JP2012500835A - 新規なカリウムチャネルブロッカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式(I)の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのKv1.3阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのKv1.5阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Na+、K+、Ca2+およびCl−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である(Herbert, 1998)。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている(Armstrong&Hille、1998)。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている(命名法についてはGutman et al.、2003を参照)。
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、IBDなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーT細胞の役割は十分に確立されている。TEM細胞の活性化によってKv1.3チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Kv1.3が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Kv1.3を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびCa2+流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Kv1.3は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
T細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。T細胞の主要な形態の1つはヘルパーT細胞(TH)であり、このTHはCD4+細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン2(IL−2)の産生を介して、CD4+T細胞は、細胞傷害性T細胞(CD8+)として知られるT細胞の第2の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ(不活性)なCD4+T細胞およびCD8+T細胞は両方のタンパク質(CCR7+CD45RA+)を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体CCR7を用いる。リンパ節内部において、ナイーブT細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」T細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞(TCM)へと分化する。TCM細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにCCR7を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってTCM細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「TCMエフェクター」へと変化する。TCMエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると(自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる)、TCM細胞は、短寿命の、CCR7およびCD45RAを発現していない「エフェクターメモリーT細胞」(TEM)へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。CD8+TEM細胞の一部はCD45RAを再獲得してCCR7−CD45RA+TEMRA細胞となる。活性化によって、CD4+およびCD8+の双方のTEM細胞はTEMエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ(IFN−γ)および腫瘍壊死因子α(TNFα)を産生する。また、CD8+TEMエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である(Wulff et al, 2003, Beeton et al, 2005)。
ヒトT細胞は2つのK+チャネル(Kv1.3およびIKCa1)を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ca2+レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる(Panyi et al, 2004, Chandy et al, 2004)。このKv1.3チャネルおよびIKCa1(KCa3.1としても知られている)チャネルは膜電位を調節しており、Tリンパ球におけるCa2+シグナル伝達を促進する。Kv1.3は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する(初期段階)。これに対し、IKCa1は細胞質Ca2+の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる(Beeton et al, 2001)。K+チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってCa2+の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってKv1.3チャネルがT細胞活性化後のサイトカインIL−2の合成(遺伝子の活性化)および分泌に不可欠であることが明らかに示され(Price et al, 1989)、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性T細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性T細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性TEM細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、IBD、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている(Beeton et al, 2005)。「後期の」メモリーT細胞およびメモリーB細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Kv1.3チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーT細胞およびメモリーB細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
X1は、CH、OまたはNからなる群から選択され;
R1は、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはNR6R7からなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され;
R4は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R5は、水素であってもよいし、または、R4およびX1(X1=Nのとき)と一緒になって、一般式(II)を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員環を形成してもよい:
X2は、C(=O)またはC(R8)2であり;
X3は、C(R9)2、N(R9b)、OまたはSであり;
R6およびR7は、同一であってもよいし、異なってもよく、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよりアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R9bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
