WO2006045350A1 - Heterocyclische carbonylverbindungen - Google Patents

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WO2006045350A1
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mono
amino
solvates
stereoisomers
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Dieter Dorsch
Rolf Gericke
Werner Mederski
Norbert Beier
Florian Lang
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Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases, in particular the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role, furthermore pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds for the treatment of SGK-related diseases.
  • kinases in particular the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role
  • SGK human serum and glucocorticoid dependent kinase
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are a serine / threonine protein kinase family (WO 02/17893).
  • the compounds of the invention are preferably selective inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3.
  • the present invention relates to compounds containing the
  • diabetes e.g., diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • metabolic syndrome dyslipidemia
  • systemic and pulmonary hypertension cardiovascular disorders (e.g., cardiac fibrosis following myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure,
  • Arteriosclerosis and kidney diseases (eg glomerulosclerosis, Nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbance of elimination of electrolytes), in general for any type of fibrosis and inflammatory processes (eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • the compounds of the invention can also increase the growth of
  • the compounds of the invention are also used for the treatment of coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypoproconvertinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin
  • Immunocoagulopathy or complex coagulopathies as well as neuronal excitability, e.g. Epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used in the treatment of glaucoma or
  • Cataract can be used therapeutically.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • the compounds of the invention counteract the cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the compounds of the invention are also used in the Q treatment of tinitus.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method of treatment said diseases comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs,
  • Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • Compounds may also be used as reagents for testing kinase-dependent signaling pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases referred to in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
  • Aromatic and heteroaromatic substituted amides are in WO
  • Imidazolecarboxamides as PDE IV inhibitors are known from WO 96/00218.
  • 4-Aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives are described as dopamine receptor ligands in WO 96/16040.
  • Other oxazole derivatives are known from WO 01/10798.
  • Other 4-10 substituted oxazoles are described by Jansen and Szelke in J. Chem. Soc. 405-411 (1961) and Comforth and Cookson in J. Chem. Soc. 1085-1088 (1952).
  • WO 00/62781 describes the use of medicaments containing inhibitors of the cell volume-regulated human kinase H-SGK.
  • the use of kinase inhibitors in anti-infective therapy is described by C.Doerig in Cell. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525
  • Tanneur V Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine / threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12: 47-54.
  • Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine / threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 , R 1a are each independently a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono-, di- or trisubstituted by R 2 , Hal, - [C (R 3 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, OR 2 , N (R 2 ) 2l NO 2 , CN, - [C (R 3 ) 2 ] n COOR 2 , - [G (R 3 ) 2 ] n CON (R 2 ) 2 ,
  • R -C ( O) -N (R 2 ) [C (R 2 ) 2 ] n R 1a ,
  • R 3 is H or A
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl Phenyl, naphthyl or biphenyl
  • Ar 1 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OOR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA,
  • Het 1 is a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, O- and / or S - Q atoms which are mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 ,
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-21 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, characterized in that
  • R 1 , W, D and X have the meanings given in claim 1, and L denotes Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group,
  • R 1a , R 2 and n have the meanings given in claim 1,
  • the invention also relates to the stereoisomers (E, Z isomers) and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the stereoisomers (E, Z isomers) and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the stereoisomers (E, Z isomers) and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the stereoisomers (E, Z isomers) and the hydrates and solvates of these compounds. Under Solvate the
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human, such as is sought or sought by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides mixtures of the invention
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4,
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl,
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m-
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 3 , SO 2 A, COOR 3 or CN-substituted phenyl, 0 very particularly preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A substituted phenyl.
  • Ar 1 is preferably, for example, phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 3 , SO 2 A, COOR 3 or CN, 5 very particularly preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A substituted phenyl.
  • Benzo [1, 4] oxazinyl more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1, 4- Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het is preferably a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA.
  • Het particularly preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A.
  • het very particularly preferably denotes pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • het particularly preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA-substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl,
  • Het 1 is preferably a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, the
  • a c may be monosubstituted or disubstituted by A.
  • Het 1 very particularly preferably denotes pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • Het 'particularly preferably means unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or O.
  • 5 mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle preferably means cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl or naphthyl, more preferably phenyl or naphthyl.
  • Heterocycle means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or
  • 5-oxazolyl 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-5
  • R 1 preferably denotes a monocyclic or bicyclic unsaturated or aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A,
  • R 1 particularly preferably denotes phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A, Hal, OH or OA, or R 1 particularly preferably denotes a mono- or binuclear, unsaturated or aromatic heterocycii having 1 to 2 nitrogen atoms, such as 1H-indazole, which is unsubstituted or substituted by NH 2 .
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers s c and therefore occur in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned O
  • R 1 , R 1a are each independently of one another a mono- or di-unsaturated, unsaturated or Q-aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N -,
  • R 1 , R 1a in each case independently of one another, a mono- or binuclear, saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle having 0 to 4 N-,
  • R 1 , R 1a are each independently a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N-,
  • Id R 1 a mono- or binuclear unsaturated or aromatic carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N-,
  • R 1 is a mono- or binuclear unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, O- and / or
  • A, - means;
  • Ig R 1 unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A
  • Ii R 1a phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, benzyloxy, OH or OA means; in Ij R 1a phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, benzyloxy, OH or OA, or 2,1,3-benzothiadiazole 5;
  • Hal and / or A represents substituted phenyl, 10 means;
  • In A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C-Q atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F;
  • R 1a are each independently a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N-,
  • XH, R 3 is H or A
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal and / or A represents substituted phenyl, Hal denotes F, Cl, Br or I, n represents 0, 1, 2 or 3; in Is R 1 is a mono- or binuclear unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, - [C (R 3 ) 2 ] n CONHAr ⁇
  • R 1a is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, benzyloxy, OH or OA, or 2,1,3-benzothiadiazole, DO, NH or S, W is CX or N,
  • R 3 is H or A 1
  • Ar ' is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal denotes F 1 CI, Br or I, n is 0, 1, 2 or 3, group; and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be prepared by methods known per se.
  • R 1 , W, D and X have the meanings given in claim 1, and
  • L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified OH group
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium,
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DM
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitrover- compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitrover- compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 110 °, in particular between about 20 ° and about 100 °.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such.
  • an activated ester an imidazolide or A [- alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-Tolylsu Ifonyloxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. By addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide. 5
  • Hydrogenolytically removable protecting groups eg, benzyl
  • a catalyst e.g.
  • Coal are split off.
  • a solution center are the above specified, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually at 5
  • Another standard method of ether cleavage is the use of boron tribromide.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their terminal non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by methods known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the formula I are largely prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide;
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate , Succinate, citrate, benzoate, salicylate,
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, Benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, capryate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentanopropionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate , Gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiod
  • base salts of the invention include
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines,
  • Groups can be, with agents such as (C 1 -C -I .) Alkylhalogeniden, for example, methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -Cis) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, IVI-pyristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and quaternize AryHCrCXOalkyl halides, eg, benzyl chloride and phenethyl bromide. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • agents such as (C 1 -C -I .) Alkylhalogeniden, for example, methyl
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in certain sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines, such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds 10 of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free ⁇ c acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties, such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Typical multiple salt forms 5 include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • Compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable separating agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
  • N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • suitable optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol /
  • Acetonitrile for example, in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of egg Nes
  • compositions in particular by non-chemical means.
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including the same
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to
  • a compound according to the invention may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per dosage unit.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose, Q as indicated above, or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral ( ⁇ including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intra ⁇ muscular, intravenous or intradermal) routes.
