DE69812159T2 - Derivate des adamantan - Google Patents

Derivate des adamantan

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Adamantanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Adamantanderivate sind an sich bekannt, z. B. aus der US-A-3,789,072 als Serotonininhibitoren, aus Chem. Abs. (1974), Band 80, Nr. 5 (26871 m), als Entzündungs- und Ödeminhibitoren oder Analgetika, aus Chem. Abs. (1975), Band 82, Nr. 1 (3853j), und Chem. Abs. (1977), Band 86, Nr. 17 (120855e), als Virostatika, sowie aus Chem. Abs. (1968), Band 69, Nr. 1 (2562 h), Chem. Abs. (1975), Band 82, Nr. 3 (16510v), und Tetrahedron (1988), 44, Nr. 23, 7234-7242.
  • Der P2X&sub7;-Rezeptor (früher unter der Bezeichnung P2Z- Rezeptor bekannt), bei dem es sich um einen ligandengesteuerten Ionenkanal handelt, ist auf verschiedenen Zelltypen, größtenteils denjenigen, die bekanntlich am Entzündungs-/Immunprozeß beteiligt sind, im einzelnen Makrophagen, Mastzellen und Lymphozyten (T und B) anzutreffen. Die Aktivierung des P2X&sub7;-Rezeptors durch extrazelluläre Nucleotide, insbesondere Adenosintriphosphat, führt zur Freigabe von Interleukin-1β (IL- 1β) und Riesenzellenbildung (Makrophagen/Mikrogliazellen), Degranulation (Mastzellen) und L-Selectin- Abspaltung (Lymphocyten). P2X&sub7;-Rezeptoren befinden sich auch auf antigenpräsentierenden Zellen (APC), Keratinocyten, speichelproduzierenden Azinuszellen (Parotiszellen) und Hepatocyten.
  • Wünschenswert wäre die Herstellung von Verbindungen, die als P2X&sub7;-Rezeptorantagonisten wirksam sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungs-, Immun- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei deren Ätiologie der P2X&sub7;-Rezeptor eine Rolle spielen kann.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin A für eine CH&sub2;-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht;
  • B für ein Wasserstoff- oder Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Iod und insbesondere Brom) steht;
  • D für eine CH&sub2;-, OCH&sub2;-, NHCH&sub2;- oder CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe, insbesondere eine CH&sub2;-, OCH&sub2;- oder NHCH&sub2;-Gruppe, steht;
  • R für eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, einer -N(R¹)- C(=O)-R²-Gruppe, einer -C(O)NR³R&sup4;-Gruppe, einer -NR&sup5;R&sup6;- Gruppe, einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, einer 3- bis 8- gliedrigen Heterocyclylgruppe, einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Benzylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylthiogruppe, einer Phenylthiogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Morpholinylgruppe, einer Piperidinylgruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe ausgewählte Substituenten substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ausgewählte Substituenten substituierte Phenyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiophenylgruppe steht;
  • R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe steht;
  • R² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe steht und
  • R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; voneinander unabhängig jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe stehen;
  • mit den Maßgaben, daß
  • (i) R nicht für eine Phenyl-, ortho-Nitrophenyl-, ortho-Aminophenyl-, ortho-Hydroxyphenol-, ortho-(3- Chlorpropoxy)phenyl-, Methylphenyl- oder para- Phenoxyphenylgruppe steht, wenn A für CH&sub2;, B für H und D für CH&sub2; steht, und
  • (ii) R nicht für eine Phenylgruppe steht, wenn A für CH&sub2;, B für H und D für CH&sub2;CH&sub2; steht, und
  • (iii) für den Fall, daß A für CH&sub2;, D für CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; und R für eine substituierte Phenylgruppe steht, der vorhandene Substituent bzw. die vorhandenen Substituenten keine durch eine Amino-, Imidazolyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylgruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe in einer ortho-Position umfassen;
  • oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann ein Alkylsubstituent oder ein Alkylteil in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Des weiteren können die (Cyclo)alkylteile in einer Dialkylamino-, Dicycloalkylamino-, Dialkylamido- oder Dicycloalkylamido-Substituentengruppe gleich oder verschieden sein. Wenn D für eine OCH&sub2;- oder NHCH&sub2;- Gruppe steht, so ist die Gruppe so orientiert, daß das Sauerstoff- bzw. Stickstoffatom direkt an die Adamantylgruppe gebunden ist. Unter einer 3- bis 8- gliedrigen Heterocyclylgruppe ist ein aliphatisches heterocyclisches Ringsystem mit einem einzigen, unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählten Heteroatom zu verstehen. Der Begriff "in einer ortho- Position" definiert diejenige Ringposition am Phenylring von R, die dem Verknüpfungspunkt der Amidbrückengruppe mit R benachbart ist, z. B. wie es in der nachstehenden Formel dargestellt ist, in der die Sternchen die "ortho-Position" definieren:
  • Ganz analog sind die meta- und para-Positionen in der Phenylgruppe R in bezug auf den Verknüpfungspunkt der Amidbrückengruppe mit R definiert und in der obigen Formel durch die Symbole + bzw. # gekennzeichnet.
  • Vorzugsweise steht R für eine gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) oder einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe (z. B. Trifluormethyl), einer -N(R¹)-C(=O)-R²-Gruppe, einer -C(O)NR³R&sup4;-Gruppe, einer -NR&sup5;R&sup6;-Gruppe, einer C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), einer 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclylgruppe (z. B. Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl), einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxygruppe (z. B. Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy), einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylcarbonyl), einer Phenoxygruppe, einer Benzylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylthio), einer Phenylthiogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxycarbonyl), einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylsulfinyl) oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylsulfonyl) ausgewählte Substituenten substituierte Phenyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiophenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) oder einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy), einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxycarbonyl), einer Imidazolyl-, einer Morpholinyl-, einer Piperidinylgruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe ausgewählte Substituenten substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl) oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy).
  • Besonders bevorzugt steht R für eine gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom (insbesondere Chlor) oder einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe oder einer C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl) ausgewählte Substituenten substituierte Phenyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Thiophenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe (insbesondere Methoxy), einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere tert.-Butoxycarbonyl), einer Imidazolylgruppe, einer Morpholinylgruppe, einer Piperidinylgruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe ausgewählte Substituenten substituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe (ganz besonders bevorzugt C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe) oder C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe (ganz besonders bevorzugt C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe).
