JP2001525391A - アダマンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）によって表されるアダマンタン誘導体、それらの調製プロセス、それらを含有する薬学的組成物、薬学的組成物の調製プロセスおよび治療におけるそれらの使用を提供する。該式（Ｉ）において、Ａは、ＣＨ₂基または酸素原子を表し；Ｂは、水素またはハロゲン原子を表し；Ｄは、ＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＮＨＣＨ₂、またはＣＨ₂ＣＨ₂基を表し；Ｒは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、またはチオフェニル基を表し、そして、それらのそれぞれは、１個以上の置換基によって、必要に応じて置換され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （新規の化合物） 本発明は、アダマンタン誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含
有する薬学的組成物、それらの薬学的組成物を調製するためのプロセス、および
治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 アダマンタン誘導体は、当該分野では公知である：例えば、セロトニンインヒ
ビターとしてＵＳ−Ａ−３，７８９，０７２から、炎症および浮腫のインヒビタ
ーまたは鎮痛剤としてＣｈｅｍ．Ａｂｓ．（１９７４），Ｖｏｌ．８０，Ｎｏ．
５（２６８７１ｍ）から、抗菌剤としてＣｈｅｍ．Ａｂｓ．（１９７５），Ｖｏ
ｌ．８２，Ｎｏ．１（３８５３ｊ）およびＣｈｅｍ．Ａｂｓ．（１９７７），Ｖ
ｏｌ．８６，Ｎｏ．１７（１２０８５５ｅ）から、ならびにＣｈｅｍ．Ａｂｓ．
（１９６８），Ｖｏｌ．６９，Ｎｏ．１（２５６２ｈ）、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．（
１９７５），Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．３（１６５１０ｖ）およびＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ（１９８８），４４，Ｎｏ，２３，７２３４−７２４２から。

【０００３】 Ｐ２Ｘ₇レセプター（Ｐ２Ｚレセプターとして以前に公知）は、これはリガン ド型イオンチャンネルであるが、種々の細胞型（主として、炎症性／免疫性プロ
セス、特に、マクロファージ、肥満細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）に関連す
ると公知であるもの）上に存在する。細胞外のヌクレオチド（特にアデノシン三
リン酸）によるＰ２Ｘ₇レセプターの活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ −１β）の放出、ならびに巨細胞形成（マクロファージ／小グリア細胞）、脱顆
粒（肥満細胞）およびＬ−セレクチン発散（リンパ球）へ導く。Ｐ２Ｘ₇レセプ ターはまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺
細胞）および肝細胞上に存在する。

【０００４】 Ｐ２Ｘ₇レセプターがその役割を果たし得る脈管学において、炎症性疾患、免 疫性疾患または心臓血管疾患の処置における使用のために、Ｐ２Ｘ₇レセプター アンタゴニストとして有効な化合物を作製することは望ましい。

【０００５】 そのため、本発明に従って、一般式

【０００６】

【化３】 の化合物、あるいはその薬学的受容可能な塩、またはその溶媒和物が提供され、
ここで、Ａは、ＣＨ₂基または酸素原子を表し； Ｂは、水素またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、ヨウ素および特に臭素
）を表し； Ｄは、ＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＮＨＣＨ₂、またはＣＨ₂ＣＨ₂基、特にＣＨ₂、ＯＣＨ₂ 、ＮＨＣＨ₂基を表し； Ｒは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピ
リジル、ピリミジニル、またはチオフェニル基を表し、それらの各々は、独立し
て、ハロゲン原子またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ−
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−
ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、３〜８員複素環、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアル
キルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルボニル、フェノキシ、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキルスルフィニルまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル基、あるいは、ハロ
ゲン原子またはアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、
（ジ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、イミダゾ
リル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基から独立して選択され
る１個以上の置換基によって、必要に応じて置換される、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルま
たはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基、から選択される１個以上の置換基によって、必要
に応じて置換され得； Ｒ¹は、水素原子、あるいはＣ₁−Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキ ル基を表し； Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル基を表し；そして Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々、独立して、水素原子、あるいはＣ₁−Ｃ₆−アル
キルまたはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル基を表し； 但し、（ｉ）ＡがＣＨ₂であり、ＢがＨであり、そしてＤがＣＨ₂である場合、Ｒ
は、フェニル、オルト−カルボキシフェニル、オルト−ニトロフェニル、オルト
−アミノフェニル、オルト−（ジメチルアミノエチル）フェニル、メチルフェニ
ルまたはパラ−フェノキシフェニル基を表さず、そして （ｉｉ）ＡがＣＨ₂であり、ＢがＢｒであり、そしてＤがＣＨ₂である場合、Ｒは
、オルト−カルボキシフェニルを表さず、そして （ｉｉｉ）ＡがＣＨ₂であり、ＢがＨであり、そしてＤがＣＨ₂ＣＨ₂である場合 、Ｒは、フェニル基を表さず、そして （ｉｖ）ＡがＣＨ₂であり、ＤがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、そしてＲが置換
されたフェニル基を表す場合、存在するこ（れら）の置換基は、オルト位に、ア
ミノで置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基、（ジ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、
イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基を含まない。

【０００７】 本明細書の文脈において、他に示されなければ、置換基内のアルキル置換基ま
たはアルキル部分は、直線または分枝であり得る。さらに、ジアルキルアミノ、
ジシクロアルキルアミノ、ジアルキルアミドまたはジシクロアルキルアミド置換
基内の（シクロ）アルキル部分は、同じであっても、または異なってもよい。Ｄ
がＯＣＨ₂またはＮＨＣＨ₂基を表す場合、この基は、酸素または窒素原子が直接
アダマンチル基に結合するように、配向される。３〜８員複素環基は、窒素、酸
素または硫黄から選択される単一のヘテロ原子を含む、脂肪族複素環式環系を意
味することが理解されるべきである。用語「オルト位に」は、Ｒのフェニル環上
の環位置を定義し、例えば、下記の式に例示するように（ここでアスタリスクが
「オルト位」を表す）、Ｒへのアミド連結基の接触点に隣接する。

【０００８】

【化４】 同様に、フェニル基Ｒ内のメタおよびパラ位は、Ｒへのアミド連結基の接触点に
関して定義され、そして、上記の式でそれぞれ標識＋および＃で示される。

【０００９】 好ましくは、Ｒは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル
、プリニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチオフェニル基を表し、そして、そ
れらのそれぞれは、独立して以下から選択される１、２、３または４個の置換基
によって、必要に応じて置換され得る：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素もしくはヨウ素）、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、
ハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ （＝Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル （例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキ
シル）、３〜８員複素環（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
）、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロ
ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシ）、Ｃ₁− Ｃ₆−アルキルカルボニル（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル −、ペンチル−、またはヘキシルカルボニル）、フェノキシ、ベンジル、Ｃ₁− Ｃ₆−アルキルチオ（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペ ンチル−、またはヘキシルチオ）、フェニルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボ
ニル（例えば、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキ
シ−、またはヘキソキシカルボニル（ｈｅｘｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））、Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキルスルフィニル（ａｌｋｌｙｌｓｕｌｐｈｉｎｙｌ）（例えば、 メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、またはヘキシルスル
フィニル）、またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル（例えば、メチル−、エチル
−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、またはヘキシルスルホニル）基、ある
いは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、またはア
ミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ（例えば、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ）、（ジ）
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ（例えば、（ジ）メチルアミノまたは（ジ）エチルア
ミノ）、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ−、エトキシ−、
プロポキシ−、ブトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−、ペントキシ−、またはヘキ
ソキシカルボニル）、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリ
ジニル基から独立して選択される１，２，３または４個以上の置換基によって、
必要に応じて置換される、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）またはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ（例え
ば、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−、また
はヘキソキシ−）基。

【００１０】 さらに好ましくは、Ｒは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダ
ゾリル、プリニル、ピリジルまたはチオフェニル基を表し、それらのそれぞれは
、独立して以下から選択される１、２または３個の置換基によって、必要に応じ
て置換され得る：ハロゲン原子（特に塩素）、またはヒドロキシル、ニトロまた
はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル（特に、メトキシカルボニル）基、あるいは
、ハロゲン原子またはアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ（特にメトキシ）、（ジ）Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ（特にメチルアミノま
たはジメチルアミノ）、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル（特にｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジ
ニル基から独立して選択される、１または２個の置換基によって、必要に応じて
、置換されるＣ₁−Ｃ₄−アルキル（最も好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル）また
はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ（最も好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ）基。

【００１１】 Ｒ¹は、水素原子、あるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、 プロピル、またはブチル）あるいはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（例えば、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル）基を表すことが好ましい。

【００１２】 好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ ル、またはブチル）あるいはＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル）基を表す。

【００１３】 好ましくは、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ、独立して、水素原子、ある
いはＣ₁−Ｃ₄−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチル）
またはＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキル（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル）基を表す。