  • oral ⁇ including buccal or sublingual
  • rectal nasal
  • topical including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intra ⁇ muscular, intravenous or intradermal
  • Formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active ingredient component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as: B. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricant and blasting center as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the scrubbing agents used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, matrium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or drying it, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent,
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are in
  • Granules are broken up.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps. 5
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymer material and a glossy wax coating, may be present. Dyes can be added to these coatings in order to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids such as. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given ⁇ c quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. 5 can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • Formulation 2Q may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • Liposome delivery systems such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds may also be targeted with soluble polymers
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • compositions adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the
  • Powder Suitable formulations for administration as a nasal spray or
  • Fine particulate dusts or mists which may be delivered by inhalation various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and nonaqueous a sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain Q flavors.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the individual or animal, the exact state of the disease requiring treatment, and the severity of the disease;
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the 5
  • Range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day Thus would be for one
  • the actual amount per day is usually between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three,
  • an effective amount of a salt or solvate or physiologically functional derivative thereof may be included as a proportion of the effective amount of the compound of the invention
  • ⁇ g be determined. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least 0 a compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient. 5
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • kits contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of SGK-related diseases.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • Preferred here is SGK.
  • diabetes eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • cardiovascular diseases eg cardiac fibrosis
  • cardiac fibrosis myocardial infarction
  • heart 0 hypertrophy and heart failure atherosclerosis
  • Nierener ⁇ diseases for example glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, electrolyte excretion disorder
  • fibrosis and inflammatory processes eg, liver cirrhosis, 5 pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermitis, cystic fibrosis, scarring, Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of coagulopathies, such as, for example, dysfibrinogenemia, hypoporuberinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as well neuronal excitability, eg epilepsy.
  • coagulopathies such as, for example, dysfibrinogenemia, hypoporuberinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as well neuronal excitability, eg epilepsy.
  • the compounds according to the invention can also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract Q.
  • the compounds of the invention are also used in the treatment of bacterial infections and in an anti-infective therapy.
  • the compounds according to the invention can also be used for
  • metabolic syndrome dyslipidemia
  • cardiovascular and renal diseases in general for any type of fibrosis and inflammatory processes, cancer, tumor cells, tumor metastases, coagulopathies, neuronal excitability, glaucoma, cataract, bacterial infections as well as in an anti-infective therapy, to increase the ability to learn and attention, as well as the treatment and prophylaxis of cell aging and stress.
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy.
  • Cardiovascular diseases are preferably cardiac fibroses after myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency and arteriosclerosis.
  • Renal diseases are preferably glomeruli.
  • Sclerosis Sclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, and electrolyte clearance disorder.
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • the invention further relates to the intermediate compounds of the formula II
  • a substituted phenyl means 'Het' a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic
  • Heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA, Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2 or 3, 5 and / or their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • R 2 is H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar - - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 , - [C (R 3 ) 2 ] n -COOA or - [C ( R 3 ) 2 ] n N (R 3 ) 2 ,
  • R 3 is H or A
  • a unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, and 5 also 1-7 H atoms may be replaced by F,
  • Ar ' is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A,
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • Q m is 0, 1 or 2
  • n is 0, 1, 2 or 3
  • T 1 CX, N or CR, 5 with the proviso that one of the radicals T or T 1 is CR and the other is not the same as CR, R is COOH, XH,
  • a substituted phenyl, Hal, F, Cl, Br or I, n represents 0, 1, 2 or 3, 0 and / or their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention further relates to the intermediates 5 selected from the group
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention also relates to medicated drugs containing at least one compound of the formula II and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • the invention also provides the use of the compounds of the formula II and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases.
  • the kinases are SGK.
  • a medicament for the treatment of diseases which are influenced by inhibition of SGK by said compounds is particularly preferred.
  • a medicament for the treatment or prevention of diabetes, obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases and kidney diseases generally for any type of fibrosis and inflammatory processes, cancer , Tumor cells, tumor metastases, coagulopathies, neuronal excitability, glaucoma, cataracts, bacterial infections as well as in an anti-infective therapy to increase the learning ability and attention, as well as the treatment and prophylaxis of cell aging and stress.
  • ASSAYS ASSAYS
  • reaction mixture is stirred for 7 hours at 0 ° C and then treated with saturated sodium bicarbonate solution.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phase is evaporated and concentrated on a Silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate chromatographed: 2- (3-Benzyloxy-phenyl) -oxazole-4-carboxylic acid methyl ester as a colorless solid; ESI 31 0.
  • Residue is taken up in tert-butyl methyl ether and the
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared according to the invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water , Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example E Tablets
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • Example G Capsules 2 kg of active ingredient are filled in conventional manner in hard gelatin capsules, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue heterocyclische Verbindungen der Formel (I) worin R<SUP>1</SUP>, D, W, T und T' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind SGK-Inhibitoren und können zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes, Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreis­lauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen verwendet werden.

Description

Heterocyclische Carbonylverbindungen
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol¬ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, femer pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung SGK- bedingter Krankheiten.
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise selektive Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und
Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz,
Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolyt¬ ausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, 5
Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus
Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die
10 Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-
A r Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse,
Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder
Katarakt therapeutisch eingesetzt werden. 0
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt 5 werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zelialterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Q Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
5 Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfϊndungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersu chungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete IVIodelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al.,
Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen - A -
Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-
Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin¬ dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981). STAND DER TECHNIK
Aromatisch und heteroaromatisch substituierte Amide sind in WO
03/000649 als Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors 5 beschrieben. Imidazolcarbonsäureamide als PDE IV-lnhibitoren kennt man aus WO 96/00218. 4-Aminomethyl-2-substituierte Imidazolderivate sind als Dopaminrezeptorliganden in WO 96/16040 beschrieben. Andere Oxazolderivate kennt man aus WO 01/10798. Andere 4- 10 substituierte Oxazole sind von Jansen und Szelke in J. Chem. Soc. 405- 411 (1961 ) und von Comforth und Cookson in J. Chem. Soc. 1085-1088 (1952) beschrieben.
^ c In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben. Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525
20 . . . . beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
5 in nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK-
Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
Q 1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim Yl, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002;14:382-7.
5 2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. U biquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1 (SGK- 1 ). J Bio! Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S1 Sauter M, Gabrysch S, Pestel S,
Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRLI (FOXO3a). Mo! Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD.
Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol
Chem. 2001 ;276:16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I1 Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999:38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000008_0001
worin
R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch R2, HaI, -[C(R3 2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, OR2, N(R2)2l NO2, CN, -[C(R3)2]nCOOR2, -[G(R3)2]nCON(R2)2,
-[C(R3)2]nCONR2N(R2)2, O-[C(R3)2]oCON(R2)2, O-[C(R3)2]oCONR2N(R2)2, NR2COA, NR2CO N(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, S(O)nA =S, =NR3 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
D O1 NH oder S,
W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R -C(=O)-N(R2)[C(R2)2]nR1a,
X H, HaI, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2) NR2COA, NR2SO2A, COR2 oder SO2NR2,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar\
Figure imgf000008_0002
-[C(R3)2ln-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-COOA oder -[C(R3)2]nN(R3)2,
R3 H oder A, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2, S(O)mA,
-[C(R3)2]n-COOR2 oder -O[C(R3)2]0-COOR2 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, 0 OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2 , NR3COA,
NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(OJmA,
-[C(R3)2]n-COOR3 oder -O[C(R3)2]o-C0OR3 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, 5 Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
-[C(R3 2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het\ -[C(R3)2]n-CycIoalkyl,
-[C(R3)2]n-OR2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CM , 0 -[C(R3)2]nCOOR2, 0-[C(R3)2]nCOOR2,
-[C(R3)2]nCON(R2)2, -[C(R3)2]nCONR2N(R2)2,
O-[C(R3)2]OCON(R2)2, O-[C(R3)2]oCONR2M(R2)2,
-[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3 )2]n-N R2SO2A, COR2, 5 SO2NR2, S(O)nA =S, =NR2 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Q Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3, N(R3)2,
NO2, CN, COOR3, CON(R3)2l NR3COA, MR3SO2A, COR3,
SO2NR3, S(O )mA, =S, =NR3 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n O, 1 , 2 oder 3, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-21 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000010_0001
worin
T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer de r Reste T oder T' CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R -C(=O)-L bedeuten,
R1, W, D und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
HN(R2)[C(R2)2]nR1a III woπn
R1a, R2 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1 in einen anderen Rest R1 umwandelt, indem man einen Ether spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (E, Z-Isomeren) sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, D, W, T und T1 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4,
5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- . 2- . 3- oder 4-Methylpentyi, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,.2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-MethyIamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-DimethyIamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- Dder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyI, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyi, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chior- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3, SO2A, COOR3 oder CN substituiertes Phenyl, 0 ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl.
