JP5889299B2 - １−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの調製方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、本明細書において参照により援用されている、２０１０年７月２３日に出願の欧州特許出願第１０１７０６３３．１号明細書の利益を主張する。

本発明は、例えば医薬および農薬用の中間体として有用である、１−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステル、特に３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの製造方法に関する。さらに、本発明はまた、置換３−クロロフルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸エステル、特に３−クロロフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの合成方法に関連する。

（特許文献１）には、ピラゾールカルボキサミド殺菌・殺カビ剤を製造するための中間体である３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体の調製が記載されている。

（特許文献２）には、ジフルオロメチル−置換−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの合成方法が開示されている。この合成は、４，４，４−トリハロゲン−置換アセト酢酸エステル誘導体とクロロシランとを、マグネシウム、または、元素周期律表の第１族、第２族、第３族、第４族あるいは第１２族の他の金属の存在下で反応させると共に、ヒドラジンもしくはヒドラジン誘導体との反応生成物のその後の反応により実施される。

米国特許第５，４９８，６２４号明細書 国際公開第２００８／０５３０４３号パンフレット

本発明は、特に高い選択性といった高い効率を有すると共に環境的に有益な方法を実現する、１−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの合成方法を提供することを目的とする。本発明に係る方法はまた、工業規模で入手可能である出発材料（例えば塩化クロロジフルオロアセチル（ＣＤＦＡＣ））の利用を可能とする。

本発明は従って、式（Ｉ）
（式中、
−Ｙは、少なくとも１個のハロゲン原子、アラルキル基あるいはアリール基によって任意に置換されている１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｈ、または、Ｆであり；
−Ｒ_１はＨまたは有機残渣であり、
−Ｒ_２はＨまたは有機残渣である）
の１−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの製造方法であって、式（ＩＩ）
（式中、Ｙは上記に定義されているとおりであり、
−ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
−Ｒ_１ ^’はＨまたは有機残渣であり、
−Ｒ_２ ^’はＨまたは有機残渣である）
の化合物を還元反応に供する工程を含む方法に関連する。

「エステル」という用語は、簡潔さのために、遊離酸を含む。エステルが好ましい。

Ｒ_１ ^’は、Ｒ_１と同等であることも異なっていることも可能であることに留意すべきである。また、Ｒ_２ ^’は、Ｒ_２と同等であることも異なっていることも可能である。Ｒ_１ ^’および／またはＲ_２ ^’は、Ｒ_１ ^’および／またはＲ_２ ^’が本発明に係る方法において還元反応を経る場合には、Ｒ_１およびＲ_２とは異なる。Ｒ_１ ^’および／またはＲ_２ ^’の還元が生じた場合、結果的にＲ_１およびＲ_２は、それぞれ、Ｒ_１ ^’および／またはＲ_２ ^’の還元された基と定義されることが可能である。

「有機残渣」という用語は、特にホウ素、ケイ素、窒素、酸素あるいは硫黄原子およびハロゲン原子などのヘテロ原子、シクロアルキル基もしくはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系を含有していてもよい特に直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルキレン基を示すことが意図されている。有機残渣は、二重結合または三重結合および官能基を含有していてもよい。

有機残渣は少なくとも１個の炭素原子を含む。有機残渣は、頻繁に、少なくとも２個の炭素原子を含む。有機残渣は、少なくとも３個の炭素原子を含んでいることが好ましい。有機残渣は、少なくとも５個の炭素原子を含んでいることが特に好ましい。

有機残渣は、一般に、１００個以下の炭素原子を含む。有機残渣は、頻繁に、５０個以下の炭素原子を含む。有機残渣は、４０個以下の炭素原子を含んでいることが好ましい。有機残渣は、３０個以下の炭素原子を含んでいることが特に好ましい。

Ｒ_１は、典型的には、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルキレン基、シクロアルキルもしくはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系からなる群から選択され、ヘテロ原子、二重結合、三重結合、官能基およびこれらの混合物を任意に含有する。

Ｒ_２は、通常は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルキレン基、シクロアルキルもしくはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系からなる群から選択され、ヘテロ原子、二重結合、三重結合、官能基およびこれらの混合物を任意に含有する。

Ｒ_１’は、一般に、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルキレン基、シクロアルキルもしくはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系からなる群から選択され、ヘテロ原子、二重結合、三重結合、官能基およびこれらの混合物を任意に含有する。

Ｒ_２’は、最も頻繁に、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルキレン基、シクロアルキルもしくはシクロアルキレン基、複素環および芳香族系からなる群から選択され、ヘテロ原子、二重結合、三重結合、官能基およびこれらの混合物を任意に含有する。

「アルキル基」という用語は、有機残渣の定義において記載されているとおり、特に１〜２０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル置換基を示すことが意図されている。このような置換基の特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよびベンジルである。

「シクロアルキル基」という用語は、特に、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５、６または７個の炭素原子を含有する少なくとも１つの飽和炭素環を含む置換基を示すことが意図されている。このような置換基の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ−ペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

「アルキレン基」または「シクロアルキレン基」という用語は、特に、上記に定義されているとおり、アルキルまたはシクロアルキル基から誘導される二価ラジカルを示すことが意図されている。

