미드
500 mg (1.25 mmol)의 (1S,2R)-2-[4-(브로모메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐에틸] 시클로헥산카르복사미드 및 213.4 mg (3.75 mmol)의 시클로프로필아민을 사용하여 일반적인 제조방법 [D]와 유사하게 제조하였다, 수율: 342 mg (70%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.3-0.7 (m, 4H), 1.25 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 3H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 7.1 (m, 7H).
실시예 XXIX
(1S,2R)-2-(4-{[에틸(페녹시카르보닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산
a) 8 ml 메탄올 중의 400 mg (1.39 mmol)의 tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실레이트 (실시예 II) 및 0.05 ml (0.84 mmol)의 아세트산에 메탄올 중의 에틸아민 2 M 용액 0.69ml(1.39 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 105 mg (1.66 mmol)의 나트륨시아노보로히드리드를 첨가한 후, 18시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을 다음 반응에 직접사용하였다.
b) 3 ml 디클로로메탄 중의 327 mg tert-부틸 (1S,2R)-2-{4-[(에틸아미노)메틸]페닐}시클로헥산카르복실레이트(조생성물)에 0.17 ml (0.136 mmol) 페닐 클로로포르메이트 및 0.24 ml (1.36 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물 14시간 동안 실온에서 교반하였다.
생성물을 얻기 위하여, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔 60, 이동상: 시클로헥산/에틸아세테이트 8:2)로 정제하였다; 수율: 327 mg (66%).
c) tert-부틸 (1S,2R)-2-(4-{[에틸(페녹시카르보닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실레이트 296 mg (0.68 mmol)을 사용하여 일반적인 제조방법 [B]에 의하여 표제화합물 264 mg (96%)을 제조하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 1.0-1.2 (m, 4H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 3H), 2.0 (d, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 7.4 (m, 3H), 11.7 (bs, 1H).
하기에 열거된 출발물질은 실시예 XXIX의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 XXXVIII
(1S,2R)-2-{4-[(벤질옥시)카르보닐]페닐}시클로헥산카르복실산
a) 4-[(1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실]벤조산
아세톤 (500 ml) 중의 t-부틸 (1S,2R)-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실레이트 (35.0 g, 102.0 mmol)에 물(1 l) 중의 과망간산칼륨(42 g, 265.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 티오황산나트륨 포화 수용액을 가한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 아세톤으로 세척하고, 여액을 합하여 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트/물에 용해시키고, 상을 분리시킨 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 목적하는 화합물을 플래쉬(Flash) 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물) 정제하였다. 수율: 15 g, (48%).
MS (DCI, NH3) : m/z = 322 [M+NH4] ; HPLC (방법 3) : rt = 4.75 분
b) 벤질 4-[(1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실]벤조에이트
아세토니트릴 (50 ml) 중의 4-[(1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실]벤조산 (7.00 g, 23.0 mmol) 및 탄산세슘 (8.24 g, 25.3 mmol)의 용액에 벤질브로마이드 (4.1 ml, 34.5 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸아세테이트에 현탁시키고, 침전물을 여과하고, 세척하였다. 여액을 합하여 진공하에 농축시켰다.
목적하는 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물)로 정제하였다. 수율: 8.63 g, (95%).
MS (DCI, NH3): m/z = 412 [M+NH4]1; HPLC (방법 3) : rt = 6.13 분
c) (1S,2R)-2-{4-[(벤질옥시)카르보닐]페닐}시클로헥산카르복실산
디클로로메탄 (140 ml) 중의 벤질 4-[(lR,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실]벤조에이트 (8.63g, 21.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (21.1 ml,273 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축하고, 톨루엔으로 3회 공증발시키고, 건조시켰다. 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 수율: 7.5 g (100%).
MS (DCI, NH3) : m/z = 356 [M+NH4]+; HPLC (방법 3) : rt = 4.97 분.
[E] (1S,2R)-2-{4-[(벤질옥시)카르보닐] 페닐}시클로헥산카르복사미드를 반응시켜 벤조산 유도체를 수득하기 위한 일반적인 방법
테트라히드로푸란 (0.1 M) 중의 (1S,2R)-2-{4-[(벤질옥시)카르보닐]페닐}시클로헥산카르복스아미드 용액을 팔라듐 (10% 탄소상) 존재하에 수소 대기하에서 6 내지 20시간 동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 진공하에 농축시켰다. 목적하는 생성물은 플래쉬(Flash) 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물)로 정제하였다.
하기 표에 열거한 화합물들은 일반적인 방법 [E]에 의해 제조된다:
[F] 벤조산 유도체를 반응시켜 아미드를 수득하는 일반적인 방법
시클로헥산카르복실산, PyBOP (1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 eq.)을 실온에서 디메틸포름아미드 (0.1 M)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 아민 (1.5 당량)을 첨가한 후, 실온에서 10 내지 16시간 동안 교반하였다. 목적하는 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제하였다.
하기 표에는 벤조산 유도체와의 반응에 사용되는 아민을 열거하였다:
[H] 다음 형태의 화합물을 합성하는 일반적인 방법:
4.25 mmol의 tert-부틸 (1S,2S)-2-[4-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트 및 4.25 mmol의 상응하는 알코올을 디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 0℃에서 4.46 mmol 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 300 ml 물 위에 붓고, 디에틸에테르(3회, 50ml)로 추출하였다. 추출물을 합하여 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.
실시예 L
메틸 (1S*,2R*)-2-[3-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트
m-메틸신나메이트 및 부타디엔으로부터 실시예 I의 출발물질 합성과 유사한 방법으로 중간체를 제조(US-A-5 395 840와 유사한 방법)한 후, 이어서 브롬화반응을 수행하였다(US-A-5 395 840의 실시예 IV와 유사한 방법).