  • Vorzugsweise steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl).
  • Vorzugsweise steht R² für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl).
  • Vorzugsweise stehen R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl) oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl).
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
  • N-(2-Methyl-6-benzothiazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan- 1-acetamid,
  • N-(3-(3-Aminopropyloxy)-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • N-(2-Chlorphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(2,4,5-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(2,3-Dimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(5-Indolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(2,3-Dimethyl-5-indolyl)tricyclo[3.3.3.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(5-Indazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(6-Indazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(1H-Indol-4-yl)tricyclo[3.3.4,13,7]decan-1-acetamid,
  • 4-Methyl-3-[[1-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1- yl)ethyl]amino]phenoxyessigsäure-Hydrochloridsalz,
  • N-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • 5-[[1-Oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethyl]amino]- 1H-indol-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester,
  • N-(3-(2-Chlorpyridyl))tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(4-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
  • N-(5-Methoxy-2-methyl-3-nitrophenyl)tricyclo- [3,3,1,13,7] decan-1-acetamid,
  • N-(5-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
  • N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(2-Methyl-5-(1-pyrrolidinmethyl)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • N-(2-Chlor-5-hydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(2-Methyl-3-(2-(1-pyrrolidino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • N-(5-Methoxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7] decan-1-acetamid,
  • N-(2-Methyl-3-(2-(1-morpholino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • N-(2-Methyl-3-(2-(1-piperidino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • N-(2-Methyl-5-(1-morpholinomethyl)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • 4-Methyl-3-[[1-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)- ethyl]amino]thiophen-2-carbonsäuremethylester,
  • N-(3-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(2-Methyl-3-(2-(1-imidazolo)ethyloxy)phenyl)- tricyclo [3,3,1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(2,4,6-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
  • N-(5-(3-Aminopropyloxy)-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
  • N6-(Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetyl)adenin,
  • N-(3,5-Dimethoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
  • N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanyloxy-1-acetamid,
  • N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(3-bromtricyclo[3.3.1.13,7]- decan)-1-acetamid,
  • N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(2-oxatricyclo[3.3.1.13,7]- decan)-1-acetamid,
  • N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-amino)acetamid,
  • N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(3,5-Dihydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
  • N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy-1- acetamid,
  • N-(3,5-Bis(3-aminopropyloxy)phenyl)tricyclo[3.3.1.13,7] decan-1-acetamid,
  • N-(2,4,5-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy- 1-acetamid,
  • N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanyloxy-1-acetamid und
  • N-(3,5-Dihydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanacetamid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin L für eine Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom, wie z. B. Chlor, oder eine Imidazolgruppe) steht und A, B und D die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), R-NH&sub2;, worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bildet.
  • Das Verfahren kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan) und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin) durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0-100ºC, vorzugsweise im Bereich von 10- 80ºC und insbesondere bei Umgebungstemperatur (20ºC) durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (II) oder (III) sind bekannt oder können in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Zwischenverbindungen möglicherweise geschützt werden. Somit kann die letzte Stufe bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen umfassen.
  • Die Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen wird in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p- Toluolsulfonat, oder ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich Racematen. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insofern vorteilhaft, als sie pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Asthma, Hyperreaktivität der Atemwege, septischem Schock, Glomerulonephritis, Reizkolon, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Atherosklerose, Wachstum und Metastasen maligner Zellen, myokardialer Ischämie, Myoblastenleukämie, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Osteoporose, Brandverletzungen, Schlaganfall, Krampfadern und Meningitis indiziert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Erzielung von Immunsuppression (z. B. bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Reizkolon, Atherosklerose oder Psoriasis), bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach dem Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent) und besonders bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% Wirkstoff und 1 bis 99,95 Gew.-% und besonders bevorzugt 30 bis 99,90 Gew.-% eines pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspension, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subcutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Ausführungsbeispiele besser verständlich, wobei MS, NMR, CDCl&sub3; und DMSO für Massenspektrometrie, kernmagnetische Resonanz, Chloroform-d bzw. Dimethylsulfoxid stehen. Beispiel 1 N-(2-Methyl-6-benzothiazoly)-tricyclo[3.3.1.13,7]decan- 1-acetamid
    • a) 1-Adamantanacetylchlorid
  • Eine Lösung von 1-Adamantanessigsäure (4,5 g) in Thionylchlorid (20 ml) wurde 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck verblieb die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines Sirups (4,9 g).
    • b) N-(2-Methyl-6-benzothiazolyl)-tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid
  • Eine Lösung von wie oben unter a) beschrieben hergestelltem 1-Adamantanacetylchlorid (0,5 g) in Acetonitril (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,38 ml) und 6- Amino-2-methylbenzothiazol (0,39 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt. Dann wurde die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,12 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 172ºC
  • MS (APCI +ve) 341 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,45 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,19 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,13 (2H, s), 2,00 (3H, s), 1,75 (12H, m). Beispiel 2 N-(3-(3-(Aminopropyloxy)-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (0,408 g, Beispiel 26), tert.-Butyl-N-(3-hydroxypropylcarbamat (1,11 g) und Triphenylphosphan (1,74 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (1,0 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt und dann mittels HPLC an einer Dynamax®-Säule unter Verwendung einer Prep 4000 von Waters unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (7 : 3) als Elutionsmittel weiter gereinigt, was das Mitsunobu-Reaktionsprodukt (0,34 g) ergab, das in Methanol (10 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff (hergestellt durch langsame Zugabe von Acetylchlorid (12 ml) zu Methanol (10 ml) bei 0ºC VORSICHT - SEHR EXOTHERM) versetzt, wonach der Ansatz 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) verteilt und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin (18 : 2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was ein gelbes Öl ergab. Letzteres wurde in Methanol (10 ml) und Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit einer etherischen Lösung von Chlorwasserstoff (1M, 5 ml) behandelt. Nach 2 Minuten wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbleibende gummiartige Substanz wurde über Nacht in Ether/Isohexan (1 : 1) gerührt, wonach das Lösungsmittel durch Filtrieren abgetrennt wurde, wobei die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,186 g) zurückblieb, der durch Abdekantieren des Lösungsmittels und anschließendes Trocknen des Rückstands isoliert wurde.
