JP2010533736A - ５員複素環アミドおよび関連化合物 - Google Patents
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Abstract
次式：
［式中、変数は本明細書に記載するとおりである］の５員複素環アミドおよび関連化合物が提供される。そのような化合物は、生体内でまたはインビトロでの特定の受容体活性を調節するのに使用できるリガンドであり、ヒト、飼い慣らされた愛玩用動物および家畜動物における病的受容体活性化に関連した状態を治療するのに特に役立つ。そのような化合物を使用してそのような障害を治療する医薬組成物および方法が提供され、そのようなリガンドを受容体の局在研究に使用する方法も提供される。
［式中、変数は本明細書に記載するとおりである］の５員複素環アミドおよび関連化合物が提供される。そのような化合物は、生体内でまたはインビトロでの特定の受容体活性を調節するのに使用できるリガンドであり、ヒト、飼い慣らされた愛玩用動物および家畜動物における病的受容体活性化に関連した状態を治療するのに特に役立つ。そのような化合物を使用してそのような障害を治療する医薬組成物および方法が提供され、そのようなリガンドを受容体の局在研究に使用する方法も提供される。
Description
本発明は一般に、有用な薬理学的特性を有する５員複素環アミドおよび関連化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物をＰ２Ｘ７受容体活性化に関連した状態の治療に使用すること、Ｐ２Ｘ７受容体に結合する他の薬剤の特定に使用すること、およびＰ２Ｘ７受容体の検出および局在（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）のプローブとして使用することに関する。
疼痛知覚（または痛覚）は、「侵害受容器」と称される特殊感覚ニューロンのグループの末梢端によって媒介される。多種多様な物理的および化学的刺激は、哺乳類のそのようなニューロンの活性化を誘発し、有害となり得る刺激が認識されることになる。しかし、侵害受容器が不適切または過剰に活性化されると、衰弱をもたらす急性または慢性疼痛となりうる。
神経因性疼痛（典型的には、神経系の損傷に由来する）は、刺激が存在しない状態で起こる疼痛シグナル伝達、通常は無害である刺激からくる痛み（異痛）および通常の痛い刺激からくる痛みの増大（痛覚過敏）と関係している。ほとんどの場合、神経因性疼痛は、末梢系の（例えば、直接損傷または全身病による）初期損傷の後の末梢神経系および中枢神経系の増感が原因で起こると考えられる。神経因性疼痛は、典型的には、その激しさは燃えるようなもの、射撃されたときのようなもの、また容赦のないものであり、時にはそれを誘発した初期傷害または疾病過程よりもさらに衰弱させうるものである。
Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４９（２−３）：４３３−９）
Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）
Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．１９８９）
Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−−Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００５）
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
Ｋｕｈａｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）のセクション８．１．１〜８．１．９
神経因性疼痛の既存の治療は一般に、最適とは言えない。モルヒネなどのオピエートは強力な鎮痛薬であるが、身体的中毒および禁断症状特性（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）などの有害な副作用、ならびに呼吸抑制、気分変動、および腸運動の低下とそれに伴う便秘、吐き気、嘔吐、および内分泌系および自律神経系における変調があるため、その有用性が限られている。さらに、神経因性疼痛は、従来のオピオイド鎮痛薬投与計画またはガバペンチンなどの他の薬物による治療に対して応答性でないか、または単に部分的に応答性であることが多い。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニストであるケタミンまたはα（２）−アドレナリンアゴニストであるクロニジンを用いる治療は、急性または慢性疼痛を緩和することができ、オピオイドの消費量を減少させることができるが、こうした作用薬は副作用があるため、忍容性が十分でないことが多い。
既存の治療法が十分ではないかまたは問題となる別の一般的状態は、炎症である。一過性の炎症は、侵入病原菌から哺乳類を保護する有益なメカニズムである。しかし、制御されない炎症は、組織の損傷および痛みを引き起こし、それは多数の疾病（喘息を含む）、ならびに他のアレルギー性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、および特発性疾患の根底原因である。既存の治療は、多くの場合、有効性が低いか、遅延性であるか、または単に一時的であり、望ましくない副作用を示し、かつ／または選択性が欠如している。免疫抑制に現在使用されているか、あるいはアレルギー性障害、自己免疫障害、線維性障害、および神経変性疾患（筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン病など）を含む、炎症性障害の治療または予防において現在使用されている薬物の欠点の１つまたはそれ以上を克服する新規の薬物が、引き続き必要とされている。
Ｐ２Ｘ７受容体は、ＡＴＰによって活性化されるリガンド依存性イオンチャネルであり、中枢神経系の小膠細胞および炎症および免疫系機能に関与する細胞（免疫細胞など）を含めさまざまな細胞型上に存在する。特に、Ｐ２Ｘ７は、こうした細胞からの炎症促進性のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β）の放出を増大させることになる、リンパ球および単球／マクロファージの活性化に関与する。最近の研究によれば、炎症（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患）または間質性線維症の状況においてＰ２Ｘ７受容体の活性化を抑制すると、治療効果があることが示唆されている。こうした研究および他の研究によれば、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、痛みの治療および予防に使用されうることが示唆されており、痛みとしては、急性、慢性および神経因性疼痛、ならびにさまざまな他の状態（変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および内臓器官の線維症（例えば、間質性線維症）を含む）がある。
小分子のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、そのような治療法にとって望ましいものである。本発明はこの必要を満たすものであり、関連した更なる利点を提供する。
本発明は、式Ａ：
の５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそうした化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する。
式Ａにおいて：
は、５員のヘテロアリール環を表し；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのアルキレンは任意選択的に置換されており、好ましくは、（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基（（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれが任意選択的に置換されており、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４〜１６員のヘテロシクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは存在しないか、あるいは、任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのアルキレンが、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリール（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは、任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
である。
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのアルキレンは任意選択的に置換されており、好ましくは、（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基（（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれが任意選択的に置換されており、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４〜１６員のヘテロシクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは存在しないか、あるいは、任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのアルキレンが、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリール（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは、任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
である。
特定の態様において、本発明は、式Ｉ：
の５員複素環アミドおよび関連化合物を提供する。
上式で：
Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
その場合に、
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合、Ｒ２はアルコキシ基でもハロアルコキシ基でもなく；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、ＬおよびＡは上述のとおりであり、そしてＭは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
であり；
その場合に、
ＲＡは非置換のベンジルではないようになっており；そして
がピラゾールまたはイミダゾールを表し、Ｌが存在しない場合、
（ａ）ＡはＯではなく；そして
（ｂ）Ａが存在しない場合、Ｍは非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでも置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでもなく；
また残りの変数は式Ａについて述べたとおりである。
上式で：
Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
その場合に、
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、ＬおよびＡは上述のとおりであり、そしてＭは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
であり；
その場合に、
ＲＡは非置換のベンジルではないようになっており；そして
（ａ）ＡはＯではなく；そして
（ｂ）Ａが存在しない場合、Ｍは非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでも置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでもなく；
また残りの変数は式Ａについて述べたとおりである。
ある特定の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する。
式ＩＩＩにおいて：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっており；
Ｗ、Ｒ２およびＲ４は、式Ａについて述べたとおりであり、
Ｖは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、好ましくは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、これらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
また：
（ｉ）各Ｒ５は独立して、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、少なくとも１個のＲ５が水素ではないようになっているか；あるいは
（ｉｉ）両方のＲ５部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するかのいずれかであり；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、式Ａについて述べたとおりであり；
Ａは存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、任意選択的に置換されており、そして好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択された０〜４個の置換基で置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；
その場合に、ＲＡはピロールではない。
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっており；
Ｗ、Ｒ２およびＲ４は、式Ａについて述べたとおりであり、
Ｖは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、好ましくは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、これらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
また：
（ｉ）各Ｒ５は独立して、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、少なくとも１個のＲ５が水素ではないようになっているか；あるいは
（ｉｉ）両方のＲ５部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するかのいずれかであり；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、式Ａについて述べたとおりであり；
Ａは存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、任意選択的に置換されており、そして好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択された０〜４個の置換基で置換されている（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；
その場合に、ＲＡはピロールではない。
更なる態様において、本発明は、式ＩＶまたは式Ｖ：
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそうした化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する。
式ＩＶおよびＶにおいて：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基
（（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニルまたは６〜１０員の複素環であり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
ＲＡは環を含み、かつ式−Ｌ−Ａ−Ｍで表され、この式において、
ＬおよびＡは、式Ａについて述べたとおりであり、そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは、
（ａ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
である）
であり；
その場合に、ＲＡは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたピリダジンでも、（ｉｉ）置換または非置換のベンジルでも、（ｉｉｉ）非置換のフェニルでも（ｉｖ）Ｏ結合部分でもないようになっている。
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基
（（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２およびＲ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニルまたは６〜１０員の複素環であり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
ＲＡは環を含み、かつ式−Ｌ−Ａ−Ｍで表され、この式において、
ＬおよびＡは、式Ａについて述べたとおりであり、そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは、
（ａ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
である）
であり；
その場合に、ＲＡは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたピリダジンでも、（ｉｉ）置換または非置換のベンジルでも、（ｉｉｉ）非置換のフェニルでも（ｉｖ）Ｏ結合部分でもないようになっている。
ある特定の態様において、本発明は、式ＶＩ：
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する。
式ＶＩにおいて：
ＷおよびＸならびに各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
ＷおよびＸならびに各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
ある特定の態様において、本発明は、式ＶＩＩ：
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、または薬学的に許容可能なその塩または水和物を提供する。
上式で：
は、５員のヘテロアリール環を表し、その場合に、
は、フランでも１Ｈ−ピロールでもイソオキサゾールでもなく；
Ｗ、Ｒ２および各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｖは存在しないか、あるいは（ｉ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）−ＣＯＯＨ；または（ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；または（ｉｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；その場合に、少なくとも１個のＲ５がメチルではないようになっており；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか；あるいは
（ｉｉ）これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
ＬおよびＡは、式Ａについて述べたとおりであり、そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡは、メチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもなく；（ｉｉ）
がチオフェンである場合、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってモルホリニルを形成することはなく；（ｉｉｉ）
がピラゾールである場合、ＲＡはベンジルでも４−メチルベンジルでもなく；そして（ｉｖ）
がチアゾールである場合、ＲＡは、非置換のフェニル、非置換のピリジン−２−イル、非置換のチオフェン−２−イル、非置換のチオフェン−３−イル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルまたは４−（ｐ−トリルオキシメチル）ではないようになっている。
上式で：
Ｗ、Ｒ２および各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｖは存在しないか、あるいは（ｉ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）−ＣＯＯＨ；または（ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；または（ｉｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；その場合に、少なくとも１個のＲ５がメチルではないようになっており；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか；あるいは
（ｉｉ）これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
ＬおよびＡは、式Ａについて述べたとおりであり、そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡは、メチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもなく；（ｉｉ）
ある特定の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、または薬学的に許容可能なその塩または水和物を提供する。上式で：
Ｗおよび各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
は、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
Ｗおよび各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
更なる態様において、本発明は、式ＩＸ：
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を提供する。上式で：
は５員のヘテロアリール環を表し、その場合に、
はフランでもイソオキサゾールでもなく；
Ｙは、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、式Ａについて述べたとおりであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、Ｌ、ＡおよびＭは式Ａについて述べたとおりであり、その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルではなく；そして（ｉｉ）
がチアゾールである場合、ＲＡは非置換のフェニルでも非置換のチオフェン−３−イルでもない。
Ｙは、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、式Ａについて述べたとおりであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、Ｌ、ＡおよびＭは式Ａについて述べたとおりであり、その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルではなく；そして（ｉｉ）
ある特定の態様において、式ＡまたはＩ〜ＩＸならびに本明細書に示されている他の式の５員複素環アミドおよび関連化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストであり、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を測定するためのインビトロアッセイ法（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓａｙ）では、ＩＣ５０値が、２０マイクロモル以下、１０マイクロモル以下、５マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、または１００ナノモル以下である。ある特定の実施態様では、そのようなＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、ＩＣ５０、ＩＣ５０の１０倍またはＩＣ５０の１００倍に等しい濃度および／または２，５００ｎＭの濃度において、Ｐ２Ｘ７受容体活性のインビトロアッセイ法では（すなわち、本明細書における実施例４に示しているアッセイ法において）検出可能なアゴニスト活性を示さない。
ある特定の態様においては、本明細書に示される５員複素環アミドおよび関連化合物は、検出可能なマーカーで標識される（例えば、放射性同位元素標識またはフルオレセイン結合）。
本発明はさらに、他の態様において、本明細書に示す少なくとも１種の５員複素環アミドまたは関連化合物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
更なる態様においては、細胞のＰ２Ｘ７受容体の活性化または活性を調節する（例えば、減少させる）方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞（例えば、小膠細胞、星状膠細胞あるいは末梢のマクロファージまたは単球）を、本明細書に記載する少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターと接触させることを含む方法が提供される。そのような接触は、インビボでまたはインビトロで起こりうるものであり、一般に、インビトロでのＰ２Ｘ７受容体活性（実施例４に示すアッセイ法を用いて測定される）を検出可能な程度に変化させるのに十分な濃度のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターを用いて行われる。
本発明はさらに、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様においては、痛みを患っている（またはその危険性のある）患者に、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを投与することを含む、患者の痛みを治療する方法が提供される。
別の態様においては、炎症を患っている（またはその危険性のある）患者に、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを投与することを含む、患者の炎症を治療する方法が提供される。
さらに、患者の神経障害および／または神経変性障害、心臓血管障害、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼症状（例えば、緑内障）、肝硬変、狼瘡、強皮症、または内臓器官の線維症（例えば、間質性線維症）を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを、１つまたは複数の前述の状態を患っている（またはその危険性のある）患者に投与することを含む、治療方法が提供される。
また更なる態様においては、本発明は、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法を提供する。
また本明細書では、治療的に有効な量の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト（本明細書に記載のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストなどであるが、それらに限定されない）を患者に投与する、患者の体重減少を促進するための方法が提供される。
さらに、Ｐ２Ｘ７受容体に結合する薬剤を特定するための方法であって、（ａ）Ｐ２Ｘ７受容体と、本明細書に記載の５員複素環アミドまたは関連化合物である標識化合物とを、その化合物がＰ２Ｘ７受容体と結合できるような条件下で接触させることによって、結合標識化合物を生じさせるステップと；（ｂ）試験薬のない状態で、結合標識化合物の量に対応するシグナルを検出するステップと；（ｃ）結合標識化合物を試験薬と接触させるステップと；（ｄ）試験薬の存在下で結合標識化合物の量に対応するシグナルを検出するステップと；（ｅ）ステップ（ｂ）で検出されたシグナルと比べた場合のステップ（ｄ）で検出されたシグナルの減少を検出するステップとを含む、薬剤を特定するための方法が提供される。
更なる態様において、本発明は、試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法であって、（ａ）試料と本明細書に記載の化合物とを、化合物によるＰ２Ｘ７受容体活性の調節を可能にする条件下で接触させるステップと；（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する化合物のレベルを表すシグナルを検出するステップとを含む、Ｐ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法を提供する。
本発明はまた、（ａ）容器に入っている本明細書に記載の医薬組成物と；（ｂ）その組成物を用いて、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である１つまたは複数の状態（痛み、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患または免疫系障害、変形性関節症関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／または内臓器官の線維症（間質性線維症など）など）を治療するための使用説明書とを含む、包装医薬品を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に開示されている化合物（中間体を含む）を調製するための方法を提供する。
本発明の上記および他の態様は、以下の詳細な説明を参照するならば明らかになるであろう。
上に述べたように、本発明は、５員複素環アミドおよび関連化合物を提供する。そのような化合物は、インビトロまたはインビボで使用して、さまざまな状況においてＰ２Ｘ７受容体活性を調節することができる。
用語
化合物は一般的に、本明細書では正式名称を用いて記載する。不斉中心を有する化合物の場合、（特に明記されていない限り）光学異性体のすべておよびそれらの混合物が包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体の形で生じることがあり、化合物のすべての異性体は特に明記されていない限り、本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体の形で存在する場合、記載した化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限定されるわけではなく、むしろすべての互変異性体を含むことを意図する。ある特定の化合物は、本明細書では、変数（例えば、Ｒ１、Ａ、Ｘ）を含む一般式を用いて説明する。特に明記されていない限り、そのような式中の各変数は、他の任意の変数とは独立して定義され、式中に２回以上現れている変数はいずれもそれぞれの出現箇所で独立して定義される。
化合物は一般的に、本明細書では正式名称を用いて記載する。不斉中心を有する化合物の場合、（特に明記されていない限り）光学異性体のすべておよびそれらの混合物が包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体の形で生じることがあり、化合物のすべての異性体は特に明記されていない限り、本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体の形で存在する場合、記載した化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限定されるわけではなく、むしろすべての互変異性体を含むことを意図する。ある特定の化合物は、本明細書では、変数（例えば、Ｒ１、Ａ、Ｘ）を含む一般式を用いて説明する。特に明記されていない限り、そのような式中の各変数は、他の任意の変数とは独立して定義され、式中に２回以上現れている変数はいずれもそれぞれの出現箇所で独立して定義される。
本明細書で使用される「５員複素環アミドおよび関連化合物」という語句は、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび／またはＩＸのすべての化合物、ならびに本明細書に示されている他の式の化合物（いずれの鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体も含む）およびそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アミドおよびエステルを包含する。
本明細書に列挙されている化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、ヒトまたは動物の組織と接触させて用いるのに適した酸性塩または塩基性塩であり、過度の毒性も発がん性もなく、好ましくは刺激もアレルギー反応も他の問題や面倒な事柄もないものである。そのような塩としては、塩基性残基（アミンなど）の鉱酸塩および有機酸塩、ならびに酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩がある。塩形成に使用される薬学的に許容可能な特定の陰イオンとしては、アセテート、２−アセトキシベンゾエート、アスコルベート、ベンゾエート、重炭酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カーボネート、塩化物、シトレート、ジヒドロクロライド、二リン酸塩、二酒石酸塩（ｄｉｔａｒｔｒａｔｅ）、エデト酸塩、エストレート（エチルコハク酸塩）、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコナート、グルタメート、グリコレート、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレエート（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅａｔｅ）、ヒドロキシナフトアート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イセチオン酸塩、ラクテート、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、マレート、マレアート、マンデル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート、パントテナート、フェニルアセタート、ホスフェート、ポリガラクツロナート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、塩基性酢酸塩、スクシネート、スルファメート、スルファニル酸塩、サルフェート、スルホネート（ベシラート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）（ベンゼンスルホナート）、カンシラート（カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）（エタン−１，２−ジスルホネート）、エシレート（エタンスルホナート）２−ヒドロキシエチルスルホナート、メシレート（メタンスルホネート）、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）およびトシレート（ｐ−トルエンスルホネート）を含む）、タンニン酸塩、タルトレート、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）およびトリエチオジドがあるが、これらに限定されない。同様に、塩形成に用いられる薬学的に許容可能な陽イオンとしては、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、および金属（アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛など）があるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に示される化合物の更なる薬学的に許容可能な塩を知っているであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸性塩または塩基性塩は、塩基性部分または酸性部分を含んでいる親化合物から、任意の従来の化学的方法によって合成できる。簡単に言うと、そのような塩は、こうした化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論量の該当する塩基または酸と、水または有機溶媒あるいはそれら２種類の混合物中で反応させることによって調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体を使用するのが好ましい。
本明細書に示す各化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）または非共有結合の錯体として形成させることができる（但し、そうする必要はない）ことが明らかであろう。さらに、様々な結晶形および多形体は本発明の範囲に含まれる。また本明細書では、列挙した式の化合物のプロドラッグも提供される。「プロドラッグ」とは、本明細書に示す化合物の構造的要求条件を完全には満たすことができないが、患者に投与されると生体内で変えられて、本明細書に示す式の化合物式を生み出す化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書に示す化合物のアシル化誘導体でありうる。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、哺乳類の被験者に投与した場合に、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基を生じるような化合物がある。プロドラッグの例としては、本明細書に示す化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ベンゾエートおよびペプチド誘導体があるが、これらに限定されない。本明細書に示す化合物のプロドラッグは、修飾部分が生体内で切断されて親化合物が生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製できる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基としては、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する基があり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルなどがある。「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は、単共有結合（ｓｉｎｇｌｅ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｏｎｄ）（Ｃ０）または１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。場合によっては、アルキル基の置換基を特別に示す。例えば、「ヒドロキシアルキル」は少なくとも１個の−ＯＨで置換されたアルキル基を指し、「アミノアルキル」は少なくとも１個の−ＮＨ２で置換されたアルキル基を指す。
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖のアルケン基を指す。アルケニル基としては、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルケニル基（それぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む）があり、エテニル、アリルまたはイソプロペニルなどがある。「アルキニル」は、１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合を有し、その少なくとも１個が三重結合である、直鎖または分岐鎖のアルキン基を指す。アルキニル基としては、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基（それぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する）がある。
「アルキレン」は、上に記載したとおりの二価のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ２アルキレンはメチレンまたはエチレンであり、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単共有結合、または１、２、または３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｃ０〜Ｃ２アルキレンは単共有結合、メチレンまたはエチレンである。
「任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレン」は、上述のＣ１〜Ｃ６アルキレン基、あるいは二価のＣ２〜Ｃ６アルケンまたはＣ２〜Ｃ６アルキンである。
