CN112119063A - 3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法以及吡唑烷化合物 - Google Patents

3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法以及吡唑烷化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3‑二氟甲基吡唑化合物及3‑二氟甲基吡唑‑4‑羧酸化合物的制造方法及这些制造方法中的由特定的式表示的吡唑烷化合物，该制造方法具有在包含特定溶剂的反应溶剂中，使含有二氟乙酰基的化合物、肼化合物及甲醛进行缩合环化反应，接着氧化所获得的吡唑化合物前体的工序。

Description

3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧 酸化合物的制造方法以及吡唑烷化合物
技术领域
本发明涉及一种3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法。并且，本发明涉及一种在上述制造方法的过程中获得的吡唑烷化合物。
背景技术
具有杂环结构的化合物(以下，称为“杂环化合物”。)普遍存在于天然产物和生物成分中，并且显现出独特的化学性质等，因此被适用于多种用途。例如，用作药物或农药等的有效成分(生理活性物质)，并且，用作液晶材料、有机半导体等的功能性材料。在杂环化合物中，具有2个氮原子相邻而成的吡唑环结构的吡唑化合物作为药物、农药等的有效成分，而且作为这些合成中间体而有用。
例如，作为农药等的有效成分而有用的吡唑化合物，可以列举3-二氟甲基-1-烷基-1H-吡唑-4-羧酸或其羧酸衍生物(例如，酰卤、酸酐、羧酸酯、羧酸酰胺、腈)。作为制造(合成)该化合物的方法，例如，已知有使用甲基肼将通过使4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和三乙氧基甲烷反应而获得的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯进行环化的方法(专利文献1和2)。
除此以外，例如，在专利文献3中，提出了使用甲基肼将使1,1,2,2-四氟乙基二甲基胺和三氟化硼及3-甲氧基丙烯酸甲酯反应而获得的亚胺盐进行环化的方法。此外，在专利文献4中，提出了使二氟乙酰乙酸酯和1-甲酰基-1-甲基肼反应的方法。
并且，作为吡唑化合物所希望的合成中间体为二氢吡唑化合物(吡唑啉化合物)，例如，可以列举3-二氟甲基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-羧酸或其羧酸衍生物。已知这种二氢吡唑化合物能够通过在乙醇中，并在酸催化剂的存在下，将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、福尔马林及甲基肼进行加热来合成(专利文献5)。
关于由二氢吡唑化合物合成吡唑化合物的方法，例如，已知有二氢吡唑化合物的基于过硫酸、氯腈、氧化镍(IV)等的氧化剂的氧化反应(专利文献6和非专利文献1、2)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/106619号
专利文献2：国际公开第2010/009990号
专利文献3：国际公开第2008/152138号
专利文献4：国际公开第2016/158716号
专利文献5：日本特表2009-501742号公报
专利文献6：日本特开2009-013158号公报
非专利文献
非专利文献1：Chem.Ber.,117(1984),p.1194-1214
非专利文献2：Tetrahedron Let.,22(1981),p.1767-1770
发明内容
发明要解决的技术课题
在上述吡唑化合物及二氢吡唑化合物的现有的制造方法中，例如，对于将不易获得的化合物或昂贵的化合物用作原料、并且要求严格的反应条件，进而产率不足等而言，存在改善的空间。具体而言，在专利文献5的制造方法中，只能以约24％的低产率获得3-二氟甲基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
鉴于上述情况，本发明的课题在于提供一种3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法，该方法能够在温和的条件下，将相对便宜且容易获得的化合物作为原料，并且通过简单的操作以高产率且高选择性地制造作为目标的3-二氟甲基吡唑化合物。并且，本发明的课题在于提供一种经由上述3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法。而且，本发明的课题在于提供一种作为3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法中的合成中间体的吡唑烷化合物。
用于解决技术课题的手段
本发明人反复进行各种研究的结果，发现如下：在包含特定溶剂的反应溶剂中，通过氧化将特定的含有二氟乙酰基的化合物、肼化合物及甲醛进行缩合环化而制备的吡唑化合物前体，从而即使在温和的反应条件，也能够抑制异构体等副产物的生成，并且以高产率合成3-二氟甲基吡唑化合物以及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物。基于这些观点完成了本发明。
即，上述课题通过以下方式得到了解决。
＜1＞一种3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法，其由下述式(1)表示，
在包含选自下述溶剂组<I>中的至少一种的反应溶剂中，使下述式(2)所表示的化合物、下述式(3)所表示的肼化合物及甲醛进行缩合环化反应，接着氧化所获得的吡唑化合物前体。
[化学式1]
Figure BDA0002779553220000031
上述式中，R1表示-CF2H，R2表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，X表示-CN、-COOR3或-CONR4R5，R3表示烷基，R4及R5表示氢原子或烷基。
溶剂组<I>
酰胺溶剂、尿素溶剂、腈溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、酯溶剂、烃溶剂、卤素溶剂及酮溶剂
＜2＞根据＜1＞所述的制造方法，其中，
吡唑化合物前体包含下述式(5)所表示的化合物及下述式(6)所表示的化合物中的至少一种。
[化学式2]
Figure BDA0002779553220000032
上述式中，R1、R2及X与式(1)中的R1、R2及X的含义相同。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的制造方法，其中，
在酸性条件下使用过硫酸盐来氧化吡唑化合物前体。
＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所述的制造方法，其中，
在不从缩合环化反应中获得的前体溶液中分离或纯化的状态下氧化吡唑化合物前体。
＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的制造方法，其中，
在不存在酸催化剂及碱催化剂的状态下进行缩合环化反应。
＜6＞一种3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法，其由式(1A)表示，
将通过上述＜1＞～＜5＞中任一项所述的制造方法获得的3-二氟甲基吡唑化合物中的X转换为-COOH。
[化学式3]
Figure BDA0002779553220000041
上述式中，R1及R2与式(1)中的R1及R2的含义相同。
＜7＞下述式(5)所表示的吡唑烷化合物。
[化学式4]
Figure BDA0002779553220000042
上述式中，R1表示-CF2H，R2表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，X表示-CN、-COOR3或-CONR4R5，R3表示烷基，R4及R5表示氢原子或烷基。