【００１４】 本発明の好ましい化合物は、以下を包含する： Ｎ−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−（３−（アミノプロピルオキシ）−２−メチルフェニル）−トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１− アセトアミド、 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン −１−アセトアミド、 Ｎ−（５−インドリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセ トアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチル−５−インドリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−２−メチルフェニル］
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、ヒドロクロリ ド、 Ｎ−（５−インダゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−ア セトアミド、 Ｎ−（６−インダゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−ア セトアミド、 Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ン−１−アセトアミド、 ４−メチル−３−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カ−１−イル）エチル］アミノ］フェノキシ−酢酸，ヒドロクロリド塩、 Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１Ｈ−インド−５−イル）−ト
リシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 ５−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ−１−イル ）エチル］アミノ］−１Ｈ−インドール（ｉｎｄｏｌｅ）−１−酢酸、１，１−
ジメチルエチルエステル、 Ｎ−（３−（２−クロロピリジル））−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−インド−５−イル）−ト
リシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−トリシクロ［３．３
．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−５−（１−ピロリジンメチル）フェニル）−トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−
トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド 、 Ｎ−（５−メトキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−
トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド 、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−ピペリジノ）エチルオキシ）フェニル）−
トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド 、 Ｎ−（２−メチル−５−（１−モルホリノメチル）フェニル）−トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（５−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドリル））−トリ
シクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 メチル４−メチル−３−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカ−１−イル）エチル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート、 Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−イミダゾロ）エチルオキシ）フェニル）−
トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メチルフェニル）−トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニル
）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロ リド、 Ｎ６−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセチル）アデニン、 Ｎ−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニル
）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロ リド、 Ｎ−（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフ
ェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒド ロクロリド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−（３−ブロモ−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン）−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−（２−オキサ−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン）−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デカン−１−アミノ）アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）−トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリ ド、 Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニル
）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド、お よび Ｎ−（３，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド。

【００１５】 本発明は、さらに、上で定義したような式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロ
セスを提供し、そしてこれは、一般式

【００１６】

【化５】 の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物、Ｒ−ＮＨ₂と反応させる工程であって 、 ここで、Ｌは、脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素）またはイミダゾ
ール基）を表し、そしてＡ、ＢおよびＤは式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｒは式
（Ｉ）に定義の通りであり；および必要に応じて、その薬学的に受容可能の塩ま
たはその溶媒和物を形成する工程を包含する。

【００１７】 このプロセスは、都合よく、溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたはジクロロメタン）中で、そして、必要に応じて、塩基（例
えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエ
チルアミン）の存在下で行われ得る。このプロセスは、０〜１００℃の範囲の、
好ましくは１０〜８０℃の範囲の、そして特には周囲温度（２０℃）の、温度で
都合よく成し遂げられる。

【００１８】 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるか、または当該
分野で公知のそれらに類似であるプロセスによって調製され得る。

【００１９】 本発明のプロセスにおいて、中間生成物化合物内のヒドロキシルまたはアミノ
基などの特定の官能基は、保護基によって保護される必要があり得るということ
は、当業者によって認識される。このため、式（Ｉ）の化合物の調製における最
終段階は、一個以上の保護基の除去を含み得る。

【００２０】 官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９
１）に記載される。

【００２１】 上の式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物、好
ましくは酸付加塩（例えば、塩酸付加塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、またはアルカリ金属塩（例えば、ナ
トリウムまたはカリウム塩）に変換され得る。

【００２２】 式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ
）の化合物の全ての、幾何および光学異性体、およびその混合物（ラセミ体を含
む）を包含することを理解されるべきである。互変異性体およびその混合物もま
た、本発明の一局面を形成する。

【００２３】 本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有するという点で有利である。そ
のため、それらは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚
炎、ぜん息、気道の過剰応答性、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患
、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および
転移、心筋虚血、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、骨粗しょう症
、熱傷損傷、発作（ｓｔｏｋｅ）、拡張蛇行静脈および髄膜炎の処置または予防
における使用のための薬物として示される。

【００２４】 従って、本発明は、治療における使用に対して本明細書に定義したような、式
（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒和物を提供
する。

【００２５】 別の局面では、本発明は、治療における使用のための薬物の製造において、本
明細書で前に定義したような、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能
な塩、またはその溶媒和物の使用を提供する。

【００２６】 さらに、本発明は、免疫抑制（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、ア
テローム性動脈硬化症、または乾癬の処置における）をもたらす方法を提供し、
これは、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその溶
媒和物の、治療学的有効量を、本明細書上記で定義したように患者に投与する工
程を包含する。

【００２７】 上述した治療学的使用に対して、投与される用量は、もちろん、使用される化
合物、投与の様態、所望される処置および示される疾患によって、異なる。

【００２８】 式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびその溶媒和物は、
それのみで使用され得るが、一般的には、その中で式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒
和物（活性成分）は、薬学的に受容可能なアジュバント、賦形剤またはキャリア
と共に存在する、薬学的組成物の形態で投与される。投与の様態に依存して、こ
の薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、さらに
好ましくは０．１０〜７０％ｗの活性成分、そして、１〜９９．５％ｗ、さらに
好ましくは３０〜９９．９０％ｗの薬学的に受容可能なアジュバント、賦形剤、
またはキャリアを含み、そして全ての重量パーセントは総組成物に基づく。

【００２９】 このため、本発明はまた、薬学的に受容可能なアジュバント、賦形剤、または
キャリアと共に本明細書上記で定義したような、式（Ｉ）の化合物あるいは薬学
的に受容可能な塩、またはその溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。

【００３０】 さらに、本発明は、本明細書上記で定義したような、式（Ｉ）の化合物あるい
は薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒和物を、薬学的に受容可能なアジュバ
ント、賦形剤、またはキャリアと共に混合する工程を包含する、本発明の薬学的
組成物の調製のためのプロセスを提供する。

【００３１】 本発明の薬学的組成物は、局所的に（例えば、肺へおよび／または気道または
皮膚へ）溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾル剤および乾燥粉末処
方物の形態で；あるいは、全身的に、例えば、経口投与（錠剤、カプセル剤、シ
ロップ、散剤または顆粒剤の形態で）もしくは非経口投与（溶液または懸濁液の
形態で）、皮下投与、または直腸投与（坐剤の形態でまたは経皮的に）によって
、投与され得る。

【００３２】 本発明は、以下の例示的実施例を参照することによって、さらに理解され、そ
して、その中での用語「ＭＳ」「ＮＭＲ」「ＣＤＣｌ₃」および「ＤＭＳＯ」は それぞれ、質量分析法、核磁気共鳴、クロロホルム−ｄおよびジメチルスルホキ
シドを表す。

【００３３】 （実施例１） Ｎ−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００３４】

【化６】 ａ）１−アダマンタンアセチルクロリド 塩化チオニル（２０ｍｌ）中の１−アダマンタン酢酸（４．５ｇ）の溶液を、
２４時間、還流温度で加熱し、次いで、周囲温度まで冷却させた。この過剰の塩
化チオニルを減圧下で除去し、シロップ状物として副題化合物を得た（４．９ｇ
）。 ｂ）Ｎ−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド アセトニトリル（１０ｍｌ）中の、上でａ）で記述したように調製した１−ア
ダマンタンアセチルクロリド（０．５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３
８ｍｌ）および６−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（０．３９ｇ）を添加
した。この反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈し た。次いで、この有機層を、希塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム（Ｍｇ
ＳＯ₄）で乾燥し、そして最後に、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物 を得た（０．１２ｇ）。 融点：１７２℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３４１（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７
．１９（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｓ），２．００
（３Ｈ，ｓ），１．７５（１２Ｈ，ｍ）。

【００３５】 （実施例２） Ｎ−（３−（３−（アミノプロピルオキシ）−２−メチルフェニル）−トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド

【００３６】

【化７】 ジエチルアゾジカルボキシレート（１．０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）中の、Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．４０８ｇ，実施例２６）、ｔ ｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．１１ｇ）お
よびトリフェニルホスフィン（１．７４ｇ）の溶液中に、添加した。室温で一晩
攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカのカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）で溶出）によって精製し
、次いで、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ４０００を用いたＤｙｎａｍａｘ（登録商
標）カラムのＨＰＬＣ（イソヘキサン：酢酸エチル（７：３）で溶出）によって
さらに精製し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応生成物（０．３４ｇ）を得、そしてメタ
ノール（１０ｍｌ）中に溶解した。次いで、塩化水素溶液（塩化アセチル（１２
ｍｌ）の０℃のメタノール（１０ｍｌ）への緩やかな添加によって生成する（注
意−非常に発熱性））を後者の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で２時間
攪拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）間で分配し
、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：エタノール：トリエチルアミン（１８：２：１）で
溶出）によって精製し、黄色油状物を得た。後者をメタノール（１０ｍｌ）およ
びジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、そして塩酸のエーテル溶液（１Ｍ、５ｍ
ｌ）で処理した。２分後、減圧下でこの溶媒を除去した。残渣のガム状物を一晩
、エーテル：イソヘキサン（１：１）中で攪拌し、この溶媒を濾過によって除去
し、固体として表題化合物（０．１８６ｇ）を得た。これは溶媒をデカンテーシ
ョンし、次いで、残渣を乾燥することによって単離した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３５７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２０（１Ｈ，ｓ），７．９７（３Ｈ，ｂｓ
），７．１０（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４
．０５（２Ｈ，ｔ），３．０５−２．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．０（７Ｈ，
ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．５５（１２Ｈ，ｍ）。