  • MS (APCI +ve) 357 (M - HCL + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,20 (1H, s), 7,97 (3H, bs), 7,10 (1H, t), 6,94 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,05 (2H, t), 3,05-2,9 (2H, m), 2,1-2,0 (7H, m), 1,94 (3H, s), 1,75- 1,55 (12H, m). Beispiel 3 N-(2-Chlorphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,2 g) und 2-Chloranilin (0,12 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,05 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 122-124ºC
  • MS (APCI +ve) 304/306 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,40 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 7,3 (1H, m), 7,05 (1H, m), 2,16 (2H, s), 2,00 (3H, s), 1,75 (12H, m). Beispiel 4 N-(2,4,5-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,2 g) und 2,4,5-Trimethylanilin (0,13 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,042 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 158ºC
  • MS (APCI +ve) 312 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,00 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,94 (1H, s), 2,14 (6H, s), 2,10 (3H, s), 2,04 (2H, s), 1,98 (3H, s), 1,75 (12H, m) Beispiel 5 N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,2 g) und 5-Methoxy-2-methylanilin (0,13 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,043 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 147ºC
  • MS (APCI +ve) 314 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 9,00 (1H, s), 7,07 (1H, d), 7,04 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 3,69 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (2H, s), 1,95 (3H, s), 1,75 (12H, m) Beispiel 6 N-(2,3-Dimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,2 g) und 2,3-Dimethylanilin (0,11 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,034 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 170ºC
  • MS (APCI +ve) 298 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,20 (1H, s), 7,20-6,95 (3M, m), 2,23 (3H, s), 2,07 (5H, s), 1,95 (3H, s), 1,75 (12H, m) Beispiel 7 N-(5-Indolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,076 g) und 5-Aminoindol (0,05 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,05 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 184-185ºC
  • MS (APCI +ve) 309 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,95 (1H, s), 9,51 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,16 (1H, dd), 6,35 (1H, t), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m) Beispiel 8 N-(2,3-Dimethyl-5-indolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Eine Lösung von 1-Adamantanessigsäure (0,30 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,19 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,30 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden gerührt und dann mit 5-Amino- 2,3-dimethylindol (0,25 g) versetzt. Dann wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur weiter gerührt. Am nächsten Tag wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat (Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Rückstand zurückblieb. Durch Reinigen des Rückstands mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexangemisch als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,14 g) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 234-235ºC
  • MS (APCI +ve) 337 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,50 (1H, s), 9,46 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,99 (2H, s), 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m) Beispiel 9 N-(5-Indazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,1 g) und 5-Aminoindazol (0,067 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,12 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 265ºC
  • MS (APCI +ve) 310 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,93 (1H, s), 9,73 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,40 (2H, m), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m) Beispiel 10 N-(6-Indazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,2 g) und 6-Aminoindazol (0,13 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,064 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 245ºC
  • MS (APCI +ve) 310 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,84 (1H, s), 9,87 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m) Beispiel 11 N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Eine Lösung von wie in Beispiel 5 hergestelltem N-(5- Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (1,00 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei -78ºC in einer Inertatmosphäre mit Bortribromid (4 ml einer 1,0 M Lösung in Dichlormethan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden gerührt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen Rückstand ergab. Durch Triturieren mit Diethylether wurde ein Feststoff (0,335 g) erhalten. Ein Teil dieses Materials (0,050 g) wurde durch Chromatographie mit überkritischem Fluid unter Verwendung einer Cyano-Säule und eines Gradienten von Methanol in überkritischem Kohlendioxid als Elutionsmittel weiter gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,030 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 255-256ºC
  • MS (APCI +ve) 300 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,11 (1H, s), 8,92 (1H, s), 6,92 (1H, m), 6,45 (1H, dd), 2,04 (5H, s), 1,94 (3H, s), 1,70- 1,50 (12H, m) Beispiel 12 N-(1H-Indol-4-yl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,074 g) und 4-Aminoindolhydrochlorid (0,059 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,068 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 211-213ºC
  • MS (APCI +ve) 309 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,07 (1H, s), 9,35 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,12 (1H, d), 6,99 (1H, t), 6,66 (1H, s), 2,19 (2H, s), 1,94 (3H, s), 1,68 (6H, d), 1,6-1,58 (6H, m) Beispiel 13 4-Methyl-3-[[1-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1- yl)ethyl]amino]phenoxyessigsäure-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid aus Beispiel 11 (0,20 g) wurde mit Kaliumcarbonat (0,106 g) und Bromessigsäureethylester (0,3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Diethylether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was einen weißen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Dioxan (20 ml) gelöst, wonach die Lösung mit 2M Natronlauge behandelt, 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, angesäuert (2M Salzsäure) und mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,070 g) zurückblieb.
  • Schmelzpunkt: 204-205ºC
  • MS (APCI +ve) 358 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,95 (1H, s), 9,03 (1H, s), 7,05 (2H, m), 6,60 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 2,12 (3H, s), 2,090 (2H, S), 1,94 (3H, s) 1,70-1,50 (12H, m) Beispiel 14 N-(1-Methyl-1X-indol-5-yl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
    • a) 1-Methyl-5-nitro-1H-indol
  • Eine Lösung von 5-Nitroindol (0,20 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,06 g einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt, wobei Gasentwicklung beobachtet wurde. Nach 30 min Rühren wurde die dunkelbraune Reaktionsmischung mit Methyliodid (0,086 ml) versetzt und 2 h auf 65ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und aufkonzentriert, wobei die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,20 g) zurückblieb.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,58 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,61 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,88 (3H, s).