＜8＞根据＜7＞所述的吡唑烷化合物，其中，
R2为烷基，X为-COOR3。
本发明中，关于组成、纯度、使用量、表示产率的“％”，只要没有特别说明，则为质量基准。
本发明中，当由特定的符号或式表示的取代基或连接基等(以下，称为取代基等)存在多个时，或同时规定多个取代基等时，只要没有特别说明，则各自的取代基等可以彼此相同也可以不同。这对于规定取代基等的数量时也同样适用。并且，当多个取代基等靠近时(尤其，相邻时)，只要没有特别说明，则它们可以相互连接而形成环。并且，只要没有特别说明，则环，例如脂环、芳香族环、杂环可以进一步稠合而形成稠环。
本发明中，只要没有特别说明，则在存在基于不对称碳的R体及S体的情况下，可以是其中的任一种，也可以是它们的混合物。
本发明中，关于化合物(包含络合物。)的表示，除了用于表示化合物其本身，还用于表示包含其盐和其离子。并且，在不损害本发明效果的范围内，表示改变部分结构而得的化合物。而且，关于未标记取代或未取代的化合物，只要在不损害本发明效果的范围内，则表示可以具有任意的取代基。这对于取代基及连接基也同样适用。并且，本发明中，关于特定的取代基的说明，能够适当地参考后述取代基T的记载。
并且，本发明中，使用“～”来表示的数值范围是指将“～”的前后所记载的数值作为下限值及上限值而包含的范围。
发明效果
本发明的3-二氟甲基吡唑化合物及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法能够在温和的条件下，将相对便宜且容易获得的化合物用作原料，通过简单的操作，而且一边抑制副产物的生成，一边以高产率分别制造作为目标的3-二氟甲基吡唑化合物及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物。并且，本发明的吡唑烷化合物作为上述3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法中的合成中间体，在3-二氟甲基吡唑化合物的制造中有用。
关于本发明的上述和其他特征及优点，根据下述记载应该会更加明确。
具体实施方式
＜＜本发明的制造方法＞＞
本发明的制造方法包括3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法(以下，有时称为羧酸化合物前体的制造方法。)及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法(以下，有时称为羧酸化合物的制造方法。)这两种制造方法。
本发明的羧酸化合物前体的制造方法中，在包含选自后述溶剂组<I>中的至少一种的反应溶剂中，使下述式(2)所表示的化合物、下述式(3)所表示的肼化合物及下述式(4)所表示的甲醛进行(三成分)缩合环化反应。接着，氧化所获得的吡唑化合物前体。通过进行这些反应，能够制造下述式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物。
以这种方式获得的3-二氟甲基吡唑化合物能够根据用途等而换换为规定的羧酸化合物。即，本发明的羧酸化合物的制造方法是将通过上述羧酸化合物前体的制造方法获得的3-二氟甲基吡唑化合物中的X转换为-COOH(详细内容将在后面进行叙述，例如，加水分解反应)的方法。由此，能够制造下述式(1A)所表示的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物。
下述中，通过反应式示出本发明的制造方法中的工序。另外，下述反应式中的符号(R1、R2及X)与后述的各式中的符号的含义相同。
关于各工序中所使用的试剂、溶剂及反应条件等，在下述对其详细内容进行说明，但只要不损害各工序的反应，则并不限定于下述说明。
[化学式5]
Figure BDA0002779553220000061
＜3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法＞
(式(2)所表示的化合物、式(3)所表示的肼化合物及甲醛的缩合环化反应)
在本制造方法中，首先，使上述式(2)所表示的化合物(以下，还称为化合物(2)。)、式(3)所表示的肼化合物(以下，还称为化合物(3)。)及甲醛(以下，还称为化合物(4)。)在包含选自后述溶剂组<I>中的至少一种反应溶剂中进行反应(进行三成分缩合环化反应)。
本发明中，关于使上述化合物进行三成分缩合环化反应(本发明中，还略称为缩合环化反应。)，只要可获得作为目标的吡唑化合物前体(详细内容将在后面进行叙述。)则反应形式(反应机构)并无特别限制，从能够在温和的条件下且在抑制异构体等副产物的生成的状态下制造羧酸化合物前体的观点考虑，例如优选以经由后述反应机构的方式使各化合物进行反应。
上述式中，R1表示-CF2H，R2表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，X表示-CN、-COOR3或-CONR4R5，R3表示烷基，R4及R5表示氢原子或烷基。
-化合物(2)-
化合物(2)由上述式(2)表示，并且是含有二氟乙酰基的化合物。
式(2)中，R1表示-CF2H。当R1为-CF2H基时，在本发明的制造方法中，即使在温和的反应条件下，也能够一边抑制异构体等副产物的生成，一边以高产率制造作为目标的化合物。
本发明的羧酸化合物的制造方法中，X只要是能够转换为羧基的官能团即可，可以根据转换反应来适当地确定，通常选择通过加水分解反应而形成羧基的加水分解性基。本发明中，X为-CN、-COOR3或-CONR4R5，从容易获得性的观点考虑，优选为-COOR3，更优选为-COOC2H5。其中，R3为烷基，R4及R5分别为氢原子或烷基。作为R3～R5可以采取的烷基，并无特别限制，只要是直链、支链及环状中的任一种烷基即可，其碳原子数优选为1～20，更优选为1～12，进一步优选为1～6。作为烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、己基等。作为R3可以采取的烷基，在上述中，尤其优选为乙基。
本发明中，化合物(2)优选为二氟乙酰乙酸的烷基酯。
-化合物(3)-
化合物(3)为上述式(3)所表示的化合物。
式(3)中，R2为氢原子、烷基、芳基或杂芳基，优选为烷基，更优选为甲基。
作为R2可以采取的烷基与作为R3～R5可以采取的烷基的含义相同，优选的烷基也相同。其中，作为R2可以采取的特别优选的烷基为甲基。
作为R2可以采取的芳基，并无特别限制，其碳原子数优选为6～30，更优选为6～22，进一步优选为6～18。作为芳基，例如，可以列举苯基、1-萘基等。
作为R2可以采取的杂芳基，可以列举作为环结构原子而具有至少1个杂原子(例如，氧原子、硫原子或氮原子)且由碳原子数为1～20的5或6元环组成的单环的基团、由包含该单环的稠环组成的基团。作为杂芳基，可以列举后述取代基T中的杂环基中的芳香族杂环基。
-化合物(4)-
化合物(4)为甲醛，能够使用任何形式的甲醛，例如，能够优选使用甲醛的水溶液(福尔马林)。福尔马林中的甲醛的浓度并无特别限制，能够适当地设定。福尔马林可以包含10％左右的甲醇作为稳定剂。
本发明的制造方法中使用的上述化合物(2)～(4)均可以适当地合成，也可以使用市售品。尤其，这些化合物均能够以相对便宜的价格获得，当将这些化合物用作原料时，有助于降低制造成本。
-包含选自溶剂组<I>中的至少一种的反应溶剂-
上述缩合环化反应在包含选自下述溶剂组<I>中的至少一种的溶剂的反应溶剂中进行。本发明中，在反应溶剂中进行缩合环化反应是指，使化合物(2)～(4)在反应溶剂中溶解或分散的状态下进行反应。通过在这种反应溶剂中进行上述缩合环化反应，即使在温和的反应条件下，也能够一边抑制异构体等副产物的生成，一边以高产率制造作为目标的化合物。
下述所示的溶剂组<I>中所包含的各溶剂只要是使上述化合物溶解或分散的溶剂即可，优选为对后述吡唑化合物前体为非活性(难以促进或引起吡唑化合物前体的分解)的溶剂(例如，非质子溶剂性溶剂)。
溶剂组<I>
酰胺溶剂、尿素溶剂、腈溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、酯溶剂、烃溶剂、卤素溶剂及酮溶剂