실시예 LI
(1S*,2S*)-2-(4-히드록시페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) 메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메톡시페닐)시클로헥산카르복실레이트
메틸 오르토-메톡시신나메이트 및 부타디엔으로부터 출발물질의 합성과 유사한 방법으로 중간체를 제조하였다(US-A-5 395 840 실시예 I 및 II와 유사).
b) (1S*,2S*)-2-(4-메톡시페닐)시클로헥산카르복실산
메탄올/물 (3:1, 20 ml) 중의 메틸 (1S*,2S*)-2-(4-메톡시페닐)시클로헥산카르복실레이트 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 수소화 리튬(145 mg, 6.0 mmol) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 메탄올을 진공하에서 제거하고, 수성잔사를 1N 염산을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 이어서, 분리되어 나온 침전을 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 수율: 734 mg (78%)(부분 입체 이성질체로서 수득됨)
MS (ESI) : m/z = 217 [M+H-H2O]+; HPLC (방법 7) : rt = 3.90 분.
c) (1S*,2S*)-2-(4-메톡시페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
(1S*,2S*)-2-(4-메톡시페닐)시클로헥산카르복실산 (710 mg, 3.04 mmol)을 (S)-페닐에틸아민 (590 ㎕, 4.56 mmol)과 일반적인 방법 [C-2]에 의해 반응시켰다. 목적하는 생성물을 플래쉬(Flash) 크로마토그래피 (시클로헥산/디클로로메탄 혼합물)로 정제하였다. 수율: 852.1 mg (83%) (부분입체이성체의 혼합물로서 수득됨)
MS (ESI): m/z = 338 [M+H]+; HPLC (방법 3): rt = 4.69 분, 4.75 분.
d) (1S*,2S*)-2-(4-히드록시페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산-카르복사미드
디클로로메탄 (8 ml) 중의 (1S*,2S*)-2-(4-메톡시페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드 (772 mg, 2.29 mmol) 용액에 삼브롬화붕소(1 M)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성상을 1 N 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물 부분입체이성체의 혼합물로서 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (ESI) : m/z = 324 [M+H]+; HPLC (방법 6) : rt = 3.72 분, 3.83 분.
합성 실시예
실시예 1
N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤질]-N-페닐-1-피페리딘카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[페닐(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]메틸}페닐) 시클로헥산카르복실레이트
상기 화합물은 N-페닐피페리딜우레아를 출발물질로 하여 일반적인 방법 [A]에 따라 제조되었다. 잔사를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)하여 정제하였다. 목적하는 화합물 1.4 g (68% 수율)을 수득하였다.
Rf= 0.20 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.05 (s, 9H), 1.32 (m, lOH), 1.75 (m, 4H),2.40 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (m, 9H).
b) (1S,2S)-2-(4-{l페닐(l-피롤리디닐카르보닐)아미노]메틸}페닐)-시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발물질로 하여 일반적인 가수분해 방법 [B]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 156 mg (HPLC- 순도 90%)을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.80 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.32 (m, 10H), 1.70 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.20 (m, 9H), 11.6 (bs, 1H).
c) N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}시클로 헥실)벤질]-N-페닐-1-피페리딘카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[페닐(l-피롤리디닐카르보닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산 및 (R)-페닐글리시놀을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 목적하는 화합물 110 mg (수율 92%)을 얻었다.
Rf= 0.17 (톨루엔/에틸 아세테이트 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.35 (m, 10H), 1.74 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.79 (m,3H), 6.76 (m, 2H), 7.05 (m, 10H), 7.26 (m, 2H), 7.88 (d, 1H).
실시예 2
N-[4-((1R,2S)-2-{[((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤질]-N-페닐-1-티오모르폴린카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[페닐(1-티오모르폴리닐카르보닐)아미노]메틸}-페닐)시클로헥산카르복실레이트
N-페닐티오모르폴리닐우레아를 출발물질로 일반적인 방법 [A]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여(시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 목적화합물 1.6 g (72% 수율)을 얻었다.
Rf= 0.18 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.05 (s, 9H), 1.35 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 2.32 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.20 (m, 9H).
b) (1S,2S)-2-(4-{[페닐(1-티오모르폴리닐카르보닐)아미노]메틸}페닐)-시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 일반적인 가수분해 방법 [B]에 의해상기 화합물을 제조하였다. 목적 화합물의 160 mg (HPLC 순도 92%)을 수득하였고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf=0.82 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.37 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3. 34 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 11.8 (bs, 1H).
c) N-[4-((1R,2S)-2-{[((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}시클로 헥실)벤질]-N-페닐-1-티오모르폴린카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[페닐(l-티오모르폴리닐-카르보닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산 및 (R)-페닐글리시놀을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법 [C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 105 mg (수율 94%)을 수득하였다.
Rf= 0.21 (톨루엔/에틸 아세테이트 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.47 (m, 11H), 2.32 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 4.59 (m, 1H), 4.79 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 10H), 7.30 (m, 2H), 7.88 (d,1H).
실시예 3
N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}시클로헥실)벤질]-N-페닐-1-N-메틸피페라진카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[페닐(1-N-메틸피페라진일카르보닐)아미노] 메틸페닐)시클로헥산카르복실레이트
N-페닐(N-메틸피페라질)우레아를 출발물질로 하여 일반적인 방법 [A]에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 10:1:0.1)로 정제하였다. 목적 화합물 1.5 g (77% 수율)을 수득하였다.
Rf= 0.14 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.41 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 8.48 (s, 1H).
b) (1S,2S)-2-(4-{[페닐(l-N-메틸피페라진일카르보닐)아미노]메틸}-페닐) 시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발물질로 사용하여 일반적인 가수분해 방법[B]에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 목적화합물 165 mg (HPLC 순도94%)를 수득하였으며, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.10 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.39 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 8. 91 (s, 1H).
c) N-[4-((1S,2S)-2-{[((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노]카르보닐}시클로 헥실) 벤질]-N-페닐-1-N-메틸피페라진카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[페닐(l-N-메틸피페라진일-카르보닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산 및 (R)-페닐글리시놀을 출발물질로 하여 아미드 커플링에 관한 일반적인 합성 방법 [C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적화합물 98 mg (수율 84%)을 수득하였다.
Rf= 0.25 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.61 (m, 8H), 2.71 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 4.62 (m, 2H), 4.53 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.36 (m, 8H), 8.22 (d, 1H).