ただし、
X1がOのとき、jは、0であり、
X1がNまたはCHのとき、jは1であり;
nは1、2、または3である。
本明細書で用いる場合、特記しない限り、以下の定義が適用されるものとする。
R2は、NR6R7であるか、または式(III)、(IV)、(V)または(VI)を有する:
R6およびR7は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、または置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
A、Q、T、DおよびEは、同一であるかまたは異なり、それぞれC、またはNを表す(ただし、それぞれの場合において、A、Q、T、DまたはEの少なくとも1つはNである);
R2が式(III)の化合物から選択されるとき、Eは、OまたはSを表してもよい;
R2が式(IV)の化合物から選択されるとき、Aは、OまたはSを表してもよい。
R13、R14、R15、R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルを表し、R13とR14との対、またはR14とR15との対、またはR15とR16との対、またはR16とR17との対のいずれかが、一緒になって、置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員環のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
R1は、式(VII)の化合物から選択される:
R18、R19、R20、R21およびR22は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキル、または置換されていてもよいアルコキシを表す。好ましくは、R19、R20およびR21は、同一であるかまたは異なり、それぞれH、Cl,FまたはCH3であり;最も好ましくはClである。
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、置換ベンジル、置換フェネチル、3−フェニルプロピル、メチルピリジン、置換ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、フェノキシエチル、ベンジルオキシエチル、アセチル、プロピオニル、置換ベンゾイル、フェナシル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジノイル、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、tert−ブチルアセトアミド、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、シクロブチルアセトアミド、シクロペンチルアセトアミド、またはシクロヘキシルアセトアミドである。
X1は、NまたはOから選択され、
R2は、NR6R7、置換イミダゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換オキサゾール、置換オキサジアゾール、置換チアゾール、置換チアジアゾール、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換ピリダジン、置換トリアジン、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、置換テトラヒドロベンゾフラン、置換ベンゾピラン、置換ジヒドロベンゾジオキシン、置換ベンゾオキサジノン、置換ベンゾオキサジアゾール、置換ベンゾジオキソール、置換インドリン、置換インドール、置換インダゾールまたは置換ベンゾモルホリンから選択され、
R6およびR7は、メチルであり、および
R3、R4、R5、R18、R19、R20、R21およびR22は、上記で定義された通りである。
X1は、NまたはOから選択され、
R2は、NR6R7、置換イミダゾール、置換ピラゾール、置換ピリジン、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、置換テトラヒドロベンゾフラン、置換ベンゾピラン、置換ジヒドロベンゾジオキシ、置換ベンゾオキサジノン、置換ベンゾオキサジアゾール、置換ベンゾジオキソール、置換インドリン、または置換ベンゾモルホリンであり、
R3は、HまたはFであり、
X1がNまたはOであるとき、R4は、メチルピリジン、置換ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、tert−ブチルアセトアミド、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、シクロブチルアセトアミド、シクロペンチルアセトアミド、またはシクロヘキシルアセトアミドであり、
X1がNであるとき、X1、R4およびR5は、一緒になって、置換ピペリジン、置換モルホリン、置換ピペラジン、置換ピロリジン、および置換イミダゾリジン−2−オンを形成し、並びに
R6、R7、R19、R20およびR21は、上記に定義された通りである。
N−[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]アセトアミド
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−アミド
N−[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−2−フェニルアセトアミド
N−[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−2−メトキシアセトアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−N−[3−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−3−スルホン酸ベンジル−[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
N−ベンジル−3−シアノ−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸ベンジル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
N−ベンジル−3−シアノ−N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−フルオロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−3−シアノ−4−フルオロ−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−4−フルオロ−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−3−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−a(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
が挙げられる。
(i)少なくとも1つの本発明の化合物または本発明の医薬組成物の有効量を投与することを含むカリウムチャネルの阻害を必要とする疾患(例えば、免疫学的疾患)を治療または予防する方法、
並びに、
(ii)カリウムチャネルの阻害に用いるための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用。
溶媒:[MeCN−0.05%HCO2H:H2O−0.1%HCO2H]、10−95%勾配3min、95%2.5min;カラム:フェノメネックスジェミニ(Phenomenex Gemini)50x4.6mmi.d.、C18逆相;流速:0.75mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN−0.05%HCO2H:H2O−0.01%HCO2H]、5−95%勾配5min、95%3min;カラム:フェノメネックスジェミニ(Phenomenex Gemini)50x4.6mmi.d.、C18逆相;流速:1.5mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN:H2O−0.1%HCO2H]、5−95%勾配3.5min、95%2min;カラム:フェノメネックスジェミニ(Phenomenex Gemini)50x3mmi.d.、C18逆相;流速:1mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN−0.05%HCO2H:H2O−0.1%HCO2H]、5−95%勾配6min、95%3min;カラム:フェノメネックスジェミニ(Phenomenex Gemini)50x4.6mmi.d.、C18逆相;流速:1mL/min(別途記載のない場合)。