作为酰胺溶剂，只要是具有酰胺键的化合物的溶剂即可，例如，可以列举二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮等。作为尿素溶剂，只要是具有脲键的化合物的溶剂即可，例如，可以列举1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等。作为腈溶剂，只要是具有腈基的化合物的溶剂即可，例如，可以列举乙腈、丙腈、苄腈等。作为醚溶剂，只要是具有醚键的化合物的溶剂即可，例如，可以列举二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚(Diglyme))、二噁烷等。作为亚砜溶剂，只要是具有亚磺酰基键(-S(＝O)-)的化合物的溶剂即可，例如，可以列举二甲基亚砜等。作为砜溶剂，只要是具有亚硫酰基键(-S(＝O)2-)的化合物的溶剂即可，例如，可以列举环丁砜等。作为酯溶剂，只要是具有酯键的化合物的溶剂即可，例如，可以列举乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等羧酸烷基酯溶剂等。作为酮溶剂，只要是单独具有羰基的(不形成酰胺键、脲键及酯键)化合物的溶剂即可，例如，可以列举丙酮、甲乙酮、环己酮等酮溶剂。
烃溶剂只要是由烃组成的溶剂即可，包含脂肪族烃溶剂及芳香族烃溶剂。作为脂肪族烃溶剂，并无特别限制，例如，可以列举己烷、庚烷、环己烷等。作为芳香族烃溶剂，并无特别限制，例如，可以列举甲苯、乙基苯、二甲苯等。
卤素溶剂是指，由在分子内具有卤原子(优选为氟、氯、溴的各原子)的化合物组成的溶剂，即使在分子内具有上述各键，也被分类为卤素溶剂。作为卤素溶剂，并无特别限制，例如，可以列举二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等脂肪族卤素溶剂、氯苯等芳香族卤素溶剂。
作为选自溶剂组<I>的溶剂，从容易获得被均匀混合的反应体系的观点或化合物(1)的产率的观点考虑，优选为选自酰胺溶剂、尿素溶剂、腈溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂及酯溶剂中的至少1种，更优选为选自酰胺溶剂及醚溶剂中的至少1种，从化合物(1)的产率及选择性的观点考虑，进一步优选为醚溶剂，尤其优选为二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚。
反应溶剂可以包含1种选自溶剂组<I>的上述溶剂，也可以包含2种以上。
反应溶剂只要在赋予化合物(1)的反应、尤其赋予缩合环化反应或不影响后述式(6)所表示的化合物(以下，还称为化合物(6)。)的分解促进的范围内，则也可以包含除了上述溶剂组<I>中所包含的溶剂以外的溶剂。
作为除了上述溶剂组<I>中所包含的溶剂以外的溶剂，例如，可以列举质子性溶剂、水等。作为质子性溶剂，可以列举醇溶剂，具体而言，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇等，例如，优选为乙醇。醇溶剂及水可以是源自福尔马林的醇(稳定剂)或水。
在本发明的制造方法中，即使将醇溶剂用作反应溶剂也可获得式(1)所表示的化合物，由于醇溶剂有时促进后述化合物(6)的分解(或从后述式(5)所表示的化合物(以下，还称为化合物(5)。)向后述化合物(6)的反应被加速的结果，经由化合物(6)的副反应变得显著)，因此并用上述溶剂组<I>的溶剂。在该情况下，从选择性的观点考虑，优选并用醚溶剂，更优选并用二乙二醇二甲醚。
反应溶剂包含除了上述溶剂组<I>中所包含的溶剂以外的溶剂的情况下，上述溶剂组<I>中所包含的溶剂在反应溶剂的总量中的含有率优选为25质量％以上，更优选为50质量％以上，进一步优选为75质量％以上，尤其优选为90质量％以上，最优选为95质量％以上，还能够将反应溶剂设为上述溶剂组<I>中所包含的溶剂。另一方面，包含醇溶剂的情况下，醇溶剂在反应溶剂的总量中的含有率优选为75质量％以下，更优选为50质量％以下，进一步优选为25质量％以下。并用醇溶剂和醚溶剂的情况下，醇溶剂(优选为乙醇)和醚溶剂的含有率之比并无特别限制，从选择性的观点考虑，例如，优选为25:75～75:25，更优选为40:60～60:40。
(缩合环化反应的反应条件等)
-混合方法-
缩合环化反应中的各化合物的混合方法(为装入顺序并不是反应顺序。)并无特别限定。例如，可以列举将化合物(2)和上述反应溶剂的混合物(化合物(2)的溶液)、化合物(3)及化合物(4)依次进行混合(滴加)的方法、将化合物(3)和上述反应溶剂的混合物(化合物(3)的溶液)、化合物(4)及化合物(2)依次进行混合(滴加)的方法、将化合物(4)和上述反应溶剂的混合物(化合物(4)的溶液)、化合物(3)及化合物(2)依次进行混合(滴加)的方法。此时，进行混合的化合物可以设为与各种溶剂(优选为上述反应溶剂)的混合物(溶液)，也可以不进行稀释而直接混合。
-混合量-
缩合环化反应中的各化合物的混合量(装入比)并无特别限制，从产率及不损害选择性、纯化操作的简化、能够降低制造成本的观点考虑，优选使化合物(3)及化合物(4)分别以相对于1摩尔的化合物(2)为0.5～2.0摩尔的比例进行反应，更优选设为0.8～1.2摩尔的比例。
反应溶剂的使用量并无特别限制，优选相对于化合物(2)为0.5～50倍的量(质量基准)，更优选为1～20倍(质量基准)。
-反应温度及反应时间-
上述缩合环化反应的反应温度只要进行目标反应，这并无特别限制，通常设定为反应溶剂的熔点以上且沸点以下的温度范围内。从防止温和的条件下的反应效率的降低及抑制副反应的观点考虑，优选为-30～120℃，更优选为0～80℃。
由于缩合环化反应的反应时间是根据上述反应温度、反应溶剂、后述催化剂的种类或使用量等而设定，因此无法唯一地确定，但从生产率的的观点考虑，优选设为0.1～24小时，更优选设为0.5～6小时。
-酸催化剂或碱催化剂-
本发明中，还能够在不存在酸催化剂和/或碱催化剂的情况下进行上述缩合环化反应。
作为可以成为酸催化剂的酸，可以列举乙酸等有机酸、盐酸、硫酸等无机酸、四氯化钛、三氟化硼-二乙醚络合物等路易斯酸等。作为可以成为碱催化剂的碱，只要是不进行上述缩合环化反应的碱(上述化合物(3)不是碱催化剂。)即可，例如，可以列举选自包含无机碱、有机碱及金属醇盐的组中的至少1种碱。
作为无机碱，并无特别限制，可以列举氨、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐及碱金属磷酸氢盐等，具体而言，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾，更优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
作为有机碱，并无特别限制，可以列举芳香族胺、脂肪族胺等，可以列举吡啶，具体而言，二甲基吡啶(Lutidine)、三甲基吡啶(Collidine)、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基戊胺、吗啉、哌啶及吡咯烷等，优选为吡啶、三乙胺或哌啶。
作为金属醇盐，并无特别限制，可以优选列举甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁氧基钠及叔丁氧基钾等，更优选为甲醇钠或乙醇钠。
在使酸催化剂或碱催化剂共存的情况下，这些使用量相对于1摩尔的化合物(2)分别优选为0.01～5摩尔，更优选为0.1～2摩尔。
本发明中，由于能够以更高的产率且高选择性合成化合物(1)，因此优选在不存在酸催化剂和碱催化剂的状态下进行上述缩合环化反应。本发明中，“不存在酸催化剂和碱催化剂的状态下”是指，不仅包括不使用酸催化剂和碱催化剂的方式，而且还包括相对于1摩尔的化合物(2)分别以小于0.01摩尔的比例与酸催化剂和碱催化剂共存的方式。
-其他-
在上述缩合环化反应中，也可以将反应容器内置换为氮气及氩气等非活性气体。