    • b) N-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid
  • Eine Lösung von 1-Methyl-5-nitroindol aus Schritt a) (0,11 g) in Ethanol (10 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (0,023 g) versetzt, wonach die erhaltene Suspension 0,75 h unter 4 bar Wasserstoff gerührt wurde. Der nach Abfiltrieren des Katalysators und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde analog Beispiel 1b) mit 1-Adamantanacetylchlorid (0,10 g) kondensiert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,11 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 183-184ºC
  • MS (APCI +ve) 323 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,55 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,34 (1H, dd), 3,75 (3H, s), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H, s) 1,75-1,50 (12H, m). Beispiel 15 5-[[1-Oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethyl]amino]- 1H-indol-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester
    • a) 5-Nitro-1H-indol-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 14a) aus 5- Nitroindol (0,207 g) und 2-Bromessigsäure-1,1-dimethylethylester (0,23 ml) hergestellt, wobei die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines gelben öligen Feststoffs (0,29 g) zurückblieb.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,58 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,60 (2H, m), 6,77 (1H, dd), 3,15 (2H, s), 1,42 (9H, s)
    • b) 5-[[1-Oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethyl]- amino]-1H-indol-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 14b) aus 5- Nitro-1H-indol-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester (0,29 g) und 1-Adamantanacetylchlorid (0,20 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,24 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 199ºC
  • MS (APCI +ve) 423 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,56 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,22 (2H, m), 6,38 (1H, d), 4,94 (2H, s), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H, s) 1,65 (12H, m), 1,41 (9H, s). Beispiel 16 N-(3-(2-Chlorpyridyl))tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,5 g) und 2-Chlor-3-aminopyridin (0,31 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,27 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 135-136ºC
  • MS (APCI +ve) 305 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,51 (1H, s), 8,22 (1H, dd), 8,15 (1H, dd), 7,4 (1H, dd), 2,20 (2H, s), 1,98 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 17 N-(4-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,0 g) und 4-Methoxy-2- methylanilin (1,29 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,37 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 156-157ºC
  • MS (APCI +ve) 314 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,01 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,7 (1H, dd), 3,7 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05 (2H, s), 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 18 N-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,0 g) und 2-Chlor-5- methoxyanilin (1,49 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,60 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 122-123ºC
  • MS (APCI +ve) 334 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,20 (1H, s), 7,36 (2H, m), 6,76 (1H, dd), 6,7 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 2,20 (2H, s), 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 19 N-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Eine Lösung von N-(4-Methoxy-2-methylphenyltricyclo- [3.3.1.13,7}decan-1-acetamid aus Beispiel 17 (1,20 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei -78ºC unter Inertatmosphäre mit Bortribromid (4 ml einer 1,0 M Lösung in Dichlormethan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden gerührt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen Rückstand ergab, der mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Diethylether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,54 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 205-206ºC
  • MS (APCI +ve) 300 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,15 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,00 (1H, d), 6,54 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,03 (2H, s), 1,94 (3H, s), 1,70-1,50 (12H, m) Beispiel 20 N-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,0 g) und 3-Amino-2-methylbenzylalkohol (1,29 g) hergestellt. Durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,80 g) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 205-206ºC
  • MS (APCI +ve) 314 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,16 (1H, s), 7,20-7,05 (3H, m), 5,07 (1H, bs), 4,47 (2H, s) 2,09 (2H, s), 2,08 (3H, s) 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 21 N-(5-Methoxy-2-methyl-3-nitrophenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7] decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,0 g) und 5-Methoxy-2-methyl- 4-nitroanilin (1,71 g) hergestellt. Durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Diethylether (1 : 1) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (1,10 g) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 141-142ºC
  • MS (APCI +ve) 359 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,26 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,76 (1H, s), 3,86 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,08 (2H, s), 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 22 N-(5-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,0 g) und 3-Amino-4- methylbenzylalkohol (1,29 g) hergestellt. Durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,10 g) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 190ºC
  • MS (APCI +ve) 314 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,54 (1H, bs), 7,46 (1H, s), 7,1 (2H, m), 4,70 (1H, bs), 4,54 (2H, d), 2,24 (3H, s), 2,15 (2H, s), 2,0 (3H, s), 1,70 (12H, m) Beispiel 23 N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (0,81 g) und 3-Amino-2-methylphenol (0,5 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,5 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 211ºC
  • MS (APCI +ve) 300 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,28 (1H, bs), 9,04 (1H, bs), 6,91 (1H, t), 6,8 (1H, d), 6,6 (1H, d), 2,05 (2H, s), 1,98 (3H, s), 1,94 (3H, bs), 1,6 (12H, m) Beispiel 24 N-(2-Methyl-5-(1-pyrrolidinmethyl)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-(5-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid aus Beispiel 22 (1,0 g) in Acetonitril wurde mit Triphenylphosphan (0,93 g) und Kohlenstofftetrabromid (1,2 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Isohexan/Diethylether als Elutionsmittel gereinigt, was einen weißen Feststoff ergab. Ein Teil (0,1 g) des Feststoffs wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst und mit Pyrrolidin (0,2 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 ml einer 1,0 M Lösung) behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, was einen Rückstand ergab, der mit Isohexan trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (0,030 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 214-215ºC
  • MS (APCI +ve) 367 (M + H)&spplus; für die freie Base.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,22 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,27 (2H, s), 4,27 (2H, d), 3,35 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,1 (2H, s), 2,0-1,8 (7H, m), 1,60 (12H, m) Beispiel 25 N-(2-Chlor-5-hydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,9 g) und 2-Chlor-4-hydroxyanilin (2,0 g) hergestellt. Durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 30% Diethylether in Isohexan und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,15 g) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 224-225ºC
  • MS (APCI +ve) 320 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,76 (1H, s), 9,14 (1H, s), 7,26 (1H, d), 6,83 (1H, d), 6,69 (1H, dd), 2,05 (2H, s), 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 26 N-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 1b) aus 1- Adamantanacetylchlorid (2,9 g) und 2-Chlor-4-hydroxyanilin hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,15 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 224-225ºC
  • MS (APCI +ve) 320 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,65 (1H, s), 9,09 (1H, s), 7,23 (2H, m), 6,55 (1H, dd), 2,20 (2H, s), 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 27 N-(2-Methyl-3-(2-(1-pyrrolidino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid aus Beispiel 23 (0,060 g) in Acetonitril (3 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (0,196 g) und N-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid (0,068 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 24 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mittels Chromatographie mit überkritischem Fluid unter Verwendung einer Gradientenelution einer 0,1 vol.-%igen Lösung von Diethylamin in Methanol und überkritischem Kohlendioxid auf einer Cyano-Säule gereinigt wurde. Das reine Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1,0 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,010 g) zurückblieb.