溶媒:[MeCN−0.05%HCO2H:H2O−0.1%HCO2H]、5−95%勾配12min、95%3min;カラム:ウォーターズエックス−ブリッジ(Waters X−Bridge)100x19mmi.d.、C18逆相;流速:16mL/min(別途記載のない場合)
実施例1)N−ベンジル−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(方法A)
i){3−[3−(2−クロロ-エチル)−ウレイド−フェニル]}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の(3−アミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g、2.4mmol)および1−クロロ−2−イソシアネート−エタン(0.25mL、2.9mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。水(50mL)で反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(溶離
液は10%酢酸エチルのジクロロメタン溶液)により粗残渣を精製し、標記化合物(1g)を得た。HPLC保持時間7.45min、質量スペクトル(ES+)m/z314(
M+H)。
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の{3−[3−(2−クロロ-エチル)−ウレイド−フェニル]}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、3.2mmol)および炭酸カリウム(1.32g、9.6mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応の進行が見られなかったため、水素化ナトリウム(260mg、6.5mmol、60%油に分散)を加え、室温で一晩を撹拌した。水(50mL)で反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した。HPLC保持時間7.0min、質量スペクトル(ES+)m/z295(M+NH4)。
ジクロロメタン(10mL)中の[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.88g、3.2mmol)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の溶液を、室温で5時間撹拌した。炭酸ナトリウム(20mL)で反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した(0.54g、96%)。HPLC保持時間1min、質量スペクトル(ES+)m/z178(M+H)。
N−(3−アミノ−フェニル)−N−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド
iv)1−(3−ベンジルアミノ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン
乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の1−(3−アミノ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(0.27g、1.5mmol)、ベンズアルデヒド(0.17mL、1.7mmol)および酢酸(0.13mL、2.2mmol)の溶液を、室温で6時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、3.8mmol)を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。水(25mL)で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した。HPLC保持時間7min、質量スペクトル(ES+)m/z268(M+H)。
1−[3−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−イミダゾリジン−2−オン
(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン
(4−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン
1−[3−(4−クロロ-ベンジルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−2−オン
1−[5−(4−クロロ-ベンジルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−2−オン
(3−ベンジルアミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
v)N−ベンジル−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(1)
乾燥ジクロロメタン(1mL)中の1−(3−ベンジルアミノ−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(25mg、0.1mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド(39μL、31mmol)およびピリジン(27μL、34mmol)の溶液を、加熱し15時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した。粗残渣を分取TLC(溶離液は1:1の酢酸エチル:ジクロロメタン)で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体(9mg、24%)として得た。HPLC保持時間8.8min、質量スペクトル(ES+)m/z425(M+NH4)。
i)ベンジル−(3−ブロモ−フェニル)−アミン
乾燥テトラヒドロフラン中の3−ブロモアニリン(5g、29mmol)、ベンズアルデヒド(3.24mL、32mmol)および酢酸(2.49mL、44mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(2.755g、73mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水(100mL)で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した。HPLC保持時間7.7min、質量スペクトル(ES+)m/z263(M+H)。
乾燥ジクロロメタン(50mL)中のベンジル−(3−ブロモ−フェニル)−アミン(2g、7.6mmol)、ベンジルスルホニルクロリド(3.2mL、25mmol)およびピリジン(2.2mL、27.5mmol)の溶液を、加熱し、15時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンで溶出)で精製し、標記化合物を白色固体(1.45g、47%)として得た。HPLC保持時間4.93min、質量スペクトル(ES+)m/z402(M+H)。
ジオキサン(1mL)中のN−ベンジル−N−(3−ブロモ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.06mmol)、モルホリン(6.5μL、0.07mmol)、酢酸パラジウム(1mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,6´−ジメトキシビフェニル(2mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(21mg、0.22mmol)の溶液を、マイクロウェブ中にて、30分間100℃まで加熱した。反応生成物を濾過し、水(5mL)で薄め、ジクロロメタン(3×6mL)で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(溶離液はジクロロメタン)により精製し、標記化合物を黄色固体(18mg、71%)として得た。HPLC保持時間8.3min、質量スペクトル(ES+)m/z409(M+H)。