有機残渣が１つまたは任意に複数の二重結合を含有する場合、有機残渣は、頻繁に、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９あるいは１０個の炭素原子を含むアルケニル基、または、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３、４、５、６、７、８、９あるいは１０個の炭素原子を含むシクロアルケニル基から選択される。このような基の特定の例は、ビニル、１−アリル、２−アリル、ｎ−ブタ−２−エニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびスチリルである。

有機残渣が１つまたは任意に複数の三重結合を含有する場合、有機残渣は、頻繁に、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含むアルキニル基から選択される。このような基の特定の例は、エチニル、１プロピニル、２プロピニル、ｎ−ブチ−２−ニルおよび２−フェニルエチニルである。

有機残渣が１つまたは任意に複数の芳香族系を含有する場合、有機残渣は、頻繁に、６〜２４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を含むアリール基である。このような基の特定の例は、フェニル、１−トリル、２−トリル、３−トリル、キシリル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである。

「複素環」という用語は、特に、その少なくとも１個がヘテロ原子である３、４、５、６、７または８個の原子から構成される少なくとも１つの飽和もしくは不飽和環を含む環系を示すことが意図されている。ヘテロ原子は、頻繁に、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、ＰおよびＳから選択される。ヘテロ原子は、より頻繁に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。

このような複素環の特定の例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、イソキサゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラン、テトラヒドロピランおよびジオキサンである。

上記に定義されている有機残渣は、官能基で置換されていてもいなくてもよい。「官能基」という用語は、特に、ヘテロ原子を含むかヘテロ原子から構成される置換基を示すことが意図されている。ヘテロ原子は、頻繁に、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ、Ｓｎ、ＡｓおよびＳｅ、ならびに、ハロゲンから選択される。ヘテロ原子は、より頻繁に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから、特にＮ、ＯおよびＳから選択される。

官能基は、一般に、１、２、３、４、５または６原子を含む。

官能基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基、アシル基、任意にエステル化カルボキシル基、カルボキサミド基、尿素基、ウレタン基、ならびに、上述の基のチオール誘導体であって、カルボニル基、ホスフィン、ホスホネートまたはリン酸基、スルホキシド基、スルフォン基およびスルフォン酸基を含有するものが挙げられ得る。

本発明に係る方法の好ましい実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_ｌ〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニルであるか、または、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−アルコキシおよびニトロからなる群から互いに独立して選択される１、２あるいは３個の置換基Ｒ^Ｙ１により任意に置換されているベンジルであり；ならびに
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、最後に記載した２種の置換基は、置換されていなくても、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_ｌ〜Ｃ_４−ハロアルコキシからなる群から互いに独立して選択される１、２または３個の置換基Ｒ^Ｙ２によって任意に置換されていてもよく；ならびに
ＸはＣｌである。

例えば、「ハロゲン」という用語などの有機基の可変要素の定義において用いられる用語は、有機部分のこれらの基の個別の構成要素を表す総括的な用語である。

接頭辞Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙは、対象となる事例において可能性のある炭素原子の数を示す。Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルが挙げられる。

「ハロゲン」という用語は、各事例において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を示し、特にフッ素、塩素または臭素を示す。

本明細書において用いられるところ、「Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル」という用語は、１個の炭素原子がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシラジカルに結合しているＣ_１〜Ｃ_４−アルキルラジカルを示す。これらの例は、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２−ＯＣ_２Ｈ_５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ_２−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ_２−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。

本明細書において用いられるところ、「Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル」という用語は、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニルまたは２−オクテニルなどの２〜８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐不飽和炭化水素ラジカルを示す。

本発明に係る方法の好ましい実施形態において、Ｒ_１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはベンジルであり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ_１は、特にエチルであり；および
Ｒ_２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。Ｒ_２は、特にメチルであり；ＸはＣｌであり、ならびに、ＹはＦである。

本発明に係る方法において、式（ＩＩ）の化合物の還元反応は、異なる還元反応に応じて実施されることが可能である。

本発明係る還元方法は、式（ＩＩ）の化合物と、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、または、ＰＨ_３、トリアリルホスフィン（例：トリイソプロピルホスフィン）およびトリアリールホスフィン（例：トリフェニルホスフィン）を含むホスフィンなどの還元剤とを反応させる工程を含むことが可能である。

第１の実施形態において、本発明に係る還元方法は、式（ＩＩ）の化合物と亜鉛とをアルコールの存在下で反応させる工程を含む。例えば、この反応は、国際公開第２００５／０８５１７３号パンフレットに記載されているとおり、金属亜鉛と共に行うことが可能である。アルコールがプロトン源として存在していることが好適である。特定の一態様において、アルコールは亜鉛との反応のための溶剤として用いられる。他の特定の態様においては、アルコールおよび水の混合物が反応用の溶剤として用いられる。

第２のおよび好ましい実施形態において、本発明に係る還元方法は、式（ＩＩ）の化合物と、水素、特に水素ガスとを水素化触媒の存在下で反応させる工程を含む水素化反応である。前記還元反応に水素を用いることで、廃棄物の形成が有利に回避される。

驚くべきことに、前記水素化は、ピラゾール環に実質的に作用しないままに特に塩素原子といったハロゲンを水素原子で選択的に置換するために特に好適であることが見出された。