  • Schmelzpunkt: 105-106ºC
  • MS (APCI +ve) 397 (M + H)&spplus; für die freie Base.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,22 (1H, s), 7,12 (1H, t), 6,97 (1H, d), 6,81 (1H, d), 4,30 (2H, t), 3,60 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,05 (6H, s), 1,95 (6H, m), 1,60 (12H, m) Beispiel 28 N-(5-Methoxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid
  • Eine Lösung des in Beispiel 24 hergestellten Benzylbromids (0,10 g) in Methanol (5 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,020 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 M Salzsäure gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der Rückstand mit Diethylether trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,015 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 127-128ºC
  • MS (APCI +ve) 328 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,10 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,34 (2H, s), 2,20 (3H, s), 2,10 (2H, s), 1,95 (6H, m), 1,60 (12H, m) Beispiel 29 N-(2-Methyl-3-(2-(1-morpholino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 27 aus N-(3- Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (0,060 g) und N-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid (0,075 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,024 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 195-197ºC
  • MS (APCI +ve) 413 (M + H)&spplus; für die freie Base. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,36 (1H, bs), 9,23 (1H, s), 7,15 (1H, t), 6,99 (2H, d), 6,83 (1H, d), 4,42 (2H, t), 4,10-3,0 (12H, m), 2,08 (2H, s), 2,07 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 30 N-(2-Methyl-3-(2-(1-piperidino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 27 aus N-(3- Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (0,060 g) und N-(2-Chlorethyl)piperidin-hydrochlorid (0,074 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,036 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 105-106ºC
  • MS (APCI +ve) 412 (M + H)&spplus; für die freie Base.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,62 (1H, bs), 9,24 (1H, s), 7,12 (1H, t), 6,97 (1H, d), 6,82 (1H, d), 4,42 (2H, t), 3,50 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,10 (2H, s), 2,05 (3H, s), 2,0 (3H, s), 1,90-1,50 (18H, m) Beispiel 31 N-(2-Methyl-5-(1-morpholinomethyl)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 24 aus N-(5- Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.03,7]decan- 1-acetamid und Morpholin-hydrochlorid (0,040 ml) hergestellt. Durch Reinigung mittels Chromatographie mit überkritischem Fluid unter Verwendung einer Gradientenelution mit 0,1 vol.-%iger Lösung von Diethylamin in Methanol und überkritischem Kohlendioxid an einer Cyano-Säule wurde das reine Produkt erhalten, das in Dichlormethan gelöst, mit 1,0 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,085 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 204-205ºC
  • MS (APCI +ve) 384 (M + H)&spplus; für die freie Base.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,22 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,27 (2H, s), 4,30 (2H, d), 4,0 (2H, m), 3,8-3,6 (4H, m), 3,40- 2,8 (7H, m), 2,25 (3H, s), 2,15 (2H, s), 2,0 (3H, s), 1,60 (12H, m) Beispiel 32 4-Methyl-3-[[1-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)- ethyl]amino]thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Amino-4-methylthiophen-2-carbonsäuremethylester (0,16 g) in Pyridin (2 ml) und Dichlormethan (4 ml) wurde mit einer Lösung von wie in Beispiel 1a) hergestelltem 1-Adamantanacetylchlorid (0,2 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt. Dann wurde die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein Öl ergab. Durch Reinigen des Rückstands mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexangemisch als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,049 g) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 124-124, 5ºC
  • MS (APCI +ve) 348 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,76 (1H s), 7,13 (1H, s), 3,86 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,18 (2H, s), 2,0 (3H, bs), 1,70 (12H, m). Beispiel 33 N-(3-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • Eine Lösung von N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (0,20 g, Beispiel 23), Methanol (0,10 ml) und Triphenylphosphan (0,41 g) in Toluol (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,20 ml) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Zusatz von weiterem Triphenylphosphan (0,20 g) und Diethylazodicarboxylat (0,10 ml) wurde die Lösung 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (19 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,20 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 173-175ºC
  • MS (APCI +ve) 314 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48 (1H, d), 7,16 (1H, t), 6,88 (1H, bs), 6,69 (1H, d), 3,82 (3H, s), 2,13 (5H, s), 2,00 (3H, s), 1,75-1,6 (12H, m). Beispiel 34 N-(2-Methyl-3-(2-(1-imidazolo)ethyloxy)phenyl)- tricyclo [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Eine Lösung von N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (0,100 g, Beispiel 23), 1- (2-Hydroxyethyl)imidazol (0,048 g, J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 215) und Triphenylphosphan (0,097 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,060 ml) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Zusatz von weiterem Triphenylphosphan (0,100 g) und Diethylazodicarboxylat (0,060 ml) wurde die Lösung 6 Tage gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels NPHPLC an einer Novapak®-Säule unter Verwendung einer automatischen Chromatographieapparatur von Gilson und 0-10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was ein Öl ergab, das mit Ether trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,041 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 119, 5-121ºC
  • MS (APCI +ve) 394 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,60 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,14 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,03 (1H, s), 6,85 (1H, bs), 6,61 (1H, d), 4,37 (2H, t), 4,21 (2H, t), 2,13 (2H, s), 2,09 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,8-1,6 (12H, m). Beispiel 35 N-(2,4,6-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid
  • 1-Adamantanessigsäure (0,50 g) wurde mit Thionylchlorid (3 ml) versetzt, wonach der Ansatz 2 Minuten zum Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Minute mit einer Lösung von 2,4,6-Trimethylanilin (0,72 ml) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1 ml) versetzt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgegeben wurde. Dann wurde die Mischung unter Verwendung von Dichlormethan und dann Dichlormethan/Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,469 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 212-215ºC
  • MS (APCI +ve) 312 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,97 (1H, s), 6,85 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,10 (6H, s), 2,06 (2H s), 1,95 (3H, s), 1,8-1,5 (12H, m). Beispiel 36 N-(5-(3-Aminopropyloxy)-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 unter Verwendung von Diethylazodicarboxylat (1,05 ml), N-(5- Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (0,506 g, Beispiel 11), tert.-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)carbamat (1,15 g) und Triphenylphosphan (1,75 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,21 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 145ºC (Zers.)
  • MS (APCI +ve) 357 (M - HCl + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,05 (1H, s), 7,91 (3H, bs), 7,15- 7,05 (2H, m), 6,66 (1H, dd), 3,99 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,13 (3H, s), 2,10 (2H, s), 2,05-1,9 (5H, m), 1,75- 1,55 (12H, m). Beispiel 37 N6-(Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetyl)adenin
  • Eine Lösung von 1-Adamantanacetylchlorid aus Beispiel 1a) (0,226 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit 4- Nitrophenol (0,149 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der erhaltene 4-Nitrophenolester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Suspension des 4-Nitrophenolesters (0,209 g), Adenin (0,09 g) in Dimethylsulfoxid (1,4 ml) wurde mit Triethylamin (0,19 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Tage auf 90ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (x 3) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Triturieren des Rückstands mit Isohexan und Ether blieb das Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs (0,036 g) zurück.
  • Schmelzpunkt: 309ºC (Zers.)