실시예 4
(1S,2S)-2-(4-{[메틸(페닐)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[메틸(페닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실레이트
N-메틸아닐린을 출발물질로 하여 일반적인 방법 [D]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 201 mg (HPLC 순도 94%)을 수득하였고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.20 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.02 (s, 9H), 1.39 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.65 (m, 5H), 7.11 (m, 4H).
b) (1S,2S)-2-(4-{[메틸(페닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발 물질로 하여 일반적인 가수분해 방법 [B]에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 목적 화합물 170 mg (HPLC 순도 90%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.30 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.41 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.95(s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.70 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 11.5 (bs, 1H).
c) (1S,2S)-2-(4-{[메틸(페닐)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[메틸(페닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산 및 (S)-페닐에틸아민을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법[C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 105 mg (수율 92%)을 수득하였다.
Rf= 0.51 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.85 (d, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.15 (m, 11H), 7.80 (d, 1H).
실시예 5
(1S,2S)-2-(4-{[알릴(페닐)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[알릴(페닐)아미노]메틸}페닐) 시클로헥산카르복실레이트
N-알릴아닐린을 출발물질로 하여 일반적인 방법 [D]에 의해 상기 화합물을합성하였다. 목적 화합물 220 mg (HPLC 순도 96%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.17 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.45 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H).
b) (1S,2S)-2-(4-{[알릴(페닐)아미노]메틸l페닐)시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발물질로 하여 일반적인 가수분해 방법 [B]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 180 mg (HPLC 순도 92%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.25 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.2 (bs, 1H).
c) (1S,2S)-2-(4-{[알릴(페닐)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[알릴(페닐)아미노메틸})-시클로헥산카르복실산 및 (S)-페닐에틸아민을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법 [C]에 의해상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 115 mg (수율 95%)을 수득하였다.
Rf= 0.53 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 0.87 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.16 (m, lah), 7.83 (d, 1H).
하기 표에 열거된 화합물들은 유사한 방식으로 제조되었다:
실시예 123
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실레이트
N-디메틸벤질-N-메틸아민을 출발물질로 하여 일반적인 방법 [D]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 280 mg (HPLC 순도 98%)을 수득하고, 추가의정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.22 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (s, 9H), 1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.88 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H).
b) (1S,2S)-2-(4{[디메틸벤질(메틸)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발물질로 하여 일반적인 가수분해 방법 [B]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 210 mg (HPLC 순도 95%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.31 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.6 (bs, 1H).
c) (1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸] 시클로헥산카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)아미노]-메틸})시클로헥산카르복실산 및 (S)-페닐에틸아민을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법 [C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 160 mg (수율 93%)을 수득하였다
Rf= 0.60 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.10 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.91 (d, 1H).
실시예 124
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)암모늄히드로클로라이드]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
200 mg (1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드를 디옥산 중의 4M HCl 용액 5ml에 용해시키고, 동결건조시켰다. 목적 화합물 210 mg (수율 100%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Rf= 0.25 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.11 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.72 (m, 4H) 2.20 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.91 (d, 1H), 11.5 (s, 1H).
실시예 125
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]-시클로헥산카르복사미트
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실레이트
N-디메틸벤질아민을 출발물질로 하여 일반적인 방법 [D]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 280 mg (HPLC 순도 96%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.18 (시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.88 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H).
b) (1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질(메틸)아미노]메틸}페닐)-시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발물질로 하여 일반적인 가수분해 방법 [B]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 210 mg (HPLC 순도 95%)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.23 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.6 (bs, 1H).
c) (1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질아미노]메틸})시클로헥산카르복실산 및 (S)-페닐에틸아민을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법[C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 140 mg (수율 89%)을 수득하였다
Rf= 0.60 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : 1.13 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2,40 (s, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.90 (d, 1H).
실시예 126
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질아미노]메틸}페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-{[디메틸벤질아미노]메틸})-시클로헥산카르복실산 및 (S)-N-메틸-N-페닐에틸아민을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법[C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 89 mg (수율 62%)을 수득하였다.
Rf= 0.88 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.13 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.16 (m, 13H), 7.80 (d, 1H).
하기 표에 열거된 화합물들은 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 145
3,4-디메틸-N-{4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤질} 벤즈아미드
디클로로메탄 1 ml 중의 (1S,2R)-2-{4-[(아미노메틸]-페닐}-N-[(S)-1-페닐에틸]-시클로헥산카르복사미드 (실시예 XXVII) 37 mg (0.1 mmol) 및 3,4 디메틸벤조일클로라이드 18.5 mg (0.11 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.02 ml (0.11 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 즉시 HPLC 정제하였다. 수율 38 mg (81%).
Rf= 0.42 (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1);
MS (DCI) : m/z = 486 (M+NH4)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 1.2 (d, 3H), 1.35-1.9 (m, 8H), 2.25 (s, 6H), 4.4 (d, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.6 (d, 2H), 7 (m, 8H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.85 (t, 1H).
하기의 표에 열거된 화합물은 실시예 145의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 154
(1S,2R)-2-(4-{[시클로프로필(페녹시아세틸)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
THF 2 ml 중의 (1S,2R)-2-{4-[(시클로프로필아미노)메틸]페닐}-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드 (실시예 XXVIII) 40 mg (0.11 mmol) 용액에 30 mg (0.15 mmol) 브로모아세틸브로마이드 및 27.5 mg (0.21 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 2 ml THF 중의 40 mg (0.42 mmol) 페놀 및 146.8 mg (1.06 mmol) 탄산칼륨의 현탁액에 가하였다. 14시간 동안 실온에 둔 후, 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 41 mg (76%).