Ar1 bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3, SO2A, COOR3 oder CN substituiertes Phenyl, 5 ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- 0 oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder
5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazoIyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 5 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Q Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 5
8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-
Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyf, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, I ^S^-Tetrahydro-i-.^-.-S-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het ganz besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl. In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder
5 . ,
Piperazmyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der
10 unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann.
Het' bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder 0-Atomen, der unsubstituiert oder
A c ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het1 ganz besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het' besonders bevorzugt: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder 0
OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
5 Ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Carbocyclus bedeutet vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl oder Naphthyl. 0
Ein- oder zweikemiger gesättigter, ungesättigter oder aromatischer
Heterocyclus bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder
5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- 5
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-PyridyI, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tθtrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazjny], Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 5
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2- , 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-,
10 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazol inyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz-
^ 5 oxadiazol-5-yl, weiterhin 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihyd ro- 2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl,
Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- 0 pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder
-4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- 5 oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, 2,3-Methylendioxy- Q phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-
Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder δ-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner 2, 3-Dihydrobenzo- furanyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl. 5 R1 bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikemigen ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, 5
R1 bedeutet besonders bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH oder OA substituiert ist oder R1 bedeutet besonders bevorzugt einen ein- oder zweikernigen ungesättigten 10 oder aromatischen Heterocycius mit 1-2 Stickstoffatomen, wie z.B. 1H- Indazol, der unsubstituiert ist oder einfach durch NH2 substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren s c besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten 0
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Is ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I 5 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder Q aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N -,
O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hai, NO2, CN, -[C(R3)2]n-Ar', -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-Het\ -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]nCONHAr\ 5 -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nCOOR3,
-[C(R3)2]nCON(R3)2l -[C(R3)2]nCONR3N(R3)2, 0-[C(R3)2]oCON(R3)2, O-[C(R3)2]oCONR3N(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)nA =S, =NR3 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert ist, bedeuten;
in Ib R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-,
O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, -[C(R3^]n-Ar1, -O-[C(R3)2]π-Ar\ -[C(R3)2]nCONHAr', -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeuten;
in Ic R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-,
O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, ~[C(R3)2]n-Ar', -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3^]nCONHAr1, -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeuten;
in Id R1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-,
O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, -[C(R3)2]πCONHAr\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3),]^ (R3)2 oder
-[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet; in Ie R1 einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Carbocyclus, der unsubstituiert ist oder ein-, zwe i- oder dreifach durch A, HaI, -[C(R3)2jπ-OR3, -[C(R3)2]nM (R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet;
in If R1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
10 S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, -[C(R3)2]nCONHAr\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist,
A ,- bedeutet;
in Ig R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH oder OA substituiertes Phenyl oder einen unsubstituierten oder einfach durch NH2 0 substituierten ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-2 Stickstoffatornen, bedeutet;
5 in Ih R1a einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, -[C(R3)2]π-Ar\ -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder 0 -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet;
in Ii R1a Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, OH oder OA substituiert ist, bedeutet; in Ij R1a Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, OH oder OA substituiert ist, oder 2,1 ,3-Benzothiadiazol 5 bedeutet;
in Ik Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, 10 bedeutet;
in Il Het' einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- A r Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet;
20 in Im Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl 5 oder Piperazinyl, bedeuten;
in In A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Q Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet;
in Io X H bedeutet; in Ip R -C(=O)-N(R3)[C(R3)2]nR1a bedeutet;
in Iq R -C(=O)-rMHCH2R1a bedeutet;
in Ir R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-,
O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, ~[C(R3)2]n-Ar', -O-[C(R3)2]n-Ar1, -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nCONHAr\ -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]πCOOR3 substituiert ist,
D O, NH oder S,
W CX oder N,
T CX, N oder CR,
Ύ' CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R -C(=O)-N(R3)[C(R3)2]nR1a,
X H, R3 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können ,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten; in Is R1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, -[C(R3)2]nCONHAr\
-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist,
R1a Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, OH oder OA substituiert ist, oder 2,1 ,3-Benzothiadiazol, D O, NH oder S, W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR bedeutet und der andere ungleich CR ist, R -C(=O)-NH-CHA-R1a,
X H,
R3 H oder A1
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu 5 ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für 10 die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
A C Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so 0 können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I 5
Figure imgf000024_0001
0 worin
T CX, N oder CR,
T' CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR bedeutet und 5 der andere ungleich CR ist,
R -C(=O)-L, bedeuten,
R1, W, D und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel Hl umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan .Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 110°, insbesondere zwischen etwa 20° und etwa 100°.
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L bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B . ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder A [- Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsu Ifonyloxy). Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken 0 wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinirnid. 5
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. Benzyl) können durch Q Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines
Edelmetallkatalysators wie Pallad ium, zweckmäßig auf einem Träger wie
Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmitte! eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei 5
Temperaturen zwischen etwa 0 u nd 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine andere Standardmethode zur Etherspaltung ist die Verwendung von Bortribromid.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end¬ gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organi- sehen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vor¬ gehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konven¬ tionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäure- gruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden j Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Capryiat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium.sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer u nd tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglurnin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C-I.) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Cis)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, IVIyristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryHCrCXOAlkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis¬ sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions¬ salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali¬ metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- 5 zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen 10 werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien ^ c Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unter¬ scheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen. 0
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen 5 zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Ein¬ schränkung darstellen soll.
Q Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder 5 irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salziform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im
Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo¬ isomeren der erfindungsgernäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen , durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnah men, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn¬ mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn¬ mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/
Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei nes
Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht- 5 chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens ei nem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege¬ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosieru ngsform gebracht werden.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
A r Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formul ierungen können in Form von Dosiseinheite n, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, 0 dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 1 00 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und 5 Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten , die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, Q wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
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Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (θinschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intra¬ muskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche
Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten , wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsion en oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht¬ toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge¬ stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs¬ mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z:.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg¬ barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern .
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bind ungs-,
Schmier- und Sprengmitte! sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Sü߬ stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylencglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Scrimier- mitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Matrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocke n- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke- paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternativen zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. 5
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer¬ material und einer Glanzschϊcht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- 10 schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B . Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene ^ c Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- 0 toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. 5 können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung 2Q läßt sich auch so herstellen , daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und 5 physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von
Liposomenzuführsystemen , wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreich en. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von
Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kan n beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma¬ zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation irn Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem
Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische 5
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen 10 Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions¬ lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige Λ a sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
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Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
5 Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Q Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheits- 5 zustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der
Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird ietztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körper¬ gewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im 5
Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen
70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag fü r gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei,
10 vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt¬ tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse
^g bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens 0 eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. 5
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung Q und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs. 5 Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe fü r Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist hierbei SGK.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß «Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z. B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angio¬ pathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herz-Kreislauf- Erkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herz- 0 hypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierener¬ krankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, 5 Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysf ibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- 5 Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien , wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgernäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt Q therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur
Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt 5 . werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß) Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nieren¬ erkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophϊe, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulo-
Sklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Zwischenverbindungen der Formel i-l
Figure imgf000043_0001
worin
D O1 NH oder S,
W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T' CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T1 CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R COOH,
X H,
R4 R2, -[C(R3)2]nCON(R2)2, COR2 oder S(O)nA,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2Jn-Hef, -[C(R3)2]n-Cycloa!kyl,
-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-COOA oder -[C(R3)2]nN(R3)2, R3 H oder A, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder
A substituiertes Phenyl bedeutet, Het' einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, 5 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Bevorzugt sind Zwischenverbindungen der Formel l-l, worin 10 D O, NH oder S,
W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T CX, N oder CR,
^ 5 mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T1 CR bedeutet un d der andere ungleich CR ist,
R COOH,
X H,
R4 R2, -[C(R3)2]nCON(R2)2, COR2 oder S(O)1nA,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-COOA oder -[C(R3)2]nN(R3)2,
R3 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, und 5 auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet,
HaI F, Cl, Br oder I, Q m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
Bevorzugt sind insbesondere Zwischenverbindungen der Formel l-l, worin D O, NH oder S1 W CX oder N, T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, 5 mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T1 CR bedeutet und der andere ungleich CR ist, R COOH, X H,
10 R4 R2 oder -(CH2)nCONHR2, R2 H, A oder -(CH2)H-Ar1, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Λ g Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder
A substituiertes Phenyl bedeutet, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, 0 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Zwischenverbindungen 5 ausgewählt aus der Gruppe
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure ("58"), 2-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäure ("59"), 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure ("60"), Q 5-(3-Amino-1-p-tolylcarbamoyl-1/-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure ("86"),
5-(3-Amino-1 -benzyl-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure ("87"), 5-(3-Amino-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure ("88") und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und 5
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Gegenstand der Erfindung sind auch A.rzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel l-l und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel l-l sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Vorzugsweise handelt es sich bei den Kinasen um SGK.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel l-l, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die genannten Verbindungen beeinflußt werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arznei¬ mittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress. ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere
Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiel 1
Die Herstellung von 2-(4~Hydroxy-phenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("1") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000048_0001
1.1 6.75 g (25.0 mmol) i .i-Dibrom-S.S.S-trifluoraceton werden mit 28 ml Wasser vermischt und 6.80 g (50.0 mmol) Natriumacetat-Trihydrat zugegeben. Diese Lösung wird auf 90° C erhitzt und in einer Portion zu
15 einer vorher bereiteten Suspension von 5.31 g (25.0 mmol) 4-Benzyloxy- benzaldehyd in 130 ml Methanol und 35 ml konz. Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf ein Volumen von ca. 70 ml eingeengt und der entstandene 20 Niederschlag abfiltriert: 2-(4-Benzyloxyphenyl)-5-trifluormethyl-1H-irnidazol als leicht gelblicher Feststoff; ESI 319.
1.2 Eine Lösung von 1.00 g (3.14 mmol) 2-(4-Benzyloxyphenyl)-5- trifluorrnethyl-1 H-imidazol in 20 ml Methanol wird mit 30 ml 2.5 N wässriger oc NaOH versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen und säuert mit konz. Salzsäure an. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet: 2-(4-Benzyloxy- phenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 295.
1.3 Eine Lösung von 447 mg (1.62 mmol) 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3H-
30 imidazol-4-carbonsäure und 200 mg (1.62 mmol) 3-Hydroxybenzylamin in
1 ml DIVIF wird mit 403 mg (2.1 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-/V- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser 35 gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 2-(4-Benzyloxy- phenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/V-3-hydroxybenzylamid als farbloser Feststoff; ESI 400.
1.4 Eine Lösung von 440 mg (1.10 mmol) 2-(4-Benzyloxy-phenyl )-3H- imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxybenzylamid in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 5 ml THF wird mit 440 mg wasserfeuchtem Palladium auf Aktivkohle (5% Pd) versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft: 2-(4-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- 0 hydroxy-benzylamid ("1 ") als farbloser Feststoff; ESI 310.
Analog erhält man
2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hycIroxy- 5 benzylamid ("6"), ESI 326;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/V-4-hydroxy- phenylamid ("9"), ESI 296;
2-(3-Hyd roxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydrox:y- phenylamid ("10"), ESI 296; 0
2-(3-Hyd roxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- phenyiamid ("11"), ESI 296;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydrox:y- phenylamid (" 12"), ESI 296; 5 2-(4-Hyd roxy-2-methyl-phenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("16"), ESI 324;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fluor- benzylamid ("20"), ESI 312; Q 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydro>cy- benzylamid ("21"), ESI 310;
2-(3-Hydroxy-phenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- benzylamid ("23"), ESI 310;
2-(3-Hydroxy-phenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- 5 benzylamid ("26"), ESI 310; 2-(3-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fluor- benzylamid ("27"), ESI 312;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-2-methoxy- benzylamid ("31"), ESI 324. 5
Analog zur Herstellung der Stufen 1.1-1.3 erhält man
2-(4-Fluorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fluor-benz:ylamid ("28"), ESI 314;
10 2-(4-Fluorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("29"), ESI 312;
2-(3-Bromphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("52"), ESI 372, 374;
^ 5 2-(3-Bromphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("53"), ESI 386, 388;
2-(3-Bromphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-/V-3-chlor-benzylamid ("54"), ESI 392;
2-(3-Chlorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- 0 benzylamid ("55"), ESI 328;
2-(3-Chlorphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("56"), ESI 342;
2-(3-Chlorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-N-3-chlor-benzylamid 5 ("57"), ESI 346.
Beispiel 2
Q Die Herstellung von 2-(3-Hydroxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-/V-3- hydroxy-benzylarmid ("2") erfolgt analog nachstehendem Schema :
5
Figure imgf000051_0001
2.1 Eine Lösung von 1.47 g (6.44 mmol) 3-Benzyloxybenzoesäure und 1.00 g (6.43 mmol) D/L-Serinmethylester-Hydrochlorid in 5 ml DMF wird mit 1.60 g (8.38 mmol) /V-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (DAPECI) und 0.72 ml N-Methylmorpholin versetzt und 1 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 2-(3- Benzyloxy-benzoylamino)-3-hydroxypropionsäure-methylester als farbloser Feststoff; ESI 330.
2.2 Eine Lösung von 1.85 g (5.62 mmol) 2-(3-Benzyloxy-benzoyl- amino)-3-hydroκypropionsäure-methylester in 50 ml Dichlormethan wird im Aceton-Trockeneis-Bad auf -20° C gekühlt und 990 mg (6.14 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur und tropft dann 3.97 g (20.0 mmol) Bromtrichlor- methan und 3.08 g (20.2 mmol) 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) zu. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei 0° C gerührt und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden eingedampft und an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat chromatographiert: 2-(3- Benzyloxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-methylester als farbloser Feststoff; ESI 31 0.
2.3 Eine Lösung von 1.90 g (6.14 mmol) 2-(3-Benzyloxy-phenyI)- oxazol-4-carbonsäure-methyIester in 20 ml Methanol wird mit 7.4 ml 1 N wässriger NaOH versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von ca. 7 ml eingeengt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 2-(3-
Benzyloxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 296.
2.4 Eine Lösung von 150 mg (0.51 mmol) 2-(3-Benzyloxy-phenyl)- oxazol-4-carbon säure und 63 mg (0.51 mmol) 3-Hydroxybenzylamin in 1 ml DMF wird mit 126 mg (0.66 mmol) DAPECI versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatu r gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 2-(3-Benz:yloxy- phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-/V-3-hydroxy-benzylamid als farbloser
Feststoff; ESI 4O1.
2.5 Eine Lösung von 75 mg (0.19 mmol) 2-(3-Benzyloxy-phenyl)- oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy-benzylamid in 10 ml Methanol wird mit 150 mg wasserfeuchtem Palladium auf Aktivkohle (5% Pd) versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft: 2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4- carbonsäure-W-3-hydroxy-benzylamid ("2") als farbloser Feststoff; ESI 311.
