JP2008503594A

JP2008503594A - カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体

Info

Publication number: JP2008503594A
Application number: JP2007518320A
Authority: JP
Inventors: アンドレアス・ピー・ターミン; エスター・マーティンバーロウ; ニコーレ・ツィンメルマン; チャールズ・ジェイ・コーエン; コーリー・ドン・グティエレス
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2025-06-22
Also published as: EP1776106B1; EP1776106A1; US20060074076A1; WO2006010008A1; JP5026963B2; AU2005265270B2; US7569604B2; CA2571881A1; AU2005265270A1; US20090253682A1; US20110178061A1; US8211935B2; US7888384B2

Abstract

Ｃａチャネルアンタゴニストとして作用する複素環誘導体。これらの組成物は、Ｃａチャネル介在症状の処置または軽減に有用である。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００４年６月２２日に出願された米国仮出願番号６０／５８２,０１３に、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９の優先権を主張し、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。

発明の分野
本発明は、Ｃａチャネルアンタゴニストとして作用できる複素環誘導体に関する。好ましい実施態様は、Ｃａチャネルに媒介される症状の処置または軽減に有用である。

発明の背景
電位開口型カルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答して開く、膜貫通の、多サブユニットのタンパク質であり、細胞外環境からのＣａ流入を可能にする。カルシウムチャネルは、チャネル開口の時間および電位への依存性に、そして薬理的遮断に対する感受性に基づき、最初に分類された。カテゴリーは、低電位活性化（主にＴ型）および高電位活性化（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｉにまとめる通り、分子サブユニット組成に基づく命名法により置き換えられた（Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96.）。

カルシウムチャネルを構成する４種の主なサブユニットのタイプがある−α_１、α_２δ、βおよびγ（例えば、De Waard et al. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels. In Ion Channels, (ed. T. Narahashi) 41-87, (Plenum Press, New York, 1996）参照）。α_１サブユニットは、薬理的特性の主な決定要因であり、チャネル孔および電位センサーを有する（Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96; Striessnig J. 1999. Cell Physiol Biochem 9: 242-69）。表Ｉに示す通り、α_１サブユニットの１０種のアイソフォームが知られている。α_２δサブユニットは、主に細胞外であるα_２と膜貫通δサブユニットの、２つのジスルフィド結合したサブユニットからなる。α_２δの４種のアイソフォーム、α_２δ−１、α_２δ−２、α_２δ−３およびα_２δ−４が知られている。βサブユニットは、α_１サブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β_１ないしβ_４と呼ばれる４種のアイソフォームが知られている。γサブユニットは、Ｃａ_ｖ１およびＣａ_ｖ２チャネルの成分として生化学的に単離された膜貫通タンパク質である。少なくとも８種のアイソフォームが知られている（γ_１ないしγ_８）［Kang MG, Campbell KP. 2003. J Biol Chem 278: 21315-8］。電位開口型カルシウムチャネルの命名法は、表Ｉに示す通り、α_１サブユニットの内容に基づいている。各タイプのα_１サブユニットは、各Ｃａ_ｖタイプが多くの異なるサブユニットの組合せに対応できるように、様々なβ、α_２δまたはγサブユニットと会合できる。

Ｃａ_ｖ２電流は、中枢および末梢神経系で、そして神経内分泌細胞でほぼ独占的に見出され、シナプス前の電位開口型カルシウム電流の支配的な形態を構成する。シナプス前の活動電位は、チャネル開口を引き起こし、神経伝達物質の放出は、続くカルシウム流入に急勾配で依存する。従って、Ｃａ_ｖ２チャネルは、神経伝達物質の放出の媒介に中心的な役割を果たす。

Ｃａ_ｖ２.１およびＣａ_ｖ２.２は、それぞれペプチド毒素のω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対する高親和性結合部位を有し、これらのペプチドは、各チャネルタイプの分布および機能を決定するために使用されてきた。Ｃａ_Ｖ２.２は、後根神経節由来のニューロンおよび後角のＩおよびＩＩ層のニューロンの前シナプス神経末端で高く発現される（Westenbroek RE, Hoskins L, Catterall WA. 1998. J Neurosci 18: 6319-30; Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, Marsala M, Jergova S, et al. 2002. Exp Brain Res 147: 456-63）。Ｃａ_Ｖ２.２チャネルは、また、脊髄の二次と三次の介在ニューロンの間の前シナプス末端でも見出される。神経伝達の両部位は、脳に疼痛の情報を中継するのに非常に重要である。

疼痛は、３種の異なるタイプに粗く分けられる：急性、炎症性および神経因性。急性疼痛は、組織損傷をもたらし得る刺激から生物を安全に維持することにおいて、重要な保護機能を供する。激しい熱的、機械的または化学的入力は、もし無視されれば、生物に激しい損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は、損傷を与える環境からその個体を迅速に引き離すのに役立つ。急性疼痛は、まさにその本質から、一般的に短期持続性であり、強い。一方、炎症性疼痛は、より長い期間にわたり持続し得、その強度にはより段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答および病原体の侵入を含む多くの理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰおよび他の物質を含む、炎症の間に放出される様々な物質により媒介される（Julius D, Basbaum AI. 2001. NATURE 413 (6852): 203-10）。第３の疼痛の分類は、神経因性であり、神経傷害またはウイルス感染から生じる神経損傷に関係し、ニューロンのタンパク質および回路の再編成に至り、病的に「鋭敏化」された状態をもたらし、これは、何年間も持続する慢性疼痛を生ずることができる。このタイプの疼痛は、適応上の利益を殆どまたは全く提供せず、現存する治療法では特に処置し難い（Bridges D, Thompson SWN, Rice ASC (2001) Mechanisms of neuropathic pain. Br J Anaesth 87:12-26)。

疼痛、特に神経因性および難治性疼痛は、未だ対処されていない大きな医療上の要望である。数百万人の個人が、現行の治療法では十分に制御されない激しい疼痛に苦しんでいる。疼痛の処置に使用される現行の薬物には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロ−オキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、オピオイド、三環系抗鬱剤および抗痙攣薬が含まれる。神経因性疼痛は、高用量に達するまでオピオイドに良好に応答しないので、特に処置が困難である。ギャバペンチンは、現在、神経因性疼痛の処置に最も広く使用されている治療剤であるが、患者の６０％にしか効かず、中程度の効力である。この薬物は、一般的に安全であるが、高用量では鎮静が問題である。

神経因性疼痛の処置標的としてＣａ_ｖ２.２を確認することは、このチャネルの選択的ペプチド遮断剤である、ジコノチド（ziconotide）（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られる）を用いる研究によりもたらされる（Bowersox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M, Wang YX, Luther RR. 1996. J Pharmacol Exp Ther 279: 1243-9; Jain KK. 2000. Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 2403-10; Vanegas H, Schaible H. 2000. Pain 85: 9-18）。男性では、ジコノチドのくも膜下腔内点滴は、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛および神経因性疼痛の処置に有効である。この毒素は、モルヒネより高い効能で、ヒトの疼痛の処置に８５％の成功率を有する。経口で利用できるＣａ_Ｖ２.２のアンタゴニストは、くも膜下腔内点滴を必要とせずに、類似の効力を有するであろう。Ｃａ_Ｖ２.１およびＣａ_Ｖ２.３も、侵害受容経路のニューロンにあり、これらのチャネルのアンタゴニストは、疼痛の処置に使用できるであろう。

Ｃａ_Ｖ２.１、Ｃａ_Ｖ２.２またはＣａ_Ｖ２.３のアンタゴニストは、過剰なカルシウム流入に明らかに関係する中枢神経系の他の病理の処置にも有用であろう。脳虚血および卒中は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウム流入を伴う。Ｃａ_Ｖ２.２アンタゴニストのジコノチドは、実験動物を使用する局所虚血モデルにおける梗塞のサイズの低減に有効であり、このことは、Ｃａ_Ｖ２.２アンタゴニストを卒中の処置に使用できることを示唆している。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウム流入を低減することは、てんかん、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、脳血管性認知症および他のクラスの認知症、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物もしくは他の毒性物質に起因する神経損傷の処置に有用であり得る。中枢神経系におけるＣａ_Ｖ２チャネルの分布も、アンタゴニストが、不安および抑鬱などの数々の精神障害に対して効力をもたらす見込みが高く、不眠症も寛解させるであろうことを示唆する。

Ｃａ_Ｖ２.２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出も媒介し、アンタゴニストは、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞および鬱血性心不全などの心血管疾患の処置に使用し得る。消化管での神経伝達の阻害は、過敏性腸疾患および他の消化管の障害の処置に有用であり得る。

Ｃａ_Ｖ３チャネルの遮断も、治療的に有用な効果をもたらすことができる。これらのチャネルに伴う低電位活性化カルシウム電流は、最初に後根神経節のニューロンで記載され、アンチセンスによるＣａ_Ｖ３.２の抑制は、神経因性疼痛の慢性狭窄モデルで効力を与える（Bourinet E, Alloui A, Monteil A, re CB, Couette B, Poirot O, Pages A, McRory J, Snutch TP, Eschalier A, Nargeot Jl (2005) Silencing of the Ca_v3.2 T-type calcium channel gene in sensory neurons demonstrates its major role in nociception. EMBO Journal 24:315-324）。Ｃａ_Ｖ３チャネルの遮断は、炎症性疼痛および急性疼痛に対しても効力をもたらす可能性が高い。これらのチャネルを通る電流は、中枢神経系においてペースメーカーの電気的活動を支持し、アンタゴニストは、抗痙攣剤として活性を有する可能性が高い。Ｃａ_Ｖ２チャネルと異なり、Ｃａ_Ｖ３チャネルは、血管の平滑筋および心筋の細胞に広く分布している。従って、Ｃａ_Ｖ３アンタゴニストは、高血圧症、アンギナおよび不整脈に用途を有し得る。

Ｃａ_Ｖ２およびＣａ_Ｖ３チャネルも、様々な内分泌細胞で見出され、アンタゴニストは、糖尿病などの内分泌障害の処置に有用であり得る。

発明の概要
本発明は、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−ＣのＣａチャネルアンタゴニストを開示する：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｘおよびｎは、下記に定義する通りである。

発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１個ないし１０個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖のラジカルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−連結を介して親分子に共有結合している直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、炭素二重結合を含有する２個ないし６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖のラジカルを表し、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、炭素三重結合を含有する２個ないし６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖のラジカルを表し、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アリール」は、縮合しているかまたは縮合していない、同素環式芳香族ラジカルを表す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニル（naphthacenyl）などが含まれる。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３個ないし１０個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系ラジカルを表し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、３個ないし１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を環中に有する脂肪族環系ラジカルを表す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ポリシクロアルキル」は、橋頭の炭素により、またはこれによらず縮合している少なくとも２個の環を有する飽和脂肪族環系ラジカルを表す。ポリシクロアルキル基の例には、ビシクロ［４.４.０］デカニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ポリシクロアルケニル」は、橋頭の炭素により、またはこれによらず縮合している少なくとも２個の環を有し、その中の少なくとも１つの環が炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族環系ラジカルを表す。ポリシクロアルケニル基の例には、ノルボルニレニル、１,１'−ビシクロペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「多環式炭化水素」は、環構成員の全てが炭素原子である環系ラジカルを表す。多環式炭化水素は、芳香族性であることができるか、または、非累積二重結合を最大数より少なく含有できる。多環式炭化水素の例には、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「複素環式」または「複素環」は、１個またはそれ以上の環の原子が炭素ではない、即ちヘテロ原子である、少なくとも１個の環系を有する環式の環系のラジカルを表す。複素環は、非芳香族性または芳香族性であり得る。複素環式基の例には、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族系を維持するようなやり方で１個またはそれ以上のメチンおよび／またはビニレン基を各々三価または二価のヘテロ原子により置き換えることにより形の上ではアレーンから誘導される、複素環式の基を表す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキルラジカルに付加されている１個またはそれ以上のアリール基を表す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル（phenpropyl）、フェンブチル（phenbutyl）などが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルラジカルに付加されている１個またはそれ以上のシクロアルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの例には、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルラジカルに付加されている１個またはそれ以上のヘテロアリール基を表す。ヘテロアリールアルキルの例には、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「複素環アルキル」は、アルキルラジカルに付加されている１個またはそれ以上の複素環の基を表す。複素環アルキルの例には、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、ラジカルは、そのラジカルを含有する種が他の種に共有結合できるように、単一の不対電子を有する種を示す。故に、この文脈では、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、大きい分子の特定の部分を示す。用語「ラジカル」は、用語「基」と互換的に使用できる。