「シクロアルキル」は、すべての環員（ｒｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒｓ）が炭素である１つまたは複数の飽和および／または部分飽和の環を含む基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、マータニル（ｍｅｒｔａｎｙｌ）、および前述の部分飽和の変形種（ｖａｒｉａｎｔｓ）（シクロヘキセニルなど）などがある。シクロアルキル基は、芳香環も複素環も含まない。特定のシクロアルキル基には、シクロアルキル基が３〜７個の環員（そのすべてが炭素である）を有する単環（ｓｉｎｇｌｅ ｒｉｎｇ）を含んでいるＣ３〜Ｃ７シクロアルキルがある。「（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基によって連結されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である。
ある特定のシクロアルキル基は、本明細書では、２個の置換基（例えば、Ｒ５部分）が任意の介在原子と共に一緒になることから得られるものとして述べられている。この状況での「介在原子」とは、その２個の置換基を連結する共有結合原子の鎖に現れる任意の原子である。２個の置換基が同じ炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子は唯一の介在原子である。２個の置換基が異なる原子（典型的には、炭素または窒素）に結合している場合、それらが結合している原子は介在原子であり、その２個の置換基間の共有結合の鎖を完成させるのに必要な更なる原子（ある場合）も同様である。
「（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２個の単共有結合によって２つの指定部分に連結されている二価の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル基である。一般に、１つのそのような単共有結合は環部分に位置しており、もう一方はアルキレン部分（存在している場合）に位置している。あるいはまた、アルキレン基が存在しない場合、そのような単共有結合は両方とも別々の環員に位置している。例えば、１つの（Ｃ６シクロアルキル）Ｃ２アルキレン部分は次のとおりである：
本明細書で使用される「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合している上述のアルキル基を意味する。アルコキシ基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基（それぞれ、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する）がある。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキオキシ（ｈｅｘｏｘｙ）、２−ヘキオキシ、３−ヘキオキシ、および３−メチルペントキシが、代表的なアルコキシ基である。
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄橋を介して結合している上述のアルキル基を指し、「アルケニルチオ」は硫黄橋を介して結合している上述のアルケニル基を指す。
「オキソ」という用語は、本明細書では、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）の形成をもたらす炭素原子の酸素置換基を指すのに用いられている。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基により、−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−に変換される。芳香族の炭素原子の置換基であるオキソ基では、−ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−に変換される。またこの場合は芳香族性が失われることがある。
「アルカノイル」という用語は、炭素原子が直鎖または分岐のアルキル配列状態にありかつケト基の炭素を介して結合が行われているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカノイル基は、示されている数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、その数の炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。アルカノイル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびＣ１〜Ｃ４アルカノイル基（それぞれ、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する）がある。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）Ｈのことである。
「アルキルエーテル」は、直鎖または分岐のエーテル置換基（すなわち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）を指す。アルキルエーテル基としては、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル基およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基（それぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する）がある。Ｃ２アルキルエーテルの構造は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋を介して結合されているアルコキシ基（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を指す。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基（それぞれ、基のアルキル部分に１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有するもの）（すなわち、ケト橋（ｋｅｔｏ ｂｒｉｄｇｅ）の炭素が、示されている数の炭素原子に含まれていない）がある。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指し、Ｃ３アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用される「アルカノイルオキシ」は、酸素橋を介して連結されているアルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を指す。アルカノイルオキシ基としては、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ基（基のアルキル部分にそれぞれ、１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する）がある。例えば、「Ｃ１アルカノイルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を指す。
同様に、本明細書で使用される「アルカノイルアミノ」は、窒素橋を介して連結されたアルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（ここで、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する基）を指す。アルカノイルアミノ基としては、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ基（基のアルキル部分にそれぞれ１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する）がある。
「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が連結点となっている式−（ＳＯ２）−アルキルの基を指す。アルキルスルホニル基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（それぞれ、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する）がある。メチルスルホニルが、１つの代表的なアルキルスルホニル基である。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル部分である。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル」は、１〜４個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキルスルホニル基である（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ」は、酸素橋を介して連結されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル部分である。
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ）−（ＳＯ２）−アルキルの基（ここで、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、窒素原子が連結点となっている）を指す。アルキルスルホニルアミノ基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基（それぞれ１〜６または１〜４個の炭素原子を有する）がある。メチルスルホニルアミノが、代表的なアルキルスルホニルアミノ基である。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結しているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ部分である。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ」は、１〜６個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキルスルホニルアミノ基である（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ）。
「アミノスルホニル」は、硫黄原子が連結点となっている式−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を指す。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−（ＳＯ２）−ＮＲ２（式中、硫黄原子が連結点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）を満たす基を指す。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して連結されたアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を指し、ここで、それぞれのアルキルは、アルキル基、シクロアルキル基および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択される。アルキルアミノアルキル基としては、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルおよびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルがある。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン基を介して連結されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。以下は、代表的なアルキルアミノアルキル基である：
「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」という用語で用いられている「アルキル」の定義は、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含んでいるという点で、他のすべてのアルキル含有基で用いられている「アルキル」の定義とは異なっていることが明らかであろう。
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２の基（式中、カルボニルが連結点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）の基を指す。
「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、一方または両方の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているアミノカルボニル基であり、単共有結合を介して連結されているもの（すなわち、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基で連結されているもの（すなわち、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）である。両方の水素原子がそのように置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
「アミノスルホニル」という用語は、スルホンアミド基（すなわち、−（ＳＯ２）ＮＨ２）を指す。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基（式中、硫黄原子が連結点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃ８アルキルである）を指す。
「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、一方または両方の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているアミノスルホニル基であり、単共有結合を介して連結されているもの（すなわち、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル）またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結されているもの（すなわち、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（ＳＯ２）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）である。両方の水素原子がそのように置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の独立して選択されたハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、１〜６個の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基）である。ハロアルキル基の例としては、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル；および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルがあるが、これらに限定されない。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋を介して連結されている上に定義されているハロアルキル基を指す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の連結点を示すのに用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合されている。
「炭素環」または「炭素環基」は、すべてが炭素−炭素結合で形成されている少なくとも１個の環（本明細書では炭素環と呼ぶ）を含み、複素環を含まない。特に明記されていない限り、炭素環内の各環は独立して、飽和、部分飽和または芳香族であってよく、示されているように任意選択的に置換されている。炭素環は一般に、１〜３個の縮合したペンダント環（ｐｅｎｄａｎｔ ｒｉｎｇ）またはスピロ環を有し、また任意選択的に１つまたは複数のアルキレン橋をさらに含んでおり、ある実施態様における炭素環は１つの環または２つの縮合環を有する。典型的には、各環は３〜８個の環員（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８）を含み、ある実施態様ではＣ５〜Ｃ７環が列挙されている。縮合したペンダント環またはスピロ環を含んでいる炭素環は、典型的には９〜１６個の環員を含む。ある特定の代表的な炭素環は、上述のシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチル）である。他の炭素環には、アリール（すなわち、少なくとも１個の芳香族炭素環を含み、１つまたは複数の追加の芳香族環および／またはシクロアルキル環を含むか、または含まないかにかかわりない）がある。そのようなアリール炭素環としては、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、フルオレニル、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルがある。
本明細書に列挙されている特定の炭素環は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン基を介して連結されているフェニル基（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２−フェニル−エチル）であり、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルと呼ぶ。
「複素環」または「複素環基」は、１〜３個の縮合したペンダント環またはスピロ環を有し、その少なくとも１つが複素環（すなわち、１つまたは複数の環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるもの）である。追加の環（存在する場合）は、複素環または炭素環であってよい。典型的には、複素環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ある実施態様では、各複素環は環当たり１または２個のヘテロ原子を有する。各複素環は一般に、３〜８個の環員（ある実施態様では、４〜７または５〜７個の環員を有する環が列挙されている）を含み、縮合したペンダント環またはスピロ環を含んでいる複素環は典型的には、９〜１４個の環員を含む。ある複素環は硫黄原子を環員として含み、ある実施態様では、硫黄原子が酸化されてＳＯまたはＳＯ２になっている。特に明記されていない限り、複素環は、４〜７員のヘテロシクロアルキルなどのヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環が飽和であるかまたは部分飽和である）（それは一般に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環原子を含む）であるか；あるいは５〜１０員のヘテロアリール（単環または二環であってよい）または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）などのヘテロアリール基（すなわち、基の中の少なくとも１個の環が芳香族である）であってよい。Ｎ連結複素環基は、構成要素の窒素原子を介して連結している。
「複素環Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結している複素環基である。「（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結している４〜７環員を有するヘテロシクロアルキル環である。
「（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２個の単共有結合を介して２つの指定部分に連結している、二価の（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル基である。一般に、１つのそのような単共有結合は環部分に位置しており、もう一方はアルキレン部分（存在している場合）に位置している。あるいはまた、アルキレン基が存在しない場合、そのような単共有結合は両方とも別々の環員に位置している。例えば、ＲＡ基に関して、Ｌが（ピペリジニル）Ｃ２アルキレンである場合、Ａは存在せず、Ｍは−ＣＯＯＨであり、そのようになっている１個のＲＡ部分は次のとおりである：
本明細書で使用される「置換基」は、注目している分子内の原子に共有結合した分子部分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または他の基（環員である原子（好ましくは炭素または窒素原子）に共有結合したもの）などの部分でありうる。芳香族基の置換基は一般に、環炭素原子に共有結合している。「置換」という用語は、指定の原子の原子価を超えないように、かつ化学的に安定した化合物（すなわち、分離、特徴付け、および生物活性の試験を行うことのできる化合物）が置換によって得られるように、分子構造中の水素原子を置換基で置き換えることを指す。
「任意選択的に置換される」基は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の利用可能な位置（典型的には１位、２位、３位、４位または５位）において水素以外のもので、１種または複数種の好適な基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。任意選択的置換は、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」（ここで、Ｘは可能な置換基の最大数である）という語句でも示されている。ある任意選択的に置換されている基は、０〜２、３または４個の独立して選択された置換基で置換されている（すなわち、非置換であるか、または挙げられている最大数までの置換基で置換されている）。他の任意選択的に置換されている基は、少なくとも１個の置換基で置換されている（例えば、１個から２、３または４個までの独立して選択された置換基で置換されている）。
「Ｐ２Ｘ７受容体」という用語は、任意のＰ２Ｘ７受容体、好ましくは哺乳類の受容体（特許文献１に開示されているヒトまたはラットのＰ２Ｘ７受容体など）、ならびに他の種に見出されるその相同体を指す。
「Ｐ２Ｘ７受容体モジュレーター」（本明細書では「モジュレーター」とも呼ばれる）は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化および／またはＰ２Ｘ７受容体を介した活性（例えば、シグナル伝達）を調節する化合物である。本明細書に具体的に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、式Ａの化合物および薬学的に許容可能なその塩、水和物およびエステルである。モジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストまたはアンタゴニストでありうる。
モジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を検出可能な程度に抑制する場合には「アンタゴニスト」と見なされる（例えば、実施例４に示す代表的なアッセイ法を使用）。一般に、そのようなアンタゴニストはＰ２Ｘ７受容体の活性化を抑制し、ＩＣ５０値が、実施例４に示すアッセイ法において、２０マイクロモル未満、好ましくは１０マイクロモル未満、より好ましくは５マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル未満、さらにより好ましくは５００ナノモル未満、もっとも好ましくは１００ナノモル未満となるようなものである。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしては、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストがある。
Ｐ２Ｘ７受容体の「インバースアゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を、追加リガンドの非存在下でその基礎活性レベルより下まで減少させる化合物である。Ｐ２Ｘ７受容体のインバースアゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体におけるリガンドの活性および／またはＰ２Ｘ７受容体へのリガンドの結合を抑制することもできる。Ｐ２Ｘ７受容体の基礎活性、ならびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの存在に起因するＰ２Ｘ７受容体活性の減少は、カルシウム動員アッセイ法（ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）（例えば、実施例４のアッセイ法）によって測定できる。
Ｐ２Ｘ７受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体におけるリガンドの活性を抑制するが、受容体の基礎的な活性を著しく変えることはない（すなわち、リガンドの非存在下で行われる実施例４で説明したカルシウム動員アッセイ法においては、Ｐ２Ｘ７受容体活性は、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下だけ減少し、もっとも好ましくは、検出可能な活性の減少がない）化合物である。Ｐ２Ｘ７受容体のニュートラルアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体へのリガンドの結合を抑制することができる。
本明細書で使用される「Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を受容体の基礎活性レベルより上に上げる（すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化および／またはＰ２Ｘ７受容体を介した活性（シグナル伝達など）を高める）化合物である。Ｐ２Ｘ７受容体アゴニストの活性は、実施例４に示す代表的なアッセイ法で検出できる。Ｐ２Ｘ７受容体アゴニストとしては、ＡＴＰおよび２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホスフェート（ＢｚＡＴＰ）がある。
「治療的に有効な量」（または用量）は、患者に投与した場合に、患者への識別可能な便益がもたらされる（例えば、治療中の少なくとも１つの状態での検出可能な軽減がもたらされる）量である。そのような軽減は、痛みなどの１種または複数種の症状の緩和を含め、任意の適切な基準を用いて検出できる。治療的に有効な量または用量は一般に、Ｐ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変える（実施例４に示すアッセイ法を使用）のに十分な体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙または尿など）中の化合物の濃度を生じさせる。患者への識別可能な便益は、化合物が投与される適応症に応じて、１回の用量を投与した後に明らかであるか、または所定の投与計画に従って繰り返し行われる治療的に効果のある用量の投与の後に明らかになるであろうことは明らかであろう。
本明細書で使用される「統計学的に有意」とは、スチューデントｔ検定などの統計的有意性の標準パラメトリック分析法を用いて測定されるｐ＜０．１のレベルの有意性で対照から逸脱している結果を意味する。
「患者」とは、本明細書に示す化合物で治療する任意の個体である。患者には、ヒト、ならびに愛玩用動物（例えば、犬および猫）および家畜などの他の動物が含まれる。患者は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態の１種または複数種の症状を示していることもあれば、そのような症状を示していないこともある（すなわち、治療は、そのような症状が現れる危険性のあることが考えられる患者に予防的である場合がある）。
５員複素環アミドおよび関連化合物
上で述べたように、本発明は、本明細書に挙げられている式Ａおよび他の式の５員複素環アミドおよび関連化合物を提供する。ある特定の態様において、そのような化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態（痛みなど）の治療の場合も含め、さまざまな状況に使用できるモジュレーターである。そのようなモジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体の検出および局在のプローブとして、またＰ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達のアッセイ法における標準物質としても有用である。
上で述べたように、本発明は、本明細書に挙げられている式Ａおよび他の式の５員複素環アミドおよび関連化合物を提供する。ある特定の態様において、そのような化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態（痛みなど）の治療の場合も含め、さまざまな状況に使用できるモジュレーターである。そのようなモジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体の検出および局在のプローブとして、またＰ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達のアッセイ法における標準物質としても有用である。
式Ａ、Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの特定の化合物において、Ｙは、
であり；そして
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基を表す。
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基を表す。
式Ａまたは式Ｉの特定のそのような化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ：
［可変部は上に記載したとおりである］をさらに満たす。式Ａ、ＩおよびＩＩａ〜ｃのある実施態様において、Ｘは存在する（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、任意選択的に上述したように置換されている）。
式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ｃまたはＶＩＩにおいて、上で述べたように、ヘテロアリール核：
は、ちょうど１個の置換基ＲＡで置換されている５員のヘテロアリール環であり、任意選択的に、Ｒ２で表される０〜２個の置換基で置換されている。
で表される５員のヘテロアリール環は、ある実施態様では、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである。Ｒ２は、ある実施態様では、０個の置換基、あるいはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択されるまたは１または２個の置換基を表す。
式Ａ、ＩおよびＩＩａ〜ｃの代表的な副次式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｓ）としては、例えば、
がある。上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり；その場合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっており；Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；そしてＺ６はＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合にＺ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている。これらの式およびこうした可変部を有する本明細書に示されている他の任意のものにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５および／またはＺ６の任意のＣＨまたはＮＨ部分は、ＲＡまたはＲ２で表される置換基で置換されていてよいこと、またそのような置換により、水素原子がＲＡまたはＲ２で表される置換基で置き換えられることになることは明らかであろう。可変部Ｒ３が存在する特定の化合物では、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ｃ、ＶＩＩおよび他の式の特定の５員複素環アミドおよび関連化合物において、ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
特定のそのような化合物（例えば、
がピラゾールまたはイミダゾールを表す式ＩまたはＩＩ１−ｃの化合物）において、ＴはＯではなく、ＲＡは非置換のベンジルではない。更なる化合物において、ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（上述したように、任意選択的に置換されている）であり、その場合にＲＡは非置換のベンジルではないようなものである。そのようなＲＡ部分としては、例えば、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環（ここで、５員または６員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
から選択される）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルがある。
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ＩＩｃおよび他の式の特定の５員複素環アミドおよび関連化合物において、ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルおよび４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルおよび４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
特定のそのような化合物（例えば、
がピラゾールまたはイミダゾールを表すもの）において、ＲＡは、任意選択的に置換アルコキシではない。更なるそのような化合物において、ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。そのようなＲＡ部分の代表的なものとして、例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルがあり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、および４〜７員の複素環から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。特定のそのような化合物において、ＲＡは、（ｉ）アミノ、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＨで置換されたＣ３〜Ｃ６アルキルであるか；または（ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−ＣＯＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルである。
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ｃ、ＶＩＩおよび他の式の更なる化合物において、
ＲＡは、次式：
の基であり、
上式で：
Ｌは、存在しないか、または任意選択的にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
は、任意選択的にフェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合している４〜７員のヘテロシクロアルキルを表し；そして
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは独立して０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置換基
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す。
特定のそのようなＲＡ部分は、次式：
を満たし、上式で、Ｇは、ＣＨまたはＮであり；ｓおよびｔは独立して０、１、２、３または４であり、その場合にｓとｔの合計が２〜５の範囲にあるようになっており；Ｒ８が、（ｉ）水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）である。他のそのようなＲＡ部分として次のものがある：
上式で、Ｒ９は、（ｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；または（ｉｉ）１または２個のオキソで置換された、または非置換の５員または６員のヘテロアリールであり；Ｒ１０は、（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｉｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらのそれぞれは、ヒドロキシ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）；および（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノから選択される１個の置換基を表す。
ＲＡは、次式：
上式で：
Ｌは、存在しないか、または任意選択的にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは独立して０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置換基
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す。
特定のそのようなＲＡ部分は、次式：
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ＩＩｃおよび他の式の特定の５員複素環アミドおよび関連化合物において、以下の条件の１つまたはそれ以上が当てはまる：
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す；
（ｂ）Ｘはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルから、および結合している炭素原子（１つまたは複数）と一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；および／または
（ｄ）−Ｗ−Ｘ−Ｙが以下のものである：
上式で、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；または２個のＲ５は、これらが結合している炭素原子（１つまたは複数）と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す；
（ｂ）Ｘはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルから、および結合している炭素原子（１つまたは複数）と一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；および／または
（ｄ）−Ｗ−Ｘ−Ｙが以下のものである：
特定のそのような化合物の代表的なものは、以下の副次式の１つを満たす：
上式で、ｍは０または１であり、各Ｒ３は上述のとおりである。
式ＩＩＩの代表的な副次式には、例えば、次のものがある：
上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであり：Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式ＩＩＩについて述べたとおりであり；Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；そしてＺ６はＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５および／またはＺ６の任意のＣＨまたはＮＨは、ＲＡまたはＲ２で表される置換基で置換されていてもよいこと、またそのような置換により水素原子がＲＡまたはＲ２で表される置換基で置き換えられることになることは明らかであろう。可変部Ｒ３が存在する特定の化合物では、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
式ＡおよびＩＩＩの特定の化合物において、ＲＡは、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。代表的なそのようなＲＡ基としては、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルがあり、ここで、５員または６員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
から選択される。
式ＩＩＩ（またはその副次式）の特定化合物において、１つまたは複数の以下の条件が当てはまる：
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す；
（ｂ）Ｖはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルから、および結合している炭素原子（１つまたは複数）と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｖはメチレンである；
（ｄ）Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；
（ｅ）Ｙは、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、任意選択的に５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環に縮合しており；そのフェニル、ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；および／または