Analog erhält man
2-(4-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-/V-3-hydroxy-benzylamid
("7"), ESI 311;
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-/V-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethyl]-amid ("8"), ESI 325; 2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-A/-3-hydroxy-phenylamid ("13"), ESI 297;
2-(3-Hydroxypheny!)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy-bθnzylamid ("14"), ESI 311 ;
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy-phenylamϊd ("15"), ESI 297;
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fluor-benzylamid ("24"), ESI 313; 0 2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-[(S)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethyl]-amid ("25"), ESI 325;
2-(4-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fluor-benzylamid ("30"), ESI 313; 5 2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3,5-difluor-benzylam id
("44"), ESI 331 ;
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-2-methoxy-benzylamid ("45a"), ESI 325;
2-(4-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-A/-2-methoxy-benzylarnid 0 ("45"), ESI 325.
Analog zur Herstellung der Stufen 2.1 - 2.4 erhält man nachstehende
Verbindungen 5 2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3- fluorbenzylamid ("34"), ESI 361 ;
2-(3-Ch!or-6-methoxy-pheny!)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("46"), ESI 359; Q 2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-A/-[(S)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ("47"), ESI 373;
2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-A/-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ("48"), ESI 373;
2-(3-Chlor-6-mθthoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-A/-3-methoxy- 5 benzylamid ("49"), ESI 373. Beispiel 3
Die Herstellung von 5-(4-Hydroxy-phenyl)-furan-2-carbonsäure-/V-3- hydroxy-benzylamid ("3") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000054_0001
3.1 Eine Suspension von 5.00 g (32.9 mmol) 4-Methoxybenzolboron- säure in einem Gemisch von 50 ml Toluol und 30 ml THF wird nachein- ander mit 6.90 g (36.1 mmol) 5-Bromfuran-2-carbonsäure, 1.10 g (0.952 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium und einer Lösung von 5.5 g (65 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser versetzt. Das Re¬ aktionsgemisch wird 3 Stunden unter kräftigem Rühren zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, gibt Ethylacetat und Natriumhydrogen- carbonatlösung hinzu und trennt die wässrige Phase ab. Diese wird mit 1
N Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: 5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 219. 3.2 Eine Lösung von 400 mg (1.83 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-furan- 2-carbonsäure und 226 mg (1.84 mmol) 3-Hydroxybenzylamin in 2 ml DMF wird mit 454 mg (2.38 mmol) A/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2- carbonsäure-Λ/-3-hyd roxybenzylamid ("22") als farbloser Feststoff; ES l
324.
3.3 Eine Lösung von 150 mg (0.464 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-furan-
2-carbonsäure-A/-3-hydroxybenzylamid in 5 ml Dichlormethan wird mit 130 5 μl Bortribromid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktion werden langsam 3 ml Methanol zugetropft. Das Reaktions¬ gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, 10 Minuten gerührt und erneut eingedampft: 5-(4-Hydroxyphenyl)-furan-2- 10 carbonsäure-Λ/-3-hyd roxybenzylamid ("3") als farbloser Feststoff; ESI 310.
Analog zur Herstellung der Stufen 3.1-3.2 erhält man
^ 5 5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-hydroxybenzylamid
("17"), ESI 328;
5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-4-hydroxybenzylamid ("18"), ESI 328;
5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-/V-(benzo[2,1 ,3]thiadiazol-5- 0 y!methyl)-amid ("19"), ESI 370;
5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-2-methoxybenzylamid ("32"), ESI 342.
5 Analog 3.3 erhält man aus "32"
5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-2-hydroxybenzylamid ("33"), ESI 328.
Q Analog erhält man die nachstehenen Verbindungen
5-(4-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-/V-2-hydroxybenzylamid ("77"), ESI 310;
5-(4-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-fluorbenzylamid ("78"),
ESI 312, 5 5-(4-Hydroxy-phenyl)-furan-2-carbonsäure-[(S)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethyl]-amid ("79")
Figure imgf000056_0001
5-(4-Hydroxy-phenyl)-furan-2-carbonsäure-[(R)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethyl]-amid ("80"), ESI 324;
5-(3-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-hyd roxybenzylamid ("82"), ESI 310; 5-(3-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-A/-3-chlorbenzylamid
("83"), ESI 328;
5-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-/V-3- benzyloxybenzylamid ("84"), ESI 414;
5-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- methoxybenzylamid ("85"), ESI 338.
Beispiel 4
Die Herstellung von 2-(4-Hydroxy-phenyl)-thioazol-5-carbonsäure-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("4") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
4.1 Eine Lösung von 5.00 g (29.9 mmol) 4-Methoxythiobenzamid und ^ 5 4.50 g ( 29.9 mmol) 2-Chlor-3-oxopropioπsäureethylester in 200 ml Toluol wird 3 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Man lässt die Lösung abkühlen und versetzt sie mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-5- 0 carbonsäureethylester als farbloser Feststoff; ESI 264.
4.2 Eine Lösung von 3.50 g (13.3 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-thiazoi- 5-carbonsäureethylester in 20 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoff¬ säure wird 18 Stunden auf 100° C erhitzt. Man lässt abkühlen und 5 extrahiert mit tert.Butylmethylether. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol~5- carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 236.
4.3 Eine Lösung von 400 mg (1.70 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol- Q 5-carbonsäure und 209 mg (1.70 mmol) 3-Hydroxybenzylamin in 2 ml DMF wird mit 422 mg (2.21 mmol) A/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/-ethylcarbo- diimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 2-(4-Methoxyphenyl)-thiazol-5- 5 carbonsäure-A/-3-hydroxybenzylamid als farbloser Feststoff; ESI 341. 4.4 Eine Lösung von 50 mg (0.147 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-tliiazol- 5-carbonsäure-/V-3-hydroxybenzylamid in 5 ml Dichlormethan wird mit 43 μl Bortribromid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktion werden langsam 3 ml Methanol zugetropft. Das Reaktions¬ gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, 10 Minuten gerührt und erneut eingedampft: 2-(4-Hydroxyphenyl)-thiazol-5- carbonsäure-A/-3-hydroxybenzylamid als farbloser Feststoff; ESI Z2T .
Beispiel 5
Die Herstellung von 2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4- carbonsäure-Λ/-3-chlor-benzylamid ("5") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000058_0001
5.1 16.2 g (60.0 mmol) 1 ,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton werden mit 68 ml Wasser vermischt und 16.3 g (120 mmol) Natriumacetat-Trihydrat zugegeben. Diese Lösung wird auf 90° C erhitzt und in einer Portion zu einer vorher bereiteten Suspension von 8.95 g (60.0 mmol) 2-Fluor-4- formylbenzonitril in 300 ml Methanol und 84 ml konz. Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt und der entstandene 5
Niederschlag abfiltriert: rohes 2-Fluor-5-(5-trifluormethyl-1/-/-imidazol-2-yl)- benzonitril als gelbbrauner Feststoff (ESI 256), der ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen eingesetzt wird.
5.2 Eine Lösung von 2.00 g 2-Fluor-5-(5-trifluormethyl-1H-ϊmidazol-2- 10 yl)-benzonitril (ca. 50%ig, ca. 3.9 mmol) in 20 ml 1-Butanol wird mit 1.17 ml
(24 mmol) Hydraziniumhydroxid versetzt und 3 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert u nd A r getrocknet: 5-(5-Trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl)-1H-indazol-3-ylamin ("51 ") als gelber Feststoff; ESI 268.