本发明的制造方法中的缩合环化反应是多成分反应中的一种，上述化合物(2)～(4)的三成分进行加成(缩合)反应，接着进行分子内环化反应而形成吡唑化合物前体。
虽然此时的反应机构的详细内容尚不明确，但可以考虑到下述方案所示的经由化合物(5)的一系列反应机构。在下述反应机理中，还示出了后述的位置异构体等生成机理。该反应机理中示出作为式(1)等中的X而采取-COOR3的方式，R1及R2与上述式(1)中的R1及R2的含义相同。并且，作为吡唑化合物前体，仅示出化合物(5)及化合物(6)，但如后述，可以包含除此以外的化合物。
[化学式6]
Figure BDA0002779553220000121
(吡唑化合物前体)
可以通过上述缩合环化反应来获得的吡唑化合物前体并不限定于上述反应机理中记载的化合物(5)及化合物(6)，只要是可以通过继续进行的氧化反应来生成3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的化合物即可。例如，如上述反应机理所示，优选包含化合物(5)及化合物(6)中的至少一种(以下，还称为中间体M。)。
认为首先生成化合物(5)，接着在上述缩合环化反应中的反应条件下进行脱水反应而生成该化合物(6)。从化合物(5)向化合物(6)的转化速度取决于所使用的反应溶剂、是否存在酸催化剂或碱催化剂等。
上述反应机理中，通过使用酸催化剂能够提高从化合物(5)向化合物(6)的转化速度，并且倾向于副反应也被加速。因此，若化合物(5)的生成结束，则不必一定要进行向化合物(6)的转换，可以在后述氧化工序中一边生成化合物(6)，一边进行氧化反应。若不进行从化合物(5)向化合物(6)的转换(能够抑制)，则通过抑制所生成的化合物(6)的分解，能够以更高的产率且高选择性合成化合物(1)。本发明中，能够以高选择性合成化合物(1)是指，通过抑制化合物(1)的位置异构体(尤其，是指源自肼化合物的取代基R2的位置异构体，即化合物(1’)。)的生成来作为主成分而合成化合物(1)。此时的选择性能够通过例如化合物(1)的生成量(质量基准)相对于化合物(1)的位置异构体的生成量(质量基准)的比例(异构体比)来进行评价。
通过上述缩合环化反应而获得的吡唑化合物前体除了中间体M(上述化合物(5)及(6)中的至少一种)以外，还可以包含如下述方案所示的作为这些的位置异构体的下述式(5’)所表示的化合物及下述式(6’)所表示的化合物。
并且，在上述缩合环化反应或继续进行的氧化反应中使用醇溶剂及羧酸溶剂等具有亲核性的溶剂的情况下，还可以考虑到包含上述化合物(6)与该溶剂反应而得的下述式(7)所表示的化合物。
[化学式7]
Figure BDA0002779553220000131
上述式中，R1、R2及X与上述式(1)中的R1、R2及X的含义相同。
R6是与化合物(6)反应的醇及羧酸等具有亲核性的溶剂的残基，具体表示烷基、烷基羰基或芳基羰基等。
能够以上述方式进行缩合环化反应来获得作为目标的吡唑化合物前体。
(上述吡唑化合物前体的氧化反应)
本发明的制造方法中，接着通过氧化在上述缩合环化反应中获得的吡唑化合物前体来合成下述式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物。
能够在酸性条件下，使用公知的氧化剂进行该氧化反应，优选为如下述反应式所示，使用公知的氧化剂来氧化包含中间体M(化合物(5)及化合物(6)中的至少一个)的吡唑化合物前体。
[化学式8]
Figure BDA0002779553220000141
-氧化剂及酸-
上述氧化反应通常能够通过在酸及溶剂的存在下，用氧化剂处理吡唑化合物前体来进行。
氧化剂并无特别限制，作为优选的氧化剂，可以列举过氧化氢、过硫酸钾及过硫酸钠等过硫酸盐(包含过硫酸盐及过二硫酸盐。)、过硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、四氯-1,4-苯醌、钯碳、二氧化锰、高锰酸钾、氧气等。这些氧化剂可以单独使用，也可以使用两种以上。氧化剂相对于1摩尔的化合物(2)，优选为使用0.5～10摩尔，更优选为使用1～3摩尔。
作为酸，并无特别限制，例如，可以列举硫酸、盐酸、磷酸等无机酸、乙酸等有机酸。酸相对于1摩尔的化合物(2)，优选为使用0.5～10摩尔，更优选为使用1～3摩尔。
氧化剂及酸可以分别用作与下述反应溶剂混合而得的溶液。
本发明中，在基于上述酸的存在的酸性条件下，优选作为氧化剂而使用了过硫酸盐(尤其，过氧二硫酸盐)的氧化反应。
-反应溶剂-
作为在上述氧化反应中使用的溶剂，并无特别限制，例如，可以列举酰胺溶剂、尿素溶剂、腈溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、酯溶剂、烃溶剂、卤素溶剂、酮溶剂、醇溶剂、羧酸溶剂、水等。
作为酰胺溶剂、尿素溶剂、腈溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、酯溶剂、烃溶剂、卤素溶剂及酮溶剂，与上述缩合环化反应中使用的上述溶剂组<I>中所包含的各溶剂的含义相同。并且，作为醇溶剂，与除了溶剂组<I>中所包含的溶剂以外的作为溶剂的醇溶剂的含义相同。作为羧酸溶剂，只要是由具有-COOH的化合物组成的溶剂，则例如可以列举乙酸、三氟乙酸等。
这些溶剂可以单独使用，也可以使用2种以上。
-氧化反应的反应条件-
关于反应温度，只要进行上述吡唑化合物前体的氧化反应，则并无特别限定，优选为0～120℃，作为比较温和的反应温度，更优选为30～80℃。关于反应时间，由于其取决于反应条件来设定，因此无法唯一地确定，但从生产率的观点考虑，优选设为0.1～12小时，更优选设为0.2～3小时。
在结束了氧化反应之后需要处理的情况下，能够根据所使用的氧化剂来采用通常的后处理。此时，还能够同时进行后述转换反应。
本发明的制造方法中，还能够在缩合环化反应中获得的前体溶液中不分离或纯化吡唑化合物前体(优选为中间体M)而直接在下一个工序中使用。在该情况下，可以直接向吡唑化合物前体(优选为中间体M)的溶液中添加酸和氧化剂，也可以在添加或替换新溶剂之后，添加酸和氧化剂。
即，在本发明的制造方法中，虽然可以通过利用后述通常的方法分离或纯化吡唑化合物前体而供于氧化反应中，但从制造效率、产率的观点考虑，优选在缩合环化反应中获得的前体溶液中不分离或纯化吡唑化合物前体的状态下进行氧化。
本发明中，“在缩合环化反应中获得的前体溶液中不分离或纯化吡唑化合物前体的状态下进行氧化”是指，不插入在前体溶液中而分离或纯化吡唑化合物前体的工序，而连续地进行缩合环化反应和氧化反应。其中，连续地进行是指，进行缩合环化反应和氧化反应的时间上的先后顺序，并且还包括在缩合环化反应和氧化反应之间进行其他工序(浓度调整工序等)的方式。并且，连续进行缩合环化反应和氧化反应的方式中还包括适当地变更时间、地点或操作者来进行的方式。
本发明中，连续进行的方式优选为一锅(One-pot)进行的方式(一锅反应)。一锅反应通常是指，在同一反应容器(锅)中依次投入原料，而在各反应液中无需分离或纯化各反应的目标产物而连续地进行多个阶段的反应，但在本发明中，只要是在各反应液中不分离或纯化各反应的目标产物的反应方式即可，并不限制必须在同一反应容器中并且在1个反应容器中进行的方式。
能够以上述方式进行氧化反应而制造作为目标的下述式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物。
[化学式9]
Figure BDA0002779553220000161
式(1)中的R1、R2及X分别与式(2)中的R1及X、式(3)中的R2的含义相同，优选的化学式也相同。
还能够利用后述通常的方法来分离或纯化3-二氟甲基吡唑化合物。
＜3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法＞
羧酸化合物的制造方法能够通过将通过上述羧酸化合物前体的制造方法获得的上述式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物中的X转换为-COOH，制造下述式(1A)所表示的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物。
[化学式10]