（ｆ）−Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙは次のとおりである：
上式で：
は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリルまたはピリミジニル）であり；
ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか、またはＲ１で表される２個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって４〜７員の縮合炭素環または４〜７員の縮合複素環を形成しており、
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成しており；そして
各Ｒ５ａが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは両方のＲ５ａが、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す；
（ｂ）Ｖはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルから、および結合している炭素原子（１つまたは複数）と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｖはメチレンである；
（ｄ）Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；
（ｅ）Ｙは、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；これらのそれぞれは、任意選択的に５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環に縮合しており；そのフェニル、ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；および／または
（ｆ）−Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙは次のとおりである：
ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか、またはＲ１で表される２個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって４〜７員の縮合炭素環または４〜７員の縮合複素環を形成しており、
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成しており；そして
各Ｒ５ａが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは両方のＲ５ａが、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
可変部ＪおよびＫが現れている上記の式および他の式において、ＪまたはＫがＣＨである場合、その環上の位置（ｒｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）の炭素原子は、Ｒ１で表される置換基で任意選択的に置換されていてよい。例えば、ＪとＫの両方がＣＨである場合、Ｒ１で表される置換基は、得られるフェニル部分の２位〜６位のどこに存在していてもよい（１位はＣ（Ｒ５）（Ｒ５）への連結点である）。
式ＩＩＩの代表的な副次式には、例えば、次のものがある：
［式中、Ｒ３は上述のとおりである］。
特定のそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである。更なるそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
式ＩＶおよびＶの代表的な副次式には、例えば、次のものがある：
［式中、それぞれのＲ３は上述のとおりである］。特定のそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである。更なるそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
式ＩＶとＶおよびその副次式の特定の化合物において、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。特定のそのような化合物では、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これは、上述のとおり置換されているかまたは非置換である）は、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
式ＩＶとＶおよびその副次式の特定の化合物において、Ｙは、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；そしてＲ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定のそのような化合物において、−Ｘ−Ｙは次のとおりである：
上式で、ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３置換基を表し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいは同じ炭素原子に結合している別のＲ５、およびそれらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
式Ｖの特定の化合物はさらに次式を満たす：
上式で、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは２個のＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
式ＩＶ、ＶまたはＶＩ、およびそれらの副次式の特定の化合物において、少なくとも１個のＲ５は水素ではない（例えば、両方のＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している）。
式ＶＩの特定の化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
式ＶＩの更なる化合物において、−Ｗ−Ｘ−Ｙは次のとおりである：
上式で、ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３置換基を表し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
式ＩＩＩ〜ＶＩの特定の化合物はさらに次式を満たす：
式ＶＩの特定の化合物において、ＲＡはフェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基によって置換されている。
式ＶＩの他の化合物において、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基によって置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
式ＶＩの特定の化合物はさらに次式を満たす：
上式で：
ｍは０または１であり；
Ｙは次のとおりであり、
ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは（ｉｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており（（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）；そして
ＲＡは、５〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
ｍは０または１であり；
Ｙは次のとおりであり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは（ｉｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており（（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）；そして
ＲＡは、５〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
特定の化合物において、１個のＲ５部分は、Ｎ連結の５員または６員のヘテロシクロアルキル基（例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル）であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルなどの１個の置換基で置換されている。
式ＶＩＩの特定の化合物において、Ｖは存在しないか、またはメチレンである。式ＶＩＩの更なる化合物において、
は、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンを表す。
式ＶＩＩの特定の化合物はさらに次式を満たす：
上式で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている。特定のそのような化合物は、以下の式の１つまたはそれ以上を満たす：
上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノである。
式ＶＩＩの他の化合物はさらに次式を満たす：
上式で、Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そしてＺ６は、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている。特定のそのような化合物は、さらに次式を満たす：
［Ｒ３は、上述のとおりである。］
式ＶＩＩの上記の副次式の特定の実施態様では、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。更なるそのような副次式において、また式ＶＩＩにおいて、ＲＡは上に述べたとおりであるか、あるいはＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルおよび４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており、その場合に、
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合、ＲＡは任意選択的に置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシではない。特定のそのような化合物において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
式ＶＩＩおよびその副次式の特定の化合物において、
である。
上式で、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と共に一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している。特定のそのような化合物は、以下の式の１つをさらに満たす：
［式中、ｍは０または１である］。特定のそのような化合物において、Ｒ５部分は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
上式で、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と共に一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している。特定のそのような化合物は、以下の式の１つをさらに満たす：
式ＶＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、かつ／またはＹは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている。更なるそのような化合物において、
は、式
［式中、ｘは、０、１または２であり；Ｍは、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯである］の基である。代表的なそのような化合物は次式を有する：
［式中、Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
式ＶＩＩＩの更なる化合物において、ＲＡはフェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基によって置換されている。他のそのような化合物において、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基によって置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基によって置換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
式ＩＸの特定の化合物において、
は、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである。代表的なそのような化合物は、さらに次式を満たす：
上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであり；特定のそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。代表的なＲＡ部分としては、例えば、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−、（ここで、ＴはＳまたはＯである）があり；これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。代表的なＹ基としては、例えば、
があり、式中、ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；そしてＲ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表す。
本明細書に示す代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物としては、実施例１〜３に具体的に記載したものがあるが、これらに限定されない。本明細書に挙げた具体的な化合物は、代表的なもののみであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは明らかであろう。さらに、上で述べたように、本発明の化合物はすべて、遊離酸または遊離塩基として存在してよいか、または薬学的に許容可能な塩として存在してよい。さらに、そのような化合物の水和物およびプロドラッグなどの他の形態は、明確に本発明によって企図されている。
本発明の特定の態様において、本明細書に示す５員複素環アミドおよび関連化合物は、検出可能な程度にＰ２Ｘ７受容体活性（本明細書で実施例４に記載しているアッセイ法などのアッセイ法で測定）を変える（調節する）。この目的に使用できる更なるアッセイ法としては、ＩＬ−１β放出を測定するアッセイ法；ＹＯ−ＰＲＯ１などの膜非透過性蛍光染料の吸収量を測定するアッセイ法；ルシファーイエローの吸収量を測定するアッセイ法；臭化エチジウムの吸収量を測定するアッセイ法；およびカルシウムイメージングを用いてＰ２Ｘ７活性を検出するアッセイ法などがあり、これらのアッセイ法はすべて当該技術分野において周知である。本明細書に示す特定のモジュレーターは、マイクロモル濃度、ナノモル濃度、またはナノモルより小さい（ｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ）濃度で、検出可能な程度にＰ２Ｘ７受容体活性を調節する。
上で述べたように、ある実施態様では、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである化合物が好ましい。そのような化合物のＩＣ５０値は、実施例４に示されている標準的なインビトロＰ２Ｘ７受容体介在性カルシウム動員アッセイ法を用いて測定できる。簡単に言えば、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞を、注目している化合物および細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４またはＦｕｒａ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）などの膜透過性カルシウム感受性染料（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｄｙｅ）。これらのそれぞれは、Ｃａ＋＋と結合すると蛍光シグナルを発する）と接触させる。そのような接触は、好ましくは、溶液中に化合物と指示薬のいずれかまたはその両方を含む緩衝液または培地中で、細胞を１回またはそれ以上インキュベートすることによって行わせる。接触は、染料が細胞に入ることができるのに十分な時間量（例えば、１〜２時間）だけ維持する。細胞を、洗浄または濾過して過剰の染料を除去し、その後、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト（例えば、ＥＣ５０濃度と等しい濃度の、例えばＡＴＰまたは２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン ５’−トリホスフェート）と接触させ、蛍光応答を測定する。アゴニストを接触させた細胞を、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物の非存在下でアゴニストと接触させた細胞と比べて、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％だけ減少する。ある実施態様では、本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、ＩＣ５０と等しい化合物濃度で、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニズムのインビトロアッセイ法では検出可能なアゴニスト活性を示さない。特定のそのようなアンタゴニストは、ＩＣ５０より１００倍大きい化合物濃度において、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニズムのインビトロアッセイ法では検出可能なアゴニスト活性を示さない。
Ｐ２Ｘ７受容体調節活性は、実施例５に示されている生体内での疼痛緩和アッセイ法（ｉｎ ｖｉｖｏ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ ａｓｓａｙ）でも評価できるし、あるいは別の方法として、実施例５に示されている生体内での疼痛緩和アッセイ法で評価できる。本明細書に示すモジュレーターは、好ましくは、そのような機能アッセイ法において、Ｐ２Ｘ７受容体活性に対する統計学的に有意な特異的効果を有する。
ある実施態様では、好ましいモジュレーターは非鎮静型である。言い換えれば、疼痛緩和を測定するための動物モデル（本明細書の実施例５で示されているモデルなど）で無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の２倍であるモジュレーターの用量では、単に一過性であるか（すなわち、疼痛緩和が持続する時間の１／２以下の間続くにすぎない）、または好ましくは鎮静に関する動物モデルアッセイ法において統計学的に有意な鎮静を生じない（非特許文献１に記載されている方法を使用）。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍である用量は、統計学的に有意な鎮静をもたらさない。より好ましくは、本明細書に示すモジュレーターは、静脈内用量が２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）または経口用量が１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満）では、鎮静をもたらさない。
所望される場合には、本明細書に示す化合物は、特定の薬理学的特性に関して評価できる。その特性には、経口的な生物学的利用能（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、もっとも好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量（ｏｒａｌ ｄｏｓｅｓ）で、化合物の治療的に有効な濃度を実現できる程度まで経口的に生物が利用可能である）、毒性（治療的に有効な量を対象者に投与した場合に、好ましい化合物は非毒性である）、副作用（治療的に有効な量の化合物を対象者に投与した場合に、好ましい化合物はプラセボくらいの副作用を生じる）、血清タンパク結合およびインビトロおよび生体内での半減期（好ましい化合物は、Ｑ．Ｉ．Ｄ．投薬、好ましくはＴ．Ｉ．Ｄ．投薬、より好ましくはＢ．Ｉ．Ｄ．投薬、もっとも好ましくは１日１回の投薬が可能であるような生体内半減期を示す）があるが、それらに限定されない。さらに、痛みまたは神経変性疾患を治療するために用いるモジュレーターでは、血液脳関門での差別化透過（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）が望ましいであろう。その治療は、ＣＮＳ Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することで行うが、その場合に、上述の一日の合計経口用量によってそのような調節を行って、治療的に効果があるようにする。一方で、末梢神経を介した痛みまたは特定の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）を治療するのに用いるモジュレーターの脳内レベルは低くするのが好ましいであろう（すなわち、そのような用量では、Ｐ２Ｘ７受容体活性を大きく調節するのに十分な脳内（例えば、ＣＳＦ）レベルの化合物が提供されない）。当該技術分野において周知であるごく普通のアッセイ法を使用して、これらの特性を評価し、特定用途にとって優れた化合物を識別できる。例えば、生物学的利用能を予測するのに用いるアッセイ法としては、ヒト腸内細胞単一層（Ｃａｃｏ−２細胞単一層を含む）の横断輸送がある。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を（例えば、静脈から）与えられた実験動物での化合物の脳内レベルから予測できる。血清タンパク結合は、アルブミン結合アッセイ法から予測できる。化合物半減期は、化合物の薬用量の頻度と逆比例する。化合物のインビトロ半減期は、例えば、特許文献２の実施例７で述べられているミクロソーム半減期（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）アッセイ法から予測できる。
上で述べたように、本明細書に示す好ましい化合物は非毒性である。一般に「非毒性」という用語は、相対的な意味で理解されるものする。またこれは、哺乳類（好ましくはヒト）への投与が米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されているか、あるいは確立済み基準に従って哺乳類（好ましくはヒト）への投与がＦＤＡによって承認されやすい任意の物質を指すことを意図している。さらに、非常に好ましい非毒性化合物は一般に、以下の基準の１つまたは複数を満たす：（１）細胞のＡＴＰ産生を実質的に抑制しない；（２）心臓のＱＴ間隔を著しく長くしない；（３）実質的な肝腫大を引き起こさない、または（４）肝臓酵素の実質的な放出を引き起こさない。
本明細書で使用される、細胞のＡＴＰ産生を実質的に抑制しない化合物とは、特許文献２の実施例８に示されている基準を満たす化合物である。言い換えれば、その文献で述べられているようにして１００μＭのそのような化合物で処理される細胞は、未処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％であるＡＴＰレベルを示す。さらにもっと好ましい実施態様では、そのような細胞は、未処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％であるＡＴＰレベルを示す。
心臓のＱＴ間隔を大きく引き延ばさない化合物とは、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清中濃度を生じる用量を投与した場合に、モルモット、ミニブタまたは犬において心臓のＱＴ間隔（心電図記録法による測定）に統計学的に有意な延長が起きない化合物である。特定の好ましい実施態様では、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇの用量が非経口的投与または経口投与されても、統計学的に有意な心臓のＱＴ間隔の延長は起こらない。
化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清中濃度を生じる用量を５〜１０日間、実験用げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）に与えて毎日治療した場合に、肝臓と体との重量比の増加が、対応する対照と比べて１００％以下であるときには、化合物は実質的な肝腫大を引き起こさない。さらに非常に好ましい実施態様では、そのような用量は、対応する対照と比べて７５％または５０％を超える肝腫大を引き起こさない。非げっ歯類の哺乳類（例えば、犬）を使用する場合、そのような用量では、対応する未治療の対照と比べて肝臓と体との重量比が５０％を超えて増大するはずはなく、好ましくは２５％以下であり、より好ましくは１０％以下である。そのようなアッセイ法における好ましい用量としては、非経口投与または経口投与での０．０１、０．０５．０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇがある。
同様に、Ｐ２Ｘ７受容体での化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清中濃度をもたらす最小用量の２倍を投与した場合に、模擬処理した対応する対照と比べて１００％を超えて実験動物（例えば、げっ歯類）でのＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清中濃度を上昇させないときには、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好ましい実施態様では、そのような用量により、対応する対照と比べて７５％または５０％を超えるほどのそのような血清中濃度の上昇は起こらない。あるいはまた、インビトロ肝細胞アッセイ法において（インビトロで肝細胞と接触させて、肝細胞と一緒にインキュベートされる培地中、またはその他のそのような溶液中の）濃度が化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい場合に、そのような肝臓酵素のいずれについてもベースラインレベルを超えて培地への検出可能な放出（模擬処理された対応する対照細胞の培地では見られる）が起きない場合、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好ましい実施態様では、そのような化合物の濃度が化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、好ましくは１０倍であるときでも、そのような肝臓酵素のいずれについてもベースラインレベルを超えて培地への検出可能な放出は起きない。
他の実施態様では、特定の好ましい化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体での化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性などの、ミクロソームのチトクロームＰ４５０酵素活性を、抑制することも誘発することもない。
特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい濃度では、染色体異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核アッセイ法、Ａｍｅｓ小核アッセイ法、スパイラル小核（ｓｐｉｒａｌ ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ）アッセイ法などを用いて測定）。他の実施態様では、特定の好ましい化合物は、そのような濃度では、（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で）姉妹染色分体交換を誘発しない。
検出の目的のため、以下にさらに詳細に説明されているように、本明細書に示すモジュレーターは、同位体で標識するかまたは放射性同位元素で標識することができる。例えば、化合物は、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する同じ元素の原子で、１種または複数種の原子が置き換えられていてよい。本明細書に示す化合物中に存在しうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）がある。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重同位体で置換すると、代謝的安定性の増大によってもたらされる特定の治療上の利点、例えば、生体内での半減期の増大または必要薬用量の低減をもたらすことができ、それゆえに、そうした置換は状況によっては好ましいものとなりうる。
５員複素環アミドおよび関連化合物の調製
５員複素環アミドおよび関連化合物は一般に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの供給業者から市販されているか、または確立されている手順を用いて市販の前駆体から合成することができる。例を挙げれば、以下のスキームのいずれかに示されているものと似た合成経路を、有機合成化学の分野において知られている合成法と併用することができる。場合によっては、調製のときに保護基が必要とされることがある。そのような保護基は、非特許文献２に説明されている方法など、当業者によく知られている方法で除去することができる。場合によっては、更なる有機変換を、非特許文献３に記載されている方法など、当業者によく知られている方法を用いて実施することができる。以下のスキームにおける各変数は、本明細書に示す化合物の説明と一致する任意の基を指す。２つ以上のＲ３変数を含んでいるスキームでは、（本明細書の他の箇所で示されている式の場合のように）各Ｒ３は独立して選択されることは明らかであろう。
５員複素環アミドおよび関連化合物は一般に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの供給業者から市販されているか、または確立されている手順を用いて市販の前駆体から合成することができる。例を挙げれば、以下のスキームのいずれかに示されているものと似た合成経路を、有機合成化学の分野において知られている合成法と併用することができる。場合によっては、調製のときに保護基が必要とされることがある。そのような保護基は、非特許文献２に説明されている方法など、当業者によく知られている方法で除去することができる。場合によっては、更なる有機変換を、非特許文献３に記載されている方法など、当業者によく知られている方法を用いて実施することができる。以下のスキームにおける各変数は、本明細書に示す化合物の説明と一致する任意の基を指す。２つ以上のＲ３変数を含んでいるスキームでは、（本明細書の他の箇所で示されている式の場合のように）各Ｒ３は独立して選択されることは明らかであろう。
以下のスキームおよび本明細書の他の箇所で用いられている特定の略号として、次のものがある。
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
δ 化学シフト
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＣ ２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ ヘルツ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
（Ｍ＋１） 質量＋１
ＮＭＰ ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ） ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
δ 化学シフト
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＣ ２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾリウムクロリド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ ヘルツ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
（Ｍ＋１） 質量＋１
ＮＭＰ ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ） ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
スキーム６は、チアゾール核を有する本明細書に示す特定の化合物の調製を示す。チアゾール５−カルボン酸エステルは、カルボチオ酸アミド（ｃａｒｂｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ）１および２−ハロゲン−３−オキソ−カルボン酸エステルを縮合することによって作られる。エステルの加水分解の後、得られた酸をアミノ化すると、所望の生成物が生じる。
スキーム７は、チアゾール核を有する本明細書に示す特定の化合物を調製するための一般的経路を示す。チオ尿素と２−ハロゲン−３−オキソ−カルボン酸エステルとの縮合により、２−アミノチアゾールが生じ、これはＳａｎｄｅｒｍｙｅｒ反応を介してブロモチアゾールに転化する。ブロモチアゾールは、遷移金属触媒反応条件のもとで有機金属化合物に結合するか（Ｓｕｚｕｋｉ条件のもとでボロン酸に結合するか、またはＳｔｉｌｌｅ反応条件のもとで有機スタンナンに結合するなど）、あるいは複素環と直接縮合して、チアゾールエステルを生じうる。チアゾールエステルの加水分解の後に、得られた酸をアミノ化すると、所望の生成物が生じる。
スキーム８は、チアゾール核を有する本明細書に示す特定の化合物を調製するための一般的方法を示す。２−アミノチアゾール５−カルボン酸エステルをｔ−Ｂｏｃで保護し、その後で行う加水分解、アミノ化、脱保護、およびＳａｎｄｅｒｍｙｅｒ反応によってブロモチアゾールが生じる。所望の生成物は、遷移金属触媒反応条件のもとでブロモチアゾールを有機金属化合物と結合させるか、またはブロモチアゾールを複素環と直接縮合させることによって調製される。
スキーム１４では、チオフェンカルボン酸を、塩基（ＴＥＡなど）および脱水剤（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム塩化物など）の存在下で溶媒（ジメチルアセトアミドなど）中において、アミンと反応させる。
スキーム１５は、式Ｘの化合物を調製するための一般的方法を示す。酸のクルチウス転位によりアミノ中間体（ａｍｉｎｏ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）が生じ、これがアミノ化されると、式Ｘの化合物を生じる。
スキーム１６は、式Ｘの特定の中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙ［式中、Ｒ５は、置換フェニルまたはヘテロアリールであり、ＹはＮ−Ｒ５ｂＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または両方のＲ５ｂが一緒になって複素環を形成している］を調製するための一般的方法を示す。アリールカルボキシアルデヒドおよびアミンと、アセトニトリルなどの溶媒中のＴＭＳＣＮ、またはＭｅＯＨ−水または水などの溶媒中のＮａＣＮまたはＫＣＮ（塩化水素でｐＨ３〜４に調節）のいずれかとをＳｔｒｅｃｋｅｒ縮合させて、アミノニトリルを得る。これを、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨで還元するか、あるいは７Ｎ アンモニア／メタノールなどの溶媒中に触媒として含まれるラネーニッケルで水素化して還元して、アミン中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙを得る。
スキーム１７は、式Ｘの特定の中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＹまたはＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙ［式中、Ｙは置換フェニルまたはヘテロアリールである］の一般的な調製方法を示す。溶媒（ＴＨＦ−ＤＭＳＯなど）中の塩基（水素化ナトリウムなど）によって、出発物質であるアセトニトリルを１当量のＸ−Ｒ５［Ｘ＝ＢｒまたはＩ］でアルキル化して、中間体であるＹ−Ｘ（Ｒ５）−ＣＮを得る。溶媒（ＴＨＦ−ＤＭＳＯなど）中の塩基（水素化ナトリウムなど）によって、出発物質であるアセトニトリルを２当量のＸ−Ｒ５［Ｘ＝ＢｒまたはＩ］または１当量のジブロモまたはジヨード（Ｒ５とＲ５とが一緒になって環を形成する場合）でアルキル化して、中間体であるＹ−Ｘ（Ｒ５）（Ｒ５）−ＣＮを得る。どちらの生成物でも、溶媒（ＴＨＦなど）中のＬＡＨで還元するか、または溶媒（７Ｎ アンモニア／メタノールなど）中に触媒として含まれるラネーニッケルによる水素化で還元すると、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＹまたはＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙが得られる。
スキーム１８は、式Ｘの特定の中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙ［式中、Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；または両方のＲ５が一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは複素環を形成し、ＹはＮ−Ｒ５ｂＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂはＣ１〜Ｃ６アルキル（任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣＯ２Ｈで置換されている）であるか、または両方のＲ５ｂが一緒になって５〜７員の複素環を形成する］を調製するための一般的な方法を示す。ＺｎＩ２などの触媒によってメタノールなどの溶媒中のＴＭＳＣＮで、あるいはｐＨ３〜４（塩化水素で調節）のＭｅＯＨ−水または水などの溶媒中のＮａＣＮまたはＫＣＮで、ケトンおよびアミンをＳｔｒｅｃｋｅｒ縮合させて、アミノニトリルを得る。アミノニトリルを、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨで還元するか、または７Ｎ アンモニア／メタノールなどの溶媒中に触媒として含まれるラネーニッケルによる水素化で還元して、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙを得る。
ある実施態様では、本明細書に示す化合物は１種または複数種の不斉炭素原子を含むことができ、その結果、化合物は様々な立体異性の形態で存在しうる。そのような形態は、例えば、ラセミ化合物または光学活性形態でありうる。上で述べたように、すべての立体異性体は本発明に含まれる。そうではあっても、単一の鏡像異性体（すなわち、光学活性形態）を得るのが望ましいであろう。単一鏡像異性体の標準的な調製方法としては、不斉合成およびラセミ化合物の分割がある。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、またはクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用）などの従来の方法で達成できる。
化合物は、放射性同位元素である少なくとも１個の原子を含む前駆体を用いた合成を実施することにより、放射性同位元素で標識することができる。それぞれの放射性同位元素は、好ましくは炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。トリチウム標識化合物は、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ）、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、または化合物を基質として用いたトリチウムガスによる不均一触媒交換によって、触媒作用により調製することもできる。さらに、特定の前駆体に対して、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはトリチウム化ほう素ナトリウムによる還元のうち適切なものを実施することができる。放射性標識化合物の調製は、好都合にも、放射性同位元素標識プローブ化合物の受託合成（ｃｕｓｔｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を専門に扱う放射性同位元素供給業者が実施できる。
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に示す化合物の１種または複数種を少なくとも１種の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、ブドウ糖、マンノース、スクロース、デンプン、マンニトールまたはデキストラン）、タンパク質、補助剤、ポリペプチドまたはアミノ酸（グリシンなど）、酸化防止剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）またはグルタチオンおよび／または防腐剤のうちの、１種または複数種を含んでもよい。さらに、他の有効成分を本明細書に示す医薬組成物に含めてもよい（但し、そうする必要はない）。