Rf= 0.3(시클로헥산/에틸아세테이트 1:1);
MS (ESIpos) : m/z = 511 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.7-0.9 (m, 4H), 1.2 (d, 3H), 1.35-1.6 (m, 4H), 1.71.95 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.9-7.15 (m, 10H), 7.3 (t, 2H), 7.95 (d, 1H).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 154의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 157
5-(메틸술파닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일-시클로프로필{4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤질}카르바메이트
a) 3 ml 디클로로메탄 중의 300 mg (0.80 mmol) (1S,2R)-2-{4-[(시클로프로필아미노)-메틸]페닐}-N[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드(실시예 XXVIII) 및 120 mg (1.2 mmol) 트리에틸아민의 용액에 1.5 ml 디클로로메탄 중의 102 mg (0.34 mmol) 비스(트리클로로메틸)카르보네이트(트리포스겐)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 용액을 차가운 10% 염산 용액으로 세척하고, 차가운 포화 중탄산나트륨 용액 및 차가운 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다.
수율 270 mg.
b) 1 ml 아세토니트릴 중의 90 mg (0.17 mmol) 조생성물을 82℃에서 44 mg (0.3 mmol) 5-메틸티오[1.2.4]티아디아졸-3-올 (문헌[J. heterocycl. Chem. 1979, 16, 961-971]) 및 370 mg 폴리 (4-비닐피리딘) 및 3 ml 아세토니트릴의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물 14시간 동안 가열환류시켰다. 현탁액을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하였다, 수율: 표제화합물 55 mg (33%).
Rf= 0.13 (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1);
MS (ESIpos) : m/z = 551 (M+H)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.7-0.9 (m, 4H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 7H), 8.0 (d, 1H).
실시예 158
2,3-디메틸페닐-4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-(4-아미노페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤질(시클로프로필)카르바메이트
7 mL 에틸 아세테이트 중의 270 mg (0.47 mmol) 2,3-디메틸페닐-시클로프로필{4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤질}카르바메이트 및 Pd/C (약 20 mg)를 14시간 동안 실온에서 수소 (1 atm) 대기하에 교반하였다. 여과한 후, 용매를 제거하고 HPLC상에서 정제하였다.
수율: 170 mg (66%).
Rf= 0.30 (시클로헥산/에틸아세테이트 1:1);
HPLC (방법 3): rt = 4.59 분;
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.85 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.3 (d, 2H), 6.4 (d, 2H) ; 6.9 (m, 1H) ; 7.0-7.2 (m, 6H), 7.65 (d, 2H).
실시예 159
2,3-디메틸페닐-4-{(lR,2S)-2-[({(1S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]시클로헥실}벤질(시클로프로필)카르바메이트
2 ml 디클로로메탄 중의 50 mg (0.09 mmol) 2,3-디메틸페닐 4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-(4-아미노페닐)에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤질(시클로프로필)카르바메이트, 8.7mg (0.11 mmol) 아세틸클로라이드 및 14.4 mg (0.11 mmol) 디이소프로필에틸아민을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 HPLC로 직접 정제하였다, 수율: 33 mg (61%).
HPLC (방법 3): rt = 4.86 분;
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.85 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.52.6 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 6.5 (d, 2H), 6.85 (bs, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.8 (d, 1H).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 159의 방법과 유사하게 제조되었다.
하기 표에 열거된 화합물은 상응하는 (1S,2R)-2-(4-{[시클로프로필(아릴옥시카르보닐)-아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산을 출발물질로 하여 일반적인 방법[C.2]에 의해 제조되었다.
실시예 177
N-메틸-1-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실]벤즈아미드
디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 4-[(1R,2S)-2-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)시클로헥실] 벤조산 (70.0 mg, 0.2 mmol), PyBOP (124.4 mg, 0.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.4 mg, 0.02 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (42 ㎕, 0.24 mmol) 및 N-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아민 [Synthesis 1995,1534-1538] (44.6 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 목적하는 생성물 HPLC 크로마토그래피(아세토니트릴/물 혼합물)로 정제하였다.
MS (DCI, NH3) : m/z = 484 [M+H]+, 500 [M+NH4]+;
HPLC (방법 3) : rt = 4.26 분;
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 7.99 (d, 1H), 7.49-7.10 (m, 9H), 7.02-6.88 (m, 3H), 6.59 (dd, 2H), 4.76-4.58 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1.90-1.28 (m, 14H), 1.20 (d, 3H).
하기 표에 열거된 화합물은 일반적인 방법 [F]과 유사하게 제조되었다:
실시예 196
(1S*,2R*)-2-(3-{[메틸(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]메틸}페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) 78 mg (0.52 mmol) N-메틸-2-페닐-2-프로판아민 및 200 mg (0.64 mmol) 메틸 (1S*,2R*)-2-[3-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트 (실시예 L)를 일반적인 방법 [D]에 의해 상응하는 3급 아민을 얻었다. 수율 142 mg (72%).
b) 2.5 ml 에탄올 및 0.25 ml 물 중의 130 mg (0.34 mmol) 메틸 (1S*,2R*)-2-(3-{[메틸(l-메틸-1-페닐에틸)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실레이트 및 27.4 mg (0.69 mmol) 수산화나트륨을 24시간 동안 가열환류시켰다. 생성물을 얻기 위하여, 혼합물을 염산 수용액으로 pH 1로 조정하고, 용매를 스트리핑하여 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하였다; 수율: 90 mg (72%).
c) 73 mg (0.20 mmol) (1S*,2R*)-2-(3-{[메틸(l-메틸-1-페닐에틸)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산 및 36 mg (0.30 mmol) (S)-페닐에틸아민을 일반적인 제조방법 [C]에 의해 반응시켜 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 얻었다. 수율: 54 mg (58%).
Rf= 0.13 (디클로로메탄/메탄올 50:1);
MS (DCI) : m/z = 469 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 14H), 1.6-1.9 (m, 8H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.9-7.4 (m, 18H), 7.6 (d, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H).