  • MS (APCI +ve) 312 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,10 (1H, s), 11,06 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,40 (1H, s), 2,29 (2H, s), 1,92 (3H, s), 1,66 (6H, d), 1,60 (6H, m). Beispiel 38 N-(3,5-Dimethoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid
    • a) 3,5-Dimethoxy-2-methylbenzoesäure
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethoxy-2-methylbenzoesäuremethylester (5,83 g, J. C. S. Perkin I, 2973, 2853) in Methanol (80 ml) wurde mit einer Lösung von Natronlauge (10%ig, 80 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und dann mit wäßriger Salzsäure (200 ml) versetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (5,41 g) ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,10 (1H, d), 6,64 (1H, d), 3,84 (6H, s), 2,45 (3H, s).
    • b) N-(3,5-Dimethoxy-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethoxy-2-methylbenzoesäure (1,0 g) in tert.-Butanol (30 ml) wurde mit Triethylamin (0,8 ml) gefolgt von Diphenylphosphorylazid (1,2 ml) versetzt, wonach die Mischung 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Natronlauge (2 M, 100 ml) und Dichlormethan (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein Öl (0,74 g) ergab, das in Methanol (10 ml) gelöst wurde. Letztere Lösung wurde dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff (hergestellt durch langsame Zugabe von Acetylchlorid (12 ml) zu Methanol (10 ml) bei 0ºC versetzt (VORSICHT - SEHR EXOTHERM), wonach der Ansatz 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen einer wäßrigen Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein Öl (0,5 g) ergab, das in Dichlormethan (10 ml) und Triethylamin (2 ml) gelöst wurde. Letztere Lösung wurde mit einer Lösung von 1-Adamantanacetylchlorid (hergestellt aus 1-Adamantanessigsäure (0,50 g) und Thionylchlorid) in Dichlormethan (5 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und die Lösung mit wäßriger Salzsäure (2M, 50 ml) und dann mit einer wäßrigen Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan/Essigsäureethylester (19 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (0,54 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 201-203ºC
  • MS (APCI +ve) 344 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,08 (1H, s), 6,61 (1H, d), 6,38 (1H, d), 3,76 (3H, s), 3,70 (3H, t), 2,07 (2H, s), 1,94 (6H, d), 1,75-1,55 (12H, m). Beispiel 39 N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanyloxy-1-acetamid
  • 1-Adamantyloxyessigsäure (0,38 g, CA 1966, 65, 2149a) wurde mit Thionylchlorid (3 ml) versetzt, wonach der Ansatz 2 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde dann in Dichlormethan (2,5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dann über einen Zeitraum von 1 Minute bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5- Methoxy-2-methylanilin (0,37 g) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1 ml) gegeben. Nach 3 Tagen wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand auf eine Kieselgelsäule aufgegeben wurde. Dann wurde die Mischung unter Verwendung von Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan/Essigsäureethylester (19 : 1) chromatographiert, was einen Feststoff ergab. Dieser wurde in Dichlormethan (75 ml) gelöst, wonach die Lösung mit wäßriger Salzsäure (2 M, 2 · 30 ml) gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan (1 : 1) gewaschen, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoff s (0,40 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 128-130ºC
  • MS (APCI +ve) 330 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,81 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,12 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 4,04 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,15- 2,12 (6H, m), 1,78 (6H, d) 1,7-1,5 (6H, m). Beispiel 40 N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(3-bromtricyclo[3.3.1.13,7]- decan)-1-acetamid
  • Eine Lösung von 3-Bromadamantanessigsäure (CN 17768-34- 2) (0,123 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,5 ml) versetzt, wonach die erhaltene Reaktionsmischung 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, wonach eine Mischung aus 5-Methoxy-2-methylanilin (0,062 g) und Triethylamin (0,2 ml) in Dichlormethan (2 ml) zugetropft und die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in verdünnte HCl gegossen und mit Diethylether extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser, 15%iger NaOH-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und aufkonzentriert, wobei ein Feststoff zurückblieb, der mit Ether trituriert wurde, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,07 g) zurückblieb.
  • Schmelzpunkt: 133ºC
  • MS (APCI +ve) 392/394 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,13 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 3,70 (3H, s), 2,28-2,13 (11H, m), 2,18 (2H, s) 1,68-1,55 (6H, m). Beispiel 41 N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(2-oxatricyclo[3.3.1.13,7]- decan)-1-acetamid
    • a) (2-Oxatricyclo[3.3.1.13,7]decan)-1-essigsäureethylester
  • Eine Lösung von 7-Oxabicyclo[3.3.1]non-3-ylidenessigsäureethylester (0,113 g, Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 824) in Ethanol (2 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,093 g) versetzt, wonach der Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur rühren gelassen wurde. Nach Verdünnen mit Dichlormethan (60 ml) wurde der Ansatz mit einer gesättigten Lösung von wäßrigem Ammoniumchlorid (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan/Ether (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines Öls (0,078 g) ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,15 (2H, q), 4,09 (1H, bs), 2,37 (2H, s), 2,16 (2H, bs), 2,2-1,5 (10H, m), 1,27 (3H, t).
    • b) N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(2-oxatricyclo- [3.3.1.13,7]decan)-1-acetamid
  • Eine Lösung von (2-Oxatricyclo[3.3.1.13,7]decan)-1- essigsäureethylester (66 mg) in Ethanol (2 ml) wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (10%ig, 2 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Salzsäure (2M, 6 ml) und Dichlormethan (2 · 20 ml) verteilt. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was (2-Oxatricyclo[3.3.1.13,7]decan)-1- essigsäure ergab. Die Säure wurde mit Thionylchlorid (3 ml) versetzt, wonach der Ansatz 2 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde dann in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde über einen Zeitraum von 1 Minute bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5-Methoxy-2-methylanilin (69 mg) in Dichlormethan (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gegeben und 20 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan auf 60 ml verdünnt und mit wäßriger Salzsäure (2 M, 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan/Ether (19 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was nach Triturieren mit Isohexan einen farblosen Feststoff (0,05 g) ergab. Schmelzpunkt: 108-109,5ºC
  • MS (APCI +ve) 316 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,12 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,61 (1H, dd), 4,09 (1H, bs), 3,69 (3H, s), 2,37 (2H, s), 2,15-2,05 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,9-1,55 (10H, m). Beispiel 42 N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-amino)acetamid
    • a) N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)-2-chloracetamid
  • Eine Lösung von 5-Methoxy-2-methylanilin (7,62 g) und Triethylamin (15,5 ml) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei 0-5ºC tropfenweise mit Chloracetylchlorid (5,0 ml) versetzt, wonach das Eisbad weggenommen wurde. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 45 min gerührt, in verd. HCl gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab, der mit Diethylether trituriert wurde, wobei die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffs (5,7 g) zurückblieb.