本発明はまた、本明細書に示す化合物の１種または複数種を少なくとも１種の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、ブドウ糖、マンノース、スクロース、デンプン、マンニトールまたはデキストラン）、タンパク質、補助剤、ポリペプチドまたはアミノ酸（グリシンなど）、酸化防止剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）またはグルタチオンおよび／または防腐剤のうちの、１種または複数種を含んでもよい。さらに、他の有効成分を本明細書に示す医薬組成物に含めてもよい（但し、そうする必要はない）。
医薬組成物は、例えば、局所投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与または非経口投与を含め、任意の適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内および腹腔内の注射、ならびに任意の同様の注射または注入手法を含む。ある実施態様では、経口使用に適している組成物が好ましい。そのような組成物としては、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセル剤または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤がある。さらに別の実施態様においては、医薬組成物は凍結乾燥物として製剤化することができる。特定の状態（例えば、やけどまたはかゆみなどの皮膚状態の治療の場合）には、局所投与用の製剤が好ましいであろう。膀胱への直接投与（膀胱内投与（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））用の製剤は、尿失禁および過活動膀胱の治療に好ましいであろう。
経口使用を意図した組成物は、魅力的で口当たりのよい調合剤となるように、甘味料、香料、着色剤および／または保存剤などの１種または複数種の構成成分をさらに含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混ざった形で有効成分を含む。そのような賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および平滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）がある。錠剤は、乾式造粒法、直接圧縮および湿式造粒法を含む標準的手法を用いて成形することができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは周知の方法でコーティングされていてもよい。
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供してもよく、あるいは有効成分が水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
水性懸濁液は、好適な賦形剤と混合した形で作用物質を含み、賦形剤としては、沈殿防止剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）；および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するリン脂質（レシチンなど）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（ポリオキシエチレンステアレートなど）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）など）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合物（ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど）などがある。水性懸濁液は、１種または複数種の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸−ｎ−プロピルなど）、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の香料、および／または１種または複数種の甘味料（スクロースまたはサッカリンなど）を含むこともできる。
油性懸濁液は、有効成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（流動パラフィンなど）の中に懸濁させることにより、配合することができる。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。上述されているような甘味料および／または香料を加えて、口当たりのよい経口剤にすることができる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより、保存処理できる。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒を用いれば、分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種または複数種の防腐剤と混ざった形で有効成分が提供される。好適な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上述したもので例示されている。甘味料、香料および着色剤などの更なる賦形剤が存在していてもよい。
医薬組成物は、水中油型乳濁液として配合こともできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから得られるエステルまたは部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）および脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン）がある。乳濁液は、１種または複数種の甘味料および／または香料を含むこともできる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料と一緒に配合してよい。そのような製剤は、１種または複数種の粘滑薬、防腐剤、香料および／または着色剤を含むこともできる。
局所投与用の製剤は、典型的には、活性薬剤と混ぜ合わせた局所用媒体を含み、更なる任意選択構成成分を含む場合もあればそうでない場合もある。好適な局所用媒体（ｔｏｐｉｃａｌ ｖｅｈｉｃｌｅｓ）および更なる構成成分は、当該技術分野において周知であり、媒体の選択は特定の物理的形態および送達方式（ｍｏｄｅ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）によって異なることは明らかであろう。局所用媒体としては、水；アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロピルアルコール）またはグリセリンなどの有機溶媒；グリコール類（例えば、ブチレングリコール、イソプレングリコールまたはプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物およびアルコールおよびグリセリンなどの有機溶媒の混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱油などの油、および天然起源または合成起源の脂を含む）、ホスホグリセリド類、スフィンゴ脂質およびワックスなどの脂質系物質；コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質系物質；シリコーン系物質（不揮発性および揮発性の両方）；およびマイクロスポンジ（ｍｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ）およびポリマーマトリックスなどの炭化水素系物質がある。組成物は、安定剤、沈殿防止剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤（ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ）および持効性物質など、施される製剤の安定性または効果性が向上するようにした１種または複数種の構成成分をさらに含んでもよい。そのような構成成分の例は、非特許文献４および非特許文献５に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子またはナノカプセルなどのマイクロカプセルを含むことができる。
局所用製剤（ｔｏｐｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、例えば、固体、ペースト、クリーム、泡、ローション、ゲル、粉末、水性液および乳濁液を含む、さまざまな物理的形態のいずれの形態でも調製できる。薬学的に許容可能なそのような形態の外見および粘度は、製剤中に乳化剤および粘度調節剤が存在することおよびその量によって制御できる。固体は、一般に堅くて注ぐことができないので、一般的にバーまたはスティックとして、または粒状形態で配合される。固体は不透明または透明でありうるし、また任意選択的に、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有効成分（最終製品の有効性を増大または向上させるもの）を含むことができる。クリームおよびローションは多くの場合互いに似ており、主にその粘度が異なっている。ローションおよびクリームはどちらも不透明、半透明または透明であってよく、乳化剤、溶剤、および粘度調節剤、ならびに保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有効成分（最終製品の有効性を増大または向上させるもの）を含むことが多い。濃い粘度または高粘度から弱い粘度または低粘度までの、ある範囲の粘度を有するゲルを調製できる。こうした製剤も、ローションおよびクリームの製剤のように、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有効成分（最終製品の効果性を増大または向上させるもの）を含んでいてよい。液状体は、クリーム、ローション、またはゲルよりも希薄であり、乳化剤を含んでいないことが多い。液状局所用製品（ｌｉｑｕｉｄ ｔｏｐｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）は、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有効成分（最終製品の効果性を増大または向上させるもの）を含むことが多い。
局所用製剤に用いる好適な乳化剤としては、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、非イオン性乳化剤（ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ−１００ステアレートおよびステアリン酸グリセリルのようなもの）があるが、これらに限定されない。好適な粘度調節剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シリカ、ミクロクリスタリンワックス、蜜ろう、パラフィン、およびパルミチン酸セチルなどの、保護コロイドまたは非イオン性ガムがあるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたはグリチルリチン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）などのゲル化剤を添加して作ることができる。好適な界面活性剤としては、非イオン性、両性、イオン性および陰イオン性の界面活性剤があるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウロアミド（ｌａｕｒａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド（ｃｏｃａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ＰＧ−ｄｉｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、およびラウレス硫酸アンモニウムのうちの１種または複数種を、局所用製剤において使用してよい。好適な防腐剤としては、抗菌剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、およびホルムアルデヒドなど）、ならびに物理的安定剤および酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸および没食子酸プロピルなど）があるが、これらに限定されない。好適な保湿剤としては、乳酸および他のヒドロキシ酸およびそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、およびブチレングリコールがあるが、これらに限定されない。好適な皮膚軟化薬としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリルおよび鉱油がある。好適な芳香剤および着色剤としては、赤色４号（ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０）および黄色５号（ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５）があるが、これらに限定されない。局所用製剤に含めることができる他の好適な更なる成分としては、研磨剤、吸収剤、凝結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコールおよびハーブ抽出物（カモミール抽出物など））、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成性剤、調整剤、噴射剤、不透明剤、ｐＨ調節剤および保護剤があるが、これらに限定されない。
ゲル製剤用の好適な局所用媒体の例は次のとおりである：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；およびポリソルベート８０（１．９％）。泡としての製剤用の好適な局所用媒体の例は次のとおりである：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％；Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ ５２（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール ９５ ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素噴射剤（４．３０％）。パーセントはすべて重量による。
局所用組成物（ｔｏｐｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を送達する典型的な方法としては、指による塗布；布、ティッシュペーパー、綿棒、スティックまたは刷毛などの物理的塗布器による塗布；吹き付け（噴霧、エアロゾルまたは泡の吹き付けを含む）；スポイトによる塗布；散布；ソーキング；およびすすぎがある。
医薬組成物は、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液として調製できる。本明細書に示す化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体中に懸濁させるか、溶かすことができる。そのような組成物は、好適な分散剤、湿潤剤および／または沈殿防止剤（上述したものなど）を用いて、周知の技術に従って配合することができる。使用してよい受け入れられる媒体および溶剤の中には、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤または懸濁媒として使用できる。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な組成物の調製に使用され、局所麻酔薬、防腐剤および／または緩衝剤などの補助剤を媒体に溶かすことができる。
医薬組成物は、（例えば、直腸投与用に）座剤として製剤化することもできる。そのような組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温では液体であるゆえに直腸内で溶融して薬物を放出する好適な無刺激性の賦形剤と、混合することによって調製できる。好適な賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
吸入用組成物は、典型的には、乾燥粉末として投与できる溶液、懸濁液または乳濁液の形態で、あるいは従来の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いるエアロゾルの形態で提供することができる。
医薬組成物は、所定の速度で放出されるように製剤化することができる。即時放出は、例えば、舌下投与（すなわち、有効成分が、消化管経由ではなく、舌の下の血管経由で迅速に吸収されるように、口から投与される）によって達成できる。徐放製剤（すなわち、投与後の有効成分（の放出をゆっくりにし、かつ／または遅延させる、カプセル、錠剤または被覆錠剤などの製剤）は、例えば、口、直腸または皮下への埋め込みによって、または標的部位への埋め込みによって投与できる。一般に、徐放製剤は、胃腸管（または埋め込み部位）での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる遅延作用または持続作用をもたらすマトリックスおよび／またはコーティングを含む。徐放製剤の１つのタイプは、少なくとも１種の有効成分がある期間にわたって一定速度で連続的に放出される持効性製剤である。好ましくは、治療薬は、血液中（例えば、血漿中）濃度が、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間である期間にわたって治療域内に維持される（但し、毒性量よりも低い）ような速度で放出される。そのような製剤は一般に、よく知られている技術を用いて調製することができ、また例えば、口、直腸または皮下への埋め込みによって、あるいは所望の標的部位への埋め込みによって投与できる。そのような製剤中で用いるキャリヤーは、生体適合性があり、また生分解性もあるであろう。好ましくは、製剤はモジュレーター放出が比較的一定レベルである。持効性製剤中に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込み部位、放出の速度および期待される持続時間ならびに治療または予防する状態の性質によって異なる。
徐放は、有効成分を、マトリックス材（それ自体が放出速度を変える）および／または徐放コーティングの使用と組み合わせることによって実現できる。放出速度は、当該技術分野において周知である方法を用いて変えることができ、その方法には、（ａ）コーティングの厚さまたは組成を変えること、（ｂ）コーティング中へ可塑剤を添加する量または仕方を変えること、（ｃ）放出調節剤（ｒｅｌｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）などの更なる成分を含めること、（ｄ）マトリックスの組成、粒径または粒子形状を変えること、および（ｅ）コーティングを通過する１つまたは複数の通路を設けることが含まれる。持効性製剤中に含まれるモジュレーターの量は、例えば、投与方法（例えば、埋め込み部位）、放出の速度および期待される持続時間ならびに治療または予防する状態の性質によって異なる。
マトリックス材（これ自体が徐放機能を果たす場合もあれば、そうでない場合もある）は一般に、有効成分を担持する任意の材料であってよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用できる。有効成分は、剤形（例えば、錠剤）を成形する前にマトリックス材と混ぜ合わせることができる。別の方法として、あるいはこの方法に加えて、有効成分を、マトリックス材を含んでいる粒子、顆粒、球、微小球、ビーズまたはペレットの表面にコーティングすることができる。そのようなコーティングは、有効成分を水または他の好適な溶剤中に溶かして、吹き付けるなど、従来の手段で成し遂げることができる。任意選択的に、更なる成分を（例えば、有効成分がマトリックス材に結合するのを手助けするため、または溶液を着色するために）コーティングの前に加える。次いで、マトリックスは、徐放コーティングを施す前にバリア剤でコーティングできる。コーティングされた複数のマトリックス単位は、所望される場合には、カプセル化して最終剤形を作り出すことができる。
ある実施態様では、徐放は、徐放コーティング（すなわち、水性媒体中において制御された速度で有効成分を放出できるようにするコーティング）を使用して実現される。徐放コーティングは、顔料および他の添加剤を担持できる、滑らかで、非毒性、不活性および不粘着の、強力な連続フィルムであるべきである。モジュレーターの放出を調整するコーティングとしては、ｐＨ非依存性コーティング、ｐＨ依存性コーティング（胃中にモジュレーターを放出するのに用いることができる）および腸溶性コーティング（製剤が、胃をそのままの状態で通過して小腸に入り、そこでコーティングが溶解し、内容物が体に吸収されるようにすることができる）がある。複数のコーティングを使用できる（例えば、用量の一部が胃で放出され、一部が更に胃腸管に沿って放出されるようにすることができる）ことは明らかであろう。例えば、有効成分の一部を、腸溶性コーティングの全面に被覆し、そのようにして胃の中で放出されるようにすることができるが、マトリックスの中心部の残りの有効成分は腸溶性コーティングで保護され、胃腸管をさらに下って放出される。ｐＨ依存性コーティングとしては、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマーおよびゼインがある。
ある実施態様では、コーティングは、疎水性物質であり、これは好ましくは投与した後のゲル化剤の水和を遅くするのに有効な量だけ使用する。好適な疎水性物質としては、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノメチル、メタクリル酸とアルカミドのコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、アンモニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）およびメタクリル酸グリシジルコポリマー）および上記のものの混合物がある。代表的なエチルセルロースの水性分散液としては、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）があり、これらはどちらも、製造業者の使用説明書にしたがって基材に塗布することができる。代表的なアクリルポリマーとしては、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）ポリマーがあるが、これは製造業者の使用説明書に従って所望の放出特性に応じて単独で、または組み合わせて使用できる。
疎水性物質の水性分散液を含むコーティングの物理的性質は、１種または複数種の可塑剤を加えることによって改善できる。アルキルセルロース用の好適な可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンがある。アクリルポリマー用の好適な可塑剤としては、例えば、クエン酸エステル（クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなど）、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油およびトリアセチンがある。
徐放コーティングは一般に、水性分散液の形態で吹き付けるなど、従来の手法で塗布する。所望される場合には、コーティングは、有効成分の放出を促進するために、孔またはチャネルを含んでいてもよい。孔およびチャネルは、使用環境でコーティングから溶解、抽出または浸出する有機または無機材料を添加することを含め、よく知られている方法で生じさせることができる。特定のそのような増孔剤としては、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ポリマー、セルロースエーテル、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンオキシド）、水溶性のポリデキストロース、糖類および多糖類およびアルカリ金属塩がある。これらの代わりとして、あるいはこれらに加えて、徐放コーティングは、１つまたは複数の開口部を含むことができる。開口部は、特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７および特許文献８に記載されているような方法によって形成することができる。徐放はまた、従来の技術（例えば、特許文献９を参照）により、皮膚貼付薬を使用して達成することもできる。
徐放製剤およびその構成成分の更なる例は、例えば、特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６；特許文献２７；特許文献２８；特許文献２９；特許文献３０；特許文献３１；特許文献３２；特許文献３３；特許文献３４；特許文献３５；特許文献３６；特許文献３７；特許文献３８；特許文献３９；特許文献４０；特許文献４１；特許文献４２；特許文献４３；および特許文献４４に見いだせるであろう。これらのそれぞれは、徐放剤形の調製を教示するものとして本明細書に援用する。
上記の投与方法に加えて、またはそれらと一緒に、本明細書に示す化合物は、好都合にも、食物または飲料水へ加えることができる（例えば、愛玩用動物（犬および猫など）および家畜を含む、ヒト以外の動物へ投与する場合）。動物飼料および飲料水の組成物は、その食餌と一緒にふさわしい量の組成物を動物が摂取するように、製剤化することができる。また食べ物または飲料水へ加えるための混合飼料として組成物を提供するのも便利であろう。
化合物は、一般に治療的に有効な量を投与する。好ましい全身投与用量（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｏｓｅｓ）は、１日当たり５０ｍｇ／キログラム（体重）以下（例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ／キログラム（体重）の範囲）であり、経口投与量は一般に、静脈内投与量の約５〜２０倍（例えば、１日当たり０．０１〜４０ｍｇ／キログラム（体重）の範囲）である。
単一薬用量単位となるようにキャリヤー材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、例えば、治療患者、特定の投与方法および他の任意の並行投与薬物によって異なるであろう。薬用量単位は一般に、約１０μｇ〜約５００ｍｇの範囲の有効成分を含む。最適な薬用量は、ごく普通の試験、および当該技術分野において周知である手順を用いて設定できる。
医薬組成物は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態（例えば、痛み、炎症、神経変性または本明細書に記載の他の状態）を治療するために包装することができる。包装医薬組成物は一般に、（ｉ）本明細書に記載の少なくとも１種のモジュレーターを含んでいる医薬組成物を保持する容器および（ｉｉ）含まれている組成物を、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するために用いるよう指示する使用説明書（例えば、ラベルまたは添付文書）を含む。
使用法
本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、さまざまな状況（インビトロおよびインビボの両方）にあるＰ２Ｘ７受容体の活性および／または活性化を変えるために使用できる。ある態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、インビトロまたはインビボでリガンドアゴニストがＰ２Ｘ７受容体に結合するのを抑制するために使用できる。一般に、そのような方法は、水溶液中のリガンドの存在下で、普通ならリガンドがＰ２Ｘ７受容体に結合するのに適している条件下において、Ｐ２Ｘ７受容体を、本明細書に示す１種または複数種のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。モジュレーターは一般に、Ｐ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な濃度で存在する（実施例４に示すアッセイ法を使用）。Ｐ２Ｘ７受容体は、溶液または懸濁液中（例えば、分離した膜または細胞標本中）、あるいは培養または分離した細胞中に存在しうる。ある実施態様では、Ｐ２Ｘ７受容体は、患者内に存在する細胞によって発現され、水溶液は体液である。好ましくは、１種または複数種のモジュレーターは、モジュレーターが動物の少なくとも１種の体液中に治療的に効果のある濃度（２０マイクロモル以下，１０マイクロモル以下、５マイクロモル以下、または１マイクロモル以下である）で存在するような量だけ動物に投与する。例えば、そのような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、場合によっては、１ｍｇ／ｋｇ未満である、治療的に効果のある用量だけ投与してよい。
本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、さまざまな状況（インビトロおよびインビボの両方）にあるＰ２Ｘ７受容体の活性および／または活性化を変えるために使用できる。ある態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、インビトロまたはインビボでリガンドアゴニストがＰ２Ｘ７受容体に結合するのを抑制するために使用できる。一般に、そのような方法は、水溶液中のリガンドの存在下で、普通ならリガンドがＰ２Ｘ７受容体に結合するのに適している条件下において、Ｐ２Ｘ７受容体を、本明細書に示す１種または複数種のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。モジュレーターは一般に、Ｐ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な濃度で存在する（実施例４に示すアッセイ法を使用）。Ｐ２Ｘ７受容体は、溶液または懸濁液中（例えば、分離した膜または細胞標本中）、あるいは培養または分離した細胞中に存在しうる。ある実施態様では、Ｐ２Ｘ７受容体は、患者内に存在する細胞によって発現され、水溶液は体液である。好ましくは、１種または複数種のモジュレーターは、モジュレーターが動物の少なくとも１種の体液中に治療的に効果のある濃度（２０マイクロモル以下，１０マイクロモル以下、５マイクロモル以下、または１マイクロモル以下である）で存在するような量だけ動物に投与する。例えば、そのような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、場合によっては、１ｍｇ／ｋｇ未満である、治療的に効果のある用量だけ投与してよい。
また、本明細書では、細胞のＰ２Ｘ７受容体の活性化および／または活性（シグナル伝達活性（例えば、カルシウム伝導）など）を調節、好ましくは減少させるための方法も提供される。そのような調節は、Ｐ２Ｘ７受容体（インビトロまたはインビボ）を、モジュレーターが受容体に結合するのに適した条件下で、本明細書に示すモジュレーターの１種または複数種と接触させることによって達成できる。モジュレーター（１種または複数種）は一般に、本明細書に記載のＰ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な濃度で存在する。受容体は、溶液または懸濁液中、培養または分離した細胞標本（ｃｅｌｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）中あるいは患者の細胞内に存在しうる。例えば、細胞は、動物の生体内で接触しうる。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオン伝導（カルシウム動員またはカルシウム流とも呼ばれる）に対する効果を検出することによって評価できる。あるいはまた、シグナル伝達活性の調節は、本明細書に示すモジュレーターの１種または複数種で治療する患者の症状（例えば、痛みまたは炎症）の変化を検出することにより、評価できる。
本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、好ましくは患者（例えば、ヒト）に経口投与または局所投与し、それは、Ｐ２Ｘ７受容体のシグナル伝達活性を調節しながら、動物の少なくとも１種の体液中に存在する。
本発明はさらに、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態を治療する方法を提供する。本発明との関連において、「治療」という用語は、病気を緩和する治療および対症療法の両方を包含し、そのどちらも、予防的（すなわち、症状が出る前に、症状の重症度を抑制、遅延または低減するため）または治療的（すなわち、症状が出た後に、重症度および／または症状の期間を減らすため）であってよい。局所的に存在するＰ２Ｘ７アゴニストの量にかかわりなく、Ｐ２Ｘ７受容体の活性が不適切であるという特徴がある場合、および／またはＰ２Ｘ７受容体活性の調節によって状態またはその症状が緩和される場合、状態は、「Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である」。そのような状態としては、例えば、痛み、炎症、心臓血管障害、神経変性障害および呼吸器疾患（咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および鼻炎（季節性鼻炎および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎を含む）など）、線維症、ならびに以下にさらに詳細に記載する他の状態がある。そのような状態は、当技術分野において確立されている基準を用いて診断およびモニターすることができる。患者としては、ヒト、飼い慣らされた愛玩用の動物および家畜を挙げることができ、薬用量は上述のとおりである。
治療の投与計画は、使用する化合物および治療する特定の状態によって変わりうる。しかし、ほとんどの障害の治療の場合、１日に４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日に１回の投薬が特に好ましい。急性疼痛の治療の場合、有効濃度に迅速に達する単一用量が望ましい。しかし、任意の特定の患者の具体的な服用レベルおよび治療の投与計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せおよび治療中の特定の病気の重症度を含め、さまざまな因子によって異なるであろうことは、理解されるであろう。一般に、効果的な療法とするのに十分な最小用量を使用するのが好ましい。患者は一般に、治療または予防される状態に適した医学的または獣医学的な基準を用いて、治療有効性に関してモニターすることができる。
本明細書に示すモジュレーターを用いて治療できる痛みとしては、例えば、急性、慢性、炎症性、および神経因性の疼痛がある。本明細書に記載したようにして治療できる具体的な痛みの適応症としては、変形性関節症または関節リウマチに伴う痛み；様々な神経因性疼痛症候群（帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、口内神経因性疼痛（ｏｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）、幻想肢痛、乳房切除後の痛み、末梢神経障害、筋膜疼痛症候群、ＭＳ関連の神経障害、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連の神経障害、および化学療法起因性および他の医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、腸内ガス、婦人科疾患（例えば、月経痛、月経疼痛、膀胱炎に伴う痛み、陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症、心臓の痛みおよび腹痛）、および泌尿器系障害に伴うものなど）；歯痛（例えば、歯痛、義歯痛、神経根痛、歯周疾患に由来する痛み、および歯科手術に起因する痛み（手術中および手術後の痛みを含む）；頭痛（例えば、末梢神経活動にかかわる頭痛、副鼻腔炎性頭痛、群発性頭痛（すなわち、片頭痛性（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ）神経痛）緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛および上顎洞痛を含む頭痛）；断端痛；知覚異常性大腿神経痛；口腔灼熱症候群；神経および根の損傷に伴う痛み（末梢神経障害（例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断、両側末梢神経障害を含む末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびクモ膜炎）に伴う痛みを含む）、カウザルギー、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎およびゴンボー神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上述したもの、頚腕の神経痛、頭蓋の神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ）神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛およびビディアン神経痛）；手術に関連した痛み；筋骨格痛；中枢神経系の痛み（例えば、脳幹損傷、坐骨、および強直性脊椎炎に起因する痛み）；および脊椎痛（脊髄損傷に関連した痛みを含む）があるが、これらに限定されない。
本明細書に記載したようにして治療できる更なる痛みの状態には、シャルコー痛（Ｃｈａｒｃｏｔ’ｓ ｐａｉｎｓ）、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛）、手根管症候群（ｃａｒｐａｌ ｔｕｎｎｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性および慢性の背部痛（例えば、腰痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛（ｈｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌ ｐａｉｎ）、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、「痛みのない」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛および異所痛（癌腫に伴う痛み（癌に関連した痛みと呼ばれることが多い（例えば、骨癌の患者の場合）を含む）、毒物暴露（ｖｅｎｏｍ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に伴う痛み（および炎症）（例えば、へび咬傷、くも咬傷、または虫刺されに起因するもの）および外傷に関連した痛み（例えば、手術後の痛み、会陰切開痛、切り傷による痛み、筋骨格痛、挫傷および骨折、ならびに火傷による痛み（ｂｕｒｎ ｐａｉｎ）、特にそれらに伴う一次痛覚過敏）がある。本明細書に記載したようにして治療できる更なる疼痛状態としては、自己免疫疾患または免疫不全疾患、のぼせ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）、やけど、日焼けに伴う痛み、および熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛みがある。
本明細書に示すモジュレーターを用いて治療できる、炎症および／または免疫系障害に伴う状態としては、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む）；嚢胞性線維症；ブドウ膜炎；全身性紅斑性狼瘡（および関連した糸球体腎炎）；脊椎関節症；乾癬；強膜炎；アレルギー状態（アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、湿疹および接触皮膚炎を含む）、再灌流障害（例えば、心臓および腎臓の再灌流障害）、呼吸器系の障害（気道の反応性亢進、咳、喘息を含む（例えば、急性初期段階喘息発作およびそのような喘息発作に続く後期反応の両方の重症度を抑制するかまたは減らすため；気管支の、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発（例えば、アスピリンまたはＮＳＡＩＤ誘発）およびほこり誘発性（ｄｕｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ）喘息を含む）、反応性気道疾患、気腫、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎（例えば、感染性および好酸球増加性気管支炎）、気管支拡張症、慢性肺閉塞性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＣＯＰＤ）、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺型類肉腫症、農夫肺、過敏症肺臓炎および肺線維症）、ウイルス感染、真菌感染症、細菌感染症、クローン病、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、皮膚筋炎、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血および血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群（および関連した糸球体腎炎および肺出血）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、同種移植拒絶、臓器移植毒性、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、結膜炎ショック、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、重度の火傷に伴う炎症、肺損傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、アジソン病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群、ハンセン病、セザリー症候群、新生物随伴症候群、マックル−ウェルズ症候群、扁平苔癬、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、大腸炎、破裂性腹部大動脈瘤および多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）があるが、これらに限定されない。また、インシュリン依存性真性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）に関連した病的続発症、ループス腎炎、ヘイマン腎炎、膜性腎炎（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）および他の形態の糸球体腎炎、黄斑変性、接触過敏症反応、および血液と人工表面との接触に由来する炎症（体外の透析後症候群（ｐｏｓｔ−ｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）も含まれる。血液と人工表面との接触は、例えば、血液の体外循環時に（例えば、血液透析時または人工心肺経由時に、例えば、冠動脈バイパス手術または心臓弁置換などの血管手術に関連して）起こるか、あるいは他の人工容器または容器表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓装置（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｈｅａｒｔ ｍａｃｈｉｎｅｓ）、輸血チューブ（ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｔｕｂｉｎｇ）、血液保存バッグ（ｂｌｏｏｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｂａｇｓ）、血漿瀉血、血小板フェレーシスなど）との接触に関連して起こる。