【００３７】 （実施例３） Ｎ−（２−クロロフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１− アセトアミド

【００３８】

【化８】 実施例１ｂ）の方法に従って、１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２ｇ
）および２−クロロアニリン（０．１２ｇ）から調製し、白色固体として表題化
合物を得た（０．０５ｇ）。 融点：１２２−１２４℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７
．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），２．１６
（２Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７５（１２Ｈ，ｍ）。

【００３９】 （実施例４） Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカン−１−アセトアミド

【００４０】

【化９】 実施例１ｂ）の方法に従って、１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２ｇ
）および２，４，５−トリメチルアニリン（０．１３ｇ）から調製し、白色固体
として表題化合物を得た（０．０４２ｇ）。 融点：１５８℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３１２（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．００（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）
，６．９４（１Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．
０４（２Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．７５（１２Ｈ，ｍ）。

【００４１】 （実施例５） Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００４２】

【化１０】 実施例１ｂ）の方法に従って、１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２ｇ
）および５−メトキシ−２−メチルアニリン（０．１３ｇ）から調製し、白色固
体として表題化合物を得た（０．０４３ｇ）。 融点：１４７℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３１４（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．００（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），
７．０４（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．
１３（３Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．７５（
１２Ｈ，ｍ）。

【００４３】 （実施例６） Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン −１−アセトアミド

【００４４】

【化１１】 実施例１ｂ）の方法に従って、１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２ｇ
）および２，３−ジメチルアニリン（０．１１ｇ）から調製し、白色固体として
表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。 融点：１７０℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）２９８（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２０（１Ｈ，ｓ），７．２０−６．９５（
３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．０７（５Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），１．７５（１２Ｈ，ｍ）。 （実施例７） Ｎ−（５−インドリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセ トアミド

【００４５】

【化１２】 実施例１ｂ）の方法に従って、１−アダマンタンアセチルクロリド（０．０７
６ｇ）および５−アミノインドール（０．０５ｇ）から調製し、白色固体として
表題化合物を得た（０．０５ｇ）。 融点：１８４−１８５℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３０９（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．９５（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ
），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），
６．３５（１Ｈ，ｔ），２．０４（２Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．７
０−１．５０（１２Ｈ，ｍ）。

【００４６】 （実施例８） Ｎ−（２，３−ジメチル−５−インドリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００４７】

【化１３】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−アダマンタン酢酸（０．３０ｇ）の溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．３０ｇ）を添加
した。この反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで５−アミノ−２，３−ジメチ
ルインドール（０．２５ｇ）を添加した。次いで、一晩周囲温度で攪拌し続けた
。翌日、この反応混合物を希塩酸、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、そして最後に減圧下で濃縮して、残渣を得た。この
残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶
出）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．１４ｇ）。 融点：２３４−２３５℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３３７（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．５０（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ
），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２
．０３（３Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．７０
−１．５０（１２Ｈ，ｍ）。

【００４８】 （実施例９） Ｎ−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−２−メチルフェニル］
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリ ド

【００４９】

【化１４】 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、実施例５に記載のように調整したＮ−（５
−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン −１−アセトアミド（１．００ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中
の１．０Ｍ溶液４ｍｌ）を、−７８℃で、不活性雰囲気下で、添加した。この反
応混合物を２４時間攪拌し、次いで周囲温度まで加温し、そしてブラインで洗浄
した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、そして 減圧下で濃縮して、残渣を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中
のこの残渣（２００ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８５ｇ）およびＮ，
Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピルアミンヒドロクロリド（０．１１ｇ）を添加
し、そしてこの反応混合物を攪拌しながら８０℃まで４時間加熱した。一旦冷却
し、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ブラインで洗浄した。こ
の有機相を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、次いで「ＩＳＯ ＬＵＴＥ」（商標）ＮＨ₂固相抽出カートリッジに通過させて、酢酸エチルで溶 出した。溶離液をエバポレートし、続いてエーテル中の１．０Ｍ塩化水素で処理
し、そして最後に減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た（０．０２
ｇ）。 融点：１３９−１４０℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３８５（Ｍ＋Ｈ）⁺（遊離塩基に対して）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．３８（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ
），７．０８（２Ｈ，ｄ＋ｓ），３．９５（４Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｍ），
２．７８（６Ｈ，２ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｓ），１．
９５（３Ｈ，ｓ），１．６（１２Ｈ，ｍ）。

【００５０】 （実施例１０） Ｎ−（５−インダゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−ア セトアミド

【００５１】

【化１５】 実施例１ｂ）の方法に従って１−アダマンタンアセチルクロリド（０．１ｇ）
および５−アミノイミダゾール（０．０６７ｇ）から調製し、白色固体として表
題化合物を得た（０．１２ｇ）。 融点：２６５℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３１０（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．９３（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ
），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），２
．０４（２Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．５０（１２Ｈ，ｍ
）。

【００５２】 （実施例１１） Ｎ−（６−インダゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−ア セトアミド

【００５３】

【化１６】 実施例１ｂ）の方法に従って１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２ｇ）
および６−アミノイミダゾール（０．１３ｇ）から調製し、白色固体として表題
化合物を得た（０．０６４ｇ）。 融点：２４５℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３１０（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．８４（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ
），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７
．０５（１Ｈ，ｄｄ），２．０４（２Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．７
０−１．５０（１２Ｈ，ｍ）。

【００５４】 （実施例１２） Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド

【００５５】

【化１７】 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、実施例５に記載のように調製したＮ−（５
−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン −１−アセトアミド（１．００ｇ）の溶液中に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン
中の１．０Ｍ溶液４ｍｌ）を、−７８℃で、不活性雰囲気下で、添加した。反応
混合物を２４時間攪拌し、次いで周囲温度まで加温し、そしてブラインで洗浄し
た。この有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、そして減圧下で濃 縮して、残渣を得た。ジエチルエーテルを用いて粉末化し、固体を得た（０．３
３５ｇ）。この物質の一部（０．０５０ｇ）を、Ｃｙａｎｏカラムを使用した超
臨界流体クロマトグラフィー（超臨界二酸化炭素中のメタノールの勾配で溶出）
によって、さらに精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．０３０ｇ）。 融点：２５５−２５６℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３００（Ｍ＋Ｈ）^{+ 1} Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．１１（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
，６．９２（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ），２．０４（５Ｈ，ｓ），１
．９４（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．５０（１２Ｈ，ｍ）。

【００５６】 （実施例１３） Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カン−１−アセトアミド

【００５７】

【化１８】 １−アダマンタンアセチルクロリド（０．０７４ｇ）および４−アミノインド
ール塩酸塩（０．０５９ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製し、表題化合
物を白色個体として得た（０．０６８ｇ）。 融点：２１１〜２１３℃

【００５８】

【数１】 （実施例１４） ４−メチル−３−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デク−１−イル）エチル］アミノ］フェノキシ−酢酸、塩酸塩

【００５９】

【化１９】 実施例１２からのＮ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．２０ｇ）の溶液に、炭 酸カリウム（０．１０６ｇ）およびエチルブロモアセテート（０．３ｍｌ）を添
加した。反応混合物を攪拌し、そして８０℃で２４時間加熱した。一旦冷却し、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ブラインで洗浄した。有機相を分
離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、そして減圧下でエバポレート して残渣を残し、残渣をイソ−ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフによって精製し、白色固体を得た。この固体をジオ
キサン（２０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処
理し、この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、２Ｍ塩酸で酸性にし、そし
て酢酸エチルに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（Ｍｇ
ＳＯ₄）で乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をジエチルエーテル とともに粉砕し、表題化合物を白色固体として得た（０．０７０ｇ）。 融点：２０４〜２０５℃

【００６０】

【数２】 （実施例１５） Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００６１】

【化２０】 ａ）１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の５−ニトロインドール（０．２０ｇ）の溶
液に水素化ナトリウム（０．０６ｇ、６０％オイル中に分散）を添加し、そして
ガスの発生に注意した。３０分間攪拌した後、黒褐色の反応混合物にヨウ化メチ
ル（０．０８６ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間６５℃まで加熱
し、室温まで冷却し、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。分離した有
機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして副題化
合物を黄色固体として得た（０．２０ｇ）。