本発明に係る方法のこの第２の実施形態において、水素化反応は液体相中で実施されることが好ましい。この場合、式（ＩＩ）の化合物は溶剤中に有利に溶解する。この水素化反応において用いられることが可能である溶剤は、例えば、極性溶剤から選択される。普通、少なくとも１個のＯＨ基を含む極性溶剤が高度に好適である。少なくとも１個のＯＨ基を含む極性溶剤の例は、１〜３個の炭素原子を含んでいることが好ましい脂肪族アルコール、水、酢酸などの有機酸、好ましくは無機酸といった酸の水溶液からなる群から選択され得る。メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）等などの１〜３個の炭素原子を含んでいることが好ましい脂肪族アルコールが好ましい。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、特にＴＨＦといった、極性非プロトン性溶剤もまた高度に好適であり得る。単一の極性溶剤を用いることも、数種の極性溶剤の混合物を用いることも可能である。

水素化反応は一般に、水素化触媒の存在下で実施される。水素化触媒は、元素周期律表（ＩＵＰＡＣ１９７０）の第ＶＩＩＩ族の金属から有利に選択される。特に、ニッケル、パラジウム、白金およびロジウムから選択される少なくとも１種の金属を含む触媒を挙げることが可能であろう。ニッケルまたはパラジウムを含む触媒が好ましい。任意に、還元方法は、特に塩素原子といったハロゲンを水素で置換する工程、および、同時に、置換基Ｒ_１ ^’および／またはＲ_２ ^’における不飽和結合の少なくとも１つを水素化する工程を含む。

水素化触媒は、頻繁に担持触媒である。用いられることが可能である担体は、例えば、アルミナ、シリカ、二酸化チタン、三フッ化アルミニウムおよび炭素、特に活性炭素またはチャコールから選択される。活性炭素に担持された触媒は良好な結果をもたらす。好適な触媒の一例は、頻繁にＰｄ／Ｃと称される炭素担体上のパラジウム、または、頻繁にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃと称される炭素担体上の水酸化パラジウムを含む。好適な触媒の他の例は、例えば、アルミナ担体上のパラジウム（Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３）、アルミナ上のロジウム（Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３）またはラネーニッケル（ＲａＮｉ）である。

水素化触媒が第ＶＩＩＩ族の金属を含む担持触媒である場合、金属含有量は、一般に、触媒の総重量に対して少なくとも０．１重量％である。金属含有量は頻繁に１重量％以上である。好ましくは、金属含有量は５重量％以上である。金属含有量は一般に触媒の総重量に対して５０重量％以下である。金属の典型的な量は触媒の０．５〜２０重量％である。

きわめて好ましい方法において、触媒は、上記の金属含有量を示す、上記の担体に担持されていることが好ましい担持パラジウムである。

水素化触媒は、典型的には、１ｍｏｌの式（ＩＩ）の化合物に比して０．１〜５０ｍｏｌ％、特に０．５〜２０ｍｏｌ％、より具体的には１〜５ｍｏｌ％、例えば、約２、３または４ｍｏｌ％の量で用いられる。

水素化反応において、反応温度は、一般に、少なくとも−１０℃である。反応温度は、頻繁に、少なくとも０℃である。好ましくは、この温度は、少なくとも２０℃、より好ましくは２５℃超、最も好ましくは少なくとも４０℃、例えば少なくとも６０℃である。反応温度は、一般に、１６０℃以下である。反応温度は、頻繁に、１５０℃以下である。好ましくは、この温度は１３０℃以下である。１２０℃以下、例えば１１０℃以下の温度がきわめて好ましい。

水素化反応において、反応の圧力は、一般に少なくとも１絶対ｂａｒである。好ましくは、圧力は、少なくとも１．５ｂａｒである。水素化反応の圧力は、一般に、３０絶対ｂａｒ以下である。好ましくは、圧力は２０ｂａｒ以下である。特に好ましい方法において、圧力は１５ｂａｒ以下である。１０ｂａｒ以下の圧力が好ましい。約５ｂａｒの圧力がきわめて好ましい。

特定の実施形態において、水素化反応は、０℃〜１５０℃の温度および１ｂａｒ〜２０ｂａｒの圧力で実施される。好ましくは、水素化反応は、２０℃〜１３０℃の温度および１．５ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力で実施される。最も好ましくは、水素化反応は、４０℃〜１２０℃の温度および１．５ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力で実施される。

本発明に係る方法においては、水素化反応体として水素ガスが用いられることが好ましい。この場合、上記の水素化反応の圧力値は、一般に、水素圧力に対応する。

水素化反応体として水素が用いられる場合、水素対式（ＩＩ）の化合物のモル比は、一般に、１以上である。この比は、一般に、１０００以下である。好ましくは、この比は１００以下である。より好ましくは、この比は１０以下である。

水素化反応において、反応媒体中における式ＩＩの化合物の濃度は、一般に、反応媒体の総重量に対して少なくとも５重量％である。この濃度は、頻繁に、少なくとも１０重量％である。好ましくは、濃度は少なくとも２０重量％である。反応媒体中における式ＩＩの化合物の濃度は、一般に、反応媒体の総重量に対して５０重量％以下である。