本明細書に示すモジュレーターを用いて治療できる更なる状態としては、次のものがある：
心臓血管障害で、心血管病、脳卒中、脳虚血、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、虚血−再灌流障害、大動脈瘤、およびうっ血性心不全など；
神経障害（例えば、神経変性）で、進行性ＣＮＳ障害（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に関連した神経変性状態などであり、それには、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レーヴィ小体を伴う認知症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経外傷、脳のアミロイドアンギオパチー、および脳炎；てんかんおよび発作性障害；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳動脈硬化；脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；神経サルコイドーシス；および悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経系および末梢神経系合併症があるが、それらに限定されない（本明細書に示すモジュレーターは、神経再生（ｎｅｕｒｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を促進するのに使用してもよい）；
中枢を介した精神神経疾患で、うつ病、そううつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｎｉａ）、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など；
肥満症（例えば、モジュレーターを使用して、肥満患者の体重減少を促進することができる）；および
その他の障害で、肝硬変、間質性線維症、前立腺、膀胱および大腸機能障害（例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁および良性前立腺肥大）；かゆみ／そう痒；肥満症；脂質障害；癌；高血圧；腎臓障害；異常創傷治癒；筋芽細胞白血病；糖尿病；髄膜炎；拡張蛇行静脈；筋肉変性；悪液質；再狭窄；血栓症；大脳マラリア；骨および関節の障害（例えば、骨粗しょう症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛み、および上に挙げた他のもの）；表皮水疱症；眼血管新生；角膜損傷；角膜瘢痕；および組織潰瘍など。
心臓血管障害で、心血管病、脳卒中、脳虚血、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、虚血−再灌流障害、大動脈瘤、およびうっ血性心不全など；
神経障害（例えば、神経変性）で、進行性ＣＮＳ障害（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に関連した神経変性状態などであり、それには、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レーヴィ小体を伴う認知症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経外傷、脳のアミロイドアンギオパチー、および脳炎；てんかんおよび発作性障害；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳動脈硬化；脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；神経サルコイドーシス；および悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経系および末梢神経系合併症があるが、それらに限定されない（本明細書に示すモジュレーターは、神経再生（ｎｅｕｒｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を促進するのに使用してもよい）；
中枢を介した精神神経疾患で、うつ病、そううつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｎｉａ）、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など；
肥満症（例えば、モジュレーターを使用して、肥満患者の体重減少を促進することができる）；および
その他の障害で、肝硬変、間質性線維症、前立腺、膀胱および大腸機能障害（例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁および良性前立腺肥大）；かゆみ／そう痒；肥満症；脂質障害；癌；高血圧；腎臓障害；異常創傷治癒；筋芽細胞白血病；糖尿病；髄膜炎；拡張蛇行静脈；筋肉変性；悪液質；再狭窄；血栓症；大脳マラリア；骨および関節の障害（例えば、骨粗しょう症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛み、および上に挙げた他のもの）；表皮水疱症；眼血管新生；角膜損傷；角膜瘢痕；および組織潰瘍など。
他の態様においては、本明細書に示すモジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態（例えば、痛みおよび／または炎症性要素を含んだ状態）の治療のために併用療法において使用できる。そのような状態としては、例えば、炎症性要素を持つことで知られている自己免疫障害および病的自己免疫反応があり、炎症性要素としては、関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、および移植臓器の超急性拒絶反応があるが、それらに限定されない。他のそのような状態としては、外傷（例えば、頭部または脊髄の外傷）、心臓および脳の血管疾患および特定の感染症がある。
そのような併用療法においては、モジュレーターを、第２治療薬（例えば、鎮痛薬および／または抗炎症剤）と一緒に患者に投与する。モジュレーターおよび第２治療薬は、同じ医薬組成物内に存在していても、あるいは別々に投与（どちらが先でもよい）してもよい。抗炎症剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、非特定およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特定のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド類、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリンＡ、ＩＭ金、ミノサイクリン、アザチオプリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、可溶性ＴＮＦα受容体（エタネルセプト）、抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）、抗Ｃ５抗体、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラまたはＩＬ−１ ｔｒａｐ）、ＩＬ−１８結合タンパク質、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（例えば、アバタセプト）、抗ヒトＩＬ−６受容体モノクローナル抗体（例えば、トシリズマブ）、ＬＦＡ−３−Ｉｇ融合タンパク質（例えば、アレファセプト）、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、抗ＶＬＡ４単抗体（ａｎｔｉ−ＶＬＡ４ ｍｏｎｏａｎｔｉｂｏｄｙ）（例えば、ナタリズマブ）、抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、リタキシマブ）、抗ＩＬ−１２モノクローナル抗体、抗ＩＬ−１５モノクローナル抗体、ＣＤＰ ４８４、ＣＤＰ ８７０、ケモカイン受容体アンタゴニスト、選択的ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、血管新生阻害剤、およびＴＭＩ−１二重阻害剤がある。更なる抗炎症剤としては、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびティリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）がある。
ＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンがあるが、これらに限定されない。ある種類のＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を抑制する化合物から構成され、そのような化合物としては、セレコキシブおよびロフェコキシブがある。ＮＳＡＩＤとしてはさらに、サリチレート（アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウム、およびサルサラートなど）、ならびにコルチコステロイド類（コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、およびプレドニソンなど）がある。
そのような併用療法におけるＰ２Ｘ７受容体モジュレーターの好適な薬用量は一般に上述のとおりである。抗炎症剤の薬用量および投与方法は、例えば、非特許文献６中の製造業者の使用説明書に掲載されている。ある実施態様では、モジュレーターと抗炎症剤の併用投与により、治療効果を生み出すのに必要な抗炎症剤の薬用量が減少する（すなわち、治療的に有効な最小量が減少する）。したがって、好ましくは、併用の場合または併用治療法の場合における抗炎症剤の薬用量は、モジュレーターを併用投与しない場合の抗炎症剤の投与に関する製造業者の指示した最大用量より少ない。より好ましくは、この薬用量は、最大用量の３／４未満、さらにより好ましくは１／２未満、いっそう好ましくは１／４未満であるが、もっとも好ましくは、用量は、モジュレーターを併用投与しないで抗炎症剤を投与する場合の製造業者の指示した最大用量の１０％未満である。所望の効果を達成するのに必要な、併用におけるモジュレーター成分の投与量は、抗炎症剤の並行投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｃｔｉｏｎ）によって同様に減少するであろうことは明らかであろう。
ある好ましい実施態様では、モジュレーターと抗炎症剤の併用投与は、１種または複数種のモジュレーターと１種または複数種の抗炎症剤を同じ包装の中にまとめることによって達成されるが、その場合、その包装内の別々の容器内か、あるいは１種または複数種のモジュレーターと１種または複数種の抗炎症剤との混合物として同じ容器内に入れられる。好ましい混合物は、経口投与用（例えば、丸剤、カプセル、錠剤などとして）に配合する。ある実施態様では、包装は、炎症痛状態の治療の場合に１種または複数種のモジュレーターおよび１種または複数種の抗炎症剤を一緒に摂取すべきであることを示す指示を記載したラベルを含む。
更なる態様において、本明細書に示すモジュレーターは、１種または複数種の更なる疼痛緩和薬物と組み合わせて使用できる。ある特定のそのような薬物は抗炎症剤でもあり、上に列挙したものである。他のそのような薬物は鎮痛薬であり、それには、典型的には１種または複数種のオピオイド受容体サブタイプ（例えば、μ、κおよび／またはδ）に対して、好ましくはアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）がある。そのような作用薬としては、オピエート、オピエート誘導体およびオピオイド、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩および水和物がある。麻薬性鎮痛薬の具体例としては、好ましい実施態様においては、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メサドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン抽出物、アヘン液抽出物（ｏｐｉｕｍ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｓ）、アヘン末、顆粒状アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルフォン、アヘン安息香チンキ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン（ｒａｃｅｍｏｒｐｈａｎ）、スルフェンタニル、テバインおよび薬学的に許容可能な前記作用薬の塩および水和物がある。
麻薬性鎮痛薬の他の例としては、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール（ａｌｐｈｒａｃｅｔｙｌｍｅｔｈａｄｏｌ）、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、ベタセチルメタドール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン、クロニタゼン、コデイン臭化メチル、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、モルフェリジン、モルヒネ、メチルプロミド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｍｉｄｅ）、モルヒネメチルスルホナート（ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルチヘキソン（ｎａｌｔｙｈｅｘｏｎｅ）、ニココデイン（ｎｉｃｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、ペンタゾケイン（ｐｅｎｔａｚｏｃａｉｎｅ）、フェナドキソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、ホルコジン、プロヘプタゾイン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｏｉｎｅ）、プロペリジン、プロピラン（ｐｒｏｐｉｒａｎ）、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジンおよび薬学的に許容可能なそれらの塩および水和物がある。
更なる代表的な具体的鎮痛薬としては、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）；アスピリンおよび上述の他のＮＳＡＩＤ；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニンアンタゴニスト；抗片頭痛剤；抗痙攣薬（オキシカルバゼピンおよびカルバマゼピンなど）；抗うつ薬（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニストなど）；脊髄ブロック；ペンタゾシン／ナロキソン；メペリジン；レボルファノール；ブプレノルフィン；ヒドロモルホン；フェンタニル；スフェンタニル；オキシコドン；オキシコドン／アセトアミノフェン、ナルブフィンおよびオキシモルフォンがある。また更なる鎮痛薬としては、ＣＢ２受容体アゴニスト（ＡＭ１２４１など）、カプサイシン受容体アンタゴニストおよび電位依存カルシウムチャネルのα２δ副単位に結合する化合物（ガバペンチンおよびプレガバリンなど）がある。
本明細書に示すモジュレーターと組み合わせて用いる代表的な抗片頭痛剤としては、ＣＧＲＰアンタゴニスト、カプサイシン受容体アンタゴニスト、エルゴタミン類および５−ＨＴ１アゴニスト（スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ）、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタンなど）がある。
また更なる態様において、本明細書に示すモジュレーターを、１種または複数種のベータ（２）−アドレナリン性受容体アゴニストまたはロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を抑制する作用薬）と組み合わせて、例えば、喘息などの肺障害の治療に使用してよい。ＣｙｓＬＴ１アンタゴニストとしては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストがある。
そのような併用療法におけるＰ２Ｘ７受容体モジュレーターの好適な薬用量は、一般に上述のとおりである。他の疼痛緩和薬物の薬用量および投与方法は、例えば、非特許文献６中の製造業者の使用説明書に掲載されている。ある実施態様では、モジュレーターと１種または複数種の更なる疼痛薬物とを併用投与すると、治療効果を生み出すのに必要な各治療薬の薬用量が減少する（例えば、一方または両方の作用薬の薬用量は、上に挙げるかまたは製造業者の指示している最大用量の３／４未満、１／２未満、１／４未満または１０％未満になりうる）。
併用療法で使用する場合、上述の医薬組成物は、上に述べたように１種または複数種の更なる薬物をさらに含むことができる。特定のそのような組成物では、更なる薬物は鎮痛薬である。同じ包装中に１種または複数種のモジュレーターおよび１種または複数種の更なる薬物（例えば、鎮痛薬）を含む包装医薬品も、本明細書で提供される。そのような包装医薬品は一般に、（ｉ）本明細書に記載の少なくとも１種のモジュレーターを含んでいる医薬組成物を保持する容器；（ｉｉ）上述の少なくとも１種の更なる薬物（疼痛緩和薬物および／または抗炎症薬物など）を含んでいる医薬組成物を保持する容器および（ｉｉｉ）Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態（疼痛および／または炎症が目立っているような状態など）を治療または予防するために組成物を同時使用するか、別個に使用するか、または順次に使用するかを指示する使用説明書（例えば、ラベルまたは添付文書）を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に示すモジュレーター化合物の、インビトロおよびインビボでの様々な非医薬的使用を提供する。例えば、そのような化合物を標識し、（細胞標本、または組織の切片、その標本または分画などの試料中の）Ｐ２Ｘ７受容体の検出および局在のプローブとして使用できる。さらに、好適な反応基（アリールカルボニル基、ニトロ基またはアジド基など）を含んでいる本明細書に示すモジュレーターは、受容体結合部位の光親和性標識研究に使用できる。さらに、本明細書に示すモジュレーターは、受容体活性のアッセイ法における正の対照として、または（例えば、受容体地図作成手順で）放射性トレーサとして使用できる。例えば、モジュレーター化合物は、さまざまなよく知られているいずれかの手法（例えば、本明細書に記載のトリチウムなどの放射性核種による放射性同位元素標識）で標識することができ、培養細胞または組織試料中のＰ２Ｘ７受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体地図作成）のためのプローブとして使用できる。これは、非特許文献７が記載しているようにして実施できる。それらのセクションを本明細書に援用する。そのような受容体地図作成手順は、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）画像または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）などの、生きている被検者のＰ２Ｘ７受容体を特徴付けるのに使用できる方法も含む。
以下の実施例は、例示のためのものであり、限定するために提供されているわけではない。特に明記されていない限り、試薬および溶媒はすべて標準の商業用等級であり、更なる精製を行わずに使用される。ごく普通の改変法を用いて出発物質を変えることができ、本明細書に示す他の化合物を生成させるために更なるステップを使用することができる。
本明細書に示す質量分析データは、正イオンモードで得られるエレクトロスプレーＭＳである。特に明記されていない限り、そのようなデータは、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ フォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）、およびＧｉｌｓｏｎ ２１５ オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて得る。データの収集および分析には、ＯｐｅｎＬｙｎｘ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）プロセッシングと一緒に、ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）バージョン４．０ソフトウェアを用いる。ＭＳ条件は以下のとおりである：毛細管電圧（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ）＝３．５ｋＶ；コーン電圧（ｃｏｎｅ ｖｏｌｔａｇｅ）＝３０Ｖ、脱溶媒和温度およびソース温度（ｓｏｕｒｃｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）＝それぞれ３５０℃および１２０℃、；質量範囲＝１８１〜７５０（スキャン時間は０．２２秒間であり、スキャン間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ ｄｅｌａｙ）は０．０５秒間である）。
１マイクロリットルの量の試料を、５０×４．６ｍｍのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、２相直線勾配（２−ｐｈａｓｅ ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を用いて６ｍＬ／ｍｉｎの流量で溶離させる。試料は、２２０〜３４０ｎｍの紫外線領域全体の合計吸光度カウント（ｔｏｔａｌ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ｃｏｕｎｔ）を用いて検出する。溶離条件は次のとおりである：移動相Ａは９５％水、５％ＭｅＯＨ、０．０５％ＴＦＡであり；移動相Ｂは５％水、９５％ＭｅＯＨ、０．０２５％ＴＦＡである。以下の勾配を用いる：０〜０．５ｍｉｎ １０〜１００％Ｂ、１．２ｍｉｎまで１００％Ｂで維持、１．２１ｍｉｎで１０％Ｂに戻る。注入−注入サイクルは２．１５ｍｉｎである。
保持時間（ＲＴ）は、示されている場合、分単位で示してある。
実施例１
代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の調製
この実施例では、代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の調製、ならびにそのような化合物の調製に役立つ特定の中間体を例示する。質量分析の特性データは上述のようにして得る。化合物に関して示された質量分析データの後の「＊ＩＣ５０」は、実施例４Ａで述べたようにして測定されたＩＣ５０が、２マイクロモル以下である（すなわち、８０μＭの（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホスフェートにさらした細胞の蛍光応答が５０％低下するのに必要な化合物の濃度が、２マイクロモル以下である）ことを示す。
代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の調製
この実施例では、代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の調製、ならびにそのような化合物の調製に役立つ特定の中間体を例示する。質量分析の特性データは上述のようにして得る。化合物に関して示された質量分析データの後の「＊ＩＣ５０」は、実施例４Ａで述べたようにして測定されたＩＣ５０が、２マイクロモル以下である（すなわち、８０μＭの（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホスフェートにさらした細胞の蛍光応答が５０％低下するのに必要な化合物の濃度が、２マイクロモル以下である）ことを示す。
Ａ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物１）
ステップ１．トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨ（３ｍＬ、１０Ｎ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２４ミリモル）を含む溶液にＲＴで加える。その混合物を３ｈにわたって４０℃に加熱する。溶媒を除去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加える。その溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝６にし、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
ステップ１．トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ステップ２． ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＢＯＰ（２．６ｇ、５．８ミリモル）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、５．５５ミリモル）、アダマンタン−１−イル−メチルアミン（９５９ｍｇ、５．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．５ミリモル）を含んでいる溶液に、ＲＴで加える。その混合物を１４ｈ攪拌する。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４５０ｍＬ）に注いでから濾過して、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ３． １−（４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ、０．３０６ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン（５２ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ミリモル）を含む溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で１ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。表題化合物をＰＴＬＣで精製する（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させる）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３９．２９；ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｂ． １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
ステップ１． １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．７２ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン（１０２ｍｇ、０．７９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ミリモル）を含む溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で１ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。表題化合物をＰＴＬＣで精製する（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させる）。
ステップ１． １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ２． １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ中に１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２６９ｍｇ、０．８４ミリモル）およびＮａＯＨ（２ｍＬ、１０Ｎ）を含む溶液を、２ｈの間４５℃に加熱する。溶媒を除去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加える。その溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝５にし、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
ステップ３． １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＢＯＰ（１８ｍｇ、０．０４ミリモル）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に１−（４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）、（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン（８ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＨＯＢｔ（２ｍｇ、０．０１ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．７μＬ、０．１ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物を４ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏを加える。その混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗生成物をＰＴＬＣで精製して（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて）表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂ，１Ｈ）、８．３８（ｂ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｂ，１Ｈ）、２．３１−２．２８（ｂ，２Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４．２７；ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｃ． ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド （化合物３）
ステップ１． ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（４．６５ｇ、０．０２８モル）と無水酢酸（８．０ｇ、０．０７８モル）とオルトギ酸トリエチル（７．３ｇ、０．０４９モル）との混合物を、１１０℃で４ｈ加熱する。その混合物を真空下で濃縮して、（Ｚ）−エチル２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートを黄色油として得る。その油をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却する。この冷却した攪拌混合物を無水ヒドラジン（０．７ｍＬ、０．０２２モル）に加え、その混合物が一晩の間に徐々に温まってＲＴになるようにする。その混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
ステップ１． ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ２． ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、１．０ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１３２ｍｇ、１．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ミリモル）を含む溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で１ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。その粗生成物を、１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ３． ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）とヨウ化トリメチルシラン（１．０ｍＬ）との混合物を９０℃で４ｈ加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、氷で急冷し、さらに水溶液が無色になるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。乾燥させた抽出物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ４． ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ミリモル）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１４７ミリモル）、アダマンタン−１−イル−メチルアミン（２４ｍｇ、０．１４７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物を２０ｈ攪拌する。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。その粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｔ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．２８；ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｄ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メチル−１−［５−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物４）
ステップ１． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＢＯＰ（３．５３ｇ、８ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中にアダマンタン−１−イル−メチルアミン（１．３２ｇ、８ミリモル）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、７ミリモル）およびＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０ミリモル）を含む溶液中に加える。その溶液を一晩攪拌し、蒸発させてから、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。残留物をＤＣＭと一緒にすり砕き、空気乾燥させて表題化合物を得る。
ステップ１． ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ステップ２． １−（４−アミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（１．６ｇ、５．８５ミリモル）、４−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリミジン（９２４ｍｇ、６．４ミリモル）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．７ミリモル）を含む混合物を、１６５℃で１４ｈ加熱する。混合物をＲＴまで冷やし、ＥｔＯＡｃと水で分配して、層を分離する。水層を更なるＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を一緒にし、乾燥させてから、蒸発させる。ＤＣＭ中に７％ＭｅＯＨおよび１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
ステップ３． １−（４−ブロモ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＡＣＮ中にｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１８２ｍｇ、１．７５ミリモル）および臭化銅（ＩＩ）（３８８ｍｇ、１．７５ミリモル）を含む混合物を６０℃に加熱し、１−（４−アミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（３３６ｍｇ、０．８７５ミリモル）を何回かに分けて加える。さらに２ｈ加熱した後、混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃと１０％水酸化アンモニウム水溶液で分配する。水層を更なるＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を一緒にし、乾燥させてから、蒸発させる。ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨおよび１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
ステップ４． １−（４−シアノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に１−（４−ブロモ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（１．０５ｇ、２．４ミリモル）、シアン化亜鉛（３２８ｍｇ、２．８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ）を含む溶液を、９０℃で１２ｈ加熱する。その混合物をＲＴまで冷やし、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加える。混合物を、セライトを通して濾過し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨおよび１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９１．２７；ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
ステップ５． ２−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）−カルバモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
濃塩酸（１ｍＬ）中に１−（４−シアノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）を含む溶液を、８０℃で一晩加熱する。その混合物をＲＴまで冷やし、水（３ｍＬ）を加え、固体の表題化合物を濾過および空気乾燥により得る。