本明細書で使用されるとき、置換されている基は、非置換の親構造から誘導され、そこでは、１個またはそれ以上の水素原子の他の原子または基との交換が為されている。置換されているとき、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、縮合アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニルおよびアミノ（一および二置換アミノ基を含む）およびそれらの保護誘導体から個別的かつ独立的に選択される１個またはそれ以上の基である。上記の置換基の保護誘導体を形成できる保護基は、当業者に知られており、Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999 などの参照文献に見出すことができる。置換基が「置換されていることもある」と記載されているときはいつも、置換基は上記の置換基で置換されていてよい。

不斉炭素原子が存在できる。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む全てのかかる異性体、並びにこれらの混合物は、範囲に含まれると意図されている。ある場合では、化合物は、互変異性体で存在できる。全互変異性体は、範囲に含まれると意図されている。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有するとき、その化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性が存在する。シス−およびトランス−異性体の両方、並びにシス−およびトランス−異性体の混合物が企図されている。

ある化合物のファミリーは、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｃの化合物により定義される：

式中、
Ｒ_５およびＲ_７は、−ＺＲ_６により独立して定義され、ここで、Ｚは、結合であるか、または、置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Ｚの２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ'−、−ＣＯＮＲ'ＮＲ'−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'−、−ＯＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＮＲ'、−ＮＲ'ＮＲ'ＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ'−、−ＳＯ_２ＮＲ'−、ＮＲ'ＳＯ_２−または−ＮＲ'ＳＯ_２ＮＲ'−により独立して置き換えられていることもあり；Ｒ_６は下記で定義する；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択されるか、または、
Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される０個ないし４個のヘテロ原子を含有するか；または、
Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって環を形成しており、ここで、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；そして、
基ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４は、フェニル環に５位または６位で連結しており；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｚ−Ｒ_６であり；
ｎは、０ないし３であり；
Ｒ_６は、独立して、Ｒ'、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｓは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する、置換されていることもある５員ないし７員の、飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｒ'は、水素、または、Ｃ_１−Ｃ_８脂肪族の基、３員ないし８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環（これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する）、または、８員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系（これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし５個のヘテロ原子を有する）から選択される、置換されていることもある基から独立して選択される；または、２個あるＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし４個のヘテロ原子を有する置換されていることもある３員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環を形成している。

ある実施態様では、以下の化合物は、式ＩＡの化合物から除外される：
ａ．Ｒ_３およびＲ_４が、介在している窒素原子と一体となって、ピペリジル環を形成しており、ＸがＳであるとき、Ｒ_５はＮＨ_２ではない；
ｂ．Ｒ_３およびＲ_４が、介在している窒素原子と一体となって、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル環を形成しており、Ｒ_５が水素であり、ＸがＮＨであるとき、Ｒ_１およびＲ_２は、同時に水素ではない；および、
ｃ．ＸがＯであるとき、Ｒ_５はメチルではない。

ある実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択される。

他の実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、非置換または置換の３員ないし７員の環を形成しており、ここで、環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される０個ないし４個のヘテロ原子を含有している。

ある実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択される。

他の実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって環を形成しており、ここで、一体となって非置換または置換の３員ないし７員の環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される。

ある実施態様では、ＸはＯである。または、ＸはＳである。
他の実施態様では、ＸはＮ−Ｚ−Ｒ_６である。ある実施態様では、Ｚ−Ｒ_６は、一体となって水素である。他の実施態様では、Ｚは結合である。または、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ここで、２個までの炭素ユニットは、ＳＯ_２、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏにより独立して置き換えられている。ある実施態様では、ＺはＳＯ_２である。

ある実施態様では、Ｒ'は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される０個ないし３個の置換基を有する。ここで、２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ''−、−ＣＯＮＲ''ＮＲ''−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ''ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ''ＣＯＮＲ''−、−ＯＣＯＮＲ''−、−ＮＲ''ＮＲ''、−ＮＲ''ＮＲ''ＣＯ−、−ＮＲ''ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ''−、−ＳＯ_２ＮＲ''−、ＮＲ''ＳＯ_２−、または、−ＮＲ''ＳＯ_２ＮＲ''−により独立して置き換えられていることもあり、ここで、Ｒ''は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルである。

ある実施態様では、Ｒ'は水素である。または、Ｒ'は、置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_８脂肪族の基である。または、Ｒ'は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する、置換されていることもある３員ないし８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環である。

他の実施態様では、Ｒ'は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし５個のヘテロ原子を有する８員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である。

化合物の他のファミリーは、以下の式ＩＩＡまたは式ＩＩＢにより定義される：

式中、
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_５メルカプト、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選択され；
Ｒ_１およびＲ_２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択されるか、または、
Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；そして、
Ｒ_３およびＲ_４は、水素、アルキル、シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、
Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；そして、
ＸはＯ、ＳまたはＮ−Ｚ−Ｒ_６である。

ある実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ_１およびＲ_２は、非置換または置換の６員環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素または窒素から選択される。他の実施態様では、置換環上の置換基には、アルキル、アルコキシカルボニルおよび縮合アリールが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２は、水素、アルキル、シクロアルキルまたは複素環アルキルから選択されるか；または、Ｒ_１およびＲ_２が非置換または置換の６員環を形成しており、環の構成員が炭素または窒素から選択される。置換環上の好ましい置換基には、アルキル、アルコキシカルボニルおよび縮合アリールが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４はアルキルである；または、Ｒ_３およびＲ_４は、非置換または置換の６員ないし７員環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素または窒素から選択される。これらの置換環上の好ましい置換基には、アルキル基が含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４は、非置換または置換の６員ないし７員環を形成しており、環の構成員は、炭素または窒素から選択される。これらの置換環上の好ましい置換基には、アルキル基が含まれる。

Ｉ群の好ましい化合物は、Ｒ_５がアルキルであるものを含む。より好ましいＩ群の化合物は、Ｒ_５がメチルであるものを含む。

ある実施態様では、ＸはＯである。または、ＸはＳである。
他の実施態様では、ＸはＮ−Ｚ−Ｒ_６である。ある実施態様では、Ｚ−Ｒ_６は、一体となって水素である；即ち、ＸはＮＨである。他の実施態様では、Ｚは結合である。または、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ここで、２個までの炭素ユニットは、ＳＯ_２、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏにより独立して置き換えられている。ある実施態様では、ＺはＳＯ_２である。

ある実施態様では、Ｒ_６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ_６は、ハロ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基により置換されており、ここで、２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ'−、−ＣＯＮＲ'ＮＲ'−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'−、−ＯＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＮＲ'、−ＮＲ'ＮＲ'ＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ'−、−ＳＯ_２ＮＲ'−、ＮＲ'ＳＯ_２−または−ＮＲ'ＳＯ_２ＮＲ'−により独立して置き換えられていることもある。

ある実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって５員ないし７員の飽和環を形成しており、窒素、酸素または硫黄から選択される０個ないし２個のさらなるヘテロ原子を有する。他の実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって、さらなるヘテロ原子を有さない５員ないし７員の飽和環を形成している。例示的に、かかる環には、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルが含まれる。または、Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって、１個のさらなるヘテロ原子を有する５員ないし７員の飽和環を形成している。例示的に、かかる環には、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。または、Ｒ_５は水素である。または、Ｒ_５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施態様では、Ｒ_１は水素である。他の実施態様では、Ｒ_１はＣ１−Ｃ４アルキルである。

ある実施態様では、Ｒ_２は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、複素環、複素環−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ_２は、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する。

ある実施態様では、Ｒ_２は、置換されていることもあるアリールアルキル基である。例示的なＲ_２基には、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ハロベンジル、１−フェニル−１−メチル−メチル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_２はシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基であり、ここで、Ｒ_２は、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する。例示的なＲ_２には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アゼパニル、シクロプロピル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロヘキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、メチルシクロヘキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アゼパニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルなどが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_２は、シクロアルケニルまたはシクロアルケニル−アルキル基である。ここで、Ｒ_２はＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する。例示的なＲ_２には、シクロヘキセニル、テトラリン−４−イル、シクロヘキセニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルなどが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_２は複素環または複素環−アルキル基であり、ここで、Ｒ_２はＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する。例示的なＲ_２には、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、テトラヒドロイソキノリン−２−イルなどが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_２はヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基であり、ここで、Ｒ_２はＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する。例示的なＲ_２には、ピリジニル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルなどが含まれる。

ある実施態様では、Ｒ_１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ_２は、置換されていることもあるアリールアルキル基である。例示的なＲ_２基には、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ハロベンジル、１−フェニル−１−メチル−メチルなどが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、酸素、窒素または硫黄から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含有する５員ないし７員の複素環式環を形成しており、該環は、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する。例示的なこのような環には、置換されていることもあるテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが含まれる。かかる環上の例示的な置換基には、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびエチレンジオキシが含まれる。

他の実施態様では、Ｒ^Ｓは、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有するフェニル環である。または、Ｒ^Ｓは、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有するシクロアルキル環である。例示的なかかる環には、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが含まれる。

他の化合物のファミリーは、以下の下位群（下位群ＩＩＩ）により定義される：

式中、
ＸはＯまたはＮ−Ｚ−Ｒ_６であり；
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_５メルカプト、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選択され；
Ｎ_ａは、

からなる群から選択され、そして；
Ｎ_ｂは、

からなる群から選択される。

ある実施態様では、本発明の化合物中のＮ_ａは、下記表１に示す実施態様のいずれかから選択される。
他の実施態様では、本発明の化合物中のＮ_ｂは、下記表１に示す実施態様のいずれかから選択される。

他の実施態様では、本発明は、式ＩＶ：

式中：
Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ５−Ｃ１０シクロ脂肪族またはアラルキルであり、ここで、Ｒ^３は、Ｚ−Ｒ^６から選択される０個ないし４個の置換基を有する；そして、
Ｒ^Ｓは、Ｚ−Ｒ^６から選択される０個ないし４個の置換基により置換されていることもあるフェニルである；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、ｎ、ＺおよびＲ６は、上記定義の通りである、
の化合物を提供する。

ある実施態様では、Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。または、Ｒ^３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−アルキル、例えば、シクロプロピルメチルである。または、Ｒ^３は、アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェニルエチルである。

例示的な本発明の化合物を、下記表１に列挙する。
表１

合成方法
本発明の化合物は、当分野で知られている方法により容易に製造し得る。本発明の化合物を製造するための例示的合成方法を下記に例示説明する。

スキーム１

ａ）ＡｃＣｌ、ＭｅＯＨ、還流
ｂ）ＣｌＳＯ_３Ｈ
ｃ）（ｉ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、還流
ｄ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、トルエン；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ

スキーム２

スキーム３

スキーム４：ベンゾフランスルホンアミドの変法

ａ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｂ）ＣｌＳＯ_３Ｈ
ｃ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ピリジン

