JP2012528843A - カリウムチャネル阻害剤として有用なジヒドロインドールおよびテトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式(I)または(Ia)の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのKv1.3阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのKv1.5阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Na+、K+、Ca2+およびCl−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である(Herbert, 1998)。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている(Armstrong & Hille,1998)。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている(命名法についてはGutman et al.,2003を参照)。
et al, 1997)。カリウムチャネルKv1.3は、ニューロン、血球、破骨細胞、マクロファージ、上皮、並びにTリンパ球およびBリンパ球などの多くの組織に見られる。さらに、Kv1.3を阻害することで、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、肥満、糖尿病および炎症性腸疾患などの多くの自己免疫疾患に関与しているT細胞の機能が調節されることが明らかになっている(Beeton et al.,2006)。
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、IBDなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーT細胞の役割は十分に確立されている。TEM細胞の活性化によってKv1.3チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Kv1.3が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Kv1.3を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびCa2+流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Kv1.3は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
T細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。T細胞の主要な形態の1つはヘルパーT細胞(TH)であり、このTHはCD4+細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン2(IL−2)の産生を介して、CD4+T細胞は、細胞傷害性T細胞(CD8+)として知られるT細胞の第2の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ(不活性)なCD4+T細胞およびCD8+T細胞は両方のタンパク質(CCR7+CD45RA+)を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体CCR7を用いる。リンパ節内部において、ナイーブT細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」T細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞(TCM)へと分化する。TCM細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにCCR7を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってTCM細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「TCMエフェクター」へと変化する。TCMエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると(自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる)、TCM細胞は、短寿命の、CCR7およびCD45RAを発現していない「エフェクターメモリーT細胞」(TEM)へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。CD8+TEM細胞の一部はCD45RAを再獲得してCCR7−CD45RA+TEMRA細胞となる。活性化によって、CD4+およびCD8+の双方のTEM細胞はTEMエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ(IFN−γ)および腫瘍壊死因子α(TNFα)を産生する。また、CD8+TEMエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である(Wulff et al,2003,Beeton et al,2005)。
ヒトT細胞は2つのK+チャネル(Kv1.3およびIKCa1)を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ca2+レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる(Panyi et al,2004, Chandy et al,2004)。このKv1.3チャネルおよびIKCa1(KCa3.1としても知られている)チャネルは膜電位を調節しており、Tリンパ球におけるCa2+シグナル伝達を促進する。Kv1.3は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する(初期段階)。これに対し、IKCa1は細胞質Ca2+の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる(Beeton et al,2001)。K+チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってCa2+の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってKv1.3チャネルがT細胞活性化後のサイトカインIL−2の合成(遺伝子の活性化)および分泌に不可欠であることが明らかに示され(Price et al, 1989)、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性T細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性T細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性TEM細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、IBD、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている(Beeton et al,2005)。「後期の」メモリーT細胞およびメモリーB細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Kv1.3チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーT細胞およびメモリーB細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
出された、スティコダクチラ ヘリアンサス(stichodactyla helianthus)毒(Shk)である(Pennington et al,1996)が、これに関してはKv1.3の封鎖を介した自己免疫疾患の治療について報告されている(US 6,077,680)。Shkおよび、選択性プロファイルが改善されたその合成誘導体であるShk−Dap22はpMで活性を示す(Pennington et al,1998)が、これらのペプチドはさらなる開発に対して好ましくない特性を有していることが判明した。
すなわち、一形態において、本発明は式(I)の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体を提供する:
Aは、一般式(II)で表される化学部分を表し;
XおよびYは、独立してCH2,CH(R5)またはC(R5)(R6)からなる群より選択され、
R1は、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R2は、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールまたはNR7R8からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ置換されていてもよいアルキルであり、
R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2である;
ただし、oが0であるとき、nは1、2または3であり;
oが1であるとき、nは1または2である。
Aは、一般式(II)で表される化学部分を表し;
XおよびYは、独立してCH2、CH(R5)またはC(R5)(R6)からなる群より選択され、
R1は、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R2は、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールまたはNR7R8からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ置換されていてもよいアルキルであり、