ステップ６． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メチル−１−［５−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＢＯＰ（８８ｍｇ、８ミリモル）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に２−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）−カルバモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ミリモル）、モルホリン（１３ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ミリモル）を含む溶液に加える。溶液を一晩攪拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨおよび１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるＰＴＬＣで精製して、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，４Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，１Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．７３（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７９．３７；ＲＴ＝１．３０ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｅ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物５）
ステップ１． ３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ２００ｍＬ中にジエチル（エトキシメチレン）マロネート（２０ｇ、９２．５ミリモル）を含む溶液を、滴加によりヒドラジン（２．９ｍＬ、９２．５ミリモル）で処理する。１０ｍｉｎ後に、１Ｎ ＮａＯＨ１００ｍＬを加え（少し発熱する）、その反応混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌する。ＥｔＯＨを真空中で除去し、水溶液をもう少しの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水相を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝５にする。得られた沈殿物を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
ステップ１． ３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ２． １−アセチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
無水酢酸（１．２ｍＬ、１２．８ミリモル）を、酢酸３０ｍＬ中に３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ、１２．８ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物をＲＴで２ｈ攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残った固体を水で洗浄し、真空濾過によって回収してから、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｂｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ）。
ステップ３． ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ＤＭＦ４５ｍＬ中に１−アセチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ、１０．６ミリモル）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．６ミリモル）を含む混合物を、ＲＴで３０分間攪拌する。次いで、ＤＭＦ２５ｍＬ中に硫酸ジメチル（１．０ｍＬ、１０．６ミリモル）を含むものを１０ｍｉｎにわたって滴加し、得られた反応混合物を４ｈにわたって７０℃に加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色／褐色油を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）で精製して、表題化合物を透明な粘性のある油（放置しておくとゆっくり固化する）として得る。
ステップ４． ３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５２８ｍｇ、１３．２ミリモル）を、ＴＨＦ４０ｍＬ中に３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５ｇ、８．８１ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで何回かに分けて加える。Ｈ２（ｇ）の発生が観察される。約５〜１０ｍｉｎ後に、２−クロロピリミジン（１．０ｇ、８．８１ミリモル）を加え、得られた反応混合物を環流させながら１５ｈ攪拌する。ＲＴまで冷やした後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、表題化合物を綿毛状の白色固体として得る。
ステップ５． ３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中に３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１ｍｇ、４．４３ミリモル）を含むスラリーに加える。反応混合物は均一になり、ＲＴで２ｈ攪拌する。水（２〜３ｍＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２〜３にする。ＥｔＯＨのほとんどを真空中で除去し、得られた混合物を濾過する。回収した固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ６． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ１．０ｍＬ中に３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＢＯＰ（９７ｍｇ、０．２２ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色固体を得る。カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、６．８８（１Ｈ，ｂｓ）、４．２４（３Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４）、２．００（３Ｈ，ｂｓ）、１．６０（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６８．０７；ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｆ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物６）
ステップ１． ３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１．２３ミリモル）を、無水ジオキサン５０ｍＬ中に３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１９．３ミリモル）と２−クロロピリミジン（２．２ｇ、１９．３ミリモル）とを含む混合物に加える。その反応混合物を１００℃まで加熱し、２ｈ攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ５０ｍＬ）で分配する。水層をさらに２回ＥｔＯＡｃ（それぞれ４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色／褐色の油状固体を得る。この粗生成物をＥｔＯＡｃと一緒にすり砕いて、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ１． ３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ２． ３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ６．０ｍＬ中に３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．１４ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物を１６ｈの間５０℃に加熱する。ＲＴまで冷やした後、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。水層を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２にする。沈殿固体を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
ステップ３． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ１．０ｍＬ中に３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（４０ｍｇ、０．２４ミリモル）、およびＢＯＰ（１２８ｍｇ、０．２９ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物を濾過する。その固体を水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．７５（２Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．２３；ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｇ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物７）
ステップ１． ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよび５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水５．０ｍＬ中に亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１５．１ミリモル）を含む溶液を、１８ｍＬの濃ＨＣｌ中に３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．７ｇ、１１．６ミリモル）を含む溶液中に、−５℃で攪拌しながら滴加する。０℃において１ｈたった後、その反応混合物を、１８ｍＬのＣＨＣｌ３中に塩化銅（Ｉ）（１．８ｇ、１８．６ミリモル）を含む懸濁液にＲＴで滴加する。ＲＴで１ｈたった後、水（４０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、層を分離させる。有機層をさらにもう一度水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してから、真空中で蒸発させて、緑色／黄色の固体を得る。この粗製の固体のＴＬＣ分析（７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２種類の生成物が明らかにされ、それらは、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離されて、３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｒｆ≒０．７）が白色固体として得られる。少ない方の、より極性のある化合物である５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｒｆ≒０．５）も、白色固体として分離される。
ステップ１． ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルおよび５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ２． ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を、１０．０ｍＬのＥｔＯＨ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、３．３６ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。ＥｔＯＨのほとんどを真空中で除去し、水溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２〜３にする。沈殿固体を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ３． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（３６ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．１８（１Ｈ，ｂｓ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２．１８；ＲＴ＝１．３５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｈ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物８）
ステップ１． ５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中に５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．１１ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。水を加え、その溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２〜３にする。沈殿固体を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
ステップ１． ５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ステップ２． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１．０ｍＬのＤＭＦ中に５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（３６ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、赤みをおびた／褐色の油を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、表題化合物を明るい赤みをおびた／褐色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、６．４７（１Ｈ，ｂｓ）、３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．６９（６Ｈ，ｍ）、１．５８（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２．１９；ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｉ． ３−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物９）
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ミリモル）、４−メチル−２−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ペンタン−１−アミン（５４ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．３３（１Ｈ，ｂｓ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．２６（１Ｈ，ｍ）、０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．４）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５２．１４；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｊ． ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物１０）
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ミリモル）、１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロヘキシル｝メタンアミン（５７ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物を濾過する。その固体を水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４．１４；ＲＴ＝１．３７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｋ． ３−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物１１）
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ミリモル）、１−（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）−メタンアミン（６３ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．６）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．２１（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．１６；ＲＴ＝１．０７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｌ． ３−クロロ−Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物１２）
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ミリモル）、１−［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］メタンアミン（６７ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（１Ｈ，ｓ）、８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ４）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．５６（５Ｈ，ｍ）、１．２２（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１１．１８；ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｍ． ３−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド （化合物１３）
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ミリモル）、４−メチル−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−１−アミン（５９ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．３９（３Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．４）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｂｓ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ６）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．０９；ＲＴ＝１．２５ｍｉｎ。
Ｎ． １−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド （化合物１４）
ステップ１． ８−クロロ−イミダゾール［１，２−ａ］ピラジン
ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８％）を、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（５ｍＬおよび１０ｍＬ）中に２−アミノ−３−クロロピラジン（１．２ｇ、９．２６ミリモル）およびＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２（１．６ｍＬ、１０ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物をＲＴで２４ｈ攪拌してから、４８ｈの間４０℃に加熱する。飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを調節して７にする。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
ステップ１． ８−クロロ−イミダゾール［１，２−ａ］ピラジン
ステップ２． １−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
Ｃｓ２ＣＯ３を、ＮＭＰ中に８−クロロ−イミダゾール［１，２−ａ］ピラジン（２３ｍｇ、０．１５ミリモル）および３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシメチル）−アミド（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を含む溶液に加える。その混合物を、マイクロ波反応器において１６０℃で３ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗製物質（ｃｒｕｄｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）をＰＴＬＣで精製して（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて）表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： ９．６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，２Ｈ）、８．３９−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．２８（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．１１；ＲＴ＝１．０９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｏ． １−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド （化合物１５）
ステップ１． １−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルアジド
ＣｌＣＯＯＭｅ（０．１９ｍＬ、２．４ミリモル）を、アセトン中に酸（５４５ｍｇ、２．１ミリモル）を含む溶液に、−１０℃で滴加する。その混合物を１ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏ中にＮａＮ３を含む溶液を、その混合物に加え、ＲＴまで温めてから、２ｈ攪拌する。溶媒を除去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加え、その固体を濾過して得て、Ｈ２Ｏで洗浄してから乾燥させて、粗生成物を得る。これは精製せずに次のステップで使用する。
ステップ１． １−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルアジド
ステップ２． １−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
トルエン（５ｍＬ）中に１−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルアジド（５６４ｍｇ、１．９９ミリモル）を含む溶液を、１ｈの間１００℃に加熱する。濃ＨＣｌを加え、３ｈの間１１０℃に加熱する。その混合物をＲＴまで冷やす。ＴＥＡ（１．２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）をその混合物に加える。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる。粗製物質をＰＴＬＣで精製して（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させて）表題化合物を得る。
ステップ３． ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド
ＢＯＰ（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に１−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１５ｍｇ、０．０６５ミリモル）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）、１−アダマンタン酢酸（１６ｍｇ、０．０８ミリモル）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ミリモル）を含む溶液中に、ＲＴで加える。その混合物を６ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏをその混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥させる。４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＰＴＬＣで粗製物質を精製して、表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６−８１（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，２Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．１１；ＲＴ＝１．４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｐ． ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド （化合物１６）
ステップ１． ２−アセチル−３−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル
Ｈ２Ｏ中にＮａＯＨ（１０Ｎ、４．４ｍＬ、４４ミリモル）に含むものを、ＴＨＦ中にＭｅＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ（５ｇ、４３．１ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌをその混合物に滴加し、混合物を１４ｈ攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥させる。生成物を３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して、表題化合物を得る。
ステップ１． ２−アセチル−３−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル
ステップ２． ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−ベンジル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＮＨＮＨ２（０．４２ｍＬ、７．９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に２−アセチル−３−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル（１．８４ｇ、７．８５ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物をＲＴで１４ｈ攪拌する。溶媒を除去し、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精製して、５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（極性が小さい）および３−ベンジル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（極性が大きい）を得る。
ステップ３． ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨ（１０Ｎ、７ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、２．７８ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物を４ｈの間５０℃に加熱する。溶媒を除去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加え、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを５に調節する。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る。
ステップ４． ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
ＢＯＰ（４４ｍｇ、０．１ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８７ミリモル）、アダマンタン−１−イル−メチルアミン（１５ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ミリモル）を含んでいる溶液に、ＲＴで加える。その混合物を１４ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏを加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥させる。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＰＴＬＣによって表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８．２２；ＲＴ＝１．６７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｑ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよびＮ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド （化合物１７および１８）
ステップ１． Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
２０ｍＬのＡＣＮ中に１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９４ｍｇ、５．３ミリモル）を含む溶液に、２．３ｍＬのＤＩＥＡ（１３．２５ミリモル）を加え、続いて１．２８ｇのアダマンチルメチルアミン塩酸塩（ａｄａｍａｎｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．３６ミリモル）を加える。得られた混合物をＲＴで５ｍｉｎ攪拌する。２．８１ｇのＢＯＰ（６．３６ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌する。その混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をＤＣＭと一緒にすり砕き、空気乾燥させて表題化合物を得る。
ステップ１． Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ステップ２． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよびＮ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中にＮ−（１−アダマンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５２ｍｇ、０．５８６ミリモル）、ベンジルブロミド（０．１４ｍＬ、１．１７ミリモル）および炭酸セシウム（３８２ｍｇ、１．１７ミリモル）を含む混合物を、１００℃で２ｈ加熱する。ＲＴまで冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５０．２６；ＲＴ＝１．４ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内標準としてＣＤＣｌ３）： ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｍ，６Ｈ）。Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド： ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５０．２６；ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内標準としてＣＤＣｌ３）： ７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，ｂｒ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ，１２Ｈ）。＊ＩＣ５０（Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの場合）。
Ｒ． １−メチル−３−フェニル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド （化合物１９）
ステップ１． ２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、１０ミリモル）を含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）を一度にＲＴで加える。その混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。ＭｅＯＨのほとんどをロータリーエバポレーターで除去し、残りの水溶液を水（１２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和してｐＨ＝５にする。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）： ７．２６−７．８２（ｍ，６Ｈ）、４．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０３．２９；ＲＴ＝１．５４ｍｉｎ。
ステップ１． ２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ステップ２． １−メチル−３−フェニル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ、１．２当量）中にＤＭＣを含む溶液を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１ミリモル、１．０当量）、（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン（１９ｍｇ、０．１ミリモル、１．０当量）およびＴＥＡ（３３μＬ、０．２４ミリモル、２．４当量）を含む溶液に、ＲＴで加える。ＲＴで一晩放置した後、反応混合物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥが５０／５０／１）で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．１６；ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｓ． １−メチル−３−フェニル−Ｎ−｛［１−（メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド （化合物２０）
この化合物は、基本的には実施例１Ｒで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ： （Ｍ＋１）＝３８９．１８；ＲＴ＝１．３７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｔ． １−メチル−３−フェニル−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド （化合物２１）
この化合物は、基本的には実施例１Ｒで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物の変更を行い、ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１００：１）を用いたＰＴＬＣを使用する。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）＝４０８．１３；ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
実施例２
代表的な更なる５員複素環アミドおよび関連化合物の合成
この実施例は、本明細書で示す更なる代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の合成、ならびにそのような化合物の調製に役立つ特定の中間体について示す。
代表的な更なる５員複素環アミドおよび関連化合物の合成
この実施例は、本明細書で示す更なる代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の合成、ならびにそのような化合物の調製に役立つ特定の中間体について示す。
Ａ． ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
方法Ａ：
ステップ１． ２−ピリミジンカルボチオアミド
１００ｍＬのＤＭＦ中１０％濃ＨＣｌ中に２−シアノピリミジン（１５ｇ）およびチオアセトアミド（２０ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら９０℃で３時間加熱してから冷やす。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
ステップ１． ２−ピリミジンカルボチオアミド
１００ｍＬのＤＭＦ中１０％濃ＨＣｌ中に２−シアノピリミジン（１５ｇ）およびチオアセトアミド（２０ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら９０℃で３時間加熱してから冷やす。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
ステップ２． ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
１０ｍＬのＤＭＦ中に２−ピリミジンカルボチオアミド（２ｇ）および２−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（３．２ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら１１０℃で一晩加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得る。
１０ｍＬのＤＭＦ中に２−ピリミジンカルボチオアミド（２ｇ）および２−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（３．２ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら１１０℃で一晩加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得る。
方法Ｂ：
ステップ１． ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２００ｍＬのＥｔＯＨ中にチオ尿素（８．７ｇ）および２−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２５ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら３ｈ加熱する。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、ＮａＨＣＯ３で塩基性化する。固体を濾過で回収し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
ステップ１． ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ステップ２． ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）中に２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）を含む０℃の溶液に、水（５０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（４．２５ｇ）を含む溶液を１ｈかけて滴加する。その混合物を同じ温度でさらに３０ｍｉｎ攪拌し、次いで４８％ＨＢｒ（５０ｍＬ）中にＣｕＢｒ（６ｇ）を含む溶液を３０ｍｉｎかけて滴加する。反応混合物を０℃でさらに３０ｍｉｎ、またＲＴで２ｈ攪拌する。混合物を塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得る。