本発明に係る方法において、還元反応は、特に有機塩基、無機塩基または塩、より具体的には無機塩基または塩の少なくとも１種の添加剤の存在下で有利に実施される。有機塩基は、例えば、アンモニア、トリエチルアミンまたはアンモニウムホルミエート、酢酸アンモニウム（ＮＨ_４ＯＡｃ）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）などのアミンまたはアンモニウム有機塩である。無機塩基は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択されることが可能である。塩は、例えば、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、フッ化アンモニウム（ＮＨ_４Ｆ）、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ_２）、フッ化リチウム（ＬｉＦ）、フッ化アルミニウム（ＡｌＦ_３）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、ＣｓＡｌＦ_４、ヨウ化ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｂ_４Ｏ_７．ｘＨ_２Ｏ）といった塩化物、フッ化物、ヨウ化物またはホウ酸ナトリウムからなる群から選択され得る。本発明の方法において、添加剤は、特に、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＨ_４Ｃｌ、ＮＨ_４Ｆ、ＣｓＦ、ホウ酸ナトリウムおよびこれらの混合物から、好ましくは少なくともＣｓＦから選択され得る。

前記添加剤の少なくとも１種の添加は、水素化反応に高い生産性および／または高い選択性をもたらすことが可能であるために特に有利であり得る。これにより、このような添加剤の不在下における反応と比して低い温度で反応を行うことも可能になる。

前記添加剤は、典型的には、式（ＩＩ）の化合物の０．０５〜５モル当量、頻繁に０．１〜３、より頻繁に０．５〜２、例えば約１の量で添加される。

本発明の第２の実施形態の特に好ましい第１の態様は、Ｐｄ（ＯＨ）_２およびＣｓＦなどの少なくとも１種の添加剤の存在下における、特にＴＨＦが好適な例とされる極性非プロトン性溶剤中での水素化反応を含む。

本発明の第２の実施形態の特に好ましい第２の態様は、担持されたＰｄ、より具体的にはＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＴｉＯ_２またはＰｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、最も具体的にはＰｄ／Ｃの存在下における、任意にＣｓＦなどの少なくとも１種の添加剤の存在下における水素化反応を含む。本発明の第２の実施形態のこの好ましい第２の態様に係る特に好適な溶剤は、例えばＴＨＦといった極性非プロトン性溶剤である。

本発明の第２の実施形態の特に好ましい第３の態様は、特にＨ_２Ｏといった水性溶剤中のラネーニッケルの存在下における、より好ましくはＮＨ_３といった塩基の存在下での水素化反応を含む。

本発明に係る方法では、ピラゾール環の芳香族系の飽和を回避することが特定の効率を持って可能となる。本発明に係る方法は、式（Ｉ）の１−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの産業量での製造に用いられることが可能である。

本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば、特に減圧蒸留といった蒸留によって精製されることが可能である。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば温かい１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン（Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ ｍｆｃ）中に溶解させた後、ｎ−ヘキサンを添加し、さらに媒体を冷却することによる結晶化によって精製されることが可能である。

本発明の方法において、ＡｌＣｌ_３粉末の存在下で不均化することにより、ＣＦ_２Ｈ−化合物ではなくＣＦＨ_２−化合物に対応する副生成物を除去することも可能である。このような不均化反応は、例えばＳｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ ｍｆｃ中に室温で行うことが可能である。次いで、この反応媒体を、水で洗浄してアルミニウム塩を除去し、有機相を分離し、例えばＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させてもよい。

本発明はまた、式ＩＩ
（式中、
−ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
−Ｙは、少なくとも１個のハロゲン原子、アラルキル基あるいはアリール基によって任意に置換されている１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、Ｈ、または、Ｆであり、
−Ｒ_１ ^’はＨまたは有機残渣であり、
−Ｒ_２ ^’はＨまたは有機残渣である）
の化合物の製造方法であって、以下の
（ａ）フッ素含有カルボン酸塩化物のケテンへの添加、これに続くエステル化により、式（ＩＶ）：ＸＹＦＣＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１ ^’（ＩＶ）（式中、Ｒ_１ ^’、ＸおよびＹは上記に定義されているとおりである）の化合物を生成する工程、
（ｂ）式（ＩＩＩ）：ＨＣ（ＯＲ_３）_３（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_３は、Ｃ_ｌ〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、ベンジルまたはフェニルである）のオルトギ酸エステルを、式（ＩＶ）：ＸＹＦＣＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１（ＩＶ）の化合物に添加して、式（Ｖ）：
（式中、Ｒ_１ ^’、Ｒ_３、ＸおよびＹは上記に定義されているとおりである）
の付加生成物を生成する工程
ならびに
（ｃ）前記付加生成物を式（ＶＩ）：Ｒ_２ ^’ＮＨＮＨ_２（ＶＩ）（式中、Ｒ_２ ^’は上記に定義されているとおりである）のヒドラジンと反応させる工程
を含む方法に関連する。

本発明に係る方法において用いられる化合物について上記されている定義および好ましさは、本発明に係る方法にも等しく適用される。

本発明に係る方法の好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）のオルトギ酸エステル中のＲ_３は、Ｃ_ｌ〜Ｃ_４−アルキルおよびベンジルからなる群から、ならびに、特にメチル、エチル、イソプロピルおよびベンジルからなる群から選択される。Ｒ_３は特にエチルである。