i)(3−ベンジルアミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の(3−アミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1g、4.8mmol)、ベンズアルデヒド(0.54mL、5.3mmol)および酢酸(0.41mL、7.2mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.172g、4.5mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶離液は酢酸エチル)により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体(1.27g、89%)として得た。HPLC保持時間6.4min、質量スペクトル(ES+)m/z198(M+H−BOC)。
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の(3−ベンジルアミノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.27g、4.3mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド(1.79mL、14mmol)およびピリジン(1.24mL、15.3mmol)の溶液を、加熱し15時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、水でクエンチし、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶離液はジクロロメタン)により精製し、標記化合物を茶色の油(1.09g、58%)として得た。HPLC保持時間6.6min。
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−(3−ブロモ−フェニル)−アミド
ピリジン−3−スルホン酸ベンジル−(3−ブロモ−フェニル)−アミド
iii)N−(3−アミノ−フェニル)−N−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(22.5mL)中の[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.09g、2.49mmol)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)を室温で90分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で薄め、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。集めた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮した。標記化合物を茶色の油(0.83g、99%)として得た。HPLC保持時間5.9min。
乾燥アセトニトリル(1mL)中のN−(3−アミノ−フェニル)−N−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.07mmol)、3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(14mg、0.11mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol)、メルカプトベンゾチアゾール(2mg、0.007mmol)およびトリエチルアミン(25μL、0.18mmol)の溶液を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた粗残渣を分取TLC(SiO2、溶離液は1:1の酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体(2.8mg、8%)として得た。HPLC保持時間5.6min、質量スペクトル(ES+)m/z447(M+H)。
i)1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−2−オン
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(500mg、3.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.1ml、6.4mmol)の混合物を、窒素下、乾燥ジクロロメタン(10mL)中で撹拌した。反応中に4−クロロブチリルクロリドを、1分間以上をかけて滴下し、さらに2時間を撹拌した。反応混合物を水(50mL)とジクロロメタン(50mL)で分液し、有機層を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、溶離液はジクロロメタン)によって精製し、4−クロロ−N−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブチルアミド(537mg)を白色固体として得た。上記物質を乾燥テトラヒドロフラン中に再溶解させ、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(83mg、2mmol)を加え、室温で3時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で残渣を溶解させ、水(50mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。減圧濃縮により、粗生成物の1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−オンを黄色固体(430mg)として得た。当該物質をジエチルエーテル(20mL)およびエタノール(2ml)の混合溶液中に懸濁した。その中に、塩化スズ(II)二水和物の濃塩酸溶液(20mL)を5分間以上かけて滴下し、室温で3時間撹拌させた。反応混合物をpH7に中和するために、2Mの水酸化ナトリウム(aq)を加えた。得られた反応溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)した。減圧濃縮により、粗生成物の1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−2−オン(424mg、68%)を黄色固体として得た。HPLC保持時間3.3min、質量スペクトル(ES+)m/z195(M+H)。
乾燥ジクロロメタン(25mL)中の1−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−2−オン(0.34g、1.8mmol)、4−クロロベンズアルデヒド(0.25g、1.8mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.75g、3.6mmol)の溶液を、一晩撹拌した。水(25mL)で反応をクエンチし、分離したジクロロメタン層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、1:10の酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)により精製し、標記化合物を黄色の油(253mg、44%)として得た。HPLC保持時間4.4min、質量スペクトル(ES+)m/z319(M+H)。
1−[5−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−2−オン(32mg、0.1mmol)、1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロリド(54mg、0.3mmol)およびピリジン(24μL、0.3mmol)を、乾燥ジクロロメタン(3mL)中で18時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製した。標記化合物を黄色の油(19.5mg、42%)として得た。HPLC保持時間4.3min、質量スペクトル(ES+)m/z464(M+H)。