ステップ３． ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（５ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３０３ｍｇ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（５５３ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ）を含む混合物を、封管内において１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を冷やした後、フッ化カリウム溶液およびＥｔＯＡｃを加え、その混合物を１ｈ攪拌し、濾過する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。一緒にした抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサンとＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得る。
ジオキサン（５ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３０３ｍｇ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（５５３ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ）を含む混合物を、封管内において１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を冷やした後、フッ化カリウム溶液およびＥｔＯＡｃを加え、その混合物を１ｈ攪拌し、濾過する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。一緒にした抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサンとＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得る。
Ｂ． ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ）および水酸化ナトリウム（１．２ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら５０℃で３０ｍｉｎ加熱してから冷やし、蒸発させる。残留物をクエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで６回抽出する。一緒にした抽出物をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得る。
Ｃ． ４−エチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸
この化合物は、基本的には２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸について述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。
Ｄ． ４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸
この化合物は、基本的には２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸について述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。
Ｅ． ４−トリフルオロメチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド （化合物２２）
ステップ１． ２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の中に（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（２０ｇ）および１−ヨード−３−メチル−ブタン（２４．３ｇ）を含む混合物に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、５．２８ｇ）を何回かに分けて０℃で１時間かけて加える。混合物をＲＴまで温まるまで放置してから一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
４０ｍＬの７．０Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中に上記の生成物（１５ｇ）を含む溶液に、注意深くラネーニッケル（３０ｇ）のスラリーを加える。その混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化する。その混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
ステップ２． ４−トリフルオロメチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、ＢＯＰ（２５ｍｇ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ）を含む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９．１１；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、ＢＯＰ（２５ｍｇ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ）を含む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９．１１；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｆ． Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物２３）
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（６０ｍｇ）、ＢＯＰ（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ）を含む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９６．０９；ＲＴ＝１．１４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｇ． Ｎ−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘプチル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物２４）
ステップ１． ４−（１−シアノ−シクロヘプチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エーテル（１ｍＬ）中にシクロヘプタノン（１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（０．８５ｇ）を含む溶液に、０℃でヨウ化亜鉛（２ｍｇ）を加え、その溶液を同じ温度で１５ｍｉｎ攪拌する。その溶液に、１０ｍＬのＭｅＯＨ中にｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．６ｇ）を含む溶液をＲＴで滴加する。得られた反応混合物を環流させながら３ｈ加熱し、ＲＴで一晩攪拌する。次いで、その混合物を濃縮して乾燥させて、表題化合物を得る。
エーテル（１ｍＬ）中にシクロヘプタノン（１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（０．８５ｇ）を含む溶液に、０℃でヨウ化亜鉛（２ｍｇ）を加え、その溶液を同じ温度で１５ｍｉｎ攪拌する。その溶液に、１０ｍＬのＭｅＯＨ中にｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．６ｇ）を含む溶液をＲＴで滴加する。得られた反応混合物を環流させながら３ｈ加熱し、ＲＴで一晩攪拌する。次いで、その混合物を濃縮して乾燥させて、表題化合物を得る。
ステップ２． ［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘプチル］−メチルアミン
ＴＨＦ（１Ｍ、２７ｍＬ）中にＬＡＨを含む溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に４−（１−シアノ−シクロヘプチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を含む溶液を加える。その反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。水を加えて過剰のＬＡＨを急冷し、混合物をＮａ２ＳＯ４で処理し、セライトを通して濾過する。ＥｔＯＡｃを用いてセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を十分に洗浄し、濾過液を真空中で濃縮して表題化合物を得る。
ＴＨＦ（１Ｍ、２７ｍＬ）中にＬＡＨを含む溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に４−（１−シアノ−シクロヘプチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を含む溶液を加える。その反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。水を加えて過剰のＬＡＨを急冷し、混合物をＮａ２ＳＯ４で処理し、セライトを通して濾過する。ＥｔＯＡｃを用いてセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を十分に洗浄し、濾過液を真空中で濃縮して表題化合物を得る。
ステップ３． Ｎ−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘプチル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（１５ｍｇ）、ＢＯＰ（２５ｍｇ）およびＴＥＡ（１０ｍｇ）を含む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．２１；ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（１５ｍｇ）、ＢＯＰ（２５ｍｇ）およびＴＥＡ（１０ｍｇ）を含む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．２１；ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｈ． ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド （化合物２５）
ステップ１． （１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）とＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）の中にピリジン−３−イル−アセトニトリル（１４．６５ｇ）および１，５−ジブロモ−ペンタン（２８．５２ｇ）を含む混合物に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、１０．４２ｇ）を何回かに分けて０℃で１ｈかけて加える。混合物をＲＴまで温まるまで放置してから一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
１４０ｍＬの７．０Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中に上記の生成物（１８．５ｇ）を含む溶液に、注意深くラネーニッケル（１６ｇ）のスラリーを加える。その混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化する。その混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得る。
ステップ２． ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９．６９ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を含む混合物を、環流させながら一晩加熱する。その混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９．６９ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を含む混合物を、環流させながら一晩加熱する。その混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。
ステップ３． ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．３ｇ）および水酸化ナトリウム（１０Ｎ、２．５ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩加熱する。その混合物を冷やし、真空中で濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４〜５にする。固体を濾過で回収し、乾燥させて表題化合物を得る。
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．３ｇ）および水酸化ナトリウム（１０Ｎ、２．５ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩加熱する。その混合物を冷やし、真空中で濃縮し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４〜５にする。固体を濾過で回収し、乾燥させて表題化合物を得る。
ステップ４． ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．５６ｇ）、（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン（１ｇ）、ＢＯＰ（２．６６ｇ）およびＴＥＡ（０．８４ｍＬ）を含む混合物を、ＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、氷水中に注ぎ入れる。固体を濾過で回収し、乾燥させて表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５．２１；ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．５６ｇ）、（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン（１ｇ）、ＢＯＰ（２．６６ｇ）およびＴＥＡ（０．８４ｍＬ）を含む混合物を、ＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、氷水中に注ぎ入れる。固体を濾過で回収し、乾燥させて表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５．２１；ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ。
ステップ５． ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２．４５ｇ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を含む混合物を、ＲＴで２ｈ攪拌し、真空中で濃縮する。水を残留物に加え、その混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得る。
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２．４５ｇ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を含む混合物を、ＲＴで２ｈ攪拌し、真空中で濃縮する。水を残留物に加え、その混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得る。
ステップ６． ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
４０ｍＬのＡＣＮ中にＣｕＢｒ２（７４６ｍｇ）を含む攪拌混合物に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．６３ｍＬ）を加え、その後２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１．３６ｇ）を加える。その反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を加える。有機層を分離し、希釈水酸化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．７７；ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ。
４０ｍＬのＡＣＮ中にＣｕＢｒ２（７４６ｍｇ）を含む攪拌混合物に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（０．６３ｍＬ）を加え、その後２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１．３６ｇ）を加える。その反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を加える。有機層を分離し、希釈水酸化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．７７；ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ。
Ｉ． ２−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物２６）
トルエン（１ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（４４．８ｍｇ）、１，４−ブタンスルタム（ｂｕｔａｎｅｓｕｌｔａｍ）（１７．６ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ）、キサントホス（８．７ｍｇ）および炭酸セシウム（４９ｍｇ）を含む混合物を、１００℃で２ｈ加熱する。その混合物を冷やし、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を真空中で濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０３．１６；ＲＴ＝１．１４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｊ． ２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド （化合物２７）
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（４４．８ｍｇ）、ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（１２．６ｍｇ）、および炭酸カリウム（１５．２ｍｇ）を含む混合物を、８０℃で１ｈ加熱する。その混合物を冷やし、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を真空中で濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．２４；ＲＴ＝１．０３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｋ． ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド （化合物２８）
ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（４４．８ｍｇ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３０．６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（４２．４ｍｇ）を含む混合物を、アルゴン洗浄した密閉バイアル内において１１０℃で２ｈ加熱する。その混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７７．１９；ＲＴ＝１．１９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｌ． Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物２９）
ＤＣＭ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ、１．２当量）中にＤＭＣを含む溶液を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に２−（３−ピリジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１ミリモル、１．０当量）、［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−メチルアミン（２２ｍｇ、０．１ミリモル、１．０当量）およびＴＥＡ（３３μＬ、０．２４ミリモル、２．４当量）を含む溶液に、ＲＴで加える。ＲＴで一晩放置した後、反応混合物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡが１００／５／３）で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．２５；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｍ． Ｎ−｛４−メチル−２−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３０）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４８．２６；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｎ． Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３１）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４１４．２３；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｏ． Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３２）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４６０．２６；ＲＴ＝１．３７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｐ． Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３３）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３９４．２８；ＲＴ＝１．３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｑ． Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３４）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４１０．２１；ＲＴ＝１．２８ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｒ． Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３５）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４００．１７；ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｓ． Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３６）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４２２．２７；ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｔ． Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３７）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４２８．１７；ＲＴ＝１．２ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｕ． Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３８）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４０６．２４；ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｖ． Ｎ−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物３９）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４４．１５；ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｗ． Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド （化合物４０）
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４０７．２１；ＲＴ＝１．０３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
Ｘ． Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド （化合物４１）
２ｍＬの反応バイアル（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｖｉａｌ）に、アダマンチルメチルアミン（０．１５ｍＬ、トルエン中０．２Ｍ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍＬ、ジメチルアセトアミド中０．２Ｍ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（０．２０ｍＬ、ＡＣＮ中０．２Ｍ）、およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ、トルエン中０．２Ｍ）を加える。その混合物をシェーカー上に置き、１６ｈの間５０℃に加熱する。混合物をＲＴまで冷やし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で希釈する。得られた混合物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３×０．５ｍＬ）で抽出し、ベンゼンスルホン酸イオン交換樹脂で精製して（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離させて）表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２９０．１９；ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ。
実施例３
更なる代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の合成
更なる５員複素環アミドおよび関連化合物は、カルボン酸（１．２当量）およびアミン（１．０当量）のＤＭＣ（２当量）カップリングによって合成される。
更なる代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の合成
更なる５員複素環アミドおよび関連化合物は、カルボン酸（１．２当量）およびアミン（１．０当量）のＤＭＣ（２当量）カップリングによって合成される。
アミン（トルエン中に０．２Ｍ；０．１０ｍＬ）および酸（ＤＭＡ中に０．２Ｍ；０．１２ｍＬ）を、ＤＭＣ ３（新たに調製したＡＣＮ中に０．２Ｍのもの；０．２ｍＬ）およびＴＥＡ（トルエン中に０．３Ｍ；０．１０ｍＬ）と一緒にバイアルに加え、ＲＴで１６ｈ温置する。次いでその反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）で抽出する。上層の有機層を除去し、濃縮して乾燥させる。残留物を、固相抽出クロマトグラフィーにより２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）で溶離させて精製して、表題化合物を得る。
ごく普通の改変方法を用いて、出発物質を変えることができ、また更なるステップを使用して本明細書に示す他の化合物を生成させることができる。表Ｉに列挙した化合物は、そのような方法で調製される。「ＩＣ５０」と表示された表Ｉの欄の「＊」は、実施例４Ａで述べたようにして測定されたＩＣ５０が、２マイクロモル以下である（すなわち、８０μＭの（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホスフェートにさらした細胞の蛍光応答が５０％低下するのに必要なそのような化合物の濃度が、２マイクロモル以下である）ことを示す。「ＭＳ」の見出しの欄に、質量分析データが（Ｍ＋１）として示されている。保持時間（分）が、ＲＴの見出しの欄に示されている。本明細書の表Ｉおよび他の箇所において、
で示されるアミンは
と同じであることは明らかであろう。
実施例４
Ｐ２Ｘ７のカルシウム動員アッセイ法
この実施例では、アゴニストおよびアンタゴニストの活性について試験化合物を評価する際に使用する代表的なカルシウム動員アッセイ法を示す。
Ｐ２Ｘ７のカルシウム動員アッセイ法
この実施例では、アゴニストおよびアンタゴニストの活性について試験化合物を評価する際に使用する代表的なカルシウム動員アッセイ法を示す。
Ａ．Ｐ２Ｘ７受容体のハイスループットアッセイ法（Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ａｓｓａｙ）
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２６６）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、１０％ＦＢＳおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で補われたＤＭＥＭ／高濃度培地（Ｈｉｇｈ ｍｅｄｉｕｍ）の下で、５％ＣＯ２、３７℃において培養する。実験の１日前に、細胞を、９６ウェル黒色／透明ＴＣプレート（９６ ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ／ｃｌｅａｒ ＴＣ ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｃｏｓｔａｒ（登録商標），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中に１００，０００細胞／ウェルの密度で蒔く。実験の開始時に、培地を除去し、アッセイ溶液（５ｍＭ ＫＣｌ、９．６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２８０ｍＭスクロース、５ｍＭブドウ糖、および０．５ｍＭ ＣａＣｌ２；ｐＨはＮａＯＨを用いて７．４に調節する）中に２．３μＭ Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）を含むもの５０μＬを用いて、細胞を３７℃で１時間培養する。１時間の染料インキュベーション（ｄｙｅ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）の後、ウェルを５０μＬのアッセイ溶液で１回洗い、その後、試験化合物を含んでいる１００μＬのアッセイ溶液と一緒に室温で１時間インキュベートする。試験化合物の最終濃度は一般に１〜２５００ｎＭの範囲であり、陽性対照細胞については、試験化合物を加えない。その１時間のインキュベーションの後、プレートを、カルシウム動員分析のためにＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移す。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２６６）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、１０％ＦＢＳおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で補われたＤＭＥＭ／高濃度培地（Ｈｉｇｈ ｍｅｄｉｕｍ）の下で、５％ＣＯ２、３７℃において培養する。実験の１日前に、細胞を、９６ウェル黒色／透明ＴＣプレート（９６ ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ／ｃｌｅａｒ ＴＣ ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｃｏｓｔａｒ（登録商標），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中に１００，０００細胞／ウェルの密度で蒔く。実験の開始時に、培地を除去し、アッセイ溶液（５ｍＭ ＫＣｌ、９．６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２８０ｍＭスクロース、５ｍＭブドウ糖、および０．５ｍＭ ＣａＣｌ２；ｐＨはＮａＯＨを用いて７．４に調節する）中に２．３μＭ Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）を含むもの５０μＬを用いて、細胞を３７℃で１時間培養する。１時間の染料インキュベーション（ｄｙｅ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）の後、ウェルを５０μＬのアッセイ溶液で１回洗い、その後、試験化合物を含んでいる１００μＬのアッセイ溶液と一緒に室温で１時間インキュベートする。試験化合物の最終濃度は一般に１〜２５００ｎＭの範囲であり、陽性対照細胞については、試験化合物を加えない。その１時間のインキュベーションの後、プレートを、カルシウム動員分析のためにＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移す。
アンタゴニストの活性を測定するために、アッセイ溶液中にＰ２Ｘ７アゴニスト（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホスフェート）（ＢｚＡＴＰ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むもの５０μＬを、ＦＬＩＰＲを用いてプレートに移し、アゴニストの最終濃度が８０μＭ（ほぼＥＣ５０）となるようにする。陰性対照細胞では、アゴニストを含まないアッセイ溶液５０μＬをこの段階で加える。その後、２分間にわたるピーク蛍光シグナルを測定する。
データは以下のようにして分析する。最初に、陰性対照ウェル（アゴニストなし）の平均最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）応答を、他の実験ウェルのそれぞれで検出された最大応答から差し引く。２番目に、陽性対照ウェル（アゴニストのウェル）の平均最大ＲＦＵ応答を計算する。その後、各試験化合物の阻害パーセントを、次式を用いて計算する：
阻害パーセント＝１００−１００×（試験細胞のピークシグナル／対照細胞のピークシグナル）
阻害％データを試験化合物の濃度に対してプロットし、ｘがｌｎ（試験化合物の濃度）であり、ｙがｌｎ（阻害パーセント／（１００−阻害パーセント））である線形回帰を用いて、試験化合物のＩＣ５０を求める。９０％より大きいか、または１５％未満である阻害パーセントのデータを棄却し、回帰では使用しない。ＩＣ５０はｅ（−切片／傾き）である。
阻害パーセント＝１００−１００×（試験細胞のピークシグナル／対照細胞のピークシグナル）
阻害％データを試験化合物の濃度に対してプロットし、ｘがｌｎ（試験化合物の濃度）であり、ｙがｌｎ（阻害パーセント／（１００−阻害パーセント））である線形回帰を用いて、試験化合物のＩＣ５０を求める。９０％より大きいか、または１５％未満である阻害パーセントのデータを棄却し、回帰では使用しない。ＩＣ５０はｅ（−切片／傾き）である。
あるいはまた、ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を用いて実現されるものなど、シグモイド曲線の当てはめ（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｆｉｔ）を使用でき、これにより、次式にデータがもっともうまく適合するものが見つかる。
ｙ＝ｍ１ ＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
上式で、ｙは阻害パーセント、ｍ０はアゴニストの濃度、ｍ１は最大ＲＦＵであり、ｍ２は試験化合物のＩＣ５０（アゴニストの存在下で、かつアンタゴニストのない状態で観察される応答に対して、５０％の低下をもたらすのに必要な濃度）に対応し、ｍ３はヒル係数である。
ｙ＝ｍ１ ＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
上式で、ｙは阻害パーセント、ｍ０はアゴニストの濃度、ｍ１は最大ＲＦＵであり、ｍ２は試験化合物のＩＣ５０（アゴニストの存在下で、かつアンタゴニストのない状態で観察される応答に対して、５０％の低下をもたらすのに必要な濃度）に対応し、ｍ３はヒル係数である。
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストの場合、計算されたＩＣ５０は好ましくは２０マイクロモル未満、より好ましくは１０マイクロモル未満、さらにより好ましくは５マイクロモル未満、もっとも好ましくは１マイクロモル未満である。
追加アゴニストの非存在下で、試験化合物のアゴニスト活性を測定するために同様のアッセイを行う。そのようなアッセイにおいては、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストとして作用する試験化合物の能力を、試験化合物によって誘発される蛍光応答を測定することにより、化合物の濃度との関係で求める。検出可能なアゴニスト活性を示さないＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、２，５００ｎＭの濃度で、検出可能な蛍光応答を誘発しない。
Ｂ．Ｐ２Ｘ７受容体の電気生理学アッセイ法
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で補われたＤＭＥＭ／高濃度培地の下で、５％ＣＯ２、３７℃において培養し、実験の１日前に、３５ｍｍの皿の中の１２ｍｍの円形ポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）被覆カバーガラス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に分割し、密度が１３０Ｋ細胞／皿となるようにする。Ａｘｏｐａｔｃｈ−２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて、ホールセル電位固定記録（ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌ ｖｏｌｔａｇｅ ｃｌａｍｐ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）を行う。記録用電極は、水平プラー（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ ｐｕｌｌｅｒ）（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ Ｐ−８７）上のホウケイ酸塩ピペット（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から引っ張る。それは、内液を逆充填すると、２〜３ＭΩの範囲の抵抗を有する。すべての電圧プロトコル（ｖｏｌｔａｇｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）は、ｐＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアを用いて生じさせた。データは１または５ｋＨｚでデジタル化し、さらに分析するためにＰＣに記録する。データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）、およびＯｒｉｇｉｎソフトウェア（ＭｉｃｒｏＣａｌ，ＬＬＣ；Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を用いて分析する。ホールセル記録はすべて室温で実施する。内液は次のものを含む（ｍＭ単位）：１００ ＫＦ、４０ ＫＣｌ、５ ＮａＣｌ、１０ ＥＧＴＡおよび１０ ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。外液は、７０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのブドウ糖、および１３４ｍＭのスクロースを含む（ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。特に記載のない限り、薬品はすべてＳｉｇｍａからのものである。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で補われたＤＭＥＭ／高濃度培地の下で、５％ＣＯ２、３７℃において培養し、実験の１日前に、３５ｍｍの皿の中の１２ｍｍの円形ポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）被覆カバーガラス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に分割し、密度が１３０Ｋ細胞／皿となるようにする。Ａｘｏｐａｔｃｈ−２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて、ホールセル電位固定記録（ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌ ｖｏｌｔａｇｅ ｃｌａｍｐ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）を行う。記録用電極は、水平プラー（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ ｐｕｌｌｅｒ）（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ Ｐ−８７）上のホウケイ酸塩ピペット（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から引っ張る。それは、内液を逆充填すると、２〜３ＭΩの範囲の抵抗を有する。すべての電圧プロトコル（ｖｏｌｔａｇｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）は、ｐＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアを用いて生じさせた。データは１または５ｋＨｚでデジタル化し、さらに分析するためにＰＣに記録する。データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）、およびＯｒｉｇｉｎソフトウェア（ＭｉｃｒｏＣａｌ，ＬＬＣ；Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を用いて分析する。ホールセル記録はすべて室温で実施する。内液は次のものを含む（ｍＭ単位）：１００ ＫＦ、４０ ＫＣｌ、５ ＮａＣｌ、１０ ＥＧＴＡおよび１０ ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。外液は、７０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのブドウ糖、および１３４ｍＭのスクロースを含む（ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。特に記載のない限り、薬品はすべてＳｉｇｍａからのものである。