驚くべきことに、本発明に係る方法では、高い位置選択性および高い収率をもって式ＩＩの化合物を調製することが可能であることが見出された。

本発明の式ＩＩの化合物の製造方法における工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）のオルトギ酸エステルの式（ＩＶ）の化合物に対する付加反応は、例えば、国際公開第２００８／０５３０４３号パンフレットに記載の反応と同様に実施されることが可能である。

前記付加反応はアルコールＲ_３ＯＨをも形成する。アルコールＲ_３ＯＨは一般に、例えば、留去されるか、または、化学的に結合しており、反応平衡から除外される。後者の場合、例えば反応は、例えば無水酢酸などのＣ_１〜Ｃ_４−アルカンカルボン酸といったカルボン酸の無水物の存在下で実施されることが可能である。

本発明に係る方法において、式（ＩＩＩ）のオルトギ酸エステル対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、好ましくは１．１〜５および特に好ましくは１．２：２〜約２である。最も好ましくは、モル比は約２である。

本発明に係る方法において、工程（ｂ）は一般に、８０℃〜１８０℃、好ましくは１００℃〜１５０℃、より好ましくは１２０℃〜１４０℃の温度で実施される。

所望の場合には、式（Ｖ）の化合物は、本発明に係る方法の工程（ｃ）において用いられる前に精製される。式（Ｖ）の化合物の精製に用いられることが可能である精製工程の例としては、溶剤の除去、抽出、蒸留、クロマトグラフィまたはこれらの方法の組み合わせが挙げられる。本発明に係る方法の工程（ｂ）において得られる反応混合物を蒸留に供することが好ましい。

本発明に係る方法では、有利なことに、特に２，２−ジフルオロアセト酢酸エステルといった高価な出発材料を用いることなく、代わりに２−クロロ−２，２−ジフルオロアセト酢酸エステルなどのより安価なハロジフルオロメチル化合物を用いることが可能である。例えば、２，２−ジフルオロアセト酢酸エステルは、普通、クライゼン反応により調製される。農芸化学用途については、前記クライゼン反応は頻繁に高価な塩基を必要とし、大量の廃棄物が形成されてしまう。ケテンテクノロジーによる工程（ａ）における一般式（ＩＶ）の化合物の調製では、廃棄物の形成が回避されるか最低限であり、かなり高価な塩基が不要となる。国際公開第２００９／０２１９８７号パンフレットによれば、式（ＩＶ）の化合物は、フッ素含有カルボン酸塩化物のケテンへの付加、これに続く、エステル化によって入手可能である。ジフルオロクロロアセチルクロリドなどの用いられる原料は工業規模で入手可能であり、例えば１，１−ジフルオロ−１，２，２−トリクロロエタンの酸素による光化学酸化などの環境調和型のテクノロジーによって生成可能である。

本発明の方法の工程（ａ）において生成される式（ＩＶ）：ＸＹＦＣＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１（ＩＶ）の化合物のいくつかは市販されているか、または、他の公知の合成方法に従って調製されることが可能である。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、対応するフッ素含有カルボン酸エステルおよび酢酸エステルのクライゼン縮合によって調製されることが可能である。

本発明に係る方法において、式（ＶＩ）のヒドラジンは、工程（ｃ）において無水物形態または水和物形態で用いられることが可能である。式（ＶＩ）のヒドラジンは、例えば無水溶液または水溶液として用いられることが可能である。好ましくは、前記ヒドラジンは、無水溶液の形態である。

所望の場合には、式（ＶＩ）のヒドラジンは、本発明の方法の文脈において記載されているものなど、例えば少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤といった有機溶剤中に溶解されていることが可能である。

本発明の方法の一態様において、無水物形態のヒドラジン化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）および少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤を含む反応溶液に添加される。

本発明の方法の他の態様において、特に少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤といった有機溶剤に溶解されたヒドラジン化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）および少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤を含む反応溶液に添加される。

本発明の方法のさらなる他の態様において、化合物（Ｖ）は、少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤に溶解されていることが好ましいヒドラジン化合物（ＶＩ）に添加される。

本発明の方法の代替的なより好ましい態様において、少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤中に存在する化合物（Ｖ）は、少なくとも１種のハロゲンを含む有機溶剤中に溶解されていることが好ましいヒドラジン化合物（ＶＩ）に添加される。

本発明に係る方法において、式（ＶＩ）のヒドラジン対式（Ｖ）の化合物のモル比は、好ましくは０．８〜１．２、および、特に好ましくは０．８〜１．０〜約１である。最も好ましくは、モル比は約１である。

本発明に係る方法において、工程（ｃ）における反応は、一般に、溶剤中で実施される。用いられる溶剤は、例えば、プロトン性極性溶剤、炭化水素、脂肪族炭化水素、非プロトン性極性溶剤またはイオン性液体であり得る。

好適なプロトン性極性溶剤の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールまたはｔ−ブタノールなどの好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールが挙げられる。

好適な炭化水素の例としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素またはハロゲン化炭化水素が挙げられる。

好適な芳香族炭化水素は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびｔブチルベンゼンから選択される。

好適な脂肪族炭化水素は、例えばペンタン、ヘキサンまたはオクタンから選択される。

好適なハロゲン化炭化水素は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素あるいは１，２−ジクロロエタンなどのヒドロクロロカーボン、または、１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン（Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ ｍｆｃ）などのヒドロフルオロカーボン、または、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンおよび／あるいは１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンなどのヒドロクロロフルオロカーボンから選択される。