부분입체이성체는 분취(preparative) HPLC [컬럼 : 안정형(Stability) C30; 5 ㎛; 250*20 mm ; 온도: 40℃ ; 유속 = 25 ml 분-1; 용출액 조성 : A = 0.2% 농도(strength)의 트리플루오로아세트산, B = 아세토니트릴; 등용매 용리(isocratic) 55% A 및 45% B (v/v)]:
부분입체이성체 A, 수율 18 mg(43%); HPLC 체류시간 (방법 12) : 11.83 분
부분입체이성체 B, 수율 20 mg(47%); HPLC 체류시간 (방법 12) : 14.61 분
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 196의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 204
페닐 시클로프로필(4-{(1S,2S)-2-[({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)아미노]시클로헥실}벤질)카르바메이트
a) 3 ml 아세톤 중의 200 mg (0.51 mmol) (1S,2R)-2-(4-{[시클로프로필-(페녹시카르보닐)아미노]메틸}페닐)시클로헥산카르복실산, 61.7 mg (0.61 mmol) 트리에틸아민의 용액에 1 ml 아세톤 중의 90 mg (0.66 mmol) 이소부틸 클로로포르메이트를 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 교반하고, 0.5ml 물 중의 49.6 mg (0.76 mmol) 나트륨아지드 용액을 가한 후, -10℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 유기상을 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저온(< 30 ℃)에서 농축하였다. 잔사를 110℃ 2 ml 톨루엔에 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 가열환류시켰다.
b) 상기 톨루엔 용액 1 ml를 31 mg (0.26) (S)-페닐에틸아민과 혼합하고, 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 HPLC로 정제하였다, 수율 36 mg (28%).
Rf= 0.13 (57(시클로헥산/에틸아세테이트 7:3);
MS (ESIpos) = 512 (M+H)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 0.7 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 1.1-1.6 (m, 4H), 1.6-1.95 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 3H), 5.5 (d, 1H), 5. 95 (d, 1H), 7.0-7.3 (m, 12H), 7.4-7.5 (m, 2H).
하기 화합물은 실시예 204의 방법과 유사하게 제조되었다.
아미드를 수득하는 (1S,2R)-2-{4-[(벤질옥시)카르보닐]페닐}시클로헥산카르복실산의 반응
하기 표에 열거된 화합물은 상응하는 (1S,2R)-2-{4-[(벤질옥시)-카르보닐] 페닐}시클로헥산카르복실산을 출발물질로 하여 일반적인 방법 [C-2]에 의해 제조되었다.
실시예 210
(1S,2S)-2-(4-[페녹시메틸]페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) tert-부틸 (1S,2S)-2-(4-[페녹시메틸]페닐)시클로헥산카르복실레이트
페놀을 출발물질로 하여 일반적인 방법 [H]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 7:1)로 정제하였다. 목적 화합물 1.1 g (88% 수율)을 수득하였다
Rf= 0.20 (석유 에테르/에틸아세테이트 7:1)
1H-NMR (300MHz, DMSO): 1.08 (s, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (m, 14H).
b) (1S,2S)-2-(4-[페녹시메틸]페닐)시클로헥산카르복실산
상응하는 tert-부틸에스테르 유도체를 출발물질로 하여 일반적인 가수분해 방법[B]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 0.8 g (HPLC 순도 : 97% 수율)을 수득하고, 추가의 정제 없이 반응시켰다.
Rf= 0.23 (석유 에테르/에틸아세테이트 1:1);
1H-NMR (300MHz, DMSO) : 1.43 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.15 (m, 14H), 8.80 (s, 1H).
c) (1S,2S)-2-(4-[페녹시메틸]페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
(1S,2S)-2-(4-[페녹시메틸]페닐)시클로헥산카르복실산 및 (S)-페닐에틸아민 을 출발물질로 하여 아미드 커플링을 위한 일반적인 합성 방법[C]에 의해 상기 화합물을 합성하였다. 목적 화합물 130 mg (수율 89%)을 수득하였다
Rf= 0.72 (디클로로메탄/메탄올 10:1);
1H-NMR (300MHz, DMSO) : 1.20 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (m, 14H), 8.00 (d, 1H).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 210의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 219
(1S*,2R*)-2-[3-(페녹시메틸)페닐]-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
a) 66.5 mg (0.71 mmol) 페놀 및 200 mg (0.64 mmol) 메틸 (1S*,2R*)-2- [3-(브로모메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트를 일반적인 제조방법 [D]에 의해 반응시켜 상응하는 에테르를 얻었다. 수율 104 mg (78%).
b) 2.5 ml 에탄올 및 0.25 ml 물 중의 135 mg (0.42 mmol) 메틸 (1S*,2R*)-2-[3-(페녹시메틸)페닐]시클로헥산카르복실레이트 및 33 mg (0.83 mmol) 수산화나트륨을 24시간 동안 가열환류하였다. 생성물을 얻기 위하여, 상기 혼합물을 염산 수용액으로 pH 1로 조정하고, 용매를 스트리핑으로 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하였다. 수율; 125 mg (97%).
c) 100 mg (0.32 mmol) (1S*,2R*)-2-[3-(페녹시메틸)페닐]시클로헥산카르복실산 및 58 mg (0.48 mmol) (S)-페닐에틸아민을 일반적인 제조방법 [C]로 반응시켜 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다. 수율: 104 mg (79%).
Rf= 0.57 (시클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1).
MS (DCI) : m/z = 431 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1-55 (m, 8H), 1.7-1.9 (m, 8H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.6 (g, 1H), 4.65 (g, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 7H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 12H), 7.85 (d, 1H, 7.95 (d, 1H).
부분입체이성체는 분취(preparative) HPLC [컬럼 : 안정형(Stability) C30;5 ㎛; 250*20 mm ; 온도: 40℃ ; 유속 = 25 ml 분-1; 용출액 조성: A = 0.2% 농도(strength)의 트리플루오로아세트산, B = 아세토니트릴; 등용매 용리(isocratic) 55% A 및 45% B (v/v)]:
부분입체이성체 A, 수율 18 mg(43%); HPLC 체류시간 (방법 12) : 6.67 분
부분입체이성체 B, 수율 20 mg(47%); HPLC 체류시간 (방법 12) : 7.53 분
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 219의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 228
(1S*,2R*)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 수소화나트륨 (광물성유 중에서 60%, 8.4 mg, 0.22 mmol) 및 (1S,2R)-2-(4-히드록시페닐)-N-[(1S)-1-페닐에틸]시클로헥산카르복사미드 (65.4 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 실온에서 벤질브로마이드 (25.7 ㎕, 0.22 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물 20시간 동안 교반하고, 물 및 디클로로메탄을 가하였다. 상 분리후에, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합하여 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
목적하는 생성물을 HPLC 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 혼합물)로 정제하였다. 수율: 51% (부분입체이성체 혼합물).