スキーム５：一般的合成スキーム

ａ）ＮａＣＮＢＨ_３、ＡｃＯＨ
ｂ）ＨＣＯ_２Ｈ、トルエン、ディーン−スターク
ｃ）ＣｌＳＯ_３Ｈ
ｄ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｅ）３０％ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流
ｆ）ＭｎＯ_２、ＤＣＭ
ｇ）ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ
ｈ）ＬＤＡ、ＣＯ_２、ＴＨＦ
ｉ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２；（ｉｉ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｊ）２ＭＮａＯＨ、ＭｅＯＨ

スキーム６：一般的合成スキーム

ａ）ＣｌＳＯ_３Ｈ
ｂ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ_４、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＴＨＦ（ｉｉ）ＤＤＱ、ＤＣＭ
ｄ）（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＣＯ_２（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ＣＯ_２
ｅ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ

一般的合成スキーム

ａ）ＣｌＳＯ_３Ｈ
ｂ）ｉ−ＰｒＯＨ、ピリジン
ｃ）（ｉ）ＮａＢＨ_４、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＴＨＦ（ｉｉ）ＤＤＱ、ＤＣＭ
ｄ）（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＣＯ_２（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ＣＯ_２
ｅ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｆ）１ＭＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
ｇ）塩化シアヌール、ＴＥＡ、アセトン、ＭＷ：１２０℃／６００秒
ｈ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ピリジン

Ｃ−３アミド類

ａ）ＡｌＣｌ_３、塩化オキサリル、ＤＣＭ
ｂ）（ｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ

還元アミド類

ａ）（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ＤＭＦ
ｂ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＤＣＥ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ

６−スルホンアミド類

ａ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｂ）（ｉ）ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ジエチルオキサリレート(diethyl oxalylate)
ｃ）Ｆｅ、ＡｃＯＨ
ｄ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
ｅ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ

Ｎ−１アルキル化（メチル化）

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｒ_６Ｘ

Ｎ−１スルホンアミド類

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｒ_６ＳＯ_２Ｃｌ

Ｎ−１アルキル化およびさらなるアミン形成

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｘ（ＣＨ_２）_ｎＸ
ｂ）ＨＮＲ'Ｒ'、（ｎ−Ｂｕ）_４ＮＩ（ｃａｔ.）

エピクロロヒドリンによるＮ−１アルキル化

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）エピクロロヒドリン
ｂ）ＨＮＲ'Ｒ'

逆のインドールスルホンアミド類（式Ｉ−Ｃの化合物）

ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ；
ｃ）Ｆｅ、ＡｃＯＨまたはＰｄ／Ｃ、Ｈ_２；
ｄ）Ｒ_ＳＳＯ_２Ｃｌ、Ｐｙ
ｅ）Ｒ_３ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐ（Ｐｈ）_３、ＴＨＦ

スルホン類およびスルホキシド類の合成

ａ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｂ）Ｒ_Ｓ−ＳＨ、キサントホス（Xantphos）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３、Ｄ^ｉＰＥＡ、ジオキサン
ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＤＣＭ

医薬的に許容し得る組成物
上記で論じた通り、実施態様は、電位開口型カルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、故に、本化合物は、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、てんかんまたはてんかん症状、神経変性障害、不安および抑鬱などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群および失調症を含むがこれらに限定されない疾患、障害および症状の処置に有用である。従って、他の実施態様では、医薬的に許容し得る組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、医薬的に許容し得る担体、補助剤または媒体を含むこともある。ある実施態様では、これらの組成物は、１種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含むこともある。

実施態様の化合物のいくつかは、処置のために遊離形で、または、必要に応じてそれらの医薬的に許容し得る誘導体として存在できることも、理解されるであろう。実施態様によると、医薬的に許容し得る誘導体には、医薬的に許容し得る塩、エステル、かかるエステルの塩、または、必要としている患者に投与されると、直接または間接的に、本明細書の他所で記載の通りの化合物またはその代謝物もしくは残基を提供する能力のある、任意の他の付加体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容し得る塩」は、適切な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ、合理的な利益／リスクバランスを有する塩を表す。「医薬的に許容し得る塩」は、受容者に投与されると、直接または間接的に、実施態様の化合物またはその阻害活性のある代謝物または残基を提供する能力のある、実施態様の化合物の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「その阻害活性のある代謝物または残基」は、その代謝物または残基も、電位開口型カルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。

医薬的に許容し得る塩は、当分野で周知である。例えば、S. M. Berge, et al. は、出典明示により本明細書の一部とする J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 で、医薬的に許容し得る塩を詳細に記載している。実施態様の化合物の医薬的に許容し得る塩には、適する無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。医薬的に許容し得る、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で、または、イオン交換などの当分野で使用される他の方法の使用より形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容し得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩（camphorsulfonate）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩（glucoheptonate）、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩（pivalate）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が含まれる。実施態様は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化（quaternization）も包含する。かかる四級化により、水または油に溶解または分散できる生成物を入手し得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる医薬的に許容し得る塩には、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンの陽イオンが含まれる。

上記の通り、実施態様の医薬的に許容し得る組成物は、医薬的に許容し得る担体、補助剤または媒体をさらに含み、それらには、本明細書で使用されるとき、所望の特定の投薬形に適合する限り、任意かつ全ての溶媒、希釈剤または他の液体の媒体、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体の結合剤、潤滑剤などが含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) は、医薬的に許容し得る組成物を製剤化するのに使用される様々な担体およびそれらを製造するための既知の技法を開示している。従来の担体媒体が、例えば、何らかの望まざる生物学的作用を奏するか、または、他の方法で医薬的に許容し得る組成物の他の成分と有害に相互作用することにより、本実施態様の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本実施態様の範囲内にあると企図されている。医薬的に許容し得る担体として働き得る物質の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤用蝋；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール類；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張塩水；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、並びに他の非毒性の適合する潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれるがこれらに限定されず、そして、着色剤、解離剤（releasing agent）、被覆剤、甘味料、風味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も、製剤者の判断により組成物中に存在できる。

化合物および医薬的に許容し得る組成物の使用
また他の態様では、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、てんかんまたはてんかん症状、神経変性障害、不安および抑鬱などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、重篤または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛または癌性疼痛を処置するか、またはそれらの重篤度を緩和する方法が提供され、それは、それを必要としている対象に、有効量の化合物、または、化合物を含む医薬的に許容し得る組成物を投与することを含む。ある実施態様では、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛を処置するか、またはそれらの重篤度を緩和する方法が提供され、それは、それを必要としている対象に、有効量の化合物または医薬的に許容し得る組成物を投与することを含む。ある他の実施態様では、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛または頸部痛を処置するか、またはそれらの重篤度を緩和する方法が提供され、それは、それを必要としている対象に、有効量の化合物または医薬的に許容し得る組成物を投与することを含む。なお他の実施態様では、重篤または難治性の疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛または癌性疼痛を処置するか、またはそれらの重篤度を緩和する方法が提供され、それは、それを必要としている対象に、有効量の化合物または医薬的に許容し得る組成物を投与することを含む。

ある実施態様では、化合物または医薬的に許容し得る組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、てんかんまたはてんかん症状、神経変性障害、不安および抑鬱などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、重篤または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛または癌性疼痛の１つまたはそれ以上を処置するか、またはそれらの重篤度を緩和するのに有効な量である。

これらの実施態様の方法によると、化合物および組成物は、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、てんかんまたはてんかん症状、神経変性障害、不安および抑鬱などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、重篤または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛または癌性疼痛の１つまたはそれ以上を処置するか、またはそれらの重篤度を緩和するのに有効ないかなる量およびいかなる経路を使用して投与してもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、齢および全身状態、感染症の重篤度、その特定の物質、その投与様式などに応じて、対象毎に変動するであろう。実施態様の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形に製剤化する。「投薬単位形」という表現は、本明細書で使用されるとき、処置しようとする患者に適する、物質の物理的に別個の単位を表す。しかしながら、実施態様の化合物および組成物の総１日使用量は、適切な医療的判断の範囲内で、担当医により決断されることが理解されるであろう。特定の患者または生物のための特有の有効用量のレベルは、処置される障害および障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の齢、体重、全身的健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路および用いる特定の化合物の排出速度；処置期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬物、および医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

医薬的に許容し得る実施態様の組成物は、処置される感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸に、非経腸で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または滴剤によるものなど）、頬側に、口内または鼻腔内噴霧剤としてといったように、投与できる。ある実施態様では、所望の治療効果を得るために、実施態様の化合物を、経口または非経腸で、１日当たり、対象の体重について約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、いくつかの実施態様では、約１ｍｇ／ｋｇないし約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回またはそれ以上の回数で、投与し得る。

経口投与用の液体状投薬形には、医薬的に許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体状投薬形は、当分野で一般的に使用される不活性の希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含有し得る。不活性の希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、風味剤および香料などの補助剤も含み得る。

注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知技術に従い製剤化し得る。滅菌注射可能製剤は、例えば１,３−ブタンジオール中の液剤として、非毒性の非経腸的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。許容し得る媒体および溶媒の中でも、とりわけ用い得るものは、水、リンガー液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として、常套法により用いられる。この目的で、合成モノ−またはジグリセリド類を含む任意のブランドを付けた油脂を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能剤の製造に使用される。

注射可能製剤は、例えば、細菌濾取りフィルターを通す濾過により、または、使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌できる。

実施態様の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速することがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶または無定形の物質の液体懸濁剤の使用により達成し得る。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経腸的に投与された化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油状媒体に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能デポ製剤（depot）形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックス（microencapsule matrices）を形成することにより作成される。化合物のポリマーに対する比および用いる特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御できる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能デポ製剤は、身体の組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによっても製造される。

直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、それは、周辺温度で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用蝋などの適する非刺激性の賦形剤または担体と、実施態様の化合物を混合することにより製造できる。

経口投与用の固体状投薬形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体状投薬形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性の医薬的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は、緩衝剤を含んでもよい。

類似のタイプの固体状組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填物としても用い得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体状投薬形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造できる。それらは、場合により不透明化剤（opacifying agent）を含有してもよく、腸管のある部分でのみ、またはそこで優先的に、場合により遅延して、有効成分を放出する組成のものであってもよい。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質および蝋が含まれる。類似のタイプの固体状の組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填物としても用い得る。

活性化合物は、上記の通り、１種またはそれ以上の賦形剤を用いて、マイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体状投薬形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造できる。かかる活性化合物の固体状投薬形は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合し得る。かかる投薬形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠用潤滑剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は、緩衝剤も含み得る。それらは、場合により不透明化剤（opacifying agent）を含有してもよく、腸管のある部分でのみ、またはそこで優先的に、場合により遅延して、有効成分を放出する組成物のものであってもよい。使用できる包埋組成物の例には、重合性物質および蝋が含まれる。

実施態様の化合物の局所または経皮投与用の投薬形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分を、滅菌条件下で、医薬的に許容し得る担体および、必要に応じて、必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤および点眼剤も、実施態様の範囲内にあると企図されている。さらに、実施態様は、経皮パッチの使用を企図しており、それは、化合物の身体への制御送達を提供するという追加的利益を有する。かかる投薬形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより製造する。吸収促進剤も、皮膚を横切る化合物の流動を高めるために使用できる。速度は、速度制御膜を与えるか、または、化合物をポリマーマトリックスまたはジェルに分散することにより制御できる。