好適な非プロトン性極性溶剤の例としては、エーテル、アミド、アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニトリル、または、酢酸エチル、酢酸ブチルあるいはジメチルカーボネートなどのエステルが挙げられる。

エーテルは、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどの環式または非環式エーテルであり得る。アミドは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラメチル尿素など、環式または非環式であり得る。

これらの溶剤は、単独でまたは混合物として組み合わされて用いられ得る。

工程（ｃ）における反応は、ハロゲン化炭化水素、特にヒドロフルオロカーボンであって、特に好ましくは１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン（Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ ｍｆｃ）中で実施されることが好ましい。特に１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンといったヒドロフルオロカーボンを溶剤として使用することで、きわめて高い位置選択性を伴う、１−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの特に効率的な形成が可能である。

本発明の方法の好ましい態様において、溶剤は実質的に水を含まない。

本発明の目的に関して、「実質的に水を含まない溶剤」という用語は、特に、水の含有量が溶剤の総重量に比した重量基準で１重量％以下、好ましくは７０００ｐｐｍ以下、より好ましくは５０００ｐｐｍ以下、最も好ましくは２０００ｐｐｍ以下であることを示す。実質的に水を含まない溶剤は、一般に、溶剤の総重量と比して、重量を基準として少なくとも１ｐｐｍの水、頻繁に重量を基準として少なくとも１０ｐｐｍの水を含有する。実質的に水を含まない溶剤は高い反応速度の維持および相分離の形成を可能とし、従って、普通、追加の相間移動触媒は必要とされない。

適切な場合、溶剤は、通常は、反応媒体の総重量と比して、重量基準で５０〜９９、好ましくは重量基準で６０〜９９％、より好ましくは溶剤の重量基準で７５〜９９重量％の量で用いられる。

所望の場合には、工程（ｃ）における反応は、任意に、塩基の存在下で実施され得る。塩基が用いられる場合、塩基は、無機塩基または有機塩基であり得る。無機塩基が用いられる場合、無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；ならびに、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムなどの塩基性アルカリ金属塩からなる群から好適に選択され得る。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。最も好ましい塩基は水酸化カリウムである。有機塩基が用いられる場合、有機塩基は、ピリジン、キノリンまたはピコリンなどの窒素含有ヘテロ環式化合物；ならびに、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの第３級塩基からなる群から好適に選択され得る。これらのうち、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンおよび４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。単一の塩基を用いることが可能であり、または、数々の塩基の混合物を用いることが可能である。

本発明に係る方法において、工程（ｃ）は、一般に、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜４０℃の温度で実施される。特定の実施形態において、初期反応温度が設定されると共に、反応温度は反応の最中に変更される。典型的な初期反応温度は−６０〜０℃、特に−６０〜−２０℃の範囲である。−３０〜−２０℃に設定した温度で良好な結果が得られた。適切な場合には、反応の最中に、反応混合物は、０〜６０℃、特に１０〜４０℃の温度に温められる。

式（ＩＩ）の化合物は分解に対しては安定である一方で、水素化に向けて反応性であることが見出された。

本明細書に記載の本発明の最も好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステル、特にエチルエステルである。

この化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物としての１−メチル−３−クロロジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステル、特にエチルエステルの、好適な触媒としてパラジウム炭素担体を用いる水素での還元から入手することが可能である。

本発明のこの特に好ましい方法の好ましい実施形態において、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物としての１−メチル−３−クロロジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸、特にエチルエステルは、式（Ｖ）の化合物としての２−（エトキシメチレン）−４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸のエステル、特にエチルエステルと、式（ＶＩ）の化合物としてのメチルヒドラジンとの反応から入手可能である。

（ｂ）前記２−（エトキシメチレン）−４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸は、特にオルトギ酸トリエチルといった式（ＩＩＩ）のオルトギ酸エステルの、式（ＩＶ）の化合物としての４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸のエステル、特にエチルエステルへの付加反応によって形成される。

本発明はまた、農芸化学的または薬学的に有効な化合物の製造における中間体としての本発明に係る式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の使用にも関する。

本発明はまた、本発明に係る方法または方法の使用を含む、農芸化学的または薬学的に有効な化合物の製造方法に関する。特に、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明に係る方法における出発材料として用いられることが可能であり、および、（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、農芸化学的または薬学的に有効な化合物を製造するためにさらに反応に供される。工程（ｂ）に係るさらなる反応の例は、国際公開第２００５／１２３６９０号パンフレットに例示されており、各々の含有量が参照により本特許出願に援用される。

本明細書において参照により援用される特許、特許出願、および、刊行物のいずれかの開示が、用語を不明確とし得る程度に本願の記載と抵触する場合には、本願の記載が優先されるであろう。