【００６２】

【数３】 ｂ）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−トリシクロ［３．３
．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド エタノール（１０ｍｌ）中の工程ａ）からの１−メチル−５−ニトロインドー
ル（０．１１ｇ）の溶液に１０％炭素担持パラジウム（０．０２３ｇ）を添加し
、得られた懸濁液を水素４ｂａｒの圧力下で０．７５時間攪拌し、触媒を濾去し
減圧下で濃縮した。得られた残渣を、実施例１ｂ）の方法に従って１−アダマン
タンアセチルクロリド（０．１０ｇ）で凝縮し、表題化合物を白色固体として得
た（０．１１ｇ）。 融点：１８３〜１８４℃

【００６３】

【数４】 （実施例１６） Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１Ｈ−インド−５−イル）−
トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００６４】

【化２１】 ａ）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール ５−ニトロインドール（０．２１７ｇ）およびジメチルアミノエチルクロリド
塩酸塩（０．２１ｇ）から実施例１５ａ）の方法に従って調製し、副題化合物を
オレンジ／褐色固体として得た（０．２４ｇ）。

【００６５】

【数５】 ｂ）Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１Ｈ−インド−５−イル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−５−ニトロインドール（０．２３ｇ
）および１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２１ｇ）から実施例１５ｂ）
の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ）。 融点：１２５〜１２７℃

【００６６】

【数６】 （実施例１７） ５−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１−イ ル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１，１−ジメチルエチル
エステル

【００６７】

【化２２】 ａ）５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１，１−ジメチルエチルエス
テル ５−ニトロインドール（０．２０７ｇ）および２−ブロモ酢酸、１，１−ジメ
チルエチルエステル（０．２３ｍｌ）から実施例１５ａ）の方法に従って調製し
、副題化合物を黄色のオイル状固体として得た（０．２９ｇ）。

【００６８】

【数７】 ｂ）５−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デク−１ −イル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１，１−ジメチルエ
チルエステル ５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル
（０．２９ｇ）および１−アダマンタンアセチルクロリド（０．２０ｇ）から実
施例１５ｂ）の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．２
４ｇ）。 融点：１９９℃

【００６９】

【数８】 （実施例１８） Ｎ−（３−（２−クロロピリジル））−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カン−１−アセトアミド

【００７０】

【化２３】 １−アダマンタンアセチルクロリド（０．５ｇ）および２−クロロ−３−アミ
ノピリジン（０．３１ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製し、表題化合物
を白色固体として得た（０．２７ｇ）。 融点：１３５〜１３６℃

【００７１】

【数９】 （実施例１９） Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−インド−５−イル）−
トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００７２】

【化２４】 酢酸（０．２０ｍｌ）中の実施例７からのインドールアミド（０．１６３ｇ）
の懸濁液に、水性ジメチルアミン（０．０６５ｍｌ、４０％溶液）、水性ホルム
アルデヒド（０．０４３ｍｌ、３７％溶液）および酢酸（０．１０ｍｌ）を添加
し、得られた反応混合物を２時間６０℃まで加熱し、０〜５℃まで冷却した。反
応混合物を、アンモニア水溶液の添加によってアルカリ性にし、そして酢酸エチ
ルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、そして濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノ ールで溶出するＡｌ₂Ｏ₃のクロマトグラフによって精製し、表題化合物を褐色固
体として得た（０．０７ｇ）。 融点：１９４〜２１３℃（分解）

【００７３】

【数１０】 （実施例２０） Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド

【００７４】

【化２５】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．０ｇ）および４−メトキシ−２−メ
チルアニリン（１．２９ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製し、表題化合
物を白色固体として得た（１．３７ｇ）。 融点：１５６〜１５７℃

【００７５】

【数１１】 （実施例２１） Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド

【００７６】

【化２６】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．０ｇ）および２−クロロ−５−メト
キシアニリン（１．４９ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製し、表題化合
物を白色固体として得た（０．６０ｇ）。 融点：１２２〜１２３℃

【００７７】

【数１２】 （実施例２２） Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００７８】

【化２７】 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例２０からのＮ−（４−メトキシ−２−
メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミ ド（１．２０ｇ）の−７８℃の溶液に、三臭化ホウ素（４ｍｌ、１．０Ｍジクロ
ロメタン溶液）を不活性ガス雰囲気下で添加した。この反応混合物を２４時間攪
拌し、次いで周囲温度まで加温し、そしてブラインで洗浄した。次いで有機層を
硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、 これはイソ−ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．５４ｇ）。 融点：２０５〜２０６℃

【００７９】

【数１３】 （実施例２３） Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００８０】

【化２８】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．０ｇ）および３−アミノ−２−メチ
ルベンジルアルコール（１．２９ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製した
。ジクロロメタン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフによ
って表題化合物を白色固体として得た（０．８０ｇ）。 融点：２０５〜２０６℃

【００８１】

【数１４】 （実施例２４） Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００８２】

【化２９】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．０ｇ）および５−メトキシ−２−メ
チル−４−ニトロアニリン（１．７１ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製
した。イソ−ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフによって、表題化合物を黄色固体として得た（１．１０ｇ）。 融点：１４１〜１４２℃

【００８３】

【数１５】 （実施例２５） Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００８４】

【化３０】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．０ｇ）および３−アミノ−４−メチ
ルベンジルアルコール（１．２９ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製した
。ジクロロメタン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフによ
って、表題化合物を白色固体として得た（１．１０ｇ）。 融点：１９０℃

【００８５】

【数１６】 （実施例２６） Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００８６】

【化３１】 １−アダマンタンアセチルクロリド（０．８１ｇ）および３−アミノ−２−メ
チルフェノール（０．５ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製し、表題化合
物を白色固体として得た（０．５ｇ）。 融点：２１１℃

【００８７】

【数１７】 （実施例２７） Ｎ−（２−メチル−５−（１−ピロリジンメチル）フェニル）−トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【００８８】

【化３２】 アセトニトリル中の、実施例２５）からのＮ−（５−ヒドロキシメチル−２−
メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミ ド（１．０ｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．９３ｇ）および四臭化炭
素（１．２ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、そし
て減圧下でエバポレートした。残渣をイソ−ヘキサン／ジエチルエーテルで溶出
するシリカゲルクロマトグラフによって精製し白色固体を得た。この固体の一部
（０．１ｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、そしてピロリジン（０．２
ｍｌ）で処理した。この反応混合物を攪拌し、そして２４時間８０℃で加熱した
。一旦冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ブラインで洗浄し
た。有機相を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、ジエチルエー テル中の塩化水素溶液（１．０Ｍ、１ｍｌ）で処理し、そして減圧下でエバポレ
ートして残渣を得、これをイソ−ヘキサンとともに粉砕して表題化合物をオフホ
ワイトの固体として得た（０．０３０ｇ）。 融点：２１４〜２１５℃

【００８９】

【数１８】 （実施例２８） Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００９０】

【化３３】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．９ｇ）および２−クロロ−４−ヒド
ロキシアニリン（２．０ｇ）から実施例１ｂ）の方法に従って調製した。イソ−
ヘキサン中３０％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフにか
け、続いてアセトニトリルから再結晶して表題化合物を白色固体として得た（０
．１５ｇ）。 融点：２２４〜２２５℃

【００９１】

【数１９】 （実施例２９） Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【００９２】

【化３４】 １−アダマンタンアセチルクロリド（２．９ｇ）および２−クロロ−４−ヒド
ロキシアニリンから実施例１ｂ）の方法に従って調製し、表題化合物を白色個体
として得た（０．１５ｇ） 融点：２２４〜２２５℃

【００９３】

【数２０】 （実施例３０） Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【００９４】

【化３５】 アセトニトリル（３ｍｌ）中の実施例２６からのＮ−（３−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミ ド（０．０６０ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１９６ｇ）およびＮ−（２−
クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（０．０６８ｇ）を添加した。この反応混合
物を撹拌し、２４時間８０℃で加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧下でエバポレートして残渣を残し、この残渣をメタノール中のジエチルアミン
溶液（０．１％ｖ／ｖ）の勾配溶出およびシアノカラム上の超臨界二酸化炭素を
用いる超臨界流体クロマトグラフで精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに
溶解し、１．０Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、そして減圧下で
エバポレートし表題化合物を白色固体として得た（０．０１０ｇ）。 融点：１０５〜１０６℃

【００９５】

【数２１】 （実施例３１） Ｎ−（５−メトキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【００９６】

【化３６】 メタノール（５ｍｌ）中の実施例２７で調製したベンジルブロミド（０．１０
ｇ）の溶液にナトリウムメトキシド（０．０２０ｇ）を添加した。反応混合物を
周囲温度で２時間攪拌し、次いで減圧下でエバポレートして残渣を残し、この残
渣を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｍ塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートし、残渣をジエチルエーテルとともに
粉砕し、表題化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ）。 融点：１２７〜１２８℃

【００９７】

【数２２】 （実施例３２） Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【００９８】

【化３７】 Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド（０．０６０ｇ）およびＮ−（２−クロロエチ ル）−モルホリン塩酸塩（０．０７５ｇ）から実施例３０の方法に従って調製し
、表題化合物を白色固体として得た（０．０２４ｇ）。 融点：１９５〜１９７℃

【００９９】

【数２３】 （実施例３３） Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−ピペリジノ）エチルオキシ）フェニル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１００】