上記で概説した通り、実施態様の化合物は、電位開口型カルシウムチャネル、好ましくはＮ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。ある実施態様では、実施態様の化合物および組成物は、Ｃａ_Ｖ２.２の阻害剤であり、従って、特定の理論に縛られることを望まないが、化合物および組成物は、Ｃａ_Ｖ２.２の活性化または過剰活性が、疾患、症状または障害に関与する疾患、症状または障害（「Ｃａ_Ｖ２.２介在性症状または疾患」）の処置またはその重篤度の緩和に特に有用である。従って、他の態様では、実施態様は、Ｃａ_Ｖ２.２の活性化または過剰活性が、疾患状態に関与する疾患、症状または障害を処置するか、またはその重篤度を緩和する方法を提供する。

実施態様の化合物および医薬的に許容し得る組成物は、併用療法で用いることができる、即ち、化合物および医薬的に許容し得る組成物を、１つまたはそれ以上の他の所望の治療または医療手法と同時に、またはそれに先立ち、またはそれに続いて投与できることも、理解されよう。併用措置で用いる特定の治療（治療剤または手法）の組合せは、所望の治療剤および／または手法と、達成すべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。用いる治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の処置に使用される他の物質と同時に投与し得る）か、または、それらは、異なる効果（例えば、何らかの有害作用の制御）を達成し得ることも理解されよう。本明細書で使用されるとき、特定の疾患または症状の処置または予防のために通常投与される追加的治療剤は、「処置されている疾患または症状に適切なもの」として知られている。例えば、例示的な追加的治療剤には、非オピオイド性鎮痛薬（インドール類、例えばエトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン類、例えばナブメトン；オキシカム（oxicam）類、例えばピロキシカム；パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェン；プロピオン酸類、例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩類、例えばアスピリン、コリンマグネシウム三サリチル酸、ジフルニサル；フェナム酸塩類、例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸；およびピラゾール類、例えばフェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬性）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン（Dezocine）、ナルブフィンおよびペンタゾシン）が含まれるが、これらに限定されない。加えて、１種またはそれ以上の実施態様の化合物の投与と併せて、非薬物的鎮痛アプローチを利用し得る。例えば、麻酔学的（脊椎注入、神経ブロック）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮電気的神経刺激、脊髄後索刺激）、物療医学的（理学療法、矯正装置、透熱療法）、または心理学的（認知法−催眠、生体フィードバックまたは行動論的方法）アプローチも利用し得る。さらなる適切な治療剤またはアプローチは、The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, および the Food and Drug Administration website, www.fda.gov に一般的に記載されており、それらの全内容を出典明示により本明細書の一部とする。

実施態様の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性物質としてその治療剤を含む組成物において通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、目下開示している組成物におけるさらなる治療剤の量は、唯一の治療的活性物質としてその治療剤を含む組成物において通常存在する量の約５０％ないし１００％の範囲にあるであろう。

実施態様の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る組成物は、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの、移植可能な医療装置を被覆する組成物に組み込んでもよい。従って、実施態様は、他の態様において、上記で、そして本明細書のクラスおよびサブクラスで概説した通りの実施態様の化合物、および該移植可能装置を被覆するのに適する担体を含む、移植可能装置を被覆するための組成物を含む。なお他の態様では、実施態様は、上記で、そして本明細書のクラスおよびサブクラスで概説した通りの実施態様の化合物、および該移植可能装置を被覆するのに適する担体を含む組成物で被覆された、移植可能装置を含む。適するコーティングおよび被覆された移植可能装置の一般的製造は、米国特許第６,０９９,５６２号；第５,８８６,０２６号；および第５,３０４,１２１号に記載されている。被覆は、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびこれらの混合物などの、生体適合性重合性物質である。コーティングは、場合により、組成物に制御放出特徴を与えるために、フルオロシリコン、ポリサッカライド類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの、適当なトップコードによりさらに被覆されていてもよい。

実施態様の他の態様は、生物学的サンプルまたは患者におけるＣａＶ２.２活性の阻害に関し、その方法は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および、血液、唾液、尿、糞、精液、涙または他の体液またはそれらの抽出物を、限定せずに含む。

生物学的サンプルにおける１つまたはそれ以上のＣａＶ２.２活性の阻害は、当業者に知られている様々な目的で有用である。かかる目的の例には、生物学的および病理的現象におけるカルシウムイオンチャネルの研究；および新しいカルシウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。

化合物のＣａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
実施態様の化合物は、電位開口型カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下の通りに評価した。関心のあるＣａＶを発現している細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に敏感な蛍光染料で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を電気的手段で刺激して、遮断されていないチャネルに由来するＣａＶ依存的な膜電位の変化を誘発し、それを膜電位差感受性染料で検出および測定した。アンタゴニストは、刺激に応答する膜電位の低下として検出した。この光学的膜電位アッセイは、Gonzalez および Tsien により記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, および Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77 参照) を、Voltage/Ion Probe Reader (VIPR^{（登録商標）}) などの蛍光の変化を測定するための機械類と組み合わせて利用した（Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)。

電気刺激を用いるＶＩＰＲ ^{（登録商標）} 光学的膜電位アッセイの方法
以下は、光学的膜電位法を使用して、どのようにＣａＶ２.２阻害活性が測定されるかの例である。関心のあるＣａＶを発現している細胞株において、類似の様式で、他のサブタイプを実施する。

ＣａＶ２.２を安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートに播く。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電位感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下の通りに染色する。

試薬：
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ Pluronic F-127 (Sigma #P2443),
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭＤｉＳＢＡＣ_６（３）（Aurora #00-100-010)
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥ (Aurora #00-100-008)
Ｈ_２Ｏ中の２００ｍＭ Acid Yellow 17 (Aurora #VABSC)
Ｈ_２Ｏ中の３７０ｍＭ塩化バリウム（Sigma Cat# B6394)

Bath X
１６０ｍＭＮａＣｌ（Sigma Cat# S-9888)
４.５ｍＭＫＣｌ（Sigma Cat# P-5405)
１ｍＭＭｇＣｌ２（Fluka Cat# 63064)
１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Sigma Cat# H-4034)
ＮａＯＨを使用してｐＨ７.４

ローディングプロトコール：
２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭＣＣ２−ＤＭＰＥを同量の１０％ Pluronic とボルテックスし、続いて、必要量の１０ｍＭＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とするであろう。洗浄された細胞を有するウェルに５０μＬの２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥを添加し、１０μＭの最終染色濃度とする。細胞を３０分間暗所でＲＴで染色する。

２ＸＣＣ２ＤＭＰＥ＆ＤＩＳＢＡＣ_６（３）＝８μＭＣＣ２ＤＭＰＥ＆２.５μＭＤＩＳＢＡＣ_６（３）：両染料を一緒に同量の１０％Pluronic（ＤＭＳＯ中）とボルテックスする。必要量のBath Xをベータ−シクロデキストリンとボルテックスする。各９６ウェルの細胞プレートは、５ｍｌの２ＸＣＣ２ＤＭＰＥを必要とするであろう。ＥＬｘ４０５を有するプレートをBath Xで洗浄し、残存体積５０μＬ／ウェルを残す。５０μＬの２ＸＣＣ２ＤＭＰＥ＆ＤＩＳＢＡＣ_６（３）を各ウェルに添加する。３０分間暗所でＲＴで染色する。

５ＸＡＹ１７＝１５ｍＭＢａＣｌ_２を含む７５０μＭＡＹ１７：Bath Xを含む容器に、Acid Yellow 17を添加する。十分に混合する。溶液を１０分間静置する。３７０ｍＭＢａＣｌ_２中でゆっくりと混合する。この溶液を使用して、プレートの化合物を溶媒和化できる。通常の２Ｘではなく、１.５Ｘ薬物濃度で化合物プレートを作成することに留意されたい。ＣＣ２染色プレートを洗浄し、再度、残存体積５０μＬを残す。１００ｕＬ／ウェルのＡＹ１７溶液を添加する。１５分間暗所でＲＴで染色する。プレートを光学リーダーにかける。

電気刺激の機械および使用方法は、出典明示により本明細書の一部とするイオンチャネルアッセイ法ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。その機械は、マイクロタイタープレート処理部、クマリン染料を励起し、同時にクマリンおよびオキソノールの発光を読み取るための光学システム、波形生成部、電流または電圧制御増幅部、およびウェルに電極を挿入するための装置を含む。統合されたコンピューター制御下で、この機械は、使用者がプログラムした電気刺激プロトコールをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に送る。

アッセイプロトコール
アッセイしようとする各ウェルに、電極を挿入または使用する。
電流制御の増幅器を使用し、刺激波のパルスを３−５秒間送達する。２秒間の刺激前記録を実施し、非刺激時の強度を得る。５秒間の刺激後記録を実施し、静止状態への弛緩を調べる。

代替的アッセイ法
ＨＥＫ−２９３細胞で発現された標的チャネルを有する細胞株を使用して、Ｃａ_Ｖ２チャネルの遮断を評価した。従来のパッチ電位クランプ技法および／またはＥ−ＶＩＰＲ（電場刺激および電位イオンプローブリーダー）アッセイを使用して、遮断を定量した。カルシウム透過性チャネルの開口は、細胞カルシウムの変化を報告する蛍光染料を用いて監視できる。典型的には、使用する染料は、フラ−レッド（fura-red）を含むか、または含まないフルオ−３（fluo-3）である。カルシウム流入によりもたらされる膜電位の変化を監視するＦＲＥＴ染料を用いて、チャネル開口を監視できる。

ＤＭＥＭ中の０.５％増殖因子低減化マトリゲルマトリックスで事前に被覆した９６ウェルまたは３８４ウェルプレート（Costar 組織培養処理平底プレート、Corning）で、細胞を培養する。９６ウェルプレートの細胞播種密度は、細胞３０,０００個−６０,０００個／ウェルの範囲にある。３７℃で１８−３６時間の培養の後、細胞をアッセイする。

細胞カルシウムの変化を測定するアッセイのために、細胞を洗浄し、各々４μＭのカルシウム指示染料フルオ−３／ＡＭおよびフラ−レッド／ＡＭを載せ（室温で６０−９０分間）、１ｍＭプロベネシド（probenacid）中で維持してアセチルメトキシ誘導体の切断後の染料の損失を阻害する。アッセイで使用する洗浄および外部バス溶液は以下のものである：１６０ｍＭＮａＣｌ、４.５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＣａＣｌ_２、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ＮａＯＨでｐＨ７.４。

染料を載せた後、細胞を洗浄し、１０−１２ｍＭＣａＣｌ_２および０.５ｍＭプロベネシドを含有するように改変した外部塩水中で維持する。試験化合物をＤＭＳＯ原液から調製する。化合物を、１０ｍＭＣａＣｌ_２を含む外部塩水中、所望の濃度の２Ｘで、マルチウェルプレートに添加する。試験化合物を含む溶液を細胞プレートに移し、それにより２倍に希釈する。試験化合物で３０分間インキュベートした後、標的細胞の蛍光応答をＥ−ＶＩＰＲシステムで測定する。刺激の波形、タイミング、頻度および反復を含む刺激プロトコールは、カスタムプログラムのグラフィカルユーザーインターフェイスを介して定義する。注文設計の増幅器を使用して、最終電圧パルスを生成させる。これらの電圧パルスは、９６ウェルプレートの８ウェルの１列に同時に電場を創成する８対の電極により送られる。

データ分析
４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャンネルで測定し、バックグラウンドを差し引いた発光強度をノルマル比として、データを分析し、報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞がないアッセイウェルを同等に処理したものからの発光強度を同じ時間測定することにより得る。次いで、時間の関数としての反応を以下の式を使用して得られる比として報告する：
(強度₄₆₀ _nm - バックグラウンド₄₆₀ _nm)
R(t) = ---------------------------------------------
(強度₅₈₀ _nm - バックグラウンド₅₈₀ _nm)