以下の実施例は、本発明を限定することなくさらに説明することを意図している。

実施例１：
エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ３−オキソ−ブタン酸の調製
三首丸底フラスコ中で、塩化クロロジフルオロアセチル（１４８．９２ｇ、１ｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−３０℃に冷却した。２時間の間、ケテン生成器からケテン（約９３０ｍｍｏｌ／ｈの流量）を塩化クロロジフルオロアセチルの溶液中に通気させた。反応混合物を０℃に温め、０℃で１時間維持した。エタノール（６１．９８ｇ、１．９４ｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら溶液に滴下した。溶液をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を２−リットルフラスコに移し、減圧下でロータリーエバポレータで濃縮した（３０℃、３００ｍＢａｒ）。残渣（２８２．７８ｇ）を、３０ｍＢａｒの圧力下で、６０ｃｍのビクリューカラムを用いてさらに蒸留した。エチル−４，４−ジフルオロ−４−クロロ３−オキソ−ブタン酸を、５８〜６５℃の温度で無色の液体として回収した。収率は、理論収率の８５％であり、９８．０％の純度を達成した。

実施例２：エチル１−メチル−３−クロロジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＣＤＦＭＭＰ）の調製
エチル４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−ブタノエート（１９ｇ、９５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２９ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、生成される酢酸エチルのような低沸点溶剤を継続的に除去しながら１２０〜１４０℃に加熱した。７時間後、減圧下で低揮発性成分が除去されて、生成物の蒸留の最中に様々な収率が観察されるが、ある程度定量的な収率が得られる。

溶剤Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ ｍｆｃ（２００ｍＬ）中に溶解された粗エチル２−（エトキシメチレン）−４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（９５ｍｍｏｌ）を、氷冷しながらメチルヒドラジン（４．９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）と反応させる。ＧＣで、８５％ＣＤＦＭＭＰ対１５％の位置異性体の比が示される。室温で１時間置いた後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥、ろ過および減圧下での濃縮の後、所望の生成物（２工程で１４ｇ、６４％）をカラムクロマトグラフィーにより単離する。

実施例３〜２０：亜鉛およびアルコールの存在下での還元による、ＣＤＦＭＭＰのエチル１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＭＭＰ）への還元
オートクレーブ中で、亜鉛および任意の添加剤の存在下で、７０℃で３時間かけてＣＤＦＭＭＰの還元を実施したが、実施例１５〜２０では還元は６時間かけて実施した。実験データが表１にまとめられている。

実施例２１〜５５：水素化触媒としての担持Ｐｄの存在下での、ＣＤＦＭＭＰのエチル１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＭＭＰ）への還元
ＣＤＦＭＭＰの還元を、オートクレーブ中に、担持Ｐｄ触媒および任意の添加剤の存在下で、異なる温度、異なるＨ_２圧力および異なる反応時間で水素と共に実施した。実験データが表２および表３にまとめられている。

さらなる特定の例として、試験５３を以下のとおり実施した。９５ｍｇのＣＤＦＭＭＰ（０．４２ｍｍｏｌ）を約２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、６４ｍｇのフッ化セシウム（０．４２ｍｍｏｌ）および２０ｍｇの炭素担体上のＰｄ１０％を添加した。混合物を、７０℃で３時間、１ｂａｒの水素圧（室温で計測）で鋼製反応器中で撹拌した。反応媒体を冷却し、固形分をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、溶剤を蒸発させて、粗結晶性ＤＦＭＭＰを得た。ＤＦＭＭＰ収率をＧＣ分析により計測した（ピーク％）。ＤＦＭＭＰに対する選択性は以下の式によりもたらされる：
選択性（％）＝ＤＦＭＭＰ収率（％）／［Ｍｅ−ＭＭＰ収率（％）＋ＣＦＨ_２−ＭＭＰ］

実施例５６〜６４：水素化触媒としてのＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃの存在下での、ＣＤＦＭＭＰのエチル１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＭＭＰ）への還元
ＣＤＦＭＭＰの還元を、オートクレーブ中に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）_２２０％（パールマン触媒）および任意の添加剤の存在下で、異なる温度、異なるＨ_２圧力および異なる反応時間で水素と共に実施した。実験データが表４にまとめられている。

さらなる特定の例として、試験６２を以下のとおり実施した。９５ｍｇのＣＤＦＭＭＰ（０．４２ｍｍｏｌ）を約３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、３２ｍｇのフッ化セシウム（０．２１ｍｍｏｌ）、４０ｍｇのフラッシュシリカゲル、６０ｍｇの炭酸カリウム（０．４３ｍｍｏｌ）および炭素担体上の２０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）_２２０％を添加した。混合物を、１１０℃で２時間、１０ｂａｒの水素圧（室温で計測）で鋼製反応器中で撹拌した。反応媒体を冷却し、固形分をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、溶剤を蒸発させて、粗結晶性ＤＦＭＭＰを得た。ＤＦＭＭＰ収率をＧＣ分析により計測した（ピーク％）。ＤＦＭＭＰに対する選択性は以下の式によりもたらされる：
選択性（％）＝ＤＦＭＭＰ収率（％）／［Ｍｅ−ＭＭＰ収率（％）＋ＣＦＨ_２−ＭＭＰ］

実施例６５〜６７：水素化触媒としてのラネーニッケルの存在下での、ＣＤＦＭＭＰのエチル１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＭＭＰ）への還元
ＣＤＦＭＭＰの還元を、オートクレーブ中に、ラネーニッケル触媒および任意の添加剤の存在下で、異なる温度、異なるＨ_２圧力および異なる反応時間で水素と共に実施した。実験データが表５にまとめられている。