【化３８】 Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカン−１−アセトアミド（０．０６０ｇ）およびＮ−（２−クロロエチ ル）−ピペリジン塩酸塩（０．０７４ｇ）から実施例３０の方法に従って調製し
、表題化合物を白色固体として得た（０．０３６ｇ）。 融点：１０５〜１０６℃

【０１０１】

【数２４】 （実施例３４） Ｎ−（２−メチル−５−（１−モルホリノメチル）フェニル）−トリシクロ［
３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１０２】

【化３９】 Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デカン−１−アセトアミドおよびモルホリン塩酸塩（０．０４０ｍ ｌ）から実施例２７の方法に従って調製した。メタノール中のジエチルアミン溶
液（０．１％ｖ／ｖ）の勾配溶出およびシアノカラム上の超臨界二酸化炭素を用
いる超臨界流体クロマトグラフによって精製し、純粋な生成物を得、これをジク
ロロメタンに溶解し、１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、そし
て減圧下でエバポレートし、表題化合物を白色固体として得た（０．０８５ｇ）
。 融点：２０４〜２０５℃

【０１０３】

【数２５】 （実施例３５） Ｎ−（５−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドリル））−ト
リシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１０４】

【化４０】 １−アダマンタンアセチルクロリド（０．０４０ｇ）および５−アミノ−３−
（２−ジメチルアミノエチル）インドールジヒドロクロリド（０．１８ｇ）から
実施例１ｂ）の方法に従って調製した。メタノール中のジエチルアミン溶液（０
．１％ｖ／ｖ）の勾配溶出およびシアノカラム上の超臨界二酸化炭素を用いる超
臨界流体クロマトグラフによって純粋な生成物を得、これをジクロロメタンに溶
解し、１．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、そして減圧下でエバ
ポレートし、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．０３１ｇ）。 融点：１４５〜１４７℃

【０１０５】

【数２６】 （実施例３６） メチル４−メチル−３−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デク−１−イル）エチル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート

【０１０６】

【化４１】 実施例１ａ）に記載されたように調製した１−アダマンタンアセチルクロリド
（０．２ｇ）の溶液をピリジン（２ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中の
メチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（０．１６ｇ
）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２日間攪拌し、酢酸エチルで希釈
した。次いで有機相を希塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄ ）で乾燥し、最後に減圧下で濃縮してオイルを得た。イソヘキサン中の１０％酢
酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフによって残渣を精製し、表題化合
物を白色固体として得た（０．０４９ｇ）。 融点：１２４〜１２４．５℃

【０１０７】

【数２７】 （実施例３７） Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド

【０１０８】

【化４２】 ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２０ｍｌ）をトルエン（１０ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェ
ニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．２ ０ｇ、実施例２６）、メタノール（０．１０ｍｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン（０．４１ｇ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、トリフェニルホ
スフィン（０．２０ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．１０ｍｌ
）をさらに添加し、この溶液を２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、
そして残渣をジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフによって精製し、表題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ）
。 融点：１７３〜１７５℃

【０１０９】

【数２８】 （実施例３８） Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−イミダゾロ）エチルオキシ）フェニル）
−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【０１１０】

【化４３】 ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０６０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（
４ｍｌ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．１００ｇ、実施例２６）、１ −（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（０．０４８ｇ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９９０，２７，２１５）およびトリフェニルホスフ
ィン（０．０９７ｇ）の溶液に添加した。室温で２４時間攪拌した後、トリフェ
ニルホスフィン（０．１００ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．
０６０ｍｌ）をさらに添加し、この溶液を６日間攪拌した。この反応混合物を減
圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のエタノールで溶出
するＧｉｌｓｏｎ自動化クロマトグラフマシン使用するＮｏｖａｐａｋ（登録商
標）カラムのＮＰＨＰＬＣによって精製してオイルを得、これをエーテルととも
に粉砕し、表題化合物を無色固体として得た（０．０４１ｇ）。 融点：１１９．５〜１２１℃

【０１１１】

【数２９】 （実施例３９） Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド

【０１１２】

【化４４】 チオニルクロリド（３ｍｌ）を１−アダマンタン酢酸（０．５０ｇ）に添加し
、そしてこの反応系を２分間加熱還流した。過剰なチオニルクロリドを減圧下で
の濃縮によって除去し、そして残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）中の２
，４，６−トリメチルアニリン（０．７２ｍｌ）の溶液に室温で１分かけて添加
した。５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカのカラムに添
加した。次いで混合物を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：酢酸エチル
（９：１）で溶出するクロマトグラフにかけ、表題化合物を無色固体として得た
（０．４６９ｇ）。 融点：２１２〜２１５℃

【０１１３】

【数３０】 （実施例４０） Ｎ−（５−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メチルフェニル）−トリシク
ロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１１４】

【化４５】 ジエチルアゾジカルボキシレート（１．０５ｍｌ）、Ｎ−（５−ヒドロキシ−
２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセト アミド（０．５０６ｇ、実施例１２）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート（１．１５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．７
５ｇ）を使用して実施例２の方法に従って調製し、表題化合物を黄色固体として
得た（０．２１ｇ）。 融点：１４５℃（分解）

【０１１５】

【数３１】 （実施例４１） Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニ
ル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１１６】

【化４６】 ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（
５ｍｌ）中のＮ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．５０ｇ、実施例１２）、ｔｅ ｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバメート（０．
６０ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３（１０）２２２９）およびト
リフェニルホスフィン（０．８８ｇ）の溶液に添加した。室温で１９時間攪拌し
た後、さらにトリフェニルホスフィン（０．９０ｇ）およびジエチルアゾジカル
ボキシレート（０．５０ｍｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、さらにト
リフェニルホスフィン（０．９０ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（
０．５０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を３日間攪拌した。次いでこの反応
系を減圧下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン：酢酸エチル（９：１）で溶
出するシリカゲルクロマトグラフによって精製して物質を得、さらにイソ−ヘキ
サン：酢酸エチル（４：１）で溶出するＧｉｌｓｏｎ自動化クロマトグラフマシ
ンを使用するＤｙｎａｍａｘ（登録商標）カラムでのクロマトグラフによって精
製し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の生成物（０．２９ｇ）を得、これをメタノール
（１０ｍｌ）に溶解した。次いで塩化水素（アセチルクロリド（１２ｍｌ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に０℃でゆっくり添加して発生させた（激しい発熱反応に
注意のこと））の溶液を後者の溶液に添加し、そして反応系を室温で１時間攪拌
した。次いでこの反応系を減圧下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た（
０．１３ｇ）。

【０１１７】

【数３２】 （実施例４２） Ｎ６−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセチル）アデニン

【０１１８】

【化４７】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例１ａ）からの１−アダマンタンアセチル
クロリド（０．２２６ｇ）の溶液に、４−ニトロフェノール（０．１４９ｇ）を
添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた
４−ニトロフェノールエステルはさらなる精製を行わず使用した。

【０１１９】 ジメチルスルホキシド（１．４ｍｌ）中の４−ニトロフェノールエステル（０
．２０９ｇ）、アデニン（０．０９ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１
９ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を２日間９０℃まで加熱して、室温まで冷
却した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を合わせ、水（×３）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサンおよびエーテルととも に粉砕し、淡黄色固体として生成物を得た（０．０３６ｇ）。 融点：３０９℃（分解）

【０１２０】

【数３３】 （実施例４３） Ｎ−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【０１２１】

【化４８】 ａ）３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸 メタノール（８０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−２−メチル安息香酸メチル
（５．８３ｇ、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７３，２８５３．）の溶液
に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、８０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物
を室温で１時間攪拌した。次いで反応系を減圧下で濃縮しもとの容量の約半分に
し、塩酸水溶液（２００ｍｌ）を添加した。生成した白色沈殿物を酢酸エチルで
抽出した（２×２５０ｍｌ）。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮して副題化合物を無色固体として得た（５．４１
ｇ）。

【０１２２】

【数３４】 ｂ）Ｎ−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３
．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−２−メチル安息
香酸（１．０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．８ｍｌ）を添加し、次いでジ
フェニルホスホリルアジド（１．２ｍｌ）を添加し、そして混合物を還流温度で
１２時間加熱した。反応系を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水酸化ナ
トリウム水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍｌ）との間で
分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
してオイルを得（０．７４ｇ）、これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次
いで塩化水素（アセチルクロリド（１２ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に０℃
でゆっくり添加して発生させた（激しい発熱反応に注意のこと））の溶液を後者
の溶液に添加し、そして室温で１時間攪拌した。反応系を減圧下で濃縮し、そし
て残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１０
０ｍｌ）との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮してオイルを得（０．５ｇ）、これをジクロロメタン（１０ｍｌ
）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中
の１−アダマンタンアセチルクロリド（１−アダマンタン酢酸（０．５０ｇ）お
よびチオニルクロリドから生成した）の溶液を後者の溶液に添加し、そして混合
物を室温で２時間攪拌した。反応系をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、
そして溶液を塩酸水溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン、次いでジクロロメ
タン：酢酸エチル（１９：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフによ
って精製して表題化合物を無色固体として得た（０．５４ｇ）。 融点：２０１〜２０３℃