5.3 Eine Suspension von 733 mg (3.14 mmol) 5-(5-Trifluormethyl-1H- imidazol-2-yl)-1H-indazol-3-ylamin in 10 ml 3 normaler wässriger NaOH wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine dunkle 0
Lösung bildet. Dies Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3.5 gebracht und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 2-(3-Arnino-1H- indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure ("58") als gelboranger Feststoff; ESI 244. 5 5.4 Eine Lösung von 122 mg (0.500 mmol) 2-(3-Amino-1H-indazol-5- yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure und 70.8 mg (0.5 mmol) 3-Chlorbenzylamin in 2 ml DMF wird mit 125 mg (0.65 mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei 0 Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 2-(3-Amino-1 H-indazoI-5-yl)-3H-imida-zol-4- carbonsäure-/V-3-chlorbenzylamid ("5") als farbloser Feststoff; ESI 367.
5
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 2-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-/\/-3- hydroxybenzylamid ("35"),
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yI)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- methoxybenzylamid ("36"),
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-[(R)-1-(3- methoxy-phenyi)-ethyl]-amid ("37"),
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3/-Mmidazol-4-carbonsäure-Λ/-3,5- diffuorbenzylamid ("38"),
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/\/-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ("39").
Beispiel 6
Die Herstellung von 2-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/- 3-hydroxybenzylamid ("40") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
6.1 Eine Lösung von 7.00 g (35 mmol) 4-Brom-3-fluorbenzonitril wird in einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxid und 9 ml Wasser gelöst. Man gibt 7.30 g (74.4 mmol) Kafiumacetat, 165 mg (0.74 mmol
Palladium(ll)acetat und 1.03 g (1.86 mmol) 1 ,1-Bis-(diphenylphosphino)- 5 ferrocen zu. Die entstandene Suspension wird in einem Autoklaven 20
Stunden unter Rühren mit Kohlenmonoxid bei einem Druck von 25 bar behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N NaOH alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure 10 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedam pft. Man erhält 4-Cyano-3- fluorbenzoesäure als farblose Kristalle; ESI 166.
s c Die nachfolgenden Schritte werden analog Beispiel 2.1 - 2.4 durchgeführt. Man erhält 2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäure-/V-3- hydroxybenzylamid ("40").
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
20
2-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-[(R)-1-(3- methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("41") und
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3- chlorbenzylamid ("50"), 5 2-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3- chlorbenzylamid ("81"), ESI 368;
2-(3-Amino-1/-/-indazol-6-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3- hydroxybenzylamid ("89"), ESl 350. 0
Beispiel 7
Die Herstellung von 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- hydroxybenzylamid ("42") erfolgt analog nachstehendem Schema: 5
Figure imgf000062_0001
AgNCv
1-Butanol
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0002
"60"
Figure imgf000062_0004
DAPECI
Figure imgf000062_0005
7.1 Eine Lösung von 5.00 g (25.0 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzonitril und 3.50 g (25.0 mmol) 5-Formylfuran-2-boronsäure in einem Gemisch aus 25 ml Ethylenglycoldimethylether und 25 ml Ethanol wird mit 8.00 g (75.5 mmol) Natriumcarbonat und 900 mg (0.80 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)-palladium(O) versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 2-Fluor-5-(5-formylfuran-2-yl)-benzonitril als farbloser Feststoff; ESI 216.
7.2 Eine Lösung von 475 mg (2.80 mmol) Silbernitrat in 5 ml Wasser wird mit einer Lösung von 224 mg (5.60 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser vereinigt. Zu dieser Lösung werden portionsweise 300 mg (1.39 mmol) 2-Fluor-5-(5-formylfuran-2-yl)-benzonitril gegeben und das resultierende dunkle Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: 5-(3-Cyan-4-fluorphenyl)-furan-2-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 232.
Die nachfolgenden Umsetzungen erfolgen analog Beispiel 5.2 und 5.4.
Man erhält so 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- hydroxybenzylamid ("42").
Analog erhält man
5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- chlorbenzylamid ("43").
Beispiel 8
Die Herstellung von 5-(3-Amino-1 H-indazDl-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("62") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000063_0001
1. Eine Lösung von 5.00 g (25.0 mmol) 5-Brom~2-fluorbenzonitril und 5.64 g (30.0 mmol) Triisopropylborat in einem Gemisch von 10 ml THF und 40 ml Toluol wird unter Stickstoff auf —70° C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 12 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (30 mmol) innerhalb von einer Stunde zugetropft. Man erwärmt das Reaktionsgemisch langsam auf -20° C und gibt dann 25 ml 1 N HCl zu. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste
Rückstand wird in tert.-Butylmethylether aufgenommen und der
Niederschlag filtriert und getrocknet: 3-Cyan-4-fluorbenzolboronsäure als farbloser Feststoff, ESI 166.
2. Eine Lösung von 1.30 g (7.88 mmol) 3-Cyan-4-fluorbenzol- boronsäure und 1.62 g (8.50 mmol) 5-Brom-2-furansäure in einem
Gemisch von 10 ml Toluol und 8 ml THF wird unter Stickstoff mit 260 mg (0.23 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt und eine Lösung von 1.40 g (16.7 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird mit konz. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 5-(3-Cyan-4-fluorphenyl)-furan-2-carbonsäure als gelblicher Feststoff, ESI 232.
3. Eine Lösung von 870 mg (3.76 mmol) 5-(3-Cyan-4-fluorphenyl)- furan-2-carbonsäure in 20 ml 1-Butanol wird mit 1.85 g (37.0 mmol)
Hydraziniumhydroxid versetzt und 12 Stunden auf 80° C erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen: 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure als farbloser Feststoff, ESI 244'
4. Eine Lösung von 146 mg (0.60 mmol) 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)- furan-2-carbonsäure und 73.9 mg (0.60 mmol) 3-Hydroxybenzylamin in 1 ml DMF wird mit 144 mg (0.75mmol) Λ/-(3-Dimethylaminopropyl)-Λ/- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 5-(3-Amino-1A/-indazol-5-yl)-furan- 2-carbonsäure-/V-3-hydroxy-benzylamid ("62") als gelblichen Feststoff, ESI 5 349.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
10 5-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("61"), ESI 349;
5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-thiophe> n-2-carbonsäure-Λ/-3-chlor- benzylamid ("63"), ESI 383;
^ K 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("64"), ESI 363;
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-chlor- benzylamid ("65"), ESI 367;
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- 20 benzylamid ("66"), ESI 365;
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("67"), ESI 379;
5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-[(R)-1-(3- 5 methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("68"),
Figure imgf000065_0001
5-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-furan-2-carbonsäure-N-3-methoxy- 5 benzylamid ("69"), ESI 363; 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-[(R)-1 -(3- methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("70"), ESI 377;
5-(3-Amino-1 f/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-[(S)-1 -(3- methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("71"), ESI 377;
5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-trifluormethoxy- benzylamid ("72"), ESI 417;
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-A/-[1 -(3-methoxy- phenyl)-pentyl]-amid ("73"), ES! 419;
5~(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-(3- trifluormethoxy-phenyl)-amid ("74"), ESI 403.
Beispiel 9
Die Herstellung von 3-Amino-5-[5-(3-hydroxy-benzylcarbamoyl)-furan-2-yl]- indazol-1-carbonsäure-Λ/-p-tolylamid ("75") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
DAPECI
Figure imgf000066_0003
Eine Lösung von 140 mg (0.576 mmol) 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan- 2-carbonsäure und 128 mg (1.52 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Wasser wird auf 80° C erhitzt und 202 mg <1.52 mmol) p-Tolylisocyanat zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur kräftig gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 5-(3-Amino-1-p-tolylcarbamoyl-1H-indazol-5- yl)-furan-2-carbonsäure ("86") als farbloser Feststoff, ESI 377. Analog Beispiel 8.4 erhält man daraus durch Umsetzung mit 3-Hydroxy- benzylamin die Verbindung 3-Amino-5-[5-(3-hydroxy-benzylcarbamoyl)- furan-2-yl]-indazol-1-carbonsäure-/V-p-tolylamid ("75"), ESI 482.