さらなる特定の例として、試験６７を以下のとおり実施した。２８ｇのＣＤＦＭＭＰ（１２６ｍｍｏｌ）を、鋼製反応器中の約２００ｍＬの水中に溶解させた。この溶液に、１．０５ｇの湿性のラネーニッケルおよび１５ｍｌの２８％アンモニア水溶液を添加した。混合物を、（７００ｒｐｍ）７０℃で２４時間、一定の１１ｂａｒ水素圧下で撹拌した。反応媒体を冷却し、溶剤Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ ｍｆｃで２回抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、ＤＦＭＭＰを得た。ＤＦＭＭＰ収率をＧＣ分析により計測した（ピーク％）。ＤＦＭＭＰに対する選択性は以下の式によりもたらされる：
選択性（％）＝ＤＦＭＭＰ収率（％）／［Ｍｅ−ＭＭＰ収率（％）＋ＣＦＨ_２−ＭＭＰ］

実施例６８〜７０：水素化触媒としてのＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３の存在下での、ＣＤＦＭＭＰのエチル１−メチル−３−ジフルオロメチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＭＭＰ）への還元
ＣＤＦＭＭＰの還元を、オートクレーブ中に、Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３触媒および任意の添加剤の存在下で、異なる温度、異なるＨ_２圧力および異なる反応時間で水素と共に実施した。実験データが表６にまとめられている。

さらなる特定の例として、試験６８を以下のとおり実施した。９５ｍｇのＣＤＦＭＭＰ（０．４２ｍｍｏｌ）を、約２ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させた。この溶液に、６４ｍｇのフッ化セシウム（０．４２ｍｍｏｌ）および９０ｍｇのアルミナ担体上のＲｈ５％を添加した。混合物を、８０℃で２０時間、１ｂａｒの水素圧（室温で計測）で鋼製反応器中で撹拌した。ＤＦＭＭＰ収率をＧＣ分析により計測した（ピーク％）。ＤＦＭＭＰに対する選択性は以下の式によりもたらされる：
選択性（％）＝ＤＦＭＭＰ収率（％）／［Ｍｅ−ＭＭＰ収率（％）＋ＣＦＨ_２−ＭＭＰ］

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   （式中、
   −Ｙは、少なくとも１個のハロゲン原子、アラルキル基あるいはアリール基によって任意に置換されている１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、または、Ｆであり、
   −Ｒ_１はＨまたは有機残渣であり、
   −Ｒ_２はＨまたは有機残渣である）
   の１−置換−３−フルオロアルキル−ピラゾール−４−カルボン酸のエステルの製造方法であって、式（ＩＩ）
   （式中、Ｙは上記に定義されているとおりであり、
   −ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
   −Ｒ_１ ^’はＨまたは有機残渣であり、
   −Ｒ_２ ^’はＨまたは有機残渣である）
   の化合物を還元反応に供する工程を含む方法。
2. Ｒ_１が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_２がメチルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
4. ＸがＣｌであり、および、ＹがＦである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記還元が、水素化触媒の存在下で、水素と共に実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記触媒が、担持触媒である、請求項５に記載の方法。
7. 前記反応の温度が、−１０℃〜１５０℃である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記反応の圧力が１絶対ｂａｒ〜３０絶対ｂａｒであり、および、水素対式（ＩＩ）の化合物のモル比が１〜１０００である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記還元反応が、少なくとも１種の添加剤の存在下で実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 式ＩＩ
    （式中、
    −ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
    −Ｙは、少なくとも１個のハロゲン原子、アラルキル基あるいはアリール基によって任意に置換されている１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、または、Ｆであり、
    −Ｒ_１ ^’はＨまたは有機残渣であり、
    −Ｒ_２ ^’はＨまたは有機残渣である）
    の化合物の製造方法であって、以下の
    （ａ）フッ素含有カルボン酸塩化物のケテンへの添加、これに続くエステル化により、式（ＩＶ）：ＸＹＦＣＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１ ^’（ＩＶ）（式中、Ｒ_１ ^’、ＸおよびＹは上記に定義されているとおりである）の化合物を生成する工程、
    （ｂ）式（ＩＩＩ）：ＨＣ（ＯＲ_３）_３（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_３はＣ_ｌ〜Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、ベンジルまたはフェニルである）のオルトギ酸エステルを、前記式（ＩＶ）：ＸＹＦＣＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１（ＩＶ）の化合物に添加して、式（Ｖ）：
    （式中、Ｒ_１ ^’、Ｒ_３、ＸおよびＹは上記に定義されているとおりである）
    の付加生成物を生成する工程
    ならびに
    （ｃ）前記付加生成物を式（ＶＩ）：Ｒ_２ ^’ＮＨＮＨ_２（ＶＩ）（式中、Ｒ_２ ^’は上記に定義されているとおりである）のヒドラジンと反応させる工程
    を含む方法。
11. ＸがＣｌであり、および、ＹがＦである、請求項１０に記載の方法。
12. 工程（ｂ）における前記反応が、ヒドロフルオロカーボン溶剤中で実施される、請求項１０および１１に記載の方法。
13. 前記式ＩＩの化合物が請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のとおり得られる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
14. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法、および請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法から選択される少なくとも１つの方法を含む、農芸化学的または薬学的に有効な化合物の製造方法。