【０１２３】

【数３５】 （実施例４４） Ｎ−（３−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニ
ル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１２４】

【化４９】 乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２８ｇ）、
イミダゾール（１．０５ｇ）およびヨウ素（３．８５ｇ）をこの順で合わせた。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチルカルバメート（１．９０ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
８，５３（１０）２２２９）の溶液を添加し、そして得られた反応混合物を室温
で１時間攪拌した。次いで亜硫酸水素ナトリウム水溶液（水１００ｍｌ中６ｇ）
を添加し、そして有機層を分離した。後者を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をイソ−ヘキサン：エーテル（７：３）で
溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフによって精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ
−（３−ヨードプロピル）−Ｎ−メチルカルバメートを得（２．５４ｇ）、これ
は直ちに使用した。炭酸セシウム（０．６５５ｇ）をアセトニトリル（３５ｍｌ
）中のＮ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．４５３ｇ、実施例２６）の懸濁液に 添加し、そしてこの混合物を１００℃で１０分加熱した。室温まで冷却した後、
アセトニトリル（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヨードプロピル）−
Ｎ−メチルカルバメート（０．６００ｇ）の溶液を添加し、そしてこの反応系を
９０分間加熱還流した。反応系を減圧下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン
（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン：酢
酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフによって精製して固体
を得、これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次いで塩化水素（アセチルク
ロリド（１２ｍｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に０℃でゆっくり添加して発生さ
せた（激しい発熱反応に注意のこと））の溶液を後者の溶液に添加し、そして反
応系を室温で１時間攪拌した。反応系を減圧下で濃縮してゴムを得、これをエー
テル：ヘキサン（１：１）（２０ｍｌ）でスクラッチして表題化合物を淡黄色粉
末として得た（０．４７７ｇ）

【０１２５】

【数３６】 （実施例４５） Ｎ−（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチル
フェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩 酸塩

【０１２６】

【化５０】 炭酸セシウム（１．３１ｇ）をアセトニトリル（３５ｍｌ）中のＮ−（３−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン− １−アセトアミド（０．４７３ｇ、実施例２６）の懸濁液に添加し、そしてこの
混合物を８０℃で５分間加熱した。室温まで冷却した後、固体Ｎ，Ｎ−ジメチル
−３−クロロプロピルアミン（０．２７４ｇ）を添加し、そして反応系を一晩加
熱還流した。反応系を減圧下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン：エタノール：ト
リエチルアミン（９５：４：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフに
よって精製して黄色ゴムを得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そし
て過剰の塩酸エーテル溶液（ｅｔｈｅｒｅａｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒ
ｉｄｅ）（１Ｍ、５当量）で処理した。溶液を減圧下で濃縮してゴムを得、これ
をエーテル（２０ｍｌ）中で２日間攪拌して固体を得、これを濾過により単離し
た（０．５８８ｇ）。

【０１２７】

【数３７】 （実施例４６） Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカニルオキシ−１−アセトアミド

【０１２８】

【化５１】 チオニルクロリド（３ｍｌ）を１−アダマンチルオキシ酢酸（０．３８ｇ、Ｃ
Ａ １９９６，６５，２１４９ａ）に添加し、そして反応系を２分間加熱還流し
た。過剰なチオニルクロリドを減圧下で濃縮して除去し、そして残渣をジクロロ
メタン（２．５ｍｌ）に溶解した。次いでこの溶液を１分かけてジクロロメタン
（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチル
アニリン（０．３７ｇ）の溶液に室温で添加した。３日後、この反応混合物を減
圧下で濃縮し、そして残渣をシリカのカラムに添加した。次いでこの混合物をジ
クロロメタン、次いでジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で溶出するクロ
マトグラフにかけ固体を得た。これをジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、そ
して溶液を塩酸水溶液（２Ｍ）で洗浄（２×３０ｍｌ）した。有機溶液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル：
ヘキサン（１：１）で洗浄して表題化合物を無色固体として得た（０．４０ｇ）
。 融点：１２８〜１３０℃

【０１２９】

【数３８】 （実施例４７） Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−ブロモ−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【０１３０】

【化５２】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−ブロモアダマンタン酢酸（ＣＮ１７７６８
−３４−２）（０．１２３ｇ）の溶液にオキサリルクロリド（０．５ｍｌ）を添
加し、そして得られた反応混合物を還流温度まで２時間加熱し、減圧下で濃縮し
た。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、そしてジクロロメタン（２ｍｌ
）中の５−メトキシ−２−メチルアニリン（０．０６２ｇ）およびトリエチルア
ミン（０．２ｍｌ）の混合物を滴下し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌
して希ＨＣｌに注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ
、水、１５％ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、固体が
残るまで濃縮し、この固体をエーテルとともに粉砕して表題化合物を白色固体と
して得た（０．０７ｇ）。 融点：１３３℃

【０１３１】

【数３９】 （実施例４８） Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−（２−オキサ−トリシクロ［３
．３．１．１^3,7］デカン）−１−アセトアミド

【０１３２】

【化５３】 ａ）エチル（２−オキサ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン）−１− アセテート ホウ化水素ナトリウム（０．０９３ｇ）をエタノール（２ｍｌ）中のエチル７
−オキソビシクロ［３．３．１］ノン−３−イリデンアセテート（０．１１３ｇ
、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７９，２７，８２４）の溶液に添加
し、そして反応系を室温で３日間攪拌したままにした。反応系をジクロロメタン
（６０ｍｌ）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄
した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。残渣をジクロロメタン、次いでジクロロメタン：エーテル（９：１）で溶出
するシリカ上のカラムクロマトグラフによって精製して副題化合物をオイルとし
て得た（０．０７８ｇ）。

【０１３３】

【数４０】 ｂ）Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−（２−オキサ−トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デカン）−１−アセトアミド 水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２ｍｌ）をエタノール（２ｍｌ）中のエチ
ル（２−オキサ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン）−１−アセテート （６６ｍｇ）の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去
した。残渣を塩酸水溶液（２Ｍ、６ｍｌ）とジクロロメタン（２×２０ｍｌ）と
の間で分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して（２−オキサ−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン）− １−酢酸を得た。チオニルクロリド（３ｍｌ）をこの酸に添加し、そして反応系
を２分間加熱還流した。過剰なチオニルクロリドを減圧下で濃縮して除去し、次
いで残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。次いでこの溶液をジクロロメ
タン（５ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチルアニリン（６９ｍｇ）の溶液に１
分かけて添加し、そしてトリエチルアミン（１ｍｌ）を室温で２０分かけて添加
した。反応混合物をジクロロメタンで６０ｍｌになるまで希釈し、次いで塩酸水
溶液（２Ｍ、３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン、次いでジクロロメタ
ン：エーテル（１９：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフにより精
製し、イソ−ヘキサンとともに粉砕して無色固体を得た（０．０５ｇ）。 融点：１０８〜１０９．５℃

【０１３４】

【数４１】 （実施例４９） Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アミノ）アセトアミド

【０１３５】

【化５４】 ａ）Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−クロロアセトアミド ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ−２−メチルアニリン（７．
６２ｇ）およびトリエチルアミン（１５．５ｍｌ）の０〜５℃の溶液にクロロア
セチルクロリド（５．０ｍｌ）を滴下し、氷浴を除いた。得られた反応混合物を
４５分間攪拌し、希ＨＣｌに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出
物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮して褐色固体を得
、これをジエチルエーテルとともに粉砕して副題化合物をベージュ色固体として
得た（５．７ｇ）。 融点：８９〜９１℃

【０１３６】

【数４２】 ｂ）Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（トリシクロ［３．３
．１．１^3,7］デカン−１−アミノ）アセトアミド 工程ａ）からのクロロアミド（０．０９２ｇ）、アダマンタンアミン（０．１
３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（１．５ｍｌ）の溶液を、密閉したＷｈｅａｔｏｎバイアル中で１８時間１０
０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水の中に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ ₂ ＳＯ₄）、そして濃縮し、そして残渣をジクロロメタン中の０〜２％のメタノー
ルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフによって精製して表題化合物を白
色固体として得た（０．０３４ｇ）。 融点：１５８℃

【０１３７】

【数４３】 （実施例５０） Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カン−１−アセトアミド

【０１３８】

【化５５】 １−アダマンタン酢酸（３．０ｇ）および３，５−ジメトキシアニリン（３．
０ｇ）から実施例３９の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た
（４．２ｇ）。 融点：１４４〜１４６℃

【０１３９】

【数４４】 （実施例５１） Ｎ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカン−１−アセトアミド

【０１４０】

【化５６】 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−ト
リシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（２．２２ｇ）の− ７８℃の溶液に三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液で６０ｍｌ）を添加し
た。冷却浴を除き、そして反応系を室温で３日間攪拌した。反応を氷（２３０ｇ
）を添加してクエンチした。３０分間激しく攪拌した後、酢酸エチル（７００ｍ
ｌ）を添加し、そして有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮した 。残渣をジクロロメタン中５％のエタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマ
トグラフで精製して白色固体を得た（１．９５ｇ）。この一部を熱酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。 融点：２３９〜２４２℃