Figure BDA0002779553220000162
上述式中，R1、R2及X与上述式(1)中的R1、R2及X的含义相同。
作为将X转换为-COOH的方法，能够并无特别限制地适用通常的转换方法，例如，可以列举加水分解反应。该加水分解反应能够根据可以作为X来采取的上述各基团，而在适当的反应条件等下进行。
在本发明中，上述转换反应可以与分离处理或纯化处理同时进行。
上述转换反应还能够在上述氧化反应中获得的反应液中不分离或纯化3-二氟甲基吡唑化合物的状态下进行。
通过本发明的制造方法来获得的式(1A)所表示的化合物的分离方法并无特别限制，能够通过提取、结晶、蒸馏或柱色谱法等通常的方法来进行分离纯化。
能够以上述方式进行转换反应而制造作为目标的上述式(1A)所表示的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物。如后述，该3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物是作为药物及农药以及它们的合成中间体而有用的化合物。
如上述，本发明的制造方法均能够在温和的条件下，将相对便宜且容易获得的试剂作为原料，并且通过简单的操作以高产率且高选择性地制造作为目标的化合物。
＜＜式(5)所表示的吡唑烷化合物＞＞
通过如上所述的本发明的制造方法，作为吡唑化合物前体中的1种的合成中间体，可合成下述式(5)所表示的吡唑烷化合物。该化合物(5)通过提供到本发明的制造方法中的氧化反应，进而提供到上述转换反应，能够提供式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物及式(1A)所表示的3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物，并成为这些化合物的有用的合成中间体。
[化学式11]
Figure BDA0002779553220000171
上述式中，R1表示-CF2H，R2表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，X表示-CN、-COOR3或-CONR4R5，R3表示烷基，R4及R5表示氢原子或烷基。式(5)中的R1～R5及X与上述式(1)中的R1～R5及X的含义相同，优选的化学式也相同。
＜取代基T＞
作为取代基T，可以列举下述取代基。
可以列举烷基(优选为碳原子数1～20的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基、庚基、1-乙基戊基、苄基、2-乙氧基乙基、1-羧甲基等)、烯基(优选为碳原子数2～20的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、油烯基等)、炔基(优选为碳原子数2～20的炔基、例如，乙炔基、丁二炔基、苯基乙炔基等)、环烷基(优选为碳原子数3～20的环烷基，例如，环丙基、环戊基、环己基、4-甲基环己基等)、芳基(优选为碳原子数6～26的芳基，例如，苯基、1-萘基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基等)、杂环基(优选为碳原子数1～20，更优选为具有至少1个氧原子、硫原子或氮原子的5元环或6元环的杂环基。杂环基中包含芳香族杂环基及脂肪族杂环基。例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、2-苯并咪唑基、2-噻唑基、2-噁唑基等)、
烷氧基(优选为碳原子数1～20的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基等)、芳氧基(优选为碳原子数6～26的芳氧基，例如，苯氧基、1-萘氧基、3-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基等)、杂环氧基(-O-基键合于上述杂环基而得的基团)、烷氧基羰基(优选为碳原子数2～20的烷氧基羰基，例如，乙氧基羰基、2-乙基己基氧基羰基等)、芳氧基羰基(优选为碳原子数6～26的芳氧基羰基，例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、3-甲基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基等)、杂环氧基羰基(-O-CO-基键合于上述杂环基而得的基团)、氨基(优选为碳原子数0～20的氨基，包括烷基氨基、芳基氨基，例如，氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基氨基、苯胺基等)、氨磺酰基(优选为碳原子数0～20的氨磺酰基，例如，N,N-二甲基氨磺酰基、N-苯基氨磺酰基等)、酰基(包括烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、杂环羰基，优选为碳原子数1～20的酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、辛酰基、十六烷酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、烟酰基等)、酰氧基(包括烷基羰氧基、芳基羰氧基、炔基羰氧基、芳基羰氧基、杂环羰氧基，优选为碳原子数1～20的酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、辛酰氧基、十六烷酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、巴豆酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、烟酰氧基等)、芳酰氧基(优选为碳原子数7～23的芳酰氧基，例如，苯甲酰氧基等)、
氨基甲酰基(优选为碳原子数1～20的氨基甲酰基，例如，N,N-二甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基等)、酰氨基(优选为碳原子数1～20的酰氨基，例如，乙酰氨基、苯甲酰氨基等)、烷硫基(优选为碳原子数1～20的烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、异丙硫基、苄硫基等)、芳硫基(优选为碳原子数6～26的芳硫基，例如，苯硫基、1-萘硫基、3-甲基苯硫基、4-甲氧基苯硫基等)、杂环硫基(-S-基键合于上述杂环基而得的基团)、烷基磺酰基(优选为碳原子数1～20的烷基磺酰基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基等)、芳基磺酰基(优选为碳原子数6～22的芳基磺酰基，例如，苯磺酰基等)、烷基甲硅烷基(优选为碳原子数1～20的烷基甲硅烷基，例如，单甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等)、芳基甲硅烷基(优选为碳原子数6～42的芳基甲硅烷基，例如，三苯基甲硅烷基等)、磷酰基(优选为碳原子数0～20的磷酸基，例如，-OP(＝O)(RP)2)、膦酰基(优选为碳原子数0～20的膦酰基、例如，-P(＝O)(RP)2)、氧膦基(优选为碳原子数0～20的氧膦基、例如，-P(RP)2)、磺基(磺酸基)、羟基、硫烷基、氰基、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)。
RP是除了氢原子、羟基或羟基以外的取代基。作为取代基，可以列举上述取代基T，优选为烷基(碳原子数优选为1～24，更优选为1～12，进一步优选为1～6，尤其优选为1～3)、烯基(碳原子数优选为2～24，更优选为2～12，进一步优选为2～6，尤其优选为2～3)、炔基(碳原子数优选为2～24，更优选为2～12，进一步优选为2～6，尤其优选为2～3)、芳烷基(碳原子数优选为7～22，更优选为7～14，尤其优选为7～10)、芳基(碳原子数优选为6～22，更优选为6～14，尤其优选为6～10)、烷氧基(碳原子数优选为1～24，更优选为1～12，进一步优选为1～6，尤其优选为1～3)、烯氧基(碳原子数优选为2～24，更优选为2～12，进一步优选为2～6，尤其优选为2～3)、炔氧基(碳原子数优选为2～24，更优选为2～12，进一步优选为2～6，尤其优选为2～3)、芳烷氧基(碳原子数优选为7～22，更优选为7～14，尤其优选为7～10)、芳氧基(碳原子数优选为6～22，更优选为6～14，尤其优选为6～10)。