ジオキサン(4mL)中のN−ベンジル−N−(3−ブロモ−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.06mmol)、1−フェニル−ピペラジン(0.011mL、0.074mmol)、酢酸パラジウム(1mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,4´,6´−トリイソプロピルビフェニル(2mg)およびナトリウムtert−ブトキシド(21mg、0.22mmol)の溶液を、一晩還流させた。水(5mL)で反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×6mL)で抽出した。有機層を合わせ、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC(SiO2、溶出液はジクロロメタン)により精製した。標記化合物を黄色固体(23mg、77%)として得た。HPLC保持時間9.4min、質量スペクトル(ES+)m/z484(M+H)。
i)(4−クロロ-ベンジル)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン
4−クロロベンズアルデヒド(3.41g、27.5mmol)を、無水ジクロロメタン(120mL)中における3−メトキシアニリン(3.38g、27.5mmol)の冷却撹拌溶液中に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.16g、38.5mmol)および酢酸(1.57mL、27.5mmol)を反応系に加え、窒素下、室温で一晩撹拌した。2Nの水酸化ナトリウム(aq)の添加により反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄した後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、石油/ジクロロメタン3:1で溶出)で精製し、標記化合物(4.4g、収率64%)を得た。HPLC保持時間8.4min、質量スペクトル(ES+)m/z248(M+H)。
三臭化ホウ素(2.59mL,27.4mmol)を、無水ジクロロメタン(90mL)中における(4−クロロ−ベンゼン)−(3−メトキシ−フェニル)−アミン(2.37g、9.6mmol)の冷却撹拌溶液中に滴下し、反応混合液を0℃にて1時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。反応を0℃に冷やし、飽和重曹水溶液(aq)(100mL)でクエンチした。水層を集め、さらにジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,5%の酢酸エチル/ジクロロメタン溶液で溶出)で精製し、クリーム色の固体(1.58g、収率71%)を得た。HPLC保持時間4.55min、質量スペクトル(ES+)m/z234(M+H)。
ピリジン(520μL、6.4mmol)を、無水ジクロロメタン(22mL)中の3−(4−クロロ-ベンジルアミノ)−フェノール(500mg、2.2mmol)および1−メチルピラゾール-3-スルホニルクロリド(181mg、4.5mmol)の撹拌溶液に加えた。この反応を、窒素下、50℃にて48時間撹拌した後、水(50mL)でクエンチした。ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン/メタノール/水(1:1:1)の混合溶液(25mL)に溶解させ、水酸化リチウム(271mg、6.45mmol)で処理し、反応混合物を85℃にて2時間撹拌させた。反応を冷やし、2Mの塩酸(aq)を用いて、弱酸性までクエンチした。酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、白色固体(645mg、収率27%)を得た。HPLC保持時間5.59min、質量スペクトル(ES+)m/z378(M+H)。
2−(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(33.4mg、0.13mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(34mg、0.09mmol)、ヨウ化カリウム(21.9mg、0.13mmol)および炭酸カリウム(18.2mg、0.13mmol)の撹拌溶液に加えた。反応を室温で16時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、分取HPLCにて精製し、黄色の油(10mg、収率16%)を得た。HPLC保持時間2.86min、質量スペクトル(ES+)m/z470(M+H)。
i){3−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
ブロモ酢酸tert−ブチル(87.3μL、0.596mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(10mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(150mg,0.40mmol)および炭酸セシウム(388mg,1.191mmol)の撹拌溶液に加え、室温で16時間撹拌した。反応を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%のメタノール/ジクロロメタンで溶出)で精製し、黄色の油(163mg、収率56%)を得た。HPLC保持時間6.47min、質量スペクトル(ES+)m/z509(M+H)。
トリフルオロ酢酸(3.5mL)を、無水ジクロロメタン(7mL)中の{3−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(163mg、0.33mmol)撹拌溶液に、0℃にて丁寧に加えた。反応を室温に戻し、室温で3時間撹拌した。その後、濃縮により黄色の油(212mg、TFA塩として)を得た。HPLC保持時間5.57min、質量スペクトル(ES+)m/z437(M+H)。
ジイソプロピルエチルアミン(48μL、0.28mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(3mL)中の{3−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸(40mg、0.09mmol)、メチルアミン(46μL、メタノール中に2M、0.9mmol)およびHATU(35mg、0.09mmol)の撹拌溶液に加え、窒素下、50℃にて、18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、白色固体(10mg、収率23%)を得た。HPLC保持時間2.69min、質量スペクトル(ES+)m/z449(M+H)。
Kv1.3オートパッチ電気生理学手法
10μL/mL[100x]グルタミン、500μg/mL G418(ゲンタマイシン)、および1%HT添加物(50x、ヒポキサンチンおよびチミジン)を添加した、CHO細胞用のEx−cell302無血清培地中で、ヒトKv1.3のcDNA(pcDNA3.1中のもの)により安定的にトランスフェクトされた細胞を培養した。全細胞モードのオートパッチ技術を用い、これらの細胞により化合物を試験した。
Kv1.5オートパッチ電気生理学手法
外部浴の溶液の含有物(mM):150NaCl、10KCl、100グルコン酸カリウム、3MgCl2、1CaCl2、10HEPES、pH7.4。パッチピペットを下記組成の電極溶液で満たした(mM):160KCl、0.5MgCl2、10HEPES、1EGTA、pH7.4(KOHによる)。
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Claims (16)
- 式(I)の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容される誘導体:
X1は、CH、OあるいはNからなる群から選択され、
R1は、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよりヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたはNR6R7からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