【０１４１】

【数４５】 （実施例５２） Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カニルオキシ−１−アセトアミド

【０１４２】

【化５７】 １−アダマンチルオキシ酢酸（２．０ｇ）および３，５−ジメトキシアニリン
（１．７５ｇ）を使用して実施例４６の方法に従って調製し、表題化合物をオイ
ルとして得た（２．５ｇ）。

【０１４３】

【数４６】 （実施例５３） Ｎ−（３，５−ビス−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）−トリシクロ
［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド

【０１４４】

【化５８】 実施例５１からのＮ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．
３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（０．６０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．４３ｇ）、亜リン酸トリブ
チル（２．０ｍｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．
０５ｇ）を使用して実施例２の方法に従って調製し、表題化合物を淡黄褐色固体
として得た（０．１２ｇ）。

【０１４５】

【数４７】 （実施例５４） Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカニルオキシ−１−アセトアミド

【０１４６】

【化５９】 ２，４，５−トリメチルアニリン（０．３０ｇ）および１−アダマンチルオキ
シ酢酸（０．３８ｇ、ＣＡ １９６６，６５，２１４９ａ）から実施例４６のよ
うに表題化合物を調製し、無色固体として得た（０．４１ｇ）。 融点：１３８〜１４０℃

【０１４７】

【数４８】 （実施例５５） Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１ ^3,7 ］デカニルオキシ−１−アセトアミド

【０１４８】

【化６０】 チオニルクロリド（５ｍｌ）を１−アダマンチルオキシ酢酸（２．００ｇ、Ｃ
Ａ １９６６，６５，２１４９ａ）に添加し、反応系を５分間加熱還流した。過
剰のチオニルクロリドを減圧下で濃縮して除去し、次いで残渣をジクロロメタン
（１０ｍｌ）に溶解した。次いでこの溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）および
トリエチルアミン（１０ｍｌ）中の２−メチル−５−ヒドロキシアニリン塩酸塩
（１．００ｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，１９７
２，５３９）の溶液に０℃で５分間かけて添加した。次いでこの溶液を室温まで
加温し、そして３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてメタノール中のナ
トリウムメトキシドの溶液（２５重量％、１０ｍｌ）で処理した。１５分間の撹
拌後、反応系を蟻酸（４ｍｌ）で処理し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を塩酸
水溶液（２Ｍ、９０ｍｌ）、酢酸エチル（９０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０
ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
して固体を得た（２．６２ｇ）。これはジクロロメタン：酢酸エチル（４；１）
で溶出するシリカ上のルカラムクロマトグラフによって精製し、無色固体を得た
（１．３９ｇ）。 融点：２５８℃（分解）

【０１４９】

【数４９】 （実施例５６） Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニル
）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、塩酸塩

【０１５０】

【化６１】 ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート
（１．０５ｇ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，２３（１７），２４４
３）、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカン−１−アセトアミド（１．００ｇ、実施例１２）、テトラヒド ロフラン（４０ｍｌ）およびトリブチルホスフィン（１．３５ｍｌ）を合わせ、
氷／水中で冷却し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．３９ｇ
）を添加し、そして反応系を１０分間攪拌した。室温で９０分間攪拌した後、さ
らにｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメー
ト（１．０４ｇ）およびトリブチルホスフィン（１．３５ｍｌ）を添加し、そし
て溶液を氷／水中で再冷却し、そして１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリ
ジン（１．３９ｇ）を添加し、氷／水中で１０分間攪拌し、次いで室温で一晩攪
拌した。反応混合物をイソ−ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。
残渣をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機分を減圧下で濃縮
した。残渣をイソ−ヘキサン：酢酸エチル（７：３）で溶出するシリカ上のカラ
ムクロマトグラフによって精製し、次いでジクロロメタン：酢酸エチル（９：１
）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフによってさらに精製して結合した
生成物を得（０．５７ｇ）、これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。塩化水
素の溶液（アセチルクロリド（１０ｍｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に０℃でゆ
っくり添加して発生させた（激しい発熱反応に注意のこと））を後者の溶液に添
加し、そして反応系を室温で２時間攪拌した。反応系を減圧下で濃縮し、そして
エーテル（１００ｍｌ）とともに粉砕して表題化合物を無色固体として得た（０
．３５ｇ）。 融点：１９３〜１９５℃

【０１５１】

【数５０】 （実施例５７） Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニル
）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド

【０１５２】

【化６２】 ａ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド チオニルクロリド（５ｍｌ）を１−アダマンチルオキシ酢酸（２．００ｇ、Ｃ
Ａ １９６６，６５，２１４９ａ）に添加し、そして反応系を５分間加熱還流し
た。過剰のチオニルクロリドを減圧下で濃縮して除去し、そして残渣をジクロロ
メタン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）および
トリエチルアミン（１０ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−２−メチルアニリン塩酸塩
（１．００ｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，１９７
２，５３９）の溶液に５分間かけて０℃で添加した。溶液を室温まで加温し、そ
して３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてメタノール中のナトリウ
ムメトキシドの溶液（２５重量％、１０ｍｌ）で処理した。１５分間攪拌した後
、反応系を蟻酸（４ｍｌ）で処理し、そして減圧下で濃縮した。残渣を塩酸水溶
液（２Ｍ、９０ｍｌ）、酢酸エチル（９０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した
。残渣をジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカ上のカラムク
ロマトグラフによって精製し副題化合物を無色固体として得た（１．３９ｇ）。 融点：２５８℃（分解）

【０１５３】

【数５１】 ｂ）Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェ
ニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（
１．０５ｇ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，２３（１７），２４４３
）およびＮ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド（１．００ｇ、ａ部分）を使用 して、実施例２に記載の方法を使用して調製し、表題化合物を無色固体として得
た（０．５４ｇ）。 融点：１５５〜１５８℃（分解）

【０１５４】

【数５２】 （実施例５８） Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニ
ル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド

【０１５５】

【化６３】 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバメート
（１．０１ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３（１０），２２２９）
およびＮ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド（１．００ｇ、実施例５５）から 実施例５６に記載の方法を使用して調製し、表題化合物を無色固体として得た（
０．５０ｇ）。 融点：１５１〜１５４℃（分解）

【０１５６】

【数５３】 （実施例５９） Ｎ−（３，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．
１．１^3,7］デカン−アセトアミド

【０１５７】

【化６４】 酢酸中の５０％臭化水素酸中の実施例４３からのジメトキシエーテル（２．０
ｇ）の溶液を１００℃で１２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水中
に入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ
ａｃｅｔａｔｅｔｏ）で溶出するシリカによって精製して表題化合物を白色固体
として得た。 融点：２７０℃（分解）

【０１５８】

【数５４】 （実施例６０） 薬理学的分析 ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸（ｂｂＡＴＰ）のようなある特定の
化合物はＰ２Ｘ₇レセプターのアゴニストであることが公知であり、形質膜にお いて穿孔の形成に影響を及ぼす（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ（１９９６），３７（３），ｐ．１２６）。それ故、レセプターが臭化
エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下でｂｂＴＡＰを使用して活性化され
た場合、臭化エチジウムと結合した細胞内ＤＮＡの蛍光の増加が観測される。蛍
光の増加はＰ２Ｘ₇レセプターの活性化の尺度として使用され得、従ってＰ２Ｘ₇ レセプター上の化合物の影響が定量され得る。