并且，由这些取代基T列举的各基团中，可以进一步取代有上述取代基T。
当化合物、取代基及连接基等包含烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和/或亚炔基等时，这些可以是环状，也可以是链状，并且可以是直链，也可以是支链，如上述那样可以经取代也可以未经取代。
实施例
以下，根据实施例对本发明进行进一步详细的说明。另外，本发明并不限定于此而被解释。本发明中，室温是指20～25℃。
＜实施例4＞
(式(1)所表示的化合物的合成)
-缩合环化反应-
在甲基肼(化合物(3)、94.6mg、相对于化合物(2)的摩尔当量比如表1所示。)的二甘醇二甲醚(以下，称为二乙二醇二甲醚。)(1.7mL)溶液中，依序滴加了在5℃下将37％的福尔马林水溶液(化合物(4)、164.3mg)和二乙二醇二甲醚(0.3mL)进行混合而得的溶液及4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(化合物(2)、337.2mg)的二乙二醇二甲醚(0.3mL)溶液。接着，在50℃下将混合液搅拌了2小时。以这种方式进行缩合环化反应，获得了前体溶液。
-氧化反应-
接着，在所获得的前体溶液中不分离及纯化反应混合物，并在同一容器中加入将过硫酸钾(过二硫酸钾、0.81g)及浓硫酸(0.39g)混合到二甲基甲酰胺(8.3mL)中而得的溶液，进一步在50℃下搅拌30分钟，进行了氧化反应。
将所获得的反应液冷却至室温之后，转移至容量瓶中，并使用乙酸乙酯稀释到总量成为50mL。
-式(1)所表示的化合物的确认-
分别用1N盐酸水10mL、饱和碳酸氢钠溶液10mL及饱和食盐水10mL清洗上述稀释液的上清液10mL，并在减压环境下浓缩了有机相。利用柱色谱法(洗提液：乙酸乙酯/己烷＝1/2(体积比))纯化浓缩残渣，从而获得了1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯49mg。通过对其进行NMR(Nuclear Magnetic Resonance：核磁共振)、质量分析等来进行了确认(鉴定)。
[使用装置及测定条件]
NMR装置：BRUKER公司制造、AVANCE300(商品名称)
测定溶剂：CDCl3
测定温度：20℃
1H-NMRδ：7.90(s，1H)，7.10(t，J＝54Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)
MS：205.2(M+)
-产率的测定及选择性的评价-
将上述稀释液的上清液(1mL)及标准物质(苯-1,3,5-三羧酸三乙酯)准确称量到20mL的容量瓶中，并用乙腈进行了稀释。对溶液进行UPLC(商品名称、Ultra PerformanceLC、Waters公司制造)测定，并比较与标准物质的面积强度(比及另行求出的各个纯物质的检测波长下的摩尔吸光系数比)，从而计算出1-N-甲基-3-二氟甲基吡唑化合物(下述表中记载为“UPLC产率(1)”)及其位置异构体(1-N-甲基-5-二氟甲基吡唑化合物(下述表中记载为“UPLC产率(1’)”))的产率(以化合物(2)作为基准。)。并且，关于化合物(1)的选择性，通过计算作为化合物(1)的产率相对于化合物(1’)的产率的比例(异构体比)及UPLC产率(1)相对于UPLC产率(1’)之比((1)/(1’))而进行了评价(关于UPLC产率(1’)，将检测波长下的摩尔吸光系数作为与化合物(1)相等的系数进行了计算。)。将其结果示于表1的“UPLC产率”栏及“选择性”栏中。
[使用装置及测定条件]
UPLC装置：Waters公司制造、ACQUITY UPLC(商品名称)系统
柱：Waters公司制造、ACQUITY UPLC(商品名称)BEH C18(粒径1.7μm)直径2.1mm×长度30mm column
柱温度：40℃
检测器：UV检测器(检测波长：223nm)
梯度条件：作为洗脱液，经5分钟将0.5％甲酸水溶液/乙腈的组成从95/5变更为5/95。另外，洗脱液的组成为体积比。
流速：0.50mL/min
-式(5)或式(6)所表示的化合物的确认-
如下所述，以与表1所示的实施例8相同的条件下，合成式(5)或(6)所表示的化合物，并通过NMR、质量分析等进行了确认。
即，在甲基肼(化合物(3)、109mg)的二甲氧基乙烷(以下，称为DME。)(1.7mL)溶液中，依序滴加了在5℃下将37％的福尔马林水溶液(化合物(4)、164.3mg)和DME(0.3mL)进行混合而得的溶液及4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(化合物(2)、337.2mg)的DME(0.3mL)溶液。接着，在50℃下将混合液搅拌了1小时。将所获得的反应液冷却至室温之后，利用柱色谱法(洗提液：乙酸乙酯/己烷＝1/5(体积比)→乙酸乙酯/己烷/甲醇＝5/2/1(体积比))，将Rf值约为0.08(显影溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2(体积比))的成分100mg和Rf值约为0.7(显影溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2(体积比))的成分15mg进行分离纯化来确认了结构。其结果，前者是相当于化合物(5)的1-甲基-3-二氟甲基-3-羟基吡唑-4-羧酸乙酯，后者是相当于化合物(6)的1-甲基-3-二氟甲基-4,5-二氢吡唑-4-羧酸乙酯。
[使用装置及测定条件]
NMR装置：BRUKER公司制造、AVANCE300(商品名称)
测定溶剂：CDCl3
测定温度：20℃
-Rf值约为0.08(显影溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)的成分-
1H-NMRδ：5.28(t，J＝55Hz，1H)，4.49(bs，1H)，4.38-4.16(m，2H)，3.46(t，J＝9.0Hz，1H)，3.25(d，J＝9.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)
MS：225.2(M+)
-Rf值约为0.7(显影溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)的成分-
1H-NMRδ：6.41(t，J＝54Hz，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.08-3.98(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，2.93(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)
-式(1A)所表示的化合物的合成-
除了上述式(1)所表示的化合物的合成以外，以如下方式合成了式(1A)所表示的化合物。
(式(1A)所表示的化合物的合成例)
在4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(化合物(2)、1.67g)的二乙二醇二甲醚(8.5mL)溶液中，依次滴加在5℃下将甲基肼(化合物(3)、0.56g)和二乙二醇二甲醚1.0mL进行混合而得的溶液及将37％福尔马林水溶液(化合物(4)、0.81g)和二乙二醇二甲醚1.0mL进行混合而得的溶液，并通过在50℃下将该溶液搅拌1.5小时而获得了缩合环化中间体混合液。接着，在所获得的缩合环化中间体混合溶液中加入将过硫酸钾(过二硫酸钾、4.1g)及浓硫酸(1.95g)混合于二甲基甲酰胺(42mL)而得的溶液，进一步在50℃下搅拌30分钟，进行了氧化反应。在该溶液中加入乙酸乙酯250mL及1N盐酸水250mL并充分搅拌之后进行分液。分别用饱和碳酸氢钠溶液200mL及饱和食盐水200mL清洗有机层，并在减压下浓缩了有机相。利用柱色谱法(洗提液：乙酸乙酯/己烷＝1/2(体积比))纯化浓缩残渣，从而获得了1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯1.3g(63％)和二乙二醇二甲醚0.9g的混合物。