R4は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、水素であってもよいし、あるいはR4およびX1(X1=Nの場合)と一緒になって、一般式(II)を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員環を形成してもよい:
X2は、C(=O)またはC(R8)2であり、
X3は、C(R9)2、N(R9b)、OまたはSであり、
R6およびR7は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R9bは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
ただし、
X1がOのとき、jは0であり、
X1がNまたはCHのとき、jは1であり;
nは1、2、または3である。 - R2がNR6R7から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が式(III)、(IV)または(V)から選択される、請求項1に記載の化合物:
A、Q、T、DおよびEは、同一であるかまたは異なり、それぞれCまたはNを表し(ただし、それぞれの場合においてA、Q、T、DまたはEの少なくとも一つはNである)、
R2が式(III)であるとき、EはさらにOまたはSであってもよく、
R2が式(IV)であるとき、AはさらにOまたはSであってもよく、
R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは一緒になって、置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員環のヘテロ環または炭素環を形成する。 - 請求項1〜5のいずれかの記載の式(VIII)の化合物:
R2は、NR6R7、置換イミダゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換オキサゾール、置換オキサジアゾール、置換チアゾール、置換チアジアゾール、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換ピリダジン、置換トリアジン、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、置換テトラヒドロベンゾフラン、置換ベンゾピラン、置換ジヒドロベンゾジオキシン、置換ベンゾオキサジノン、置換ベンゾオキサジアゾール、置換ベンゾジオキソール、置換インドリン、置換インドール、置換インダゾールまたは置換ベンゾモルホリンから選択され;
R3は、H、FまたはCH3であり;
X1は、Oであるとき、
R4は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、置換ベンジル、置換フェネチル、3−フェニルプロピル、メチルピリジン、置換ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、フェノキシエチル、ベンジルオキシエチル、アセチル、プロピオニル、置換ベンゾイル、フェナシル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジノイル、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、tert−ブチルアセトアミド、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、シクロブチルアセトアミド、シクロペンチルアセトアミドまたはシクロヘキシルアセトアミドであり、より好ましくは、R4は、メチルピリジン、置換ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、tert−ブチルアセトアミド、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、シクロブチルアセトアミド、シクロペンチルアセトアミドまたはシクロヘキシルアセトアミドであり;
X1が、Nであるとき、
R4は、上記で定義されたとおりであり、または、
R5は、X1およびR4と一緒になって、上記で定義された一般式(II)を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員環を形成する;
R6、R7、R18、R19、R20、R21およびR22は、上記で定義された通りである。 - N−[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル-アミノ)−フェニル]−アセトアミド
3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル-アミノ)−フェニル]−アミド
N−[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド
N−[3−(ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ)−フェニル]−2−メトキシ−アセトアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−N−[3−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−3−スルホン酸ベンジル−[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸ベンジル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
N−ベンジル−3−シアノ−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸ベンジル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
N−ベンジル−3−シアノ−N−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−ベンジル−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−N−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[4−フルオロ−3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−ベンジル−3−シアノ−4−フルオロ−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−4−フルオロ−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−N−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−3−スルホン酸ベンジル−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルベンジル)−[3−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、ならびに必要であれば、1または2以上の製薬上許容されうる賦形剤、希釈剤および/または担体を含む、医薬組成物。
- 医薬に用いるための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- カリウムチャネルの阻害を必要とする疾患の予防または治療に用いるための、請求項10に記載の化合物。
- 前記疾患が乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的疾患である、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物または請求項9に記載の医薬組成物を有効量で患者に投与することを含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする疾患の予防または治療の方法。
- 前記疾患が乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的疾患である、請求項13に記載の方法。
- カリウムチャネルの阻害に用いるための医療の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的疾患の治療に用いるためのものである、請求項15に記載の使用。
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