Beispiel 10
Die Herstellung von 5-(3-Amino-1-methyl-1 /-/-indazol-5-yl)-furan-2- carbonsäure-Λ/-3-hydroxy-benzylamid ("76") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 340 mg (1.47 mmol) 5-(3-Cyan-4-fluorphenyl)-furan-2- carbonsäure und 266 mg (5.65 mmol) Methylhydrazin in 5 ml 1-ButanoI wird 18 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 1 N HCl aufgenommen und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 5-(3-Amino-1- methyl-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure ("88") als farbloser Feststoff, ESI 257. Analog Beispiel 8.4 erhält man daraus durch Umsetzung mit 3-Hydroxy- benzylamin die Verbindung 5-(3-Amino-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-furan-2- carbonsäure-Λ/-3-hydroxy-benzylamid ("76"), ESI 363.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge¬ füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorϊen
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000070_0001
worin
R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch R2, HaI, -[C(R3 2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, OR2, N(R2)2, NO2, CN, -[C(R3)2]nCOOR2, -[C(R3)2]nCON(R2)2, -[C(R3)2]nCONR2N(R2)2l O-[C(R3)2J0CON(R2)2l
O-[C(R3)2]oCONR2N(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, S(O)nA =S, =NR3 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, D O, NH oder S1
W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T' CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R -C(=0)-N(R2)[C(R2)2]nR1a,
X H, HaI, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2,
NR2COA, NR2SO2A, COR2 oder SO2NR2, R2 H, A, -[C(R3^]n-Ar1, -[C(R3)2]n-Het\ -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-COOA oder -[C(R3)2]nN(R3)2, R3 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA,
5 NR2CON(R2)2, NR2SO2A, COR2, SO2N(R2)2, S(O)mA,
-[C(R3)2]n-COO R2 oder -O[C(R3)2]0-COOR2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
10 OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA,
NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA -[C(R3)2]n-COOR3 oder -O[C(R3)2]0-COOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A c Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, -[C(R3 2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het\ -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-0R2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CN, 0 -[C(R3)2]nCOOR2, O-[C(R3)2]nCOOR2,
-[C(R3)2]nCON(R2)2, -[C(R3)2]nCONR2N(R2)2, O-[C(R3)2]0CON(R2)2, O-[C(R3)2]OCONR2N(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2COA, NR2CON(R2)2, -[C(R3)2]n-NR2SO2A, 5 COR2, SO2NR2, S(O)171A, =S, =NR2 und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Q Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR3,
N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA, =S, =NR3 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I , ° m 0, 1 oder 2, n O, 1 , 2 oder 3, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen 0 gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder
Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, NO2, CN, -[C(R3)2]n-Ar\ -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-Het\ 5 -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2)
-[C(R3)2]nCOOR3, -[C(R3)2]nCON(R3)2, -[C(R3)2]nCONHAr\ -[C(R3)2]nCONR3N(R3)2, O-[C(R3)2]oCON(R3)2, O-[C(R3)2]OCONR3N(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,
NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)nA =S, =NR3 und/oder =O 0
(Carbonylsauerstoff) substituiert ist, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 5 Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen Q gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder
Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, -[C(R3^n-Ar1, -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]π-OR3,
-[C(R3)2]nCONHAr\ -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 5 substituiert ist, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der
10 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI,
CN, -[C(R3)2]n-Ar\ -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]nCONHAr\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, ^ g bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
20
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- 5 oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, -[C(R3)2]nCONHAr',
-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet, 3Q sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
35
R einen ein- oder zweikernigen aromatischen Carbocyclus, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, worin R1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, -[C(R3)2]nCONHAr\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI,
OH oder OA substituiertes Phenyl oder einen unsubstituierten oder einfach durch NH2 substituierten ein- oder zweikemigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-2 Stickstoffatomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R1a einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, CN, -[C (R3^]n-Ar1, -O-[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]πN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10 10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin
R1a Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, OH oder OA su bstituiert ist, bedeutet, Λ r sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischu ngen in allen
Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin
20
R1a Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, .swei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, OH oder OA substituiert ist, oder 2,1 ,3-Benzothiadiazol bedeutet, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2Q 12. Verbindungen nach einem oder mehreren der /Ansprüche 1-11 , worin Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin H et' einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 10 Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin Het' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI,
^ j- OH und/oder OA substitu iertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimϊdinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Mlorpholinyl oder Piperazinyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate
20 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin 25 A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet,
OQ sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin
O C
X H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -16, worin
R -C(=O)-N(R3)[C(R3)2]nR1a bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate 0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
18. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin 5 R -C(=O)-NHCH2R1a bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 0
19. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin R1, R1a jeweils unabhängig voneinander einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder 5 Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI1 CN, -[C(R3)2]n-Ar', -O-[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]nCONHAr', -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 Q substituiert ist,
D O, NH oder S, W CX oder N, T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, 5 mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR bedeutet und der andere ungleich CR ist, R -C(=O)-N(R3)[C(R3)2]nR1a,
X H,
R3 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
5 worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI 10 und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet,
HaI F, Cl, Br oder I1 n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, ^g sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
20. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-19, worin R1 einen ein- oder zweikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, -[C(R3)23nCONHAr\ -[C(R3)2]n-OR3, 5 -[C(R3)2]nN(R3)2 oder -[C(R3)2]nCOOR3 substituiert ist,
R1a Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, Benzyloxy, OH oder OA substituiert ist, oder 2,1 ,3-Benzothiadiazol, 0 D O, NH oder S,
W CX oder N, T CX, N oder CR,
T CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T1 CR 5 bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R -C(=O)-NH-CHA-R1a, X H,
R3 H oder A,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, 5
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, 10 HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate ^5 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
21. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
0
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3AV-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("1"),
2-(3-Hydroxy-phenyl)-oxazole-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("2"), 5 5-(4-Hydroxy-phenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("3"),
2-(4-Hydroxy-phenyl)-thioazol-5-carbonsäure-/V-3-hydroxy- benzylamid ("4"), 0 2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- chlor-benzylamid ("5"),
2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("6"),
2-(4-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- 5 benzylamid ("7") , 2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethyl]-amid ("8"),
2-(4-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- phenylamid ("9"),
2-(3-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- phenylamid ("10"),
2-(3-Hydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- phenylamid ("11 "), 2-(4-Hydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-A/-3-hydroxy- phenylamid ("12"),
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- phenylamid ("13"), 2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazoI-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- benzylamid ("14"),
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- phenylamid ("15"),
2-(4-Hydroxy-2-methyl-phenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("16"),
5-(3-ChIorphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-hydroxybenzylamid ("17"),
5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-4-hydroxybenzylamid ("18"),
5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-A/-(benzo[2, 1 ,3]- thiadiazo!-5-ylmethy!)-amid ("19"),
2-(4-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/V-3-fluor- benzylamid ("20"),
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3/V-imidazol-4-carbonsäure-/V-4-hydroxy- benzyJamid ("21 "),
2-(3-Hydroxy-phenyl)-3W-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-4-hydroxy- benzylamid ("23"), 2-(3-Hydroxy-phenyl)-3ry-imidazol~4-carbonsäure-A/-3-hydroxy- benzylamid ("26"),
2-(3-Hydroxyphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/\/-3-fluor- benzylamid ("27"),
2-(4-Fluorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fluor- benzylamid ("28"),
2-(4-Fluorphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-/V-3-hydroxy- benzylamid ("29"), 2-(4-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3-fl uor- benzylamid ("30"),
2-(4-Hydroxyphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-2-methoxy- benzylamid ("31"), 5-(3-Chlorphenyl)-furan-2-carbonsäure-A/-2-meth oxybenzylamid