初期（Ｒ_ｉ）および最終（Ｒ_ｆ）の比を算出することにより、データをさらに換算する。これらは、刺激前期間の一部または全部、および刺激期間中の標本点の間の平均比の値である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒ_ｆ／Ｒ_ｉを算出する。

対照の応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物の存在下で（正の対照）、および、薬理物質の非存在下で（負の対照）アッセイを実施することにより得る。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答は、上記の通りに算出する。化合物のアンタゴニスト活性Ａは、以下の通りに定義される：
R-P
A = ------ * 100
N-P
式中、Ｒは、試験化合物の応答の比である。

ＣａＶ活性および試験化合物の阻害の電気生理学的アッセイ
パッチクランプ電気生理を使用して、ＨＥＫ２９３細胞で発現されたカルシウムチャネル遮断薬の効力を評価した。ＣａＶ２.２を発現しているＨＥＫ２９３細胞を視覚的に同定し、増幅器に連結した先端の細いガラス電極でプローブした (Axon Instruments）。「電圧クランプ」モードを使用して、細胞を−１００ｍＶに保って化合物のＩＣ５０を評価した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの定義に貢献する。

ＣａＶ２.２を発現しているＨＥＫ２９３細胞における電圧クランプアッセイ
パッチクランプ技法の細胞全体の変法を使用して、ＨＥＫ２９３細胞からのＣａＶ２.２カルシウム電流を記録した。記録は、室温（〜２２℃）で、厚壁ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３−４ＭΩ）を用い、Axopatch 200B 増幅器 (Axon Instruments) を使用して行った。細胞全体の配置を確立した後、記録開始前に、約１５分間かけて細胞内でピペットの溶液を平衡化させる。電流は、２ないし５ｋＨｚでローパスフィルターにかけ、１０ｋＨｚでデジタルにサンプル抽出した。直列抵抗は、６０−７０％補償され、実験の間ずっと継続的に監視された。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位差（−７ｍＶ）は、データ解析において計上されなかった。重力駆動の高速灌流システム（SF-77; Warner Instruments）を用いて試験溶液を細胞にアプライした。

用量−応答関係を、実験特異的保持電位から試験電位の＋２０ｍＶへ、５０ミリ秒間、０.１、１、５、１０、１５および２０Ｈｚの周波数で細胞を繰り返し脱分極させることにより、電圧クランプ様式で決定した。次の試験濃度に進む前に、遮断効果をプラトーにさせた。

溶液
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＥＧＴＡ（１.５）、ＣａＣｌ_２（０.１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７.４２、２９０ｍＯｓｍ
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＢａＣｌ_２（１０）、ＫＣｌ（５.３３）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０.４４）、ＭｇＣｌ_２（０.５）、ＭｇＳＯ_４（０.４１）、ＮａＨＣＯ_３（４）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（０.３）、グルコース（５.６）、ＨＥＰＥＳ（１０）

（Ａ）これらの操作に従い、実施態様の代表的化合物は、所望のＮ型カルシウムチャネル調整活性および選択性を有すると判明した。

以下の開示は、好ましい化合物の好ましい製造方法を記載する特定の実施例である。これらの実験は、範囲を限定することを意図せず、むしろ好ましい実施態様を例示説明することを意図する。

実施例
一般的スキーム

３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル

塩化アセチル（６.７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、氷浴上で冷却した乾燥メタノール７５０ｍＬにＮ_２雰囲気下で滴下して添加した。添加完了後、溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、１６.０ｇ（９０ｍｍｏｌ）３−メチルベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸を添加し、溶液を１７時間Ｎ_２雰囲気下で還流した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、５００ｍＬの氷冷水を添加した。得られる白色沈殿を濾過により回収し、冷却メタノールで洗浄した。収量：白色固体１６.１ｇ（９４％）。¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.73 (s, 3H) ppm.

５−クロロスルホニル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル

ベンゾフラン（１５.０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸２６ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加し、氷浴上、Ｎ_２下で０−５℃に冷却した。添加完了後、溶液を室温で１時間撹拌しておいた。懸濁液は、ガス（ＨＣｌ）を放出して透明な茶色の溶液になった。室温で１時間後、溶液を５０℃に５分間加熱し、反応を完了させた（加熱するとＨＣｌ放出が止まる）。混合物をゆっくりと氷に注いだ。白色沈殿が形成された。懸濁液をＤＣＭで抽出した。有機相を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。収量：７.８ｇ（３４％）。¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) ppm.

スルホンアミド製造の一般操作

ＤＣＭ中の約０.１Ｍのアミン（ＨＮＲ_３Ｒ_４）の溶液に、１当量ＴＥＡ、およびその後約０.９当量の塩化スルホニルを添加した。得られる溶液を終夜窒素雰囲気下、室温で撹拌しておいた。溶液を１Ｍ水性ＨＣｌおよび塩水で２回洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、溶液を真空下で濃縮乾固した。粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。

３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル

一般操作を４−メチル−ピペリジン１.３ｍｌ（１１.４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ１.６ｍｌ（１１.５ｍｍｏｌ）および３.０ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）で行った。カラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２Ｖ／Ｖ）を溶離剤として精製。収量：白色固体３.３ｇ（９０％）。¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92-3.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 3H), 1.00 (d, J = 5 Hz, 3H) ppm.

酸塩化物製造の一般操作

メチルエステルの溶液を、メタノールと水性１ＮＮａＯＨの混合物中で１時間還流した。室温に冷却後、得られた懸濁液を水性１ＭＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過により回収し、水で２回洗浄した。酸を空気下で４０℃で乾燥した。５当量の塩化チオニルおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０.５ｍｌを含むＤＣＭ５０ｍＬ中の酸の混合物を、透明な溶液が形成されるまで（１−２時間）還流した。室温に冷却後、混合物を蒸発乾固し、その後、残存塩化チオニルおよびＤＭＦを除去するために、トルエンで３回共蒸発させた。

３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾフラン−２−カルボニルクロリド

エステル３.３ｇ、メタノール６０ｍｌおよび１ＭＮａＯＨ３０ｍＬを加水分解に、そして、ＳＯＣｌ_２３.０ｍｌを塩素化に用いる一般操作に従う。収量：３.４５ｇ。¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2 H), 2.79 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6 Hz, 3 H) ppm.

アミド類製造の一般操作

１０ｍＬのホウケイ酸ガラス反応容器を使用して、２４位置の Mettler-Toledo MiniblockXT^（商標）中で、並行ライブラリー生成を実施した。容器に個々のアミンＨＮＲ_１Ｒ_２（０.３ｍｍｏｌ）を入れ、それに乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.５ｍＬ）を添加した。その後、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.１Ｍ、１ｍＬ、０.１ｍｍｏｌ）中の酸塩化物の溶液を容器に添加した。反応を１６時間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）の添加によりそれらをクエンチした。次いで、後処理に、反応ブロックを Mettler-Toledo ALLEXis 自動化液体−液体抽出装置に移した。後処理は、層の分離および水性塩酸（０.５Ｍ、２ｍＬ）による有機相の洗浄を含んだ。最後に、Genevac EZ2+ 遠心分離並行蒸発ユニットを使用してＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で除去し、ＨＰＬＣ分析により示される通り、良好な純度の最終生成物を得た。二塩基性のアミンには、酸による洗浄をさらなる重炭酸塩による洗浄で置き換えた。

３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸シクロ−ヘキシルメチル−アミド

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H+), 6.76-6.68 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.88 (d, J = 5 Hz, 3H) ppm.

（２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾ−フラン−２−イル］−メタノン

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.76 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.72-3.56 (m, 3H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 8H), 0.88 (d, 6 Hz, 3H) ppm.

ベンゾフランスルホンアミド誘導体

３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド類製造の一般操作

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の酸（１１.４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２８.９ｍｍｏｌ）およびｃａｔ.ＤＭＦ（１.８ｍＬ）の懸濁液を還流に４時間加熱した。反応溶液を濃縮し、トルエン（２ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させ、ＨＶ下で乾燥し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアミン（３４.２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３.２ｍＬ、２２.８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を１ＭＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。

３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

収量: 2.37 g (97%). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 0.72-0.62 (m, 4H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 216; t_R = 2.61 分

２−カルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド製造の一般操作

クロロスルホン酸（０.７８ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アミンをゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、ガスの放出が止まるまで、５０℃に１５分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を注意深く氷に注いだ。白色沈殿が形成された。それを濾過し、氷水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥した。

２−シクロプロピルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド

収量: 553 mg (76%)。LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 314; t_R = 3.65 分

２−シクロプロピルカルバモイル−３−メチル−ベンゾフラン−５−スルホンアミド類形成の一般操作

ピリジン（０.５ｍＬ）中の塩化スルホニル（４７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびアミン（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４−４８時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１、０.５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。

３−メチル−５−フェニルスルファモイル−ベンゾフラン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 371; t_R = 2.90 分

３−メチル−５−（ピリジン−４−イルスルファモイル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 372; t_R = 2.01 分

５−ジプロピルスルファモイル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 379; t_R = 1.88 分

一般スキーム

ａ）ＮａＣＮＢＨ_３、ＡｃＯＨ
ｂ）ＨＣＯ_２Ｈ、トルエン、ディーン−スターク
ｃ）ＣｌＳＯ_３Ｈ
ｄ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｅ）３０％ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流
ｆ）ＭｎＯ_２、ＤＣＭ
ｇ）ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ
ｈ）ＬＤＡ、ＣＯ_２、ＴＨＦ
ｉ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｊ）２ＭＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
Ｉ.

３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

スカトール（２６.５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を酢酸（５００ｍＬ）に溶解し、１５℃に冷却した。ナトリウムシアノボロヒドリド（４０ｇ、６３７ｍｍｏｌ）をこの冷却溶液に少しずつ添加した。添加が完了した後、撹拌を１時間室温で継続した。その後、水（１００ｍＬ）を添加し、室温で１５分後、混合物を減圧下、６０℃で蒸発させた。残渣に０.５Ｌ５％水性ＮａＨＣＯ_３および０.５ＬＴＢＭＥを添加し、有機層を５％水性ＮａＨＣＯ_３（２ｘ２５０ｍＬ）、水（０.５Ｌ）、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、５％水性ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥および濾過の後、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。収量：２３.３ｇ（８７％）。

２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボアルデヒド

トルエン（１７５ｍＬ）中のインドリン（４７.４ｇ、３９８ｍｍｏｌ）および蟻酸（３０ｇ、６５２ｍｍｏｌ、１.６４ｅｑ.）の溶液を、還流で加熱し、共沸的に水を除去する。３時間後、反応混合物をＲＴに冷却した。溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥおよびヘプタンでトリチュレートした。沈殿を濾過し、ヘプタンおよびペンタンで洗浄し、真空、４５℃で４時間乾燥した。収量：５０.４６ｇ（８６％）。

３−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボアルデヒド

蟻酸（１１.５ｍｌ、３０５ｍｍｏｌ）を含むインドリン（２３.３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中、形成された水を回収するディーン−スタークトラップを用いて、還流した。１時間の還流の後、水６ｍＬを取り出し、反応混合物をＲＴに冷却した。幾らかの緑色がかった固体が混合物中に形成された。水（２５０ｍＬ）を添加し、有機層を別量の水（２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。収量：２２.５ｇ（^１Ｈ−ＮＭＲにより３と同定された黄色油状物８０％）。この粗製物質を、２−プロパノールから結晶化し、形成された結晶を濾過により回収し、２−プロパノールで洗浄した。収量：３.０ｇ（１１％）。母液を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝１：３→１：１）。収量：静置すると結晶化する黄色がかった油状物１５.５ｇ（５５％）。２つの部分を合わせ、そのまま次の工程で使用した。