  • Schmelzpunkt: 89-91ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,58 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 4,30 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,13 (3H, s)
    • b) N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)-2-(tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-amino) acetamid
  • Eine Lösung aus dem Chloramid aus Schritt a) (0,092 g), Adamantanamin (0,13 g), Diisopropylethylamin (0,17 ml) und Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde in einem verschlossenen Wheaton-Fläschchen 18 h auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 0-2% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,034 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 158ºC
  • MS (APCI +ve) 329 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,92 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,10 (1H, d), 6,57 (1H, dd), 3,69 (3H, s), 3,22 (2H, s), 2,27 (1H, br s), 2,18 (3H, s), 2,01 (3H, s), 1,58 (12H, s). Beispiel 43 N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 35 aus 1- Adamantanessigsäure (3,0 g) und 3,5-Dimethoxyanilin (3,0 g) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (4,2 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 144-146ºC
  • MS (APCI +ve) 330 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,69 (1H, s), 6,86 (2H, d), 6,18 (1H, t), 3,70 (6H, s), 2,02 (2H, s), 1,93 (3H, s), 1,68-1,57 (12H, m) Beispiel 44 N-(3,5-Dihydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Eine Lösung von N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid (2,22 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei -78ºC mit Bortribromid (60 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan) versetzt. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz durch Zugabe von Eis (230 g) gequencht. Nach 30 min kräftigem Rühren wurde Essigsäureethylester (700 ml) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was einen weißen Feststoff (1,95 g) ergab. Ein Teil davon wurde aus heißem Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs zurückblieb.
  • Schmelzpunkt: 239-242ºC
  • MS (APCI +ve) 302 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,42 (1H, s), 9,09 (2H, s), 6,55 (2H, d), 5,87 (1H, t), 1,99 (2H, s), 1,92 (3H, s), 1,69-1,56 (12H, m). Beispiel 45 N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy-1- acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 39 unter Verwendung von 1-Adamantyloxyessigsäure (2,0 g) und 3,5-Dimethoxyanilin (1,75 g) hergestellt, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls (2,5 g) zurückblieb.
  • MS (APCI +ve) 346 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,23 (1H, s), 6,94 (2H, s), 6,23 (1H, s), 3,98 (2H, s), 3,71 (6H, s), 2,12 (3H, s), 1,76 (6H, d), 1,59 (6H, m). Beispiel 46 N-(3,5-Bis-(3-aminopropyloxy)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 2 unter Verwendung von N-(3,5-Dihydroxyphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid aus Beispiel 44 (0,60 g), tert.-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)carbamat (1,43 g), Tributylphosphit (2,0 ml) und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (2,05 g) hergestellt, wobei die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffs (0,12 g) zurückblieb.
  • MS (APCI +ve) 416 (M + H)&spplus;
  • 1H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,81 (1H, s), 8,00 (6H, br s), 6,91 (2H, d), 6,22 (1H, t), 4,00 (4H, t), 2,93 (4H, t), 2,04-1,98 (9H, m), 1,69-1,56 (12H, m). Beispiel 47 N-(2,4,5-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy- 1-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 39 aus 2,4,5- Trimethylanilin (0,30 g) und 1-Adamantyloxyessigsäure (0,38 g, CA 1966, 65, 2149a) in Form eines farblosen Feststoffs (0,41 g) hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 138-140ºC
  • MS (APCI +ve) 328 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,76 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,98 (1H, s), 4,00 (2H, s), 2,2-2,1 (12H, m), 1,8-1,75 (6H, m), 1,65-1,55 (6H, m). Beispiel 48 N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanyloxy-1-acetamid
  • 1-Adamantyloxyessigsäure (2,00 g, CA 1966, 65, 2149a) wurde mit Thionylchlorid (5 ml) versetzt, wonach der Ansatz 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde dann in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 0ºC zu einer Lösung von 2-Methyl-5-hydroxyanilinhydrochlorid (1,00 g, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1972, 539) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (10 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen und nach 30 Minuten Rühren unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 10 ml) behandelt. Nach 15 Minuten Rühren wurde der Ansatz mit Ameisensäure (4 ml) behandelt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Salzsäure (2 M, 90 ml), Essigsäureethylester (90 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen Feststoff (2,62 g) ergab. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was einen farblosen Feststoff (1,39 g) ergab.
  • Schmelzpunkt: 258ºC (Zers.)
  • MS (APCI +ve) 316 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,22 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,37 (1H, d), 6,98 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 4,02 (2H, s), 2,13 (3H, bs), 2,10 (3H, s), 2,15-2,12 (6H, m), 1,78 (6H, d) 1,7-1,5 (6H, m). Beispiel 49 N-(3,5-Dihydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanacetamid
  • Eine Lösung des Dimethoxyethers aus Beispiel 38 (2,0 g) in 50%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde 12 Stunden auf 100 Grad erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel an Kieselgel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs lieferte.
  • Schmelzpunkt: 270ºC (Zers.)
  • MS (APCI +ve) 316 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,09 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,86 (1H, bs), 6,35 (1H, d), 6,11 (4H, d), 2,04 (2H, s), 1,94 (3H, bs), 1,87 (3H, s), 1,80-1,50 (12H, m).
    • Beispiel 50 Pharmakologische Analyse
  • Bestimmte Verbindungen, wie Benzoylbenzoyladenosintriphosphat (bbATP), sind bekanntlich Agonisten des P2X&sub7;- Rezeptors und bewirken die Bildung von Poren in der Plasmamembran (Drug Development Research (1996), 37(3), S. 126). Folglich beobachtet man bei Aktivierung des Rezeptors mit bbATP in Gegenwart von Ethidiumbromid (einer fluoreszierenden DNA-Sonde) einen Anstieg der Fluoreszenz von intrazellulär DNA-gebundenem Ethidiumbromid. Der Fluoreszenzanstieg kann als Maß für die P2X&sub7;-Aktivierung und daher zur Quantifizierung der Wirkung einer Verbindung auf den P2X&sub7;-Rezeptor verwendet werden.