R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
nは、1、2または3である。
を意味する。
R9、R10、R11、R12およびR13は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキル、または置換されていてもよいアルコキシを表す;
R14およびR15は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいC1−3アルキルを表す。好ましくは、R10、R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、それぞれH、Cl、F、またはCH3を表す。
A、D、E、GおよびJは、同一であるかまたは異なり、それぞれCまたはNを表す(ただし、それぞれの場合においてA、D、E、GまたはJの少なくとも1つはNである);
R2が式(IV)の化合物から選択されるとき、EはさらにOまたはSであってもよい;
R2が式(V)の化合物から選択されるとき、AはさらにOまたはSであってもよい;
式(IV)、式(V)および式(VI)の好ましい部分は、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンである。より好ましくは、R2は、イミダゾール、ピラゾール、またはピリジンである
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員のヘテロ環または炭素環を
形成してもよい。好ましくは、R16およびR17はアルキルであり、より好ましくはCH3である。
R18、R19、R20、R21およびR22は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいC1−3アルキルを表し、R18およびR19、またはR19およびR20、またはR20およびR21、またはR21およびR22の対のいずれかが、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
R2は式(IV)、式(V)、式(VI)または式(VII)の化合物から選択され、R9、R10、R11、R12およびR13は上記で定義された通りである。
Aは式(VIII)の化学部分であり、R3およびR4は上記で定義された通りである。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(2−メトキシ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(3−メトキシ−プロピノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(3−メトキシ−プロピノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(2−シアノ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−(4−クロロベンジル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンジル−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(3−メトキシ−プロピノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(3−メトキシ−プロピノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(2−メトキシ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(3−メトキシ−プロピノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(ピリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−N−[1−(2−メトキシ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−N−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド
が挙げられる。
(i)本発明の化合物または医薬組成物の少なくとも1つの有効量を患者に投与することを含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害(例えば、免疫学的障害)を治療または予防する方法。
および
(ii)カリウムチャネルの阻害に用いるための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
式(I)の化合物は、公知の経路(例えば、以下のスキーム1に示すもの)により調製されうる。
HPLC分析は、1または2以上の以下の方法を用いて実施した:
溶媒:[MeCN-0.05% HCO2H : H2O-0.1% HCO2H], 10-95%勾配 3min, 95% 2.5min;カラム:フェノメネックス ジェミニ(Phenomenex Gemini)50x4.6 mm i.d., C18逆相;流速:0.75mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN-H2O/0.01% HCO2H], 5-95%勾配 5min, 95% 3min;カラム:フェノメネックス ジェミニ(Phenomenex Gemini)50x4.6 mm i.d., C18逆相;流速:1.5mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN-H2O/0.1% HCO2H], 5-95%勾配 3.5min, 95% 2min;カラム:フェノメネックス ジェミニ(Phenomenex Gemini)50x3 mm i.d., C18逆相;流速: 1mL/min(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN-H2O/0.1% HCO2H], 5-95%勾配 6min, 95% 3min;カラム:フェノメネックス ジェミニ(Phenomenex Gemini)50x4.6 mm i.d., C18 逆相;流速:1mL/min(別途記載のない場合)
分取HPLCによる精製には、以下の方法を用いた:
溶媒:[MeCN-0.05% HCO2H:H2O-0.1% HCO2H], 5-95%勾配 12min, 95% 3min;ウォーターズ エックス−ブリッジ(Waters X-Bridge)100x19 mm i.d., C18逆相;流速:16mL/min(別途記載のない場合)
実施例1)1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンジル−アミド(方法A)
i)6−ベンジルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(350mg、1.41mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を撹拌しながら、ベンズアルデヒド(143μL、1.41mmol)、酢酸(81μL、1.41mmol)を加え、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(418mg、1.97mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却すると共に2Mの水酸化ナトリウム水溶液で中和することによってクエンチした。ジクロロメタン(50mLで3回)を用いて水性混合物を抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧して濃縮した。カラムクロマトグラフィ(1%メタノールを含むジクロロメタン)を用いて粗残渣を精製し、標記化合物を白色クリーム固体として得た(320mg、収率67%)。HPLC保持時間 4.98分。マススペクトル(ES+) m/z 339 (M+H)。
6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ii)6−[ベンジル−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−ベンジルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(320mg、0.95mmol)、メチル−1−H−ピラゾール−3−スルホニルクロリド(303mg、1.68mmol)およびピリジン(229μL、2.84mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)溶液を15時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(1%メタノールを含むジクロロメタン)を用いて粗残渣を精製し、標記化合物をオフイエロー色固体として得た(393mg、収率86%)。HPLC保持時間 4.72分。マススペクトル (ES+) m/z 505 (M+23, ナトリウム塩)。
6−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−[(4−クロロ−ベンジル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
iii)1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−アミド