用10mL的乙醇稀释该混合物，并加入10％氢氧化钠水溶液之后，在60℃下搅拌了3小时。在减压下浓缩反应液之后，并在20mL的水中完全溶解之后，加入浓盐酸水1.5mL，并在5℃下搅拌了30分钟。对析出的晶体进行过滤、水洗、干燥，从而获得了1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸0.8g(加水分解工序产率72％)。
NMR装置：BRUKER公司制造、AVANCE300(商品名称)
测定溶剂：DMSO-d6
测定温度：20℃
1H-NMRδ：8.34(s，1H)，7.21(t，J＝54Hz，1H)，3.91(s，3H)
＜实施例1～3、5～13及比较例1～3＞
如表1所示，实施例4的(式(1)所表示的化合物的合成)中，除了改变所使用的原料化合物、装入比(表1中未记载的化合物的装入比与实施例4相同)、反应溶剂、反应溶剂或是否存在催化剂等反应条件以外，以与实施例4的(式(1)所表示的化合物的合成)相同的方式进行了缩合环化反应及氧化反应。关于所获得的稀释液，以与实施例4相同的方式计算各化合物的产率及异构体比，将其结果示于表1中。
以下，示出实施例及比较例中的反应方案及其结果。在该反应方案及表1中，关于R1及R2，如表1所示，Me表示甲基，Et表示乙基，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃，t-Bu表示叔丁基，DME表示二甲基醚，c.HCl表示12MHCl。并且，在表1的“反应溶剂”栏中，省略了关于源自福尔马林的水及甲醇的记载。“催化剂”栏中记载所使用的催化剂名称及使用量，表示使用量的数字表示相对于所使用的酸催化剂或碱催化剂的化合物(2)的摩尔当量比。并且，“-”表示未添加酸催化剂及碱催化剂。
Figure BDA0002779553220000241
Figure BDA0002779553220000251
如表1所示，在合成了3-三氟甲基吡唑化合物的比较例1中，对应的目标化合物(1)的产率为27.7％，选择性(异构体比)为2.8，两者均低，作为制造方法较差(以与比较例1相同的条件下合成3-二氟甲基吡唑化合物的实施例7中，产率为63.8％，选择性比预期高11.8。)。并且，作为溶剂仅使用乙醇的情况下，反应时间为1小时的比较例2中，目标产物的产率为39.1％，反应时间为2小时的比较例3中，目标产物的产率为23.6％，选择性为5.1，产率均低，作为制造方法较差(使用本发明中规定的反应溶剂，并以与比较例2相同的条件合成的实施例5中，产率为54.8％、选择性为7.1。并且，使用本发明中规定的反应溶剂，并以与比较例3相同的条件合成的实施例1～4中，产率为43.9～63.1％、选择性为6.4～7.2。)。
相对于此，利用本发明的羧酸化合物前体的制造方法合成了式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物的实施例1～13中，在温和的反应条件下，从廉价的原料，以总量约为44％以上的高产率且以6.4以上的优异的选择性简单地制造作为目标产物的式(1)所表示的3-二氟甲基吡唑化合物。尤其在前体溶液中不分离或纯化吡唑化合物前体的状态下进行氧化时，增加产率的效果得到提高。
如此，本发明能够提供3-二氟甲基吡唑化合物及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法，尤其工业上适合的制造方法。
根据本发明的制造方法，能够从作为原料而容易获得且相对便宜的化合物(2)、化合物(3)及甲醛，在温和的条件下，通过简单的操作，以高产率且以高选择性(抑制缩合环化反应中的位置异构体的生成)制造作为目标的3-二氟甲基吡唑化合物及3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物。因此，工业上的利用价值高。尤其，在本发明中所获得的两种化合物有益于作为药物及农药的中间体，作为这种药物及农药，例如，可以列举比沙芬、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen)。
并且，在该制造方法中，能够提供有用的合成中间体。
将本发明与其实施方式一同进行了说明，但是只要没有特别指定，则无论在说明的任何细节中都不限定本发明，只要不脱离权利要求书中示出的发明的主旨和范围，则认为应被广泛地解释。
本申请主张基于2018年5月18日在日本专利申请的日本专利申请2018-096387的优先权，在此将这些作为参考，并将其内容作为本说明书中记载的一部分编入本说明书中。

Claims (8)

1.一种3-二氟甲基吡唑化合物的制造方法，所述化合物由下述式(1)表示，
在包含选自下述溶剂组<I>中的至少一种溶剂的反应溶剂中，使下述式(2)所表示的化合物、下述式(3)所表示的肼化合物及甲醛进行缩合环化反应，接着氧化所获得的吡唑化合物前体，
[化学式1]
Figure FDA0002779553210000011
上述式中，R1表示-CF2H，R2表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，X表示-CN、-COOR3或-CONR4R5，R3表示烷基，R4及R5表示氢原子或烷基，
溶剂组<I>
酰胺溶剂、尿素溶剂、腈溶剂、醚溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、酯溶剂、烃溶剂、卤素溶剂及酮溶剂。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
所述吡唑化合物前体包含下述式(5)所表示的化合物及下述式(6)所表示的化合物中的至少一种，
[化学式2]
Figure FDA0002779553210000012
上述式中，R1、R2及X与所述式(1)中的R1、R2及X的含义相同。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
在酸性条件下使用过硫酸盐来氧化所述吡唑化合物前体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制造方法，其中，
在不从所述缩合环化反应中获得的前体溶液中分离或纯化的状态下氧化所述吡唑化合物前体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制造方法，其中，
在不存在酸催化剂及碱催化剂的状态下进行所述缩合环化反应。
6.一种3-二氟甲基吡唑-4-羧酸化合物的制造方法，所述化合物由下述式(1A)表示，
将通过权利要求1至5中任一项所述的制造方法获得的3-二氟甲基吡唑化合物中的X转换为-COOH，
[化学式3]
Figure FDA0002779553210000021
上述式中，R1及R2与所述式(1)中的R1及R2的含义相同。
7.一种下述式(5)所表示的吡唑烷化合物，
[化学式4]
Figure FDA0002779553210000022
上述式中，R1表示-CF2H，R2表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，X表示-CN、-COOR3或-CONR4R5，R3表示烷基，R4及R5表示氢原子或烷基。
8.根据权利要求7所述的吡唑烷化合物，其中，
所述R2为烷基，所述X为-COOR3。
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Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035545A2 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