１−ホルミル−３−Ｒ^５−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド類製造の一般操作

クロロスルホン酸（１１５ｍＬ、１.７ｍｏｌ）を０−５℃に冷却し、インドリン（１１６ｍｍｏｌ）をこの温度でゆっくりと添加した。添加完了後、撹拌を１時間０−５℃で継続し、次いで、混合物を１００℃に１５分間加熱した。０−５℃に冷却後、混合物を注意深く滴下して、１.５Ｌの氷水に激しく撹拌しながら添加し、さらなる砕いた氷の添加により、添加中の温度を５℃より低く維持した。形成された固体を濾過により回収し、濾液が中性のｐＨになるまで、５０ｍＬずつの水で洗浄した（５回の洗浄が必要であった）。桃色がかった色の固体を４５℃で３日間空気乾燥した。収量：８５％。

１−ホルミル−３−Ｒ^５−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド類製造の一般操作

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のＮ−ホルミルインドリン（４０.７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６.５ｍＬ、４.７２ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、第二級アミン（４０.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｍ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた固体をエタノールから再結晶し、濾過し、４５℃で終夜空気乾燥した。収量：６８−７４％。

３−Ｒ^５−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド類製造の一般操作

ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のスルホンアミド（１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％水性ＨＣｌ（７ｍＬ）を添加した。混合物を還流で９０分間加熱し、濃縮した。残渣を水に懸濁し、氷中で冷却した。懸濁液を３０％水性ＮａＯＨの添加により中和した。白色懸濁液を濾過し、水で洗浄し、４５℃で終夜空気乾燥し、白色固体として生成物を得た。収量：７８−９９％。

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s br, 4H), 3.59 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.57 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.20-1.18 (m, 3H), 0.83 (d, J = 5.3 Hz, 3H); LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 280; t_R = 2.85 分. LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 281; t_R = 4.02 分

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 295; t_R = 4.88 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 281; t_R = 3.94 分

３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド類製造の一般操作

ＭｎＯ_２（５.５８ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のインドリン（１６.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流で２４時間加熱した。固体をセライトで濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、生成物を白色固体として得た。収量：７６−９４％。

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (s, 1H, NH), 8.13 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.66 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.37-1.19 (m, 3H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H); LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 279; t_R = 3.34 分

１−ベンゼンスルホニル−３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミド類製造の一般操作

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ペンタンで洗浄したＮａＨ（０.５３ｇ、油中ｃａ.６０％分散、１３.３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、インドール（１３.２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＰｈＳＯ_２Ｃｌ（１.７３ｍＬ、２.３９ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＴＢＭＥ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３）により精製するか、または、エタノールから結晶化した。収量８３−８７％。

１−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 3H), 0.91 (d, J = 5.6 Hz, 3H); LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 419; t_R = 3.71 分

１−ベンゼンスルホニル−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 433; t_R = 6.53 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 419; t_R = 6.13 分

１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 433; t_R = 6.58 分

１−ベンゼンスルホニル−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 447; t_R = 6.80 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 433; t_R = 6.42 分

１−ベンゼンスルホニル−５−スルファモイル−３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸製造の一般操作

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（１.２ｍＬ）およびｎ−ＢｕＬｉ（３.４ｍＬ、２.５Ｍ）から製造）の溶液に、インドール（７.６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を−８０℃に冷却した後、過剰のドライアイスを添加した。反応混合物を室温に終夜温まらせた。酢酸（０.５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌ、水（２ｘ）および半飽和塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。ジイソプロピルアミンを、少量のエタノール中の得られた泡状物の溶液に添加した。形成された沈殿を濾過し、エタノールで２回洗浄し、空気乾燥した（３.４グラム）。この塩１.６０ｇをＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、０.１Ｍ水性ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）および半飽和塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、黄色泡状物として生成物を得た。収量：１０−７５％。

１−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 463; t_R = 2.91 分

１−ベンゼンスルホニル−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 477; t_R = 4.13 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 463; t_R = 2.45 分

１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 477; t_R = 3.06 分

１−ベンゼンスルホニル−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 491; t_R = 4.16 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 477; t_R = 2.47 分

１−ベンゼンスルホニル−５−スルファモイル−３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作

ＳＯＣｌ_２中の酸（３.３１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ_２を真空で除去した。得られた泡状物を０.０１ｍｍＨｇで数時間乾燥し、酸塩化物を定量的収量で得た。

１０ｍＬのホウケイ酸ガラス反応容器を使用して、２４位置の Mettler-Toledo MiniblockXT^（商標）中で、並行ライブラリー生成を実施した。容器に個々のアミン類（０.３ｍｍｏｌ）を入れ、それに乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.５ｍＬ）を添加した。その後、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中の酸塩化物形成剤の溶液（０.１Ｍ、１ｍＬ、３当量）を容器に添加した。反応物を１６時間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）の添加によりそれらをクエンチした。次いで、後処理に、反応ブロックを Mettler-Toledo ALLEXis 自動化液体−液体抽出装置に移した。後処理は、層の分離および水性塩酸（０.５Ｍ、２ｍＬ）による有機相の洗浄からなった。最後に、Genevac EZ2+ 遠心分離並行蒸発ユニットを使用してＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で除去し、カップリングされた生成物を得た。これらをさらなる精製をせずに次の反応段階に使用した。

［１−ベンゼンスルホニル−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 544; t_R = 7.52 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−アミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 552; t_R = 6.83 分

１−ベンゼンスルホニル−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチル−メチル−アミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 560; t_R = 7.69 分

３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作

カップリングされた生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、２Ｍ水性ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）で処理した。反応を１６時間撹拌し、その後、それらを水（２ｍＬ）で希釈した。ＭｅＯＨの殆どを減圧下で除去し（Genevac EZ2+）、残っている混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（2 ｘ 2 mL, Mettler-Toledo ALLEXis）。最後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で除去し（Genevac EZ2+）、ＬＣ−ＭＳ分析により示される通り、良好な純度の最終生成物を得た。

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.11 (s, 1H); 8.11 (d, J= 0.8 Hz, 1H); 7.57 (m, 2H); 6.80 (d, J= 1.1 Hz, 1H); 3.78-3.74 (m, 2H); 2.23-2.16 (m, 2H); 1.64-1.62 (m, 3H); 1.46 (br. s, 12H); 1.32-1.24 (m, 4H); 0.87 (d, J= 5.8 Hz, 3H) ppm.

［５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.53 (s, 1H); 8.12 (d, J= 1.4 Hz, 1H); 7.63-7.53 (m, 2H); 6.89 (s, 1H); 3.89 (br.s, 4H); 3.77-3.74 (m, 2H); 1.85-1.62 (m, 11H); 0.82 (d, J= 6.3Hz, 6H); 0.46-0.35 (m, 1H) ppm. LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 404; t_R = 5.77 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.1 (s, 1H); 8.12 (m, 1H); 7.59-7.52 (m, 2H); 7.35-7.26 (m, 4H); 7.25-7.23 (m, 1H); 4.51 (d, J= 5.8 Hz); 3.19-3.15 (m, 4H); 1.58 (br.s 4H);1.45 (m, 4H) ppm. LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 412; t_R = 5.25 分

［３−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.39 (s, 1H); 8.04 (d, J=1.1 Hz, 1H); 7.61-7.57 (m, 1H); 7.46-7.43 (m, 1H); 4.76 (br.s 1H); 4.04 (br.d 1H); 3.77 (br.d 2H); 3.19 (br.t 1H); 2.37 (s, 3H); 2.21 (br.t 2H); 1.8-1.4 (m, 8H); 1.4-1.2 (m, 6H); 0.89 (d, J= 5.5 Hz, 3H) ppm.

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチル−メチル−アミド

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.53 (s, 1H); 8.01 (d, J= 1.1 Hz, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 3.73 (br.d 2H); 3.52 (br. S, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 9H); 1.0-0.8 (m, 9H); 0.45-0.34 (m, 1H) ppm. LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 420; t_R = 5.99 分

５−（アゼパン−１−スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.60 (s, 1H); 8.14 (d, J= 1.5 Hz, 1H); 7.64 (dd, J=8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H); 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H); 6.08 (t, J= 5.5 Hz, 1H); 3.97 (dd, J= 11.6 Hz, 3.6 Hz, 2H); 3.59 (AB, 2H); 3.39 (t, J= 11.0 Hz, 2H); 3.28 (t, J= 5.8 Hz, 4H); 2.59 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 15H) ppm.

一般合成スキーム２

２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド

クロロスルホン酸（２５ｍＬ、３７.５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりとオキソインドールを４０分間かけて添加した。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌し、次いで、ガスの放出が止まるまで、１０分間５０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を注意深く氷に注いだ。白色沈殿が形成され、それを濾過し、氷水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥した。収量: 14.35 g (82%)。LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 232; t_R = 2.24 分

５−アミノスルホニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン類製造の一般操作

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアミン（２３.８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６.１ｍＬ、４３.６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化スルホニル（５.０ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を１ＭＨＣｌ、水および塩水（各５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、生成物を得た。

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン

収量: 6.15 g (92%). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 10.81 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89-2.86 (m, 0.3H), 1.94-1.89 (m, 0.3H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.24-1.21 (m, 0.4H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 0.52-0.47 (m, 1H) (シス−およびトランス−異性体の混合物). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 309; t_R = 2.67 分

５−アミノスルホニル−１Ｈ−インドール類製造の一般操作

０℃のＴＨＦ（３.５ｍＬ）中のオキシインドール（０.６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＦ_３ ^.Ｅｔ_２Ｏ（０.２９ｍＬ、２.２８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間０℃で撹拌した後、ＮａＢＨ_４（４０ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液をゆっくりと室温に温めた。２０時間後、０℃の水（１５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応混合物をクエンチし、室温で３０分間撹拌を継続した。６ＭＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、続いて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２ＭＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、さらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（インドールおよびインドリンの混合物）をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２５−５０％）により精製した。

０℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中のインドリン／インドール混合物（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＤＱ（１０５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２５−５０％）により精製した。

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール

収量: 101 mg (両工程で53%)。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ 11.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 3.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 0.3H), 1.93-1.89 (m, 0.3H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.20-1.16 (m, 0.4H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 0.47-0.38 (m, 1H) (シス−およびトランス−異性体の混合物)。LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 293; t_R = 3.16 分

５−アミノスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸類製造の一般操作

−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のインドール（０.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中、０.２９ｍＬ、０.７２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この温度で３０分間撹拌した後、この溶液を通して−７８℃で５分間ＣＯ_２ガスを通した。その際、黄色の溶液が無色になった。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温に温めた。溶媒をＨＶ下、真空トラップを用いて除去し、得られる固体をＴＨＦ（３ｍＬ）に再溶解した。−７８℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１.７Ｍ、ペンタン中、０.４０ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと５分間かけて添加した。得られた赤色溶液を、−７８℃で１時間撹拌し続けた。この溶液を通してＣＯ_２ガスを１０分間通し、２時間−７８℃で撹拌を継続した。注意深い水（５ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした。ＲＴに温めた後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−２０％）により精製した。

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

収量: 55 mg (24%); 回収された出発物質: 97 mg (42%)。LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 337; t_R = 2.89 分

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

この化合物は、１−ベンゼンスルホニル−５−スルファモイル−３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作に従い合成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ 12.09 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 6H), 2.89-2.87 (m, 0.3H), 1.94-1.88 (m, 0.3H), 1.64-1.60 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 0.46-0.44 (m, 1H) (シス−およびトランス−異性体の混合物). LC/MS (10-99%): M/Z: M+(obs) = 392; tR = 3.26 分