MS (ESI) : m/z = 414 [M+H]+;
HPLC (방법 3) : rt = 5.04 분;
1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50-6.98 (m, 22H), 6.91-6.84 (m, 4H), 6.65-6.60 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75-4.56 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 8H), 1.59-1.28 (m, 8H), 1.22 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).
하기 표에 열거된 화합물은 실시예 228의 방법과 유사하게 제조되었다.
고체상-보조 합성법에 의해 화학식 A의 치환된 시클로헥산유도체를 합성하기 위한 일반적인 방법.
클로로트리틸 폴리스티렌 수지로의 (R)-Fmoc-페닐글리시놀의 부착
클로로트리틸 폴리스티렌 (5.00 g, 4.90 mmol, 라프(Rapp) 중합체) 및 (R)-Fmoc-페닐글리시놀 (2.6 g, 7.3 mmol)을 톨루엔/피리딘 (4:1) 중에 현탁시키고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 ml)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 수지 1을 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 로딩을 결정하기 위하여, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하여 수지 시료를 제거하였다. 정량적 HPLC에 의해 0.98 mm/g (R)-Fmoc-페닐글리시놀의 로딩이 결정되었다.
Fmoc-보호기의 분리
수지 1 (100 mg)을 피페리딘/디메틸포름아미드 (1:4, 1 ml)중에서 실온에서 20분 동안 진탕하였다. 생성된 수지 2를 여과하고, 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다.
아미드 형성
[1S,2S]-2-(4-포르밀페닐)시클로헥산카르복실산 (8.88g, 38.2 mmol), 에틸디이소프로필아민 (19.8 g, 153 mmol) 및 TBTU (24.5 g, 76.4 mmol)을 250 ml 디클로로메탄 중에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 수지 2 (26.0 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 디메틸아세트아미드 (100 ml)와 혼합하고, 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 수지 3을 디메틸포름아미드, 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다.
화학식 A의 치환된 시클로헥산유도체 라이브러리(library)의 제조
상기 라이브러리는 문헌[K.C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35,2289-2290]에 기재된 혼합 및 분리법(mix and spilt)에 의해 미니칸스(MiniKans)(이로리(IRORI)사 제품) 중에서 제조하였다.
수지 3을 이로리 미니칸스(IRORI MiniKans) 내에서 디클로로메탄/디메틸포름아미드 (2:1) 내(각각의 경우 120 mg/Kan)에서 현탁액으로 슬러리화시키고, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켰다.
환원적 아민화반응
상기와 같이 컴파트먼트된(compartmentalized) 수지를 별도의 반응 용기에서 디클로로메탄/트리메틸 오르토포르메이트 (1:1) 중에서 현탁시키고, 실온에서 아민 (5 당량(eq),"R-NH2")을 첨가한 후, 18시간 동안 진탕하였다. 별도의 반응 용기에서 수지를 디메틸포름아미드로 2회 세척하고, 테트라부틸암모늄 보로히드리드 (2 당량) 을 실온에서 가하였다. 실온에서 10분 동안 진탕한 후, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 빙초산 (100 당량)을 가한 후, 실온으로 다시 가온하였다. 수지를 물, 메탄올, 디클로로메탄/10% 디이소프로필에틸아민, 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켰다.
우레아의 합성
방법 1:
다시 컴파트먼트시킨 수지를 별도의 반응 용기에서 디클로로메탄 중에서 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 (15 당량)을 가한 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 트리클로로메틸클로로포르메이트 (5 당량)을 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 따르고, 수지를 디클로로메탄으로 1회 세척한 후, 디메틸포름아미드 중의 1급 또는 2급 아민(각각 10 당량,"R"-NH2") 및 에틸디이소프로필아민 (10 당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다.
방법 2:
다시 컴파트먼트시킨 수지를 별도의 반응 용기에서 디옥산 중에서 현탁시키페닐이소시아네이트(10 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.5 당량)을 가한 후, 50℃에서 밤새 진탕하였다.
술폰아미드, 카르바메이트 및 아미드의 합성
다시 컴파트먼트시킨 수지를 별도의 반응 용기에서 디클로로메탄 중에서 현탁시키고, 에틸디이소프로필아민 (15 당량)을 가한 후, 0℃ 내지 실온에서 산클로라이드, 클로로포름산 에스테르 또는 술포닐 클로라이드(각각 5 당량)를 가하고 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕하였다.
이와 같이 제조된 수지 중간체를 메탄올, 디메틸포름아미드, 물, 디메틸포름아미드, 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 반복적으로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 생성물을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1:1)으로 고체상에서 분리시키고, 수지를 여과하고, 반응 혼합물을 증발시켰다.
이와 같은 방법으로 제조된 화합물을 하기 표에 열거하였다:
상기 표에 열거된 화합물은 다음과 같이 특성화되었다.
분석 파라미터
모든 생성물은 LC-MS으로 특성화되었다. 이를 위하여 하기의 분리 시스템이 통상적으로 사용되었다: UV-검출기를 갖는 HP 1100 (208-400 nm), 40℃ 오븐 온도, 워터스(Waters)사의 대칭형(Symmetry) C18 컬럼 (50mm x 2.1 mm, 3.5㎛), 이동상 A : 99.9% 아세토니트릴/0.1% 포름산, 이동상 B : 99.9% 물/ 0.1% 포름산 ; 구배 :
시간[분] A:% B:% 유속[ml/분]
0.00 10.0 90.0 0.50
4.00 90.0 10.0 0.50
6.00 90.0 10.0 0.50
6.10 10.0 90.0 1.00
7.50 10.0 90.0 0.50
상기 물질들은 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro) LCZ MS(이온화: 포지티브(positive)/네거티브(negative))를 사용하여 검출하였다. 체류시간은 분으로 표시하였다.