6−[ベンジル−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(391mg、0.80mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を冷却して撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。この混合物を室温まで昇温させ、3時間撹拌し、次いで冷却して2MのNaOHでわずかに塩基性となるようにクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た(304mg、収率80%)。HPLC保持時間 2.97分。マススペクトル (ES+) m/z 383 (M+H)。
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アミド
iv)1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンジル−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−アミド(24mg,0.06mmol)および酢酸(3.6iL、0.06mmol)の乾燥アセトニトリル(2mL)溶液を撹拌しながら、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(24mg,0.06mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(33μL,0.20mmol)を加え、この溶液を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCを用いて残渣を精製し、標記化合物を白色固体として得た(17mg、収率67%)。HPLC保持時間 3.97分。マススペクトル (ES+) m/z 425 (M+H)。
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Claims (24)
- 式(I)の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体:
Aは、一般式(II)で表される化学部分を表し;
XおよびYは、独立してCH2、CH(R5)またはC(R5)(R6)からなる群より選択され、
R1は、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R2は、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールまたはNR7R8からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ置換されていてもよいアルキルであり、
R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2である;
ただし、oが0であるとき、nは1、2または3であり;
oが1であるとき、nは1または2である。 - 式(Ia)の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体:
Aは、一般式(II)で表される化学部分を表し;
XおよびYは、独立してCH2、CH(R5)またはC(R5)(R6)からなる群より選択され、
R1は、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R2は、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールまたはNR7R8からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ置換されていてもよいアルキルであり、
R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
nは、1、2または3である。 - 化学部分Aが、式(I)の化合物のC2またはC3に化学結合を介して結合している、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、式(IV)、式(V)または式(VI)から選択される、請求項3に記載の化合物:
A、D、E、GおよびJは、同一であるかまたは異なり、それぞれCまたはNを表し(ただし、それぞれの場合においてA、D、E、GまたはJの少なくとも1つはNである)、
R2が式(IV)の化合物から選択されるとき、EはさらにOまたはSであってもよく、
R2が式(V)の化合物から選択されるとき、AはさらにOまたはSであってもよく、
R16およびR17は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいC1−3アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒
になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の5〜7員のヘテロ環または炭素環を
形成する。好ましくは、R16およびR17はアルキルであり、より好ましくはCH3である。 - R2が、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンから選択される、請求項5に記載の化合物。
- R2が、イミダゾール、ピラゾール、またはピリジンから選択される、請求項6に記載の化合物。
- 式(VII)の部分が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾール、およびベンゾモルホリンから選択される、請求項8に記載の化合物。
- 式(VII)の部分が、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、およびベンゾモルホリンから選択される、請求項9に記載の化合物。
- R3は、H、FまたはCH3であり、好ましくは、HまたはFである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、好ましい例として、アセチル、ヒドロキシアセチル、シアノアセチル、メトキシアセチルおよびメトキシプロパノイルを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(2−メトキシ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(3−メトキシ−プロピノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−(4−クロロ−ベンジル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(3−メトキシ−プロピノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(2−シアノ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−(4−クロロベンジル)−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンジル−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(3−メトキシ−プロピノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(3−メトキシ−プロピノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[1−(2−メトキシ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(3−メトキシ−プロピノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(ピリジン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸ベンジル−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(4−クロロ−ベンジル)−[2−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−N−[1−(2−メトキシ−アセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−ベンジル)−3−シアノ−N−[2−(2−メトキシ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つを含み、1または2以上の製薬上許容されうる賦形剤、希釈剤および/または担体を含んでもよい、医薬組成物。
- 医薬に用いるための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- カリウムチャネルの阻害を必要とする障害の予防または治療に用いるための、請求項17に記載の化合物。
- 前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的障害である、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項で定義された化合物、または請求項16で定義された医薬組成物の少なくとも1つの有効量を患者に投与することを含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を予防または治療する方法。
- 前記障害が、不整脈である、請求項20に記載の方法。
- 前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的障害である、請求項20に記載の方法。
- カリウムチャネルの阻害に用いられる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的障害の治療に用いられる、請求項23に記載の化合物。
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