一般合成スキーム３

２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸イソプロピルエステル

０℃の２−プロパノール（１.８ｍＬ、２３.８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７.０ｍＬ、８６.４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド（５.０ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を０℃で４５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと１ＭＨＣｌとに分配した。有機層を、５０ｍＬの１ＭＨＣｌ、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、橙色固体を生成させた。収量: 4.06 g (74%)。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ 10.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 256.1; t_R = 2.10 分

１Ｈ−インドール−５−スルホン酸イソプロピルエステル

０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中のオキソインドール（３.０９ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（５.３ｍＬ、４２.４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ_４（０.７３ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、ゆっくりと室温に終夜温めた。０℃の水（２７０ｍＬ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌することにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物を濃ＨＣｌ（ｐＨ１）で酸性化し、３０分間撹拌し、次いで、１ＭＮａＯＨ（ｐＨ１４）で塩基性化し、さらに３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、インドールとインドリンの粗製混合物を生成させた。収量：２.０１ｇ（６９％）。

０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗製混合物（２.０１ｇ、８.４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１.９ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２５−５０％）により精製した。収量: 1.19 g (２工程で60%)。LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 240.5; t_R = 2.71 分

５−イソプロポキシスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のインドール（１.５１ｇ、６.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍヘキサン溶液（２.６５ｍＬ、６.６３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。色が紫色から黄色に変化した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。その溶液にシリンジを介して二酸化炭素ガスを１０分間通した。溶液が無色になった。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温に温め、高真空下で液体窒素トラップを用いて濃縮した。固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に再溶解し、−７８℃に再度冷却し、１.７Ｍｔｅｒｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液（３.７１ｍＬ、６.３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は赤色になった。それを−７８℃で２.５時間撹拌した。その溶液にシリンジを介して二酸化炭素ガスを１０分間通した。溶液は黄色に、次いで無色になった。反応混合物を冷却溶液中で終夜撹拌し、ゆっくりとＲＴに温めた。注意深い水の添加により混合物をクエンチし、飽和ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０−２０％）。収量: 526 mg (29%) および 848 mg (回収された出発物質56%)。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), , 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 284.1; t_R = 2.47 分

２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸イソプロピルエステル類製造の一般操作

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のインドール２−カルボン酸（１６２ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒のＤＭＦ（１０μＬ）、続いてＳＯ_２Ｃｌ（０.２１ｍＬ、２.８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮し、トルエン（２ｘ５ｍＬ）と共蒸発させ、ＨＶで１５分間乾燥した。得られた固体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液にアミン（３当量、１.７１ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（７.５ｍＬ）中のＴＥＡ（０.１６ｍＬ、１.１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ（３０ｕＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を連続的に３０ｍＬの水および塩水で洗浄した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２５−５０％）により精製した。

２−ジエチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸イソプロピルエステル

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 339.3; t_R = 2.85 分

２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸類製造の一般操作

インドール（０.４３ｇ、１.３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０.４２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４日間撹拌し、次いで７０℃に２４時間加熱した。反応混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ７に中和し、蒸発乾固し、粗製スルホン酸を生成させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。

２−ジエチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 297; t_R = 1.11 分

５−スルファモイル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド類製造の一般操作

アセトン（０.５ｍＬ）中のスルホン酸（１６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）に、塩化シアヌール（１０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８μＬ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で６００秒間マイクロ波処理した。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮し、次の工程で直接使用した。

ＤＣＭ（１.０ｍＬ）中の粗製塩化スルホニルの溶液（１６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）に、アミン（１０当量、０.５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２当量、０.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（１０−９９％勾配のＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏ中）により精製した。

５−ジプロピルスルファモイル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

塩化スルホニル: LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 315.3; t_R = 3.05 分。ジプロピルスルホンアミド: LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 380.3; t_R = 3.21 分

Ｃ−３アミド類

１−ベンゼンスルホニル−５−アミノスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド類製造の一般操作

ＤＣＭ（２.５ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（０.４７ｇ、２.５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０.２２ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。この懸濁液に、ＤＣＭ（２.５ｍｌ）中のインドール（０.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて５０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、蒸発乾固した。粗製の酸塩化物をこれ以上精製せずに使用した。

１−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 481; t_R = 4.03 分 (純度 = 40%)

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド類製造の一般操作

ＤＣＭ（０.３ｍｌ）中の酸塩化物（０.１９ｇ、０.１ｍｍｏｌ）、アミン（０.２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０３ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、蒸発乾固する前に室温で１６時間撹拌した。粗製物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）／２.５ＮＮａＯＨ（０.５ｍＬ）に取り、撹拌溶液を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。蒸発させ、ＨＰＬＣにより精製し、所望のアミド生成物を得た。

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s,1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.43 (m, 1H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 362; t_R = 2.60 分;

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 322; t_R = 2.32 分

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジイソプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 406; t_R = 3.23 分

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 405; t_R = 2.01 分

還元アミド類

ａ）（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ＤＭＦ
ｂ）ＨＮＲ^１Ｒ^２、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＤＣＥ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ

１−ベンゼンスルホニル−５−アミノスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド製造の一般操作

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨから製造）（０.２１ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍの０.６ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、インドール（１.０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０.１２ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２時間かけて室温に温まらせた。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ_４）、蒸発乾固した。粗製物質をこれ以上精製せずに使用した。

１−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 447; t_R = 3.67 分 (純度= 40%)

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル−アミン類製造の一般操作

ＤＣＥ（０.５ｍＬ）中のアルデヒド（０.１ｍｍｏｌ）、アミン（０.２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＯＡｃ（１０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。粗製物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）／２.５ＮＮａＯＨ（０.５ｍＬ）に取り、撹拌溶液を６０℃に２時間加熱した。反応混合物に１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。蒸発させ、ＨＰＬＣにより精製し、所望のアミン生成物を得た。

シクロプロピル−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アミン

¹H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), , 6.86 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.25 (m, 3H), 0.94 (m, 7H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 348; t_R = 2.13 分

ジエチル−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アミン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 364; t_R = 2.23 分

５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−２−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 376; t_R = 2.25 分

２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 391; t_R = 2.06 分

Ｃ−６スルホンアミド類

ａ）ＨＮＲ_３Ｒ_４、ＴＥＡ,ＤＣＭ
ｂ）（ｉ）ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ジエチルオキサリレート
ｃ）Ｆｅ、ＡｃＯＨ
ｄ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
ｅ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ

４−メチル−３−ニトロ−ベンゼン−１−スルホニルアミン類製造の一般操作

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２.３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アミン（１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２.１ｍＬ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、１ＭＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。

４−メチル−１−（４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 299; t_R = 3.40 分

３−［４−アミノスルホニル）−２−ニトロ−フェニル］−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル製造の一般操作

０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゼン−１−スルホニルアミン（１.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０.０６ｇ、鉱油中６０％）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。蓚酸ジエチル（０.２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、冷却槽を取り除き、溶液を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ_４）、蒸発乾固した。粗製物質をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。

３−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−２−ニトロ−フェニル］−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 399; t_R = 3.39 分

６−アミノスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル類製造の一般操作

ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のスルホンアミド（０.５ｍｍｏｌ）および鉄（０.１４ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。溶液を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機物質を合わせ、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ_４）、蒸発乾固した。粗製物質をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。

６−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 350; t_R = 3.46 分

６−アミノスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸類製造の一般操作

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のインドール（０.３ｍｍｏｌ）および１ＭＮａＯＨ（０.９ｍｌ、０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。有機物質を減圧下で除去し、得られる水性溶液を１ＭＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により精製し、所望の生成物を得た。

６−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

収量: 50 mg (55%). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 323; t_R = 2.84 分

６−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド類製造の一般操作

ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＳＯ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中の酸（０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃に３時間加熱し、続いて蒸発乾固した。残渣をトルエン（２０ｍｌ）に取り、蒸発乾固した（もう２回繰り返した）。物質をＤＣＭ（１ｍｌ）に取り、０.５ｍＬのアリコートを過剰のアミン（４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、物質を１：１（ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）に取った。ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

６−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 350; t_R = 2.90 分

６−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 362; t_R = 2.92 分

Ｎ−１アルキル化（メチル化）

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｒ^６Ｘ

Ｎ−１アルキル化の一般操作
ＤＭＦ（０.２ｍＬ）中のインドール（０.０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａＨ（２ｍｇ、油中６０％、０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。ＭｅＩ（３μＬ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.43 (dd, J = 24.6, 11.7 Hz, 1H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 378; t_R = 3.10 分

１−メチル−５−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 392; t_R = 3.27 分

［５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 418; t_R = 3.55 分

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 446; t_R = 3.84 分

Ｎ−１スルホンアミド類

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｒ^７ＳＯ_２Ｃｌ

Ｎ−１スルホンアミド類製造の一般操作

室温のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中のインドール（０.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（８ｍｇ、油中６０％、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。この溶液のアリコート０.２ｍＬを塩化スルホニルに添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。溶液を１：１（ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

［５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 509; t_R = 4.02 分

［５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 510; t_R = 4.05 分

［５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 562; t_R = 4.17 分

［５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 574; t_R = 4.15 分

Ｎ−１アルキル化およびさらなるアミン形成

ａ）（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｈａｌ（ＣＨ_２）_ｎＨａｌ
ｂ）ＨＮＲ'Ｒ'、（ｎ−Ｂｕ）_４ＮＩ（ｃａｔ.）

Ｎ−１アルキル化、続くアミノ化の一般操作

室温のＤＭＦ（０.４ｍＬ）中のインドール（０.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、油中６０％、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液のアリコート０.２ｍＬを、ＤＭＦ（０.２ｍＬ）中の求電子剤（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応を６０℃で２時間撹拌した。アミン（０.２５ｍｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）^４ＮＩ（１ｍｇ）をこの溶液に添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶液を１：１（ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 517; t_R = 2.89 分

１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 477; t_R = 2.57 分

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 531; t_R = 2.80 分

Ｎ−１アルキル化（エピクロロヒドリン）

エピクロロヒドリンによるＮ−１アルキル化の一般操作

室温のＤＭＦ（０.４ｍＬ）中のインドール（０.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、油中６０％、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。この溶液のアリコート０.２ｍＬを、ＤＭＦ（０.２ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（０.０３ｍＬ、０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応を６０℃で２時間撹拌した。この溶液にアミン（０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶液を１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

１−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 493; t_R = 2.51 分

５−（３,５−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 547; t_R = 2.72 分

逆のインドールスルホンアミド類

ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ
ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｃ）Ｆｅ、ＡｃＯＨまたはＰｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＭｅＯＨ
ｄ）Ｒ_ＳＳＯ_２Ｃｌ、Ｐｙ
ｅ）Ｒ_３ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐ（Ｐｈ）_３、ＴＨＦ

５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のインドール（２.６６ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）および５ＮＮａＯＨ（３.４ｍＬ、１７.１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。溶液を７５％まで減らし、水（２００ｍｌ）に注ぎ、溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈殿を濾過し、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を茶色固体（２.３ｇ、９８％）として得た。LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 207; t_R = 2.29 分

５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド類製造の一般操作

ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（１７ｍｌ）中のインドール（２.０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アミン（２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２.１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この時、さらなるアミン（２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２.１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせ、１ＭＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固し、所望の生成物を得た。

５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 246; t_R = 2.41 分

５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド製造の一般操作Ａ

ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のニトロ化合物（３ｍｍｏｌ）および鉄（０.８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。溶液を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍｌ）に注ぎ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを１０に合わせ、溶液をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機物質を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（２％から１５％へ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により所望の生成物を得た。

５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

収量: 300 mg (47%). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 215; t_R = 0.47 分

５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド類製造の一般操作Ｂ

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のニトロインドール（１.３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気下、１６時間室温で撹拌した。セライトを通して溶液を濾過し、セライトをメタノールで洗浄した（２ｘ）。溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得た。