하기 표에 열거된 화합물은 유사한 방법으로 제조되었다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 수화물, 염수화물 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    M은 -N(-R1-)-그룹 또는 산소 원자 -O-이고,
    A는 -C(=O)- 그룹, 또는 -CH2- 또는 화학 결합이고,
    D는 N, O 및/또는 S 시리즈(series)로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페닐렌(이들은 각각 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C6)-알킬, (Cl-C6)-알콕시, (Cl-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(Cl-C6)-알킬아미노에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다)이며,
    Rl은 수소, 벤질, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬, 임의로 벤조접합 (benzofused)된 (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로(in turn) 히드록시, 아미노, (C1-C6)-알콕시, 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴,(C3-C8)-시클로알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
    (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, N-아세틸, N-메틸아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R2는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서, 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 임의로 할로겐-, 트리플루오로메틸- 또는 (C1-C6)-알콕시 치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 임의로 할로겐-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 임의로 히드록시-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴으로 3회 이하로 치환될 수 있다),
    (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    화학식 -C(=O)-R4또는 -SO2-R4의 라디칼인데,
    여기서, R4는 수소, (C1-C6)-알킬(차례로 히드록시, 아미노, 페닐, (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알카노일옥시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다),
    (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐 또는 시아노로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시카르보닐,
    또는 화학식 -NR5R6또는 -OR7의 라디칼이며,
    여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환될 수 있다),
    (C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는
    N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환 된다)이거나, 또는
    R5와 R6이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클(여기서 2개 이하의 탄소원자는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 히드록시, 옥소, 아미노카르보닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 치환될 수도 있다)을 형성하고,
    R7은 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬티오 또는 옥소로 치환될 수 있다), (C6-C10)-아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알콕시카르보닐- 또는 카르복실-치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 임의로 치환될 수 있다), 아다만틸, 테트라히드로나프틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 치환될 수 있다), (C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이고, 또는
    R1및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 추가로 갖는 5원 내지 10원 포화 헤테로사이클(이는, 서로 독립적으로 벤질 또는 (C6-C10)-아릴로 2회 이하로 치환되는데, 상기 벤질 또는 (C6-C10)-아릴은 차례로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R3은 그룹또는인데,
    여기서, R8은 화학식이거나,
    (C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C8)-알킬, (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 카르복실로 3회 이하로 치환될 수 있다)로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    메틸기인데
    여기서, 상기 메틸기는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 사슬 중에는 하나의 황 원자 또는 하나의 S(O) 또는 SO2그룹이 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 카르복사미드로 2회 이하로 치환될 수 있다),
    (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C6-C10)-아릴, 벤질, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C6)-알킬카르보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐로 3회 이하로 치환되고, 이들은 차례로 (C1-C6)-알콕시, 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미도술폰으로 치환될 수 있고, 이는 차례로 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있다)로 3회 이하로 치환될 수 있고,
    R9는 수소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬- 및/또는 페닐-치환된 아미노, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
    (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R8및 R9는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5원 내지 10원의, 임의로 비시클릭인 헤테로사이클(여기서, 2개 이하의 고리의 탄소 원자는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 서로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 옥소, 아미노또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 4회 이하로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R10은 수소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 히드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 3회 이하로 치환될 수 있다),
    (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)이고,
    R11은 화학식 -C(=O)-R12또는 -SO2-R12의 라디칼인데
    여기서, R12는 수소, (C1-C6)-알킬(이는 차례로 히드록시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다) 또는 (C6-C10)-아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐 또는 (C3-C8)-시클로알킬로 치환될 수 있다) 또는 화학식 -NR13R14또는 -OR15의 라디칼이며,
    여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나 또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 히드록시, 임의로 할로겐-, (C1-C6)알콕시- 또는 아미노-치환된 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환된다),
    (C3-C8)-시클로알킬(이는 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는
    N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서 N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이거나,
    R13및 R14는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 추가로 가지며, 히드록시, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며,
    R15는 (C6-C10)-아릴, 아다만틸, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나또는 두개의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 히드록시, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 3회 이하로 치환된다),
    (C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다),
    또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    M은 -N(-R1)-그룹 또는 산소 원자 -O-이고,
    A는 -C(=O)- 그룹, 또는 -CH2- 또는 화학 결합이고,
    D는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페닐렌(이들은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C6)-알킬, (Cl-C6)-알콕시, (Cl-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(Cl-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 각각 치환될 수 있다)이며,
    Rl은 수소, 벤질, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 차례로 (C1-C4)-알콕시, 페닐, (C3-C8)-시클로알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다),
    페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, N-아세틸, N-메틸아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R2는 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 차례로 서로 독립적으로 (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 임의로 할로겐-, 트리플루오로메틸- 또는 (C1-C6)-알콕시-치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 임의로 할로겐-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 2회 이하로 치환될 수 있다),
    페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는디-(C1-C6)-알킬아미노로 치환될 수 있다)이거나,
    화학식 -C(=O)-R4또는 -SO2-R4의 라디칼인데,
    여기서, R4는 수소, 메틸, 에틸(이들 각각은 차례로 히드록시, 아미노, 페닐, (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알카노일옥시 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있다), 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 페닐 또는 시아노로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C3-C8)-시클로알킬, 또는 화학식 -NR5R6또는 -OR7의 라디칼이며,