("32"),
5-(3-Chlorpheny!)-furan-2-carbonsäure-Λ/-2-hydroxybenzylamid ("33"),
2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-A/-3- fluorbenzyiamid ("34"),
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/V-3- hydroxybenzylamid ("35"),
2-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3- methoxybenzylamid ("36"),
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3H-imidazoi-4-carbonsäure-Λ/-[(R)- 1 -(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("37"),
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3,5- difluorbenzylamid ("38"),
2-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-[(R)- 1 -(3-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ("39"),
2-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäu re-N-3- hydroxybenzylamid ("40"), 2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-[(R)-1 -(3- rnethoxy-phenyl)-ethy!]-amid ("41"),
5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-y!)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- hydroxybenzylamid ("42"),
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-/\/-3- chlorbenzylamid ("43"),
2-(3-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3,5-difluor- benzylamid ("44"), 2-(4-Hydroxyphenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-2-methoxy- benzylamid ("45"),
2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-/V-3- hydroxy-benzylamid ("46"), 2-(3-Ch!or-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäurθ-Λ/-[(S)-1 -(3- hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ("47"),
2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-[(R)-1- (3-hydroxy-phenyl)-ethyl]-amid ("48"),
2-(3-Chlor-6-methoxy-phenyl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3- methoxy-benzylamid ("49"),
2-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäurθ-Λ/-3- chlorbenzylamid ("50"),
2-(3-Bromphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-/V-3-hydroxy- benzylamid ("52"),
2-(3-Bromphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("53"),
2-(3-Bromphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-A/-3-chlor- benzylamid ("54"),
2-(3-Chlorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-A/-3-hydroxy- benzylamid ("55"),
2-(3-Chlorphenyl)-3/-/-imidazol-4-carbonsäure-/\/-3-methoxy- benzylamid ("56"), 2-(3-Chlorphenyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-Λ/-3-chlor- benzylamid ("57"),
5-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-furan-2-carbonsäure-N-3-hydroxy- benzylamid ("61"), 5
5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-hydroxy- benzylamid ("62"),
5-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-thiiophen-2-carbonsäure-/V-3-chlor- benzylamid ("63"),
10 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yI)-f uran-2-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("64"),
5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-chlor- benzylamid ("65"),
^ 5 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure-Λ/~3- hydroxy-benzylamid ("66"),
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-3- methoxy-benzylamid ("67"),
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure-A/-[(R)-1-
20
(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("68"),
5-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3-methoxy- benzylamid ("69"),
5-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-[(R)-1-(3- 5 methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("70"),
5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-f uran-2-carbonsäurθ-Λ/-[(S)-1 -(3- methoxy-phenyl)-ethyl]-amid ("71 "),
5-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-A/-3- Q trifluormethoxy-benzylamid ("72"),
5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-[1-(3- methoxy-phenyl)-pentyl]-amid ("73"),
5-(3-Amino-1H-indazoI-5-yl)-furan-2-carbonsäurθ-Λ/-(3- trif luormethoxy-phenyl)-amid ("74" ), 5 3-Amino-5-[5-(3-hydroxy-benzylcarbamoyl)-furan-2-yl]-indazol-1- carbonsäure-Λ/-p-toIylamid ("75"),
5-(3-Amino-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure>-Λ/-3- hydroxy-benzylamid ("76"), 5
5-(4-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-2- hydroxybenzylamid ("77"),
5-(4-Hydroxyph6nyl)-furan-2-carbonsäure-/V-3-fluorbenzylamid ("78"),
10 5-(4-Hydroxy-phenyl)-furan-2-carbonsäure-[(S)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethyl]-amid ("79")
5-(4-Hydroxy-phenyl)-furan-2-carbonsäure-[(R)-1-(3-hydro:xy- phenyl)-ethyl]-amid ("80"),
^ ^ 2-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-oxazol-4-carbonsäure-Λ/-3- chlorbenzylamid ("81"),
5-(3-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- hydroxybenzylamid ("82"),
5-(3-Hydroxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-A/-3-chlorbenzylamid 20 ("83"),
5-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- benzyloxybenzylamid ("84"),
5-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/-3- 5 methoxybenzylamid ("85"),
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Q Verhältnissen.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nachi den Ansprüchen 1-21 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch 5 gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel
Figure imgf000085_0001
worin
T CX, N oder CR,
T CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R -C(=O)-L bedeuten,
R1, W1 D und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
'
HN(R2)[C(R2)2]nR1a III
worin
R1 a, R2 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder b) in einer Verbindung der Formel 1 einen Rest R1 in einen anderen Rest R1 umwandelt, indem man einen Ether spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1-21 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
24. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-21 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
26. Verwendung nach Anspruch 25 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-21 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die
Verbindungen nach Anspruch 1-21 beeinflußt werden.
27. Verwendung nach Anspruch 26 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-21 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herz-Kreis¬ lauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer anti¬ infektiösen Therapie, zu r Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von 0 Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei es sich bei Diabetes um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische e Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
29. Verwendung nach Anspruch 27, wobei es sich bei Herz-Kreislauf- Erkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt,
Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt. 0
30. Verwendung nach Anspruch 27, wobei es sich bei Nierenerkrankungen urn Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung 5 handelt.
31. Verwendung nach Anspruch 27, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, Q fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus
Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
32. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-21 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
33. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1-21 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
4. Zwischenverbindungen der Formel l-l
Figure imgf000088_0001
worin
D O, NH oder S,
W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T1 CR bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R COOH,
X H,
R4 R2, -[C(R3)2]nCON(R2)2, COR2 oder S(O)mA,
R2 H1 A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-Het\ -[C(R3)2]n-CycloalkyL
-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-COOA oder -[C(R3)2JnN(R3)2, R3 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- 5
Atome durch F ersetzt sein können,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet,
Het' einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder 10 aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 M- und/oder O-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, ^ 5 m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2 oder 3, bedeuten, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhaltnissen.
35. Zwischenverbindungen nach Anspruch 34, worin
D O, NH oder S, 5 W CX oder N,
T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T' CR Q bedeutet und der andere ungleich CR ist,
R COOH1
X H,
R4 R2, -[C(R3)2]πCON(R2)2, COR2 oder S(O )mA,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-COOA oder 5 -[C(R3)2]nN(R3)2l
R3 H oder A, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, 5 HaI F1 CI, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließl ich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
^ 5 36. Zwischenverbindungen nach Anspruch 35, worin D O, NH oder S,
W CX oder N, T CX, N oder CR,
T1 CX, N oder CR, 0 mit der Maßgabe, daß einer der Reste T oder T1 CR bedeutet und der andere ungleich CR ist, R COOH,
X H, 5 R4 R2 oder -(CH2)nCONHR2,
R2 H, A oder -(CHa)n-Ar1, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, und auch 1-7 H-Atome> durch F ersetzt sein können, Q Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, HaI F, Cl1 Br oder I, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten, 5 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisornere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
37. Zwischenverbindungen ausgewählt aus der Gruppe
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3H-imidazol-4-carbonsäure ("58> "),
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-oxazol-4-carbonsäure ("59"),
5-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure ("60"), 10 5-(3-Amino-1 -p-tolylcarbamoyl-1 H-indazol-5-yl)-furan-2- carbonsäure ("86"),
5-(3-Amino-1 -benzyl-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure
("87"), ^ g 5-(3-Amino-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure
("88"), und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisornere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 20
38. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 34 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 5 Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
39. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 34, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur 0 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung/ und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt
5 40. Verwendung nach Anspruch 39, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt. 41. Verwendung nach Anspruch 40 von Verbindungen gemäß Anspruch 34, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 34 beeinflußt werden.
42. Verwendung nach Anspruch 41 von Verbindungen gemäß Anspruch 0 34, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (_ (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herz-Kreis¬ lauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit,
Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer anti- 0 infektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und
Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
5
0
5
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