JP2009501742A (ja) * 2005-07-18 2009-01-22 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物剤としてのピラゾール−４−カルボキサミド誘導体
JP2009215194A (ja) * 2008-03-10 2009-09-24 Mitsui Chemicals Agro Inc 含フッ素ピラゾールカルボニトリル誘導体の製造方法、及び該含フッ素ピラゾールカルボニトリル誘導体を利用した含フッ素ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法。
CN101627015A (zh) * 2007-02-20 2010-01-13 三井化学Agro株式会社 含氟吡唑腈衍生物及其制备方法、以及利用该含氟吡唑腈衍生物得到的含氟吡唑甲酸衍生物及其制备方法
JP2010533736A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５員複素環アミドおよび関連化合物
JP2013530945A (ja) * 2010-05-20 2013-08-01 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー １−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール類の製造方法
US20140107347A1 (en) * 2011-06-22 2014-04-17 Central Glass Company, Limited Method for Producing Pyrazole Compound
WO2015003289A1 (zh) * 2013-07-12 2015-01-15 雅本化学股份有限公司 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法
JP2015529658A (ja) * 2012-08-07 2015-10-08 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ペルフルオロアルキル含有ピラゾールカルボキシレート類を調製する方法
WO2016158716A1 (ja) * 2015-03-30 2016-10-06 旭硝子株式会社 ３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法
WO2017103611A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Redx Pharma Plc Compounds useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4537855B2 (ja) * 2002-10-09 2010-09-08 久光製薬株式会社 抗真菌活性を有する新規ピラゾール化合物
JP5507045B2 (ja) 2006-12-15 2014-05-28 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
US8188295B2 (en) 2007-06-15 2012-05-29 Basf Se Method for producing difluoromethyl-substituted pyrazole compounds
JP5559066B2 (ja) 2008-02-29 2014-07-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法
ATE555098T1 (de) 2008-07-21 2012-05-15 Basf Se Verfahren zur herstellung 1,3-disubstituierter pyrazolcarbonsäureester

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035545A2 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
JP2009501742A (ja) * 2005-07-18 2009-01-22 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物剤としてのピラゾール−４−カルボキサミド誘導体
CN101627015A (zh) * 2007-02-20 2010-01-13 三井化学Agro株式会社 含氟吡唑腈衍生物及其制备方法、以及利用该含氟吡唑腈衍生物得到的含氟吡唑甲酸衍生物及其制备方法
JP2010533736A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５員複素環アミドおよび関連化合物
JP2009215194A (ja) * 2008-03-10 2009-09-24 Mitsui Chemicals Agro Inc 含フッ素ピラゾールカルボニトリル誘導体の製造方法、及び該含フッ素ピラゾールカルボニトリル誘導体を利用した含フッ素ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法。
JP2013530945A (ja) * 2010-05-20 2013-08-01 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー １−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール類の製造方法
US20140107347A1 (en) * 2011-06-22 2014-04-17 Central Glass Company, Limited Method for Producing Pyrazole Compound
JP2015529658A (ja) * 2012-08-07 2015-10-08 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ペルフルオロアルキル含有ピラゾールカルボキシレート類を調製する方法
WO2015003289A1 (zh) * 2013-07-12 2015-01-15 雅本化学股份有限公司 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法
WO2016158716A1 (ja) * 2015-03-30 2016-10-06 旭硝子株式会社 ３－ハロゲン化アルキルピラゾール誘導体の製造方法
WO2017103611A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Redx Pharma Plc Compounds useful as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARALD WALTER等: "Synthesis of fungicidally active succinate dehydrogenase inhibitors with novel difluoromethylated heterocyclic acid moieties", MONATSH CHEM, vol. 149, pages 791 - 799, XP036483383, DOI: 10.1007/s00706-017-2101-y *
陈一芬 等: "3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成", 合成化学, vol. 17, no. 6, pages 726 - 728 *

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