  • Auf diese Art und Weise wurde jede der Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 49 auf antagonistische Wirkung am P2X&sub7;-Rezeptor geprüft. So wurde die Prüfung in Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, wobei die Vertiefungen mit 250 ul Testlösung, die 200 ul einer Suspension von THP-1- Zellen (2,5 · 10&sup6; Zellen/ml) mit 10&supmin;&sup4; M Ethidiumbromid, 25 ul einer kaliumreichen Pufferlösung mit 10&supmin;&sup5; M bbATP und 25 ul der kaliumreichen Pufferlösung mit 3 · 10&supmin;&sup5; Testverbindung enthielt, gefüllt wurden. Die Platte wurde mit einer Kunststoff-Folie abgedeckt und eine Stunde bei 37ºC inkubiert. Dann wurde die Platte in einem Fluoreszenzplattenlesegerät von Perkin-Elmer, Anregung 520 nm, Emission 595 nm, Spaltbreiten: Anr. 15 nm, Em. 20 nm, ausgelesen. Zu Vergleichszwecken wurden bbATP (ein P2X&sub7;-Rezeptor-Agonist) und Pyridoxal-5- phosphat (ein P2X&sub7;-Rezeptor-Antagonist) bei der Prüfung separat als Kontrollen verwendet. Aus den erhaltenen Ablesungen wurde für jede Testverbindung ein pIC&sub5;&sub0;-Wert berechnet, bei welchem es sich um den negativen Logarithmus der zur Verringerung der bbATP- Agonistenwirkung um 50% benötigten Konzentration der Testverbindung handelt. Jede der Verbindungen der Beispiele 1 bis 49 zeigte antagonistische Aktivität mit einem pIC&sub5;&sub0;-Wert > 4,50.

Claims (15)

1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin A für eine CH&sub2;-Gruppe oder ein Sauerstoffatom steht;
B für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht;
D für eine CH&sub2;-, OCH&sub2;-, NHCH&sub2;- oder CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe steht;
R für eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, einer -N(R¹)- C(=O)-R-Gruppe, einer -C(O)NR³R&sup4;-Gruppe, einer -NR&sup5;R&sup6;- Gruppe, einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, einer 3- bis 8- gliedrigen Heterocyclylgruppe, einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyloxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, einer Phenoxygruppe, einer Benzylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, einer Phenylthiogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Morpholinylgruppe, einer Piperidinylgruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe ausgewählte Substituenten substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ausgewählte Substituenten substituierte Phenyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thiophenylgruppe steht;
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe steht;
R² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe steht und
R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; voneinander unabhängig jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe stehen; mit den Maßgaben, daß
(i) R nicht für eine Phenyl-, ortho-Nitrophenyl-, ortho-Aminophenyl-, ortho-Hydroxyphenyl-, ortho-(3- Chlorpropoxy)phenyl-, Methylphenyl- oder para-Phenoxyphenylgruppe steht, wenn A für CH&sub2;, B für H und D für CH&sub2; steht, und
(ii) R nicht für eine Phenylgruppe steht, wenn A für CH&sub2;, B für H und D für CH&sub2;CH&sub2; steht, und
(iii) für den Fall, daß A für CH&sub2;, D für CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; und R für eine substituierte Phenylgruppe steht, der vorhandene Substituent bzw. die vorhandenen Substituenten keine durch eine Amino-, Imidazolyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylgruppe substituierte C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe in einer ortho-Position umfassen;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A für eine CH&sub2;- Gruppe steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der B für ein Wasserstoffatom steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der D für eine CH&sub2;-, OCH&sub2;- oder NHCH&sub2;-Gruppe steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R für eine gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe oder einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe oder einer gegebenenfalls durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Morpholinylgruppe, einer Piperidinylgruppe oder einer Pyrrolidinylgruppe ausgewählte Substituenten substituierten C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ausgewählte Substituenten substituierte Phenyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Thiophenylgruppe steht.
6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, bei der es sich um:
N-(2-Methyl-6-benzothiazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan- 1-acetamid,
N-(3-(3-Aminopropyloxy)-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
N-(2-Chlorphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(2,4,5-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(2,3-Dimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.1.3,7]decan-1-acetamid,
N-(5-Indolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(2,3-Dimethyl-5-indolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(5-Indazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(6-Indazolyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(1H-Indol-4-yl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
4-Methyl-3-[[1-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1- yl)ethyl]amino]phenoxyessigsäure-Hydrochloridsalz,
N-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
5-[[1-Oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)ethyl]amino]- 1H-indol-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester,
N-(3-(2-Chlorpyridyl)) tricyclo [3.3. 1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(4-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo [3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(3-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7] - decan-1-acetamid,
N-(5-Methoxy-2-methyl-3-nitrophenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(5-Hydroxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
N-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(2-Methyl-5-(1-pyrrolidinmethyl)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
N-(2-Chlor-5-hydroxyphenyl tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(2-Methyl-3-(2-(1-pyrrolidino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
N-(5-Methoxymethyl-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
N-(2-Methyl-3-(2-(1-morpholino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
N-(2-Methyl-3-(2-(1-piperidino)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
N-(2-Methyl-5-(1-morpholinomethyl)phenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7] decan-1-acetamid-hydrochlorid,
4-Methyl-3-[[1-oxo-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)- ethyl]amino]thiophen-2-carbonsäuremethylester,
N-(3-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(2-Methyl-3-(2-(1-imidazolo)ethyloxy)phenyl)- tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(2,4,5-Trimethylphenyl tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1- acetamid,
N-(5-(3-Aminopropyloxy)-2-methylphenyl)tricyclo- [3.3.1.13,7]decan-1-acetamid-hydrochlorid,
N6-(Tricyclo[3.3.1.13'7]decan-1-acetyl)adenin,
N-(3,5-Dimethoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy-1-acetamid,
N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(3-bromtricyclo[3.3.1.13,7]- decan)-1-acetamid,
N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)(2-oxatricyclo[3.3.1.13,7]- decan)-1-acetamid,
N-(5-Methoxy-2-methylphenyl)-2-(tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-amino)acetamid,
N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(3,5-Dihydroxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-acetamid,
N-(3,5-Dimethoxyphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy-1- acetamid,
N-(3,5-Bis(3-aminopropyloxy)phenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decan-1-acetamid,
N-(2,4,5-Trimethylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decanyloxy- 1-acetamid,
N-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)tricyclo [3.3.1.13,7]- decanyloxy-1-acetamid und
N-(3,5-Dihydroxy-2-methylphenyl)tricyclo[3.3.1.13,7]- decanacetamid handelt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin L für eine Abgangsgruppe steht und A, B und D die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), R-NH&sub2;, worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bildet.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie.
11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Reizkolon.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
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