５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 204; t_R = 0.38 分

５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド類の一般的製造

ピリジン（１ｍＬ）中のアミノインドール（０.４７ｍｍｏｌ）および塩化スルホニル（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 294; t_R = 1.76 分

５−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 322; t_R = 2.09 分

５−ベンゼンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 11.53 (s, 1H, NH), 9.87 (s, 1H, NH), 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H, NH), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.4, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H). LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 356; t_R = 2.38 分

スルホンアミド類のアルキル化の一般操作

０℃のＴＨＦ（０.３ｍＬ）中のインドールスルホンアミド（０.０３ｍｍｏｌ）、アルコール（０.１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１２μＬ、０.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃から室温に１６時間かけて撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ０.１ｍｌでクエンチし、１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

¹H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 0.83 (m, 2H), 0.68 (m, 2H); LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 308; t_R = 2.03 分

５−（メタンスルホニル−プロピル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 336; t_R = 2.33 分

５−（シクロヘキシル−メタンスルホニル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 376; t_R = 2.77 分

５−［メチル−（プロパン−２−スルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 336; t_R = 2.35 分

５−［シクロプロピルメチル−（プロパン−２−スルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 376; t_R = 2.78 分

５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（プロパン−２−スルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 3793; t_R = 1.66 分

５−［シクロヘキシル−（プロパン−２−スルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 404; t_R = 3.05 分

５−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 370; t_R = 2.71 分

５−（ベンゼンスルホニル−プロピル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 398; t_R = 2.94 分

５−（ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 410; t_R = 3.02 分

５−［ベンゼンスルホニル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 427; t_R = 1.93 分

５−（ベンゼンスルホニル−シクロヘキシル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 438; t_R = 3.31 分

５−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 446; t_R = 3.15 分

スルホン類およびスルホキシド類の合成

ａ）（ｉ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＨＮＲ_１Ｒ_２、ＴＥＡ、ＤＣＭ
ｂ）Ｒ_ｓＳＨ、キサントホス、Ｐｄ_２ｄｂａ_３、Ｄ^ｉＰＥＡ、ジオキサン
ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＤＣＭ

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作

１−ベンゼンスルホニル−５−スルファモイル−３−Ｒ^５−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作に従い、これらの化合物を合成した。

５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

黄色固体 (1.3 g、定量) LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 295; t_R = 3.15 分

５−チオエーテル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作

ジオキサン（０.５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０.３ｍｍｏｌ）、チオール（０.４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（７ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびＤ^ｉＰＥＡ（０.１０ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機物質を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ_４）、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（０％から２％へ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により精製し、所望の生成物を得た。

５−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 331; t_R = 3.89 分

５−スルフィニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類および５−スルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド類製造の一般操作

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−チオエーテル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０.０５７ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。溶液を蒸発乾固し、生成物をＨＰＬＣにより分離した。

５−（シクロヘキシルスルフィニル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 347; t_R = 2.65 分

５−（シクロヘキシルスルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

¹H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.70 (s br, 5H), 3.07 (m, 1H), 2.04 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.29 (m, 10H); LC/MS (10-99%): M/Z: M⁺(obs) = 362; t_R = 2.89 分

当業者に明らかな通り、本明細書に記載の実施態様の多数の改変および変形を、範囲から逸脱せずに行い得る。本明細書に記載した特定の実施態様は、例示としてのみ提示されている。

付表Ａ
表２：分析データ

選択された化合物のＮＭＲデータを下記表２−Ａに示す：
表２−Ａ

付表Ｂ
表３：生物学的アッセイのデータ
表３中、「＋＋＋」＝０−５μＭ；「＋＋」＝５−２０μＭ；「＋」＝＜２０μＭ
表３

Claims

生物学的サンプルのＣａＶ２.２活性を阻害する方法であって、
式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｃ：

［式中：
Ｒ_５およびＲ_７は、−ＺＲ_６により独立して定義され、ここで、Ｚは、結合であるか、または、置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Ｚの２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ'−、−ＣＯＮＲ'ＮＲ'−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'−、−ＯＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＮＲ'、−ＮＲ'ＮＲ'ＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ'−、−ＳＯ_２ＮＲ'−、ＮＲ'ＳＯ_２−または−ＮＲ'ＳＯ_２ＮＲ'−により独立して置き換えられていることもあり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択されるか；または、
Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される０個ないし４個のヘテロ原子を含有するか；または、
Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
基ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４は、フェニル環に５位または６位で連結しており；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｚ−Ｒ_６であり；
ｎは、０ないし３であり；
Ｒ_６は、独立して、Ｒ'、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^Ｓは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する、置換されていることもある５員ないし７員の、飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｒ'は、水素、または、Ｃ_１−Ｃ_８脂肪族の基、３員ないし８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環（これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する）、または、８員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系（これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし５個のヘテロ原子を有する）から選択される、置換されていることもある基から独立して選択されるか；または、２個あるＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、置換されていることもある３員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環（これは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし４個のヘテロ原子を有する）を形成している］
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩と、該サンプルを接触させる段階を含む方法。
Ｒ_１およびＲ_２が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２が、一体となって、非置換または置換の３員ないし７員の環を形成しており、ここで、環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される０個ないし４個のヘテロ原子を含有している、請求項１に記載の方法。
Ｒ_３およびＲ_４が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ_３およびＲ_４が、一体となって環を形成しており、ここで、一体となって非置換または置換の３員ないし７員の環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
ＸがＯである、請求項１に記載の方法。
ＸがＮ−Ｚ−Ｒ_６である、請求項１に記載の方法。
Ｒ'が、水素、または、置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_８脂肪族の基である、請求項１に記載の方法。
該化合物が式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：

［式中、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_５メルカプト、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選択される］
を有する、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２が、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択されるか；または、
Ｒ_１およびＲ_２が、非置換または置換の６員環を形成しており、ここで、環の構成員は炭素または窒素から選択される、
請求項９に記載の方法。
Ｒ_３およびＲ_４が非置換または置換の５員ないし７員環（これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個ないし２個のさらなるヘテロ原子を有する）を形成している、請求項１０に記載の方法。
Ｒ_３およびＲ_４が、非置換または置換の６員ないし７員環を形成しており、ここで、環の構成員は、炭素または窒素から選択され、これらの置換環上の好ましい置換基にはアルキル基が含まれる、請求項９に記載の方法。
Ｒ_５がメチルである、請求項９に記載の方法。
Ｒ_６が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ_６は、ハロ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される３個までの置換基により置換されており、ここで、２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ'−、−ＣＯＮＲ'ＮＲ'−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'−、−ＯＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＮＲ'、−ＮＲ'ＮＲ'ＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ'−、−ＳＯ_２ＮＲ'−、ＮＲ'ＳＯ_２−または−ＮＲ'ＳＯ_２ＮＲ'−により独立して置き換えられていることもある、請求項９に記載の方法。
該化合物が、表１から選択される、請求項１に記載の方法。
式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｃ：

［式中、
Ｒ_５およびＲ_７は、−ＺＲ_６により独立して定義され、ここで、Ｚは、結合であるか、または、置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖であり、Ｚの２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ'−、−ＣＯＮＲ'ＮＲ'−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'−、−ＯＣＯＮＲ'−、−ＮＲ'ＮＲ'、−ＮＲ'ＮＲ'ＣＯ−、−ＮＲ'ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ'−、−ＳＯ_２ＮＲ'−、ＮＲ'ＳＯ_２−または−ＮＲ'ＳＯ_２ＮＲ'−により独立して置き換えられていることもあり；
Ｒ_１およびＲ_２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、多環式炭化水素、置換多環式炭化水素からなる群から独立して選択されるか；または、
Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、窒素、酸素および硫黄から選択される０個ないし４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって環を形成しており、ここで、一体となって非置換または置換の３員ないし７員環を形成しており、ここで、この環の構成員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
基ＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４は、フェニル環に５位または６位で連結しており；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｚ−Ｒ_６であり；
ｎは、０ないし３であり；
Ｒ_６は、独立して、Ｒ'、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ'は、水素、または、Ｃ_１−Ｃ_８脂肪族の基、３員ないし８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する）、または、８員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし５個のヘテロ原子を有する）から選択される、置換されていることもある基から独立して選択されるか；または、２個あるＲ'は、それらが結合している原子と一体となって、置換されていることもある３員ないし１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式環（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０個ないし４個のヘテロ原子を有する）を形成しており、
但し、式Ｉ−Ａの化合物において：
ａ．Ｒ_３およびＲ_４が、介在する窒素原子と一体となって、ピペリジル環を形成しており、ＸがＳであるとき、Ｒ_５はＮＨ_２ではない；
ｂ．Ｒ_３およびＲ_４が、介在する窒素原子と一体となって、４−ベンジル−ピペリジン−１−イル環を形成しており、Ｒ_５が水素であり、ＸがＮＨであるとき、Ｒ_１およびＲ_２は、同時に水素ではない；および、
ｃ．ＸがＯであるとき、Ｒ_５はメチルではない］
を有する化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
Ｒ_３およびＲ_４が、一体となって５員ないし７員の飽和環（窒素、酸素または硫黄から選択される０個ないし２個のさらなるヘテロ原子を有する）を形成している、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ_３およびＲ_４が、一体となって、さらなるヘテロ原子を有さない５員ないし７員の飽和環を形成している、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_３およびＲ_４が、一体となって、１個のさらなるヘテロ原子を有する５員ないし７員の飽和環を形成している、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_５が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_１が水素である、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_１がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_２が、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、複素環、複素環−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_２が、置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ_２がシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_２がシクロアルケニルまたはシクロアルケニル−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_２が複素環または複素環−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_２がヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_１がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ_２が置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、一体となって、酸素、窒素または硫黄から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含有する５員ないし７員の複素環式環を形成しており、該環が、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項１７に記載の化合物。
該化合物が表１から選択される、請求項１７に記載の化合物。
式ＩＶ：

［式中、
Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ５−Ｃ１０シクロ脂肪族またはアラルキルであり、ここで、Ｒ^３はＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有し；そして、
Ｒ^Ｓは、Ｚ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基で置換されていることもあるアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、ｎ、ＺおよびＲ６は、請求項１７で定義した通りである］
の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
Ｒ^３がＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ^３がＣ３−Ｃ６シクロアルキル−アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^３がアリールアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_５が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_１が水素である、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_１がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_２が、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、複素環、複素環−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_２が、置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ_２がシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ_２がシクロアルケニルまたはシクロアルケニル−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ_２が複素環または複素環−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ_２がヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基であり、Ｒ_２がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項３８に記載の化合物。
Ｒ_１がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ_２が置換されていることもあるアリールアルキル基である、請求項３２に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、一体となって、酸素、窒素または硫黄から選択される２個までのさらなるヘテロ原子を含有する５員ないし７員の複素環式環を形成しており、該環がＺ−Ｒ_６から選択される０個ないし４個の置換基を有する、請求項３２に記載の化合物。
該化合物が表１から選択される、請求項３１に記載の化合物。
請求項１７または請求項３２から選択される化合物および医薬的に許容し得る担体または補助剤を含む、医薬組成物。
患者の症状を処置するか、またはその重篤度を緩和する方法であって、該症状が、患者における急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般的神経痛、てんかんまたはてんかん症状、神経変性障害、不安および抑鬱などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、重篤または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後痛または癌性疼痛であり、該患者に請求項１に記載の式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｃの化合物を投与する段階を含む、方法。
該症状が、患者における急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛である、請求項４８に記載の方法。
該症状が、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛である、請求項４８に記載の方法。
該症状が、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛または癌性疼痛である、請求項４８に記載の方法。
該化合物が表１から選択される、請求項４８に記載の方法。