【０１５９】 この様式において、実施例１〜５９のそれぞれの表題化合物はＰ２Ｘ₇レセプ ターにおけるアンタゴニスト活性のために検査された。従ってこの検査は９６ウ
ェルの平底マイクロタイタープレートで実施され、ウェルは、１０^-4Ｍ臭化エチ
ジウムを含むＴＨＰ−１細胞（２．５×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の懸濁液２０ ０μｌ、１０^-5ＭｂｂＡＴＰを含む高濃度カリウム緩衝溶液２５μｌ、および３
×１０^-5Ｍ試験化合物を含む高濃度カリウム緩衝溶液２５μｌを含む試験溶液２
５０μｌで満たした。プレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間イ
ンキュベートした。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレート
リーダーで読みとった（励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ１
５ｎｍ、Ｅｍ２０ｎｍ）。比較のために、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ₇レセプターアゴ ニスト）およびピリドキサル５‐リン酸（Ｐ２Ｘ₇レセプターアンタゴニスト） が、対照としての検査に別々に使用された。得られた読み取りから、それぞれの
試験化合物についてｐＩＣ₅₀式が計算され、この式はｂｂＡＴＰアゴニスト活性
を５０％まで減少するのに必要な試験化合物の濃度の対数に負号を付けたもので
あった。実施例１〜５９のそれぞれの化合物はアンタゴニスト活性を示し、ｐＩ
Ｃ₅₀式＞４．５０を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/4045 ４Ｃ２０６ 31/416 31/416 ４Ｈ００６ 31/4164 31/4164 31/428 31/428 31/44 31/44 31/4453 31/4453 31/52 31/52 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 233/15 Ｃ０７Ｃ 233/15 233/26 233/26 235/16 235/16 Ａ 237/04 237/04 Ａ Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/14 209/14 213/75 213/75 231/56 231/56 Ｚ 233/60 １０２ 233/60 １０２ 239/42 239/42 277/64 277/64 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 333/40 333/40 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 493/08 493/08 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブロウ， ステファン イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) (72)発明者 マシナリー， トーマス イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) (72)発明者 モーチモア， マイケル イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) (72)発明者 クラディングボエル， デイビッド イギリス国 エルイー11 ５アールエイチ レスターシャー， ラフボロー， ベイ クウェル ロード， アストラ チャーン ウッド （番地なし) Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C055 AA01 BA02 BA39 CA02 CA52 CB08 DA01 4C071 AA03 AA07 BB01 CC11 EE07 FF17 GG06 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA03 BA08 BB02 BC07 BC13 BC17 BC21 BC37 BC38 BC73 BC84 CA01 CB07 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB07 ZB15 4C204 BB01 CB03 EB01 GB32 4C206 AA01 AA03 GA31 KA09 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB07 ZB15 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB23 AB26 AC53 BJ30 BJ50 BM30 BM72 BN10 BN30 BP30 BU32 BV44

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物、 【化１】 あるいはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物： ここで、Ａは、ＣＨ₂基または酸素原子を表し； Ｂは、水素またはハロゲン原子を表し； Ｄは、ＣＨ₂、ＯＣＨ₂、ＮＨＣＨ₂、またはＣＨ₂ＣＨ₂を表し； Ｒは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピ
   リジル、ピリミジニル、またはチオフェニル基を表し、そして、それらのそれぞ
   れは、独立して、ハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、
   ニトロ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−Ｎ（Ｒ¹）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ²、−Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、３〜８員複素環、Ｃ₃− Ｃ₈−シクロアルキルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルボニル、フェノキシ、ベ ンジル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボ
   ニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニルまたはＣ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル基
   、あるいは、ハロゲン原子またはアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ₁− Ｃ₆−アルコキシ、（ジ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカ ルボニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基か
   ら独立して選択した１個以上の置換基によって、必要に応じて置換されるＣ₁− Ｃ₆−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基、から選択された１個以上の置換 基によって、必要に応じて置換され得； Ｒ¹は、水素原子、あるいはＣ₁−Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキ ル基を表し； ただし、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル基を表し ；そして Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ、独立して、水素原子、あるいはＣ₁−Ｃ₆−
   アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル基を表し； ただし、（ｉ）ＡがＣＨ₂であり、ＢがＨであり、そしてＤがＣＨ₂である場合、
   Ｒは、フェニル、オルト−カルボキシフェニル、オルト−ニトロフェニル、オル
   ト−アミノフェニル、オルト−（ジメチルアミノエチル）フェニル、メチルフェ
   ニルまたはパラ−フェノキシフェニル基を表さず、そして （ｉｉ）ＡがＣＨ₂であり、ＢがＢｒであり、そしてＤがＣＨ₂である場合、Ｒは
   、オルト−カルボキシフェニル基を表さず、そして （ｉｉｉ）ＡがＣＨ₂であり、ＢがＨであり、そしてＤがＣＨ₂ＣＨ₂である場合 、Ｒは、フェニル基を表さず、そして （ｉｖ）ＡがＣＨ₂であり、ＤがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、そしてＲが置換
   されたフェニル基を表す場合、存在する該置換基は、オルト位に、アミノによっ
   て置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基、（ジ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、イミ
   ダゾリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル基を含まない、化合
   物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
2. 【請求項２】 ＡがＣＨ₂基を表す、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｂが水素原子を表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＤがＣＨ₂、ＯＣＨ₂またはＮＨＣＨ₂基を表す、請求項１〜 ３のいずれか１つに記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物であって、ここ
   で、Ｒは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル
   、ピリジル、またはチオフェニル基を表し、そして、それらのそれぞれは、独立
   して、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカル
   ボニル基、あるいは、ハロゲン原子、またはアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、（ジ）Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
   コキシカルボニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジ
   ニル基から独立して選択される１または２個の置換基によって、必要に応じて置
   換されるＣ₁−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ基、から選択される１
   、２または３個の置換基によって、必要に応じて置換され得る、化合物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に
   受容可能な塩、またはその溶媒和物： Ｎ−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−（３−（アミノプロピルオキシ）−２−メチルフェニル）−トリシク
   ロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１− アセトアミド、 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン −１−アセトアミド、 Ｎ−（５−インドリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセ トアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチル−５−インドリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−２−メチルフェニル］
   −トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリ ド、 Ｎ−（５−インダゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−ア セトアミド、 Ｎ−（６−インダゾリル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−ア セトアミド、 Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ン−１−アセトアミド、 ４−メチル−３−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カ−１−イル）エチル］アミノ］フェノキシ−酢酸，ヒドロクロリド、 Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−トリシクロ［３．３．１．
   １^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−１Ｈ−インド−５−イル）−ト
   リシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 ５−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ−１−イル ）エチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸，１，１−ジメチルエチルエ
   ステル、 Ｎ−（３−（２−クロロピリジル））−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１Ｈ−インド−５−イル）−ト
   リシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
   ．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−トリシクロ［３．３
   ．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
   ．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−５−（１−ピロリジンメチル）フェニル）−トリシクロ［３
   ．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−ピロリジノ）エチルオキシ）フェニル）−
   トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド 、 Ｎ−（５−メトキシメチル−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．
   １^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−モルホリノ）エチルオキシ）フェニル）−
   トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド 、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−ピペリジノ）エチルオキシ）フェニル）−
   トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド 、 Ｎ−（２−メチル−５−（１−モルホリノメチル）フェニル）−トリシクロ［３
   ．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（５−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）インドリル））−トリ
   シクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 メチル４−メチル−３−［［１−オキソ−２−（トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカ−１−イル）エチル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート、 Ｎ−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２−メチル−３−（２−（１−イミダゾロ）エチルオキシ）フェニル）−
   トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メチルフェニル）−トリシクロ
   ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリド、 Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ−２−メチルフェニル）
   −トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリ ド、 Ｎ６−（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセチル）アデニン、 Ｎ−（３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．
   １^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニル
   ）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロ リド、 Ｎ−（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフ
   ェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒド ロクロリド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7 ］デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−（３−ブロモ−トリシクロ［３．
   ３．１．１^3,7］デカン）−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−（２−オキサ−トリシクロ［３．
   ３．１．１^3,7］デカン）−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（トリシクロ［３．３．１．
   １^3,7］デカン−１−アミノ）アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ カン−１−アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ ニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（３，５−ビス−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）−トリシクロ［
   ３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド、 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］ デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１．１^{3, 7} ］デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニル）
   −トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アセトアミド，ヒドロクロリ ド、 Ｎ−（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルオキシ）−２−メチルフェニル）
   −トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド、 Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ）−２−メチルフェニル
   ）−トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカニルオキシ−１−アセトアミド、ま たは Ｎ−（３，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）−トリシクロ［３．３．１
   ．１^3,7］デカン−１−アセトアミド である、化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス
   であって、このプロセスは、一般式（ＩＩ）： 【化２】 の化合物を、一般式（ＩＩＩ）のＲ−ＮＨ₂の化合物と反応させる工程であって 、ここで、Ｌは脱離基を表し、そしてＡ、ＢおよびＤは式（Ｉ）に記載の通りで
   あり、ここで、Ｒは式（Ｉ）に記載の通りである工程；および必要に応じて、そ
   の薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒和物を形成する工程を包含する、プロ
   セス。
8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物あ
   るいはその薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒和物を、薬学的に受容可能な
   アジュバント、希釈剤、またはキャリアと共に含む、薬学的組成物。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の、薬学的組成物の調製のためのプロセスで
   あって、請求項１〜６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物あるいはその
   薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒和物を、薬学的に受容可能なアジュバン
   ト、希釈剤、またはキャリアと混合する工程を包含する、プロセス。
10. 【請求項１０】 治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１つ
    に記載の、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその溶
    媒和物。
11. 【請求項１１】 慢性関節リウマチの処置における使用のための、請求項１
    〜６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩、
    またはその溶媒和物。
12. 【請求項１２】 治療における使用のための医薬の製造における、請求項１
    〜６のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可
    能な塩、またはその溶媒和物の、使用。
13. 【請求項１３】 治療学的に有効な量の、請求項１〜６のいずれか１つに記
    載の、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその溶媒
    和物を、患者に投与する工程を包含する免疫抑制をもたらす、方法。