Ｐ２Ｘ７受容体を２００μＭのＰ２Ｘ７アゴニスト（ＢｚＡＴＰ）で活性化する。−８０ｍＶの保持電位で、試験化合物の存在下および非存在下において活性化内向き電流を記録する。その後、各試験化合物の阻害パーセントを、次式を用いて計算する：
阻害％＝１００−１００×（化合物の電流振幅／対照の電流振幅）。
阻害％＝１００−１００×（化合物の電流振幅／対照の電流振幅）。
Ｐ２Ｘ７受容体に関する試験化合物のＩＣ５０を電気生理学的に求めるため、幾つかの濃度の化合物を試験し、Ｐ２Ｘ７電流に対する阻害を上記のように計算する。この用量−応答曲線は、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ，ＭＡ）を用いた場合、以下の式にもっともうまく適合する。
阻害パーセント＝１００／（１＋（ＩＣ５０／Ｃ）Ｎ）
上式で、Ｃはアンタゴニストの濃度であり、Ｎはヒル係数であり、ＩＣ５０はＰ２Ｘ７受容体に対する化合物のＩＣ５０値を表す。
阻害パーセント＝１００／（１＋（ＩＣ５０／Ｃ）Ｎ）
上式で、Ｃはアンタゴニストの濃度であり、Ｎはヒル係数であり、ＩＣ５０はＰ２Ｘ７受容体に対する化合物のＩＣ５０値を表す。
実施例５
疼痛緩和を測定するためのカラギナン誘発性機械的痛覚過敏（足圧）アッセイ法
この実施例は、試験化合物がもたらす疼痛緩和の度合いを評価するための代表的な方法を例示するものである。
疼痛緩和を測定するためのカラギナン誘発性機械的痛覚過敏（足圧）アッセイ法
この実施例は、試験化合物がもたらす疼痛緩和の度合いを評価するための代表的な方法を例示するものである。
成熟雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（２００〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから入手）を１２ｈの明／暗サイクルの下で収容し、食物および水に自由に近づけるようにする。アッセイのために、すべての動物は１回慣らし、２回ベースライン設定し（ｂａｓｅｌｉｎｅｄ）、１回試験する。それぞれの手順は別々の日に実施する。それぞれの日の手順に先だって、手順を開始する前に、試験室内で少なくとも１時間、動物が順化するようにさせる。慣らすために、各動物は、動物の前側に各後足が継続的に引き延ばされた状態になるようにして優しく拘束するが、これは試験のために必要なことである。この手順は、後足を交替させて行い、各後足について３回繰り返す。その後、動物は、最初のベースライン設定を行い、２回目のベースライン設定を行い、そして試験するが、これらは連続した日に行う。それぞれのベースライン設定では、動物は慣らし期間（ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ ｓｅｓｓｉｏｎ）の場合のように拘束し、足圧試験装置（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｒａｎｄａｌｌ Ｓｅｌｉｔｔｏ，ＩＩＴＣ Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を用いて足を試験する。動物は、１０匹ずつのグループに分けて、ベースライン設定および試験を行う。各動物は左後足と右後足について１回試験し、その後、次の順番の動物について行う。この手順は、各後足について合計３回測定されるように３回繰り返す。いずれかの個別の読み取りが、所与の後足に関する残りの２回とは大幅に違っている（違いが約１００ｇを超える）場合、その後足で４回目の再試験を行い、も調和した３つのスコアの平均を使用する。試験の日には、試験の３時間前に、すべての動物に０．１ｍＬの０．５％〜１．５％カラギナン（食塩水に溶解）を足底内（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ）注射する。試験化合物または媒体は、試験に先だって様々な経路で、様々な時点に投与することができるが、どの特定のアッセイ法の場合でも、経路および時点は、試験化合物を投与するそれぞれの治療グループ（異なる薬用量の試験化合物をそれぞれのそのようなグループに投与できる）の動物と、媒体対照を投与する治療グループの動物とで同じである。化合物を経口投与する場合、動物は試験の前の晩に絶食させる。ベースライン設定の場合と同様に、各後足を３回試験し、分析のために結果を記録する。
過敏性痛覚値は、それぞれの治療グループについて、試験日の左足の重量グラムスコア（左足のみのスコアまたはＬＦＯスコア）の平均として計算する。治療グループ間の統計的有意性は、ＬＦＯスコアに対してＡＮＯＶＡを実行し、その後で最小有意差（ＬＳＤ）多重比較（ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｔｅｓｔ）を行うことによって求める。ｐ＜０．０５は、統計学的に有意な違いであると見なされる。
化合物は、試験の直前に（経口的、非経口的または局所的に、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇを）１回のボーラスとして、または数日にわたって（試験の前に毎日１回または２回または３回）投与した場合、媒体対照と比較して、上で述べたようにして測定した過敏性痛覚値の減少が統計学的に有意である場合に、このモデルにおいて痛みを緩和すると言われる。
Claims (122)
- 次式：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは存在しないか、あるいは以下：
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されているＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
その場合に、
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であって、この式において：
Ｌは、存在しないか、または任意選択的に、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのアルキレンは、任意選択的にオキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており；
Ａは、存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、
ＲＡは非置換ベンジルではないようになっており；そして
（ａ）ＡはＯではなく；そして
（ｂ）Ａが存在しない場合、Ｍは非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでも置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシでもないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 - Ｙが、
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基を表す、
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - Ｘが存在しない、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
-
- 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
- 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
- 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
Ｚ６は、ＣＨ、ＳまたはＯであり、
その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている］
を満たす、請求項４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項１１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項７、９、１０、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
その場合に、
- ＲＡが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記５員または６員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
- ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルおよび４〜７員の複素環；（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
その場合に、
- ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、および４〜７員の複素環から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、
（ｉ）アミノ、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＨで置換されたＣ３〜Ｃ６アルキル；あるいは
（ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−ＣＯＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルである、請求項１８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、次式：
Ｌは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは独立して０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す］
の基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、次式：
ｓおよびｔは独立して、０、１、２、３または４であり、その場合に、ｓとｔの合計が２〜５の範囲にあるようになっており；そして
Ｒ８は、
（ｉ）水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
である］
の基である、請求項２０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、
Ｒ１０は、
（ｉ）−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらのそれぞれが、ヒドロキシ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）；および
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ、
から選択される１個の置換基を表す］
である、請求項２０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｘがメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、および結合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- −Ｗ−Ｘ−Ｙが、
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のＲ５部分および結合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する］
である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
［式中、ｍは０または１である］
を有する、請求項２７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 次式：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｖは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリール（これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＶの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
また：
（ｉ）各Ｒ５は独立して、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、その場合に、少なくとも１個のＲ５が水素ではないようになっているか；あるいは
（ｉｉ）両方のＲ５部分は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するかのいずれかであり；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのアルキレンが、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される、０〜４個の置換基で置換された（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
その場合にＲＡはピロールではないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
- 前記化合物が、次式：
を有する、請求項２９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
- 前記化合物が、次式：
を有する、請求項３１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を有する、請求項２８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項３０、３２または３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換された（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記５員または６員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルであるか、あるいは
- Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す、請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｖがメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、および結合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｖがメチレンである、請求項３８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｙが、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｙが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、任意選択的に５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環と縮合しており、そのフェニル、ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- −Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙが、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか、またはＲ１で表される２個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって４〜７員の縮合炭素環または４〜７員の縮合複素環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか、または両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；そして
各Ｒ５ａは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；または両方のＲ５ａが、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している］
である、請求項２８〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 -
- −Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙが、
である、請求項４３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を有する、請求項４４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 次式：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり；
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニルまたは６〜１０員の複素環であり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の環置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ＲＡは、環を含みかつ式−Ｌ−Ａ−Ｍを有し、この式において、
Ｌは存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのアルキレンは、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールであり（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれが、
（ａ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、ＲＡは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたピリダジンでも、（ｉｉ）置換または非置換のベンジルでも、（ｉｉｉ）非置換のフェニルでも、（ｉｖ）Ｏ結合部分でもないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を有する、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである、請求項４７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項４８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルが、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項５０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｙが、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - −Ｘ−Ｙが、
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；そして
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはフェニルであるか、あるいは同じ炭素原子に結合している別のＲ５と共に、また前記Ｒ５部分が結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
である、請求項５２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
ＲＡは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；そして
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；または２個のＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する］
を満たす、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 少なくとも１個のＲ５が水素ではない、請求項５４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項５５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 次式：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、存在しないか、または（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に、一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；（これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 - Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項５７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- −Ｗ−Ｘ−Ｙが、
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；そして
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のＲ５部分および結合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
である、請求項５７または請求項５８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - −Ｗ−Ｘ−Ｙが、
- 少なくとも１個のＲ５が水素ではない、請求項６０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項６１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
ｍは０または１であり；
Ｙは
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか；または（ｉｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；そして
ＲＡは、５〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている］
を有する、請求項５７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 次式：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｖは、存在しないか、または（ｉ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に、一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＶの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたはフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；または（ｉｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；その場合に、少なくとも１個のＲ５がメチルではないようになっており；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか；あるいは
（ｉｉ）これらが結合している窒素原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
上記の（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのアルキレンは任意選択的に、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており；
Ａは、存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたは５員または６員のヘテロアリールであり（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもないようになっており；（ｉｉ）
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 - Ｖが存在しないか、またはメチレンである、請求項６６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
-
- 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
- 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項７０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項７１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項６９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 前記化合物が、次式：
Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ｚ６が、ＣＨ、ＳまたはＯであり；
その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている］
を満たす、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、前記５員または６員のヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、
あるいは
- ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルおよび４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
その場合に、
- ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項７８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、次式：
Ｌは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは独立して、０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す］
の基である、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、次式：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
ｓおよびｔは独立して、０、１、２、３または４であり、その場合にｓとｔの合計が２〜５の範囲になるようになっており；そして
Ｒ８は、
（ｉ）水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
である］
の基である、請求項８０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、
Ｒ９は、（ｉ）−ＣＯＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または（ｉｉ）１個または２個のオキソで置換されているか、非置換の５員または６員のヘテロアリールであり；そして
Ｒ１０は、
（ｉ）−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）−ＣＯＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらのそれぞれが、ヒドロキシ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）；および
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ、
から選択される１個の置換基を表す］
である、請求項８１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基を表す、請求項６６〜８２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
-
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のＲ５部分および結合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
である、請求項６６〜８３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を有する、請求項８４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記Ｒ５部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項８５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 次式：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 - Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、フェニルあるいは５員または６員のヘテロアリールである、請求項８７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- Ｙが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている、請求項８７または請求項８８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
-
Ｍが、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯである］
の基である、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、次式：
を有する、請求項９０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項８７〜８１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - ＲＡが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 次式：
Ｙは、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのアルキレンは任意選択的に、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており；
Ａは、存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルあるいは５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらのそれぞれが、任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルではないようになっており；そして（ｉｉ）
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。 -
- 前記化合物が、次式：
を満たす、請求項６５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、請求項９６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- ＲＡが、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - Ｙが、
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表す、請求項９４〜９８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。 - 前記化合物が、化合物１〜３２１のいずれか１つである、化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
- 前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニズムのインビトロアッセイ法において検出可能なアゴニスト活性を示さない、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニズムのアッセイにおいて２０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことができる、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、注射可能な液体、エアロゾル、クリーム、経口液体、錠剤、ゲル、丸剤、カプセル、シロップ、または皮膚貼付薬として製剤化される、請求項１０３に記載の医薬組成物。
- 検出可能な程度にＰ２Ｘ７受容体活性を変えるのに十分な量および条件で、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物とＰ２Ｘ７受容体を接触させることを含む、インビトロでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法。
- Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞を、インビトロでＰ２Ｘ７受容体活性を検出可能な程度に変えるのに十分な量の、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物と接触させ、そのようにして患者のＰ２Ｘ７受容体活性を変えることを含む、患者のＰ２Ｘ７受容体活性を調節する方法。
- 前記患者がヒトである、請求項１０６に記載の方法。
- Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するための方法であって、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物の治療的に有効な量を前記患者に投与し、それによって前記患者の状態を緩和することを含む、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するための方法。
- 前記状態が痛みである、請求項１０８に記載の方法。
- 前記痛みが神経因性疼痛である、請求項１０９に記載の方法。
- 前記痛みが、関節炎に関連した痛み、神経因性疼痛症候群、内臓痛、歯痛、頭痛、断端痛、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、神経および根の損傷に伴う痛み、カウザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術に関連した痛み、筋骨格痛、中枢神経系の痛み、脊椎痛、シャルコー痛、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、手根管症候群、急性および慢性の背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛症候群、癌に関連した痛み、毒物暴露に伴う痛み、外傷に関連した痛み、自己免疫疾患または免疫不全疾患に伴う痛み、あるいはのぼせ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）、やけど、日焼けに起因するか、または熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛みである、請求項１０９に記載の方法。
- 前記状態が、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患あるいは免疫系障害である、請求項１０８に記載の方法。
- 前記状態が、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または間質性線維症である、請求項１０８に記載の方法。
- 患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法であって、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物の治療的に有効な量を前記患者に投与し、それによって前記患者の網膜神経節細胞の死を抑制することを含む、患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法。
- 患者の体重減少を促進するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを前記患者に投与し、それによって前記患者の体重減少を促進する、患者の体重減少を促進するための方法。
- 前記患者がヒトである、請求項１０２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が放射性同位元素で標識されている、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
- 試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法であって、
（ａ）試料と請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物とを、前記化合物によるＰ２Ｘ７受容体活性の調節を可能にする条件下で接触させるステップ；および
（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する前記化合物またはその塩もしくは水和物のレベルを表すシグナルを検出し、そのシグナルから前記試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定するステップ、
を含む、試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法。 - （ａ）容器に入った請求項１０３に記載の医薬組成物、および
（ｂ）前記組成物を用いて痛みを治療するための使用説明書、
を含む、包装医薬品。 - （ａ）容器に入った請求項１０３に記載の医薬組成物、および
（ｂ）前記組成物を用いて炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患、肥満症あるいは免疫系障害を治療するための使用説明書、
を含む、包装医薬品。 - Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物の使用。
- 前記状態が、痛み、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、または間質性線維症である、請求項１２１に記載の使用。
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