    여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로, 페닐 또는 (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나의 산소원자가 삽입되어 있고, 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R5와 R6이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클(여기서 하나의 고리 탄소원자가 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된하나의 헤테로원자로 대체되며, 히드록시, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C2)-알콕시-(C1-C2)-알킬로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R7은 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬티오 또는 옥소로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C6-C10)-아릴(이는 서로 독립적으로 임의로 (C1-C6)-알콕시, 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다), 테트라히드로나프틸, (C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 사슬 중에는 하나의 산소원자가 삽입되어 있고, 서로 독립적으로 페닐, 트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있다),
    (C3-C8)-시클로알킬(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, 히드록시 또는 옥소로 3회 이하로 치환될 수 있다), 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, N은 수소 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된다)이고, 또는
    R1및 R2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 시리즈로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클(이는, 서로 독립적으로 벤질 또는 페닐로 2회 이하로 치환되는데, 이들은 차례로 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6)-메틸아미노로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R3은 화학식또는인데,
    여기서, R8은 화학식의 그룹이거나,
    (C3-C5)-시클로알킬(이는 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C2)-알킬아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이거나,
    메틸기(여기서, 메틸기는 수소로 치환되거나,
    트리플루오로메틸, (C3-C6)-시클로알킬 또는 (C1-C4)-알킬(이들은 차례로 히드록시, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴로 치환될 수 있다)로 치환되거나,
    (C6-C10)-아릴 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 카르복실, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미도술폰으로 2회 이하로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이고,
    R9는 수소 또는 (C1-C2)-알킬- 및 페닐-치환된 아미노이고,
    R10은 수소이고,
    R11은 화학식 -C(=O)-R12의 라디칼인데,
    여기서, R12는 화학식 -NR13R14의 라디칼(여기서, R13은 수소이고, R14는 메틸(이는 수소, 메틸 또는 에틸로 치환되거나, 할로겐, (C1-C4)-알콕시 또는 아미노로 치환될 수 있는 페닐로 치환된다)이다)인
    화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 수화물, 염의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    M은 -N(-R1)-그룹 또는 산소 원자 -O-이고,
    A는 -CH2- 그룹 또는 화학 결합이고,
    D는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌 또는 페릴렌(이들 각각은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-알콕시에 의해 각각 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
    Rl은 수소, 페닐, (C2-C4)-알케닐 또는 (C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 차례로 메톡시, (C3-C6)-시클로알킬 또는 모노- 또는 디메틸아미노로 치환될 수 있다)이고,
    R2는 (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬(여기서 알킬 및 시클로알킬은 서로 독립적으로 차례로 메톡시, 모노- 또는 디메틸아미노, 임의로 할로겐-, 트리플루오로메틸- 또는 메톡시-치환된 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 임의로 할로겐-치환되고 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 2회 이하로 치환될 수 있다),
    페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 차례로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알킬,(C1-C4)-알콕시 또는 모노- 또는 디메틸아미노로 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    화학식 -C(=O)-R4의 라디칼인데,
    여기서, R4는 메틸(이는 차례로 페닐, 페닐옥시 또는 (C1-C2)-알콕시로 치환될 수 있다), 페닐, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴(여기서, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 차례로 서로 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 2회 이하로 치환될 수 있다), (C3-C4)-시클로알킬, 또는 화학식 -OR7(여기서, R7은 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이는 서로 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 메틸티오로 2회 이하로 치환될 수 있다), 페닐(이는 서로 독립적으로 임의로 (C1-C4)-알콕시, 디메틸아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디메틸아미노로 임의로 치환될 수 있다) 또는 테트라히드로나프틸이다)이고,
    R3은 화학식그룹인데,
    여기서, R8은 (C3-C5)-시클로알킬(이는 페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 차례로 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시로 2회 이하로 서로 독립적으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이거나,
    메틸기(여기서, 메틸기는 수소로 치환되거나, (C1-C3)-알킬(이는 차례로 히드록시, (C1-C2)-알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노로 치환될 수 있다)로 치환되거나, 페닐 또는 N, O 및/또는 S 시리즈로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 임의로 히드록시-치환된 (C1-C2)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, 아미도술폰, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미도술폰으로 2회 이하로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있다)이고,
    R9는 수소인
    화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 수화물, 염의 수화물 또는 용매화물.
  4. 하기 A 내지 E 중 어느 한 가지 방법에 의해 제1항의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    A. 화학식 (V)의 화합물을 용매중에서, 적절하다면 염기 및/또는 축합제 존재하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 방법:
    [화학식 V]
    상기식에서, A, D, M 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    [화학식 VI]
    상기식에서, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    B. 화학식 (VII)의 화합물을 이어서 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에, 화학식 (VIIIa) 및 (VIIIb)의 화합물과 임의의 순서로 반응시키는 방법:
    [화학식 VII]
    상기식에서, A, D, M 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    [화학식 VIIIa]
    R10-W
    [화학식 VIIIb]
    R11-W'
    상기식(VIIIa) 및 (VIIIb)에서, R10및 R11은 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, W 및 W'는 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬과 같은 적절한 이탈 그룹이다.
    C. 화학식(Ia)의 화합물을 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에, 화학식 (VIIIb)의 화합물과 반응시키는 방법:
    [화학식 Ia]
    상기식에서, A, D, M, R2및 R17은 제1항에서 정의한 바과 같은 의미를 지닌다.
    [화학식 VIIIb]
    R11-W'
    상기식에서, R11및 W'는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    D. 화학식(XII)의 화합물을 용매중에서, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 같은 포스겐 균등물과 반응시키고, 이어서, 용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키거나,
    용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키거나,
    용매중에서, 적절하다면 염기 존재하에 화학식 (XV)의 화합물과 반응시키는 방법:
    [화학식 XII]
    상기식에서, D, R1, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    [화학식 XIII]
    HNR5R6(XIII)
    상기식에서, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    [화학식 XIV]
    상기식에서, X는 예를 들면 상응하는 대칭형 산 무수물 또는 할로겐, 바람직하게는 염소이고, R4는 NR5R6을 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    [화학식 XV]
    상기식에서, Y는 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소와 같은 이탈 그룹이고, R4는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
    E. 화학식(XX)의 화합물을, 메틸 보호기의 제거후에, 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시키는 방법:
    [화학식 XX]
    상기식에서, D, R8및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다,
    [화학식 IIIb]
    R2-V' (IIIb)
    상기식에서, R2및 V'는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
  5. 질환의 제어를 위한 제1항의 화학식 (I)의 화합물.
  6. 하나 이상의 제1항의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 물질을 포함하는 약제.
  7. 하나 이상의 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 및 하나 이상의 추가의 부형제.
  8. 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  9. 비교생식관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  10. 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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